Шкала хас блед: Шкала риска кровотечения HAS-BLED

Содержание

HAS-BLED | CardioNeurology.ru

Шкала HAS-BLED – это простой и надежный клинический инструмент для оценки риска большого кровотечения в течение 1 года. Под большим кровотечением подразумевается: любое интракраниальное кровоизлияние, кровотечение, требующее госпитализации, или сопровождающееся снижением гемоглобина >2 г/л, или требующее гемотрансфузии. Шкала была создана на основе реальной когорты, состоящей из 3978 больных с фибрилляцией предсердий.

Шкала оценки риска кровотечения была представлена Р. Пистером и др. в 2010 г. [1] и была названа HAS-BLED как акроним:

Hypertension — гипертония
Abnormal renal/liver function – нарушение функции почек и печени
Stroke — инсульт
Bleeding history or predisposition – кровотечения в анамнезе и/или предрасположенность к ним
Labile international normalized ratio – лабильное международное нормализованное отношение (МНО)
Elderly – возраст (>65 лет)
Drugs/alcohol concomitantly – совместный прием медикаментов и/или алкоголя

1 балл присваивается за каждый пункт, результат – это простая сумма баллов. Максимальное число баллов по шкале – 9.

Эффективность любого антитромботического лечения должна быть сбалансирована с риском большого кровотечения, особенно внутримозгового, которое часто является фатальным. Поэтому, риск кровотечения должен быть оценен до назначения антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий. Больные с высоким риском кровотечения (балл по шкале HAS-BLED >3) должны проходить регулярное клиническое обследование после начала пероральной антикоагулянтной терапии.

Шкала HAS-BLED включена в европейские и канадские рекомендации по лечению фибрилляции предсердий с 2010 года. Шкала была валидирована на различных независимых когортах и хорошо коррелирует с риском внутримозгового кровоизлияния [2, 3]

Гипертония

Неконтролируемая, систолическое АД >160 мм рт.ст.)

Нет

Есть

Нарушение функции почек

Хронический диализ, либо трансплантация почки, либо креатинин сыворотки более 200 мкмоль/л (>2.26 мг/дл)

Нет

Есть

Нарушение функции печени

Хронические болезни печени (цирроз), либо значительные сдвиги в печеночных пробах (повышение билирубина> 2 раза от верхней границы нормы + повышение АЛТ/АСТ/щелочной фосфатазы > 3 раза от верхней границы нормы)

Нет

Есть

Инсульт

В анамнезе, особенно лакунарный

Нет

Есть

Кровотечения

Большие кровотечения в анамнезе (интракраниальное, либо требующее госпитализации, либо со снижением Hb>2 г/л, либо требующее гемотрансфузию), анемия или предрасположенность к кровотечениям

Нет

Есть

Лабильное МНО

<60% времени в терапевтическом диапазоне

Нет

Есть

Возраст

>65 лет

65 лет и младше

Лекарства

Совместный прием лекарств, усиливающих кровоточивость: антиагреганты, НПВП

Нет

Есть

Злоупотребление алкоголем

>8 стаканов в неделю

Нет

Есть

Список литературы:

Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY.A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey.Chest. 2010 Nov;138(5):1093-100.
Authors/Task Force Members, Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation * Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association.Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47.
Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA.Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am CollCardiol. 2011 Jan 11;57(2):173-80.

Вконтакте

Одноклассники

Facebook

Twitter

E-mail

Шкала HAS-BLED. Онлайн калькулятор.

Об этом калькуляторе

Оценка риска большого кровотечения в течение 1 года у пациентов с фибрилляцией предсердий

Рассмотрите возможность использования шкалы HAS-BLED в качестве потенциального инструмента для принятия решения о назначении антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

HAS-BLED (Hypertension, Abnormal renal-liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly (65 years), Drugs or alcohol concomitantly) — шкала, пришедшая на смену HEMOR2RAGES.

Формула

Оценка производится по следующим параметрам:

За каждый из пунктов начисляется 1 балл.

Максимальное количество баллов — 9.

Интерпретация

Результат 3 бала и более ассоцирован с высоким риском развития кровотечения (3,72 кровотечения на 100 пациенто-лет в исследовании Euro Heart Survey у 5333 пациентов в 2010 году и 5.8% в исследовании у группы, принимающей варфарин, 3665 пациентов, в исследовании SPORTIF) .

Результат 2 бала и менее — нет значимого повышения риска кровотечений (1,88 кровотечения на 100 пациенто-лет и 4.1% у пациентов, принимающих варфарин), но необходим тщательный контроль.

Фактор риска	Баллы
Гипертензия	1
Нарушение функции печени	1
Нарушение функции почек	1
ОНМК	1
Предрасположенность к кровотечениям	1
Нестабильное МНО	1
Пожилой возраст (>65 лет)	1
Алкоголизм	1
Препараты, увеличивающие риск кровотечения	1

Баллы	Риск кровотечения у пациентов, принимающих варфарин
0	0.9%
1	3.4%
2	4.1%
3	5.8%
4	8.9%
5	9.1%
>5	> 9%

Дополнительные сведения

Следует иметь в виду, что шкала HAS-BLED по-прежнему нуждается в доработке.

Модифицированная версия шкалы была подтверждена в исследовании у японской популяции. Однако это исследование использовало другие стандарты для артериальной гипертензии и нестабильного МНО, а также не включало употребление алкоголя.

Исследование, сравнивающее шкалы HEMORR2HAGES, ATRIA и HAS-BLED показало, что HAS-BLED имеет преимущество перед другими шкалами.

Шкала HAS-BLED | Интернет-издание «Новости медицины и фармации»

Статья опубликована на с. 33

Шкала HAS-BLED — это простой и надежный клинический инструмент для оценки риска большого кровотечения в течение 1 года. Под большим кровотечением подразумевается: любое интракраниальное кровоизлияние, кровотечение, требующее госпитализации, или сопровождающееся снижением гемоглобина > 2 г/л, или требующее гемотрансфузии.

Шкала была создана на основе реальной когорты, состоящей из 3978 больных с фибрилляцией предсердий.

Шкала оценки риска кровотечения была представлена Р. Пистером и др. в 2010 г. [1] и была названа HAS-BLED как акроним:

— Hypertension — гипертония (систолическое артериальное давление > 160 мм рт.ст.);

— 1 балл (хроническое заболевание печени или функциональные нарушения: билирубин > 2 × верхний предел нормы, или повышение аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы/щелочной фосфатазы > 3 × верхний предел нормы);

— Stroke — инсульт;

— Bleeding history or predisposition — кровотечения в анамнезе и/или предрасположенность к ним (например, геморрагический диатез, анемия);

— Labile international normalized ratio (INR) — лабильное международное нормализованное отношение < 60 % (показатель системы свертывания крови, рассчитывающийся при определении протромбинового времени, показатель введен для единообразия в оценке влияния антикоагулянтов на протромбиновое время и коррекции назначения доз антикоагулянтов);

— Elderly — возраст (> 65 лет);

— Drugs/alcohol concomitantly — совместный прием медикаментов

(например, антикоагулянтов и нестероидных противовоспалительных препаратов) — 1 балл и/или алкоголя — 1 балл.

1 балл присваивается за каждый пункт, результат — это простая сумма баллов. Максимальное число баллов по шкале — 9.

Больные с высоким риском кровотечения (балл по шкале HAS-BLED > 3) должны проходить регулярное клиническое обследование после начала пероральной антикоагулянтной терапии.

Bibliography

1. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., de Vos C.B., Crijns H.J., Lip G.Y. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey // Chest. — 2010 Nov. — 138(5). — 1093–100.

2. Authors/Task Force Members, Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association // Eur. Heart J. — 2012 Nov. — 33(21). — 2719–47.

3. Lip G.Y., Frison L., Halperin J.L., Lane D.A. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011 Jan 11. — 57(2). — 173–80.

HAS-BLED

HAS-BLED — шкала для оценки риска кровотечений. Акроним от Hypertension, Abnormal renal-liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly, Drugs or alcohol concomitantly. важный клинический инструмент, пришедший на смену более сложному HEMOR2RAGES. Используется для оценки риска большого кровотечения в течение 1 года.

1. История
Разработана в 2010 году группой учёных Маахстриского университета под руководством Рона Пистерса. Шкала была протестирована и доказала свою эффективность на когорте, состоящей из 3678 пациентов с фибрилляцией предсердий. Часть из этих пациентов65 % принимали оральные антикоагулянтыиз них 13 % — с аспирином и/или клопидогрелем, 24 % — антиагреганты, 10 % — не принимали никакой антитромбоцитарной терапии. Частота кровотечений составляла 0.75 %, 0.97 %, и 1.42 % соответственно, что хорошо коррелировало с результатами оценки по HAS-BLED.

2. Интерпретация
Результат в 3 балла и более ассоцирован с высоким риском развития кровотечения 3.74 кровотечения на 100 пациенто-лет. Результат в 2 балла и менее — нет значимого повышения риска кровотечений 1.88 кровотечения на 100 пациенто-лет, но необходим тщательный контроль

Дата публикации:

05-16-2020

Дата последнего обновления:

05-16-2020

Классификация фибрилляции предсердий. — Студопедия.Нет

Тип ФП	Определение
Впервые выявленная ФП	ФП, которая не была диагностирована ранее, независимо от продолжительности аритмии или тяжести связанных с ней симптомов.
Пароксизмальная ФП	Самостоятельно купирующаяся, в большинстве случаев в течение 48 часов. Некоторые пароксизмы ФП могут продолжаться до 7 сут. Эпизоды ФП, купированные кардиоверсией в течение 7 дней, следует относить к пароксизмальной форме ФП
Персистирующая ФП	ФП, которая длится более 7 дней, включая эпизоды, купированные кардиоверсией или медикаментозно спустя 7 сут. и более
Длиетльно персистирующая ФП	Длительный эпизод ФП более 1 года, при условии выбора стратегии контроля ритма
Постоянная ФП	Форма ФП, когда совместно пациентом (и врачом) принято согласованное решение не осуществлять попытки восстановления СР. Соответственно, проведение интервенционных вмешательств, направленных на контроль ритма, по определению, не требуется. Однако, если решение пересматривается в пользу стратегии контроля ритма, то аритмию следует классифицировать как длительно персистирующую ФП.

Шкала	Симптомы	Описание
1	Отсутствуют	ФП не сопровождается симптомами.
2а	Слабые	Нормальная повседневная активность не нарушена на фоне симптомов, связанных с ФП.
2b	Умеренные	Нормальная повседневная активность не нарушена на фоне симптомов, связанных с ФП, но пациент ощущает проявления аритмии.
3	Тяжелые	Нормальная повседневная активность нарушена на фоне симптомов, связанных с ФП.
4	Инвалидизирующие	Нормальная повседневная активность невозможна

8. ЧАДС 2 ВАСК И ХАС БЛЕД

9. Гиперлипидемии по Фридриксену

Тип	Повышение уровня
I	ТГ, ОХС, ХМ
IIa	ОХС, ХС-ЛПНП
IIb	ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП
III	ОХС, ТГ, ХС-ЛППП
IV	ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП
V	ОХС, ТГ, ХС-ЛПОНП, ХМ

10. ХБП

11. Критерии острого повреждения почек

12. Классификация риска осложнений атеротромбоза

Подходы к тромбопрофилактике у больных с фибрилляцией предсердий. Новая шкала для прогнозирования риска кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий Риск кровотечения шкала хас блед

Демонстрирует лучшие результаты, чем стандартные шкалы для оценки риска кровотечения, которые основаны только на клинических факторах риска . Как известно, в основе пользы от применения оральных антикоагулянтов (ОАК) при ФП лежит баланс между снижением риска ишемического инсульта и повышением риска больших кровотечений . На данный момент для оценки риска кровотечений на фоне ОАК наиболее часто используется шкала HAS-BLED , в которой учитываются клинические факторы риска. При этом в последние годы была получена информация о том, что некоторые биомаркеры способны давать дополнительную информацию о риске кровотечений у пациентов с ФП, так что было бы разумно предположить, что наша способность прогнозировать эти осложнения улучшится, если в модель будут включены и эти переменные. Новая шкала для оценки риска кровотечений получила название ABC (от английских слов «возраст» , «биомаркеры» и клинический анамнез ). Для нее удалось продемонстрировать более высокие показатели чувствительности и целесообразности, чем у популярных клинических шкал HAS-BLED и ORBIT, так что она имеет хорошие перспективы в качестве инструмента для обоснования принимаемых клинических решений в области антикоагуляции у пациентов с ФП. Посвященное этой новой шкале исследование было опубликовано в выпуске журнала Lancet от 4 июня 2016г.

Данное исследование было проведено группой ученых из Уппсальского университета в Швеции при финансовой поддержке компаний Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim и Roche Diagnostics. Ученые включили в новую модель те из доступных биомаркеров, которые казались им обладающими наиболее высокой предсказательной ценностью при оценке риска кровотечений при ФП. В их число вошли дифференцирующий фактор роста-15 (GDF-15), который является маркером оксидативного стресса; тропонин Т, определяемый высокочувствительными методами анализа (вч-ТнТ), который является маркером повреждения миокарда; используемые для оценки функции почек цистатин С или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), а также маркеры анемии (гемоглобин или гематокрит). Также в модель вошли клинические факторы риска и уровень N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида типа B (NT-proBNP), который использовался как биомаркер риска инсульта .

Вначале новая шкала для оценки риска была валидизирована в большой когорте пациентов, которые участвовали в исследовании ARISTOLE («Апиксабан для снижения частоты инсульта и других тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий», Apixaban for Reduction in Stroke and other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) в рамках которого пациенты получали или апиксабан (Эликвис, производитель Bristol-Myers Squibb/Pfizer) или варфарин . Данные о биомаркерах были доступны в отношении в общей сложности 14 537 участников ARISTOLE. Большие кровотечения произошли у 662 человек.

Дополнительная информация: Даже кратковременное назначение НПВП пациентам с фибрилляцией предсердий на антикоагулянтах повышает риск кровотечений

Используя новую шкалу риска кровотечений ABC, исследователи обнаружили, что наиболее сильными предикторами больших кровотечений у участников ARISTOLE были GDF-15, гемоглобин, вч-ТнТ, возраст и наличие ранее перенесенных кровотечений в анамнезе . Эти пять переменных были включены в новую, исправленную версию модели ABC, способность которой к прогнозированию риска больших кровотечений сравнили с аналогичным потенциалом шкалы HAS-BLED и более новой шкалы ORBIT. Так называемый с-индекс составил для шкалы ABC 0,68 (его значение 1,0 соответствует идеальной разрешающей способности модели, а значение 0,5 считается плохим и примерно соответствует прогностической ценности подбрасывания монетки). У шкалы HAS-BLED значение c-индекса составило 0,61, а у шкалы ORBIT c-индекс равнялся 0,65. Различия между обеими этими шкалами и шкалой ABC были достоверными: P

Затем исследователи перешли к внешней валидизации своих результатов с использованием данных по биомаркерам, полученных в исследовании RE-LY («Рандомизированное исследование долгосрочной антикоагулянтной терапии», Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy), в котором пациенты с ФП получали или дабигатран (Прадакса, производитель Boehringer Ingelheim) или варфарин. Архивные образцы крови для исследования биомаркеров были доступны для 8468 пациентов, при этом в ходе исследования были зарегистрированы 463 случая больших кровотечений. В популяции исследования RE-LY новая шкала ABC также продемонстрировала более высокое значение c-индекса, чем у двух конкурирующих с ней шкал: для ABC с-индекс составил 0,71, для шкалы HAS-BLED — 0,62, для шкалы ORBIT –0,68 (различия были высоко достоверны: P

Также следует отметить, что новая шкала также одинаково хорошо оценивала риск кровотечений в различных подгруппах пациентов с ФП и даже оказалась способной достаточно точно прогнозировать риск у пациентов с низкими показателями по шкалам HAS-BLED и ORBIT.

Отвечая на вопрос о доступности новой шкалы для реального практического применения, авторы работы сообщили, что высокочувствительные методы определения тропонина уже сейчас доступны во многих странах мира, а в июне 2016г. компания Roche планирует выход на рынок набора для определения нового биомаркера GDF-15. Что касается сложности подсчетов, авторы не считают это значимой проблемой: врачи уже сейчас активно используют номограммы, электронные калькуляторы или мобильные приложения для определения таких часто используемых параметров, как, например, клиренс креатинина или оценка по шкале GRACE, так что, учитывая практическую ценность шкалы ABC, скорее всего, для нее тоже быстро появятся подобные вспомогательные инструменты.

Вернуться к номеру

Шкала HAS-BLED

Шкала была создана на основе реальной когорты, состоящей из 3978 больных с фибрилляцией предсердий.

Шкала оценки риска кровотечения была представлена Р. Пистером и др. в 2010 г. и была названа HAS-BLED как акроним:

— Hypertension — гипертония (систолическое артериальное давление > 160 мм рт.ст.) ;

— Abnormal renal/liver function — нарушение функции почек — 1 балл (хронический диализ, или сывороточный креатинин > 200 мкмоль/л, или наличие в анамнезе трансплантации почки) и/или нарушение функции печени — 1 балл (хроническое заболевание печени или функциональные нарушения: билирубин > 2 × верхний предел нормы, или повышение аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы/щелочной фосфатазы > 3 × верхний предел нормы) ;

— Stroke — инсульт;

— Labile international normalized ratio (INR) — лабильное международное нормализованное отношение (показатель системы свертывания крови, рассчитывающийся при определении протромбинового времени, показатель введен для единообразия в оценке влияния антикоагулянтов на протромбиновое время и коррекции назначения доз антикоагулянтов) ;

— Elderly — возраст (> 65 лет) ;

— Drugs/alcohol concomitantly — совместный прием медикаментов (например, антикоагулянтов и нестероидных противовоспалительных препаратов) — 1 балл и/или алкоголя — 1 балл.

Список литературы

Шкала оценки риска кровотечения была представлена Р. Пистером и др. в 2010 г. и была названа HAS-BLED как акроним:

H ypertension — гипертония
A bnormal renal/liver function – нарушение функции почек и печени
S troke — инсульт
B leeding history or predisposition – кровотечения в анамнезе и/или предрасположенность к ним
L abile international normalized ratio – лабильное международное нормализованное отношение (МНО)
E lderly – возраст (>65 лет)
D rugs/alcohol concomitantly – совместный прием медикаментов и/или алкоголя

Гипертония

Неконтролируемая, систолическое АД >160 мм рт.ст.)

Нет

Есть

Нарушение функции почек

Хронический диализ, либо трансплантация почки, либо креатинин сыворотки более 200 мкмоль/л (>2.26 мг/дл)

Нет

Есть

Нарушение функции печени

Нет

Есть

Инсульт

В анамнезе, особенно лакунарный

Нет

Есть

Кровотечения

Нет

Есть

Лабильное МНО

Нет

Есть

Возраст

>65 лет

65 лет и младше

Лекарства

Совместный прием лекарств, усиливающих кровоточивость: антиагреганты, НПВП

Нет

Есть

Злоупотребление алкоголем

>8 стаканов в неделю

Нет

Есть

Список литературы:

Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY.A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey.Chest. 2010 Nov;138(5):1093-100.
Authors/Task Force Members, Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation * Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association.Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47.
Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA.Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am CollCardiol. 2011 Jan 11;57(2):173-80.

Как из блонда перейти в русый — Медицина мира

Девушки, которых природа наградила светлым цветом волос, почти всегда остаются довольны «подарком». Если все же блондинки решают поменять оттенок, то, как правило, они выбирают русый. В палитре красок эти два цвета находятся близко друг от друга. Именно поэтому светловолосые девушки для смены образа выбирают русый оттенок. Другие тона им просто не подходят. Цвет кожи и глаз не позволяет «носить» более темные цвета волос.

Правила окрашивания

Прежде чем приступать к процедуре, если вы будете проводить ее самостоятельно, важно знать несколько правил. Так вам удастся избежать ошибок при окрашивании и у вас получится красивый цвет.

Подберите подходящий оттенок. Проще всего это сделать на компьютере. Меняйте цвет волос на вашем фото и тогда вы найдете идеальный вариант.
Перед тем как выполнить окрашивание, попробуйте изменить цвет волос нестойкими красками. Для этой цели подойдет оттеночный шампунь или тоник. Так вы оцените свой новый имидж, и если он вам не понравится, то вы легко сможете восстановить свой прежний цвет. Достаточно будет просто помыть волосы.
Перед окрашиванием осветлите волосы. Даже если вы блондинка от природы, данной процедуры вам не избежать. Только при таком условии русый краситель ляжет ровно и у вас получится желаемый цвет. Дело в том, что осветление волос необходимо для удаления своего естественного пигмента. Такая процедура позволяет избежать появления нежелаемых оттенков.
Не нужно сразу после осветления проводить процедуру окрашивания в русый цвет. Волосам нужно дать время для восстановления. Агрессивная краска причинила им вред, поэтому теперь им необходимо «прийти в себя». Для этого им потребуется от 3 до 5 дней.
Перекраситься из блондинки в русый цвет совсем непросто, как кажется на первый взгляд. Дело в том, что после процедуры, даже если вы сделали предварительное осветление, оттенок может получиться не совсем такой, что показан на упаковке. Даже мастера в салонах красоты порой не в силах добиться необходимого результата. Нужно понимать, что все будет зависеть от структуры ваши волос и от их восприимчивости к красителям. Может получиться серый или даже зеленый оттенок. На это случай под рукой надо иметь краску на 2 тона темнее и при необходимости сразу воспользоваться ей. Только учтите, что цвет волос в данном случае будет гораздо темнее. Чем тот, на который вы рассчитывали. Однако это гораздо лучше, чем ходить с зелеными волосами.
Используйте для проведения процедуры только краски производителей, в качестве которых вы уверены. Так вы сможете избежать многих проблем. Например, некачественный краситель может разрушить структуру волосы и начнется интенсивное выпадение. Есть опасность лишиться даже большей части волосяного покрова. Могут возникнуть даже проблемы со зрением. Если краситель некачественный, то он может источать ядовитые пары, которые негативно повлияют на глаза и дыхательную систему. В результате произойдет интоксикация. На фоне этих последствий – нежелательный оттенок уже не кажется страшным последствием применения некачественной краски, хоть и такая ситуация тоже может возникнуть. Поэтому не стоит экономить и приобретать дешевые краски сомнительного качества.

Соблюдение данных рекомендаций будет залогом успеха процедуры.

Перекраситься из блондинки в русый: можно в домашних условиях

Технология окрашивания в русый цвет

Чтобы перекраситься из блондинки в русый, необходимо знать технологию. Мы подробно опишем ход процедуры, чтобы у вас не возникло сложностей при ее проведении.

Оденьте домашнюю одежду. В случае попадания на нее краски у вас не будет необходимости бежать немедленно застирывать вещи.
Изучите инструкцию, которая входит в комплект краски для волос.
На лоб и виски, по линии роста волос, нанесите жирный крем. Так вы обезопасите кожу от вредного воздействия краски.
Приготовьте красящий состав так, как указано в инструкции. Помните, что нельзя пользоваться металлическими предметами. Иначе вы просто испортите краситель.
Нанесите краску на волосы следующим образом: разделить волосы пробором от виска до виска и по центру головы. У вас получится 4 зоны. Волосы на каждой части зафиксируйте зажимами. Затем, начиная с затылочной части, нанесите краску на волосы, прядь за прядью (они должны быть примерно по 1,5 см). На височную зону краситель кладется в последнюю очередь. Когда вы обработали все волосы, их нужно расчесать. После этого сбрызните их небольшим количеством воды. Лучше всего использовать для этой цели пульверизатор. Это необходимо для того, чтобы краска лучше легла, и цвет волос появился ярким. Только не нужно обильно мочить волосы, так как это может дать противоположный результат.
Держите краску на волосах время, указанное в инструкции. Превышать его не рекомендуется, так как оттенок может получиться темнее.
Смойте краску. Сначала ополосните волосы простой водой, а затем помойте их с шампунем.

Теперь можете волосы высушить, уложить и оценить результат. Если вы все делали правильно, то, скорее всего, он вам понравится.

Перекраситься из блондинки в русый цвет, конечно, можно, если соблюдать необходимые меры предосторожности, но все же лучше доверить свои волосы профессионалу. Он и оттенок вам подберет и процедуру качественно выполнит. Однако все вышеперечисленные совет помогут вам провести процедуру таким образом, что результат практически не будет отличаться от салонного окрашивания.

Источник: mixfacts.ru

HAS-BLED Tool — Каков реальный риск кровотечения при антикоагуляции?

Профилактика инсульта с надлежащим применением антитромботической терапии остается центральным элементом общей стратегии ведения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).

Первое, что нужно учитывать — это оценка риска инсульта. Для построения схемы стратификации риска инсульта использовались различные факторы риска, в которой пациенты «искусственно» классифицировались на страты инсульта с низким, средним и высоким риском, так что пациенты с самым высоким риском могут быть идентифицированы для терапии варфарином.Многие из этих факторов риска были получены из не принимавших варфарин групп когорт исторических исследований, где только <10% обследованных пациентов были рандомизированы, а многие факторы риска не искали систематически и не определяли последовательно. С появлением новых пероральных антикоагулянтов, которые являются альтернативой варфарину, существует необходимость в большей степени учитывать общие факторы риска инсульта, чтобы больше сосредоточиться на выявлении «пациентов с ФП действительно низкого риска», которые не нуждаются в какой-либо антитромботической терапии.

Действительно, в целевом обновлении руководящих принципов Европейского общества кардиологов (ESC) 2012 г. рекомендуется оценка риска инсульта с использованием шкалы CHA2DS2-VASc, ¹, и особо подчеркивается смещение клинической практики в сторону большего внимания к определению « действительно низкого риска ». «пациенты с ФП, вместо того, чтобы пытаться идентифицировать пациентов« высокого риска ». Эти пациенты «действительно низкого риска» — это те пациенты, которые соответствуют критериям «возраст <65 и одиночная ФП (независимо от пола) или оценка по шкале CHA2DS2-VASc = 0», которые не нуждаются в какой-либо антитромботической терапии).

Второй аспект тромбопрофилактики — оценка риска кровотечения. ² Оценка HAS-BLED — это рекомендованная оценка в ESC и канадских руководствах для этой цели. ^1,3 HAS-BLED был хорошо проверен, ^4-6 и показал, что превосходит другие показатели риска (включая HEMORR (2) HAGES и ATRIA) в прогнозировании клинически значимого кровотечения. ^7-9 Действительно, ранее были отмечены ограничения некоторых предыдущих оценок. ¹⁰ Кроме того, HAS-BLED имеет хорошую прогностическую ценность для внутричерепного кровотечения, в то время как другие показатели (например,грамм. ATRIA) не были прогностическими. ⁷ В шведском исследовании AF Cohort частота серьезных кровотечений (и внутричерепных кровотечений) увеличивалась с увеличением балла HAS-BLED, но показатели были довольно схожими для пациентов, получавших варфарин и аспирин. ¹¹

Как пользоваться HAS-BLED? Высокий показатель HAS-BLED (≥3) указывает на необходимость регулярного клинического осмотра и наблюдения, но не должен использоваться сам по себе как причина для прекращения пероральной антикоагуляции. ¹ Действительно, высокий балл HAS-BLED позволяет клиницисту информировать о пациентах с потенциальным риском серьезного кровотечения, а не полагаться на догадки.Последнее может быть опасным, поскольку было показано, что врачи плохо оценивают риск кровотечения. ¹²

Оценка HAS-BLED также заставляет врачей задуматься о потенциально обратимых факторах риска кровотечений, например неконтролируемое артериальное давление (H в HAS-BLED), лабильные INR при приеме варфарина (L в HAS-BLED) и одновременный прием аспирина / НПВП (D в HAS-BLED). Оценка HAS-BLED также позволяет прогнозировать сильное кровотечение у пациентов (как с ФП, так и без ФП), проходящих терапию мостовидным протезом.¹³

Риск кровотечения и риск инсульта тесно связаны. Пациенты с ФП и высоким показателем HAS-BLED получают более высокую чистую клиническую пользу от пероральных антикоагулянтов при балансировании ишемического инсульта с внутричерепным кровотечением. ^14,15 Это не зависит от уровня риска инсульта, независимо от того, оценивается ли он с помощью CHADS2 или CHA2DS2-VASc, за исключением балла CHA2DS2-VASc = 0, где чистая клиническая польза была отрицательной, что отражает статус «действительно низкого риска» для таких пациентов. пациенты, которые могут привести к отрицательному результату терапии варфарином; Следует отметить, что не было выявлено риска инсульта или уровней HAS-BLED, показывающих какую-либо положительную чистую клиническую пользу аспирина.¹⁴

Недавно было опубликовано иллюстративное применение оценок CHA2DS2-VASc и HAS-BLED для помощи в принятии решений (таблица 1). ¹⁶

Список литературы

Camm, AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Обновление рекомендаций ESC по лечению фибрилляции предсердий в 2012 г.: обновление Рекомендаций ESC по лечению фибрилляции предсердий 2010 г. Eur Heart J 2012. [Epub до печати] PubMed PMID: 22
Lip GY, Андреотти Ф., Фошье Л. и др.Оценка риска кровотечений и управление ими у пациентов с фибрилляцией предсердий. Краткое изложение документа с изложением позиции Европейской ассоциации сердечного ритма [EHRA], одобренного Рабочей группой по тромбозу Европейского общества кардиологов [ESC]. Thromb Haemost 2011; 106: 997-1011.
Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, et al. Целевое обновление 2012 г. рекомендаций Канадского общества сердечно-сосудистой системы по фибрилляции предсердий: рекомендации при инсульте
Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJGM, Lip GYH.Новая удобная шкала (HAS-BLED) для оценки однолетнего риска серьезного кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий: Euro Heart Survey. Сундук 2010; 138: 1093-100.
Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane D. Сравнительная проверка новой оценки риска для прогнозирования риска кровотечения у пациентов с антикоагулянтом и фибрилляцией предсердий. Оценка HAS-BLED (гипертония, нарушение функции почек / печени, инсульт, кровотечение в анамнезе или предрасположенность, лабильное МНО, пожилые люди, одновременное употребление наркотиков / алкоголя). J Am Coll Cardiol 2011; 57: 173-80.
Olesen JB, Lip GY, Hansen PR и др. Риск кровотечения у «реальных» пациентов с фибрилляцией предсердий: сравнение двух установленных схем прогнозирования кровотечений в общенациональной когорте. J Thromb Haemost 2011; 9: 1460-7.
Apostolakis S, Lane D, Gao Y, Buller H, Lip GY. Показатели оценки риска кровотечений HEMORR2HAGES, ATRIA и HAS-BLED у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих антикоагулянты: исследование AMADEUS. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 861-867.
Ролдан В., Марин Ф., Фернандес Х. и др. Прогностическая ценность показателей кровотечения HAS-BLED и ATRIA для риска серьезного кровотечения в популяции пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергнутых антикоагуляции. Chest 2012. [Epub перед печатью] DOI 10.1378 / Chest.12-0608 PubMed PMID: 22722228.
Lip GY, Banerjee A, Lagrenade I, Lane DA, Taillandier S, Fauchier L. Оценка риска кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий: проект по фибрилляции предсердий в долине Луары. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012. [Epub перед печатью] PubMed PMID: 22923275.
Олесен Дж.Б., Пистерс Р., Ролданс В., Марин Ф, переулок Д.А. Схема риска ATRIA для прогнозирования кровотечения, связанного с варфарином: не готова для клинического использования. J Am Coll Cardiol 2012; 59; 194-195.
Friberg L, Rosenqvist M, Lip GYH. Оценка схем стратификации риска ишемического инсульта и кровотечения у 182 678 пациентов с фибрилляцией предсердий: Шведское когортное исследование фибрилляции предсердий. Eur Heart J 2012; 33: 1500-10.
Lip GY, Zarifis J, Watson RD, Beevers DG. Вариации врачей в ведении пациентов с фибрилляцией предсердий. Сердце 1996; 75: 200-5.
Omran H, Bauersachs R, Rübenacker S, Goss F, Hammerstingl C. Оценка HAS-BLED предсказывает кровотечения во время купирования хронической пероральной антикоагуляции. Результаты национального многоцентрового регистрационного регистра BNK Online (BORDER). Thromb Haemost 2012; 108: 65-7.
Олесен Дж. Б., Лип Г. Ю., Линдхардсен Дж. И др. Риски тромбоэмболии и кровотечения при тромбопрофилактике у пациентов с фибрилляцией предсердий: анализ чистой клинической пользы с использованием «реального» общенационального когортного исследования. Thromb Haemost 2011; 106: 739-49.
Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Чистая клиническая польза варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий: отчет шведского когортного исследования фибрилляции предсердий. Тираж 2012; 125: 2298-30.
Lane DA, Lip GY. Использование показателей CHA2DS2-VASc и HAS-BLED для помощи в принятии решений о тромбопрофилактике при неклапанной фибрилляции предсердий. Тираж 2012; 126: 860-5.

Клинические темы: Антикоагулянтная терапия, аритмии и клиническая EP, антикоагулянтная терапия и фибрилляция предсердий, фибрилляция предсердий / наджелудочковые аритмии

Ключевые слова: Антикоагулянты, Аспирин, Фибрилляция предсердий, Артериальное давление, Внутричерепные кровоизлияния, Оценка риска, Факторы риска Факторы риска инсульта
<Вернуться к спискам

[Шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES для оценки риска кровотечений у пациентов, получающих длительную терапию варфарином]

Целью исследования было выяснить значение шкал HAS-BLED и HEMORR2HAGES для прогнозирования кровотечений у пациентов, получающих длительную терапию варфарином (W).

Материал и методы: В исследовании приняли участие 119 пациентов (72 мужчины) в возрасте 60,9 ± 9,6 лет с фибрилляцией предсердий или венозными тромбоэмболическими осложнениями. Срок наблюдения составил 5,6 ± 3,4 года. Все кровотечения были классифицированы как 1) однократное кровотечение с INR> 4,0 в течение 1-го месяца терапии W; 2) любое однократное кровотечение после 1-го месяца терапии W; 3) рецидивирующие кровотечения.Генотипические варианты CYP2C9 и VKORC1 (G3673A) определяли с помощью ПЦР. Пациенты были разделены на слабых (<3 баллов по шкале HAS-BLED, n = 58; <4 баллов по шкале HEMORR2HAGES, n = 109) и высоких (3 балла по шкале HAS-BLED, n = 61, ≥ 4 баллов по HEMORR2HAGES. шкала, n = 10) группы риска кровотечений.

Полученные результаты: Не было никакой связи между общими баллами HAS-BLED, HEMORR2HAGES и количеством всех кровотечений, а также кровотечений категорий 1 и 2.Разница в частоте кровотечений между группами высокого и низкого риска была значимой только для повторяющихся кровотечений. Было зарегистрировано 22 (36,1%) и 5 (8,6%) повторных кровотечений среди 61 и 58 пациентов с высоким и низким уровнем риска по шкале HAS-BLED, соответственно (p = 0,0048). Рецидивирующие кровотечения также чаще возникали среди пациентов с высоким риском (7/10, 70%) по сравнению с низким риском (20/109, 18,35%) по шкале HEMORR2HAGES (p = 0,018). Подгруппы высокого и низкого риска кровотечений по шкалам HAS-BLED и HEMORR2HAGES различались только долей пациентов с рецидивирующими кровотечениями.Высокая чувствительность к W, представленная гомозиготами 2 * / 2 *, 2 * / 3 *, 3 * / 3 * CYP2C9 и / или AA VKORC1, была обнаружена у 25 из 119 пациентов. Шесть из 8 пациентов (75%) с кровотечениями 1 категории были носителями любого полиморфизма.

Заключение: Шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES показали наилучшие результаты при прогнозировании рецидивов кровотечений у пациентов, получающих долгосрочную терапию W. Одиночные кровотечения с МНО> 4.0 в течение 1-го месяца терапии W были связаны со снижением метаболизма W (аллельные варианты AA VKORC1 или / и CYP2C9 2 * / 2 *, 2 * / 3 *, 3 * / 3 *).

Улучшение прогностической способности оценки кровотечений HAS-BLED путем изменения определения почечной дисфункции у пациентов с фибрилляцией предсердий в Японии, получающих антикоагулянтную терапию

https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2014.03.006Получить права и содержание

Резюме

Предпосылки и цель

Тяжелая хроническая болезнь почек (ХБП) является фактором риска геморрагических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), получающих антикоагулянтную терапию.Мы предположили, что даже умеренная ХБП может быть фактором риска кровотечения, и это признание улучшило бы прогностические возможности моделей стратификации риска геморрагии у японских пациентов.

Методы и субъекты

В этом проспективном исследовании 231 пациент с неклапанной ФП были разделены на три группы в соответствии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) и продолжительностью наблюдения в среднем 7,1 года. Клинической конечной точкой было крупное геморрагическое событие (MHE). Оценка HAS-BLED была рассчитана для когорты, и прогностическая способность исходной оценки HAS-BLED была сравнена с той, в которой почечная дисфункция была переопределена как рСКФ <60 мл / мин / 1.73 м ².

Результаты

За время наблюдения произошло 44 MHE. По сравнению с группой без / легкой ХБП (≥60 мл / мин / 1,73 м ²), как средней (30–59 мл / мин / 1,73 м ²), так и тяжелой (<30 мл / мин / 1,73 м ²) Группы с ХБП имели более высокий риск MHE (логарифмический ранг: обе p <0,001). Риск MHE у пациентов с умеренной ХБП был более чем в три раза выше, чем в группе без / легкой ХБП, даже после поправки на другие факторы риска (отношение рисков 3,8, 95% доверительный интервал 1.7–8.7). Статистика C при анализе рабочей кривой приемника была численно, но не значительно превосходила модифицированную оценку HAS-BLED по сравнению с исходной оценкой HAS-BLED (0,67 и 0,64, соответственно; p = 0,55). Однако использование модифицированной оценки HAS-BLED было связано со значительным улучшением чистой реклассификации (0,50, p = 0,002) и улучшением интегрированной дискриминации (0,033, p = 0,043).

Выводы

Умеренная ХБП увеличивает риск будущих серьезных геморрагических событий у пациентов с ФП.Модификация шкалы HAS-BLED путем изменения определения почечной недостаточности заметно улучшила прогностическую способность.

Ключевые слова

Фибрилляция предсердий

Хроническая болезнь почек

Геморрагические осложнения

Варфарин

Антикоагулянты

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Ссылки на статьи

Влияние комбинированной оценки «CHADS-BLED» на прогнозирование краткосрочных исходов при замене трансфеморального и трансапикального аортального клапана

Предпосылки .Высокие показатели CHA ₂ DS ₂ -VASC и HAS-BLED связаны с повышенной смертностью при структурных и неструктурных сердечно-сосудистых вмешательствах независимо от наличия фибрилляции предсердий (AF) или пероральных антикоагулянтов. Мы стремились использовать вышеупомянутые показатели для количественной оценки риска 30-дневной смертности, серьезных сосудистых событий и кровотечений (MVASC / BARC) и цереброваскулярных инсультов (CVI) у пациентов, которым выполняются различные пути доступа при транскатетерной замене аортального клапана (TAVR). Методы . Из 1329 пациентов были включены 980 трансфеморальных (TF) TAVR (73,7%) и 349 трансапикальных (TA) TAVR (26,3%). CHA ₂ DS ₂ -VASC, HAS-BLED и комбинированные баллы «CHADS-BLED» были рассчитаны и сравнены с прогностической ценностью установленных баллов EuroSCORE и STS. Результаты . У всех пациентов с TF TAVR применяемые модели риска показали только слабую связь с 30-дневной смертностью, в то время как у пациентов с сопутствующей ФП сильная связь наблюдалась с использованием комбинированного показателя CHADS-BLED (c-индекс: 0.83; 95% ДИ: 0,76–0,91; <0,0001). Что касается 30-дневной смертности, то только оценка STS для TF TAVR (c-индекс: 0,68; 95% ДИ: 0,59–0,76; = 0,001) и EuroSCORE для TA TAVR (c-индекс: 0,66; 95% ДИ: 0,56–0,76). ; = 0,005) может показать некоторую прогностическую ценность. Высокий CHADS-BLED был связан с усилением CVI (3,0% против 7,2%;) и более частым MVASC / BARC (3,2% против 6,3%; = 0,0362) в когорте всех желающих TAVR. Все модели риска не смогли предсказать CVI и MVASC / BARC для пациентов с TA TAVR. Заключение .Комбинированная оценка CHADS-BLED была надежным предиктором 30-дневной смертности у пациентов с TF TAVR с ФП. Высокий балл по шкале CHADS-BLED показал хорошую прогностическую ценность для основных сосудистых событий и кровотечений, а также CVI у пациентов с TF TAVR. Данное исследование зарегистрировано в клинических исследованиях (NCT01805739).

1. Введение

Транскатетерная замена аортального клапана (TAVR) является признанным методом лечения пациентов с симптоматическим тяжелым стенозом аорты (AS). Хотя шкала STS и EuroSCORE представляют собой две подходящие модели оценки риска для определения индивидуальной краткосрочной смертности и заболеваемости пациентов после кардиохирургических операций [1, 2], не существует сопоставимых инструментов, специально разработанных для пациентов, перенесших TAVR, особенно с точки зрения различных маршруты доступа.В этом контексте было показано, что трансапикальный (TA) подход связан с более высокой заболеваемостью и смертностью по сравнению с трансфеморальным (TF) доступом [3, 4].

Показано, что оценка CHA ₂ DS ₂ -VASC позволяет прогнозировать риск цереброваскулярных событий у пациентов с [5] и без фибрилляции предсердий (ФП) [6,7]. Кроме того, шкала HAS-BLED может прогнозировать риск серьезного кровотечения и смертности у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты [8], даже при отсутствии ФП [9].Хотя эти оценки риска не были разработаны для прогнозирования исхода после TAVR, многие включенные компоненты охватывают типичный профиль пациента TAVR. Таким образом, считается, что оба инструмента связаны с повышенной смертностью и заболеваемостью при некоторых структурных [10–13] и неструктурных сердечно-сосудистых вмешательствах [6, 7, 9]. Поэтому мы стремились (i) количественно оценить риск 30-дневной смертности, серьезных сосудистых событий и кровотечений (MVASC / BARC) и частоту цереброваскулярных инсультов (CVI) в зависимости от этих хорошо установленных показателей, (ii) для оценить их комбинированное использование (CHADS-BLED) в качестве краткосрочного инструмента стратификации риска у пациентов, подвергающихся TAVR, с акцентом на различия в путях доступа, а именно подходы TF и TA, и (iii) сравнить эти результаты с прогностической ценностью традиционного риска оценки (EuroSCORE и STS).

2. Методы

2.1. Популяция исследования

С 2009 по 2019 год из 1329 пациентов с ТФ ( n = 980, 73,7%) или ТА ( n = 349, 26,3%) TAVR, CHA ₂ DS ₂ -VASC были рассчитаны баллы HAS-BLED, а также баллы по логистике EuroSCORE I и STS-PROM. Комбинированный балл CHADS-BLED был рассчитан путем сложения значений отдельных баллов CHA ₂ DS ₂ -VASC и HAS-BLED. Все процедуры выполнялись в соответствии с действующими руководящими принципами в период с 2009 по 2019 годы, соответственно, и под местной анестезией для доступа к ТФ и под общей анестезией для доступа к ТА.TF TAVR выполняли с использованием различных поколений саморасширяющейся системы CoreValve (Medtronic Inc., Миннеаполис, Миннесота) или системы SAPIEN с расширяемым баллоном (Edwards Lifesciences, Ирвин, Калифорния). TA TAVR преимущественно выполнялась с использованием системы SAPIEN (Edwards Lifesciences, Ирвин, Калифорния) или, в очень редких случаях, системы Engager (Medtronic Inc., Миннеаполис, Миннесота).

Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на TAVR и использование клинических, процедурных и последующих данных для исследования.Процедуры исследования соответствовали Хельсинкской декларации. Комитет по институциональной этике Университета Генриха-Гейне одобрил протокол исследования (4080). Исследование зарегистрировано в клинических исследованиях (NCT01805739).

2.2. Клинические исходы, определения и оценка

Все клинические исходы систематически оценивались с использованием консенсусного утверждения VARC-2 [14] и сообщаются соответствующим образом. Первичные конечные точки исследования были определены как 30-дневная смертность от всех причин, MVASC / BARC (определенная как требующая хирургического вмешательства на сосудах, связанная с процедурой угроза жизни, инвалидность или сильное кровотечение с необходимостью переливания крови) и CVI (определено как острый эпизод очагового или глобального неврологического дефицита, вызванный ишемической, геморрагической или неустановленной этиологией и подтвержденный неврологом или нейровизуализацией).Вторичные клинические конечные точки были необходимы для сердечно-легочной реанимации, перехода на хирургическое вмешательство, сепсиса, острого повреждения почек и установки нового постоянного кардиостимулятора в течение 30 дней после TAVI.

2.3. Статистический анализ

Собранные данные включали характеристики пациентов, результаты визуализации, перипроцедурные данные в больнице, лабораторные результаты и данные последующего наблюдения. Непрерывные данные описывались с помощью среднего и стандартного отклонения, медианы или верхнего и нижнего 95% доверительных интервалов (межквартильных диапазонов).Категориальные переменные характеризовались частотами и процентами. Непрерывные переменные сравнивались с использованием критерия Стьюдента t или критерия Колмогорова – Смирнова в зависимости от распределения переменных. Категориальные переменные сравнивались с использованием точного критерия Фишера. Выживаемость анализировалась с использованием графиков Каплана – Мейера и логранговых тестов. Анализ рабочих характеристик приемника (ROC) и c-index (площадь под кривой (AUC)) использовались для определения чувствительности и специфичности CHA ₂ DS ₂ -VASC, HAS-BLED и комбинированных CHADS- Точки отсечения BLED для 30-дневной смертности, MVASC / BARC и CVI.Оптимальные пороговые значения определялись индексом Юдена, точкой, в которой значение «чувствительность + специфичность — 1» было максимальным.

Анализ данных выполняли с использованием статистического программного обеспечения SPSS (версия 23.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и GraphPad Prism (версия 6.0, GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния, США). Все статистические тесты были двусторонними, и значение считалось статистически значимым.

3. Результаты

3.1. Исходные характеристики: клинические и функциональные данные

Исходные характеристики пациентов различались вследствие конкретного профиля риска и систематической ошибки выбора ТФ по сравнению с подходами, назначенными ТА: пациенты с ТА были моложе (TF vs.TA AVR: возраст 81,7 ± 5,7 против 78,5 ± 6,8;) и преимущественно мужчин (TF против TA TAVR: 54,5% женщин против 39,3%;). Таким образом, общий атеросклероз в смысле сопутствующей ишемической болезни сердца (CAD), заболевания периферических артерий (PAD), цереброваскулярных заболеваний (CVD) и фарфоровой аорты (PAo) чаще встречался у пациентов, подвергшихся TA TAVR. Логистический EuroSCORE I (logES-I) был выше у пациентов с TA TAVR в соответствии с заранее описанным профилем риска (TF против TA TAVR: logES-I 25,4 ± 15,8 против 27,9 ± 16.8; ). Не наблюдалось различий в отношении моно- или двойной антиагрегантной терапии, использования (новых) пероральных антикоагулянтов или тройной терапии при поступлении. Полный обзор исходных клинических и функциональных характеристик представлен в дополнительной таблице 1.

3.2. Анализ результатов в различных маршрутах доступа TAVR

Перипроцедурная смерть в течение первых 30 дней была зарегистрирована в 59 случаях (4,4%) в общей когорте с распределением смертности 3,3% ( n = 32) в TF TAVR и 7.7% ( n = 27) в когорте TA TAVR (= 0,0012%). Сердечно-сосудистая смерть была задокументирована в 39 случаях, причем большее количество случаев было зарегистрировано у пациентов, перенесших ТА (TF по сравнению с TA TAVR: 2,1% против 5,2%; = 0,0003). Другими причинами общей 30-дневной смерти были нарушения мозгового кровообращения ( n = 3, 0,2%), инфекция / сепсис ( n = 15; 1,1%) и неизвестные причины ( n = 2; 0,2%).

Цереброваскулярные события были зарегистрированы в 68 случаях (5,1%) в общей когорте с распределением 5.3% ( n = 52) в TF TAVR и 4,6% ( n = 16) в когорте TA TAVR. Не было значительных различий в обеих когортах относительно общего распределения и подклассов. Транзиторные ишемические атаки насчитали 19 событий (1,4%), ишемические инсульты — 33 события (2,5%), геморрагический ХВН — 4 события (0,3%) и неустановленный ХВН — 6 событий (0,5%). События MVASC / BARC, зарегистрированные в 146 случаях (11,0%), были значительно выше в когорте TA TAVR (TF против TA TAVR: 9.5% против 15,2%;). За исключением перехода на хирургическое вмешательство и необходимости постоянной кардиостимуляционной терапии, все вторичные исходы были более неблагоприятными у пациентов с TA TAVR. Полный обзор первичных и вторичных исходов согласно VARC-2 представлен в дополнительной таблице 2.

3.3. CHA

₂ DS ₂ -VASC, HAS-BLED и комбинированная производительность CHADS-BLED для прогнозирования 30-дневной смертности, CVI и MVASC / BARC (для всех желающих)

Эффективность распознавания модели риска представлена в Таблица 1 и дополнительный рисунок 1.Вышеупомянутые модели риска показали лишь слабую связь с 30-дневной смертностью при TF TAVR (CHA ₂ DS ₂ -VASC: c-index: 0,57, 95% CI: 0,47–0,68, = 0,162; HAS-BLED: c -индекс: 0,58, 95% ДИ: 0,46–0,69, = 0,132; CHADS-BLED: c-индекс: 0,60, 95% ДИ: 0,49–0,71, = 0,058) и пациенты с TA TAVR (CHA ₂ DS ₂ -VASC: c-index: 0,53, 95% CI: 0,43–0,64, = 0,559; HAS-BLED: c-index: 0,58, 95% CI: 0,47–0,70, = 0,157; CHADS-BLED: c-index: 0,57 , 95% ДИ: 0,46–0,68, = 0.217). Что касается 30-дневной смертности у всех поступающих пациентов с TF и TA TAVR, только оценка STS для TF TAVR (c-индекс: 0,675; 95% ДИ: 0,59–0,76; = 0,001) и EuroSCORE для TA TAVR (c-индекс : 0,66; 95% ДИ: 0,56–0,76; = 0,005) может показать прогностическую ценность.

MVAR 90. EuroSCORE I 9022 AS 9021 2 DSG


Группы / конечные точки	Переменные	AUC	значение	Нижний 95% CI	TF 95% CI	32 9032 9032 9032 TAVR
30-дневная смертность	Лог.EuroSCORE I	0,53	0,535	0,42	0,64
	Оценка STS	0,68	0,001	0,59
	0,76
		0,57	0,162	0,47	0,68
	HAS-BLED	0,58	0,132	0,46	0,69
“CHADS-BLED” 0.60	0,058	0,49	0,71
CVI	Лог. EuroSCORE I	0,53	0,488	0,49	0,61
	Оценка STS	0,59	0,022	0,52
	0,67
	0,60	0,015	0,53	0,67
	HAS-BLED	0.66	<0,0001	0,58	0,74
«CHADS-BLED»	0,66	<0,0001	0,58	0,73	0,58	0,73	0,55	0,246	0,46	0,64
Оценка STS	0,65	<0,0001	0,58	0,73
		0.54	0,319	0,47	0,62
HAS-BLED	0,59	0,035	0,51	0,68
				0,50	0,67

(B) TA TAVR
30-дневная смертностьEuroSCORE I	0,66	0,005	0,56	0,77
	Оценка STS	0,64	0,016	0,55	0,53	0,559	0,43	0,64
	HAS-BLED	0,58	0,157	0,47	0,70
	«CHAD.57	0,217	0,46	0,68
	CVI	Лог. EuroSCORE I	0,41	0,240	0,29	0,54
Оценка STS		0,41	0,244	0,28	0,55
0,054		0,52	0,76
HAS-BLED		0,53	0.725	0,36	0,69
«CHADS-BLED»		0,60	0,174	0,46	0,74
MVASC / BARC	Лог. EuroSCORE I	0,53	0,598	0,44	0,61
	Оценка STS	0,56	0186	0,48	0,65
	0.490	0,44	0,63
	HAS-BLED	0,49	0,866	0,39	0,59
	«CHADS-BLED»	0,4321 9033 0,63

HAS-BLED (c-index: 0,66; 95% CI: 0,58–0,74;) и CHADS-BLED (c-index: 0,66; 95% CI: 0,58–0,73;) показали лучшие результаты по поводу прогноза ХВН.

Что касается предсказания MVASC / BARC, HAS-BLED (c-index: 0.59; 95% ДИ: 0,51–0,68; = 0,035) и CHADS-BLED (c-индекс: 0,59; 95% ДИ: 0,50–0,67; = 0,048) превосходили CHA ₂ DS ₂ -VASC (c-индекс: 0,54; 95% ДИ: 0,47 –0,62; = 0,319) у пациентов с TF TAVR, в то время как лучший прогноз MVASC / BARC для TF TAVR был достигнут по шкале STS (c-индекс: 0,65; 95% ДИ: 0,58–0,73;). В самом деле, все модели риска не смогли предсказать основные конечные точки у пациентов, получавших доступ к ТА.

Анализ рабочих характеристик приемника (ROC) и c-index (площадь под кривой, AUC) использовались для определения чувствительности и специфичности пороговых значений CHADS-BLED для 30-дневной смертности, CVI и MVASC / BARC.Оптимальные значения отсечения определялись индексом Юдена. > 7 баллов оказались пороговым значением, при котором «чувствительность + специфичность — 1» стала максимальной для комбинированного расчета CHADS-BLED (см. Дополнительный рисунок 1) в каждом событии (30-дневная смертность, CVI и MVASC / BARC) и класс доступа (TF против TA TAVR).

Далее были построены кривые Каплана-Мейера, чтобы прояснить влияние комбинированного CHADS-BLED на 30-дневную смертность с учетом ≤7 баллов и> 7 баллов: согласно ранее установленной модели дискриминации, смертность увеличивалась у пациентов с TF TAVR классифицирован с более чем 7 баллами, но существенно не отличался по сравнению с низким CHADS-BLED ≤7 баллов (≤7 баллов vs.> 7 баллов: 2,8% против 4,9%; p _logrank = 0,1781, рисунок 1 (а)). Удивительно, но пациенты TA TAVR показали обратную зависимость (≤7 баллов против> 7 баллов: 12,4% против 6,7%; p _logrank = 0,2534, рисунок 1 (b)). При рассмотрении нескольких показателей частоты событий, высокий показатель CHADS-BLED был связан с повышенным CVI (≤7 баллов против> 7 баллов: 3,0 [1,4–4,6] против 7,2 [5,0–9,3]; p _logrank = 0,0039, Рисунок 1 (c)), увеличение MVASC / BARC (≤7 баллов против> 7 баллов: 3.2 [1,6–4,9] против 6,3 [4,2–8,3]; p _{логранг} = 0,0362, рисунок 1 (c)) и другие комбинированные события (≤7 баллов против> 7 баллов: 6,0 [3,7–8,2] против 12,3 [9,5–15,1]; p _{логранг} = 0,0007, рисунок 1 (c)) у пациентов с TF TAVR. Опять же, не было обнаружено никакой связи между низким и высоким показателем CHADS-BLED и частотой событий первичной конечной точки у пациентов с TA TAVR (рис. 1 (d)).

3.4. Субанализ пациентов, положительных по CVI и / или MVASC / BARC, относительно сайтов доступа

Чтобы выяснить, какие факторы могут влиять на неблагоприятные сосудистые события и кровотечения в когортах TF и TA TAVR, были дополнительно проанализированы пациенты с положительным результатом CVI и / или MVASC / BARC. к различиям в исходных характеристиках, моделях риска и соответствующем антитромботическом режиме.

Как упоминалось ранее, пациенты с ТА были преимущественно мужчинами (TF против TA TAVR: женщины 64,5% против 39,6%;) и менее страдающими ожирением (TF против TA TAVR: BMI 27,0 ± 4,7 против 25,4 ± 4,3; = 0,043) . Сопутствующие ИБС, ЗПА и ПАо также чаще встречались у пациентов, перенесших ТА TAVR. В то время как все другие модели риска были сопоставимы в обеих группах, только HAS-BLED был выше у пациентов с TF TAVR (TF по сравнению с TA TAVR: 3,5 ± 0,9 против 3,0 ± 1,1; = 0,005). Не было зарегистрировано различий в отношении моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, использования (новых) пероральных антикоагулянтов или тройной терапии после TAVR.Полный обзор различных характеристик пациентов с TF и TA TAVR с положительным профилем CVI и / или MVASC / BARC представлен в дополнительной таблице 3.

3.5. Субанализ пациентов с AF

Показатели дискриминации модели риска представлены в таблице 2 и на дополнительном рисунке 2. У пациентов с AF вышеупомянутые модели риска показали хорошую связь с 30-дневной смертностью в TF TAVR. Наилучшее предсказание было выполнено с помощью CHADS-BLED (c-индекс: 0,83; 95% ДИ: 0,76–0,91;), за которым следует CHA ₂ DS ₂ -VASC (c-индекс: 0.78; 95% ДИ: 0,70–0,87;) и HAS-BLED (c-индекс: 0,74; 95% ДИ: 0,59–0,89;) и оценка STS (c-индекс: 0,73; 95% ДИ: 0,60–0,87;). Опять же, никакой связи с моделями риска у пациентов с TA TAVR обнаружить не удалось.

”.833ASC 9022 AS CHAD2 90.EuroSCORE I 9021 2 9022 9021 2


Группы / конечные точки	Переменные	Значение AUC		Нижний 95% CI	TF 95% CI	32 9032 9032 TAVR
30-дневная смертность	Лог.EuroSCORE I	0,64	0,105	0,49	0,79
	Оценка STS	0,73	0,006	0,60	0,87
	0,78	0,001	0,70	0,87
	HAS-BLED	0,74	0,004	0,59	0,89
	<0,0001	0,76	0,91
CVI	Лог. EuroSCORE I	0,52	0,720	0,40	0,65
	Оценка STS	0,61	0,102	0,49	0,73
	0,195	0,46	0,71
	HAS-BLED	0.66	0,019	0,54	0,77
	«CHADS-BLED»	0,64	0,040	0,52
0,76	32 Log. EuroSCORE I	0,69	0,007	0,56	0,82
Оценка STS	0,72	0,001	0,61	0.54	0,543	0,43	0,65
HAS-BLED	0,64	0,043	0,52	0,76	0,73

(D) TA TAVR
30-дневная смертность6	0,31	0,072	0,12	0,50
	Оценка STS	0,43	0,497	0,27	0,59
	0,070	0,17	0,45
	HAS-BLED	0,40	0,356	0,22	0,58
	«CHADS-BLED» 0	.31	0,077	0,17	0,45
CVI	Лог. EuroSCORE I	0,45	0,82	0,26	0,64
	Оценка STS	0,64	0,489	0,43	0,86

	0,591	0,00	0,80
	HAS-BLED	0,25	0.235	0,00	0,60
«CHADS-BLED»	0,31	0,369	0,00	0,72
MVASC / BARC	Лог. EuroSCORE I	0,42	0,336	0,30	0,54
	Оценка STS	0,47	0,756	0,33	0,62
		0.371	0,27	0,58
	HAS-BLED	0,56	0,485	0,39	0,73
	«CHADS-BLED»				0,4326

HAS-BLED показал наилучшие результаты в отношении прогнозирования CVI (c-index: 0,66; 95% CI: 0,54–0,77;), в то время как оценка STS (c-index: 0,72; 95% CI: 0,61–0,84;) и EuroSCORE (c-индекс: 0.69; 95% ДИ: 0,56–0,82; = 0,007) превосходит HAS-BLED (c-индекс: 0,64; 95% ДИ: 0,52–0,76; = 0,043) с точки зрения MVASC / BARC, аналогично результатам для когорты всех желающих TF TAVR.

И снова все модели риска не смогли предсказать первичные конечные точки у пациентов, подвергшихся доступу к ТА.

В то время как оптимальные значения отсечки у пациентов с ТФ с ФП были определены индексом Юдена с CHADS-BLED> 8 баллов для 30-дневной смертности и> 7 баллов для CVI и MVASC / BARC, кривые Каплана-Мейера и совокупная статистика были нанесен.Смертность значительно различалась у пациентов с ТФ, классифицированных с более чем 8 баллами, по сравнению с низкими баллами CHADS-BLED ≤8 (≤8 баллов против> 8 баллов: 0,7% против 10,4%; p _logrank <0,0001, Рисунок 2 (а)). Если посмотреть на несколько показателей частоты событий, высокий уровень CHADS-BLED был связан с увеличением заболеваемости, но существенно не отличался от низкого показателя CHADS-BLED. Для получения дополнительной информации см. Также Рисунок 2 (b). Поскольку все оценки у пациентов с TA TAVR с ФП оказались неэффективными, дальнейших различий не установлено.

4. Обсуждение

Настоящее исследование оценило риск 30-дневной смертности, серьезных сосудистых событий и кровотечений, а также заболеваемость ХВН в зависимости от вышеупомянутых баллов у пациентов, проходящих различные пути доступа в TAVR, и выявило несколько результатов: ( 1) Только у пациентов с ФП комбинированный CHADS-BLED превзошел однократное использование CHA ₂ DS ₂ -VASC или HAS-BLED и превзошел использование традиционных оценок риска, STS и EuroSCORE, в прогноз 30-дневной смертности (2) У всех пациентов с TF TAVR высокий CHADS-BLED (> 7 баллов) был связан с усилением CVI и более частым MVASC / BARC, но только в той же степени, что и HAS-BLED (3 Модели риска не смогли даже с более высокими порогами оценки предсказать первичные конечные точки у пациентов с TA TAVR, за исключением оценок EuroSCORE и STS с точки зрения 30-дневной смертности (4) События CVI и MVASC / BARC не были связаны с различными антитромботическими препаратами и / или антиагрегантные режимы

4.1. Прогностическая ценность CHA

₂ DS ₂ -VASC, HAS-BLED и комбинированный CHADS-BLED

Точная оценка риска для пациентов с TAVR остается сложной задачей, и простые оценки риска для использования у постели больного все еще отсутствуют. И CHA ₂ DS ₂ -VASC (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, диабет, перенесенный инсульт, сосудистые заболевания, возраст 65–74 лет и женский пол) и HAS-BLED (гипертония, аномальные функция почек / печени, инсульт, кровотечение в анамнезе или предрасположенность, лабильное МНО, пожилые люди и одновременное употребление наркотиков / алкоголя) — это хорошо известные и обычно используемые показатели для поддержки принятия терапевтических решений относительно пациентов с ФП.В последние несколько лет эти модели риска были также стратифицированы для состояний, отличных от ФП [9–13]. Хамид и др. показали сильную связь между модифицированным показателем R ₂ CHA ₂ DS ₂ -VASC и 30-дневной смертностью. Пациенты с исходным показателем CHA ₂ DS ₂ -VASC балл ≥6 или модифицированный балл ≥7, по-видимому, имели повышенную краткосрочную смертность [10]. По сравнению с нашей работой популяция Hamid et al. показал более низкий профиль риска (журнал EuroSCORE 21.8 против 26,7), но более высокая 30-дневная смертность (7,7% против 4,4%), вероятно, из-за более старого характера исследования с устройствами первого поколения и менее опытными кардиологами. Орвин и др. недавно продемонстрировал на модели с тремя категориями, что и инсульт, и смертность через 1 год были значительно более частыми с увеличением показателя CHA ₂ DS ₂ -VASC [12]. Honda et al. показали, что оценка HAS-BLED может предсказать риск тяжелого кровотечения и смертности у пациентов, перенесших ТФ TAVR, независимо от наличия ФП [13].

Тем не менее, прогнозирование смертности и нежелательных явлений на основе оценки у постели больного в контексте различных путей доступа, сравнивающих TF и TA TAVR, до сих пор не исследовалось. Наше исследование согласуется с предыдущими сообщениями о более высокой смертности и перипроцедурных побочных эффектах у пациентов с ТА, чем у пациентов с ТФ [3, 4]. Удивительно, но в нашем исследовании ни CHA ₂ DS ₂ -VASC, ни HAS-BLED не были связаны с 30-дневной смертностью у всех пациентов с TF и TA TAVR, и все модели риска не смогли предсказать первичный конечные точки у пациентов, получающих доступ к ТА.Следовательно, только у пациентов с ФП CHADS-BLED был сильно связан с 30-дневной смертностью. Это находится в тесной связи с первоначальным использованием шкал, а именно с прогнозированием исхода только у пациентов с ФП, отказом от прежних результатов об их полезности для прогнозирования риска независимо от наличия ФП [10, 12, 13].

При рассмотрении нескольких показателей частоты событий, высокий показатель CHADS-BLED> 7 баллов был связан с усилением CVI, MVASC / BARC и комбинированными событиями у пациентов с TF TAVR, но только в когорте всех желающих (с ФП и без нее).Не было обнаружено никакой связи между низким и высоким баллом по шкале CHADS-BLED и частотой событий первичной конечной точки у пациентов с TA TAVR. Предыдущие исследования могли показать, что однократное использование CHA ₂ DS ₂ -VASC может обеспечить сильную корреляцию для инсульта в больнице, но с низкой точностью [11], сравнимой с нашими результатами. Интересно, что HAS-BLED лучше всего распознал ХВН, а не внутренне предопределенные кровотечения. Более того, несмотря на то, что ХВН были одинаково распределены между пациентами с ТФ и ТА и что события MVASC / BARC были значительно более частыми у пациентов с ТА TAVR, эта дискриминация применялась только к пациентам с ТФ TAVR, предполагая большее влияние переменных, таких как сопутствующие антитромбоциты [15, 16 ] или антитромботические режимы [17].Однако субанализ событий CVI + MVASC / BARC отказался от какой-либо зависимости от основных антитромботических или антитромбоцитарных режимов, включая моно- и двойную антитромбоцитарную терапию, использование одиночных пероральных антикоагулянтов или комбинацию с антитромбоцитарной терапией.

4.2. Сравнение с установленной шкалой STS и EuroSCORE

Более традиционные системы оценки риска STS score и логистическая система EuroSCORE I были разработаны и утверждены для прогнозирования 30-дневной смертности и основных показателей коморбидности в хирургических популяциях.Они обычно используются для оценки риска у пациентов, рассматриваемых для TAVR, из-за отсутствия надлежащих альтернатив. Как и ожидалось, в настоящем исследовании оценка STS и EuroSCORE оказались наиболее прогностическими для 30-дневной смертности среди всех желающих TF и TA TAVR.

Удивительно, но оценка STS превзошла HAS-BLED в прогнозировании событий MVASC / BARC, хотя оценка STS не содержит каких-либо специфических для кровотечения особенностей, как HAS-BLED. Как сообщалось в предыдущих исследованиях, кровотечение после TAVI влияет на краткосрочную смертность.Wang et al. с помощью метаанализа показали, что 30-дневная смертность, связанная с кровотечениями, увеличивается примерно в 3 раза, что может объяснить хорошую прогностическую ценность шкалы STS в этой области [18].

Однако, хотя эти оценки операционного риска получены на основе хирургического протезирования аортального клапана, они имеют тенденцию переоценивать смертность от TAVR из-за многих процедурных факторов (например, общая анестезия не требуется для TF TAVR). Более того, многие важные некардиальные факторы, такие как слабость, злокачественность и неврологический статус, не являются частью этих моделей риска.Это согласуется с нашим результатом, согласно которому одна треть смертей в нашем исследовании была вызвана инфекцией или сепсисом, предполагая, что различные влияющие некардиальные факторы не отражаются параметрами, включенными в текущие оценки риска. Кроме того, ни одна из оценок риска не принимает во внимание анатомические факторы, такие как кальцификация сосудов и процедурные аспекты, обе переменные, которые сильно влияют на краткосрочный результат в TAVR.

Эти данные подчеркивают необходимость более точных систем оценки для сложной клинической ситуации пациентов с тяжелым стенозом аортального клапана.Вот почему текущие рекомендации признают недостаточный характер оценок риска и рекомендуют мультидисциплинарное решение кардиологической бригады для TAVR после детальной клинической оценки с участием пациентов и их семей [19].

5. Ограничения

Настоящее исследование представляет собой ретроспективный одноцентровый анализ, генерирующий гипотезу, разработанный для проверки связи между однократным и комбинированным использованием оценок риска в отношении перипроцедурных нежелательных явлений и 30-дневной смертности.Из-за длительного периода времени между 2009 и 2019 годами существует большая изменчивость устройств и поколений устройств. С развитием техники, устройств и расширением TAVR на группы с более низким риском, показатели смертности и сердечно-сосудистых заболеваний со временем улучшились. В настоящем анализе измеренные исходы не были связаны с различными антитромботическими и / или антитромбоцитарными режимами. Авторы не могут исключить, что этот отсутствующий эффект связан с несоблюдением пациентом режима приема лекарств, хотя все пациенты имели понятные планы приема лекарств до и после TAVR.

Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения наших выводов с учетом других процедурных факторов и различных профилей риска — высокого, среднего и низкого риска. Для прояснения наблюдаемых различий в прогнозировании нежелательных явлений, основанном на модели риска, у пациентов с ТА и ТФ следует рассмотреть возможность проведения сравнительного анализа предрасположенности.

6. Заключение

Комбинированный балл CHADS-BLED был сильным предиктором 30-дневной смертности у пациентов с TF TAVR с ФП, но не смог предсказать каких-либо нежелательных явлений в TA TAVR.Ни одна унифицированная шкала или система баллов, ни комбинация установленных оценок риска, по-видимому, не могут адекватно предсказать как краткосрочную смертность, так и возникновение нежелательных явлений, таких как MVASC / BARC или CVI, у пациентов со стенозом аортального клапана. Сложная клиническая ситуация этих пациентов и различные пути доступа для TAVR требуют более точных инструментов оценки риска, особенно в отношении некардиальных факторов, таких как функциональный статус и слабость, а также анатомических и процедурных факторов.

Аббревиатуры

90AD325_{Трансфеморальный доступ}

AF:	Фибрилляция предсердий
AS:	Стеноз аорты
CAD:	Ишемическая болезнь сердца 2 CH	32 9021S	32 9021 DS ₂ -VASC и HAS-BLED
CVD:	Цереброваскулярное заболевание
CVI:	Цереброваскулярные инсульты
EuroSCORE6
EuroSCORE6 Европа LogES-I:	Logistic EuroSCORE I
MVASC / BARC:	Основные сосудистые события и кровотечения в соответствии с критериями VARC-2
PAo:	Фарфоровая аорта
болезнь
STS (PROM):	Общество торакальных хирургов (Predi cted риск смерти)
TAVR:	Транскатетерное протезирование аортального клапана
TA:	Трансапикальный доступ
TF:	32 ARC	32 Консорциум (2 ^{-е обновление}).

Доступность данных

Статистические данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.

Конфликты интересов

Верена Веулеманс, Тобиас Зевс, Амин Пользин и Ральф Вестенфельд получали гонорары за консультации, командировочные расходы или плату за обучение от Medtronic и Edwards Lifesciences. Остальным авторам нечего раскрывать по поводу этого проекта.

Вклад авторов

Верена Веулеманс и Оливер Майер внесли равный вклад в эту работу.

Благодарности

Авторы благодарят Jenni Scharlau за существенный вклад в сбор данных.

Дополнительные материалы

Дополнительная таблица 1: исходные клинические и функциональные характеристики. Дополнительная таблица 2: 30-дневные результаты согласно VARC-2. Дополнительная таблица 3: субанализ пациентов с положительной реакцией на CVI и / или MVASC / BARC. Дополнительный рисунок 1: характеристики дискриминации модели риска для 30-дневной смертности, CVI и MVASC / BARC. Сравнительная модель дискриминации (кривые ROC) только для пациентов с TF TAVR и TA TAVR.Анализ рабочих характеристик приемника (ROC) и c-index (площадь под кривой, AUC) использовались для определения чувствительности и специфичности логистической оценки EuroSCORE I, STS, CHA ₂ DS ₂ -VASC, HAS- BLED и комбинированные пороговые значения «CHADS-BLED» для 30-дневной смертности, CVI и MVASC / BARC. Оптимальные значения порогового значения были определены индексом Юдена, точкой, в которой значение «чувствительность + специфичность — 1» было максимальным, что привело к пороговому значению> 7 баллов относительно комбинированного расчета «CHADS-BLED» в каждом событии (30- дневная смертность, CVI и MVASC / BARC) и класс доступа (TF против TA TAVR).Дополнительный рисунок 2: характеристики дискриминации модели риска для 30-дневной смертности, CVI и MVASC / BARC у пациентов с ФП. Сравнительная модель дискриминации (кривые ROC) для пациентов с ФП, перенесших TF TAVR и TA TAVR. Анализ рабочих характеристик приемника (ROC) и c-index (площадь под кривой, AUC) использовались для определения чувствительности и специфичности логистической оценки EuroSCORE I, STS, CHA ₂ DS ₂ -VASC, HAS- BLED и комбинированные пороговые значения «CHADS-BLED» для 30-дневной смертности, CVI и MVASC / BARC.Оптимальные значения порогового значения были определены индексом Юдена, точкой, в которой значение «чувствительность + специфичность — 1» было максимальным, что привело к пороговому значению> 8 баллов относительно комбинированного расчета «CHADS-BLED», касающегося 30-дневной смертности и смертности. > 7 баллов за каждое второе событие (CVI и MVASC / BARC) у пациентов с TF TAVR. (Дополнительные материалы)

Bristol Myers Squibb — ELIQUIS® (апиксабан) демонстрирует последовательное снижение инсульта и системной эмболии, серьезных кровотечений и смертности по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с различным риском кровотечения из-за инсульта

Субанализ фазы 3 исследования ARISTOTLE, опубликованный сегодня в The Lancet

Bristol-Myers Squibb Company (NYSE: BMY) и Pfizer Inc.(NYSE: PFE) сегодня объявили, что сокращение инсульта или системная эмболия, сильное кровотечение и летальность, продемонстрированные с помощью ELIQUIS ^® по сравнению с варфарином в исследовании ARISTOTLE были стабильными в течение широкий диапазон оценок риска инсульта и кровотечения у пациентов с неклапанная фибрилляция предсердий. Эти результаты субанализа из Клинические исследования ARISTOTLE были опубликованы сегодня в журнале The Lancet .

Риск инсульта и кровотечения был основан на CHADS ₂, CHA ₂ DS ₂ VASc, и оценки HAS-BLED, которые являются инструментами оценки пациентов, используемыми врачей, чтобы помочь предсказать риск инсульта и кровотечения в пациенты с фибрилляцией предсердий.Врачи могут использовать эти оценки риска чтобы помочь принять решение относительно выбора антикоагулянта терапия.

В исследовании ARISTOTLE оценивалась эффективность и безопасность ELIQUIS, исследуемое соединение для профилактики инсульта или системного эмболия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий по сравнению с варфарин. В этом субанализе оценивались данные 18 201 пациента в Исследование ARISTOTLE, основанное на оценке риска инсульта у пациентов (CHADS ₂ 1, 2, или ≥3, или CHA ₂ DS ₂ VASc 1, 2 или ≥3) или риск кровотечение (БЫЛО 0-1, 2 или ≥3).Через заранее определенные и апостериорные анализы, оценивающие CHADS ₂, CHA ₂ DS ₂ VASc, или категории HAS-BLED, этот субанализ продемонстрировал, что независимо от риска инсульта или кровотечения у пациента, лечение препаратом ЭЛИКВИС привело к последовательному снижению частоты инсульта или системной эмболии и смертность по сравнению с варфарином. Также были стабильно более низкие частота серьезных кровотечений и внутричерепных кровотечений с помощью ELIQUIS по сравнению с варфарином для всех оцениваемых CHADS ₂, CHA ₂ DS ₂ VASc, и категории баллов HAS-BLED.Эти результаты согласуются с первичные результаты исследования ARISTOTLE, которые продемонстрировали, что ELIQUIS, по сравнению с варфарином значительно снижает риск инсульта или системная эмболия, сильное кровотечение и смертность. Кроме того, результаты этого субанализа показали, что у пациентов с неклапанным предсердным фибрилляция, уменьшение внутричерепного кровотечения с помощью ELIQUIS по сравнению с варфарином, как правило, больше у пациентов, у которых самый высокий риск кровотечения (оценка HAS-BLED ≥3), чем снижение пациенты с наименьшим риском кровотечения (оценка HAS-BLED 0-1).

«Приятно видеть, что результаты ARISTOTLE соответствуют у пациентов с фибрилляцией предсердий и различными рисками инсульта и кровотечение », — сказал ведущий автор исследования доктор Ренато Лопес из Duke Университетский медицинский центр в Дареме, Северная Каролина. «Эти выводы предполагают, что из-за постоянного преимущества апиксабана по сравнению с варфарином, Существующие системы оценки риска для выбора антикоагулянтной терапии могут быть менее актуальными при использовании апиксабана, чем для варфарина, при минимум для пациентов с CHADS ₂ баллов ≥1.”

Об ARISTOTLE

Исследование ARISTOTLE было разработано для демонстрации эффективности и безопасности ELIQUIS по сравнению с варфарином для профилактики инсульта или системного эмболия. В ARISTOTLE рандомизирован 18 201 пациент (9 120 пациентов). к ELIQUIS и 9 081 к варфарину). ARISTOTLE была активно управляемой, рандомизированное двойное слепое многонациональное исследование с участием пациентов с неклапанная фибрилляция предсердий или трепетание предсердий, и по крайней мере один дополнительный фактор риска инсульта.Пациенты были рандомизированы для лечения. с Эликвисом 5 мг перорально два раза в день (или 2,5 мг два раза в день в выбранных пациентов, что составляет 4,7 процента всех пациентов) или варфарин (целевой показатель Диапазон МНО 2,0–3,0), и в среднем составлял 1,8 года.

О мерцательной аритмии

Фибрилляция предсердий — наиболее частая сердечная аритмия (нерегулярная сердцебиение). По оценкам, более 5,8 миллиона американцев и 6 миллионы людей в Европе страдают фибрилляцией предсердий.Время жизни риск развития фибрилляции предсердий оценивается приблизительно в 25 процентов для лиц в возрасте 40 лет и старше. Один из самых серьезной медицинской проблемой для людей с фибрилляцией предсердий является повышенный риск инсульта, который в пять раз выше у людей с мерцательная аритмия, чем без мерцательной аритмии. Фактически, 15 процент всех инсультов связан с фибрилляцией предсердий в США Кроме того, инсульты из-за фибрилляции предсердий чаще встречаются. обременительнее, чем инсульт по другим причинам.Связанные с фибрилляцией предсердий инсульты более серьезны, чем другие инсульты, с 30-дневным периодом смертность 24% и вероятность смерти 50% в пределах одного год у пациентов, не принимающих антитромботические препараты.

Об ELIQUIS

ELIQUIS — это одобренное торговое наименование апиксабана в Европе и предложенное торговое название в США ELIQUIS не одобрено для профилактика инсульта или системной эмболии у пациентов с предсердным фибрилляция в любой стране.В мае 2011 г. компании Bristol-Myers Squibb и Pfizer объявила о первом одобрении регулирующими органами для ELIQUIS за 27 месяцев. страны Европейского Союза плюс Исландия и Норвегия для профилактика венозных тромбоэмболических событий (ВТЭ) у взрослых пациентов, которые перенесли плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Компании продолжают продвигать приложение ELIQUIS для лечения инсульта. профилактика фибрилляции предсердий на основе ARISTOTLE и AVERROES исследования.21 сентября 2012 г. компании Bristol-Myers Squibb и Pfizer Inc. объявил, что Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) приняло положительное заключение рекомендуя предоставить ELIQUIS одобрение для предотвращения инсульт и системная эмболия у взрослых пациентов с неклапанными предсердиями. фибрилляция и один или несколько факторов риска инсульта. В сентябре 26 ноября 2012 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) признало получение заявки на новый лекарственный препарат ЭЛИКВИС (апиксабан) повторное представление для снижения риска инсульта и системной эмболии у взрослых пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий.FDA сочло повторно представить полный ответ на его полный ответ от 22 июня 2012 г. Письмо (CRL) с запросом дополнительной информации по управлению данными и проверка из пробной версии ARISTOTLE. Лекарство, отпускаемое по рецепту FDA Дата принятия Закона о сборах с пользователей (PDUFA) — 17 марта 2013 г.

ELIQUIS также исследуется в фазе 3 испытаний для лечения ВТЭ.

О сотрудничестве Bristol-Myers Squibb / Pfizer

В 2007 году компании Pfizer и Bristol-Myers Squibb вошли в международную сотрудничество по разработке и коммерциализации ELIQUIS, исследовательского пероральный антикоагулянт, открытый Bristol-Myers Squibb.Этот глобальный альянс объединяет давние сильные стороны Bristol-Myers Squibb в разработка и коммерциализация сердечно-сосудистых препаратов с Pfizer’s глобальный масштаб и экспертиза в этой области.

О компании Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb — глобальная биофармацевтическая компания, миссия которой заключается в открытии, разработке и поставке инновационных лекарств, которые помогают пациенты преобладают над тяжелыми заболеваниями.Для получения дополнительной информации, пожалуйста посетите http://www.bms.com или подпишитесь на нас в Twitter по адресу http://twitter.com/bmsnews.

Pfizer Inc.: Вместе за более здоровый мир ™

В Pfizer мы применяем науку и наши глобальные ресурсы для улучшения здоровья. и благополучие на каждом этапе жизни. Мы стремимся установить стандарт качество, безопасность и ценность в открытии, разработке и производство лекарств для людей и животных.Наши диверсифицированные глобальный портфель медицинских услуг включает в себя биологические и низкомолекулярные лекарства и вакцины, а также продукты питания и многие из самых известных в мире потребительских товаров. Каждый день Pfizer коллеги работают на развитых и развивающихся рынках, чтобы продвигаться здоровье, профилактика, лечение и лечение, которые вызывают наибольшие трудности боялись болезней нашего времени. В соответствии с нашей ответственностью как ведущая биофармацевтическая компания мира, мы также сотрудничаем с поставщикам медицинских услуг, правительствам и местным сообществам для поддержки и расширить доступ к надежной и доступной медицинской помощи по всему миру.Для более 150 лет компания Pfizer работает, чтобы изменить ситуацию к лучшему для всех, кто положитесь на нас. Чтобы узнать больше о наших обязательствах, посетите нас по адресу http://www.pfizer.com.

Заявление о перспективах компании Bristol-Myers Squibb

Настоящий пресс-релиз содержит термин «прогнозные заявления». определено в Законе о реформе судебных разбирательств по частным ценным бумагам 1995 г. относительно разработки продукта.Такие прогнозные заявления основаны на на текущие ожидания и связанные с неотъемлемыми рисками и неопределенностями, включая факторы, которые могут задержать, отклонить или изменить любой из них, и может привести к тому, что фактические результаты и результаты будут существенно отличаться от текущие ожидания. Никакие прогнозные заявления не могут быть гарантированы. Среди прочих рисков не может быть гарантии, что апиксабан получит одобрение регулирующих органов для показаний по профилактике инсульта у пациентов при мерцательной аритмии.Также нет гарантии, что в случае утверждения в этом случае апиксабан станет коммерчески успешным продукт. Прогнозные заявления в этом пресс-релизе должны быть оценивается вместе с множеством неопределенностей, влияющих на Бристоль-Майерс Бизнес Сквибба, особенно те, которые указаны в предостережении обсуждение факторов в годовом отчете компании Bristol-Myers Squibb по форме 10-K за год, закончившийся 31 декабря 2011 г., в наших ежеквартальных отчетах по форме 10-Q и наши текущие отчеты по форме 8-K.Бристоль-Майерс Сквибб не берет на себя никаких обязательств по публичному обновлению каких-либо перспективных заявление, будь то в результате новой информации, будущих событий или иначе.

УВЕДОМЛЕНИЕ ОБ ОПЕРАЦИИ PFIZER:

В этом выпуске содержится информация по состоянию на 1 октября 2012 г. Pfizer не берет на себя никаких обязательств по обновлению прогнозных заявлений. содержащиеся в этом выпуске в результате получения новой информации или будущих события или события.

Этот выпуск содержит прогнозную информацию о различных потенциальные показания для ЭЛИКВИС (апиксабан), включая их потенциал выгоды, что сопряжено со значительными рисками и неопределенностями. Такие риски и неопределенности включают, среди прочего, (i) неопределенности присущие исследованиям и разработкам; (ii) решения Продовольственной службы США и Управление по лекарствам, Европейская комиссия и регулирующие властям в других юрисдикциях относительно того, следует ли и когда утверждать заявки на лекарства, которые были или могут быть поданы по таким показаниям, как а также их решения относительно маркировки и других вопросов, которые могут повлиять на доступность или коммерческий потенциал таких показаний; а также (iii) конкурентное развитие.

Дальнейшее описание рисков и неопределенностей можно найти в Годовой отчет Pfizer по форме 10-K за финансовый год, закончившийся в декабре 31 ноября 2011 г. и в его отчетах по формам 10-Q и 8-K.

Bristol-Myers SquibbMediaLaura Hortas, [email protected] Elicker, [email protected] Inc.comorInvestorsSuzanne Harnett, [email protected]

ассоциаций генетических вариантов с кровотечением, связанным с варфарином, у пациентов африканского происхождения | Клиническая фармация и фармакология | JAMA

Ключевые моменты

Вопрос Связаны ли специфические однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с повышенным риском кровотечения, связанного с варфарином, у пациентов африканского происхождения?

Выводы В этом исследовании ассоциации «случай-контроль» с участием пациентов африканского происхождения, принимающих варфарин с международным нормализованным соотношением менее 4, четыре SNP в неравновесном сцеплении на хромосоме 6 были связаны с повышенным риском серьезного кровотечения в когорте исследователей из 215 человек. пациенты (отношение шансов [ОШ], 8.3) и репликационной когорты из 188 пациентов (OR, 8,2), и достигли общегеномной значимости, когда когорты были объединены с использованием метаанализа (OR, 8,2).

Значение Четыре однонуклеотидных полиморфизма в неравновесном сцеплении на хромосоме 6 были связаны с повышенным риском сильного кровотечения у пациентов африканского происхождения, принимающих варфарин; однако требуется подтверждение этих результатов в независимой проспективной когорте.

Важность Обильное кровотечение, связанное с варфарином, чаще встречается у афроамериканцев, чем у других групп населения.Выявление потенциальных генетических факторов, связанных с этим нежелательным явлением, может помочь выявить пациентов из группы риска.

Объектив Выявить генетические факторы, связанные с кровотечением, связанным с варфарином, у пациентов африканского происхождения с международным нормализованным отношением (INR) менее 4.

Дизайн, условия и участники Полногеномное ассоциативное исследование случай-контроль с участием пациентов африканского происхождения, принимающих варфарин, было проведено в когорте исследователей (Чикагский университет [2009-2011] и Иллинойский университет в Чикаго [2002-2011]), и ассоциации были подтверждены в когорта репликации (Чикагский университет [2015-2016]).Потенциальная стратификация населения была изучена в когорте открытия с помощью анализа главных компонентов. Отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал были рассчитаны для риска кровотечения с помощью логистического регрессионного анализа. Сводная статистика когорт открытия и репликации была проанализирована с помощью метаанализа с фиксированными эффектами. Потенциальное влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) на экспрессию генов было изучено с помощью анализов экспрессии люциферазы.

Открытия Однонуклеотидный полиморфизм, связанный с кровотечением, связанным с варфарином.

Основные результаты и мероприятия Обширное кровотечение — определяется как кровотечение, требующее госпитализации, вызывающее снижение уровня гемоглобина более чем на 2 г / дл, требующее переливания крови или любую комбинацию этих трех факторов — при приеме варфарина с МНО менее 4.

Результаты Когорта открытия состояла из 31 случая (средний возраст, 60,1 года [SD, 14,9 года], 26 женщин [83,9%]) и 184 контрольных группы, принимавших варфарин (средний возраст, 57,1 года [SD, 15.7 лет]) без документально подтвержденного кровотечения. Когорта репликации состояла из 40 случаев (средний возраст, 55,6 года [стандартное отклонение, 17,3 года], 27 женщин [67,5%]) и 148 контрольных пациентов, получавших варфарин (средний возраст, 55,4 года [стандартное отклонение, 17,1 года]; 98 женщин [ 66,2%]) без документально подтвержденного кровотечения. В когорте открытия 4 SNP в неравновесном сцеплении на хромосоме 6 (rs115112393, rs16871327, rs78132896 и rs114504854) были связаны с кровотечением, связанным с варфарином, но не достигли общегеномной значимости. SNP rs78132896 встречался в 11 случаях (35.5%) и 9 контролей (4,9%) в когорте обнаружения (OR, 8,31; 95% ДИ, 3,2-21,5; P <6,21 × 10 ^-8), и ассоциация была подтверждена в когорте репликации ( SNP присутствовал в 14 случаях [35,0%] и 7 контрольных [4,8%]; OR 8,24; 95% ДИ 3,1-25,3, P = 5,64 × 10 ⁻⁵). Общегеномная значимость этого SNP была достигнута, когда когорты были объединены с помощью метаанализа (OR, 8,27; 95% CI, 4,18-16,38; P = 2,05 × 10 ⁻¹¹).Эти SNP встречаются только у лиц африканского происхождения. Анализы экспрессии люциферазы in vitro продемонстрировали, что аллели риска rs16871327 (энхансерный SNP) и rs78132896 (промоторный SNP) вместе увеличивали транскрипцию гена EPHA7 (Entrez Gene 2045) в среднем на 14,95 (стандартное отклонение, 1,7) по сравнению с аллелями дикого типа (среднее значение , 9,56 [SD, 0,84]; разница 5,39; 95% ДИ 4,1-6,6; P <0,001).

Выводы и значимость В этом предварительном исследовании с участием пациентов африканского происхождения, принимающих варфарин, 4 однонуклеотидных полиморфизма при неравновесном сцеплении на хромосоме 6 были связаны с повышенным риском большого кровотечения при МНО менее 4.Требуется подтверждение этих результатов в независимой проспективной когорте.

Варфарин — эффективное профилактическое средство против тромбоэмболических осложнений сосудистых заболеваний. ¹ Однако найти баланс между преимуществом антикоагулянтной терапии варфарином и присущим ему риском кровотечения, вызванного приемом препарата, является сложной задачей. Риск сильного кровотечения от варфарина увеличивается на 0,3–0,5% в год, а риск внутричерепного кровоизлияния — на 0.2% в год. ² Однако эти значения основаны на исследованиях, проведенных среди преимущественно белых пациентов, и не учитывают различия в реакции на варфарин между этническими группами. ³ Пациенты африканского происхождения имеют значительно более высокий уровень тромбоэмболических заболеваний, таких как венозная тромбоэмболия и инсульт ⁴ ^{, 5}, и более высокий риск обширного кровотечения от варфарина, чем белые пациенты. ⁶ Хотя однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связанные с кровотечением, были идентифицированы в популяциях европейского происхождения, ⁷ ^-11 генетическая основа геморрагических осложнений у пациентов африканского происхождения изучена недостаточно.Выявление этих вариантов может помочь врачам сделать более безопасный выбор антикоагулянтной терапии для этой малоизученной группы пациентов.

Целью этого исследования было выявить генетические факторы, связанные с кровотечением, связанным с варфарином, у пациентов африканского происхождения с международным нормализованным отношением (INR) менее 4, в диапазоне, в котором большинство врачей не рассматривают отмену варфарина.

Все участники предоставили письменное информированное согласие в рамках утвержденных Чикагским университетом и Иллинойсским университетом протоколов.Все участники исследования были афроамериканцами, которые сообщили о себе на основании открытого вопроса, и в возрасте 18 лет и старше принимали варфарин. Когорта исследователей была частью когорты ¹² Международного консорциума фармакогенетики варфарина (GWAS), набранной в Чикагском университете (2009-2011) и Иллинойском университете в Чикаго (2002-2011). Когорта репликации была получена посредством управляемого алгоритмом запроса хранилища данных клинических исследований Чикагского университета и его биобанка ДНК, который выявил пациентов, которые регулярно получали помощь в больницах Чикагского университета, идентифицированы как афроамериканцы, принимали варфарин и имели Международная классификация болезней, девятая редакция (МКБ-9) коды, чтобы определить, было ли у них подозрение на кровотечение.Все пациенты, идентифицированные с помощью запроса (2015-2016 гг.), Затем были классифицированы как случаи или контрольная группа путем дальнейшего ручного лечения, чтобы проверить, произошло ли кровотечение, когда они принимали варфарин с заранее заданным пороговым значением МНО, или продолжал ли пациент принимать варфарин в течение как минимум 1 года с нет события (eMethods в Приложении).

Определение фенотипа кровотечения в когорте открытия и репликации

Целью этого исследования было выявление генетической изменчивости, связанной с риском кровотечения; следовательно, был выбран фенотип, который может иметь меньшее влияние на вызванные варфарином кровотечения из окружающей среды.При пороге МНО более 4 негеномные факторы (например, лекарственные взаимодействия, дисфункция органов, непреднамеренная передозировка) могут иметь большую связь с риском кровотечения, чем геномные факторы. Таким образом, случаи были ограничены теми, у кого МНО меньше 4, чтобы обеспечить потенциальное обогащение для людей с генетической предрасположенностью к кровотечению. Кроме того, приведенное ниже определение кровотечения отражает определение нежелательного явления в нескольких фармакогеномных клинических исследованиях варфарина, в которых МНО более 4 указывается как нежелательная лекарственная реакция.Пациенты с обильным кровотечением, возникшим при МНО менее 4, рассматривались как пациенты, в то время как контрольную группу составляли пациенты, принимавшие варфарин без задокументированных кровотечений в течение как минимум 1 года. Если пациенты умирали от смертельного кровотечения, связанного с варфарином, в течение 1 года после начала приема варфарина, они сохранялись как случаи в анализе. Обильное кровотечение определялось как кровотечение, требующее госпитализации, вызывающее снижение уровня гемоглобина более чем на 2 г / дл или требующее переливания крови. ¹³ Следовательно, любой симптом связанного с варфарином кровотечения, требующего госпитализации, в любой области или органе (в отличие от определения Международного общества по тромбозам и гемостазу ¹⁴), считался серьезным кровотечением, чтобы обеспечить более широкую клиническую применимость.

Когорта исследователей была генотипирована с помощью чипа Illumina 610 Quad BeadChip (Illumina) в Центре геномной медицины RIKEN, Иокогама, Япония. ¹² Меры контроля качества, такие как анализ главных компонентов для потенциальной стратификации населения, пороговые значения для SNP и частоты вызовов выборки, пороговые значения частоты минорных аллелей, идентичность по исключению происхождения, чтобы гарантировать, что в анализе были сохранены только неродственные особи, и использовалось равновесие Харди-Вайнберга. .За этим последовали постимпутинговые инфо-метрические пороги, используемые для удаления плохо вмененных SNP с низкой достоверностью вменения (подробно описано в eMethods). Всего 8152232 SNP прошли фильтры контроля качества и были использованы для анализа. Когорта репликации была генотипирована секвенированием по Сэнгеру. Поскольку звездчатые варианты CYP2C9 (Entrez Gene 1559) связаны с повышенным риском кровотечения, связанного с варфарином, ¹⁵ когорта репликации была генотипирована для вариантов CYP2C9 * с помощью генотипирования TaqMan.Возможные функциональные эффекты значимых вариантов были предсказаны с помощью Genome Wide Annotation of Variants (GWAVA), ¹⁶, инструмента, который прогнозирует влияние некодирующих генетических вариантов на основе широкого диапазона аннотаций некодирующих элементов.

Люциферазный репортерный анализ

Потенциальное влияние этих SNP на экспрессию генов было изучено с помощью функционального анализа in vitro.Был сконструирован непромоторный вектор pGL4.10 [ luc 2] (Promega Corp), содержащий 6-килобазную (т.п.н.) область перед геном EPHA7 (Entrez Gene 2045), и гаплотип pGL4.10 [ luc 2 ] вектор, содержащий SNP, приоритетные по их оценкам GWAVA, был создан с помощью мутагенеза (GenScript). Эндолтелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) (Lonza) трансфицировали 0,2 мкг / лунку пустого вектора, вектора дикого типа или мутантного вектора и 0,06 мкг / лунку Renilla -люциферазы pGL4.74 [ hRluc2 / TK ] плазмида (Promega) с использованием набора для трансфекции Cytofect-HUVEC (Cell Applications) в 24-луночных планшетах в трех экземплярах. Через 16 часов проводили двойной анализ люциферазы в соответствии с протоколами производителя (Promega). Все значения люминесценции люциферазы нормализовали как по люминесценции Renilla (для контроля за посевом клеток и эффективности трансфекции), так и по пустому вектору.

Чтобы определить, было ли добавление ассоциированного SNP (rs78132896) из идентифицированного гаплотипа связано с изменениями в прогнозе риска кровотечения по сравнению с известными клиническими факторами, когорту репликации оценивали на основе HAS-BLED (гипертензия, нарушение функции почек и печени, инсульт, кровотечение, лабильное МНО, пожилые люди, наркотики или алкоголь) схема прогнозирования риска кровотечений.¹³ Расчетный балл HAS-BLED варьируется от 0 до 9 на основе 9 параметров. Эта оценка присваивает 1 балл каждому из следующих факторов риска: неконтролируемая гипертензия (систолическое давление> 160 мм рт.ст.), нарушение функции почек (диализ, трансплантат, креатинин> 200 мг / дл [для преобразования креатинина из мкмоль / л в мг / дл, разделить на 88,4]), дисфункция печени (цирроз или билирубин> 2 × нормальный или аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза или щелочная фосфатаза> 3 × нормальный), инсульт, предшествующее сильное кровотечение, пожилой возраст (> 65 лет), использование лекарств, предрасполагающих к кровотечение (антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты) и употребление алкоголя (≥8 порций в неделю).Высокий балл (≥3) указывает на повышенный риск большого кровотечения. Когорта открытия не могла быть оценена из-за отсутствия достаточных клинических данных на момент начала лечения варфарином. Поскольку цель этого анализа заключалась в оценке прогностической точности балльной системы HAS-BLED при определении риска кровотечения до начала антикоагулянтной терапии, лабильное МНО было оценено как 0, как это делалось ранее в исследованиях, прогнозирующих риск кровотечения с началом антикоагулянтной терапии. ¹⁷ ^{, 18}

Чтобы идентифицировать SNP, связанные с кровотечением, связанным с варфарином, в когорте обнаружения был проведен GWAS случай-контроль, а значимые SNP с самыми низкими значениями P были изучены в когорте репликации.Сводная статистика когорт открытий и репликаций была проанализирована в метаанализе с фиксированным эффектом с использованием версии METAL 2011, ¹⁹ с предположением, что величина генетического эффекта будет одинаковой для двух групп пациентов африканского происхождения с одинаковыми фенотипический исход. Двустороннее значение P 1,62 × 10 ^-8 считалось порогом значимости для когорты обнаружения ²⁰ и метаанализа. В когорте репликации двустороннее значение P <.05 считалось значительным. Анализ ассоциаций проводился с помощью логистической регрессии с использованием аддитивной модели. Неоднородность ассоциаций в двух когортах оценивалась статистикой Cochran Q . Главный компонент 1 ( P = 0,016) и главный компонент 2 ( P = 0,015), которые отражали генетические вариации из-за происхождения, показали связь с фенотипом кровотечения и, таким образом, были включены в качестве ковариат в генетический анализ. . Генетический анализ проводился с использованием SNPTEST версии 2.5.2 для когорты обнаружения и PLINK версии 1.9 для когорты репликации. Частота идентифицированных SNP сравнивалась среди популяций с использованием данных, полученных в рамках проекта 1000 Genomes. Ранее идентифицированные SNP, связанные с нарушениями свертываемости крови, были протестированы на связь с кровотечением, связанным с варфарином, в когорте исследователей. График ген-регион ассоциаций топовых SNP был создан с помощью LocusZoom версии 0.4.8. ²¹ Различия в исходных характеристиках между случаями и контролями оценивались с помощью критерия χ ² или точного критерия Фишера для категориальных переменных и теста t для непрерывных параметров.Определяли среднее МНО, при котором происходило кровотечение. Прогностическая точность оценки HAS-BLED определялась кривой рабочей характеристики приемника (ROC). Чтобы проверить, улучшило ли объединение ассоциированного SNP (rs78132896) со шкалой HAS-BLED прогноз риска кровотечения, была использована модель аддитивного генетического риска для включения SNP в схему HAS-BLED. SNP был закодирован как 0, 1 или 2 в зависимости от копий аллеля риска. Была сгенерирована обобщенная линейная модель с биномиальным распределением и функцией логит-связи с использованием результата кровотечения в качестве зависимой переменной и показателей SNP и HAS-BLED в качестве переменных-предикторов.Отсутствующие данные обрабатывались методом удаления по списку. Статистический анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения R версии 3.4.2. Дополнительную информацию о методах можно найти в разделе «eMethods» Приложения.

Когорта обнаружения включала 31 случай с большим кровотечением, произошедшим при МНО менее 4, и 184 контрольных пациента без задокументированной истории кровотечений, связанных с варфарином, тогда как когорта репликации состояла из 40 случаев и 161 контроля.Однако 13 контролей из репликационной когорты были удалены из когорты, потому что для этих образцов не были созданы генотипы из-за неудачного анализа. В когорте открытия средний возраст (SD) составлял 60,1 года (14,9 года) в случаях и 57,1 года (15,7 года) в контроле. Среди заболевших было 26 женщин (83,9%), а в контрольной — 128 (69,6%). В когорте репликации средний возраст (SD) составлял 55,6 года (17,3 года) в случаях и 55,4 года (17,1 года) в контроле. Женщин было 27 (67.5%) среди заболевших и 98 женщин (66,2%) среди контрольной. Средний возраст, вес, дозировка варфарина или пол существенно не различались между пациентами и контрольной группой (таблица 1). Анализ главных компонентов показал, что группа открытий сгруппировалась между образцами HapMap для Северной и Западной Европы (CEU) и Yoruba в Ибадане (YRI) (см. Рисунок 1 в Приложении). Среди тех, у кого были серьезные кровотечения, у 10 пациентов (32%) из когорты обнаружения и 14 пациентов (35%) из когорты репликации было более одного крупного кровотечения.Желудочно-кишечное кровотечение было наиболее частым местом кровотечения как в экспериментальной (62%), так и в повторной (55%) когортах (таблица 1 в Приложении). Аномальная функция почек была значимо связана с кровотечением как в обнаруженной ( P <0,001), так и в повторной ( P = 0,006) когортах; поэтому все последующие анализы были скорректированы с учетом аномальной функции почек, определяемой как диализ, трансплантат или концентрации креатинина более 2,6 мг / дл.

Генетические варианты и исход кровотечения, связанного с варфарином

В когорте открытия 4 SNP в неравновесном сцеплении на хромосоме 6 (rs115112393, rs16871327, rs78132896 и rs114504854) были связаны с кровотечением, связанным с варфарином, но не достигли общегеномной значимости (рисунок, A).Поскольку аллель полиморфизма 1 в гаплотипе может предсказать аллель соседних негенотипированных полиморфизмов, когорта репликации была генотипирована только для SNP rs78132896, что произошло в 11 случаях (35,5%) и 9 контрольных (4,9%) в когорте обнаружения ( отношение шансов [OR], 8,31; 95% ДИ, 3,2-21,5; P <6,21 × 10 ^-8), и связь была подтверждена в когорте репликации (SNP присутствовал в 14 случаях [35,0%] и 7 контролей [4,8%], OR 8,24, 95% CI, 3,1-25.3, P = 5,64 × 10 ⁻⁵; Таблица 2 и Таблица 3). Общегеномная значимость этого SNP была достигнута, когда когорты были объединены с помощью метаанализа (OR, 8,27; 95% ДИ, 4,18-16,38; P = 2,05 × 10 ⁻¹¹), без значительной гетерогенности между когортами. обнаружено (Кокран Q статистика P = 0,44). Для репликационной когорты ассоциация SNP rs78132896 с риском кровотечения была проанализирована после корректировки по шкале HAS-BLED (OR, 9.38; 95% ДИ, 3,4-26,1; P = 1,81 × 10 ⁻⁵). Соответствующий гаплотип встречается только у людей африканского происхождения (таблица 4 в Приложении). Не наблюдалось значительной связи между кровотечениями, связанными с варфарином, и CYP2C9 * 2 (rs1799853 dbSNP; P = .40), CYP2C9 * 3 (rs1057910 dbSNP; P = .472CYP),1 5 CYP (rs28371686 dbSNP; P = .47), CYP2C9 * 8 (rs7^{4 dbSNP; P =.69), CYP2C9 * 11 (rs28371685 dbSNP; P = 0,12) или присутствие любых вариантов CYP2C9 * ( P = 0,50) в когорте репликации. Ранее идентифицированный rs12777823 (dbSNP), ¹², связанный с дозированием варфарина среди пациентов африканского происхождения, не показал связи с кровотечением в когорте обнаружения ( P = 0,44). Ранее идентифицированные SNP, связанные с нарушениями свертываемости крови, такими как истинная полицитемия, ¹⁰ болезнь фон Виллебранда, ⁸ ^{, 11} и синдром Бернара-Сулье ⁹, не показали какой-либо значительной связи с кровотечением в когорте исследователей (таблица 5 в Добавка).}

Функциональный анализ вариантов in vitro

SNP rs78132896 представляет собой вариант регуляторной области промотора, расположенный выше гена EPHA7 (рисунок, B). SNP как rs78132896, так и rs16871327 имели приоритет по их наивысшим оценкам GWAVA (таблица 2 в Приложении) для конструирования вектора гаплотипа размером 6 т.п.н.Анализы с люциферазным репортером показали, что аллели риска rs16871327 и rs78132896 вместе увеличивали транскрипцию гена EPHA7 (измеренную как нормализованная активность люциферазы) в среднем (SD) 14,95 (1,7) по сравнению со средним значением 9,56 (0,84) аллелей дикого типа ( разница, 5,39; 95% ДИ, 4,1-6,6, P <0,001).

Связь между отдельными компонентами схемы HAS-BLED и риском кровотечения в репликационной когорте показана в таблице 1.Среднее значение (SD) HAS-BLED составило 3,53 (1,26) в случаях и 2,64 (1,53) в контроле ( P = 0,001). Среди всех ковариант HAS-BLED только неконтролируемая артериальная гипертензия ( P = 0,001), нарушение функции почек ( P = 0,006) и предшествующее большое кровотечение ( P = 0,002) были связаны с большим кровотечением. Оценка HAS-BLED 3 или выше была связана с повышенным риском большого кровотечения (OR 3,01; 95% ДИ 1,34-6,76; P = 0,008). Классификация HAS-BLED с порогом 3 (таблица 3 в Приложении) имела чувствительность 77.5% (95% ДИ, 69% -89%) и специфичность 46,6% (95% ДИ, 38% -0,55%).

SNP rs78132896 (как тег для всего гаплотипа) имел статистику C , равную 0,65 (95% ДИ, 0,58–0,73) (см. Рисунок 5 в Приложении). Включение SNP rs78132896 в схему HAS-BLED (с порогом 3) значительно увеличило статистику C : для большого кровотечения статистика HAS-BLED плюс SNP C составила 0,78 (95% ДИ, 0,70- 0,85), а статистика только HAS-BLED C была равна 0.67 (95% ДИ, 0,59-0,74; C статистическая разница, 0,11; 95% ДИ, 0,10-0,12; P = 0,003). Анализ переклассификации показал, что включение SNP rs78132896 правильно переклассифицировало 12,5% случаев серьезных кровотечений, но неправильно переклассифицировало 0,7% случаев отсутствия кровотечений, что привело к чистому улучшению переклассификации на 11,8% ( P = 0,02), тем самым повысив чувствительность к 90% (95% ДИ, 75–97%) и снижение специфичности до 45,9% (95% ДИ, 38–54%). Интегрированный индекс дискриминации (IDI) между оценкой только HAS-BLED и оценкой HAS-BLED плюс SNP также был статистически значимым (IDI, 13.6%; P =. <001) (см. Рисунок 4 в приложении). Поскольку желудочно-кишечный тракт был наиболее частым местом кровотечения, прогностическая эффективность схемы HAS-BLED была также проверена для желудочно-кишечного кровотечения в когорте репликации (eFigure 3 и eFigure 4 в Приложении).

Это исследование выявило новую ассоциацию гаплотипа у пациентов африканского происхождения со значительно повышенным риском большого кровотечения при приеме варфарина.Связанные SNP относительно распространены среди лиц африканского происхождения, о чем свидетельствует частота минорных аллелей 7% у лиц африканского происхождения из проекта «1000 геномов». ²² Гаплотип обнаружен исключительно в популяциях африканского происхождения и поэтому может представлять популяционный генетический фактор риска, который подвергает афроамериканцев более высокому риску кровотечения во время терапии варфарином.

Однонуклеотидный полиморфизм rs78132896 расположен на 791 п.н. выше рецептора 7 эфрина ( EPHA7 ) в промоторной области.Ген EPHA7 экспрессируется в периферических лимфоцитах и эндотелиальных клетках сосудов с повышенной экспрессией во время воспаления. ²³ ^{, 24} На основании данных ChIP-секвенирования консорциума Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), ²⁵ SNP rs78132896 расположен в сайте связывания для ассоциированного с коробкой белка-1, ассоциированного с Круппелем (Entrez Gene 10155) (репрессор транскрипции) и ДНК-связывающий белок 1 хромодомена геликазы (Entrez Gene 9557), который связывается со специфическими участками хроматина и опосредует контроль транскрипции.²⁶ ^{, 27} Аналогично, rs16871327 (неравновесное попарное сцепление rs78132896 r ² = 1) SNP расположен в сайте транскрипционного связывания CTCF. Данные проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx) были использованы для определения потенциального эффекта SNP на экспрессию EPHA7 . Однако эти значимые SNP были обнаружены менее чем у 1% когорты GTEx; следовательно, эта когорта неспособна найти связь с экспрессией генов.Проект GTEx не может быть подходящим набором данных для выявления эффектов экспрессии генов этого конкретного открытия, учитывая небольшое количество афроамериканцев с данными как по генотипу, так и по экспрессии генов, а также с редкостью SNP.

Анализ люциферазы показал повышенную активность конструкции гаплотипа по сравнению с конструкцией дикого типа в HUVEC, предполагая, что SNP rs78132896 и rs16871327 являются регуляторными вариантами, которые вместе влияют на регуляцию транскрипции EPHA7, что приводит к его повышенной экспрессии.Взаимодействия рецептор эфрина-эфрин (лиганд) поддерживают рост и стабильность тромба за счет регулирования передачи сигналов интегрина в активированных тромбоцитах и, таким образом, могут играть важную роль в образовании гемостатической пробки. ²⁸ ^{, 29} Процесс также включает активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток, повышенную адгезию лейкоцитов и хемотаксис. Было показано, что белок EPHA7 способствует отталкиванию клеток и блокирует взаимодействия рецептор эфрина с эфрином. ²³ На основании этих результатов мы предполагаем, что повышенная экспрессия гена EPHA7 может привести к кровотечению у пациентов, принимающих варфарин и являющихся носителями варианта риска, путем ингибирования взаимодействия рецептор эфрина с эфрином.Необходима дополнительная функциональная работа, чтобы установить этот механизм, а также подтвердить тканеспецифический эффект. Поскольку ген EPHA7 , по-видимому, не оказывает эффектов непосредственно в рамках известного механизма действия варфарина, этот гаплотип также может иметь потенциальные последствия для риска кровотечения при прямом применении пероральных антикоагулянтов. Дополнительные исследования могут дополнительно прояснить механизм, лежащий в основе функциональных эффектов, связанных с этим гаплотипом, и роль гена EPHA7 в профиле нежелательных явлений пероральных антикоагулянтов.

Показатели HAS-BLED в нашей когорте были аналогичны показателям в других популяциях, что отражено статистикой C у белых пациентов (статистика C , 0,65) ³⁰ и азиатов (статистика C , 0,64). ³¹ Включение SNP rs78132896 в схему HAS-BLED правильно переклассифицировало 12,5% случаев и значительно улучшило прогноз риска кровотечения. Хотя оценка риска кровотечения является сложной задачей, это исследование предполагает, что совместный учет клинических и генетических факторов риска может привести к лучшему прогнозированию риска кровотечения.Однако улучшение прогнозирования риска кровотечения за счет включения SNP в схему HAS-BLED является предварительным открытием и требует проспективного подтверждения.

Варианты гена CYP2C9 были связаны с риском кровотечения из-за варфарина, ¹⁵, но эти кровотечения происходят в основном во время начальной фазы терапии и могут быть предсказаны по ответам INR. ³² Это исследование не показало связи вариантов CYP2C9 с кровотечением.Более того, среднее (SD) INR, при котором произошло кровотечение, составляло 2,67 (0,87) в когорте обнаружения и 2,27 (0,83) в когорте репликации; значения, наименее предсказывающие исход кровотечения, и уровень, при котором врачи не рассматривают отмену варфарина. ³³ Таким образом, использование одного из SNP гаплотипа может помочь врачам в выборе лекарств и терапевтическом мониторинге пациентов из группы высокого риска.

Это исследование имеет несколько ограничений.Во-первых, небольшой размер выборки не позволил идентифицировать значимый для всего генома сигнал в когорте открытия. Однако 4 SNP в неравновесном сцеплении действительно достигли заранее определенного порога значимости для всего генома при метаанализе объединенных когорт. Во-вторых, когорта обнаружения не могла быть оценена по схеме HAS-BLED из-за отсутствия достаточных клинических деталей, и поэтому следует рассмотреть возможность улучшения прогнозирования риска кровотечения путем добавления связанного SNP в схему HAS-BLED в когорте репликации. в качестве предварительного вывода.

В-третьих, обе группы исследования были набраны в одном и том же клиническом месте, и возможно, что неизмеримые искажающие факторы могли повлиять на результаты этого исследования. Хотя количество медицинских записей пациентов, набранных в Чикагском университете для когорт открытия и репликации, было сопоставлено, чтобы предотвратить совпадение пациентов, родство пациентов между двумя когортами не могло быть проверено по идентичности по происхождению из-за отсутствия данных по всему геному. для репликационной когорты.В-четвертых, статистические доверительные интервалы моделей C (оценка HAS-BLED плюс SNP против только оценки HAS-BLED) перекрываются. Однако ДИ могут существенно перекрываться и все же давать статистически значимый результат. ³⁴ В-пятых, 13 контролей из репликационной когорты не смогли быть генотипированы. Учитывая, что удаленные люди были похожи как по демографическим, так и по клиническим характеристикам на оставшуюся контрольную группу, удаление этих лиц не должно было иметь большого влияния на результаты.

В этом предварительном исследовании с участием пациентов африканского происхождения, принимающих варфарин, 4 однонуклеотидных полиморфизма при неравновесном сцеплении на хромосоме 6 были связаны с повышенным риском большого кровотечения при МНО менее 4. Подтверждение этих результатов в независимой проспективной когорте требуется.

Автор, ответственный за переписку: Миноли А. Перера, фармацевт, доктор философии, факультет фармакологии Северо-Западного университета, 303 E Chicago Ave, Ward 9-188, Chicago, IL 60611 ([email protected]).

Принято к публикации: 21 сентября 2018 г.

Вклад авторов : Доктора Перера и Де имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несут ответственность за целостность данных и точность анализ данных.

Концепция и дизайн: De, Perera.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Де, Перера.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: De.

Получено финансирование: Перера.

Административная, техническая или материальная поддержка: De, Alarcon, Cavallari, Duarte.

Надзор: Де, Перера.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Все авторы заполнили и отправили ICMJE Форму раскрытия информации о потенциальном конфликте интересов, и ни о чем не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Исследование финансировалось грантами K23 HL089808-01A2 и R21 HL106097 Национального института сердца, легких и крови, R01MD009217 Национального института общей медицины, K23GM112014 Национальными институтами здравоохранения и 10GRNT3750024 от филиала Американской кардиологической ассоциации на Среднем Западе и от Университета Иллинойса в Чикаго, Фармацевтического колледжа, премии Ганса Валтайха за исследования.

Роль спонсора / спонсора: Ни один из внешних спонсоров или спонсоров не участвовал в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

Адам СС, Макдаффи JR, Ortel TL, Наги А, Уильямс JW Jr. Сравнительная эффективность варфарина и новых пероральных антикоагулянтов для долгосрочной профилактики и лечения артериальной и венозной тромбоэмболии . Вашингтон, округ Колумбия: Инициатива исследования повышения качества; 2012.

2.Шульман С, Бейт RJ, Кирон C, Левин MN.Геморрагические осложнения антикоагулянтного и тромболитического лечения: Научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа грудных врачей (8-е издание). Сундук . 2008; 133 (6 доп.): 257S-298S. Google Scholar6.Limdi NA, коричневый TM, Shendre А, Лю N, Hill CE, Бизли TM. Качество антикоагулянтного контроля и риск кровотечения среди афроамериканцев и американцев европейского происхождения, принимающих варфарин. Фармакогенет Геномика .2017; 27 (10): 347-355. DOI: 10.1097 / FPC.0000000000000298PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Норис П., Перротта S, Боттега Р, и другие. Клинические и лабораторные особенности 103 пациентов из 42 итальянских семей с наследственной тромбоцитопенией, полученной в результате моноаллельной мутации Ala156Val GPIBΑ (мутация Больцано). Haematologica . 2012; 97 (1): 82-88. DOI: 10.3324 / haematol.2011.050682PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Пистры R, переулок DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, губа GY.Новая удобная шкала (HAS-BLED) для оценки однолетнего риска серьезного кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий: Euro Heart Survey. Сундук . 2010; 138 (5): 1093-1100. DOI: 10.1378 / Chess.10-0134PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Schulman S, Кирон C; Подкомитет по контролю антикоагуляции Комитета по науке и стандартизации Международного общества тромбоза и гемостаза. Определение большого кровотечения при клинических исследованиях антигемостатических лекарственных средств у нехирургических пациентов. J Thromb Haemost . 2005; 3 (4): 692-694. DOI: 10.1111 / j.1538-7836.2005.01204.xPubMedGoogle ScholarCrossref 17.Койман Дж, ван Хаген N, Иглесиас-дель-Соль А, и другие. Шкала HAS-BLED выявляет пациентов с острой венозной тромбоэмболией с высоким риском серьезных кровотечений в течение первых шести месяцев лечения антикоагулянтами. PLoS One . 2015; 10 (4): e0122520. DOI: 10.1371 / journal.pone.0122520PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Li MX, Юнг JM, Черный СС, Шам ПК.Оценка эффективного количества независимых тестов и значимых пороговых значений P в коммерческих массивах генотипирования и общедоступных эталонных наборах данных. Хум Генет . 2012; 131 (5): 747-756. DOI: 10.1007 / s00439-011-1118-2PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Abecasis Г.Р., Альтшулер D, Auton А, и другие; Консорциум проекта «1000 геномов». Карта вариаций генома человека по результатам секвенирования в масштабе популяции [опубликованная поправка появилась в Nature .2011; 473 (7348): 544]. Природа . 2010; 467 (7319): 1061-1073. DOI: 10.1038 / nature09534PubMedGoogle ScholarCrossref 23. Доусон DW, Гонконг JS, Шен RR, и другие. Глобальное профилирование метилирования ДНК выявляет молчание секретируемой формы EPHA7 в B-клеточных лимфомах зародышевых центров мыши и человека. Онкоген . 2007; 26 (29): 4243-4252. DOI: 10.1038 / sj.onc.1210211PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Prevost N, Вулф DS, Цзян ЧАС, и другие.Eph киназы и эфрины поддерживают рост и стабильность тромба, регулируя передачу сигналов интегрина извне-внутрь в тромбоцитах. Proc Natl Acad Sci U S A . 2005; 102 (28): 9820-9825. DOI: 10.1073 / pnas.0404065102PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Prevost N, Вулф D, Танака T, латунь LF. Взаимодействия между киназами Eph и эфринами обеспечивают механизм поддержки агрегации тромбоцитов после того, как произошел межклеточный контакт. Proc Natl Acad Sci U S A .2002; 99 (14): 9219-9224. DOI: 10.1073 / pnas.142053899PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Apostolakis S, переулок DA, Guo Y, Buller H, губа GY. Показатели HEMORR (2) HAGES, ATRIA и HAS-BLED для прогнозирования риска кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся антикоагуляции: исследование AMADEUS (оценка использования SR34006 по сравнению с варфарином или аценокумаролом у пациентов с фибрилляцией предсердий). Дж. Ам Колл Кардиол . 2012; 60 (9): 861-867.DOI: 10.1016 / j.jacc.2012.06.019PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Suzuki М, Мацуэ Y, Накамура Р., Мацумура А, Хашимото Y. Улучшение прогностической способности оценки кровотечения HAS-BLED путем изменения определения почечной дисфункции у пациентов с фибрилляцией предсердий в Японии, получающих антикоагулянтную терапию. Дж Кардиол . 2014; 64 (6): 482-487. DOI: 10.1016 / j.jjcc.2014.03.006PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Li C, Шварц UI, Ричи MD, Роден DM, Stein CM, Курник Д.Относительный вклад генотипов CYP2C9 и VKORC1 и ранний ответ INR в прогнозирование чувствительности к варфарину во время начала терапии. Кровь . 2009; 113 (17): 3925-3930. DOI: 10.1182 / blood-2008-09-176859PubMedGoogle ScholarCrossref

Связь ширины распределения эритроцитов с показателем HAS-BLED у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий — Cai

Введение

Фибрилляция предсердий является независимым фактором риска церебрального ишемического инсульта, и антикоагулянтная терапия особенно важна для профилактики церебральных артерий. тромбоз (1,2).Стратегии антитромботической терапии разрабатываются в соответствии с оценкой риска тромбоэмболии и кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом шкала CHA2DS2-VASc является наиболее распространенной системой оценки риска тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (3). В 2010 году система оценки риска антикоагулянтных кровотечений (HAS-BLED) была впервые предложена в рекомендациях ESC по лечению фибрилляции предсердий (4). Ширина распределения эритроцитов (RDW) в основном отражает неоднородность объема эритроцитов в периферической крови и в прошлом в основном использовалась при клинической оценке заболеваний гематологической системы (5).Исследования показали, что RDW была связана с прогнозом сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, болезни и фибрилляция предсердий (6-9), а также с некоторыми компонентами основных систем оценки, таких как те, которые используются при инсульте и гипертонии (10,11). ). В отсутствие клинической информации для расчета показателей эмболии или кровотечения удобный индекс с высокой прогностической ценностью для показателей CHA2DS2-VASc или HAS-BLED, риска инсульта и кровотечения будет иметь высокую клиническую ценность. В то время как Курт и др. (12) показали, что значение RDW можно использовать в качестве независимого прогностического фактора для высоких показателей CHA2DS2-VASc (≥2), на сегодняшний день не было исследований, сообщающих о взаимосвязи между RDW и HAS-BLED, что является целью этого исследования.

Мы представляем следующую статью в соответствии с контрольным списком отчетности STARD (доступен по адресу http://dx.doi.org/10.21037/jtd-21-567).

Методы

Популяция исследования:

Мы отобрали 251 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, госпитализированных в период с января 2014 года по январь 2015 года в сердечно-сосудистое отделение Второй дочерней больницы Наньтунского университета, из них 129 мужчин и 122 женщины с диагнозом средний возраст 67 лет.15 ± 7,55 года. К другим факторам, зарегистрированным при госпитализации, относились артериальное давление, история перенесенных или сопутствующих заболеваний, таких как гипертония, диабет, церебральная ишемия или инсульт, история кровотечений, история употребления алкоголя в прошлом, лабильный анамнез по международному нормализованному соотношению (МНО), а также нестероидные противовоспалительные и противовоспалительные препараты. прием антиагрегантных препаратов. Образцы крови собирали натощак утром на следующий день после госпитализации для проверки следующего: RDW, значение гематокрита, средняя концентрация корпускулярного гемоглобина, средний корпускулярный гемоглобин, средний корпускулярный объем, гемоглобин, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов, ширина распределения тромбоцитов. и уровни аланинаминотрансферазы, общего билирубина, сывороточного креатинина, цистатина и N-концевого продольного натрийуретического пептида мозга (NT-proBNP).Критериями исключения для этого исследования были наличие или наличие в анамнезе клапанной фибрилляции предсердий, серьезной дисфункции печени и почек, заболевания крови, злокачественных новообразований, активного кровотечения, дисфункции щитовидной железы, хронического ревматического иммунного заболевания, недавней инфекции, хирургической операции и переливания крови.

Фибрилляция предсердий определялась как абсолютно нерегулярные интервалы RR и отсутствие заметных, отчетливых зубцов P (1). Мы оценили риск кровотечения с помощью шкалы HAS-BLED, используя специальные правила оценки, которые включали (4) гипертензию, нарушение функции почек / печени, инсульт, кровотечение в анамнезе или предрасположенность, лабильное международное нормализованное соотношение, пожилых людей (N> 65) и лекарства / одновременно с алкоголем (, таблица 1, ), с показателем «≥3», признанным высоким риском кровотечения.Мы также использовали шкалу HAS-BLED, которая используется для оценки риска долгосрочных кровотечений, связанных с фибрилляцией предсердий, в которой пациенты с оценкой «≥3» были отнесены к группе высокого риска, а пациенты с оценкой «<< 3 '' были отнесены к группе невысокого риска.

Средний корпускулярный гемоглобин, средняя концентрация корпускулярного гемоглобина, средний корпускулярный объем, RDW, гемоглобин, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов и ширина распределения тромбоцитов определялись с помощью автоматического гематологического анализатора XE-2100 (Sysmex, Кобе, Япония), в то время как уровни сывороточного креатинина, аланинаминотрансферазы, цистатина и общего билирубина определяли с использованием автоматического анализатора Hitachi 7600 (Hitachi, Tokyo, Japan).Уровень NT-proBNP измеряли с помощью электрохемилюминесцентного иммуноанализа на интеллектуальной лабораторной системе Dimension Vista 500 (Siemens Healthcare Diagnostics, Дирфилд, Иллинойс, США). Наконец, нормальный эталонный диапазон для RDW был установлен на уровне от 11,5% до 14,5%.

Все процедуры, выполненные в этом исследовании с участием людей, соответствовали Хельсинкской декларации (в редакции 2013 г.). Исследование было одобрено Комитетом по институциональной этике Второй дочерней больницы Наньтунского университета (No.2020KN088), и у всех пациентов было получено информированное согласие.

Статистический анализ

Данные измерений были представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение, а данные подсчета были представлены в виде процентов или частоты. Независимый тест t- и критерий хи-квадрат применяли для сравнения данных измерений и данных подсчета в двух группах, соответственно, а для корреляционного анализа использовали двумерный критерий Спирмена. Прогнозные значения RDW по высокому баллу HAS-BLED были получены с помощью анализа рабочих характеристик приемника (ROC), а анализ множественной логистической регрессии был использован для оценки взаимосвязи между переменными и высоким баллом HAS-BLED.Переменные со значением P <0,1 в одномерном логистическом регрессионном анализе были включены в модель многомерной логистической регрессии, а результаты регрессионного анализа были представлены в виде отношения шансов и 95% доверительных интервалов. Анализ данных был завершен с помощью SPSS 17.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и Med-Calc (версия 11.2.1; MedCalc, Мариакерк, Бельгия), и разница P <0,05 считалась статистически значимой.

Результаты

Сравнение характеристик в двух группах показало, что артериальная гипертензия (%), инсульт (%), RDW и цистатин были выше в группе высокого риска, чем в группе не высокого риска (P <0.05), тогда как уровни гематокрита и гемоглобина были ниже, чем в группе невысокого риска (P <0,05) (, таблица 2, ).

Таблица 2 Сравнение общей клинической информации между двумя группами по шкале HAS-BLED
Полный стол

Корреляционный анализ между оценками RDW и HAS-BLED показал, что RDW положительно коррелировал с оценкой HAS-BLED, с r = 0,393 (P <0,0001) ( Рисунок 1 ), в то время как площадь под кривой ROC RDW для прогнозирования высокий балл HAS-BLED составил 0.796, с пороговым значением 13,3%, 95% доверительным интервалом 0,740–0,844, чувствительностью 72,5% и специфичностью 73,3% (P <0,0001) ( Рисунок 2 ).

Рис. 1 Корреляционный анализ между оценками RDW и HAS-BLED показал, что RDW положительно коррелировал с оценкой HAS-BLED с r = 0,393 (P <0,0001). RDW, ширина распределения эритроцитов.

Рисунок 2 ROC AUC RDW при прогнозировании высокого показателя HAS-BLED составлял 0,796 с пороговым значением 13,3%, 95% ДИ 0.740–0,844, чувствительность 72,5% и специфичность 73,3% (P <0,0001). RDW, ширина распределения эритроцитов. ROC, рабочая характеристика приемника; AUC, площадь под кривой.

Анализ множественной логистической регрессии показал, что RDW (OR: 1,33, 95% CI: 1,10–1,56, P = 0,031), инсульт (OR: 3,13, 95% CI: 1,65–4,35, P = 0,003), гемоглобин (OR: 0,93, 95% ДИ: 0,88–0,98, P = 0,040) и артериальная гипертензия (OR: 2,30, 95% ДИ: 1,25–3,99, P = 0,022) были независимыми предикторами высокого балла HAS-BLED (, таблица 3, ) .

Таблица 3 Анализ множественной логистической регрессии для выявления независимых предикторов высокого балла HAS-BLED у пациентов с ФП
Полный стол

Обсуждение

Результаты показали, что значение RDW в группе с высокой оценкой HAS-BLED было значительно выше, чем в группе с невысокой оценкой HAS-BLED, и положительно коррелировало с оценкой HAS-BLED. Кроме того, RDW можно использовать как независимый фактор прогнозирования высоких показателей HAS-BLED.

Тромбы фрески предсердий могут вызывать церебральную эмболию и инсульт, а у пациентов с фибрилляцией предсердий выше уровень летальности, инвалидности и продолжительности госпитализации, чем у пациентов без них. В зависимости от оценки риска тромбоэмболии по шкале CHA2DS2-VASc могут использоваться различные стратегии лечения антикоагулянтами. RDW отражает степень дисперсии эритроцитов в периферической крови и в прошлом в основном использовалась для морфологической классификации анемии, включая клиническую дифференциальную диагностику железодефицитной анемии (13).Ли и др. (9) показали, что частота встречаемости баллов по шкале CHA2DS2-VASC и церебрального артериального тромбоза увеличивается с увеличением значения RDW. Несмотря на предотвращение тромба, риск кровотечения также следует оценивать в процессе использования антикоагулянтов, и в настоящее время балльная система HAS-BLED является наиболее широко используемой балльной системой. Исследования показали, что RDW также коррелирует с оценками HAS-BLED и может использоваться как независимый прогностический фактор высоких оценок HAS-BLED.

Было показано, что повышенная RDW связана с высоким кровяным давлением и может использоваться в качестве прогностического фактора повреждения органов при высоком кровяном давлении (14).Крупномасштабное когортное исследование Hoffmann (15) показало, что RDW зависит от возраста и имеет тенденцию к увеличению с возрастом, в то время как Lippi et al. (16) изучали RDW и значения креатинина в большой выборке амбулаторных пациентов и обнаружили, что RDW отрицательно коррелировал с функцией почек. Кроме того, корреляция между высокими значениями RDW с нарушением функции печени и ишемическим инсультом была продемонстрирована в нескольких исследованиях (17-19). Высокое кровяное давление, возраст, нарушение функции печени и инсульт являются основными факторами, составляющими систему баллов HAS-BLED, и этим можно объяснить прогностическую ценность RDW при высоких показателях HAS-BLED.В настоящее время считается, что увеличение значения RDW коррелирует с такими факторами, как нехватка питательных веществ, включая фолиевую кислоту и витамин B12, которые вызывают анемию, и возникающие в результате изменения гемопоэтина вызывают нарушение функции почек, активацию нейроэндокринной системы. , оксидативный стресс и in vivo изменения нейроэндокринной системы (20-26).

Ограничения

Основными ограничениями этого исследования являются небольшой размер выборки, короткий период последующего наблюдения и то, что оно было ограничено только корреляцией между RDW и HAS-BLED.

Выводы

Значения RDW легко получить, они имеют сильную прогностическую ценность для высоких показателей HAS-BLED и могут использоваться в качестве вспомогательного индекса для оценки риска кровотечения в процессе антикоагулянтной терапии фибрилляции предсердий.

Благодарности

Мы благодарим всех врачей, медсестер, техников, парамедиков скорой помощи и персонал больниц, которые заботились о наших пациентах, за помощь.

Финансирование: Нет.

Контрольный список для отчетности: Авторы заполнили контрольный список для отчетности STARD.Доступно на http://dx.doi.org/10.21037/jtd-21-567

Заявление о совместном использовании данных: Доступно на http://dx.doi.org/10.21037/jtd-21-567

Конфликты представляющих интереса: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступна по адресу http://dx.doi.org/10.21037/jtd-21-567). Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены.Все процедуры, выполненные в этом исследовании с участием людей, соответствовали Хельсинкской декларации (в редакции 2013 г.). Исследование было одобрено Комитетом по институциональной этике Второй дочерней больницы Наньтунского университета (№ 2020KN088), и у всех пациентов было получено информированное согласие.

Заявление об открытом доступе: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), что разрешает некоммерческое тиражирование и распространение статьи со строгим условием, что не будут вноситься никакие изменения или исправления, а оригинальная работа должным образом процитирована (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию). См. Https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

Ссылка

Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. Рекомендации ESC по лечению фибрилляции предсердий 2020 г., разработанные в сотрудничестве с EACTS.Eur Heart J 2020; 37: 2893-962. [Crossref] [PubMed]
Вольф PA, Abbott RD, Kannel WB. Фибрилляция предсердий как независимый фактор риска инсульта: исследование Framingham. Инсульт 1991; 22: 983-8. [Crossref] [PubMed]
Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Уточнение клинической стратификации риска для прогнозирования инсульта и тромбоэмболии при фибрилляции предсердий с использованием нового подхода, основанного на факторах риска: Европейское исследование сердца по фибрилляции предсердий. Сундук 2010; 137: 263-72. [Crossref] [PubMed]
Пистерс Р., Лейн Д.А., Ньивлат Р. и др.Новая удобная шкала (Has-Bled) для оценки однолетнего риска серьезного кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий: Euro Heart Survey. Сундук 2010; 138: 1093-100. [Crossref] [PubMed]
Демир А., Ярали Н., Фисгин Т. и др. Наиболее надежные показатели дифференциации между признаком талассемии и железодефицитной анемией. Педиатр Инт 2002; 44: 612-6. [Crossref] [PubMed]
Тонелли М., Сакс Ф., Арнольд М. и др. Связь между шириной распределения эритроцитов и частотой сердечно-сосудистых событий у людей с коронарной болезнью.Циркуляция 2008; 117: 163-8. [Crossref] [PubMed]
Cheng YL, Cheng HM, Huang WM, et al. Ширина распределения эритроцитов и риск смерти у пациентов с острой сердечной недостаточностью с синдромом кардиоренальной анемии или без него. Am J Cardiol 2016; 117: 399-403. [Crossref] [PubMed]
Феррейра Дж. П., Жирр Н., Арриго М. и др. Увеличение ширины распределения эритроцитов во время госпитализации позволяет выявить группу пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью с очень высоким риском и добавить ценную прогностическую информацию помимо гемоконцентрации.Медицина (Балтимор) 2016; 95: e3307 [Crossref] [PubMed]
Ли К. Х., Парк Х. У., Чо Дж. Г. и др. Ширина распределения эритроцитов как новый предиктор клинических исходов у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий. Europace 2015; 17: ii83-8. [Crossref] [PubMed]
Буюккая Э., Эрайман А., Каракас Э. и др. Связь ширины распределения эритроцитов с гипертензией Диппера и не-Диппера. Med Glas (Zenica) 2016; 13: 75-81. [PubMed]
Lappegård J, Ellingsen TS, Skjelbakken T, et al.Ширина распределения эритроцитов связана с будущим риском инсульта. Этюд Тромсе. Тромб Хемост 2016; 115: 126-34. [Crossref] [PubMed]
Курт М., Танбога И.Х., Буюккая Э. и др. Связь ширины распределения эритроцитов с оценкой Cha2ds2-Vasc у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Clin Appl Thromb Hemost 2014; 20: 687-92. [Crossref] [PubMed]
Налбантоглу Б., Гузель С., Бююкялцин В. и др. Показатели, используемые для дифференциации признака талассемии от железодефицитной анемии в педиатрической популяции: надежны ли они? Педиатр Hematol Oncol 2012; 29: 472-8.[Crossref] [PubMed]
Чен Л., Ли З, Ли Й и др. Ширина распределения эритроцитов и несоответствие массы левого желудочка у пациентов с нелеченной гипертонической болезнью. PLoS One 2015; 10: e0120300 [Crossref] [PubMed]
Hoffmann JJ, Nabbe KC, van den Broek NM. Влияние возраста и пола на контрольные интервалы ширины распределения эритроцитов (Rdw) и среднего объема эритроцитов (Mcv). Clin Chem Lab Med 2015; 53: 2015-9. [Crossref] [PubMed]
Липпи Г., Таргер Г., Монтаньяна М. и др.Взаимосвязь между шириной распределения эритроцитов и функциональными тестами почек в большой когорте неотобранных амбулаторных пациентов. Сканд Дж. Клин Лаб Инвест 2008; 68: 745-8. [Crossref] [PubMed]
Цзя Х, Ли Х, Чжан И и др. Связь между шириной распределения эритроцитов (Rdw) и атеросклерозом сонной артерии (Cas) у пациентов с первичным ишемическим инсультом. Arch Gerontol Geriatr 2015; 61: 72-5. [Crossref] [PubMed]
Каядиби Х., Сертоглу Э., Уяник М. Действительно ли высокая Rdw тесно связана с Nafld? Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 815.[Crossref] [PubMed]
Седерхольм М., Борн Ю., Хедблад Б. и др. Ширина распределения эритроцитов в зависимости от частоты инсульта и атеросклероза сонных артерий: популяционное когортное исследование. PLoS One 2015; 10: e0124957 [Crossref] [PubMed]
Nagajothi N, Braverman A. Повышенная ширина распределения эритроцитов в диагностике тромботической тромбоцитопенической пурпуры у пациентов с анемией и тромбоцитопенией. South Med J 2007; 100: 257-9. [Crossref] [PubMed]
Семба Р.Д., Патель К.В., Ферруччи Л. и др.Сывороточные антиоксиданты и воспаление предсказывают ширину распределения эритроцитов у пожилых женщин: исследование женского здоровья и старения I. Clin Nutr 2010; 29: 600-4. [Crossref] [PubMed]
Паскуаль-Фигаль Д.А., Бонак Дж. К., Мансано-Фернандес С. и др. Ширина распределения эритроцитов предсказывает впервые возникшую анемию у пациентов с сердечной недостаточностью. Int J Cardiol 2012; 160: 196-200. [Crossref] [PubMed]
Weiss G, Goodnough LT. Анемия при хронических заболеваниях. N Engl J Med 2005; 352: 1011-23. [Crossref] [PubMed]
Park TS, Zambidis ET.Роль ренин-ангиотензиновой системы в кроветворении. Haematologica 2009; 94: 745-7. [Crossref] [PubMed]
Като Х., Исида Дж., Имагава С. и др. Усиленный эритропоэз, опосредованный активацией ренин-ангиотензиновой системы через рецептор ангиотензина Ii типа 1a. FASEB J 2005; 19: 2023-5. [Crossref] [PubMed]
Förhécz Z, Gombos T, Borgulya G, et al. Ширина распределения эритроцитов при сердечной недостаточности: прогнозирование клинических событий и взаимосвязь с маркерами неэффективного эритропоэза, воспаления, функции почек и состояния питания.Am Heart J 2009; 158: 659-66. [Crossref] [PubMed]

(редактор английского языка: Б. Дрейпер)

Цитируйте эту статью как: Cai HL, Chen H, Wang J, Xie L, Zheng KL, Zhang Q. Связь распределения красных клеток ширина по шкале HAS-BLED у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.