Шизофрения как развивается: Информация для пациентов и членов их семей

Содержание

симптомы и причины заболевания. К какому врачу идти?

Одним из самых распространенных психических расстройств считается шизофрения. Из десяти пациентов психиатра у двоих будет чаще всего встречается именно этот диагноз. Особый интерес представляет кататоническая шизофрения. Этот вид заболевания считается самым нетипичным из всех известных. Синдром кататонической шизофрении отличает специфическая клиническая картина. Пациент с этим видом заболевания ощущает не только нарушения, затрагивающие интеллектуальную и эмоциональную сферы, но также и двигательную. Развиться кататоническая шизофрения может в любом возрасте, но как правило, признаки этого расстройства проявляются до 50 лет.

Симптомы кататонической шизофрении

Главной особенностью этого психического расстройства выступает ступор, в который периодически впадает человек. Он в большинстве случаев возникает внезапно, например, больной может начать танцевать, останавливаться и замирать в нелепых позах, зачастую неудобных и неестественных. Выход из ступора, как правило, сопровождается чрезмерным возбуждением. Кроме этого, человеку, страдающего кататонической шизофренией, свойственны такие симптопы:

«Эффект восковой гибкости» проявляющийся в странных положениях частей тела.
Автоматизм — выполнения различных команд.
Мутизм — нежелание или невозможность вступить в коммуникативный контакт.
Бред, носящий фантастический характер.
Зрительные и слуховые галлюцинации.
Эхолалия — повторение слов или действий окружающих.
Резкие перепады настроения.

Также для больных характерны провалы памяти и потеря связи в окружающим миром. Человек неспособен логически мыслить и действовать. Личность больного полностью искажается, он перестает себя воспринимать как индивидуума, теряется понятие времени и пространства.

Что нужно знать о шизофрении? Рассказывает врач-психотерапевт

Самая важная и интересная информация из статьи о шизофрении на портале
TUT.BY от врача-психотерапевта Юлии Артюх:

Что такое шизофрения?

Шизофрения — это тяжелое психическое расстройство, при котором искажены эмоции человека, его мышление, восприятие реальности, способность критически оценивать то, что происходит вокруг и внутри него самого.

Почему она появляется?

Многочисленные исследования не выявили ни одного провоцирующего фактора.

Шизофрения может возникать из-за взаимодействия генов и ряда факторов среды, например из-за условий, в которых воспитывался ребенок (насилие в семье, холодность и отчужденность матери, авторитарность родителей). Генетическая предрасположенность играет роль, но даже в случаях, когда у двух родителей есть диагноз «шизофрения», нельзя с уверенностью сказать, что расстройство проявится и у ребенка.

Другая теория связана со структурными изменениями в мозге человека: он формируется до 12−14 лет, но химико-биологические изменения в нем происходят до 25 лет. И если в определенном возрасте

нарушается синтезирование нейромедиаторов (уменьшается либо увеличивается количество дофамина; некоторые исследователи указывают на изменение количества серотонина и норадреналина), то происходит сбой в работе мозга. Среднестатистически это случается в 20−25 лет у женщин и 25−35 лет у мужчин, причем болеть могут люди с разным уровнем интеллекта.

Развитие шизофрении может быть связано и с попаданием человека в крайне стрессовую ситуацию.

Как распознать шизофрению?

Шизофрения — достаточно сложное заболевание, которое имеет множество форм, периоды обострения, различающиеся по силе и частоте. Специалисты делят симптомы заболевания на позитивные и негативные.

К позитивным симптомам относят галлюцинации (они могут быть слуховые, зрительные, обонятельные или тактильные), бред, нарушение мыслительных процессов. Человек

начинает по-другому воспринимать мир и реальность вокруг себя. Вероятно, у него изменится речь: может нарушиться беглость, будет ограниченный словарный запас, между словами появятся длинные паузы, речь может внезапно обрываться.

К негативным симптомам относят те, которые неспециалист не всегда распознает со стороны: они могут списываться на какие-то особенности поведения или воспитания. У человека нарушается социальная активность: он неохотно идет на контакт с другими, у него снижаются потребности в общении, сексе. Он становится менее продуктивным, параллельно развивается склонность к пассивности — хочется только лежать или сидеть, не двигаться. Снижается интерес к событиям окружающего мира. Притупляются эмоции и понимание таких чувств, как гнев, радость, удивление, страх (это может проявляться отсутствием мимики, нарушениями жестикуляции).

Человек сам может понять, что с ним что-то не так?

Возможно, если у человека очень высокий интеллект и он социально адаптирован, он заметит ранние симптомы, если шизофрения не начнется с сильного обострения. Опасность в том, что у человека

отсутствует критика состояния: он верит в то, что ему говорит внутренний голос, поэтому часто не понимает, что с ним происходит. Именно поэтому изменения в поведении чаще замечают родственники, но они порой так боятся психологов, психотерапевтов и психиатров, что прячут человека, пытаются лечить его самостоятельно — особенно если они замечают странности в поведении ребенка.

Если видите какие-то симптомы у близкого человека — не откладывая обратитесь за помощью. Да, с таким диагнозом не могут лечить в частных медцентрах, однако и там вас проконсультируют и подскажут, как поступить дальше.

У ребенка может быть шизофрения?

Да, часто болезнь диагностируется в подростковом возрасте. Однако для того чтобы ее распознать, родителям нужно обращать внимание на поведение ребенка, не списывать все на переходный возраст. О первых признаках шизофрении могут сигнализировать отчужденность, закрытость и эмоциональные нарушения.

Можно излечиться полностью?

Одни специалисты считают, что да. Но большинство указывает на то, что это заболевание можно перевести в долгую ремиссию, когда человека 10−20 лет ничего не будет беспокоить. Если был острый приступ шизофрении, то очень сложно спрогнозировать, повторится он или нет, поэтому в Беларуси обычно диагноз «шизофрения» не снимают: у пациента останется отметка о шизофрении в ремиссии.

Что важно понимать? То, что шизофрению при своевременном лечении действительно можно перевести в безопасное состояние, когда человек будет жить полноценной жизнью: быть самостоятельным, работать. Для этого нужно и медикаментозное лечение, и психотерапия, и социальное адаптирование.

Как вести себя с незнакомым человеком, если подозреваешь, что у него шизофрения?

Спокойно. Ваша задача не вызвать дополнительной агрессии. Слушайте его внимательно, не вступайте в дискуссию и ничего не доказывайте, ведь шизофрения может проявляться и в агрессивной форме. Помните, что человек с этим диагнозом по-другому воспринимает все, что ему говорят: его мышление и оценка происходящего значительно

отличается от реальности.

Записаться на консультацию к Юлии Артюх или другому врачу-психотерапевту можно по телефонам центра:
+375 29 311-88-44;
+375 33 311-01-44;
+375 17 299-99-92.
Или через форму онлайн-записи на сайте.

7 заблуждений о шизофрении, в которые стыдно верить образованным людям

Что скрывать, мы немного боимся людей с этим диагнозом, и это не удивительно — медийный образ заболевания не очень располагает к сочувствию. В фильмах шизофрения уводит своих обладателей из повседневности в какой‑то особенный мир, делая из людей то ли гениев, то ли убийц — не поймёшь. Вместе с фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер» мы разобрались, где правда, а где заблуждение.

Миф 1. Шизофрения — редкое заболевание

По сравнению с другими психическими расстройствами шизофрения и правда встречается не так уж и часто. Ей болеет ^{20 миллионов человек по всему миру, в то время как с депрессией живёт ^{264 миллиона человек. Но это не редкий недуг. В России есть перечень ^{редких болезней, куда попадают состояния, которые встречаются максимум у 10 человек на 100 тысяч населения, и шизофрении в этом списке нет. Официальную статистику с информацией о том, сколько человек в стране живёт с таким диагнозом, не найти, но, по данным ^{ВЦИОМ, знакомый или родственник с шизофренией есть примерно у 20% россиян.}}}}

Миф 2. У людей с шизофренией несколько личностей

С личности на личность «переключаются» ^{люди с диссоциативными расстройствами. У шизофрении нет такого симптома. Вероятно, этот миф родился ^{из значения самого слова schizo, которое переводится как «раскол».}}

Миф 3. Все люди с шизофренией ведут себя одинаково

Есть общие симптомы ^{(ведь это заболевание). Среди них галлюцинации — голоса в голове, музыка, вспышки света и лица, которых не существует; бредовые идеи — уверенность, что за тобой следят, в мозг вкладывают мысли, а через телевизор посылают скрытые сообщения; спутанность сознания — мысли разбегаются, и речь становится бессвязной, так что другие люди не понимают суть разговора. Симптомы, при которых усиливается восприятие реальности (человек ощущает то, чего не существует), называются продуктивными, или позитивными.}

Но этим заболевание не ограничивается. Есть ещё негативные симптомы, когда чувства притупляются, а не усиливаются. Человек становится замкнутым, кажется отстранённым от остального мира. Пропадает мотивация следить за внешним видом, общаться и выходить из дома. Негативные проявления часто становятся ^{причиной непонимания в семье или кругу друзей, потому что по ошибке воспринимаются как грубость или лень, а не признаки шизофрении.}

Симптомов много, они сочетаются и выражаются у всех по‑своему, поэтому нельзя сказать, что люди с шизофренией ведут себя одинаково. Кроме того, у каждого есть личные качества характера, которые не определяются заболеванием, но могут влиять на поведение.

Миф 4. Люди с шизофренией опасны, поэтому их надо изолировать

Может быть такое, что человек с шизофренией окажется ^{склонен к агрессивному поведению. Оно, кстати, не обязательно направлено на окружающих — обычно больной пытается навредить себе. Но это не значит, что диагноз автоматически делает людей жестокими. Большинство из них не опаснее ^{нас с вами и никогда не совершали преступления с насилием.}}

В 2019 году «Гедеон Рихтер» вместе с ВЦИОМ спросили у жителей России, что они знают и думают о шизофрении. Каждый четвёртый опрошенный считает, что болезнь делает человека опасным, поэтому ему лучше находиться подальше от других людей. В подобные мифы иногда верят даже специалисты. Из‑за стигмы страдающие шизофренией могут бояться обращаться за медицинской помощью и вследствие этого не получают должного лечения. Не только в вопросах здоровья, но и в социальной жизни люди сталкиваются ^{с дискриминацией из‑за своего диагноза. Например, им может быть запрещено голосовать на выборах, сложнее устроиться на работу и получить образование.}

МИФ 5. Шизофрения развивается из‑за детской травмы

Есть похожий миф: «во всём виноваты гены». На самом деле точная причина болезни науке неизвестна ^{. Вероятно, свои роли играют сразу несколько факторов одновременно: наследственность, особенности строения и работы мозга, стресс. Но травмирующие события вроде насилия или смерти близкого человека сами по себе не вызывают заболевание. Они скорее провоцируют появление симптомов у тех, кто генетически предрасположен к шизофрении.}

МИФ 6. Шизофрению лечат транквилизаторами

Шизофрению лечат разными препаратами, но в основном антипсихотиками — их цель не превратить пациента в овощ, а устранить ^{галлюцинации, бредовые идеи и другие симптомы. Чтобы человек не откладывал приём препаратов и учился контролировать заболевание, лекарства комбинируют с психотерапией. Часто членам семьи и самому пациенту нужно прийти к осознанию, что шизофрения — это не чья‑то вина, а болезнь, которая появляется по биологическим причинам. С этим работает семейная и другие виды терапии.}

Антипсихотики первого поколения справлялись ^{в основном с продуктивными симптомами шизофрении вроде галлюцинаций, но могли не действовать в достаточной мере, когда требовалась помощь пациентам с негативными проявлениями, такими как потеря мотивации. Сегодня доступны современные антипсихотики — исследования показывают, что они эффективно работают и с позитивными, и с негативными симптомами, при этом у них мягче побочные реакции. В прошлом году международная фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер» зарегистрировала препарат нового поколения в России — теперь специалисты могут включать его в план лечения, давая пациентам возможность вести более гармоничный образ жизни.}

Миф 7. Люди с шизофренией на всю жизнь остаются инвалидами

Шизофрения — это и правда заболевание на всю жизнь, но с помощью лекарств, поддержки близких и психотерапии его можно контролировать. У многих людей симптомы шизофрении могут возвращаться ^{очень редко, так что они живут самостоятельной и активной жизнью.}

Шизофрения (взрослые, стационар)

МКБ: F20

Шизофрения (взрослые, стационар) — это психическое расстройство, сопровождающееся развитием фундаментальных нарушений восприятия, мышления и эмоциональных реакций. Отличается значительным клиническим полиморфизмом. К числу наиболее типичных проявлений шизофрении относят фантастический или параноидный бред, слуховые галлюцинации, нарушения мышления и речи, уплощение или неадекватность аффектов и грубые нарушения социальной адаптации.

Симптомы шизофрении у взрослых

Симптомы шизофрении могут существенно различаться от одного пациента к другому, что, конечно же, серьезно усложняет диагностику. Специалисты подразделяют симптомы шизофрении на позитивные и негативные.

Негативные признаки шизофрении характеризуются утратой определенных свойств или черт характера в дни обострения болезни: непомерная усталость, бессонница, невозможность концентрации на определенных вещах, потеря интереса к жизни.

К позитивной (продуктивной) симптоматике относятся такие признаки шизофрении, как изменение сознания, галлюцинации, навязчивые состояния, чрезмерное возбуждение.

Симптомы шизофрении могут проявить себя в любом возрасте, но чаще всего болезнь диагностируется в довольно юном возрасте — позднем подростковом периоде. Именно тогда, когда перед человеком встают вопросы окончания школы, выбора профессии, поиска спутника жизни. И поскольку шизофрения развивается в течение длительного времени, очень трудно определить являются ли странные поступки человека обычными вехами становления характера или все же скорее признаками шизофрении.

В случае подтверждения диагноза шизофрения, чтобы узнать как вылечить шизофрению, следует обратиться к врачам, которые указаны в стандарте оказания медицинской помощи.

Лечение шизофрении у взрослых в данном случае подразумевает прием лекарственных препаратов из стандарта оказания медицинской помощи.

Информация предоставлена на основании приказа Минздрава РФ от 24 декабря 2012 г. N 1400н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при шизофрении, острой (подострой) фазе с затяжным течением и преобладанием социально-реабилитационных проблем»

Biogenom показывает все мероприятия для подтверждения диагноза, которые указаны в стандартах Минздрава РФ.

Точный список мероприятий может определить только Ваш лечащий врач.

Диагностика заболевания

Получите персональную консультацию врача по Вашему состоянию здоровья.

Для диагностики заболевания проводят следующие мероприятия:

Функциональные исследования

Компьютерная томография головы
Магнитно-резонансная томография головного мозга
Описание и интерпретация компьютерных томограмм
Описание и интерпретация магнитно-резонансных томограмм

Описание и интерпретация рентгенографических изображений
Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных
Регистрация электрокардиограммы
Рентгенография черепа в прямой проекции
Реоэнцефалография
Электроэнцефалография

Лабораторные исследования

Анализ крови биохимический общетерапевтический
Анализ мочи общий
Бактериологическое исследование кала на возбудителя дизентерии (Shigella spp.)
Бактериологическое исследование слизи и пленок с миндалин на палочку дифтерии (Corinebacterium diphtheriae)
Исследование уровня липопротеинов в крови
Исследование уровня липопротеинов низкой плотности
Комплекс исследований для оценки степени печеночно-клеточной недостаточности
Общий (клинический) анализ крови развернутый
Определение антигена к вирусу гепатита B (HbsAg Hepatitis B virus) в крови
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусному гепатиту C (Hepatitis C virus) в крови
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови
Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме
Проведение реакции Вассермана (RW)
Исследование уровня лития в крови
Исследование уровня пролактина в крови

К каким специалистам следует обращаться

Ежедневный осмотр врачом-психиатром с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара
Прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре
Прием (осмотр, консультация) врача-психиатра первичный
Прием (осмотр, консультация) врача-терапевта первичный
Прием (осмотр, консультация) врача функциональной диагностики первичный
Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный
Прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный
Прием (осмотр, консультация) врача-психотерапевта повторный
Прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный
Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный
Прием (осмотр, консультация) врача-психотерапевта первичный
Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога повторный

Лечение заболевания

Для лечения заболевания используются следующие группы лекарственных препаратов:

Кровезаменители и препараты плазмы крови

Альбумин человека (Альбумин человеческий, Альбумин человеческий 20%, Альбурекс)
Калия хлорид + Кальция хлорид + Магния хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид + Повидон-8 тыс.
Декстран [ср. мол. масса 30000 — 40000]

Растворы для парентерального питания

Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты [Минералы]
Жировые эмульсии для парентерального питания (Интралипид, Липоплюс 20, СМОФлипид)

Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс

Калия хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид

Другие ирригационные растворы

Декстроза (Глюкоза, Глюкоза Браун, Глюкоза-Эском)

Растворы электролитов

Натрия хлорид (АкваМастер, Назол Аква, Ризосин)

Неселективные бета-адреноблокаторы

Пропранолол (Анаприлин Медисорб, Анаприлин Реневал, Гемангиол)

Ингибиторы пролактина

Бромокриптин (Абергин, Бромокриптин, Бромокриптин-Рихтер)

Производные холина

Суксаметония йодид (Дитилин, Дитилин-Дарница, Суксаметоний-Биолек)

Другие препараты для общей анестезии

Пропофол (Диприван, Пофол, Пропован)

Производные бензодиазепина

Клоназепам (Клоназепам)

Производные карбоксамида

Карбамазепин (Тегретол, Тегретол ЦР, Финлепсин ретард)

Третичные амины

Бипериден (Акинетон, Безак, Мендилекс)
Тригексифенидил (Паркопан, Тригексифенидил-Фармстандарт, Циклодол)

Алифатические производные фенотиазина

Хлорпромазин (Аминазин, Хлорпромазин, Хлорпромазин Органика)
Левомепромазин (Тизерцин)
Промазин (Пропазин)

Пиперазиновые производные фенотиазина

Перфеназин (Этаперазин)
Тиопроперазин
Трифлуоперазин (Трифтазин, Трифтазин-Дарница)
Флуфеназин (Модитен депо, Флуфеназин)

Пиперидиновые производные фенотиазина

Тиоридазин (Сонапакс, Тиодазин, Тиорил)
Перициазин (Неулептил, Перициазин)

Производные бутирофенона

Галоперидол (Галоперидол, Галоперидол-ратиофарм, Сенорм)

Производные индола

Зипрасидон (Зелдокс)
Сертиндол (Сердолект)

Производные тиоксантена

Зуклопентиксол (Клопиксол, Клопиксол-акуфаз, Клопиксол депо)
Флупентиксол (Флупентиксол-натив, Флюанксол)
Хлорпротиксен (Труксал, Хлорпротиксен, Хлорпротиксен Санофи)

Диазепины, оксазепины и тиазепины

Кветиапин (Кутипин, Сероквель, Сероквель Пролонг)
Клозапин (Азалепрол, Азалептин, Клозастен)
Оланзапин (Заласта Ку-таб, Зипрекса Зидис, Нормитон)

Бензамиды

Амисульприд (Лимипранил, Солиан)
Сульпирид (Бетамакс, Просульпин, Эглонил)
Тиаприд (Тиаприд, Тиапридал)

Препараты лития

Лития карбонат (Седалит)

Другие антипсихотические средства

Рисперидон (Рисполепт, Рисполюкс, Риссет)
Арипипразол (Амдоал, Зилаксера, МИРИУМ)
Палиперидон (Инвега, Ксеплион, Тревикта)

Производные бензодиазепина

Диазепам (Релиум, Седуксен, Сибазон)
Лоразепам (Лоразепам, Лорафен)

Производные дифенилметана

Гидроксизин (Атаракс, Гидроксизин-ВЕРТЕКС, Гидроксизин-натив)

Производные бензодиазепина

Мидазолам (Дормикум, Мидазолам-Хамельн, Фулсед)
Нитразепам (Нитразепам)

Бензодиазепино-подобные средства

Золпидем (Золпидем, Нитрест, Онириа)
Зопиклон (Имован, Сомнол, Торсон)

Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов

Мапротилин (Людиомил)
Имипрамин (Имипрамин, Мелипрамин)
Кломипрамин (Анафранил, Анафранил СР, Клофранил)
Амитриптилин (Амитриптилин Гриндекс, Амитриптилин Никомед, Амитриптилин-Ферейн)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Пароксетин (Адепресс, Плизил Н, Стилиден)
Сертралин (Асентра, Серлифт, Стимулотон)
Флувоксамин (Рокона, Феварин)
Флуоксетин (Прозак, Профлузак, Флуоксетин)
Эсциталопрам (Ленуксин, Ципралекс, Элицея Ку-таб)

Ингибиторы моноаминоксидазы типа A

Другие антидепрессанты

Милнаципран (Иксел)
Миртазапин (Мирзатен Ку-таб, Миртазонал, Ремерон)
Венлафаксин (Велаксин, Велафакс МВ, Эфевелон)
Тразодон (Триттико)
Пирлиндол (Пиразидол)

Другие психостимуляторы и ноотропные препараты

Винпоцетин (Бравинтон, Кавинтон, Кавинтон Комфорте)
Никотиноил гамма- аминомасляная кислота
Пирацетам (Максотропил, Нотроцетам, Эскотропил)
Церебролизин (Церебролизин)

Антихолинэстеразные средства

Неостигмина метилсульфат (Прозерин, Прозерин-Дарница)

Препараты для устранения головокружения

Циннаризин (Стугерон, Циннаризин, Циннаризин Софарма)

Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы

Этилметилгидрок- сипиридина сукцинат

Антихолинэргические средства

Атропин (Атропин, Атропина сульфат, Атропин Нова)

Аминокислоты, включая комбинации с полипептидами

Аминокислоты для парентерального питания (Аминосол-Нео, Аминостерил Н-Гепа, Гепасол-Нео)

Окончательный перечень функциональных и лабораторных исследований, консультаций врачей, а также лекарственная терапия определяются лечащим врачом.

Профилактика заболевания

Обучение самоуходу
Определение реабилитационного прогноза
Социально-реабилитационная работа
Терапия средой
Трудотерапия
Лечебная физкультура с использованием тренажера
Процедуры по адаптации к условиям макросреды
Процедуры по адаптации к условиям микросреды
Арттерапия
Групповая психотерапия
Групповое психологическое консультирование
Психологическая адаптация
Семейное психологическое консультирование

Лечение шизофрении ✔ в Омске

Лечением шизофрении в Омске занимается ряд частных клиник. Условия для пациентов в таких центрах намного лучше, чем в городской больнице. Лечение назначается специалистом в самые короткие сроки.

Своевременная терапия помогает купировать рецидив и затормозить болезнь в целом, если не вылечить.

Шизофрения – что это? Лечение шизофрении в клинике

Шизофрения – это тяжелое психическое расстройство, которое вызвано разрушением мышления и эмоций. У больного, страдающего шизофренией, наблюдается снижение эмоциональных реакций.

Характерными признаками наличия данного психического расстройства являются:

Галлюцинации;
Спутанность мыслей;
Отсутствие работоспособности;
Нарушение эмоционального восприятия

Социальная изоляция, внезапная молчаливость и параноидные мысли могут являться симптомами заболевания. Но следует помнить, что диагностировать болезнь можно при условии, что хотя бы несколько признаков наблюдаются у больного в течение длительного времени на фоне понижения рабочей активности.

Чаще всего заболевание шизофрения развивается у подростков в возрасте от 15 лет и у взрослых, которые только входят в период зрелости, т.е. 25-35 лет. Появлению основных симптомов предшествует ряд следующих изменений:

Изоляция;
Повышение раздражительности;
Нарушение речи;
Галлюцинации в течение долгого времени

Лечение шизофрении в клинике позволяет психиатру путем полного обследования больного диагностировать наличие этого заболевания.

Диагноз поставить исходя лишь из рассказов пациента о своем состоянии достаточно трудно, поскольку многие симптомы являются характерными и для других психических расстройств.

В первую очередь врач исключает наличие соматической составляющей болезни, проводит полное медицинское обследование, которое включает себя:

ЭКГ;
Анализ крови;
Тест на наличие веществ, изменяющих сознание;
Анализ мочи

После того, как диагноз поставлен, врач, лечащий больных шизофренией, назначает лечение. Основной терапией является медикаментозная. Это препараты антипсихотики. А также когнитивно-поведенческая терапия, семейная и трудовая терапии.

Лечение больных шизофренией

Лечение больных шизофренией может проводиться как амбулаторно, так и стационарно. Стационарное пребывание необходимо крайне редко, лишь при острых проявлениях болезни. Если больной отказывается от госпитализации, то можно говорить о принудительном помещении его в клинику.

Цель лечения обычно состоит в том, что купировать болезнь, вызвав длительную ремиссию.

В клинике «Выздоровление» имеется стационар, в который могут определить больного шизофренией. Здесь ему гарантировано круглосуточное наблюдение психиатра, комфортабельные условия и постепенная социальная адаптация.

В случае, если какие-то препараты не подходят пациенту, то это можно вовремя отследить и заменить их другими, не допустив срыва или других негативных последствий.

Цены на лечение психических расстройств
Шизофорения	от 2970 руб (сутки)	от 10 суток	Заказать
Панические атаки	от 2970 руб (сутки)	от 10 суток	Заказать
Бессонница	от 2970 руб (сутки)	от 7 суток	Заказать
Психосоматика	от 2970 руб (сутки)	от 7 суток	Заказать
Неврозы	от 2970 руб (сутки)	от 7 суток	Заказать
Депрессия	от 2970 руб (сутки)	от 7 суток	Заказать
Психозы	от 2970 руб (сутки)	от 7 суток	Заказать
Анорексия	от 2970 руб (сутки)	от 7 суток	Заказать
Булимия	от 2970 руб (сутки)	от 7 суток	Заказать
Алкоголизм и наркомания при двойном диагнозе	от 4970 руб (сутки)	от 10 суток	Заказать

Отзывы о статье 4,9 из 5 на основе 36 отзывов пользователей.

• Сколько стоит лечение шизофрении в Израиле?

Основным принципом лечения шизофрении является сочетание медикаментозных методов и психотерапии. Лечение шизофрении без лекарств невозможно. Однако израильские специалисты стремятся организовать лечение этой патологии, не помещая пациента в психиатрический стационар. Цель лечения – способствовать тому, чтобы больной по возможности вел привычный образ жизни и находился в кругу близких людей.

Поддерживающая психотерапия

В Израиле психотерапию проводят психологи, психиатры или социальные работники, прошедшие специальные 2-годичные курсы. Психотерапевты помогают пациентам общаться и поддерживать отношения с другими людьми и вести полноценную жизнь. Данный тип психотерапии сосредоточен на настоящем, а не на прошлом или будущем пациента. Он части используется в качестве вспомогательной терапии в комплексе с антипсихотическими препаратами.

Когнитивно-поведенческая психотерапия

Это еще одна форма психотерапии, используемая при шизофрении. Она предполагает обучение пациентов методам изучения собственного искаженного мышления путем его соотнесения с реальностью. С помощью когнитивно-поведенческой терапии пациенты могут минимизировать свои реакции на психотические симптомы. Когнитивно-поведенческая терапия подходит не всем пациентам, т.к. она требует от больного определенного уровня осознания своих симптомов.

Для лечения шизофрении в Израиле, в клинике Ассута используются различные виды творчества, которые позволяют уменьшить негативные симптомы заболевания.

Семейная психотерапия

Важную роль в лечении шизофрении играет формирование нормальных отношений с близкими людьми. Некоторые члены семьи больного человека со временем сами начинают испытывать подавленность и депрессию. Поэтому близким людям больных шизофренией предлагают семейную терапию. Этот вид лечения помогает укрепить отношения в семье и минимизировать проблемы, вызванные проявлениями болезни. Доказано, что благоприятная обстановка в семье и поддержка близких людей уменьшает вероятность рецидива заболевания.

В ходе специальных занятий члены семьи больного учатся:

Вести регулярные записи, касающиеся визитов к врачу и приема лекарств;
Правильно вести себя в кризисных ситуациях, связанных с заболеванием близкого человека;
Организовывать собственную жизнь так, чтобы избегать стрессов и быть в состоянии поддержать больного.

Лечение алкогольной и наркотической зависимости

Многие люди, страдающие шизофренией, усугубляют симптомы заболевания, злоупотребляя алкоголем или наркотическими веществами. Некоторые больные таким образом пытаются избавиться от психотических симптомов, а некоторые прибегают к наркотикам из-за отсутствия мотивации и интереса к жизни. Алкоголь и наркотики не уменьшают, а, наоборот, поддерживают психотические нарушения, поэтому данные виды зависимости нуждаются в немедленном лечении.

Для этого в Израиле проводятся:

Регулярные тестирования больных на содержание в крови наркотических веществ
Создание программ по профилактике рецидивов
Групповая и индивидуальная психотерапия, направленная на избавление от зависимости
Участие в группах поддержки, например в сообществах анонимных наркоманов и алкоголиков

Медикаментозная терапия

Состояние большинства больных шизофренией может быть улучшено с помощью лекарственных препаратов. К таким препаратам относятся:

Антипсихотики (нейролептики). Считается, что эти лекарства исправляют дисбаланс химических веществ головного мозга, помогая клеткам мозга взаимодействовать друг с другом. В результате пациенты избавляются от бреда, галлюцинаций и других проявлений шизофрении. Первое поколение антипсихотических препаратов было создано в 1950-х гг. Эти препараты имели множество побочных эффектов, среди которых были двигательные нарушения. Второе поколение антипсихотиков – так называемые атипичные антипсихотики, к которым относится препарат клозапин, обычно не вызывает таких нарушений. Исследования показали, что этот препарат существенно уменьшает риск самоубийств у больных шизофренией. К препаратам нового поколения относятся также рисперидон, кветиапин и другие средства. Они могут назначаться как в виде таблеток, так и в пролонгированных формах – в виде инъекций, которые выполняются 1 раз в 1-2 недели.

Антидепрессанты.У некоторых больных шизофренией развивается депрессия, поэтому в комплексе с антипсихотиками им назначаются антидепрессанты. В Израиле для этого обычно используются препараты последнего поколения, такие как эсциталопрам и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Контроль за общим состоянием здоровья

Люди с шизофренией обладают повышенным риском развития сахарного диабета, ожирения и других патологий, которые могут быть побочными эффектами принимаемых препаратов. Поэтому в Израиле таким пациентам предлагаются:

Диета
Физические упражнения
Омега 3-жирные кислоты и другие пищевые добавки, способствующие улучшению функций мозга

Сколько времени продолжается лечение?

Лечение заболевания продолжается в среднем 2-5 лет, а в некоторых случаях – дольше. Многие пациенты на протяжении всей жизни нуждаются в поддержке психиатров и психотерапевтов, чтобы держать заболевание под контролем.

При правильно подобранной комплексной терапии и надлежащем медицинском наблюдении более 70% людей, прошедших лечение в Израиле, в клинике Ассута, ведут нормальный образ жизни и являются полноценными членами общества.

Для диагностики заболевания применяются следующие методы:

Беседа с врачом-психиатром

Во время разговора с пациентом и его близкими, описывающими поведение больного, доктор клиники Ассута обращает особое внимание на следующие симптомы заболевания:

Наличие психозов. Человек, находящийся в этом состоянии, не может отличить реальное от нереального. Обычно психозы являются эпизодическими: это короткие периоды интенсивного проявления патологии.

К признакам психозов относятся:

Бред – ложные убеждения, которые не могут быть изменены рациональными доводами;
Галлюцинации – больной слышит голоса или видит картины, которых не существует в реальности;
Бессвязность мышления – запутанные, прерывистые мысли и речи;
Нарушения поведения – необычные, не соответствующие общепринятым нормам или эксцентричные поступки.

Для диагностики шизофрении и других психических патологий в Израиле используется DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам). Эта система, разработанная учеными США, пользуется большой популярностью в западной психиатрии и отлично себя зарекомендовала.

Электроэнцефалография (ЭЭГ)

При шизофрении часто встречаются изменения биоэлектрической активности мозга, которые выявляются с помощью ЭЭГ.

Компьютерная томография

Метод позволяет исключить опухоль мозга или другую органическую патологию, которая может вызывать симптомы, сходные с шизофренией. Кроме того, исследование может выявить изменения, характерные для шизофрении, такие как увеличение желудочков мозга и атрофию мозгового вещества и т.п.

Задать любые вопросы о лечении в клинике Ассута можно с помощью заявки на сайте или по тел. +7495-78992301 (ваш звонок будет бесплатно переадресован в международный отдел клиники, в Израиль). Наш врач-консультант перезвонит вам в течение 1-2 часов. Консультация проводится совершенно бесплатно. Конфиденциальность гарантируется.

ШИЗОФРЕНИЯ | Энциклопедия Кругосвет

Содержание статьи

ШИЗОФРЕНИЯ, тяжелое психическое расстройство, влияющее на многие функции сознания и поведения, в том числе мыслительные процессы, восприятие, эмоции (аффекты), мотивацию и даже двигательную сферу. Лучше всего рассматривать шизофрению как синдром, т.е. совокупность симптомов и признаков, поскольку нет согласия в вопросе о причине заболевания. Практика тоже свидетельствует о том, что шизофрения включает несколько расстройств. Каждое из них отличается своеобразием течения и в какой-то мере семейного анамнеза (медицинской истории семьи). При определении типа расстройства учитываются сочетание признаков и симптомов.

Существует много гипотез о причинах шизофрении, начиная с теорий, рассматривающих в качестве такой причины нездоровые взаимоотношения в семье, до биохимических концепций, предполагающих, что в основе болезни лежит нарушение метаболизма головного мозга, приводящее, например, к выработке веществ, вызывающих галлюцинации. Исследования близнецов и приемных детей доказывают важность генетического фактора, однако механизм проявления его действия и способ наследственной передачи неизвестны.

Исторический аспект.

В 1896 немецкий психиатр Э.Крепелин впервые описал состояние, названное им ранним слабоумием (dementia praecox), поскольку больные утрачивали многие интеллектуальные функции очень рано. Он отличал это состояние от множества других психических расстройств, в первую очередь от маниакально-депрессивного психоза, который характеризуется преимущественно перепадами настроения и периодическим восстановлением затронутых болезнью интеллектуальных функций. Крепелин описал также три типа раннего слабоумия: параноидный, гебефренический и кататонический (см. ниже Формы шизофрении). С годами клиническая практика подтвердила обоснованность и полезность классификации Крепелина; ею и сейчас продолжают пользоваться в психиатрии.

Термин «шизофрения» был введен швейцарским психиатром Э.Блейлером в 1911 в монографии Раннее слабоумие, или группа шизофрений (E.Bleuler. Dementia Praecox oder Gruppe der Schizophrenien). К трем первоначально описанным Крепелином типам шизофрении он добавил четвертую, простую форму. Блейлер пытался описать шизофрению, исходя из «базисных» симптомов – нарушения мышления и эмоциональных изменений. Однако вскоре стало очевидно, что не все лица, по критериям Крепелина и Блейлера отнесенные к больным шизофренией, имеют расстройства, приобретающие хроническое течение или ведущие к деградации. На протяжении многих лет предпринимались попытки уточнить критерии диагностики, чтобы добиться большего единообразия в прогнозе болезни. Например, в 1937 скандинавский психиатр Г.Лангфельдт подразделил шизофрению на две формы – с плохим и хорошим прогнозом – на основании факторов, предшествующих началу болезни, и клинических проявлений в остром периоде. Современные попытки пересмотреть формы шизофрении используют подход Лангфельдта.

Симптомы.

Отличительные признаки шизофренических расстройств – нарушения мышления, восприятия, аффекта и моторной функции.

Нарушения мышления, столь свойственные шизофрении, описывались многократно и в разных терминах. При шизофрении мыслительные процессы утрачивают нормальные ассоциативные связи, и больной часто неспособен сосредоточиться на какой-либо умственной задаче. С одной стороны, ненужные, посторонние мысли препятствуют концентрации внимания, ведут к расплывчатости мышления и часто образуют поток сугубо личностного и эксцентричного мыслительного материала – источника множества необычных, даже странных мыслей. С другой стороны, у некоторых больных возникают трудности в порождении мыслей вообще, и они жалуются, что их разум пуст и непродуктивен. Существуют и другие варианты нарушений мышления, когда вторгаются мысли, препятствующие нормальному ходу мыслительной активности или полностью блокирующие его.

На содержание мышления влияет также характерный для шизофрении феномен, а именно бред. Бред – это ошибочные и обычно очень стойкие убеждения, которые с учетом культурной среды больного признаются аномальными. Например, страдающий бредом преследования может быть убежден в том, что за ним шпионят, что его дом начинен «жучками» (прослушивающими устройствами), что полиция, ЦРУ и ФБР следят за ним. Разумеется, для оценки таких убеждений важно знать реальную жизненную ситуацию больного, ибо есть люди, которые действительно находятся под таким наблюдением. Однако многие бредовые сюжеты настолько противоестественны, что повседневного опыта достаточно, чтобы развести их с реальностью. Примером служит бредовое убеждение человека в том, что он был перенесен через космос на другую планету, и там высшие существа наделили его чудесной силой и озарением. Помимо распространенного бреда преследования, существуют и другие виды шизофренического бреда. В их числе – бред утраты контроля за мыслями и движениями, когда больной убежден, что его мысли и движения контролируются внешними силами, например, по проводам, с помощью электроники, телепатии или гипноза.

При шизофрении часто возникают нарушения процессов восприятия. Наиболее распространены слуховые галлюцинации – восприятие несуществующих звуков. Некоторые пациенты слышат голоса почти постоянно, другие только эпизодически. Голоса могут быть доступны для понимания или нет, но, как правило, они понятны пациенту и повторяют его мысли, комментируют их или же его действия, спорят, угрожают, ругают, проклинают. Некоторые авторитетные специалисты рассматривают непрерывные слуховые галлюцинации как диагностический признак шизофрении, если нет доказанного заболевания мозга или хронической наркомании. Возможны также зрительные или тактильные галлюцинации, хотя они значительно менее распространены. Как правило, галлюцинации сочетаются с другими симптомами и часто включены в бредовые убеждения. Например, галлюцинаторные голоса могут восприниматься как часть электронной подслушивающей системы.

Значительно более характерно для шизофрении изменение аффектов (эмоций). Такие изменения включают отсутствие эмоциональной реакции на ситуацию, ранее ее пробуждавшую, либо выражение эмоции, которая не соответствует ни ситуации, ни собственным мыслям больного. В результате у одних больных постоянно «замороженное» или «одеревенелое» лицо, другие же могут смеяться или улыбаться, присутствуя при трагическом событии.

Возможны также двигательные нарушения, хотя они менее распространены, чем описанные выше симптомы. Могут быть затронуты двигательные проявления всех видов – поза, походка, жесты, мимика. Движения могут быть неловкими, жесткими, судорожными, неестественными; в течение длительного времени сохраняются позы, кажущиеся неудобными. Такие двигательные аномалии особенно характерны для кататонической формы шизофрении.

Распространенность.

Как правило, шизофрения начинается в раннем возрасте: при гебефренической форме – часто до двадцати лет или чуть позже, при параноидной форме несколько позднее. Начало после 50 лет для шизофрении нетипично. В больших городах выявляется больше случаев заболевания, чем в пригородах или сельской местности. Однако это может отражать перемещение больных и их семей, а не влияние урбанизованной среды самой по себе. Различия в заболеваемости шизофренией между мужчинами и женщинами незначительны.

Лица, у которых впоследствии развивается шизофрения, зачастую еще до начала заболевания отличаются рядом особенностей. Например, они могут характеризоваться плохой социализацией, быть «одиночками», которые никогда не ходят на свидания и не женятся. Описаны также некоторые особенности младенческого и детского возраста больных, в том числе малый вес при рождении, сниженный коэффициент интеллектуального развития (IQ) по сравнению с братьями и сестрами, не страдающими шизофренией, а также различия в непроизвольных реакциях внутренних органов на стресс. Однако имеются и несколько другие данные. Например, некоторые исследователи пришли к выводу, что детям, у которых впоследствии развивается шизофрения, свойственны стойкие асоциальные черты; другие описывают таких детей как необщительных, не имеющих друзей или чрезмерно чувствительных.

В целом, в Северной Америке риск заболеть шизофренией в течение жизни, оцениваемый в основном по числу госпитализированных больных, составляет от 0,8 до 1%. Вероятно, эта цифра не занижена, так как большинство больных шизофренией в какой-то момент жизни попадает в клинику.

Формы шизофрении.

Наиболее распространена параноидная форма шизофрении, которая характеризуется преимущественно бредом преследования. Хотя другие симптомы – нарушения мышления и галлюцинации – тоже присутствуют, бред преследования больше всего бросается в глаза. Обычно ему сопутствует подозрительность и враждебность. Характерен также постоянный страх, порождаемый бредовыми идеями. Бред преследования может присутствовать годами и в значительной мере развиваться. Как правило, у больных параноидной шизофренией не возникает ни заметных изменений в поведении, ни интеллектуальной и социальной деградации, которые отмечаются у больных другими формами. Функционирование больного может казаться на удивление нормальным, пока не затронуты его бредовые представления.

Гебефреническая форма шизофрении отличается от параноидной как по симптоматике, так и по исходу. Преобладающими симптомами служат заметные мыслительные трудности и расстройства аффекта или настроения. Мышление может быть настолько дезорганизовано, что утрачивается (или почти утрачивается) способность к осмысленному общению; аффект в большинстве случаев неадекватен, настроение не соответствует содержанию мышления, так что в результате грустные мысли могут сопровождаться веселым настроением. В долгосрочной перспективе большинство этих больных ожидает выраженное расстройство социального поведения, проявляющееся, например, склонностью к конфликтам и неспособностью сохранить работу, семью и близкие человеческие отношения.

Кататоническая шизофрения характеризуется в первую очередь аномалиями в двигательной сфере, присутствующими почти на всем протяжении болезни. Аномальные движения бывают самыми разнообразными; это могут быть нарушения позы и выражения лица или выполнение практически любых движений странным, неестественным образом. Больной может часами находиться в нелепой и неудобной манерной позе, чередуя ее с необычными действиями типа повторяющихся стереотипных движений или жестов. Выражение лица у многих больных застывшее, мимика отсутствует или очень бедна; возможны какие-то гримасы вроде поджимания губ. Кажущиеся нормальными движения иногда внезапно и необъяснимо прерываются, порой сменяясь странным двигательным поведением. Наряду с выраженными моторными аномалиями отмечаются многие другие, уже обсуждавшиеся, симптомы шизофрении – параноидный бред и прочие нарушения мышления, галлюцинации и т.д. Течение кататонической формы шизофрении сходно с гебефренической, однако тяжелая социальная деградация, как правило, развивается в более поздний период болезни.

Известен еще один «классический» тип шизофрении, но он наблюдается чрезвычайно редко и выделение его в отдельную форму заболевания оспаривается многими специалистами. Это простая шизофрения, впервые описанная Блейлером, который применял данный термин к больным с нарушениями мышления или аффекта, но без бреда, кататонических симптомов или галлюцинаций. Течение таких расстройств считается прогрессирующим с исходом в форме социальной дезадаптации.

В целом, диагностические границы между разными формами шизофрении несколько расплывчаты, и двусмысленность может возникать и возникает. Тем не менее проведенная классификация сохраняется с начала 1900-х годов, так как она оказалась полезной и для предсказания исхода болезни, и для ее описания.

Диагноз и лечение.

Не существует лабораторного теста, который бы безошибочно выявлял шизофрению. В настоящее время диагноз ставится на основании анализа истории болезни и наблюдения за поведением больного. Поскольку ряд симптомов, сходных с шизофреническими, может возникать и при органических нарушениях, врач должен определить, имеются ли они у больного. К числу таких нарушений, – серьезных, но поддающихся лечению, – относятся, например, хроническое употребление определенных наркотиков, абстинентный синдром, возникающий при отмене наркотиков или алкоголя у лиц с зависимостью от этих средств; инфекционные заболевания центральной нервной системы, в частности нейросифилис. Для постановки диагноза необходимо исключить также психические расстройства, которые могут имитировать шизофрению, но требуют другого лечения.

В то время как в многочисленных лабораториях продолжается поиск биохимических аномалий, вызывающих шизофрению, лечение остается преимущественно симптоматическим и социальным. Обычно используют сочетание сильных транквилизаторов и других лекарственных средств с разнообразными формами психологической и социальной поддержки. Часто лечение проходит в больнице, что особенно оправданно в острой фазе расстройства, когда поведение больных может быть социально неприемлемым, они неспособны осуществлять уход за собой, а кроме того, попадают в категорию высокого риска самоубийства или агрессии. Поскольку страдающие шизофренией часто плохо осознают, что они больны, и не могут заботиться о собственном благополучии, принудительная госпитализация может быть необходима ради самого больного.

В конечном итоге, большинство больных шизофренией оказываются в состоянии жить вне специальных учреждений, особенно если получают хорошую социальную поддержку. Многие из них способны удерживаться на работе. Однако очень часто из-за болезни значительно снижаются трудоспособность и интеллект, так что больному приходится менять профессию. Длительное применение транквилизаторов позволяет подавить многие симптомы шизофрении и отчасти нормализовать состояние. Когда лечение прерывается, наиболее выраженные симптомы в большинстве случаев появляются вновь. Тем не менее у ряда больных после отмены препаратов ухудшения не наступает.

Социальная поддержка очень важна для долговременной помощи больным шизофренией. Она включает наблюдение и консультации квалифицированных специалистов, а также обеспечение таких условий жизни для больных, в которых они не подвергались бы сильным стрессам, поскольку известно, что враждебное или критичное отношение к больному в семье может вызвать повторные приступы. КАТАЛЕПСИЯ; КАТАТОНИЯ; ПАРАНОЙЯ; ПСИХОЛОГИЯ.

когнитивных и мозговых механизмов, лежащих в основе возникновения психоза

Trends Cogn Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 декабря 2016 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4673025

NIHMSID: NIHMS724215

Тайрон Д. Кэннон

Департамент психологии, Йельский университет

Д. Кэннон Тайр психологии Йельского университета;

Адрес для корреспонденции и перепечатки: Тайрон Д. Кэннон, доктор философии, факультет психологии, Йельский университет, 2 Hillhouse Avenue, P.О. Box 208205, Нью-Хейвен, CT 06520; [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Trends Cogn Sci. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Выявление когнитивных и нервных механизмов, участвующих в развитии шизофрении, требует длительного наблюдения за людьми до ее начала. Здесь кратко рассматриваются недавние исследования продромальных людей, прогрессирующих до полного психоза, в связи с моделями патофизиологии шизофрении.В совокупности эти работы предполагают, что нарушение связи между мозгом, вызванное в первую очередь прогрессирующим сокращением дендритных шипов на корковых пирамидных нейронах, может представлять собой ключевой пусковой механизм. Самые ранние нарушения, по-видимому, связаны с цепями, связанными с привязкой к опыту в соответствии со временем, местом и действием, что может привести к неспособности распознать определенные когниции как самопроизведенные или ограничить интерпретации значения событий, основанные на предыдущем опыте, обеспечивая строительные леса для ошибочного тестирования реальности.

Шизофрения, психоз и парадигма продромального риска

Заблуждения, такие как вера в то, что чужие силы контролируют мысли, и галлюцинации, такие как слышимость голосов, являются основными чертами шизофрении. В широком смысле эти симптомы подразумевают нарушение проверки реальности или нарушение интерпретации источников и смысла опыта. Вместо того, чтобы представлять дискретный модуль, в котором переживания помечаются как «реальный» по сравнению с «нереальным», тестирование реальности, по-видимому, отражает возникающее свойство систем восприятия, внимания, мнемоники и других систем, работающих в тандеме, чтобы построить интерпретирующую / прогностическую структуру для определения того, что происходит. «Что», «когда», «где» и «кем» событий, достигающих сознания на ежеминутной основе [1].Таким образом, многие пришли к мнению, что шизофрения — это, по сути, нарушение разрыва связи внутри определенных функциональных сетей мозга и между ними [2, 3]. Однако остаются проблемы в отношении определения того, какие сети критически затронуты и какие уровни или паттерны разрыва связи являются достаточными для выражения психотических симптомов. Поскольку шизофрения сложно детерминирована, клинически неоднородна и (часто) хроническая и изнурительная, нейровизуализационные исследования, сравнивающие тех, у кого есть это заболевание и без него, не могут сами по себе дифференцировать, какие когнитивные и нервные изменения являются основными причинами определенных симптомов, какие являются эпифеноменами, а какие — нет. вторичный по отношению к факторам, связанным с хроническим течением болезни или лечением антипсихотическими препаратами.Эта проблема усугубляется тем, что различные психотические симптомы могут включать разные наборы сетевых взаимодействий, и определенные симптомы могут развиваться как вторичная адаптация (или объяснение) других симптомов.

Таким образом, важнейшей целью является изоляция изменений в познании и нейронной сигнализации, непосредственно предшествующих возникновению психоза, которые, в силу их временного приоритета, могут представлять собой первичные механизмы в каскадах событий, ведущих к появлению нарушения тестирования реальности. Выявление таких изменений требует парадигмы для выявления лиц из группы риска до начала психоза и отслеживания их во времени.Такая парадигма была разработана на основе наблюдения, что первому психотическому эпизоду часто предшествует появление более тонких изменений в убеждениях, мыслях и / или восприятии, которые, по-видимому, представляют собой ослабленные формы бреда, формального расстройства мышления и галлюцинаций. соответственно (см. вставку 1). Среди людей в возрасте от 12 до 35 лет с недавним появлением таких симптомов, называемых «продромальными» или клиническими случаями высокого риска (CHR), примерно у 20–35% развиваются полностью психотические симптомы в течение 2-летнего периода [4], причем у большинства конверсий, происходящих в течение первого года после установления, и замедляющегося коэффициента конверсии после этого [5].В подавляющем большинстве случаев CHR, которые переходят в психоз, развивается расстройство шизофренического спектра, хотя у некоторых развиваются психотические формы депрессии или биполярного расстройства (так называемые «аффективные психозы»). В следующем материале недавние открытия когнитивных и нейронных маркеров в образцах CHR оцениваются с точки зрения их способности информировать и ограничивать модели механизмов, участвующих в возникновении психоза, с особым упором на шизофрению. Особый упор делается на динамически изменяющиеся маркеры (т.д., ухудшаться) по мере того, как человек переходит от состояния предначертания риска и уязвимости к полностью психотическому состоянию, поскольку такие маркеры могут указывать на механизмы, представляющие ближайших достаточных причин психоза (см. вставку 2). Обсуждение этой работы организовано в соответствии с тремя известными теориями возникновения шизофрении — моделью нервного развития [6], моделью дисбаланса возбуждения-торможения [7] и гипотезой дофамина [8]. Если рассматривать с точки зрения литературы по CHR, а не представлять взаимоисключающие объяснения, системы и процессы мозга, задействованные в этих моделях, вероятно, являются взаимосвязанными влияниями в каскадных изменениях когнитивных функций и нейронных сигналов, лежащих в основе возникновения психоза.Несмотря на то, что они построены на основе этих установленных моделей, многие из представленных ниже идей относительно временной последовательности и каузального первенства предполагаемых механизмов являются новыми и в некоторых случаях обязательно спекулятивными, учитывая, что временная последовательность процессов, ведущих к возникновению До недавнего времени психоз не был предметом исследования в этой области. Тем не менее, эта теоретическая основа предоставляет ряд критических прогнозов, которые можно проверить и, возможно, опровергнуть, что приведет к дальнейшему построению и уточнению модели.

Box 1

Что является продромом шизофрении?

Около 80–90% пациентов с шизофренией имеют «продромальный период», характеризующийся появлением ослабленных или подпороговых симптомов, которые, по-видимому, находятся в континууме с бредом и галлюцинациями [93]. Общие продромальные симптомы включают растерянность, необычные и переоцененные убеждения, настороженность и невнятные звуки [48]. Граница между продромальной и психотической интенсивностью основана на том, что симптомы становятся все более частыми, распространенными и ухудшающими, с потерей понимания нереальности основы убеждений и переживаний.Несмотря на некоторую вариабельность, продромальная фаза в среднем длится около 1 года [94]. Для выявления людей в продромальном или клиническом состоянии высокого риска (CHR) были разработаны рабочие критерии, представленные в двух полуструктурированных интервью: Комплексная оценка психических состояний группы риска [95] и Структурированное интервью для синдромов продромального риска [95]. 96]. Важно отметить, что пациенты CHR обычно обеспокоены и обращаются за помощью, как правило, из-за проблем с настроением / тревогой и / или школьной неуспеваемости, и часто держат свои изменяющиеся мысли и восприятие при себе, пока их не спросят об этих переживаниях во время скрининга.Учитывая возраст начала психоза, скрининг рекомендуется для таких проявлений среди лиц в возрасте 12–35 лет.

Конструкция CHR является мощным предиктором психоза. Согласно метаанализу, включающему данные 27 исследований с участием 2502 пациентов [4], 22% таких случаев перешли в полностью психотическую форму болезни через 1 год и 36% через 3 года после первоначального установления. (Показатели конверсии, по-видимому, различаются в зависимости от путей направления пациентов с CHR [97].) Поскольку в большинстве исследований используются периоды последующего наблюдения продолжительностью 3 года или менее, скорость конверсии после этого периода остается неясной. Тем не менее, большинство конверсий происходит в течение первого года после установления, и коэффициент конверсии после этого значительно снижается, что позволяет предположить, что критерии CHR чувствительны к неминуемому риску развития полного психоза [5]. Среди тех, кто обратился, около 80% диагностических результатов относятся к спектру шизофрении, а остальные 20% относятся к связанным с настроением и атипичным формам психоза.Важно отметить, что среди случаев, у которых не произошла конверсия, примерно у половины наблюдалось ослабление симптомов, которые индексировали их первоначальный статус риска и функциональное улучшение, в то время как у остальных наблюдались сохраняющиеся уровни ослабленных психотических симптомов и функциональных нарушений [98, 99] ( видеть ).

Описательная модель начала и течения психотических симптомов у лиц, у которых развивается синдром продромального риска. Примерно одна треть продромальных пациентов прогрессирует до полного психоза (красная линия), одна треть поддерживает стабильные уровни подпороговых симптомов (синяя линия), а одна треть снимает продромальные симптомы (зеленая линия).Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Nature Disease Primers [102], авторское право 2015.

Вставка 2

Определение причин и механизмов в исследованиях психопатологии человека

Причины шизофрении сложны и включают, по порядку, тысячи общих и редких генетических вариантов [100], нейронно-разрушающие влияния как на ранних, так и на поздних стадиях развития [16], социальный стресс [15] и другие факторы. Большинство теорий постулируют один или несколько окончательных общих путей, посредством которых несколько различных этиологических факторов могут влиять на риск заболевания.Если психоз отражает дискоординацию между системами, управляющими исходной памятью, сигнализацией ошибок предсказания, заметностью внимания и т. Д., Различных совокупностей множественных этиологических факторов может быть достаточно, чтобы нарушить взаимосвязь внутри и между этими контурами до такой степени, которая проявляется в явном психозе. Таким образом, возникающие в результате нарушения схемы можно рассматривать как ближайшую достаточную причину психоза.

Ключевой вопрос, связанный с установлением того, отражает ли конкретная когнитивная или нервная черта достаточным условием для психоза, заключается в том, изменяется ли она по мере перехода человека от состояния, предшествовавшего возникновению риска и уязвимости, к полностью психотическому состоянию.Маркер, который стабильно отклоняется у тех, у кого психоз развивается от до и после начала психоза, может быть необходимым , но явно недостаточным для формирования психотических симптомов. И наоборот, маркер, который ухудшается по мере ухудшения симптомов по мере нарастания психоза, может представлять собой ближайшую достаточную причину психоза (см.).

Большинство исследований причин психозов носят наблюдательный характер, что затрудняет окончательное установление причинно-следственной связи.Исключения включают модели на животных и профилактические исследования, в которых используются экспериментальные процедуры, включая случайное распределение субъектов по условиям. Однако сложно построить модели на животных, которые могли бы адекватно отразить сложность явления, определяемого в связи с нарушениями в сознательной интерпретации опыта. Профилактические исследования потенциально могут быть использованы для подтверждения причинно-следственной связи с помощью обратного вычитания (т.е. путем удаления фактора A, фактор B больше не наблюдается), но очень важно иметь хорошо информированные цели вмешательства, которые, скорее всего, будут правильными раньше. приступая к таким исследованиям.Хотя обсервационные исследования, как правило, не способны доказать причинно-следственную связь столь же окончательно, как эксперимент, использование перспективного, продольного плана позволяет проводить анализ с целью оценки временного приоритета и медитационных влияний среди множества (потенциально взаимодействующих) переменных [90–92]. Такие исследования могут значительно продвинуться в области, помогая исключить конкурирующие теории, критические предсказания которых опровергаются закономерностями в данных [101]. В частности, если показано, что фактор B возникает временно после фактора A, B вряд ли может быть причиной фактора A; это не доказывает, что фактор A является причиной фактора B, но опровергает модели, в которых утверждается обратное.

Гипотетические траектории показателей по фазам болезни. Различные c воспалительные и нервные механизмы могут стабильно отклоняться в случаях CHR от пред- до постначальной фазы (в этом случае они могут быть необходимы, но недостаточны для появления симптомов) или могут ухудшаться в течение этого периода (в котором случае они могут быть достаточной причиной для формирования симптомов).

Нейроразвитие, медиальная префронтальная кора и ошибки в мониторинге источников

Считается, что нарушение связи мозга при шизофрении происходит в основном из-за дефицита дендритных шипов, которые возникают во время развития [3], хотя и аксональной патологии (например.g., нарушенная миелинизация) также может играть роль [9]. Такие дефициты, вероятно, присутствуют, по крайней мере частично, в некоторых случаях с рождения, в результате взаимодействия генетических факторов и акушерских осложнений [6, 10], но могут прогрессировать за пределы порогового значения, критического для проявления психотических симптомов в зависимости от нормы. нейроматурационные события (например, апоптоз и сокращение синапсов) в подростковом возрасте [11]. В других случаях нарушение связи может возникать в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте как следствие чрезмерно агрессивной обрезки синапсов [12, 13] и / или других аберрантных процессов, таких как повышенный уровень кортизола, ведущий к атрофии дендритов [14, 15].Вклад ранних (пре- и перинатальных) и более поздних (подростков) процессов развития мозга в риск психоза не исключает друг друга, и в некоторых случаях могут действовать оба набора процессов () [16].

Траектории развития корковых синаптических связей, включая ряд траекторий (синий), в которых связность снижается ниже гипотетического порога, достаточного для выражения психотических симптомов.

Хотя только что описанные модели существовали в той или иной форме в течение почти 30 лет, до недавнего времени проводилось очень мало прямых эмпирических тестов, касающихся вопроса о том, связано ли прогрессирующее изменение в связности мозга с появление психоза.В настоящее время опубликовано несколько проспективных продольных нейровизуализационных исследований случаев CHR [17–24]. В крупнейшем и единственном исследовании, в котором применялся строгий контроль множественных тестов по всему мозгу, было обнаружено, что преобразователи CHR в психоз показали более резкую скорость истончения серого вещества в правой верхней и медиальной префронтальной коре (ПФК) () [22 ]. Критически важно, что у преобразователей, которые не подвергались воздействию нейролептиков в течение интервала между сканированиями, наблюдалось значительно большее истончение ПФУ, чем у пациентов, не подвергавшихся конверсии CHR (независимо от статуса приема лекарств), и здоровой контрольной группы.Это открытие представляет собой важный шаг вперед, поскольку нейролептики явно усложняют интерпретацию прогрессирующих изменений мозга у пациентов с установленным заболеванием [25–28].

(Слева) Карты кортикальной поверхности, показывающие области, в которых у лиц, перешедших в психоз, наблюдалась значительно большая прогрессивная потеря толщины серого вещества по сравнению с лицами, не подвергавшимися преобразованию, и контрольной группой [22]; (Справа) Карты корковой поверхности, показывающие области, в которых более высокие уровни необычного мысленного содержания на исходном уровне предсказывали более резкую скорость истончения серого вещества среди преобразователей [47].

Учитывая, что ускоренная потеря серого вещества, связанная с началом психоза, не является вторичной по отношению к воздействию антипсихотических препаратов, это может быть связано с факторами, которые участвуют в патофизиологии шизофрении и связанных с ней расстройств, таких как нейровоспаление [29, 30] . Нейровоспалительные маркеры повышены в посмертной нервной ткани пациентов с шизофренией [31], и эти же маркеры связаны с опосредованной микроглией синаптической обрезкой и ретракцией дендритов в моделях на животных [32, 33], обеспечивая потенциальную механическую основу для снижения синаптической плотности. наблюдается у пациентов [3].В недавнем лонгитудинальном визуализирующем исследовании пациентов с CHR более высокие уровни провоспалительных цитокинов на исходном уровне достоверно предсказывали более резкие темпы снижения серого вещества в верхнем и среднем ПФК среди тех, кто перешел в психоз [22]. Тот факт, что физиологические триггеры активации микроглии предсказывают скорость истончения серого вещества на МРТ, подтверждает мнение о том, что прогрессивное изменение серого вещества в этом контексте, вероятно, отражает ретракцию дендритов и синаптическую обрезку на клеточном уровне, гипотеза, также подтвержденная данными о позитроне. эмиссионная томография (ПЭТ) более активированной микроглии у пациентов с шизофренией в некоторых [34, 35], но не во всех [36] исследованиях.

Топография регионов, показывающих ускоренное изменение преобразователей в психоз, может дать важные ключи к разгадке роли этих изменений в формировании симптомов. В недавнем исследовании толщины коры [22], хотя наблюдались средние и большие размеры эффекта в большей части двусторонней префронтальной коры, а также в парагиппокампальной извилине, верхней височной извилине и некоторых ограниченных областях теменной коры, эффекты были максимальными в верхней и нижней частях коры головного мозга. медиальные аспекты ПФК. Сети, включающие медиальный PFC, играют критическую роль в мониторинге источников во время накопления и извлечения памяти, с особым отношением к тому, действительно ли предметы были восприняты по сравнению с воображаемыми и были ли они восприняты или воображены им самим или другим человеком [37-40].Например, в то время как латеральные префронтальные области играют общую роль в восстановлении памяти, медиальные префронтальные области демонстрируют значительно большую активность при запоминании выполненных, а не воображаемых действий [37]. Кроме того, структурные вариации парацингуляционной борозды, расположенной в медиальной ПФК, коррелируют с индивидуальными различиями в выполнении задач по мониторингу реальности [38]. Эти данные совпадают с доказательствами дифференциального нарушения эпизодической памяти при шизофрении, такого как дефицит глубокого или реляционного кодирования, что снижает контекстную привязку воспоминаний и делает пациентов относительно более зависимыми от процессов, основанных на знакомстве [41–44].Подобный дефицит эпизодической памяти наблюдался у субъектов с CHR [41], а у тех, кто позже перешел в психоз, обнаружены нарушения обучаемости и памяти в клинических нейропсихологических тестах [45, 46]. Величина эффекта этих показателей в случаях CHR, которые позже обращаются, несколько меньше, чем при первом эпизоде шизофрении [41, 46], что свидетельствует о прогрессировании эпизодического дефицита памяти от продромальной к полностью психотической фазе. Однако вопрос о том, наблюдается ли прогрессирующее ухудшение эпизодической памяти у субъектов CHR, у которых развивается психоз, еще не было изучено.

Учитывая, что опыт оказывает большое влияние на формирование убеждений и в значительной степени зависит от эпизодической памяти, заблуждения могут возникать как следствие прогрессирующей потери связности областей, участвующих в мониторинге источника во время кодирования и извлечения памяти. То есть сбои в мониторинге источников во время обучения и памяти могут заложить основу для последующего развития сбоев в оценке убеждений. Эта гипотеза подтверждается данными о том, что более серьезные необычные идеи и убеждения на исходном уровне предсказывают более резкую скорость потери серого вещества в верхнем и среднем ПФК на двусторонней основе среди случаев CHR, прогрессирующих до полного психоза [47] ().Таким образом, нарушения в исходной памяти могут лежать в основе самых ранних появляющихся продромальных симптомов, которые включают недоумение или заблуждение относительно того, что реально, а что воображаемое, изменения в восприятии времени и изменения в интерпретации событий и переживаний, так что знакомые начинают ощущать странный, сбивающий с толку, зловещий, угрожающий или иным образом имеющий особое значение [48]. Со временем более сложные убеждения, такие как инопланетный контроль мысли, идеи референции и систематизированные заблуждения преследования, могут быть построены как объяснения ошибочной атрибуции источника и общего предчувствия предчувствия, а скептицизм в этих объяснениях может исчезнуть по мере увеличения доля переживаний, заметных в памяти, зависит от источника путаницы.Связь источника памяти с патогенезом галлюцинаций неясна, хотя слышание голосов (наиболее частый галлюцинаторный опыт при шизофрении), вероятно, связано с нарушением работы источника , отслеживая внутренне генерируемых мыслей (или субвокальной речи) [49, 50] , и ускоренная потеря серого вещества среди лиц, перешедших в психоз, наблюдалась в регионах, имеющих отношение как к мониторингу источника, так и к слуховой вербальной обработке [20, 22]. Акцент на дефиците сетевых взаимодействий, поддерживающих исходную память, также может помочь объяснить появление психотических симптомов у пациентов с лобно-височной деменцией [51], а также наблюдение относительно большего дефицита эпизодической памяти среди случаев аффективных расстройств с психотическими особенностями, чем среди случаев без психотических особенностей [52].

Появится ли дефицит исходной памяти как таковой рано и прогресс на продромальном периоде психоза еще предстоит оценить эмпирически. На данный момент связь между дефицитом мониторинга источника и возникновением психоза в случаях CHR является косвенной, основанной в первую очередь на наблюдениях, что области мозга, активные во время оценки исходной памяти, перекрываются с областями, подвергающимися прогрессирующему истончению коры во время развития психоза. Опора на структурные изменения мозга, которые можно измерить с помощью МРТ для выявления сетей, участвующих в возникновении психоза, проблематично, потому что, учитывая совпадение распределений показателей серого вещества коры головного мозга между пациентами с шизофренией и здоровыми людьми из контрольной группы, не похоже, что существует критический порог таких мер, ниже которого развивается психоз, по крайней мере, не в каком-либо одном регионе.Хотя лучшего различения можно достичь с помощью многомерного анализа паттернов [53], кажется вероятным, что структурные измерения МРТ находятся на некотором расстоянии от уровней наблюдения, на которых могут быть установлены достаточные условия для психоза. Таким образом, задача в этой области в будущем состоит в том, чтобы соединить относительно грубую анатомическую перспективу, предоставляемую МРТ (которая, тем не менее, помогла идентифицировать прогрессивный маркер с некоторой локализационной значимостью), к событиям на молекулярном и физиологическом уровнях, которые предположительно вызывают нарушение связности регионов. поддержка мониторинга источника и возможного психоза.Первоначальные результаты изменения функциональной связности нескольких сетей, которые включают в себя верхние, медиальные и боковые фронтальные узлы (например, режим по умолчанию, заметность и исполнительный) в случаях CHR, являются многообещающими [54–58], но до сих пор не появилось исследований, изучающих, действительно ли эти изменения связаны конкретно с перебоями в мониторинге источников или прогрессируют по мере нарастания до полного психоза.

NMDA-рецепторы, баланс возбуждения-торможения и ошибка прогноза.

У лиц, злоупотребляющих фенциклидином и кетамином, наблюдается психотическое состояние, напоминающее многие аспекты шизофрении, включая деперсонализацию, дереализацию, идеи ссылки, паранойю и аномалии восприятия [ 59–61].Параллельно с этим низкие дозы кетамина обостряют психотические симптомы у пациентов с шизофренией [62]. Психотогенные эффекты этих соединений обусловлены их антагонизмом к рецепторам NMDA, которые активируются возбуждающим аминокислотным передатчиком глутаматом и несколькими другими молекулами, работающими совместно (т. Е. Коагонистами) [59–61]. Учитывая, что глутаматергические пирамидные клетки синапсируют на популяции интернейронов, экспрессирующих ингибирующий передатчик гамма-амино-масляной кислоты (ГАМК), который, в свою очередь, проецируется обратно в пирамидные клетки, завершая набор локальных цепей [63], гипофункция рецептора NMDA может привести к дисбалансу. возбуждения и торможения, которые могут способствовать патофизиологии шизофрении [7].

Дополнительные доказательства участия рецептора NMDA в шизофрении получены из исследований, показывающих ассоциации заболевания с полиморфизмом генов, участвующих в глутаматном каскаде [20, 64]. Исследования с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) обнаружили доказательства повышенного уровня глутамата в префронтальной корне у пациентов с шизофренией, ранее не принимавших антипсихотики, во время их первого психотического эпизода [65] и повышенного уровня глутамина в передней части поясной извилины в случаях CHR [66]. с растормаживанием пирамидных клеток за счет гипофункции NMDA в синапсах на ГАМКергических интернейронах; однако снижение уровней глутамата / глутамина на MRS также наблюдалось в префронтальной коре головного мозга у пациентов с хронической шизофренией [67] и в таламусе у пациентов с CHR [66].Косвенные доказательства участия NMDA подтверждаются свидетельствами снижения амплитуды волны отрицательного несоответствия (MMN) у пациентов с шизофренией [68], а также в случаях CHR, которые позже переходят в психоз [69]. MMN — это электрофизиологический вызванный потенциал, автоматически генерируемый при появлении девиантного стимула во время серии стандартных стимулов. Учитывая, что MMN зависит от рецепторов NMDA [70], и учитывая, что рецепторы NMDA, в свою очередь, имеют решающее значение для долгосрочной потенциации (LTP), клеточная основа обучения и памяти [71], снижение MMN в продромальной и полностью психотической фазах шизофрении согласуется с нарушением NMDA-опосредованной синаптической пластичности.

Если гипофункция рецептора NMDA участвует в развитии психоза, мы ожидаем, что маркеры этого нарушения будут ухудшаться во время нарастания до полного психоза. До сих пор не появилось никаких продольных исследований маркеров функции NMDA у пациентов с CHR. Однако уменьшение дендритных шипов и плотности синапсов, отмеченное в посмертных исследованиях пациентов с шизофренией, локализовано в основном в глутаматергических пирамидных клетках [3], а LTP и другие процессы, зависящие от рецепторов NMDA, критически вовлечены в синаптическое сокращение, которое характерно для нормального мозга подростка. development [72], таким образом связывая модели дисбаланса нервного развития и торможения возбуждения ().Фактически, зависящая от опыта пластичность синапсов NMDA является критической в этом отношении, так как неактивные синапсы нацелены на сокращение активированной микроглией во время этого процесса формирования [73]. Таким образом, дефицит NMDA-зависимой синаптической пластичности может приводить к ускоренной потере серого вещества, наблюдаемой в случаях CHR, которые переходят в психоз.

Схема изменений нервного развития, приводящих к нарушению баланса возбуждения и торможения. Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Nature [103], авторское право 2010 г.

Возникающий дефицит передачи сигналов NMDA может помочь в объяснении формирования заблуждений путем прерывания сигналов ошибки предсказания, которые являются посредниками между убеждениями и переживаниями [74]. На начальных этапах этого процесса сеть ранее усвоенных ассоциаций, которые направляют построение реальности и интерпретацию текущего опыта, сталкиваются с вызовом новым опытом, несовместимым с этими предсказательными кодировками, вызывая какофонию сигналов ошибки предсказания, феноменологически проявляющуюся как недоумение и недоумение. спутанность сознания (самые ранние предвестники заблуждений).По мере того, как отсеивание рецепторов NMDA продолжается, ограничения ранее усвоенных непредвиденных обстоятельств в интерпретации нового опыта ослабляются, и сигнал ошибки предсказания падает. Этот процесс создает благоприятную среду для развития новых объяснений опыта (в действительности, новых построений реальности). Например, опыт мысли, который не воспринимается как самогенерируемый, внезапно появляющийся в сознании (например, из-за нарушения медиальных сетей PFC, координирующих самоконтроль), может быть объяснен как переданный из внешнего источника.Без ограничений объяснительных моделей, основанных на предыдущих непредвиденных обстоятельствах (изученных, когда механизмы LTP были неповрежденными), такие объяснения не отвергаются как невероятные, поскольку больше нет основы для генерации несовместимых с моделью сигналов ошибок, которые обычно обеспечивали бы ограничение реальности.

Проблема этой теоретической точки зрения состоит в том, чтобы объяснить стойкость бредовых убеждений. Одно из объяснений состоит в том, что существует парадоксальное усиление ассоциаций (т. Е. Бредовых разработок), сформированных во время состояний гипофункции NMDA из-за отсутствия сигналов ошибки предсказания во время реконсолидации памяти [75].

Передача сигналов дофамина и атрибуция аномальной значимости

В течение многих лет центральная гипотеза в области патогенеза шизофрении была сосредоточена на дофамине. Это было основано прежде всего на том факте, что все препараты с антипсихотическим действием блокируют дофаминовые D2 рецепторы; и наоборот, препараты, стимулирующие высвобождение дофамина, в том числе кокаин и амфетамин, вызывают кратковременные психотические состояния [8]. Однако, несмотря на унаследованный полиморфизм гена рецептора D2, связанный с этим заболеванием [64], функциональная допаминергическая аномалия, связанная с рецепторами, при шизофрении не идентифицирована.Хотя в некоторых исследованиях in vivo с использованием ПЭТ были обнаружены доказательства повышенной плотности рецепторов дофаминового типа D2 / D3 при шизофрении, результаты не согласуются и в лучшем случае кажутся скромными [76]. Совсем недавно ПЭТ использовался, чтобы показать, что способность к синтезу дофамина, измеренная с использованием радиоактивно меченного L-DOPA (молекулы-предшественника дофамина), повышена у пациентов с шизофренией, особенно в состоянии психоза [76]. Кроме того, провокация амфетамином связана с чрезмерным увеличением выброса дофамина и обострением психотических симптомов у этих пациентов [77].Имеются также данные об увеличении способности к синтезу дофамина во время продромальной фазы [78], с большей способностью к синтезу у пациентов с CHR, которые переходят в психоз, по сравнению с теми, кто этого не сделал [79], и с большим увеличением способности к синтезу со временем у преобразователей [ 80]. Эти исследования CHR, хотя и выполняются той же лабораторией и основаны на небольшом количестве случаев, тем не менее являются провокационными, потому что они показывают увеличение передачи сигналов DA до начала психоза, которые являются прогрессирующими и позволяют прогнозировать полный психоз.

Дофамин играет центральную роль в обучении, основанном на вознаграждении, так что в определенном контексте высвобождение дофамина связано с инициированием поведения, которое предсказывает вознаграждение [81]. Примечательно, что как у продромальных пациентов, так и у пациентов с первым эпизодом, увеличение синтеза дофамина особенно выражено в частях полосатого тела, которые проецируются на ассоциативную кору, включая ПФК [78]. Если бы усиление синтеза и высвобождения дофамина начало происходить в контексте без предшествующих непредвиденных обстоятельств, основанных на вознаграждении, это могло бы привести к усилению ощущения значимости безобидных в остальном стимулов, которые могли бы сыграть роль в развитии идей референции и паранойи [82]. .

Хотя только что обобщенные результаты убедительно указывают на то, что повышенный синтез и высвобождение дофамина играют роль в психотических симптомах, менее ясно, какое место эти аномалии принадлежат сложным каскадам влияний, лежащих в основе возникновения психоза. Что касается антипсихотических эффектов антагонизма к рецепторам D2, важно отметить, что, хотя антипсихотические препараты первого и второго поколения уменьшают тяжесть психотических симптомов у многих пациентов, они не излечивают и требуют длительного лечения [ 83].Кроме того, лечение антипсихотическими препаратами в продромальной фазе снижает тяжесть симптомов во время активного лечения, но краткосрочные испытания этих препаратов не предотвращают начальный психотический эпизод [84, 85]. Рассматривая актуальность дофамина для моделей начала психоза, нам нужен механизм, объясняющий увеличение способности к синтезу и высвобождению дофамина в позднем подростковом возрасте и в начале двадцатых годов по мере того, как симптомы прогрессируют от ослабленных до полностью психотических уровней интенсивности. Стресс может играть роль, но до сих пор нет прямых доказательств связи стресса или активации оси гипоталамуса и гипофиза надпочечников (HPA) с возникновением DA-связанной патологии в случаях CHR.С другой стороны, исходя из клеточных взаимодействий глутамата, ГАМК и дофамина [63], инициатором на самом деле могут быть изменения в активности рецептора NMDA (). В соответствии с этой точкой зрения, гипофункция NMDA, вызванная PCP или кетамином, приводит к изменениям в передаче сигналов дофамина, которые напоминают паттерны, наблюдаемые при шизофрении в отношении как стриарной (гипердофаминергической), так и корковой (гиподопаминергической) систем [86–88]. Принимая во внимание эти соображения, кажется разумным предположить, что измененная передача сигналов дофамина является последствием гипофункции NMDA при шизофрении.

Цепная модель нейронных изменений, относящаяся к моделям шизофрении. Возбуждающая активность кортикальных пирамидных нейронов (светло-голубой), как полагают, снижается при шизофрении, скорее всего, из-за гипофункции рецептора NMDA. Из-за взаимодействия с тормозными ГАМКергическими интернейронами (зеленый) снижение возбуждающего воздействия на нейроны среднего мозга может привести к увеличению активности дофамина в полосатом теле и снижению активности дофамина в коре головного мозга (желтый). Перепечатано с разрешения Американского общества клинических исследований: Journal of Clinical Investigation [63], авторское право 2009 г.

Заключительные замечания

Есть надежда, что знание механизмов, участвующих в возникновении психоза, приведет к вмешательствам, которые могут предотвратить или смягчить изменения в когнитивных способностях и нейронных сигналах, лежащих в основе формирования симптомов [89]. В этом отношении решающее значение имеет понимание последовательности изменений. Хотя временная последовательность причинных факторов может быть в некоторой степени запутана появлением самих продромальных симптомов, в настоящее время нет эффективного способа продольно изучить эти процессы до начала полного психоза, за исключением случаев CHR.Исходя из вышеизложенного, нарушение связи между мозгом, вызванное, главным образом, сокращением дендритных шипов, экспрессирующих синапсы NMDA, которое ускоряется в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, вероятно, представляет собой ключевой пусковой механизм в начале психоза. Какие факторы вызывают начало этого процесса? Список (неполный) включает нарушение роста нейритов, недостаточную синаптическую пластичность, чрезмерно агрессивную обрезку, чрезмерную активацию иммунной системы и повышенный уровень кортизола. В принципе, каждый из этих процессов может быть опосредован активацией микроглии, которая предпочтительно влияет на баланс в передаче сигналов глутамата / ГАМК по отношению к кортикальным пирамидным клеткам.Если бы можно было установить, что усиление нейровоспаления предшествует и предсказывает изменения в связях мозга в путях, имеющих отношение к тестированию реальности до начала психоза, нацеливание на активацию микроглии у лиц из группы риска может быть многообещающей превентивной стратегией. В качестве альтернативы, если нарушение регуляции NMDA-зависимой синаптической пластичности, отражающееся в переизбытке слабых синапсов, которые затем сокращаются как естественное следствие развития мозга подростка, является ключевым фактором, активация микроглии будет тогда представлять вторичный сигнал (т.е., как в операции по очистке), и усиление механизмов пластичности, связанных с NMDA, могло бы показаться более многообещающей стратегией. Анализ этих альтернатив потребует разработки исследовательских проектов, включающих несколько точек наблюдения до начала психоза, и применения аналитических подходов с запаздыванием по времени и кривой роста [90, 91], которые могут помочь установить временной приоритет и посредничество между множественными каскадными воздействиями во времени [92 ]. Конечно, также возможно, что несвязанность, лежащая в основе развития психоза, является результатом различных исходных причин у разных групп пациентов, и в этом случае биомаркеры могут быть полезны для выбора подходящего вмешательства для данного пациента.Какими бы ни были истоки прогрессивных изменений в связности между случаями CHR, если мы хотим добиться успеха в предотвращении наступления полного психоза, восстановление мониторинга источника, сигнализация ошибки предсказания и / или основанная на памяти атрибуция значимости во время интерпретации опыта может представлять шаги по ограничению ключевой ставки.

Поле для нерешенных вопросов

Приводит ли прогрессирующее сокращение серого вещества в клинических случаях высокого риска (CHR), которые переходят в психоз, к изменениям в функциональной связности в сетях, критически важных для мониторинга источников, сигнализации ошибок прогнозирования и / или выделения внимания, и прогрессируют ли эти изменения функциональной связности по мере нарастания полного психоза?
Определяет ли измененная функциональная связность сетей, участвующих в мониторинге источников, сигнализации ошибок прогнозирования и / или выделении внимания, состояние мозга , достаточное для формирования психотических симптомов? То есть, существует ли уровень или паттерн активности и взаимосвязи внутри и между этими сетями, который идеально различает тех, кто проявляет и не проявляет психотические симптомы (и между периодами активного психоза и ремиссией в одном и том же случае)?
Предшествует ли возрастающая активация микроглии и предсказывает ли она изменения в связности мозга в путях, имеющих отношение к тестированию реальности до начала психоза, и если да, может ли вмешательство с противовоспалительными агентами предотвратить прогрессирующие изменения в структуре и функции мозга и возникновение психотических симптомов?
Приводит ли нарушение регуляции NMDA-зависимой синаптической пластичности к переизбытку слабых синапсов, которые затем обрезаются как естественное последствие развития мозга подростка на стадии нарастания до полного психоза? Если да, могут ли вмешательства, усиливающие синаптическую активность и пластичность, предотвратить прогрессирующие изменения в структуре и функциях мозга и появление психотических симптомов?
Существуют разные пусковые механизмы (например,g., нейровоспаление, дефицит пластичности) по-разному значимы в разных случаях, и если да, могут ли биомаркеры использоваться для выбора вмешательств, специально нацеленных на механизмы, относящиеся к конкретным случаям?

Тенденции Box

Молодые люди, находящиеся в состоянии стресса и обращающиеся за лечением с ослабленными формами бреда и галлюцинаций, имеют 20–35% риск развития полного психоза в течение 2 лет; у таких людей есть клинический синдром высокого риска (CHR).
Случаи CHR, которые переходят в психоз, показывают более резкую скорость сокращения серого вещества, наиболее выраженную в верхней и медиальной префронтальной коре (PFC), и проявляют дефицит в мониторинге источника во время кодирования и извлечения информации в памяти, функции критически зависят от сети, вовлекающие медиальный PFC. Приписывание аномальных источников, в свою очередь, может играть роль в развитии бреда и галлюцинаций.
Случаи CHR, которые переходят в психоз, имеют дефицит физиологического маркера синаптической пластичности, который может помочь объяснить изменения в сигнале ошибки предсказания, которые, как считается, лежат в основе тестирования нарушенной реальности.
Случаи CHR, которые переходят в психоз, демонстрируют увеличение способности к синтезу дофамина, что может лежать в основе аберрантных приписываний значимости, связанных с паранойей и идеями референции.

Благодарности

Тайрон Кэннон получает финансирование от NIH и является консультантом Департамента психического здоровья округа Лос-Анджелес и компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Автор хотел бы поблагодарить нескольких соавторов и коллег за обсуждения в течение последних нескольких лет, которые внесли свой вклад во многие идеи в этой рукописи, в том числе Дайану Перкинс, Дэниела Маталон, Марсию Джонсон, Филиппа Корлетта, Элейн Уокер, Скотт Вудс, Алана Античевича, Эми Арнстен, Роберт Хайнссен, Томас МакГлашан, Джон Кристал, Джин Аддингтон, Ларри Сейдман, Кристин Каденхед, Барбара Корнблатт, Кэрри Берден, Минг Цуанг и Марвин Чун.

Глоссарий

Апоптоз	нормативный процесс развития запрограммированной гибели клеток (например, нейронов), которые больше не нужны.
Цитокины	сигнальные молекулы в иммунной системе, которые контролируют воспалительные процессы, а также процессы клеточной регенерации и восстановления.
Дендритная атрофия	дегенерация компонентов ветвления нейронов, которые помогают поддерживать межнейронную коммуникацию.
Дереализация	состояние, в котором внешний мир воспринимается как нереальный, часто связанный с недоумением.
Деперсонализация	состояние, в котором мысли и чувства кажутся нереальными или не принадлежащими самому себе.
Дофамин	нейромедиатор, критически важный для процессов обучения, основанного на вознаграждении, который участвует в передаче сигналов о стимулирующей ценности (значимости внимания) стимулов.
Лобно-височная деменция	дегенеративный мозговой синдром, характеризующийся прогрессирующей потерей ткани лобных и височных долей.
Справочные идеи	переживание безобидных или случайных событий как имеющих большое личное значение.
Microglia	Резидентные иммунные клетки в головном мозге, которые при активации помогают формировать корковые цепи, выборочно устраняя неактивные синапсы.
Миелинизация	развитие изолирующей жировой оболочки вокруг аксонов нейронов, которая увеличивает скорость передачи электрических сигналов.
Neurite	любая проекция тела клетки нейрона, например дендрита или аксона, которая поддерживает межнейронную связь.
рецепторы NMDA	ключевые рецепторные молекулы для возбуждающего нейромедиатора глутамата, их активация имеет решающее значение для долгосрочной потенциации, клеточной основы обучения и памяти, а также для передачи сигналов ошибки предсказания; при блокировании некоторыми лекарствами (фенциклидином, кетамином), связанными с психотическими симптомами.
Продромальный или клинический синдром высокого риска	синдром у молодого человека, находящегося в бедственном положении и нуждающегося в лечении, с ослабленными формами бреда и галлюцинаций, связанных с повышенным риском перехода в полный психоз в течение 2–3 лет.
Ошибка предсказания	нейронные сигналы, которые указывают, когда конкретное наблюдение кажется несовместимым с предсказанием, на основе внутренней схемы или модели, объясняющей значение таких наблюдений с учетом предшествующего обучения.
Психоз	клиническое состояние, при котором нарушается проверка реальности, проявляющаяся в виде заблуждений (ложных убеждений) и галлюцинаций (восприятий в отсутствие объективных ощущений).
Важность	стимулирующая ценность стимулов, закодированных нейронно и выраженных в эффектах на внимание и другие когнитивные процессы.
Шизофрения	психиатрический синдром, при котором проявляются психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.
Исходная память	Память для контекста обучения, имеющая особое отношение к тому, был ли предмет, событие, опыт и т. Д. Реальными или воображаемыми и каким агентом (им самим или кем-то еще).
Отсечение синапсов	процесс нормального развития мозга подростка, посредством которого устраняются слабые или неактивные синапсы, что приводит к повышению эффективности корковых сетей.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации.В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

2. Stephan KE, et al. Разрыв связи при шизофрении: от аномальной синаптической пластичности до сбоев самоконтроля.Шизофр Бык. 2009. 35: 509–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Fusar-Poli P, et al. Прогнозирование психоза: метаанализ переходных исходов у лиц с высоким клиническим риском. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 220–229. [PubMed] [Google Scholar] 5. Cannon TD и др. Прогнозирование психоза у молодежи с высоким клиническим риском: многопрофильное продольное исследование в Северной Америке. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: 28–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Гонсалес-Бургос Г, Льюис Д.А.Гипофункция рецептора NMDA, парвальбумин-положительные нейроны и корковые гамма-колебания при шизофрении. Шизофр Бык. 2012; 38: 950–957. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Хоус О.Д., Капур С. Допаминовая гипотеза шизофрении: версия III — последний общий путь. Шизофр Бык. 2009. 35: 549–562. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Karlsgodt KH, et al. Гипотеза нервного развития шизофрении. В: Дэвид А.С. и др., Редакторы. Шизофрения: последний рубеж.Психология прессы; 2011. [Google Scholar] 11. Вайнбергер ДР. Влияние нормального развития мозга на патогенез шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 1987. 44: 660–669. [PubMed] [Google Scholar] 12. Файнберг И. Шизофрения: вызвана ошибкой в запрограммированном синаптическом устранении в подростковом возрасте? J Psychiatr Res. 1982; 17: 319–334. [PubMed] [Google Scholar] 13. МакГлашан TH, Хоффман RE. Шизофрения как нарушение нарушения синаптической связи в результате развития. Arch Gen Psychiatry. 2000. 57: 637–648.[PubMed] [Google Scholar] 14. Wellman CL. Дендритная реорганизация пирамидных нейронов медиальной префронтальной коры после хронического введения кортикостерона. J Neurobiol. 2001; 49: 245–253. [PubMed] [Google Scholar] 15. Уокер Э. и др. Стресс и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось в развитии шизофрении. Анну Рев Клин Психол. 2008; 4: 189–216. [PubMed] [Google Scholar] 16. Cannon TD и др. Ранние и поздние влияния на развитие нервной системы на продромальном этапе шизофрении: вклад генов, окружающей среды и их взаимодействия.Шизофр Бык. 2003. 29: 653–669. [PubMed] [Google Scholar] 17. Borgwardt SJ, et al. Уменьшение лобного, височного и теменного объема, связанное с возникновением психоза. Schizophr Res. 2008. 106: 108–114. [PubMed] [Google Scholar] 18. Pantelis C, et al. Нейроанатомические аномалии до и после начала психоза: поперечное и продольное сравнение МРТ. Ланцет. 2003. 361: 281–288. [PubMed] [Google Scholar] 19. Sun D и др. Прогрессивные структурные изменения головного мозга, отображаемые по мере развития психоза у лиц, находящихся в «группе риска».Schizophr Res. 2009; 108: 85–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Такахаши Т. и др. Прогрессивное уменьшение серого вещества верхней височной извилины при переходе к психозу. Arch Gen Psychiatry. 2009. 66: 366–376. [PubMed] [Google Scholar] 22. Cannon TD и др. Прогрессивное уменьшение толщины коры по мере развития психоза: многопоточное нейровизуализационное исследование молодежи с повышенным клиническим риском. Биол Психиатрия. 2015; 77: 147–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23.Такахаши Т. и др. Изменения серого вещества островковой коры у лиц со сверхвысоким риском развития психоза. Schizophr Res. 2009; 111: 94–102. [PubMed] [Google Scholar] 24. Уолтер А. и др. Объем гиппокампа у субъектов с высоким риском психоза: продольное исследование МРТ. Schizophr Res. 2012; 142: 217–222. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дорф-Петерсен К.А. и др. Влияние хронического воздействия антипсихотических препаратов на размер мозга до и после фиксации ткани: сравнение галоперидола и оланзапина у макак.Нейропсихофармакология. 2005; 30: 1649–1661. [PubMed] [Google Scholar] 26. Fusar-Poli P, et al. Прогрессирующие изменения мозга при шизофрении, связанные с лечением антипсихотиками? Метаанализ продольных МРТ-исследований. Neurosci Biobehav Rev.2013; 37: 1680–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ho BC, et al. Долгосрочное лечение антипсихотиками и объемы мозга: продольное исследование шизофрении первого эпизода. Arch Gen Psychiatry. 2011. 68: 128–137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Навари С., Даззан П. Влияют ли нейролептики на структуру мозга? Систематический и критический обзор результатов МРТ. Psychol Med. 2009; 39: 1763–1777. [PubMed] [Google Scholar] 30. Monji A, et al. Цитокины и шизофрения: гипотеза микроглии шизофрении. Психиатрия Clin Neurosci. 2009; 63: 257–265. [PubMed] [Google Scholar] 31. Рао Дж. С. и др. Повышенное количество нейровоспалительных и каскадных маркеров арахидоновой кислоты, а также снижение синаптических белков в посмертной лобной коре головного мозга пациентов с шизофренией.Schizophr Res. 2013; 147: 24–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Милнер Р., Кэмпбелл Иллинойс. Внеклеточный матрикс и цитокины регулируют экспрессию и активацию интегрина микроглии. J Immunol. 2003. 170: 3850–3858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Walker FR, et al. Динамическое структурное ремоделирование микроглии при здоровье и болезни: обзор моделей, сигналов и механизмов. Brain Behav Immun 2014 [PubMed] [Google Scholar] 34. Doorduin J, et al. Нейровоспаление при психозе, связанном с шизофренией: исследование ПЭТ.J Nucl Med. 2009; 50: 1801–1807. [PubMed] [Google Scholar] 35. ван Беркель Б.Н. и др. Активация микроглии при недавно начавшейся шизофрении: количественное исследование позитронно-эмиссионной томографии (R) — [11C] PK11195. Биол Психиатрия. 2008. 64: 820–822. [PubMed] [Google Scholar] 36. Kenk M, et al. Визуализация нейровоспаления в сером и белом веществе при шизофрении: исследование ПЭТ in vivo с [18F] -FEPPA. Шизофр Бык. 2015; 41: 85–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Buda M, et al. Конкретная структурная основа мозга для индивидуальных различий в мониторинге реальности.J Neurosci. 2011; 31: 14308–14313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Саймонс Дж. С. и др. Разделимые формы мониторинга реальности, поддерживаемые передней префронтальной корой. J Cogn Neurosci. 2008. 20: 447–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Haut KM, et al. Вклад связывания признаков во время кодирования и функциональной связи структур медиальной височной доли в эпизодический дефицит памяти в продромальной фазе и фазе первого эпизода шизофрении. Clin Psychol Sci.2015; 3: 159–174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Рэгланд Дж. Д. и др. Нейронные корреляты реляционного и индивидуального кодирования во время рабочей и долговременной памяти при шизофрении. Нейроизображение. 2012; 59: 1719–1726. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Ранганат С. и др. Когнитивная нейробиология функции памяти и дисфункции при шизофрении. Биол Психиатрия. 2008; 64: 18–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Fusar-Poli P, et al. Когнитивное функционирование при продромальном психозе: метаанализ.Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 562–571. [PubMed] [Google Scholar] 46. Джулиано А.Дж. и др. Нейрокогнание при синдроме риска психоза: количественный и качественный обзор. Curr Pharm Des. 2012; 18: 399–415. [PubMed] [Google Scholar] 47. Chung Y, et al. Тяжесть продромального симптома предсказывает ускоренное уменьшение серого вещества и расширение третьего желудочка у молодых людей с клинически высоким риском развития психотических расстройств. Мол нейропсихиатрии. 2015; 1: 13–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48.Маршалл С. и др. Содержание ослабленных психотических симптомов у лиц с высоким клиническим риском психоза. Psychiatry Res. 2014; 219: 506–512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Аллен П.П. и др. Неправильная атрибуция внешней речи у пациентов с галлюцинациями и бредом. Schizophr Res. 2004. 69: 277–287. [PubMed] [Google Scholar] 50. Вудворд Т.С., Менон М. Модели неправильной атрибуции (II): Мониторинг источника у пациентов с галлюцинацией шизофрении. В: Jardi R и др., Редакторы. Неврология галлюцинаций.Springer; 2013. [Google Scholar] 51. Галимберти Д. и др. Психиатрические симптомы при лобно-височной деменции: эпидемиология, фенотипы и дифференциальный диагноз. Биологическая психиатрия, 2015 [PubMed] [Google Scholar] 52. Барч Д.М., Шеффилд Дж. М.. Когнитивные нарушения при психотических расстройствах: общие механизмы и измерения. Мировая психиатрия. 2014; 13: 224–232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Sun D и др. Выяснение нейроанатомического биомаркера психоза на основе магнитно-резонансной томографии: анализ классификации с использованием вероятностного атласа мозга и алгоритмов машинного обучения.Биол Психиатрия. 2009; 66: 1055–1060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Дандаш О. и др. Изменение функциональной связи полосатого тела у субъектов с психическим состоянием, подверженным риску психоза. Шизофр Бык. 2014; 40: 904–913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Хайнце К. и др. Дискретные изменения структурной ковариантности сети мозга у лиц со сверхвысоким риском психоза. Биологическая психиатрия, 2015 [PubMed] [Google Scholar] 56. Лорд Л.Д. и др. Характеристика роли передней поясной извилины в психическом состоянии группы риска с использованием теории графов.Нейроизображение. 2011; 56: 1531–1539. [PubMed] [Google Scholar] 57. Wotruba D, et al. Аберрантная связь внутри и между режимами по умолчанию, положительными задачами и сетью значимости у субъектов с риском психоза. Шизофр Бык. 2014; 40: 1095–1104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Anticevic A и др. Ассоциация таламической разобщенности и превращения в психоз у молодежи и молодых людей с повышенным клиническим риском. JAMA Psychiatry (В печати) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Джавитт округ Колумбия, Зукин С.Р. Последние достижения фенциклидиновой модели шизофрении. Am J Psychiatry. 1991; 148: 1301–1308. [PubMed] [Google Scholar] 60. Krystal JH и др. Субанестетические эффекты неконкурентного антагониста NMDA, кетамина, у людей. Психотомиметические, перцептивные, когнитивные и нейроэндокринные реакции. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 199–214. [PubMed] [Google Scholar] 61. Олни JW, Фарбер NB. Дисфункция глутаматных рецепторов и шизофрения. Arch Gen Psychiatry. 1995; 52: 998–1007. [PubMed] [Google Scholar] 62.Lahti AC, et al. Эффекты кетамина у здоровых добровольцев и добровольцев с шизофренией. Нейропсихофармакология. 2001; 25: 455–467. [PubMed] [Google Scholar] 63. Льюис Д.А., Sweet RA. Шизофрения с точки зрения нервных цепей: продвижение к рациональным фармакологическим методам лечения. J Clin Invest. 2009. 119: 706–716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Рабочая группа психиатрической геномики по шизофрении C. Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа. 2014; 511: 421–427.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Демпстер К. и др. Корреляция глутаматергических метаболитов с нейропсихологическими тестами при первом эпизоде шизофрении. Psychiatry Res 2015 [PubMed] [Google Scholar] 66. Stone JM, et al. Дисфункция глутамата у людей с продромальными симптомами психоза: связь с объемом серого вещества. Биол Психиатрия. 2009; 66: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 67. Lutkenhoff ES, et al. Протонная MRS в парах близнецов, несовместимых с шизофренией. Мол Психиатрия. 2010; 15: 308–318.[PubMed] [Google Scholar] 68. Umbricht D, Krljes S. Отрицательность несоответствия при шизофрении: метаанализ. Schizophr Res. 2005; 76: 1–23. [PubMed] [Google Scholar] 69. Bodatsch M, et al. Прогнозирование психоза по негативности рассогласования. Биол Психиатрия. 2011; 69: 959–966. [PubMed] [Google Scholar] 70. Джавитт Д.К. и др. Роль кортикальных рецепторов N-метил-D-аспартата в слуховой сенсорной памяти и генерации негативности несоответствия: последствия для шизофрении. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996; 93: 11962–11967.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Schafer DP, et al. Микроглия формирует постнатальные нейронные цепи в зависимости от активности и комплемента. Нейрон. 2012; 74: 691–705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Corlett PR, et al. Нарушенный сигнал ошибки предсказания при психозе: свидетельство ассоциативного объяснения заблуждений. Головной мозг. 2007; 130: 2387–2400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Howes OD, et al. Механизмы, лежащие в основе психоза и ответа на лечение антипсихотическими препаратами при шизофрении: выводы из изображений ПЭТ и ОФЭКТ.Curr Pharm Des. 2009. 15: 2550–2559. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Аби-Даргам А. и др. Повышенная передача дофамина в полосатом теле при шизофрении: подтверждение во второй когорте. Am J Psychiatry. 1998. 155: 761–767. [PubMed] [Google Scholar] 78. Howes OD, et al. Повышенная функция дофамина в полосатом теле связана с продромальными признаками шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 13–20. [PubMed] [Google Scholar] 79. Эгертон А. и др. Пресинаптическая стриатальная дисфункция дофамина у людей с ультравысоким риском психоза: результаты второй когорты.Биол Психиатрия. 2013; 74: 106–112. [PubMed] [Google Scholar] 80. Хоуз О. и др. Прогрессивное увеличение способности синтеза дофамина в полосатом теле по мере развития у пациентов психоза: исследование ПЭТ. Мол Психиатрия. 2011; 16: 885–886. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Капур С. Психоз как состояние аномальной значимости: структура, связывающая биологию, феноменологию и фармакологию в шизофрении. Am J Psychiatry. 2003; 160: 13–23. [PubMed] [Google Scholar] 82. Roiser JP, et al. Нейронные и поведенческие корреляты аберрантной значимости у людей с риском психоза.Шизофр Бык. 2013; 39: 1328–1336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Тандон Р. и др. Шизофрения, «только факты» 5. Лечение и профилактика. Прошлое, настоящее и будущее. Schizophr Res. 2010; 122: 1–23. [PubMed] [Google Scholar] 84. Макгорри П.Д. и др. Рандомизированное контролируемое исследование вмешательств, направленных на снижение риска прогрессирования психоза до первого эпизода в клинической выборке с подпороговыми симптомами. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 921–928. [PubMed] [Google Scholar] 85. McGlashan TH, et al.Рандомизированное двойное слепое испытание оланзапина по сравнению с плацебо у пациентов с продромальными симптомами психоза. Am J Psychiatry. 2006; 163: 790–799. [PubMed] [Google Scholar] 86. Jentsch JD, et al. Устойчивый когнитивный дефицит и дисфункция коркового дофамина у обезьян после длительного приема фенциклидина. Наука. 1997; 277: 953–955. [PubMed] [Google Scholar] 87. Джавитт округ Колумбия. Глутамат и шизофрения: фенциклидин, рецепторы N-метил-D-аспартата и взаимодействия дофамин-глутамат. Int Rev Neurobiol.2007. 78: 69–108. [PubMed] [Google Scholar] 88. Кегелес Л.С. и др. Модуляция вызванного амфетамином высвобождения дофамина в полосатом теле кетамином у людей: последствия для шизофрении. Биол Психиатрия. 2000; 48: 627–640. [PubMed] [Google Scholar] 89. Insel TR, Scolnick EM. Лечебные средства и стратегическая профилактика: поднимая планку исследований в области психического здоровья. Мол Психиатрия. 2006; 11: 11–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Финкель Д. и др. Анализ скрытой кривой роста ускоряющегося снижения когнитивных способностей в позднем взрослом возрасте.Dev Psychol. 2003. 39: 535–550. [PubMed] [Google Scholar] 91. McArdle JJ и др. Структурное моделирование динамических изменений памяти и структуры мозга с использованием продольных данных исследования нормативного старения. J Gerontol B Psychol Sci Soci. 2004; 59: P294–304. [PubMed] [Google Scholar] 92. Кумста Р. и др. IX. Риск, причинно-следственная связь, посредничество и умеренность. Monogr Soc Res Child Dev. 2010. 75: 187–211. [PubMed] [Google Scholar] 93. Юнг А.Р., МакГорри Полицейский. Продромальная фаза психоза первого эпизода: прошлые и текущие концептуализации.Шизофр Бык. 1996; 22: 353–370. [PubMed] [Google Scholar] 94. Beiser M, et al. Установление начала психотического заболевания. Am J Psychiatry. 1993; 150: 1349–1354. [PubMed] [Google Scholar] 95. Yung AR, et al. Картирование начала психоза: комплексная оценка психических состояний группы риска. Aust N Z J Psychiatry. 2005; 39: 964–971. [PubMed] [Google Scholar] 96. Миллер Т.Дж. и др. Продромальная оценка со структурированным интервью для продромальных синдромов и шкала продромальных симптомов: прогностическая валидность, межэкспертная надежность и обучение надежности.Шизофр Бык. 2003. 29: 703–715. [PubMed] [Google Scholar] 97. Wiltink S, et al. Снижение темпов перехода к психозу: вклад потенциальных изменений в пути направления к услугам сверхвысокого риска. Ранняя интервальная психиатрия. 2015; 9: 200–206. [PubMed] [Google Scholar] 99. Schlosser DA, et al. Восстановление из состояния риска: клинические и функциональные исходы предположительно продромальной молодежи, у которой не развивается психоз. Шизофр Бык. 2012; 38: 1225–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100.Международная шизофрения C et al. Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Природа. 2009; 460: 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Кан RS и др. Шизофрения. Primers Nature Disease (В печати) [Google Scholar]
когнитивных и мозговых механизмов, лежащих в основе возникновения психоза
Trends Cogn Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 декабря 2016 г.
Опубликован в окончательной редакции как:
PMCID: PMC4673025
NIHMSID: NIHMS724215
Tyrone D.Кэннон
Департамент психологии Йельского университета
Тайрон Д. Кэннон, Департамент психологии Йельского университета;
Адрес для переписки и перепечатки: Тайрон Д. Кэннон, доктор философии, факультет психологии, Йельский университет, 2 Hillhouse Avenue, P.O. Box 208205, New Haven, CT 06520; [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Trends Cogn Sci. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.
Abstract
Выявление когнитивных и нервных механизмов, участвующих в развитии шизофрении, требует длительного наблюдения за людьми до ее начала.Здесь кратко рассматриваются недавние исследования продромальных людей, прогрессирующих до полного психоза, в связи с моделями патофизиологии шизофрении. В совокупности эти работы предполагают, что нарушение связи между мозгом, вызванное в первую очередь прогрессирующим сокращением дендритных шипов на корковых пирамидных нейронах, может представлять собой ключевой пусковой механизм. Самые ранние нарушения, по-видимому, связаны с цепями, связанными с привязкой к опыту в соответствии со временем, местом и действием, что может привести к неспособности распознать определенные когниции как самопроизведенные или ограничить интерпретации значения событий, основанные на предыдущем опыте, обеспечивая строительные леса для ошибочного тестирования реальности.
Шизофрения, психоз и парадигма продромального риска
Заблуждения, такие как вера в то, что чужие силы контролируют мысли, и галлюцинации, такие как слышимость голосов, являются основными чертами шизофрении. В широком смысле эти симптомы подразумевают нарушение проверки реальности или нарушение интерпретации источников и смысла опыта. Вместо того, чтобы представлять дискретный модуль, в котором переживания помечаются как «реальный» по сравнению с «нереальным», тестирование реальности, по-видимому, отражает возникающее свойство систем восприятия, внимания, мнемоники и других систем, работающих в тандеме, чтобы построить интерпретирующую / прогностическую структуру для определения того, что происходит. «Что», «когда», «где» и «кем» событий, достигающих сознания на ежеминутной основе [1].Таким образом, многие пришли к мнению, что шизофрения — это, по сути, нарушение разрыва связи внутри определенных функциональных сетей мозга и между ними [2, 3]. Однако остаются проблемы в отношении определения того, какие сети критически затронуты и какие уровни или паттерны разрыва связи являются достаточными для выражения психотических симптомов. Поскольку шизофрения сложно детерминирована, клинически неоднородна и (часто) хроническая и изнурительная, нейровизуализационные исследования, сравнивающие тех, у кого есть это заболевание и без него, не могут сами по себе дифференцировать, какие когнитивные и нервные изменения являются основными причинами определенных симптомов, какие являются эпифеноменами, а какие — нет. вторичный по отношению к факторам, связанным с хроническим течением болезни или лечением антипсихотическими препаратами.Эта проблема усугубляется тем, что различные психотические симптомы могут включать разные наборы сетевых взаимодействий, и определенные симптомы могут развиваться как вторичная адаптация (или объяснение) других симптомов.
Таким образом, важнейшей целью является изоляция изменений в познании и нейронной сигнализации, непосредственно предшествующих возникновению психоза, которые, в силу их временного приоритета, могут представлять собой первичные механизмы в каскадах событий, ведущих к появлению нарушения тестирования реальности. Выявление таких изменений требует парадигмы для выявления лиц из группы риска до начала психоза и отслеживания их во времени.Такая парадигма была разработана на основе наблюдения, что первому психотическому эпизоду часто предшествует появление более тонких изменений в убеждениях, мыслях и / или восприятии, которые, по-видимому, представляют собой ослабленные формы бреда, формального расстройства мышления и галлюцинаций. соответственно (см. вставку 1). Среди людей в возрасте от 12 до 35 лет с недавним появлением таких симптомов, называемых «продромальными» или клиническими случаями высокого риска (CHR), примерно у 20–35% развиваются полностью психотические симптомы в течение 2-летнего периода [4], причем у большинства конверсий, происходящих в течение первого года после установления, и замедляющегося коэффициента конверсии после этого [5].В подавляющем большинстве случаев CHR, которые переходят в психоз, развивается расстройство шизофренического спектра, хотя у некоторых развиваются психотические формы депрессии или биполярного расстройства (так называемые «аффективные психозы»). В следующем материале недавние открытия когнитивных и нейронных маркеров в образцах CHR оцениваются с точки зрения их способности информировать и ограничивать модели механизмов, участвующих в возникновении психоза, с особым упором на шизофрению. Особый упор делается на динамически изменяющиеся маркеры (т.д., ухудшаться) по мере того, как человек переходит от состояния предначертания риска и уязвимости к полностью психотическому состоянию, поскольку такие маркеры могут указывать на механизмы, представляющие ближайших достаточных причин психоза (см. вставку 2). Обсуждение этой работы организовано в соответствии с тремя известными теориями возникновения шизофрении — моделью нервного развития [6], моделью дисбаланса возбуждения-торможения [7] и гипотезой дофамина [8]. Если рассматривать с точки зрения литературы по CHR, а не представлять взаимоисключающие объяснения, системы и процессы мозга, задействованные в этих моделях, вероятно, являются взаимосвязанными влияниями в каскадных изменениях когнитивных функций и нейронных сигналов, лежащих в основе возникновения психоза.Несмотря на то, что они построены на основе этих установленных моделей, многие из представленных ниже идей относительно временной последовательности и каузального первенства предполагаемых механизмов являются новыми и в некоторых случаях обязательно спекулятивными, учитывая, что временная последовательность процессов, ведущих к возникновению До недавнего времени психоз не был предметом исследования в этой области. Тем не менее, эта теоретическая основа предоставляет ряд критических прогнозов, которые можно проверить и, возможно, опровергнуть, что приведет к дальнейшему построению и уточнению модели.
Box 1
Что является продромом шизофрении?
Около 80–90% пациентов с шизофренией имеют «продромальный период», характеризующийся появлением ослабленных или подпороговых симптомов, которые, по-видимому, находятся в континууме с бредом и галлюцинациями [93]. Общие продромальные симптомы включают растерянность, необычные и переоцененные убеждения, настороженность и невнятные звуки [48]. Граница между продромальной и психотической интенсивностью основана на том, что симптомы становятся все более частыми, распространенными и ухудшающими, с потерей понимания нереальности основы убеждений и переживаний.Несмотря на некоторую вариабельность, продромальная фаза в среднем длится около 1 года [94]. Для выявления людей в продромальном или клиническом состоянии высокого риска (CHR) были разработаны рабочие критерии, представленные в двух полуструктурированных интервью: Комплексная оценка психических состояний группы риска [95] и Структурированное интервью для синдромов продромального риска [95]. 96]. Важно отметить, что пациенты CHR обычно обеспокоены и обращаются за помощью, как правило, из-за проблем с настроением / тревогой и / или школьной неуспеваемости, и часто держат свои изменяющиеся мысли и восприятие при себе, пока их не спросят об этих переживаниях во время скрининга.Учитывая возраст начала психоза, скрининг рекомендуется для таких проявлений среди лиц в возрасте 12–35 лет.
Конструкция CHR является мощным предиктором психоза. Согласно метаанализу, включающему данные 27 исследований с участием 2502 пациентов [4], 22% таких случаев перешли в полностью психотическую форму болезни через 1 год и 36% через 3 года после первоначального установления. (Показатели конверсии, по-видимому, различаются в зависимости от путей направления пациентов с CHR [97].) Поскольку в большинстве исследований используются периоды последующего наблюдения продолжительностью 3 года или менее, скорость конверсии после этого периода остается неясной. Тем не менее, большинство конверсий происходит в течение первого года после установления, и коэффициент конверсии после этого значительно снижается, что позволяет предположить, что критерии CHR чувствительны к неминуемому риску развития полного психоза [5]. Среди тех, кто обратился, около 80% диагностических результатов относятся к спектру шизофрении, а остальные 20% относятся к связанным с настроением и атипичным формам психоза.Важно отметить, что среди случаев, у которых не произошла конверсия, примерно у половины наблюдалось ослабление симптомов, которые индексировали их первоначальный статус риска и функциональное улучшение, в то время как у остальных наблюдались сохраняющиеся уровни ослабленных психотических симптомов и функциональных нарушений [98, 99] ( видеть ).
Описательная модель начала и течения психотических симптомов у лиц, у которых развивается синдром продромального риска. Примерно одна треть продромальных пациентов прогрессирует до полного психоза (красная линия), одна треть поддерживает стабильные уровни подпороговых симптомов (синяя линия), а одна треть снимает продромальные симптомы (зеленая линия).Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Nature Disease Primers [102], авторское право 2015.
Вставка 2
Определение причин и механизмов в исследованиях психопатологии человека
Причины шизофрении сложны и включают, по порядку, тысячи общих и редких генетических вариантов [100], нейронно-разрушающие влияния как на ранних, так и на поздних стадиях развития [16], социальный стресс [15] и другие факторы. Большинство теорий постулируют один или несколько окончательных общих путей, посредством которых несколько различных этиологических факторов могут влиять на риск заболевания.Если психоз отражает дискоординацию между системами, управляющими исходной памятью, сигнализацией ошибок предсказания, заметностью внимания и т. Д., Различных совокупностей множественных этиологических факторов может быть достаточно, чтобы нарушить взаимосвязь внутри и между этими контурами до такой степени, которая проявляется в явном психозе. Таким образом, возникающие в результате нарушения схемы можно рассматривать как ближайшую достаточную причину психоза.
Ключевой вопрос, связанный с установлением того, отражает ли конкретная когнитивная или нервная черта достаточным условием для психоза, заключается в том, изменяется ли она по мере перехода человека от состояния, предшествовавшего возникновению риска и уязвимости, к полностью психотическому состоянию.Маркер, который стабильно отклоняется у тех, у кого психоз развивается от до и после начала психоза, может быть необходимым , но явно недостаточным для формирования психотических симптомов. И наоборот, маркер, который ухудшается по мере ухудшения симптомов по мере нарастания психоза, может представлять собой ближайшую достаточную причину психоза (см.).
Большинство исследований причин психозов носят наблюдательный характер, что затрудняет окончательное установление причинно-следственной связи.Исключения включают модели на животных и профилактические исследования, в которых используются экспериментальные процедуры, включая случайное распределение субъектов по условиям. Однако сложно построить модели на животных, которые могли бы адекватно отразить сложность явления, определяемого в связи с нарушениями в сознательной интерпретации опыта. Профилактические исследования потенциально могут быть использованы для подтверждения причинно-следственной связи с помощью обратного вычитания (т.е. путем удаления фактора A, фактор B больше не наблюдается), но очень важно иметь хорошо информированные цели вмешательства, которые, скорее всего, будут правильными раньше. приступая к таким исследованиям.Хотя обсервационные исследования, как правило, не способны доказать причинно-следственную связь столь же окончательно, как эксперимент, использование перспективного, продольного плана позволяет проводить анализ с целью оценки временного приоритета и медитационных влияний среди множества (потенциально взаимодействующих) переменных [90–92]. Такие исследования могут значительно продвинуться в области, помогая исключить конкурирующие теории, критические предсказания которых опровергаются закономерностями в данных [101]. В частности, если показано, что фактор B возникает временно после фактора A, B вряд ли может быть причиной фактора A; это не доказывает, что фактор A является причиной фактора B, но опровергает модели, в которых утверждается обратное.
Гипотетические траектории показателей по фазам болезни. Различные c воспалительные и нервные механизмы могут стабильно отклоняться в случаях CHR от пред- до постначальной фазы (в этом случае они могут быть необходимы, но недостаточны для появления симптомов) или могут ухудшаться в течение этого периода (в котором случае они могут быть достаточной причиной для формирования симптомов).
Нейроразвитие, медиальная префронтальная кора и ошибки в мониторинге источников
Считается, что нарушение связи мозга при шизофрении происходит в основном из-за дефицита дендритных шипов, которые возникают во время развития [3], хотя и аксональной патологии (например.g., нарушенная миелинизация) также может играть роль [9]. Такие дефициты, вероятно, присутствуют, по крайней мере частично, в некоторых случаях с рождения, в результате взаимодействия генетических факторов и акушерских осложнений [6, 10], но могут прогрессировать за пределы порогового значения, критического для проявления психотических симптомов в зависимости от нормы. нейроматурационные события (например, апоптоз и сокращение синапсов) в подростковом возрасте [11]. В других случаях нарушение связи может возникать в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте как следствие чрезмерно агрессивной обрезки синапсов [12, 13] и / или других аберрантных процессов, таких как повышенный уровень кортизола, ведущий к атрофии дендритов [14, 15].Вклад ранних (пре- и перинатальных) и более поздних (подростков) процессов развития мозга в риск психоза не исключает друг друга, и в некоторых случаях могут действовать оба набора процессов () [16].
Траектории развития корковых синаптических связей, включая ряд траекторий (синий), в которых связность снижается ниже гипотетического порога, достаточного для выражения психотических симптомов.
Хотя только что описанные модели существовали в той или иной форме в течение почти 30 лет, до недавнего времени проводилось очень мало прямых эмпирических тестов, касающихся вопроса о том, связано ли прогрессирующее изменение в связности мозга с появление психоза.В настоящее время опубликовано несколько проспективных продольных нейровизуализационных исследований случаев CHR [17–24]. В крупнейшем и единственном исследовании, в котором применялся строгий контроль множественных тестов по всему мозгу, было обнаружено, что преобразователи CHR в психоз показали более резкую скорость истончения серого вещества в правой верхней и медиальной префронтальной коре (ПФК) () [22 ]. Критически важно, что у преобразователей, которые не подвергались воздействию нейролептиков в течение интервала между сканированиями, наблюдалось значительно большее истончение ПФУ, чем у пациентов, не подвергавшихся конверсии CHR (независимо от статуса приема лекарств), и здоровой контрольной группы.Это открытие представляет собой важный шаг вперед, поскольку нейролептики явно усложняют интерпретацию прогрессирующих изменений мозга у пациентов с установленным заболеванием [25–28].
(Слева) Карты кортикальной поверхности, показывающие области, в которых у лиц, перешедших в психоз, наблюдалась значительно большая прогрессивная потеря толщины серого вещества по сравнению с лицами, не подвергавшимися преобразованию, и контрольной группой [22]; (Справа) Карты корковой поверхности, показывающие области, в которых более высокие уровни необычного мысленного содержания на исходном уровне предсказывали более резкую скорость истончения серого вещества среди преобразователей [47].
Учитывая, что ускоренная потеря серого вещества, связанная с началом психоза, не является вторичной по отношению к воздействию антипсихотических препаратов, это может быть связано с факторами, которые участвуют в патофизиологии шизофрении и связанных с ней расстройств, таких как нейровоспаление [29, 30] . Нейровоспалительные маркеры повышены в посмертной нервной ткани пациентов с шизофренией [31], и эти же маркеры связаны с опосредованной микроглией синаптической обрезкой и ретракцией дендритов в моделях на животных [32, 33], обеспечивая потенциальную механическую основу для снижения синаптической плотности. наблюдается у пациентов [3].В недавнем лонгитудинальном визуализирующем исследовании пациентов с CHR более высокие уровни провоспалительных цитокинов на исходном уровне достоверно предсказывали более резкие темпы снижения серого вещества в верхнем и среднем ПФК среди тех, кто перешел в психоз [22]. Тот факт, что физиологические триггеры активации микроглии предсказывают скорость истончения серого вещества на МРТ, подтверждает мнение о том, что прогрессивное изменение серого вещества в этом контексте, вероятно, отражает ретракцию дендритов и синаптическую обрезку на клеточном уровне, гипотеза, также подтвержденная данными о позитроне. эмиссионная томография (ПЭТ) более активированной микроглии у пациентов с шизофренией в некоторых [34, 35], но не во всех [36] исследованиях.
Топография регионов, показывающих ускоренное изменение преобразователей в психоз, может дать важные ключи к разгадке роли этих изменений в формировании симптомов. В недавнем исследовании толщины коры [22], хотя наблюдались средние и большие размеры эффекта в большей части двусторонней префронтальной коры, а также в парагиппокампальной извилине, верхней височной извилине и некоторых ограниченных областях теменной коры, эффекты были максимальными в верхней и нижней частях коры головного мозга. медиальные аспекты ПФК. Сети, включающие медиальный PFC, играют критическую роль в мониторинге источников во время накопления и извлечения памяти, с особым отношением к тому, действительно ли предметы были восприняты по сравнению с воображаемыми и были ли они восприняты или воображены им самим или другим человеком [37-40].Например, в то время как латеральные префронтальные области играют общую роль в восстановлении памяти, медиальные префронтальные области демонстрируют значительно большую активность при запоминании выполненных, а не воображаемых действий [37]. Кроме того, структурные вариации парацингуляционной борозды, расположенной в медиальной ПФК, коррелируют с индивидуальными различиями в выполнении задач по мониторингу реальности [38]. Эти данные совпадают с доказательствами дифференциального нарушения эпизодической памяти при шизофрении, такого как дефицит глубокого или реляционного кодирования, что снижает контекстную привязку воспоминаний и делает пациентов относительно более зависимыми от процессов, основанных на знакомстве [41–44].Подобный дефицит эпизодической памяти наблюдался у субъектов с CHR [41], а у тех, кто позже перешел в психоз, обнаружены нарушения обучаемости и памяти в клинических нейропсихологических тестах [45, 46]. Величина эффекта этих показателей в случаях CHR, которые позже обращаются, несколько меньше, чем при первом эпизоде шизофрении [41, 46], что свидетельствует о прогрессировании эпизодического дефицита памяти от продромальной к полностью психотической фазе. Однако вопрос о том, наблюдается ли прогрессирующее ухудшение эпизодической памяти у субъектов CHR, у которых развивается психоз, еще не было изучено.
Учитывая, что опыт оказывает большое влияние на формирование убеждений и в значительной степени зависит от эпизодической памяти, заблуждения могут возникать как следствие прогрессирующей потери связности областей, участвующих в мониторинге источника во время кодирования и извлечения памяти. То есть сбои в мониторинге источников во время обучения и памяти могут заложить основу для последующего развития сбоев в оценке убеждений. Эта гипотеза подтверждается данными о том, что более серьезные необычные идеи и убеждения на исходном уровне предсказывают более резкую скорость потери серого вещества в верхнем и среднем ПФК на двусторонней основе среди случаев CHR, прогрессирующих до полного психоза [47] ().Таким образом, нарушения в исходной памяти могут лежать в основе самых ранних появляющихся продромальных симптомов, которые включают недоумение или заблуждение относительно того, что реально, а что воображаемое, изменения в восприятии времени и изменения в интерпретации событий и переживаний, так что знакомые начинают ощущать странный, сбивающий с толку, зловещий, угрожающий или иным образом имеющий особое значение [48]. Со временем более сложные убеждения, такие как инопланетный контроль мысли, идеи референции и систематизированные заблуждения преследования, могут быть построены как объяснения ошибочной атрибуции источника и общего предчувствия предчувствия, а скептицизм в этих объяснениях может исчезнуть по мере увеличения доля переживаний, заметных в памяти, зависит от источника путаницы.Связь источника памяти с патогенезом галлюцинаций неясна, хотя слышание голосов (наиболее частый галлюцинаторный опыт при шизофрении), вероятно, связано с нарушением работы источника , отслеживая внутренне генерируемых мыслей (или субвокальной речи) [49, 50] , и ускоренная потеря серого вещества среди лиц, перешедших в психоз, наблюдалась в регионах, имеющих отношение как к мониторингу источника, так и к слуховой вербальной обработке [20, 22]. Акцент на дефиците сетевых взаимодействий, поддерживающих исходную память, также может помочь объяснить появление психотических симптомов у пациентов с лобно-височной деменцией [51], а также наблюдение относительно большего дефицита эпизодической памяти среди случаев аффективных расстройств с психотическими особенностями, чем среди случаев без психотических особенностей [52].
Появится ли дефицит исходной памяти как таковой рано и прогресс на продромальном периоде психоза еще предстоит оценить эмпирически. На данный момент связь между дефицитом мониторинга источника и возникновением психоза в случаях CHR является косвенной, основанной в первую очередь на наблюдениях, что области мозга, активные во время оценки исходной памяти, перекрываются с областями, подвергающимися прогрессирующему истончению коры во время развития психоза. Опора на структурные изменения мозга, которые можно измерить с помощью МРТ для выявления сетей, участвующих в возникновении психоза, проблематично, потому что, учитывая совпадение распределений показателей серого вещества коры головного мозга между пациентами с шизофренией и здоровыми людьми из контрольной группы, не похоже, что существует критический порог таких мер, ниже которого развивается психоз, по крайней мере, не в каком-либо одном регионе.Хотя лучшего различения можно достичь с помощью многомерного анализа паттернов [53], кажется вероятным, что структурные измерения МРТ находятся на некотором расстоянии от уровней наблюдения, на которых могут быть установлены достаточные условия для психоза. Таким образом, задача в этой области в будущем состоит в том, чтобы соединить относительно грубую анатомическую перспективу, предоставляемую МРТ (которая, тем не менее, помогла идентифицировать прогрессивный маркер с некоторой локализационной значимостью), к событиям на молекулярном и физиологическом уровнях, которые предположительно вызывают нарушение связности регионов. поддержка мониторинга источника и возможного психоза.Первоначальные результаты изменения функциональной связности нескольких сетей, которые включают в себя верхние, медиальные и боковые фронтальные узлы (например, режим по умолчанию, заметность и исполнительный) в случаях CHR, являются многообещающими [54–58], но до сих пор не появилось исследований, изучающих, действительно ли эти изменения связаны конкретно с перебоями в мониторинге источников или прогрессируют по мере нарастания до полного психоза.
NMDA-рецепторы, баланс возбуждения-торможения и ошибка прогноза.
У лиц, злоупотребляющих фенциклидином и кетамином, наблюдается психотическое состояние, напоминающее многие аспекты шизофрении, включая деперсонализацию, дереализацию, идеи ссылки, паранойю и аномалии восприятия [ 59–61].Параллельно с этим низкие дозы кетамина обостряют психотические симптомы у пациентов с шизофренией [62]. Психотогенные эффекты этих соединений обусловлены их антагонизмом к рецепторам NMDA, которые активируются возбуждающим аминокислотным передатчиком глутаматом и несколькими другими молекулами, работающими совместно (т. Е. Коагонистами) [59–61]. Учитывая, что глутаматергические пирамидные клетки синапсируют на популяции интернейронов, экспрессирующих ингибирующий передатчик гамма-амино-масляной кислоты (ГАМК), который, в свою очередь, проецируется обратно в пирамидные клетки, завершая набор локальных цепей [63], гипофункция рецептора NMDA может привести к дисбалансу. возбуждения и торможения, которые могут способствовать патофизиологии шизофрении [7].
Дополнительные доказательства участия рецептора NMDA в шизофрении получены из исследований, показывающих ассоциации заболевания с полиморфизмом генов, участвующих в глутаматном каскаде [20, 64]. Исследования с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) обнаружили доказательства повышенного уровня глутамата в префронтальной корне у пациентов с шизофренией, ранее не принимавших антипсихотики, во время их первого психотического эпизода [65] и повышенного уровня глутамина в передней части поясной извилины в случаях CHR [66]. с растормаживанием пирамидных клеток за счет гипофункции NMDA в синапсах на ГАМКергических интернейронах; однако снижение уровней глутамата / глутамина на MRS также наблюдалось в префронтальной коре головного мозга у пациентов с хронической шизофренией [67] и в таламусе у пациентов с CHR [66].Косвенные доказательства участия NMDA подтверждаются свидетельствами снижения амплитуды волны отрицательного несоответствия (MMN) у пациентов с шизофренией [68], а также в случаях CHR, которые позже переходят в психоз [69]. MMN — это электрофизиологический вызванный потенциал, автоматически генерируемый при появлении девиантного стимула во время серии стандартных стимулов. Учитывая, что MMN зависит от рецепторов NMDA [70], и учитывая, что рецепторы NMDA, в свою очередь, имеют решающее значение для долгосрочной потенциации (LTP), клеточная основа обучения и памяти [71], снижение MMN в продромальной и полностью психотической фазах шизофрении согласуется с нарушением NMDA-опосредованной синаптической пластичности.
Если гипофункция рецептора NMDA участвует в развитии психоза, мы ожидаем, что маркеры этого нарушения будут ухудшаться во время нарастания до полного психоза. До сих пор не появилось никаких продольных исследований маркеров функции NMDA у пациентов с CHR. Однако уменьшение дендритных шипов и плотности синапсов, отмеченное в посмертных исследованиях пациентов с шизофренией, локализовано в основном в глутаматергических пирамидных клетках [3], а LTP и другие процессы, зависящие от рецепторов NMDA, критически вовлечены в синаптическое сокращение, которое характерно для нормального мозга подростка. development [72], таким образом связывая модели дисбаланса нервного развития и торможения возбуждения ().Фактически, зависящая от опыта пластичность синапсов NMDA является критической в этом отношении, так как неактивные синапсы нацелены на сокращение активированной микроглией во время этого процесса формирования [73]. Таким образом, дефицит NMDA-зависимой синаптической пластичности может приводить к ускоренной потере серого вещества, наблюдаемой в случаях CHR, которые переходят в психоз.
Схема изменений нервного развития, приводящих к нарушению баланса возбуждения и торможения. Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Nature [103], авторское право 2010 г.
Возникающий дефицит передачи сигналов NMDA может помочь в объяснении формирования заблуждений путем прерывания сигналов ошибки предсказания, которые являются посредниками между убеждениями и переживаниями [74]. На начальных этапах этого процесса сеть ранее усвоенных ассоциаций, которые направляют построение реальности и интерпретацию текущего опыта, сталкиваются с вызовом новым опытом, несовместимым с этими предсказательными кодировками, вызывая какофонию сигналов ошибки предсказания, феноменологически проявляющуюся как недоумение и недоумение. спутанность сознания (самые ранние предвестники заблуждений).По мере того, как отсеивание рецепторов NMDA продолжается, ограничения ранее усвоенных непредвиденных обстоятельств в интерпретации нового опыта ослабляются, и сигнал ошибки предсказания падает. Этот процесс создает благоприятную среду для развития новых объяснений опыта (в действительности, новых построений реальности). Например, опыт мысли, который не воспринимается как самогенерируемый, внезапно появляющийся в сознании (например, из-за нарушения медиальных сетей PFC, координирующих самоконтроль), может быть объяснен как переданный из внешнего источника.Без ограничений объяснительных моделей, основанных на предыдущих непредвиденных обстоятельствах (изученных, когда механизмы LTP были неповрежденными), такие объяснения не отвергаются как невероятные, поскольку больше нет основы для генерации несовместимых с моделью сигналов ошибок, которые обычно обеспечивали бы ограничение реальности.
Проблема этой теоретической точки зрения состоит в том, чтобы объяснить стойкость бредовых убеждений. Одно из объяснений состоит в том, что существует парадоксальное усиление ассоциаций (т. Е. Бредовых разработок), сформированных во время состояний гипофункции NMDA из-за отсутствия сигналов ошибки предсказания во время реконсолидации памяти [75].
Передача сигналов дофамина и атрибуция аномальной значимости
В течение многих лет центральная гипотеза в области патогенеза шизофрении была сосредоточена на дофамине. Это было основано прежде всего на том факте, что все препараты с антипсихотическим действием блокируют дофаминовые D2 рецепторы; и наоборот, препараты, стимулирующие высвобождение дофамина, в том числе кокаин и амфетамин, вызывают кратковременные психотические состояния [8]. Однако, несмотря на унаследованный полиморфизм гена рецептора D2, связанный с этим заболеванием [64], функциональная допаминергическая аномалия, связанная с рецепторами, при шизофрении не идентифицирована.Хотя в некоторых исследованиях in vivo с использованием ПЭТ были обнаружены доказательства повышенной плотности рецепторов дофаминового типа D2 / D3 при шизофрении, результаты не согласуются и в лучшем случае кажутся скромными [76]. Совсем недавно ПЭТ использовался, чтобы показать, что способность к синтезу дофамина, измеренная с использованием радиоактивно меченного L-DOPA (молекулы-предшественника дофамина), повышена у пациентов с шизофренией, особенно в состоянии психоза [76]. Кроме того, провокация амфетамином связана с чрезмерным увеличением выброса дофамина и обострением психотических симптомов у этих пациентов [77].Имеются также данные об увеличении способности к синтезу дофамина во время продромальной фазы [78], с большей способностью к синтезу у пациентов с CHR, которые переходят в психоз, по сравнению с теми, кто этого не сделал [79], и с большим увеличением способности к синтезу со временем у преобразователей [ 80]. Эти исследования CHR, хотя и выполняются той же лабораторией и основаны на небольшом количестве случаев, тем не менее являются провокационными, потому что они показывают увеличение передачи сигналов DA до начала психоза, которые являются прогрессирующими и позволяют прогнозировать полный психоз.
Дофамин играет центральную роль в обучении, основанном на вознаграждении, так что в определенном контексте высвобождение дофамина связано с инициированием поведения, которое предсказывает вознаграждение [81]. Примечательно, что как у продромальных пациентов, так и у пациентов с первым эпизодом, увеличение синтеза дофамина особенно выражено в частях полосатого тела, которые проецируются на ассоциативную кору, включая ПФК [78]. Если бы усиление синтеза и высвобождения дофамина начало происходить в контексте без предшествующих непредвиденных обстоятельств, основанных на вознаграждении, это могло бы привести к усилению ощущения значимости безобидных в остальном стимулов, которые могли бы сыграть роль в развитии идей референции и паранойи [82]. .
Хотя только что обобщенные результаты убедительно указывают на то, что повышенный синтез и высвобождение дофамина играют роль в психотических симптомах, менее ясно, какое место эти аномалии принадлежат сложным каскадам влияний, лежащих в основе возникновения психоза. Что касается антипсихотических эффектов антагонизма к рецепторам D2, важно отметить, что, хотя антипсихотические препараты первого и второго поколения уменьшают тяжесть психотических симптомов у многих пациентов, они не излечивают и требуют длительного лечения [ 83].Кроме того, лечение антипсихотическими препаратами в продромальной фазе снижает тяжесть симптомов во время активного лечения, но краткосрочные испытания этих препаратов не предотвращают начальный психотический эпизод [84, 85]. Рассматривая актуальность дофамина для моделей начала психоза, нам нужен механизм, объясняющий увеличение способности к синтезу и высвобождению дофамина в позднем подростковом возрасте и в начале двадцатых годов по мере того, как симптомы прогрессируют от ослабленных до полностью психотических уровней интенсивности. Стресс может играть роль, но до сих пор нет прямых доказательств связи стресса или активации оси гипоталамуса и гипофиза надпочечников (HPA) с возникновением DA-связанной патологии в случаях CHR.С другой стороны, исходя из клеточных взаимодействий глутамата, ГАМК и дофамина [63], инициатором на самом деле могут быть изменения в активности рецептора NMDA (). В соответствии с этой точкой зрения, гипофункция NMDA, вызванная PCP или кетамином, приводит к изменениям в передаче сигналов дофамина, которые напоминают паттерны, наблюдаемые при шизофрении в отношении как стриарной (гипердофаминергической), так и корковой (гиподопаминергической) систем [86–88]. Принимая во внимание эти соображения, кажется разумным предположить, что измененная передача сигналов дофамина является последствием гипофункции NMDA при шизофрении.
Цепная модель нейронных изменений, относящаяся к моделям шизофрении. Возбуждающая активность кортикальных пирамидных нейронов (светло-голубой), как полагают, снижается при шизофрении, скорее всего, из-за гипофункции рецептора NMDA. Из-за взаимодействия с тормозными ГАМКергическими интернейронами (зеленый) снижение возбуждающего воздействия на нейроны среднего мозга может привести к увеличению активности дофамина в полосатом теле и снижению активности дофамина в коре головного мозга (желтый). Перепечатано с разрешения Американского общества клинических исследований: Journal of Clinical Investigation [63], авторское право 2009 г.
Заключительные замечания
Есть надежда, что знание механизмов, участвующих в возникновении психоза, приведет к вмешательствам, которые могут предотвратить или смягчить изменения в когнитивных способностях и нейронных сигналах, лежащих в основе формирования симптомов [89]. В этом отношении решающее значение имеет понимание последовательности изменений. Хотя временная последовательность причинных факторов может быть в некоторой степени запутана появлением самих продромальных симптомов, в настоящее время нет эффективного способа продольно изучить эти процессы до начала полного психоза, за исключением случаев CHR.Исходя из вышеизложенного, нарушение связи между мозгом, вызванное, главным образом, сокращением дендритных шипов, экспрессирующих синапсы NMDA, которое ускоряется в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, вероятно, представляет собой ключевой пусковой механизм в начале психоза. Какие факторы вызывают начало этого процесса? Список (неполный) включает нарушение роста нейритов, недостаточную синаптическую пластичность, чрезмерно агрессивную обрезку, чрезмерную активацию иммунной системы и повышенный уровень кортизола. В принципе, каждый из этих процессов может быть опосредован активацией микроглии, которая предпочтительно влияет на баланс в передаче сигналов глутамата / ГАМК по отношению к кортикальным пирамидным клеткам.Если бы можно было установить, что усиление нейровоспаления предшествует и предсказывает изменения в связях мозга в путях, имеющих отношение к тестированию реальности до начала психоза, нацеливание на активацию микроглии у лиц из группы риска может быть многообещающей превентивной стратегией. В качестве альтернативы, если нарушение регуляции NMDA-зависимой синаптической пластичности, отражающееся в переизбытке слабых синапсов, которые затем сокращаются как естественное следствие развития мозга подростка, является ключевым фактором, активация микроглии будет тогда представлять вторичный сигнал (т.е., как в операции по очистке), и усиление механизмов пластичности, связанных с NMDA, могло бы показаться более многообещающей стратегией. Анализ этих альтернатив потребует разработки исследовательских проектов, включающих несколько точек наблюдения до начала психоза, и применения аналитических подходов с запаздыванием по времени и кривой роста [90, 91], которые могут помочь установить временной приоритет и посредничество между множественными каскадными воздействиями во времени [92 ]. Конечно, также возможно, что несвязанность, лежащая в основе развития психоза, является результатом различных исходных причин у разных групп пациентов, и в этом случае биомаркеры могут быть полезны для выбора подходящего вмешательства для данного пациента.Какими бы ни были истоки прогрессивных изменений в связности между случаями CHR, если мы хотим добиться успеха в предотвращении наступления полного психоза, восстановление мониторинга источника, сигнализация ошибки предсказания и / или основанная на памяти атрибуция значимости во время интерпретации опыта может представлять шаги по ограничению ключевой ставки.
Поле для нерешенных вопросов
Приводит ли прогрессирующее сокращение серого вещества в клинических случаях высокого риска (CHR), которые переходят в психоз, к изменениям в функциональной связности в сетях, критически важных для мониторинга источников, сигнализации ошибок прогнозирования и / или выделения внимания, и прогрессируют ли эти изменения функциональной связности по мере нарастания полного психоза?
Определяет ли измененная функциональная связность сетей, участвующих в мониторинге источников, сигнализации ошибок прогнозирования и / или выделении внимания, состояние мозга , достаточное для формирования психотических симптомов? То есть, существует ли уровень или паттерн активности и взаимосвязи внутри и между этими сетями, который идеально различает тех, кто проявляет и не проявляет психотические симптомы (и между периодами активного психоза и ремиссией в одном и том же случае)?
Предшествует ли возрастающая активация микроглии и предсказывает ли она изменения в связности мозга в путях, имеющих отношение к тестированию реальности до начала психоза, и если да, может ли вмешательство с противовоспалительными агентами предотвратить прогрессирующие изменения в структуре и функции мозга и возникновение психотических симптомов?
Приводит ли нарушение регуляции NMDA-зависимой синаптической пластичности к переизбытку слабых синапсов, которые затем обрезаются как естественное последствие развития мозга подростка на стадии нарастания до полного психоза? Если да, могут ли вмешательства, усиливающие синаптическую активность и пластичность, предотвратить прогрессирующие изменения в структуре и функциях мозга и появление психотических симптомов?
Существуют разные пусковые механизмы (например,g., нейровоспаление, дефицит пластичности) по-разному значимы в разных случаях, и если да, могут ли биомаркеры использоваться для выбора вмешательств, специально нацеленных на механизмы, относящиеся к конкретным случаям?
Тенденции Box
Молодые люди, находящиеся в состоянии стресса и обращающиеся за лечением с ослабленными формами бреда и галлюцинаций, имеют 20–35% риск развития полного психоза в течение 2 лет; у таких людей есть клинический синдром высокого риска (CHR).
Случаи CHR, которые переходят в психоз, показывают более резкую скорость сокращения серого вещества, наиболее выраженную в верхней и медиальной префронтальной коре (PFC), и проявляют дефицит в мониторинге источника во время кодирования и извлечения информации в памяти, функции критически зависят от сети, вовлекающие медиальный PFC. Приписывание аномальных источников, в свою очередь, может играть роль в развитии бреда и галлюцинаций.
Случаи CHR, которые переходят в психоз, имеют дефицит физиологического маркера синаптической пластичности, который может помочь объяснить изменения в сигнале ошибки предсказания, которые, как считается, лежат в основе тестирования нарушенной реальности.
Случаи CHR, которые переходят в психоз, демонстрируют увеличение способности к синтезу дофамина, что может лежать в основе аберрантных приписываний значимости, связанных с паранойей и идеями референции.
Благодарности
Тайрон Кэннон получает финансирование от NIH и является консультантом Департамента психического здоровья округа Лос-Анджелес и компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Автор хотел бы поблагодарить нескольких соавторов и коллег за обсуждения в течение последних нескольких лет, которые внесли свой вклад во многие идеи в этой рукописи, в том числе Дайану Перкинс, Дэниела Маталон, Марсию Джонсон, Филиппа Корлетта, Элейн Уокер, Скотт Вудс, Алана Античевича, Эми Арнстен, Роберт Хайнссен, Томас МакГлашан, Джон Кристал, Джин Аддингтон, Ларри Сейдман, Кристин Каденхед, Барбара Корнблатт, Кэрри Берден, Минг Цуанг и Марвин Чун.
Глоссарий
Апоптоз нормативный процесс развития запрограммированной гибели клеток (например, нейронов), которые больше не нужны.
Цитокины сигнальные молекулы в иммунной системе, которые контролируют воспалительные процессы, а также процессы клеточной регенерации и восстановления.
Дендритная атрофия дегенерация компонентов ветвления нейронов, которые помогают поддерживать межнейронную коммуникацию.
Дереализация состояние, в котором внешний мир воспринимается как нереальный, часто связанный с недоумением.
Деперсонализация состояние, в котором мысли и чувства кажутся нереальными или не принадлежащими самому себе.
Дофамин нейромедиатор, критически важный для процессов обучения, основанного на вознаграждении, который участвует в передаче сигналов о стимулирующей ценности (значимости внимания) стимулов.
Лобно-височная деменция дегенеративный мозговой синдром, характеризующийся прогрессирующей потерей ткани лобных и височных долей.
Справочные идеи переживание безобидных или случайных событий как имеющих большое личное значение.
Microglia Резидентные иммунные клетки в головном мозге, которые при активации помогают формировать корковые цепи, выборочно устраняя неактивные синапсы.
Миелинизация развитие изолирующей жировой оболочки вокруг аксонов нейронов, которая увеличивает скорость передачи электрических сигналов.
Neurite любая проекция тела клетки нейрона, например дендрита или аксона, которая поддерживает межнейронную связь.
рецепторы NMDA ключевые рецепторные молекулы для возбуждающего нейромедиатора глутамата, их активация имеет решающее значение для долгосрочной потенциации, клеточной основы обучения и памяти, а также для передачи сигналов ошибки предсказания; при блокировании некоторыми лекарствами (фенциклидином, кетамином), связанными с психотическими симптомами.
Продромальный или клинический синдром высокого риска синдром у молодого человека, находящегося в бедственном положении и нуждающегося в лечении, с ослабленными формами бреда и галлюцинаций, связанных с повышенным риском перехода в полный психоз в течение 2–3 лет.
Ошибка предсказания нейронные сигналы, которые указывают, когда конкретное наблюдение кажется несовместимым с предсказанием, на основе внутренней схемы или модели, объясняющей значение таких наблюдений с учетом предшествующего обучения.
Психоз клиническое состояние, при котором нарушается проверка реальности, проявляющаяся в виде заблуждений (ложных убеждений) и галлюцинаций (восприятий в отсутствие объективных ощущений).
Важность стимулирующая ценность стимулов, закодированных нейронно и выраженных в эффектах на внимание и другие когнитивные процессы.
Шизофрения психиатрический синдром, при котором проявляются психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.
Исходная память Память для контекста обучения, имеющая особое отношение к тому, был ли предмет, событие, опыт и т. Д. Реальными или воображаемыми и каким агентом (им самим или кем-то еще).
Отсечение синапсов процесс нормального развития мозга подростка, посредством которого устраняются слабые или неактивные синапсы, что приводит к повышению эффективности корковых сетей.
Сноски
Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации.В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.
Ссылки
2. Stephan KE, et al. Разрыв связи при шизофрении: от аномальной синаптической пластичности до сбоев самоконтроля.Шизофр Бык. 2009. 35: 509–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Fusar-Poli P, et al. Прогнозирование психоза: метаанализ переходных исходов у лиц с высоким клиническим риском. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 220–229. [PubMed] [Google Scholar] 5. Cannon TD и др. Прогнозирование психоза у молодежи с высоким клиническим риском: многопрофильное продольное исследование в Северной Америке. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: 28–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Гонсалес-Бургос Г, Льюис Д.А.Гипофункция рецептора NMDA, парвальбумин-положительные нейроны и корковые гамма-колебания при шизофрении. Шизофр Бык. 2012; 38: 950–957. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Хоус О.Д., Капур С. Допаминовая гипотеза шизофрении: версия III — последний общий путь. Шизофр Бык. 2009. 35: 549–562. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Karlsgodt KH, et al. Гипотеза нервного развития шизофрении. В: Дэвид А.С. и др., Редакторы. Шизофрения: последний рубеж.Психология прессы; 2011. [Google Scholar] 11. Вайнбергер ДР. Влияние нормального развития мозга на патогенез шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 1987. 44: 660–669. [PubMed] [Google Scholar] 12. Файнберг И. Шизофрения: вызвана ошибкой в запрограммированном синаптическом устранении в подростковом возрасте? J Psychiatr Res. 1982; 17: 319–334. [PubMed] [Google Scholar] 13. МакГлашан TH, Хоффман RE. Шизофрения как нарушение нарушения синаптической связи в результате развития. Arch Gen Psychiatry. 2000. 57: 637–648.[PubMed] [Google Scholar] 14. Wellman CL. Дендритная реорганизация пирамидных нейронов медиальной префронтальной коры после хронического введения кортикостерона. J Neurobiol. 2001; 49: 245–253. [PubMed] [Google Scholar] 15. Уокер Э. и др. Стресс и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось в развитии шизофрении. Анну Рев Клин Психол. 2008; 4: 189–216. [PubMed] [Google Scholar] 16. Cannon TD и др. Ранние и поздние влияния на развитие нервной системы на продромальном этапе шизофрении: вклад генов, окружающей среды и их взаимодействия.Шизофр Бык. 2003. 29: 653–669. [PubMed] [Google Scholar] 17. Borgwardt SJ, et al. Уменьшение лобного, височного и теменного объема, связанное с возникновением психоза. Schizophr Res. 2008. 106: 108–114. [PubMed] [Google Scholar] 18. Pantelis C, et al. Нейроанатомические аномалии до и после начала психоза: поперечное и продольное сравнение МРТ. Ланцет. 2003. 361: 281–288. [PubMed] [Google Scholar] 19. Sun D и др. Прогрессивные структурные изменения головного мозга, отображаемые по мере развития психоза у лиц, находящихся в «группе риска».Schizophr Res. 2009; 108: 85–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Такахаши Т. и др. Прогрессивное уменьшение серого вещества верхней височной извилины при переходе к психозу. Arch Gen Psychiatry. 2009. 66: 366–376. [PubMed] [Google Scholar] 22. Cannon TD и др. Прогрессивное уменьшение толщины коры по мере развития психоза: многопоточное нейровизуализационное исследование молодежи с повышенным клиническим риском. Биол Психиатрия. 2015; 77: 147–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23.Такахаши Т. и др. Изменения серого вещества островковой коры у лиц со сверхвысоким риском развития психоза. Schizophr Res. 2009; 111: 94–102. [PubMed] [Google Scholar] 24. Уолтер А. и др. Объем гиппокампа у субъектов с высоким риском психоза: продольное исследование МРТ. Schizophr Res. 2012; 142: 217–222. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дорф-Петерсен К.А. и др. Влияние хронического воздействия антипсихотических препаратов на размер мозга до и после фиксации ткани: сравнение галоперидола и оланзапина у макак.Нейропсихофармакология. 2005; 30: 1649–1661. [PubMed] [Google Scholar] 26. Fusar-Poli P, et al. Прогрессирующие изменения мозга при шизофрении, связанные с лечением антипсихотиками? Метаанализ продольных МРТ-исследований. Neurosci Biobehav Rev.2013; 37: 1680–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ho BC, et al. Долгосрочное лечение антипсихотиками и объемы мозга: продольное исследование шизофрении первого эпизода. Arch Gen Psychiatry. 2011. 68: 128–137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Навари С., Даззан П. Влияют ли нейролептики на структуру мозга? Систематический и критический обзор результатов МРТ. Psychol Med. 2009; 39: 1763–1777. [PubMed] [Google Scholar] 30. Monji A, et al. Цитокины и шизофрения: гипотеза микроглии шизофрении. Психиатрия Clin Neurosci. 2009; 63: 257–265. [PubMed] [Google Scholar] 31. Рао Дж. С. и др. Повышенное количество нейровоспалительных и каскадных маркеров арахидоновой кислоты, а также снижение синаптических белков в посмертной лобной коре головного мозга пациентов с шизофренией.Schizophr Res. 2013; 147: 24–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Милнер Р., Кэмпбелл Иллинойс. Внеклеточный матрикс и цитокины регулируют экспрессию и активацию интегрина микроглии. J Immunol. 2003. 170: 3850–3858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Walker FR, et al. Динамическое структурное ремоделирование микроглии при здоровье и болезни: обзор моделей, сигналов и механизмов. Brain Behav Immun 2014 [PubMed] [Google Scholar] 34. Doorduin J, et al. Нейровоспаление при психозе, связанном с шизофренией: исследование ПЭТ.J Nucl Med. 2009; 50: 1801–1807. [PubMed] [Google Scholar] 35. ван Беркель Б.Н. и др. Активация микроглии при недавно начавшейся шизофрении: количественное исследование позитронно-эмиссионной томографии (R) — [11C] PK11195. Биол Психиатрия. 2008. 64: 820–822. [PubMed] [Google Scholar] 36. Kenk M, et al. Визуализация нейровоспаления в сером и белом веществе при шизофрении: исследование ПЭТ in vivo с [18F] -FEPPA. Шизофр Бык. 2015; 41: 85–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Buda M, et al. Конкретная структурная основа мозга для индивидуальных различий в мониторинге реальности.J Neurosci. 2011; 31: 14308–14313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Саймонс Дж. С. и др. Разделимые формы мониторинга реальности, поддерживаемые передней префронтальной корой. J Cogn Neurosci. 2008. 20: 447–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Haut KM, et al. Вклад связывания признаков во время кодирования и функциональной связи структур медиальной височной доли в эпизодический дефицит памяти в продромальной фазе и фазе первого эпизода шизофрении. Clin Psychol Sci.2015; 3: 159–174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Рэгланд Дж. Д. и др. Нейронные корреляты реляционного и индивидуального кодирования во время рабочей и долговременной памяти при шизофрении. Нейроизображение. 2012; 59: 1719–1726. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Ранганат С. и др. Когнитивная нейробиология функции памяти и дисфункции при шизофрении. Биол Психиатрия. 2008; 64: 18–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Fusar-Poli P, et al. Когнитивное функционирование при продромальном психозе: метаанализ.Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 562–571. [PubMed] [Google Scholar] 46. Джулиано А.Дж. и др. Нейрокогнание при синдроме риска психоза: количественный и качественный обзор. Curr Pharm Des. 2012; 18: 399–415. [PubMed] [Google Scholar] 47. Chung Y, et al. Тяжесть продромального симптома предсказывает ускоренное уменьшение серого вещества и расширение третьего желудочка у молодых людей с клинически высоким риском развития психотических расстройств. Мол нейропсихиатрии. 2015; 1: 13–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48.Маршалл С. и др. Содержание ослабленных психотических симптомов у лиц с высоким клиническим риском психоза. Psychiatry Res. 2014; 219: 506–512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Аллен П.П. и др. Неправильная атрибуция внешней речи у пациентов с галлюцинациями и бредом. Schizophr Res. 2004. 69: 277–287. [PubMed] [Google Scholar] 50. Вудворд Т.С., Менон М. Модели неправильной атрибуции (II): Мониторинг источника у пациентов с галлюцинацией шизофрении. В: Jardi R и др., Редакторы. Неврология галлюцинаций.Springer; 2013. [Google Scholar] 51. Галимберти Д. и др. Психиатрические симптомы при лобно-височной деменции: эпидемиология, фенотипы и дифференциальный диагноз. Биологическая психиатрия, 2015 [PubMed] [Google Scholar] 52. Барч Д.М., Шеффилд Дж. М.. Когнитивные нарушения при психотических расстройствах: общие механизмы и измерения. Мировая психиатрия. 2014; 13: 224–232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Sun D и др. Выяснение нейроанатомического биомаркера психоза на основе магнитно-резонансной томографии: анализ классификации с использованием вероятностного атласа мозга и алгоритмов машинного обучения.Биол Психиатрия. 2009; 66: 1055–1060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Дандаш О. и др. Изменение функциональной связи полосатого тела у субъектов с психическим состоянием, подверженным риску психоза. Шизофр Бык. 2014; 40: 904–913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Хайнце К. и др. Дискретные изменения структурной ковариантности сети мозга у лиц со сверхвысоким риском психоза. Биологическая психиатрия, 2015 [PubMed] [Google Scholar] 56. Лорд Л.Д. и др. Характеристика роли передней поясной извилины в психическом состоянии группы риска с использованием теории графов.Нейроизображение. 2011; 56: 1531–1539. [PubMed] [Google Scholar] 57. Wotruba D, et al. Аберрантная связь внутри и между режимами по умолчанию, положительными задачами и сетью значимости у субъектов с риском психоза. Шизофр Бык. 2014; 40: 1095–1104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Anticevic A и др. Ассоциация таламической разобщенности и превращения в психоз у молодежи и молодых людей с повышенным клиническим риском. JAMA Psychiatry (В печати) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Джавитт округ Колумбия, Зукин С.Р. Последние достижения фенциклидиновой модели шизофрении. Am J Psychiatry. 1991; 148: 1301–1308. [PubMed] [Google Scholar] 60. Krystal JH и др. Субанестетические эффекты неконкурентного антагониста NMDA, кетамина, у людей. Психотомиметические, перцептивные, когнитивные и нейроэндокринные реакции. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 199–214. [PubMed] [Google Scholar] 61. Олни JW, Фарбер NB. Дисфункция глутаматных рецепторов и шизофрения. Arch Gen Psychiatry. 1995; 52: 998–1007. [PubMed] [Google Scholar] 62.Lahti AC, et al. Эффекты кетамина у здоровых добровольцев и добровольцев с шизофренией. Нейропсихофармакология. 2001; 25: 455–467. [PubMed] [Google Scholar] 63. Льюис Д.А., Sweet RA. Шизофрения с точки зрения нервных цепей: продвижение к рациональным фармакологическим методам лечения. J Clin Invest. 2009. 119: 706–716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Рабочая группа психиатрической геномики по шизофрении C. Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа. 2014; 511: 421–427.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Демпстер К. и др. Корреляция глутаматергических метаболитов с нейропсихологическими тестами при первом эпизоде шизофрении. Psychiatry Res 2015 [PubMed] [Google Scholar] 66. Stone JM, et al. Дисфункция глутамата у людей с продромальными симптомами психоза: связь с объемом серого вещества. Биол Психиатрия. 2009; 66: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 67. Lutkenhoff ES, et al. Протонная MRS в парах близнецов, несовместимых с шизофренией. Мол Психиатрия. 2010; 15: 308–318.[PubMed] [Google Scholar] 68. Umbricht D, Krljes S. Отрицательность несоответствия при шизофрении: метаанализ. Schizophr Res. 2005; 76: 1–23. [PubMed] [Google Scholar] 69. Bodatsch M, et al. Прогнозирование психоза по негативности рассогласования. Биол Психиатрия. 2011; 69: 959–966. [PubMed] [Google Scholar] 70. Джавитт Д.К. и др. Роль кортикальных рецепторов N-метил-D-аспартата в слуховой сенсорной памяти и генерации негативности несоответствия: последствия для шизофрении. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996; 93: 11962–11967.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Schafer DP, et al. Микроглия формирует постнатальные нейронные цепи в зависимости от активности и комплемента. Нейрон. 2012; 74: 691–705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Corlett PR, et al. Нарушенный сигнал ошибки предсказания при психозе: свидетельство ассоциативного объяснения заблуждений. Головной мозг. 2007; 130: 2387–2400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Howes OD, et al. Механизмы, лежащие в основе психоза и ответа на лечение антипсихотическими препаратами при шизофрении: выводы из изображений ПЭТ и ОФЭКТ.Curr Pharm Des. 2009. 15: 2550–2559. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Аби-Даргам А. и др. Повышенная передача дофамина в полосатом теле при шизофрении: подтверждение во второй когорте. Am J Psychiatry. 1998. 155: 761–767. [PubMed] [Google Scholar] 78. Howes OD, et al. Повышенная функция дофамина в полосатом теле связана с продромальными признаками шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 13–20. [PubMed] [Google Scholar] 79. Эгертон А. и др. Пресинаптическая стриатальная дисфункция дофамина у людей с ультравысоким риском психоза: результаты второй когорты.Биол Психиатрия. 2013; 74: 106–112. [PubMed] [Google Scholar] 80. Хоуз О. и др. Прогрессивное увеличение способности синтеза дофамина в полосатом теле по мере развития у пациентов психоза: исследование ПЭТ. Мол Психиатрия. 2011; 16: 885–886. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Капур С. Психоз как состояние аномальной значимости: структура, связывающая биологию, феноменологию и фармакологию в шизофрении. Am J Psychiatry. 2003; 160: 13–23. [PubMed] [Google Scholar] 82. Roiser JP, et al. Нейронные и поведенческие корреляты аберрантной значимости у людей с риском психоза.Шизофр Бык. 2013; 39: 1328–1336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Тандон Р. и др. Шизофрения, «только факты» 5. Лечение и профилактика. Прошлое, настоящее и будущее. Schizophr Res. 2010; 122: 1–23. [PubMed] [Google Scholar] 84. Макгорри П.Д. и др. Рандомизированное контролируемое исследование вмешательств, направленных на снижение риска прогрессирования психоза до первого эпизода в клинической выборке с подпороговыми симптомами. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 921–928. [PubMed] [Google Scholar] 85. McGlashan TH, et al.Рандомизированное двойное слепое испытание оланзапина по сравнению с плацебо у пациентов с продромальными симптомами психоза. Am J Psychiatry. 2006; 163: 790–799. [PubMed] [Google Scholar] 86. Jentsch JD, et al. Устойчивый когнитивный дефицит и дисфункция коркового дофамина у обезьян после длительного приема фенциклидина. Наука. 1997; 277: 953–955. [PubMed] [Google Scholar] 87. Джавитт округ Колумбия. Глутамат и шизофрения: фенциклидин, рецепторы N-метил-D-аспартата и взаимодействия дофамин-глутамат. Int Rev Neurobiol.2007. 78: 69–108. [PubMed] [Google Scholar] 88. Кегелес Л.С. и др. Модуляция вызванного амфетамином высвобождения дофамина в полосатом теле кетамином у людей: последствия для шизофрении. Биол Психиатрия. 2000; 48: 627–640. [PubMed] [Google Scholar] 89. Insel TR, Scolnick EM. Лечебные средства и стратегическая профилактика: поднимая планку исследований в области психического здоровья. Мол Психиатрия. 2006; 11: 11–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Финкель Д. и др. Анализ скрытой кривой роста ускоряющегося снижения когнитивных способностей в позднем взрослом возрасте.Dev Psychol. 2003. 39: 535–550. [PubMed] [Google Scholar] 91. McArdle JJ и др. Структурное моделирование динамических изменений памяти и структуры мозга с использованием продольных данных исследования нормативного старения. J Gerontol B Psychol Sci Soci. 2004; 59: P294–304. [PubMed] [Google Scholar] 92. Кумста Р. и др. IX. Риск, причинно-следственная связь, посредничество и умеренность. Monogr Soc Res Child Dev. 2010. 75: 187–211. [PubMed] [Google Scholar] 93. Юнг А.Р., МакГорри Полицейский. Продромальная фаза психоза первого эпизода: прошлые и текущие концептуализации.Шизофр Бык. 1996; 22: 353–370. [PubMed] [Google Scholar] 94. Beiser M, et al. Установление начала психотического заболевания. Am J Psychiatry. 1993; 150: 1349–1354. [PubMed] [Google Scholar] 95. Yung AR, et al. Картирование начала психоза: комплексная оценка психических состояний группы риска. Aust N Z J Psychiatry. 2005; 39: 964–971. [PubMed] [Google Scholar] 96. Миллер Т.Дж. и др. Продромальная оценка со структурированным интервью для продромальных синдромов и шкала продромальных симптомов: прогностическая валидность, межэкспертная надежность и обучение надежности.Шизофр Бык. 2003. 29: 703–715. [PubMed] [Google Scholar] 97. Wiltink S, et al. Снижение темпов перехода к психозу: вклад потенциальных изменений в пути направления к услугам сверхвысокого риска. Ранняя интервальная психиатрия. 2015; 9: 200–206. [PubMed] [Google Scholar] 99. Schlosser DA, et al. Восстановление из состояния риска: клинические и функциональные исходы предположительно продромальной молодежи, у которой не развивается психоз. Шизофр Бык. 2012; 38: 1225–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100.Международная шизофрения C et al. Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Природа. 2009; 460: 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Кан RS и др. Шизофрения. Primers Nature Disease (В печати) [Google Scholar]
когнитивных и мозговых механизмов, лежащих в основе возникновения психоза
Trends Cogn Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 декабря 2016 г.
Опубликован в окончательной редакции как:
PMCID: PMC4673025
NIHMSID: NIHMS724215
Tyrone D.Кэннон
Департамент психологии Йельского университета
Тайрон Д. Кэннон, Департамент психологии Йельского университета;
Адрес для переписки и перепечатки: Тайрон Д. Кэннон, доктор философии, факультет психологии, Йельский университет, 2 Hillhouse Avenue, P.O. Box 208205, New Haven, CT 06520; [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Trends Cogn Sci. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.
Abstract
Выявление когнитивных и нервных механизмов, участвующих в развитии шизофрении, требует длительного наблюдения за людьми до ее начала.Здесь кратко рассматриваются недавние исследования продромальных людей, прогрессирующих до полного психоза, в связи с моделями патофизиологии шизофрении. В совокупности эти работы предполагают, что нарушение связи между мозгом, вызванное в первую очередь прогрессирующим сокращением дендритных шипов на корковых пирамидных нейронах, может представлять собой ключевой пусковой механизм. Самые ранние нарушения, по-видимому, связаны с цепями, связанными с привязкой к опыту в соответствии со временем, местом и действием, что может привести к неспособности распознать определенные когниции как самопроизведенные или ограничить интерпретации значения событий, основанные на предыдущем опыте, обеспечивая строительные леса для ошибочного тестирования реальности.
Шизофрения, психоз и парадигма продромального риска
Заблуждения, такие как вера в то, что чужие силы контролируют мысли, и галлюцинации, такие как слышимость голосов, являются основными чертами шизофрении. В широком смысле эти симптомы подразумевают нарушение проверки реальности или нарушение интерпретации источников и смысла опыта. Вместо того, чтобы представлять дискретный модуль, в котором переживания помечаются как «реальный» по сравнению с «нереальным», тестирование реальности, по-видимому, отражает возникающее свойство систем восприятия, внимания, мнемоники и других систем, работающих в тандеме, чтобы построить интерпретирующую / прогностическую структуру для определения того, что происходит. «Что», «когда», «где» и «кем» событий, достигающих сознания на ежеминутной основе [1].Таким образом, многие пришли к мнению, что шизофрения — это, по сути, нарушение разрыва связи внутри определенных функциональных сетей мозга и между ними [2, 3]. Однако остаются проблемы в отношении определения того, какие сети критически затронуты и какие уровни или паттерны разрыва связи являются достаточными для выражения психотических симптомов. Поскольку шизофрения сложно детерминирована, клинически неоднородна и (часто) хроническая и изнурительная, нейровизуализационные исследования, сравнивающие тех, у кого есть это заболевание и без него, не могут сами по себе дифференцировать, какие когнитивные и нервные изменения являются основными причинами определенных симптомов, какие являются эпифеноменами, а какие — нет. вторичный по отношению к факторам, связанным с хроническим течением болезни или лечением антипсихотическими препаратами.Эта проблема усугубляется тем, что различные психотические симптомы могут включать разные наборы сетевых взаимодействий, и определенные симптомы могут развиваться как вторичная адаптация (или объяснение) других симптомов.
Таким образом, важнейшей целью является изоляция изменений в познании и нейронной сигнализации, непосредственно предшествующих возникновению психоза, которые, в силу их временного приоритета, могут представлять собой первичные механизмы в каскадах событий, ведущих к появлению нарушения тестирования реальности. Выявление таких изменений требует парадигмы для выявления лиц из группы риска до начала психоза и отслеживания их во времени.Такая парадигма была разработана на основе наблюдения, что первому психотическому эпизоду часто предшествует появление более тонких изменений в убеждениях, мыслях и / или восприятии, которые, по-видимому, представляют собой ослабленные формы бреда, формального расстройства мышления и галлюцинаций. соответственно (см. вставку 1). Среди людей в возрасте от 12 до 35 лет с недавним появлением таких симптомов, называемых «продромальными» или клиническими случаями высокого риска (CHR), примерно у 20–35% развиваются полностью психотические симптомы в течение 2-летнего периода [4], причем у большинства конверсий, происходящих в течение первого года после установления, и замедляющегося коэффициента конверсии после этого [5].В подавляющем большинстве случаев CHR, которые переходят в психоз, развивается расстройство шизофренического спектра, хотя у некоторых развиваются психотические формы депрессии или биполярного расстройства (так называемые «аффективные психозы»). В следующем материале недавние открытия когнитивных и нейронных маркеров в образцах CHR оцениваются с точки зрения их способности информировать и ограничивать модели механизмов, участвующих в возникновении психоза, с особым упором на шизофрению. Особый упор делается на динамически изменяющиеся маркеры (т.д., ухудшаться) по мере того, как человек переходит от состояния предначертания риска и уязвимости к полностью психотическому состоянию, поскольку такие маркеры могут указывать на механизмы, представляющие ближайших достаточных причин психоза (см. вставку 2). Обсуждение этой работы организовано в соответствии с тремя известными теориями возникновения шизофрении — моделью нервного развития [6], моделью дисбаланса возбуждения-торможения [7] и гипотезой дофамина [8]. Если рассматривать с точки зрения литературы по CHR, а не представлять взаимоисключающие объяснения, системы и процессы мозга, задействованные в этих моделях, вероятно, являются взаимосвязанными влияниями в каскадных изменениях когнитивных функций и нейронных сигналов, лежащих в основе возникновения психоза.Несмотря на то, что они построены на основе этих установленных моделей, многие из представленных ниже идей относительно временной последовательности и каузального первенства предполагаемых механизмов являются новыми и в некоторых случаях обязательно спекулятивными, учитывая, что временная последовательность процессов, ведущих к возникновению До недавнего времени психоз не был предметом исследования в этой области. Тем не менее, эта теоретическая основа предоставляет ряд критических прогнозов, которые можно проверить и, возможно, опровергнуть, что приведет к дальнейшему построению и уточнению модели.
Box 1
Что является продромом шизофрении?
Около 80–90% пациентов с шизофренией имеют «продромальный период», характеризующийся появлением ослабленных или подпороговых симптомов, которые, по-видимому, находятся в континууме с бредом и галлюцинациями [93]. Общие продромальные симптомы включают растерянность, необычные и переоцененные убеждения, настороженность и невнятные звуки [48]. Граница между продромальной и психотической интенсивностью основана на том, что симптомы становятся все более частыми, распространенными и ухудшающими, с потерей понимания нереальности основы убеждений и переживаний.Несмотря на некоторую вариабельность, продромальная фаза в среднем длится около 1 года [94]. Для выявления людей в продромальном или клиническом состоянии высокого риска (CHR) были разработаны рабочие критерии, представленные в двух полуструктурированных интервью: Комплексная оценка психических состояний группы риска [95] и Структурированное интервью для синдромов продромального риска [95]. 96]. Важно отметить, что пациенты CHR обычно обеспокоены и обращаются за помощью, как правило, из-за проблем с настроением / тревогой и / или школьной неуспеваемости, и часто держат свои изменяющиеся мысли и восприятие при себе, пока их не спросят об этих переживаниях во время скрининга.Учитывая возраст начала психоза, скрининг рекомендуется для таких проявлений среди лиц в возрасте 12–35 лет.
Конструкция CHR является мощным предиктором психоза. Согласно метаанализу, включающему данные 27 исследований с участием 2502 пациентов [4], 22% таких случаев перешли в полностью психотическую форму болезни через 1 год и 36% через 3 года после первоначального установления. (Показатели конверсии, по-видимому, различаются в зависимости от путей направления пациентов с CHR [97].) Поскольку в большинстве исследований используются периоды последующего наблюдения продолжительностью 3 года или менее, скорость конверсии после этого периода остается неясной. Тем не менее, большинство конверсий происходит в течение первого года после установления, и коэффициент конверсии после этого значительно снижается, что позволяет предположить, что критерии CHR чувствительны к неминуемому риску развития полного психоза [5]. Среди тех, кто обратился, около 80% диагностических результатов относятся к спектру шизофрении, а остальные 20% относятся к связанным с настроением и атипичным формам психоза.Важно отметить, что среди случаев, у которых не произошла конверсия, примерно у половины наблюдалось ослабление симптомов, которые индексировали их первоначальный статус риска и функциональное улучшение, в то время как у остальных наблюдались сохраняющиеся уровни ослабленных психотических симптомов и функциональных нарушений [98, 99] ( видеть ).
Описательная модель начала и течения психотических симптомов у лиц, у которых развивается синдром продромального риска. Примерно одна треть продромальных пациентов прогрессирует до полного психоза (красная линия), одна треть поддерживает стабильные уровни подпороговых симптомов (синяя линия), а одна треть снимает продромальные симптомы (зеленая линия).Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Nature Disease Primers [102], авторское право 2015.
Вставка 2
Определение причин и механизмов в исследованиях психопатологии человека
Причины шизофрении сложны и включают, по порядку, тысячи общих и редких генетических вариантов [100], нейронно-разрушающие влияния как на ранних, так и на поздних стадиях развития [16], социальный стресс [15] и другие факторы. Большинство теорий постулируют один или несколько окончательных общих путей, посредством которых несколько различных этиологических факторов могут влиять на риск заболевания.Если психоз отражает дискоординацию между системами, управляющими исходной памятью, сигнализацией ошибок предсказания, заметностью внимания и т. Д., Различных совокупностей множественных этиологических факторов может быть достаточно, чтобы нарушить взаимосвязь внутри и между этими контурами до такой степени, которая проявляется в явном психозе. Таким образом, возникающие в результате нарушения схемы можно рассматривать как ближайшую достаточную причину психоза.
Ключевой вопрос, связанный с установлением того, отражает ли конкретная когнитивная или нервная черта достаточным условием для психоза, заключается в том, изменяется ли она по мере перехода человека от состояния, предшествовавшего возникновению риска и уязвимости, к полностью психотическому состоянию.Маркер, который стабильно отклоняется у тех, у кого психоз развивается от до и после начала психоза, может быть необходимым , но явно недостаточным для формирования психотических симптомов. И наоборот, маркер, который ухудшается по мере ухудшения симптомов по мере нарастания психоза, может представлять собой ближайшую достаточную причину психоза (см.).
Большинство исследований причин психозов носят наблюдательный характер, что затрудняет окончательное установление причинно-следственной связи.Исключения включают модели на животных и профилактические исследования, в которых используются экспериментальные процедуры, включая случайное распределение субъектов по условиям. Однако сложно построить модели на животных, которые могли бы адекватно отразить сложность явления, определяемого в связи с нарушениями в сознательной интерпретации опыта. Профилактические исследования потенциально могут быть использованы для подтверждения причинно-следственной связи с помощью обратного вычитания (т.е. путем удаления фактора A, фактор B больше не наблюдается), но очень важно иметь хорошо информированные цели вмешательства, которые, скорее всего, будут правильными раньше. приступая к таким исследованиям.Хотя обсервационные исследования, как правило, не способны доказать причинно-следственную связь столь же окончательно, как эксперимент, использование перспективного, продольного плана позволяет проводить анализ с целью оценки временного приоритета и медитационных влияний среди множества (потенциально взаимодействующих) переменных [90–92]. Такие исследования могут значительно продвинуться в области, помогая исключить конкурирующие теории, критические предсказания которых опровергаются закономерностями в данных [101]. В частности, если показано, что фактор B возникает временно после фактора A, B вряд ли может быть причиной фактора A; это не доказывает, что фактор A является причиной фактора B, но опровергает модели, в которых утверждается обратное.
Гипотетические траектории показателей по фазам болезни. Различные c воспалительные и нервные механизмы могут стабильно отклоняться в случаях CHR от пред- до постначальной фазы (в этом случае они могут быть необходимы, но недостаточны для появления симптомов) или могут ухудшаться в течение этого периода (в котором случае они могут быть достаточной причиной для формирования симптомов).
Нейроразвитие, медиальная префронтальная кора и ошибки в мониторинге источников
Считается, что нарушение связи мозга при шизофрении происходит в основном из-за дефицита дендритных шипов, которые возникают во время развития [3], хотя и аксональной патологии (например.g., нарушенная миелинизация) также может играть роль [9]. Такие дефициты, вероятно, присутствуют, по крайней мере частично, в некоторых случаях с рождения, в результате взаимодействия генетических факторов и акушерских осложнений [6, 10], но могут прогрессировать за пределы порогового значения, критического для проявления психотических симптомов в зависимости от нормы. нейроматурационные события (например, апоптоз и сокращение синапсов) в подростковом возрасте [11]. В других случаях нарушение связи может возникать в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте как следствие чрезмерно агрессивной обрезки синапсов [12, 13] и / или других аберрантных процессов, таких как повышенный уровень кортизола, ведущий к атрофии дендритов [14, 15].Вклад ранних (пре- и перинатальных) и более поздних (подростков) процессов развития мозга в риск психоза не исключает друг друга, и в некоторых случаях могут действовать оба набора процессов () [16].
Траектории развития корковых синаптических связей, включая ряд траекторий (синий), в которых связность снижается ниже гипотетического порога, достаточного для выражения психотических симптомов.
Хотя только что описанные модели существовали в той или иной форме в течение почти 30 лет, до недавнего времени проводилось очень мало прямых эмпирических тестов, касающихся вопроса о том, связано ли прогрессирующее изменение в связности мозга с появление психоза.В настоящее время опубликовано несколько проспективных продольных нейровизуализационных исследований случаев CHR [17–24]. В крупнейшем и единственном исследовании, в котором применялся строгий контроль множественных тестов по всему мозгу, было обнаружено, что преобразователи CHR в психоз показали более резкую скорость истончения серого вещества в правой верхней и медиальной префронтальной коре (ПФК) () [22 ]. Критически важно, что у преобразователей, которые не подвергались воздействию нейролептиков в течение интервала между сканированиями, наблюдалось значительно большее истончение ПФУ, чем у пациентов, не подвергавшихся конверсии CHR (независимо от статуса приема лекарств), и здоровой контрольной группы.Это открытие представляет собой важный шаг вперед, поскольку нейролептики явно усложняют интерпретацию прогрессирующих изменений мозга у пациентов с установленным заболеванием [25–28].
(Слева) Карты кортикальной поверхности, показывающие области, в которых у лиц, перешедших в психоз, наблюдалась значительно большая прогрессивная потеря толщины серого вещества по сравнению с лицами, не подвергавшимися преобразованию, и контрольной группой [22]; (Справа) Карты корковой поверхности, показывающие области, в которых более высокие уровни необычного мысленного содержания на исходном уровне предсказывали более резкую скорость истончения серого вещества среди преобразователей [47].
Учитывая, что ускоренная потеря серого вещества, связанная с началом психоза, не является вторичной по отношению к воздействию антипсихотических препаратов, это может быть связано с факторами, которые участвуют в патофизиологии шизофрении и связанных с ней расстройств, таких как нейровоспаление [29, 30] . Нейровоспалительные маркеры повышены в посмертной нервной ткани пациентов с шизофренией [31], и эти же маркеры связаны с опосредованной микроглией синаптической обрезкой и ретракцией дендритов в моделях на животных [32, 33], обеспечивая потенциальную механическую основу для снижения синаптической плотности. наблюдается у пациентов [3].В недавнем лонгитудинальном визуализирующем исследовании пациентов с CHR более высокие уровни провоспалительных цитокинов на исходном уровне достоверно предсказывали более резкие темпы снижения серого вещества в верхнем и среднем ПФК среди тех, кто перешел в психоз [22]. Тот факт, что физиологические триггеры активации микроглии предсказывают скорость истончения серого вещества на МРТ, подтверждает мнение о том, что прогрессивное изменение серого вещества в этом контексте, вероятно, отражает ретракцию дендритов и синаптическую обрезку на клеточном уровне, гипотеза, также подтвержденная данными о позитроне. эмиссионная томография (ПЭТ) более активированной микроглии у пациентов с шизофренией в некоторых [34, 35], но не во всех [36] исследованиях.
Топография регионов, показывающих ускоренное изменение преобразователей в психоз, может дать важные ключи к разгадке роли этих изменений в формировании симптомов. В недавнем исследовании толщины коры [22], хотя наблюдались средние и большие размеры эффекта в большей части двусторонней префронтальной коры, а также в парагиппокампальной извилине, верхней височной извилине и некоторых ограниченных областях теменной коры, эффекты были максимальными в верхней и нижней частях коры головного мозга. медиальные аспекты ПФК. Сети, включающие медиальный PFC, играют критическую роль в мониторинге источников во время накопления и извлечения памяти, с особым отношением к тому, действительно ли предметы были восприняты по сравнению с воображаемыми и были ли они восприняты или воображены им самим или другим человеком [37-40].Например, в то время как латеральные префронтальные области играют общую роль в восстановлении памяти, медиальные префронтальные области демонстрируют значительно большую активность при запоминании выполненных, а не воображаемых действий [37]. Кроме того, структурные вариации парацингуляционной борозды, расположенной в медиальной ПФК, коррелируют с индивидуальными различиями в выполнении задач по мониторингу реальности [38]. Эти данные совпадают с доказательствами дифференциального нарушения эпизодической памяти при шизофрении, такого как дефицит глубокого или реляционного кодирования, что снижает контекстную привязку воспоминаний и делает пациентов относительно более зависимыми от процессов, основанных на знакомстве [41–44].Подобный дефицит эпизодической памяти наблюдался у субъектов с CHR [41], а у тех, кто позже перешел в психоз, обнаружены нарушения обучаемости и памяти в клинических нейропсихологических тестах [45, 46]. Величина эффекта этих показателей в случаях CHR, которые позже обращаются, несколько меньше, чем при первом эпизоде шизофрении [41, 46], что свидетельствует о прогрессировании эпизодического дефицита памяти от продромальной к полностью психотической фазе. Однако вопрос о том, наблюдается ли прогрессирующее ухудшение эпизодической памяти у субъектов CHR, у которых развивается психоз, еще не было изучено.
Учитывая, что опыт оказывает большое влияние на формирование убеждений и в значительной степени зависит от эпизодической памяти, заблуждения могут возникать как следствие прогрессирующей потери связности областей, участвующих в мониторинге источника во время кодирования и извлечения памяти. То есть сбои в мониторинге источников во время обучения и памяти могут заложить основу для последующего развития сбоев в оценке убеждений. Эта гипотеза подтверждается данными о том, что более серьезные необычные идеи и убеждения на исходном уровне предсказывают более резкую скорость потери серого вещества в верхнем и среднем ПФК на двусторонней основе среди случаев CHR, прогрессирующих до полного психоза [47] ().Таким образом, нарушения в исходной памяти могут лежать в основе самых ранних появляющихся продромальных симптомов, которые включают недоумение или заблуждение относительно того, что реально, а что воображаемое, изменения в восприятии времени и изменения в интерпретации событий и переживаний, так что знакомые начинают ощущать странный, сбивающий с толку, зловещий, угрожающий или иным образом имеющий особое значение [48]. Со временем более сложные убеждения, такие как инопланетный контроль мысли, идеи референции и систематизированные заблуждения преследования, могут быть построены как объяснения ошибочной атрибуции источника и общего предчувствия предчувствия, а скептицизм в этих объяснениях может исчезнуть по мере увеличения доля переживаний, заметных в памяти, зависит от источника путаницы.Связь источника памяти с патогенезом галлюцинаций неясна, хотя слышание голосов (наиболее частый галлюцинаторный опыт при шизофрении), вероятно, связано с нарушением работы источника , отслеживая внутренне генерируемых мыслей (или субвокальной речи) [49, 50] , и ускоренная потеря серого вещества среди лиц, перешедших в психоз, наблюдалась в регионах, имеющих отношение как к мониторингу источника, так и к слуховой вербальной обработке [20, 22]. Акцент на дефиците сетевых взаимодействий, поддерживающих исходную память, также может помочь объяснить появление психотических симптомов у пациентов с лобно-височной деменцией [51], а также наблюдение относительно большего дефицита эпизодической памяти среди случаев аффективных расстройств с психотическими особенностями, чем среди случаев без психотических особенностей [52].
Появится ли дефицит исходной памяти как таковой рано и прогресс на продромальном периоде психоза еще предстоит оценить эмпирически. На данный момент связь между дефицитом мониторинга источника и возникновением психоза в случаях CHR является косвенной, основанной в первую очередь на наблюдениях, что области мозга, активные во время оценки исходной памяти, перекрываются с областями, подвергающимися прогрессирующему истончению коры во время развития психоза. Опора на структурные изменения мозга, которые можно измерить с помощью МРТ для выявления сетей, участвующих в возникновении психоза, проблематично, потому что, учитывая совпадение распределений показателей серого вещества коры головного мозга между пациентами с шизофренией и здоровыми людьми из контрольной группы, не похоже, что существует критический порог таких мер, ниже которого развивается психоз, по крайней мере, не в каком-либо одном регионе.Хотя лучшего различения можно достичь с помощью многомерного анализа паттернов [53], кажется вероятным, что структурные измерения МРТ находятся на некотором расстоянии от уровней наблюдения, на которых могут быть установлены достаточные условия для психоза. Таким образом, задача в этой области в будущем состоит в том, чтобы соединить относительно грубую анатомическую перспективу, предоставляемую МРТ (которая, тем не менее, помогла идентифицировать прогрессивный маркер с некоторой локализационной значимостью), к событиям на молекулярном и физиологическом уровнях, которые предположительно вызывают нарушение связности регионов. поддержка мониторинга источника и возможного психоза.Первоначальные результаты изменения функциональной связности нескольких сетей, которые включают в себя верхние, медиальные и боковые фронтальные узлы (например, режим по умолчанию, заметность и исполнительный) в случаях CHR, являются многообещающими [54–58], но до сих пор не появилось исследований, изучающих, действительно ли эти изменения связаны конкретно с перебоями в мониторинге источников или прогрессируют по мере нарастания до полного психоза.
NMDA-рецепторы, баланс возбуждения-торможения и ошибка прогноза.
У лиц, злоупотребляющих фенциклидином и кетамином, наблюдается психотическое состояние, напоминающее многие аспекты шизофрении, включая деперсонализацию, дереализацию, идеи ссылки, паранойю и аномалии восприятия [ 59–61].Параллельно с этим низкие дозы кетамина обостряют психотические симптомы у пациентов с шизофренией [62]. Психотогенные эффекты этих соединений обусловлены их антагонизмом к рецепторам NMDA, которые активируются возбуждающим аминокислотным передатчиком глутаматом и несколькими другими молекулами, работающими совместно (т. Е. Коагонистами) [59–61]. Учитывая, что глутаматергические пирамидные клетки синапсируют на популяции интернейронов, экспрессирующих ингибирующий передатчик гамма-амино-масляной кислоты (ГАМК), который, в свою очередь, проецируется обратно в пирамидные клетки, завершая набор локальных цепей [63], гипофункция рецептора NMDA может привести к дисбалансу. возбуждения и торможения, которые могут способствовать патофизиологии шизофрении [7].
Дополнительные доказательства участия рецептора NMDA в шизофрении получены из исследований, показывающих ассоциации заболевания с полиморфизмом генов, участвующих в глутаматном каскаде [20, 64]. Исследования с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) обнаружили доказательства повышенного уровня глутамата в префронтальной корне у пациентов с шизофренией, ранее не принимавших антипсихотики, во время их первого психотического эпизода [65] и повышенного уровня глутамина в передней части поясной извилины в случаях CHR [66]. с растормаживанием пирамидных клеток за счет гипофункции NMDA в синапсах на ГАМКергических интернейронах; однако снижение уровней глутамата / глутамина на MRS также наблюдалось в префронтальной коре головного мозга у пациентов с хронической шизофренией [67] и в таламусе у пациентов с CHR [66].Косвенные доказательства участия NMDA подтверждаются свидетельствами снижения амплитуды волны отрицательного несоответствия (MMN) у пациентов с шизофренией [68], а также в случаях CHR, которые позже переходят в психоз [69]. MMN — это электрофизиологический вызванный потенциал, автоматически генерируемый при появлении девиантного стимула во время серии стандартных стимулов. Учитывая, что MMN зависит от рецепторов NMDA [70], и учитывая, что рецепторы NMDA, в свою очередь, имеют решающее значение для долгосрочной потенциации (LTP), клеточная основа обучения и памяти [71], снижение MMN в продромальной и полностью психотической фазах шизофрении согласуется с нарушением NMDA-опосредованной синаптической пластичности.
Если гипофункция рецептора NMDA участвует в развитии психоза, мы ожидаем, что маркеры этого нарушения будут ухудшаться во время нарастания до полного психоза. До сих пор не появилось никаких продольных исследований маркеров функции NMDA у пациентов с CHR. Однако уменьшение дендритных шипов и плотности синапсов, отмеченное в посмертных исследованиях пациентов с шизофренией, локализовано в основном в глутаматергических пирамидных клетках [3], а LTP и другие процессы, зависящие от рецепторов NMDA, критически вовлечены в синаптическое сокращение, которое характерно для нормального мозга подростка. development [72], таким образом связывая модели дисбаланса нервного развития и торможения возбуждения ().Фактически, зависящая от опыта пластичность синапсов NMDA является критической в этом отношении, так как неактивные синапсы нацелены на сокращение активированной микроглией во время этого процесса формирования [73]. Таким образом, дефицит NMDA-зависимой синаптической пластичности может приводить к ускоренной потере серого вещества, наблюдаемой в случаях CHR, которые переходят в психоз.
Схема изменений нервного развития, приводящих к нарушению баланса возбуждения и торможения. Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Nature [103], авторское право 2010 г.
Возникающий дефицит передачи сигналов NMDA может помочь в объяснении формирования заблуждений путем прерывания сигналов ошибки предсказания, которые являются посредниками между убеждениями и переживаниями [74]. На начальных этапах этого процесса сеть ранее усвоенных ассоциаций, которые направляют построение реальности и интерпретацию текущего опыта, сталкиваются с вызовом новым опытом, несовместимым с этими предсказательными кодировками, вызывая какофонию сигналов ошибки предсказания, феноменологически проявляющуюся как недоумение и недоумение. спутанность сознания (самые ранние предвестники заблуждений).По мере того, как отсеивание рецепторов NMDA продолжается, ограничения ранее усвоенных непредвиденных обстоятельств в интерпретации нового опыта ослабляются, и сигнал ошибки предсказания падает. Этот процесс создает благоприятную среду для развития новых объяснений опыта (в действительности, новых построений реальности). Например, опыт мысли, который не воспринимается как самогенерируемый, внезапно появляющийся в сознании (например, из-за нарушения медиальных сетей PFC, координирующих самоконтроль), может быть объяснен как переданный из внешнего источника.Без ограничений объяснительных моделей, основанных на предыдущих непредвиденных обстоятельствах (изученных, когда механизмы LTP были неповрежденными), такие объяснения не отвергаются как невероятные, поскольку больше нет основы для генерации несовместимых с моделью сигналов ошибок, которые обычно обеспечивали бы ограничение реальности.
Проблема этой теоретической точки зрения состоит в том, чтобы объяснить стойкость бредовых убеждений. Одно из объяснений состоит в том, что существует парадоксальное усиление ассоциаций (т. Е. Бредовых разработок), сформированных во время состояний гипофункции NMDA из-за отсутствия сигналов ошибки предсказания во время реконсолидации памяти [75].
Передача сигналов дофамина и атрибуция аномальной значимости
В течение многих лет центральная гипотеза в области патогенеза шизофрении была сосредоточена на дофамине. Это было основано прежде всего на том факте, что все препараты с антипсихотическим действием блокируют дофаминовые D2 рецепторы; и наоборот, препараты, стимулирующие высвобождение дофамина, в том числе кокаин и амфетамин, вызывают кратковременные психотические состояния [8]. Однако, несмотря на унаследованный полиморфизм гена рецептора D2, связанный с этим заболеванием [64], функциональная допаминергическая аномалия, связанная с рецепторами, при шизофрении не идентифицирована.Хотя в некоторых исследованиях in vivo с использованием ПЭТ были обнаружены доказательства повышенной плотности рецепторов дофаминового типа D2 / D3 при шизофрении, результаты не согласуются и в лучшем случае кажутся скромными [76]. Совсем недавно ПЭТ использовался, чтобы показать, что способность к синтезу дофамина, измеренная с использованием радиоактивно меченного L-DOPA (молекулы-предшественника дофамина), повышена у пациентов с шизофренией, особенно в состоянии психоза [76]. Кроме того, провокация амфетамином связана с чрезмерным увеличением выброса дофамина и обострением психотических симптомов у этих пациентов [77].Имеются также данные об увеличении способности к синтезу дофамина во время продромальной фазы [78], с большей способностью к синтезу у пациентов с CHR, которые переходят в психоз, по сравнению с теми, кто этого не сделал [79], и с большим увеличением способности к синтезу со временем у преобразователей [ 80]. Эти исследования CHR, хотя и выполняются той же лабораторией и основаны на небольшом количестве случаев, тем не менее являются провокационными, потому что они показывают увеличение передачи сигналов DA до начала психоза, которые являются прогрессирующими и позволяют прогнозировать полный психоз.
Дофамин играет центральную роль в обучении, основанном на вознаграждении, так что в определенном контексте высвобождение дофамина связано с инициированием поведения, которое предсказывает вознаграждение [81]. Примечательно, что как у продромальных пациентов, так и у пациентов с первым эпизодом, увеличение синтеза дофамина особенно выражено в частях полосатого тела, которые проецируются на ассоциативную кору, включая ПФК [78]. Если бы усиление синтеза и высвобождения дофамина начало происходить в контексте без предшествующих непредвиденных обстоятельств, основанных на вознаграждении, это могло бы привести к усилению ощущения значимости безобидных в остальном стимулов, которые могли бы сыграть роль в развитии идей референции и паранойи [82]. .
Хотя только что обобщенные результаты убедительно указывают на то, что повышенный синтез и высвобождение дофамина играют роль в психотических симптомах, менее ясно, какое место эти аномалии принадлежат сложным каскадам влияний, лежащих в основе возникновения психоза. Что касается антипсихотических эффектов антагонизма к рецепторам D2, важно отметить, что, хотя антипсихотические препараты первого и второго поколения уменьшают тяжесть психотических симптомов у многих пациентов, они не излечивают и требуют длительного лечения [ 83].Кроме того, лечение антипсихотическими препаратами в продромальной фазе снижает тяжесть симптомов во время активного лечения, но краткосрочные испытания этих препаратов не предотвращают начальный психотический эпизод [84, 85]. Рассматривая актуальность дофамина для моделей начала психоза, нам нужен механизм, объясняющий увеличение способности к синтезу и высвобождению дофамина в позднем подростковом возрасте и в начале двадцатых годов по мере того, как симптомы прогрессируют от ослабленных до полностью психотических уровней интенсивности. Стресс может играть роль, но до сих пор нет прямых доказательств связи стресса или активации оси гипоталамуса и гипофиза надпочечников (HPA) с возникновением DA-связанной патологии в случаях CHR.С другой стороны, исходя из клеточных взаимодействий глутамата, ГАМК и дофамина [63], инициатором на самом деле могут быть изменения в активности рецептора NMDA (). В соответствии с этой точкой зрения, гипофункция NMDA, вызванная PCP или кетамином, приводит к изменениям в передаче сигналов дофамина, которые напоминают паттерны, наблюдаемые при шизофрении в отношении как стриарной (гипердофаминергической), так и корковой (гиподопаминергической) систем [86–88]. Принимая во внимание эти соображения, кажется разумным предположить, что измененная передача сигналов дофамина является последствием гипофункции NMDA при шизофрении.
Цепная модель нейронных изменений, относящаяся к моделям шизофрении. Возбуждающая активность кортикальных пирамидных нейронов (светло-голубой), как полагают, снижается при шизофрении, скорее всего, из-за гипофункции рецептора NMDA. Из-за взаимодействия с тормозными ГАМКергическими интернейронами (зеленый) снижение возбуждающего воздействия на нейроны среднего мозга может привести к увеличению активности дофамина в полосатом теле и снижению активности дофамина в коре головного мозга (желтый). Перепечатано с разрешения Американского общества клинических исследований: Journal of Clinical Investigation [63], авторское право 2009 г.
Заключительные замечания
Есть надежда, что знание механизмов, участвующих в возникновении психоза, приведет к вмешательствам, которые могут предотвратить или смягчить изменения в когнитивных способностях и нейронных сигналах, лежащих в основе формирования симптомов [89]. В этом отношении решающее значение имеет понимание последовательности изменений. Хотя временная последовательность причинных факторов может быть в некоторой степени запутана появлением самих продромальных симптомов, в настоящее время нет эффективного способа продольно изучить эти процессы до начала полного психоза, за исключением случаев CHR.Исходя из вышеизложенного, нарушение связи между мозгом, вызванное, главным образом, сокращением дендритных шипов, экспрессирующих синапсы NMDA, которое ускоряется в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, вероятно, представляет собой ключевой пусковой механизм в начале психоза. Какие факторы вызывают начало этого процесса? Список (неполный) включает нарушение роста нейритов, недостаточную синаптическую пластичность, чрезмерно агрессивную обрезку, чрезмерную активацию иммунной системы и повышенный уровень кортизола. В принципе, каждый из этих процессов может быть опосредован активацией микроглии, которая предпочтительно влияет на баланс в передаче сигналов глутамата / ГАМК по отношению к кортикальным пирамидным клеткам.Если бы можно было установить, что усиление нейровоспаления предшествует и предсказывает изменения в связях мозга в путях, имеющих отношение к тестированию реальности до начала психоза, нацеливание на активацию микроглии у лиц из группы риска может быть многообещающей превентивной стратегией. В качестве альтернативы, если нарушение регуляции NMDA-зависимой синаптической пластичности, отражающееся в переизбытке слабых синапсов, которые затем сокращаются как естественное следствие развития мозга подростка, является ключевым фактором, активация микроглии будет тогда представлять вторичный сигнал (т.е., как в операции по очистке), и усиление механизмов пластичности, связанных с NMDA, могло бы показаться более многообещающей стратегией. Анализ этих альтернатив потребует разработки исследовательских проектов, включающих несколько точек наблюдения до начала психоза, и применения аналитических подходов с запаздыванием по времени и кривой роста [90, 91], которые могут помочь установить временной приоритет и посредничество между множественными каскадными воздействиями во времени [92 ]. Конечно, также возможно, что несвязанность, лежащая в основе развития психоза, является результатом различных исходных причин у разных групп пациентов, и в этом случае биомаркеры могут быть полезны для выбора подходящего вмешательства для данного пациента.Какими бы ни были истоки прогрессивных изменений в связности между случаями CHR, если мы хотим добиться успеха в предотвращении наступления полного психоза, восстановление мониторинга источника, сигнализация ошибки предсказания и / или основанная на памяти атрибуция значимости во время интерпретации опыта может представлять шаги по ограничению ключевой ставки.
Поле для нерешенных вопросов
Приводит ли прогрессирующее сокращение серого вещества в клинических случаях высокого риска (CHR), которые переходят в психоз, к изменениям в функциональной связности в сетях, критически важных для мониторинга источников, сигнализации ошибок прогнозирования и / или выделения внимания, и прогрессируют ли эти изменения функциональной связности по мере нарастания полного психоза?
Определяет ли измененная функциональная связность сетей, участвующих в мониторинге источников, сигнализации ошибок прогнозирования и / или выделении внимания, состояние мозга , достаточное для формирования психотических симптомов? То есть, существует ли уровень или паттерн активности и взаимосвязи внутри и между этими сетями, который идеально различает тех, кто проявляет и не проявляет психотические симптомы (и между периодами активного психоза и ремиссией в одном и том же случае)?
Предшествует ли возрастающая активация микроглии и предсказывает ли она изменения в связности мозга в путях, имеющих отношение к тестированию реальности до начала психоза, и если да, может ли вмешательство с противовоспалительными агентами предотвратить прогрессирующие изменения в структуре и функции мозга и возникновение психотических симптомов?
Приводит ли нарушение регуляции NMDA-зависимой синаптической пластичности к переизбытку слабых синапсов, которые затем обрезаются как естественное последствие развития мозга подростка на стадии нарастания до полного психоза? Если да, могут ли вмешательства, усиливающие синаптическую активность и пластичность, предотвратить прогрессирующие изменения в структуре и функциях мозга и появление психотических симптомов?
Существуют разные пусковые механизмы (например,g., нейровоспаление, дефицит пластичности) по-разному значимы в разных случаях, и если да, могут ли биомаркеры использоваться для выбора вмешательств, специально нацеленных на механизмы, относящиеся к конкретным случаям?
Тенденции Box
Молодые люди, находящиеся в состоянии стресса и обращающиеся за лечением с ослабленными формами бреда и галлюцинаций, имеют 20–35% риск развития полного психоза в течение 2 лет; у таких людей есть клинический синдром высокого риска (CHR).
Случаи CHR, которые переходят в психоз, показывают более резкую скорость сокращения серого вещества, наиболее выраженную в верхней и медиальной префронтальной коре (PFC), и проявляют дефицит в мониторинге источника во время кодирования и извлечения информации в памяти, функции критически зависят от сети, вовлекающие медиальный PFC. Приписывание аномальных источников, в свою очередь, может играть роль в развитии бреда и галлюцинаций.
Случаи CHR, которые переходят в психоз, имеют дефицит физиологического маркера синаптической пластичности, который может помочь объяснить изменения в сигнале ошибки предсказания, которые, как считается, лежат в основе тестирования нарушенной реальности.
Случаи CHR, которые переходят в психоз, демонстрируют увеличение способности к синтезу дофамина, что может лежать в основе аберрантных приписываний значимости, связанных с паранойей и идеями референции.
Благодарности
Тайрон Кэннон получает финансирование от NIH и является консультантом Департамента психического здоровья округа Лос-Анджелес и компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. Автор хотел бы поблагодарить нескольких соавторов и коллег за обсуждения в течение последних нескольких лет, которые внесли свой вклад во многие идеи в этой рукописи, в том числе Дайану Перкинс, Дэниела Маталон, Марсию Джонсон, Филиппа Корлетта, Элейн Уокер, Скотт Вудс, Алана Античевича, Эми Арнстен, Роберт Хайнссен, Томас МакГлашан, Джон Кристал, Джин Аддингтон, Ларри Сейдман, Кристин Каденхед, Барбара Корнблатт, Кэрри Берден, Минг Цуанг и Марвин Чун.
Глоссарий
Апоптоз нормативный процесс развития запрограммированной гибели клеток (например, нейронов), которые больше не нужны.
Цитокины сигнальные молекулы в иммунной системе, которые контролируют воспалительные процессы, а также процессы клеточной регенерации и восстановления.
Дендритная атрофия дегенерация компонентов ветвления нейронов, которые помогают поддерживать межнейронную коммуникацию.
Дереализация состояние, в котором внешний мир воспринимается как нереальный, часто связанный с недоумением.
Деперсонализация состояние, в котором мысли и чувства кажутся нереальными или не принадлежащими самому себе.
Дофамин нейромедиатор, критически важный для процессов обучения, основанного на вознаграждении, который участвует в передаче сигналов о стимулирующей ценности (значимости внимания) стимулов.
Лобно-височная деменция дегенеративный мозговой синдром, характеризующийся прогрессирующей потерей ткани лобных и височных долей.
Справочные идеи переживание безобидных или случайных событий как имеющих большое личное значение.
Microglia Резидентные иммунные клетки в головном мозге, которые при активации помогают формировать корковые цепи, выборочно устраняя неактивные синапсы.
Миелинизация развитие изолирующей жировой оболочки вокруг аксонов нейронов, которая увеличивает скорость передачи электрических сигналов.
Neurite любая проекция тела клетки нейрона, например дендрита или аксона, которая поддерживает межнейронную связь.
рецепторы NMDA ключевые рецепторные молекулы для возбуждающего нейромедиатора глутамата, их активация имеет решающее значение для долгосрочной потенциации, клеточной основы обучения и памяти, а также для передачи сигналов ошибки предсказания; при блокировании некоторыми лекарствами (фенциклидином, кетамином), связанными с психотическими симптомами.
Продромальный или клинический синдром высокого риска синдром у молодого человека, находящегося в бедственном положении и нуждающегося в лечении, с ослабленными формами бреда и галлюцинаций, связанных с повышенным риском перехода в полный психоз в течение 2–3 лет.
Ошибка предсказания нейронные сигналы, которые указывают, когда конкретное наблюдение кажется несовместимым с предсказанием, на основе внутренней схемы или модели, объясняющей значение таких наблюдений с учетом предшествующего обучения.
Психоз клиническое состояние, при котором нарушается проверка реальности, проявляющаяся в виде заблуждений (ложных убеждений) и галлюцинаций (восприятий в отсутствие объективных ощущений).
Важность стимулирующая ценность стимулов, закодированных нейронно и выраженных в эффектах на внимание и другие когнитивные процессы.
Шизофрения психиатрический синдром, при котором проявляются психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.
Исходная память Память для контекста обучения, имеющая особое отношение к тому, был ли предмет, событие, опыт и т. Д. Реальными или воображаемыми и каким агентом (им самим или кем-то еще).
Отсечение синапсов процесс нормального развития мозга подростка, посредством которого устраняются слабые или неактивные синапсы, что приводит к повышению эффективности корковых сетей.
Сноски
Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации.В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.
Ссылки
2. Stephan KE, et al. Разрыв связи при шизофрении: от аномальной синаптической пластичности до сбоев самоконтроля.Шизофр Бык. 2009. 35: 509–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Fusar-Poli P, et al. Прогнозирование психоза: метаанализ переходных исходов у лиц с высоким клиническим риском. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 220–229. [PubMed] [Google Scholar] 5. Cannon TD и др. Прогнозирование психоза у молодежи с высоким клиническим риском: многопрофильное продольное исследование в Северной Америке. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: 28–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Гонсалес-Бургос Г, Льюис Д.А.Гипофункция рецептора NMDA, парвальбумин-положительные нейроны и корковые гамма-колебания при шизофрении. Шизофр Бык. 2012; 38: 950–957. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Хоус О.Д., Капур С. Допаминовая гипотеза шизофрении: версия III — последний общий путь. Шизофр Бык. 2009. 35: 549–562. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Karlsgodt KH, et al. Гипотеза нервного развития шизофрении. В: Дэвид А.С. и др., Редакторы. Шизофрения: последний рубеж.Психология прессы; 2011. [Google Scholar] 11. Вайнбергер ДР. Влияние нормального развития мозга на патогенез шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 1987. 44: 660–669. [PubMed] [Google Scholar] 12. Файнберг И. Шизофрения: вызвана ошибкой в запрограммированном синаптическом устранении в подростковом возрасте? J Psychiatr Res. 1982; 17: 319–334. [PubMed] [Google Scholar] 13. МакГлашан TH, Хоффман RE. Шизофрения как нарушение нарушения синаптической связи в результате развития. Arch Gen Psychiatry. 2000. 57: 637–648.[PubMed] [Google Scholar] 14. Wellman CL. Дендритная реорганизация пирамидных нейронов медиальной префронтальной коры после хронического введения кортикостерона. J Neurobiol. 2001; 49: 245–253. [PubMed] [Google Scholar] 15. Уокер Э. и др. Стресс и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось в развитии шизофрении. Анну Рев Клин Психол. 2008; 4: 189–216. [PubMed] [Google Scholar] 16. Cannon TD и др. Ранние и поздние влияния на развитие нервной системы на продромальном этапе шизофрении: вклад генов, окружающей среды и их взаимодействия.Шизофр Бык. 2003. 29: 653–669. [PubMed] [Google Scholar] 17. Borgwardt SJ, et al. Уменьшение лобного, височного и теменного объема, связанное с возникновением психоза. Schizophr Res. 2008. 106: 108–114. [PubMed] [Google Scholar] 18. Pantelis C, et al. Нейроанатомические аномалии до и после начала психоза: поперечное и продольное сравнение МРТ. Ланцет. 2003. 361: 281–288. [PubMed] [Google Scholar] 19. Sun D и др. Прогрессивные структурные изменения головного мозга, отображаемые по мере развития психоза у лиц, находящихся в «группе риска».Schizophr Res. 2009; 108: 85–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Такахаши Т. и др. Прогрессивное уменьшение серого вещества верхней височной извилины при переходе к психозу. Arch Gen Psychiatry. 2009. 66: 366–376. [PubMed] [Google Scholar] 22. Cannon TD и др. Прогрессивное уменьшение толщины коры по мере развития психоза: многопоточное нейровизуализационное исследование молодежи с повышенным клиническим риском. Биол Психиатрия. 2015; 77: 147–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23.Такахаши Т. и др. Изменения серого вещества островковой коры у лиц со сверхвысоким риском развития психоза. Schizophr Res. 2009; 111: 94–102. [PubMed] [Google Scholar] 24. Уолтер А. и др. Объем гиппокампа у субъектов с высоким риском психоза: продольное исследование МРТ. Schizophr Res. 2012; 142: 217–222. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дорф-Петерсен К.А. и др. Влияние хронического воздействия антипсихотических препаратов на размер мозга до и после фиксации ткани: сравнение галоперидола и оланзапина у макак.Нейропсихофармакология. 2005; 30: 1649–1661. [PubMed] [Google Scholar] 26. Fusar-Poli P, et al. Прогрессирующие изменения мозга при шизофрении, связанные с лечением антипсихотиками? Метаанализ продольных МРТ-исследований. Neurosci Biobehav Rev.2013; 37: 1680–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ho BC, et al. Долгосрочное лечение антипсихотиками и объемы мозга: продольное исследование шизофрении первого эпизода. Arch Gen Psychiatry. 2011. 68: 128–137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28.Навари С., Даззан П. Влияют ли нейролептики на структуру мозга? Систематический и критический обзор результатов МРТ. Psychol Med. 2009; 39: 1763–1777. [PubMed] [Google Scholar] 30. Monji A, et al. Цитокины и шизофрения: гипотеза микроглии шизофрении. Психиатрия Clin Neurosci. 2009; 63: 257–265. [PubMed] [Google Scholar] 31. Рао Дж. С. и др. Повышенное количество нейровоспалительных и каскадных маркеров арахидоновой кислоты, а также снижение синаптических белков в посмертной лобной коре головного мозга пациентов с шизофренией.Schizophr Res. 2013; 147: 24–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Милнер Р., Кэмпбелл Иллинойс. Внеклеточный матрикс и цитокины регулируют экспрессию и активацию интегрина микроглии. J Immunol. 2003. 170: 3850–3858. [PubMed] [Google Scholar] 33. Walker FR, et al. Динамическое структурное ремоделирование микроглии при здоровье и болезни: обзор моделей, сигналов и механизмов. Brain Behav Immun 2014 [PubMed] [Google Scholar] 34. Doorduin J, et al. Нейровоспаление при психозе, связанном с шизофренией: исследование ПЭТ.J Nucl Med. 2009; 50: 1801–1807. [PubMed] [Google Scholar] 35. ван Беркель Б.Н. и др. Активация микроглии при недавно начавшейся шизофрении: количественное исследование позитронно-эмиссионной томографии (R) — [11C] PK11195. Биол Психиатрия. 2008. 64: 820–822. [PubMed] [Google Scholar] 36. Kenk M, et al. Визуализация нейровоспаления в сером и белом веществе при шизофрении: исследование ПЭТ in vivo с [18F] -FEPPA. Шизофр Бык. 2015; 41: 85–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Buda M, et al. Конкретная структурная основа мозга для индивидуальных различий в мониторинге реальности.J Neurosci. 2011; 31: 14308–14313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Саймонс Дж. С. и др. Разделимые формы мониторинга реальности, поддерживаемые передней префронтальной корой. J Cogn Neurosci. 2008. 20: 447–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Haut KM, et al. Вклад связывания признаков во время кодирования и функциональной связи структур медиальной височной доли в эпизодический дефицит памяти в продромальной фазе и фазе первого эпизода шизофрении. Clin Psychol Sci.2015; 3: 159–174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Рэгланд Дж. Д. и др. Нейронные корреляты реляционного и индивидуального кодирования во время рабочей и долговременной памяти при шизофрении. Нейроизображение. 2012; 59: 1719–1726. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Ранганат С. и др. Когнитивная нейробиология функции памяти и дисфункции при шизофрении. Биол Психиатрия. 2008; 64: 18–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Fusar-Poli P, et al. Когнитивное функционирование при продромальном психозе: метаанализ.Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 562–571. [PubMed] [Google Scholar] 46. Джулиано А.Дж. и др. Нейрокогнание при синдроме риска психоза: количественный и качественный обзор. Curr Pharm Des. 2012; 18: 399–415. [PubMed] [Google Scholar] 47. Chung Y, et al. Тяжесть продромального симптома предсказывает ускоренное уменьшение серого вещества и расширение третьего желудочка у молодых людей с клинически высоким риском развития психотических расстройств. Мол нейропсихиатрии. 2015; 1: 13–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48.Маршалл С. и др. Содержание ослабленных психотических симптомов у лиц с высоким клиническим риском психоза. Psychiatry Res. 2014; 219: 506–512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Аллен П.П. и др. Неправильная атрибуция внешней речи у пациентов с галлюцинациями и бредом. Schizophr Res. 2004. 69: 277–287. [PubMed] [Google Scholar] 50. Вудворд Т.С., Менон М. Модели неправильной атрибуции (II): Мониторинг источника у пациентов с галлюцинацией шизофрении. В: Jardi R и др., Редакторы. Неврология галлюцинаций.Springer; 2013. [Google Scholar] 51. Галимберти Д. и др. Психиатрические симптомы при лобно-височной деменции: эпидемиология, фенотипы и дифференциальный диагноз. Биологическая психиатрия, 2015 [PubMed] [Google Scholar] 52. Барч Д.М., Шеффилд Дж. М.. Когнитивные нарушения при психотических расстройствах: общие механизмы и измерения. Мировая психиатрия. 2014; 13: 224–232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Sun D и др. Выяснение нейроанатомического биомаркера психоза на основе магнитно-резонансной томографии: анализ классификации с использованием вероятностного атласа мозга и алгоритмов машинного обучения.Биол Психиатрия. 2009; 66: 1055–1060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Дандаш О. и др. Изменение функциональной связи полосатого тела у субъектов с психическим состоянием, подверженным риску психоза. Шизофр Бык. 2014; 40: 904–913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Хайнце К. и др. Дискретные изменения структурной ковариантности сети мозга у лиц со сверхвысоким риском психоза. Биологическая психиатрия, 2015 [PubMed] [Google Scholar] 56. Лорд Л.Д. и др. Характеристика роли передней поясной извилины в психическом состоянии группы риска с использованием теории графов.Нейроизображение. 2011; 56: 1531–1539. [PubMed] [Google Scholar] 57. Wotruba D, et al. Аберрантная связь внутри и между режимами по умолчанию, положительными задачами и сетью значимости у субъектов с риском психоза. Шизофр Бык. 2014; 40: 1095–1104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Anticevic A и др. Ассоциация таламической разобщенности и превращения в психоз у молодежи и молодых людей с повышенным клиническим риском. JAMA Psychiatry (В печати) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Джавитт округ Колумбия, Зукин С.Р. Последние достижения фенциклидиновой модели шизофрении. Am J Psychiatry. 1991; 148: 1301–1308. [PubMed] [Google Scholar] 60. Krystal JH и др. Субанестетические эффекты неконкурентного антагониста NMDA, кетамина, у людей. Психотомиметические, перцептивные, когнитивные и нейроэндокринные реакции. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 199–214. [PubMed] [Google Scholar] 61. Олни JW, Фарбер NB. Дисфункция глутаматных рецепторов и шизофрения. Arch Gen Psychiatry. 1995; 52: 998–1007. [PubMed] [Google Scholar] 62.Lahti AC, et al. Эффекты кетамина у здоровых добровольцев и добровольцев с шизофренией. Нейропсихофармакология. 2001; 25: 455–467. [PubMed] [Google Scholar] 63. Льюис Д.А., Sweet RA. Шизофрения с точки зрения нервных цепей: продвижение к рациональным фармакологическим методам лечения. J Clin Invest. 2009. 119: 706–716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Рабочая группа психиатрической геномики по шизофрении C. Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа. 2014; 511: 421–427.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Демпстер К. и др. Корреляция глутаматергических метаболитов с нейропсихологическими тестами при первом эпизоде шизофрении. Psychiatry Res 2015 [PubMed] [Google Scholar] 66. Stone JM, et al. Дисфункция глутамата у людей с продромальными симптомами психоза: связь с объемом серого вещества. Биол Психиатрия. 2009; 66: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 67. Lutkenhoff ES, et al. Протонная MRS в парах близнецов, несовместимых с шизофренией. Мол Психиатрия. 2010; 15: 308–318.[PubMed] [Google Scholar] 68. Umbricht D, Krljes S. Отрицательность несоответствия при шизофрении: метаанализ. Schizophr Res. 2005; 76: 1–23. [PubMed] [Google Scholar] 69. Bodatsch M, et al. Прогнозирование психоза по негативности рассогласования. Биол Психиатрия. 2011; 69: 959–966. [PubMed] [Google Scholar] 70. Джавитт Д.К. и др. Роль кортикальных рецепторов N-метил-D-аспартата в слуховой сенсорной памяти и генерации негативности несоответствия: последствия для шизофрении. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996; 93: 11962–11967.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Schafer DP, et al. Микроглия формирует постнатальные нейронные цепи в зависимости от активности и комплемента. Нейрон. 2012; 74: 691–705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Corlett PR, et al. Нарушенный сигнал ошибки предсказания при психозе: свидетельство ассоциативного объяснения заблуждений. Головной мозг. 2007; 130: 2387–2400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Howes OD, et al. Механизмы, лежащие в основе психоза и ответа на лечение антипсихотическими препаратами при шизофрении: выводы из изображений ПЭТ и ОФЭКТ.Curr Pharm Des. 2009. 15: 2550–2559. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Аби-Даргам А. и др. Повышенная передача дофамина в полосатом теле при шизофрении: подтверждение во второй когорте. Am J Psychiatry. 1998. 155: 761–767. [PubMed] [Google Scholar] 78. Howes OD, et al. Повышенная функция дофамина в полосатом теле связана с продромальными признаками шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 13–20. [PubMed] [Google Scholar] 79. Эгертон А. и др. Пресинаптическая стриатальная дисфункция дофамина у людей с ультравысоким риском психоза: результаты второй когорты.Биол Психиатрия. 2013; 74: 106–112. [PubMed] [Google Scholar] 80. Хоуз О. и др. Прогрессивное увеличение способности синтеза дофамина в полосатом теле по мере развития у пациентов психоза: исследование ПЭТ. Мол Психиатрия. 2011; 16: 885–886. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Капур С. Психоз как состояние аномальной значимости: структура, связывающая биологию, феноменологию и фармакологию в шизофрении. Am J Psychiatry. 2003; 160: 13–23. [PubMed] [Google Scholar] 82. Roiser JP, et al. Нейронные и поведенческие корреляты аберрантной значимости у людей с риском психоза.Шизофр Бык. 2013; 39: 1328–1336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Тандон Р. и др. Шизофрения, «только факты» 5. Лечение и профилактика. Прошлое, настоящее и будущее. Schizophr Res. 2010; 122: 1–23. [PubMed] [Google Scholar] 84. Макгорри П.Д. и др. Рандомизированное контролируемое исследование вмешательств, направленных на снижение риска прогрессирования психоза до первого эпизода в клинической выборке с подпороговыми симптомами. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 921–928. [PubMed] [Google Scholar] 85. McGlashan TH, et al.Рандомизированное двойное слепое испытание оланзапина по сравнению с плацебо у пациентов с продромальными симптомами психоза. Am J Psychiatry. 2006; 163: 790–799. [PubMed] [Google Scholar] 86. Jentsch JD, et al. Устойчивый когнитивный дефицит и дисфункция коркового дофамина у обезьян после длительного приема фенциклидина. Наука. 1997; 277: 953–955. [PubMed] [Google Scholar] 87. Джавитт округ Колумбия. Глутамат и шизофрения: фенциклидин, рецепторы N-метил-D-аспартата и взаимодействия дофамин-глутамат. Int Rev Neurobiol.2007. 78: 69–108. [PubMed] [Google Scholar] 88. Кегелес Л.С. и др. Модуляция вызванного амфетамином высвобождения дофамина в полосатом теле кетамином у людей: последствия для шизофрении. Биол Психиатрия. 2000; 48: 627–640. [PubMed] [Google Scholar] 89. Insel TR, Scolnick EM. Лечебные средства и стратегическая профилактика: поднимая планку исследований в области психического здоровья. Мол Психиатрия. 2006; 11: 11–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Финкель Д. и др. Анализ скрытой кривой роста ускоряющегося снижения когнитивных способностей в позднем взрослом возрасте.Dev Psychol. 2003. 39: 535–550. [PubMed] [Google Scholar] 91. McArdle JJ и др. Структурное моделирование динамических изменений памяти и структуры мозга с использованием продольных данных исследования нормативного старения. J Gerontol B Psychol Sci Soci. 2004; 59: P294–304. [PubMed] [Google Scholar] 92. Кумста Р. и др. IX. Риск, причинно-следственная связь, посредничество и умеренность. Monogr Soc Res Child Dev. 2010. 75: 187–211. [PubMed] [Google Scholar] 93. Юнг А.Р., МакГорри Полицейский. Продромальная фаза психоза первого эпизода: прошлые и текущие концептуализации.Шизофр Бык. 1996; 22: 353–370. [PubMed] [Google Scholar] 94. Beiser M, et al. Установление начала психотического заболевания. Am J Psychiatry. 1993; 150: 1349–1354. [PubMed] [Google Scholar] 95. Yung AR, et al. Картирование начала психоза: комплексная оценка психических состояний группы риска. Aust N Z J Psychiatry. 2005; 39: 964–971. [PubMed] [Google Scholar] 96. Миллер Т.Дж. и др. Продромальная оценка со структурированным интервью для продромальных синдромов и шкала продромальных симптомов: прогностическая валидность, межэкспертная надежность и обучение надежности.Шизофр Бык. 2003. 29: 703–715. [PubMed] [Google Scholar] 97. Wiltink S, et al. Снижение темпов перехода к психозу: вклад потенциальных изменений в пути направления к услугам сверхвысокого риска. Ранняя интервальная психиатрия. 2015; 9: 200–206. [PubMed] [Google Scholar] 99. Schlosser DA, et al. Восстановление из состояния риска: клинические и функциональные исходы предположительно продромальной молодежи, у которой не развивается психоз. Шизофр Бык. 2012; 38: 1225–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100.Международная шизофрения C et al. Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Природа. 2009; 460: 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Кан RS и др. Шизофрения. Primers Nature Disease (В печати) [Google Scholar]
Шизофрения — Причины — HSE.ie
Точные причины шизофрении неизвестны.
Сочетание факторов может повысить вероятность развития этого состояния. Такие факторы, как:
физический
генетический
психологический
экологический
Вы можете быть предрасположены к шизофрении.Стрессовое или эмоциональное жизненное событие может вызвать психотический эпизод. Но неизвестно, почему у некоторых людей появляются симптомы, а у других — нет.
Повышенный риск
Существует ряд факторов, повышающих шансы развития шизофрении,
Генетика
Шизофрения имеет тенденцию передаваться по наследству. Исследования показывают, что за это не отвечает ни один ген.
Более вероятно, что комбинации генов делают людей более уязвимыми. Но наличие этих генов не означает, что у вас разовьется шизофрения.
Доказательства того, что заболевание передается частично по наследству, получены из исследований близнецов. Однояйцевые близнецы имеют одни и те же гены.
Если у одного однояйцевого близнеца развивается шизофрения, у другого шанс 1 из 2. Даже если они не выросли вместе.
У неидентичных близнецов с разным генетическим составом шанс другого близнеца равен только 1 из 7.
Это выше, чем в общей популяции, где вероятность составляет примерно 1 из 100. Это говорит о том, что гены — не единственный фактор, влияющий на развитие шизофрении.
Развитие мозга
Существуют некоторые различия в структуре мозга людей с шизофренией.
Эти изменения наблюдаются не у всех больных шизофренией. Они могут возникать у людей, не страдающих психическим заболеванием. Но они предполагают, что отчасти шизофрения может быть заболеванием мозга.
Нейротрансмиттеры
Нейротрансмиттеры — это химические вещества, передающие сообщения между клетками мозга.
Есть связь между нейротрансмиттерами и шизофренией.Лекарства, изменяющие уровень нейромедиаторов, могут облегчить некоторые симптомы.
Изменение уровня двух нейромедиаторов может вызвать шизофрению. Это дофамин и серотонин. В основе проблемы может лежать дисбаланс между ними.
Также считается, что одной из причин может быть изменение чувствительности организма к нейротрансмиттерам.
Осложнения при беременности и родах
Если у вас шизофрения, у вас больше шансов испытать осложнения до и во время родов.Например:
низкая масса тела при рождении
преждевременные роды
недостаток кислорода (асфиксия) во время родов
Возможно, эти вещи незначительно влияют на развитие мозга.
История травмирующих событий
Ранние жизненные травмы повышают риск психоза. К ним относятся:
сексуальное насилие над детьми
физическое насилие
запугивание
Но не у всех, кто пережил раннюю травму, разовьется психоз.Кроме того, не все, у кого был психотический опыт, подвергались жестокому обращению в детстве.
Триггеры
Триггеры — это факторы, которые могут вызвать развитие шизофрении у людей из группы риска.
Стресс
Основными психологическими триггерами шизофрении являются стрессовые жизненные события, такие как:
тяжелая утрата
потеря работы или дома
развод
конец отношений
физическое, сексуальное или эмоциональное насилие
Подобные переживания, хотя и вызывают стресс, не вызывают шизофрении.Но они могут спровоцировать его развитие у кого-то, кто уже уязвим для него.
Злоупотребление наркотиками
Наркотики напрямую не вызывают шизофрению. Но злоупотребление наркотиками увеличивает риск развития шизофрении или подобного заболевания.
Некоторые наркотики могут вызывать симптомы шизофрении у восприимчивых людей, особенно
каннабис
кокаин
LSD
амфетамины
Использование амфетаминов или кокаина может привести к психозу.Это может вызвать рецидив у людей, выздоравливающих после более раннего эпизода.
У людей младше 15 лет, регулярно употребляющих каннабис, вероятность развития шизофрении к 26 годам в 4 раза выше. Это особенно верно в отношении «скунса» и других более сильнодействующих форм наркотика.
Как развивается шизофрения: когнитивные и мозговые механизмы, лежащие в основе возникновения психоза
https://doi.org/10.1016/j.tics.2015.09.009 Получите права и контент ослабленные формы бреда и галлюцинаций имеют 20–35% риск развития полного психоза в течение 2 лет; у таких людей есть клинический синдром высокого риска (CHR).
Случаи CHR, которые переходят в психоз, демонстрируют более резкую скорость уменьшения серого вещества, наиболее выраженную в верхней и медиальной префронтальной коре (PFC), и проявляют дефицит в мониторинге источника во время кодирования и извлечения информации в памяти, функции критически зависят от сетей, включающих медиальный ПФК. Приписывание аномального источника, в свою очередь, может играть роль в развитии бреда и галлюцинаций.
Случаи CHR, которые переходят в психоз, имеют дефицит физиологического маркера синаптической пластичности, который может помочь объяснить изменения в сигналах ошибки предсказания, которые лежат в основе тестирования нарушенной реальности.
Случаи CHR, перешедшие в психоз, демонстрируют увеличение способности к синтезу дофамина, что может лежать в основе приписывания аберрантной значимости, связанной с паранойей и идеями референции.
Выявление когнитивных и нервных механизмов, участвующих в развитии шизофрении, требует длительного наблюдения за людьми до ее начала. Здесь кратко рассматриваются недавние исследования продромальных людей, прогрессирующих до полного психоза, в связи с моделями патофизиологии шизофрении.В совокупности эти работы предполагают, что нарушение связи между мозгом, вызванное в первую очередь прогрессирующим сокращением дендритных шипов на корковых пирамидных нейронах, может представлять собой ключевой пусковой механизм. Самые ранние нарушения, по-видимому, связаны с цепями, связанными с привязкой к опыту в соответствии со временем, местом и действием, что может привести к неспособности распознать определенные когниции как самопроизведенные или ограничить интерпретации значения событий, основанные на предыдущем опыте, обеспечивая строительные леса для ошибочного тестирования реальности.
Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)
Полный текст
Copyright © 2015 Elsevier Ltd. Все права защищены.
Рекомендуемые статьи
Ссылки на статьи
Как установленные факторы риска развития шизофрении изменяют способ развития мозга?
1.
Вайнбергер, Д. Р. Влияние нормального развития мозга на патогенез шизофрении. Arch. Общая психиатрия 44 , 660–669 (1987).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
2.
Мюррей Р. М. и Льюис С. В. Является ли шизофрения расстройством психического развития? Br. Med. J. 295 , 681–682 (1987).
CAS Статья Google ученый
3.
Мюррей Р. М. и Фирон П. Модель «факторов риска» развития шизофрении. J. Psychiatr. Res. 33 , 497–499 (1999).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
4.
Андреассон, С., Аллебек, П., Энгстрем, А. и Ридберг, У. Каннабис и шизофрения. Продольное исследование шведских призывников. Ланцет 2 , 1483–1486 (1987).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
5.
Zammit, S. et al. Эффекты генотипа CHRNA7, CNR1 и COMT при шизофрении: взаимодействие с употреблением табака и каннабиса. Br. J. Psychiatry 191 , 402–407 (2007).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
6.
Бирнбаум, Р. и Вайнбергер, Д. Р. Генетическое понимание происхождения шизофрении, связанных с развитием нервной системы. Nat. Rev. Neurosci. 18 , 727–740 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
7.
Райт, П., Такей, Н., Рифкин, Л.И Мюррей, Р. М. Материнский грипп, акушерские осложнения и шизофрения. Am. J. Psychiatry 152 , 1714–1720 (1995).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
8.
Dunn, E.C. et al. Общегеномное исследование ассоциации (Gwas) и общегеномное исследование взаимодействия с окружающей средой (Gweis) депрессивных симптомов у афроамериканских и латиноамериканских / латиноамериканских женщин. Депресс.Беспокойство 33 , 265–280 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
9.
Тейлор, Д. Дж., Хоуи, П. У., Дэвидсон, Дж., Дэвидсон, Д. и Дриллиен, К. М. Способствуют ли осложнения беременности нарушениям развития нервной системы? Ланцет 1 , 713–716 (1985).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
10.
Кэннон, М., Джонс, П. Б. и Мюррей, Р. М. Акушерские осложнения и шизофрения: исторический и метааналитический обзор. Am. J. Psychiatry 159 , 1080–1092 (2002).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
11.
МакГрат Дж. М. Р. Факторы риска шизофрении: от зачатия до рождения . т. 2. 232–250 (Блэквелл, Массачусетс, 2003).
12.
Хан В. Р. и Браун И. Р. Влияние гипертермии на индукцию гибели клеток в головном мозге, семенниках и тимусе взрослых и развивающихся крыс. Шапероны клеточного стресса 7 , 73–90 (2002).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
13.
Бокса П. Инфекция матери во время беременности и шизофрения. J. Psychiatry Neurosci. 33 , 183–185 (2008).
PubMed PubMed Central Google ученый
14.
Липнер, Э., Мерфи, С. К. и Эллман, Л. М. Пренатальный стресс матери и каскад риска расстройств шизофренического спектра у потомства. Curr. Psychiatry Rep. 21 , 99 (2019).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
15.
Hoffman, K. W. et al.Рассмотрение микробиома в связанных со стрессом траекториях и траекториях нервного развития до шизофрении. Фронт. Психиатрия 11 , 629 (2020).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
16.
Сапольски, Р. М. и Миней, М. Дж. Созревание адренокортикального стрессового ответа: нейроэндокринные механизмы контроля и стресс-гипореактивный период. Brain Res. 396 , 64–76 (1986).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
17.
Susser, E. et al. Шизофрения после дородового голода. Дополнительные доказательства. Arch. Общая психиатрия 53 , 25–31 (1996).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
18.
St Clair, D. et al. Уровень заболеваемости взрослой шизофренией после дородового воздействия китайского голода 1959-1961 годов. J. Am. Med. Доц. 294 , 557–562 (2005).
Артикул Google ученый
19.
Xu, M. Q. et al. Пренатальное недоедание и шизофрения взрослых: еще одно свидетельство китайского голода 1959-1961 годов. Schizophr. Бык. 35 , 568–576 (2009).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
20.
Эйлс Д.W. D., A.J. Материнский дефицит питания и шизофрения: уроки на животных моделях с акцентом на недостаточность витамина D в процессе развития , vol. 23. 243–264. (Academic Press Elsevier, Лондон, 2016).
21.
Хантер А., Мюррей Р., Ашер Л. и Леонарди-Би Дж. Влияние табакокурения и пренатального воздействия табачного дыма на риск шизофрении: систематический обзор и мета- анализ. Никотин Тоб. Res. 22 , 3–10 (2020).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
22.
Brown, A. S. et al. Серологические данные о пренатальном гриппе в этиологии шизофрении. Arch. Общая психиатрия 61 , 774–780 (2004).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
23.
Бабулас, В., Фактор-Литвак, П., Гетц, Р., Шефер, К.А. и Браун, А. С. Пренатальный контакт с инфекциями половых органов и репродуктивной системы матери и взрослой шизофренией. Am. J. Psychiatry 163 , 927–929 (2006).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
24.
ван Ос, Дж. И Селтен, Дж. П. Пренатальное воздействие материнского стресса и последующей шизофрении. Вторжение в Нидерланды в мае 1940 года. Br. J. Psychiatry 172 , 324–326 (1998).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
25.
Malaspina, D. et al. Острый материнский стресс во время беременности и шизофрения у детей: когортное проспективное исследование. BMC Psychiatry 8 , 71 (2008).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
26.
Khashan, A. S. et al. Повышенный риск шизофрении у потомства после дородового контакта матери с тяжелыми неблагоприятными жизненными событиями. Arch. Общая психиатрия 65 , 146–152 (2008).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
27.
Bao, Y. et al. Низкий уровень материнского ретинола как фактор риска шизофрении у взрослого потомства. Schizophr. Res. 137 , 159–165 (2012).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
28.
Brown, A. S. et al. Повышенный пренатальный уровень гомоцистеина как фактор риска шизофрении. Arch. Общая психиатрия 64 , 31–39 (2007).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
29.
Roza, S.J. et al. Использование добавок фолиевой кислоты матерью на ранних сроках беременности и поведенческих проблемах у детей: исследование поколения R. Br. J. Nutr. 103 , 445–452 (2010).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
30.
Steenweg-de Graaff, J. et al. Статус фолиевой кислоты у матери на ранних сроках беременности и эмоциональные и поведенческие проблемы у ребенка: исследование поколения R. Am. J. Clin. Nutr. 95 , 1413–1421 (2012).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
31.
Harper, K. N. et al. Докозагексаеновая кислота в сыворотке крови матери и расстройства шизофренического спектра у взрослых потомков. Schizophr. Res. 128 , 30–36 (2011).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
32.
Пикель В. М. и др. Иммуноцитохимическая локализация тирозингидроксилазы в нервной системе плода человека. J. Comp. Neurol. 194 , 465–474 (1980).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
33.
Brana, C. et al. Онтогенез нейронов полосатого тела, экспрессирующих дофаминовый рецептор D1, у человека. J. Comp. Neurol. 370 , 23–34 (1996).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
34.
Aubert, I. et al. Молекулярная анатомия развития черной субстанции человека. J. Comp. Neurol. 379 , 72–87 (1997).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
35.
Салливан П.Ф., Кендлер К.С. и Нил М.С. Шизофрения как сложный признак: данные метаанализа исследований близнецов. Arch. Общая психиатрия 60 , 1187–1192 (2003).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
36.
Брэдшоу, Н. Дж. И Портеус, Д. Дж. DISC1-связывающие белки в развитии нервной системы, передаче сигналов и шизофрении. Нейрофармакология 62 , 1230–1241 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
37.
Рабочая группа по психиатрической геномике по шизофрении C. Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа 511 , 421–427 (2014).
Артикул CAS Google ученый
38.
Рис, Э. и Оуэн, М. Дж. Перевод идей нейропсихиатрической генетики и геномики для точной психиатрии. Genome Med. 12 , 43 (2020).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
39.
Вайнбергер, Д. Р. Будущее прошедших дней: нейроразвитие и шизофрения. Schizophr. Бык. 43 , 1164–1168 (2017).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
40.
Xu, B. et al. Мутации генов de novo подчеркивают закономерности генетической и нервной сложности при шизофрении. Nat. Genet. 44 , 1365–1369 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
41.
Gulsuner, S. et al. Пространственное и временное сопоставление мутаций de novo при шизофрении с префронтальной корковой сетью плода. Ячейка 154 , 518–529 (2013).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
42.
Birnbaum, R. et al. Исследование паттернов пренатальной экспрессии 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Biol. Психиатрия 77 , e43 – e51 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
43.
Jaffe, A. E. et al. Регуляция развития транскрипции коры головного мозга человека и ее клиническое значение при разрешении одного основания. Nat. Neurosci. 18 , 154–161 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
44.
Яффе, А.E. et al. Онтогенетическая и генетическая регуляция транскриптома коры головного мозга человека проливает свет на патогенез шизофрении. Nat. Neurosci. 21 , 1117–1125 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
45.
Медник, С. А., Мура, Э., Шульсингер, Ф. и Медник, Б. Перинатальные состояния и развитие младенцев у детей с шизофреническими родителями. Soc. Биол. 18 , S103 – S113 (1971).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
46.
Ursini, G. et al. Конвергенция биологии плаценты и генетического риска шизофрении. Nat. Med. 24 , 792–801 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
47.
Borglum, A. D. et al. Полногеномное исследование ассоциации и взаимодействия с материнской цитомегаловирусной инфекцией предполагает новые локусы шизофрении. Мол. Психиатрия 19 , 325–333 (2014).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
48.
Trotta, A. et al. Взаимодействие между оценкой полигенного риска шизофрении и невзгодами детства при психотическом расстройстве с первым проявлением: пилотное исследование. PLoS ONE 11 , e0163319 (2016).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
49.
Шмидт-Кастнер, Р. Г. С., Кицманн, Т., ван Ос, Дж. И Руттен, Б. П. Ф. Анализ генов шизофрении, полученных из GWAS, на предмет связи с реакцией мозга на ишемию-гипоксию. Фронт. Психиатрия 11 , 393, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00393 (2020).
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
50.
Сидар, Х., Бергман, Ю. и Линкинг, Д. Н. Метилирование и модификация гистонов: паттерны и парадигмы. Nat. Преподобный Жене. 10 , 295–304 (2009).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
51.
Jobe, E. M., McQuate, A. L. & Zhao, X. Перекрестное взаимодействие между эпигенетическими путями регулирует нейрогенез. Фронт. Neurosci. 6 , 59 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
52.
Рейк, В. Стабильность и гибкость эпигенетической регуляции генов в развитии млекопитающих. Природа 447 , 425–432 (2007).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
53.
Сузуки М. и Берд А. Пейзажи метилирования ДНК: провокационные выводы из эпигеномики. Nat. Преподобный Жене. 9 , 465–476 (2008).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
54.
Guo, J. U. et al. Распределение, распознавание и регуляция метилирования не-CpG в мозге взрослых млекопитающих. Nat. Neurosci. 17 , 215–222 (2014).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
55.
Lister, R. et al. Глобальная эпигеномная реконфигурация в процессе развития мозга млекопитающих. Наука 341 , 1237905 (2013).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
56.
Goto, K. et al. Экспрессия гена ДНК-метилтрансферазы в зрелых и незрелых нейронах, а также в пролиферирующих клетках мышей. Дифференциация 56 , 39–44 (1994).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
57.
Hendrich, B. & Bird, A. Идентификация и характеристика семейства связывающих метил-CpG белков млекопитающих. Мол. Cell Biol. 18 , 6538–6547 (1998).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
58.
Jaffe, A. E. et al. Картирование метилирования ДНК через развитие, генотип и шизофрению в лобной коре головного мозга человека. Nat. Neurosci. 19 , 40–47 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
59.
Hannon, E. et al.QTL метилирования в развивающемся головном мозге и их обогащение локусами риска шизофрении. Nat. Neurosci. 19 , 48–54 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
60.
Корнберг, Р. Д. Структура хроматина: повторяющаяся единица гистонов и ДНК. Наука 184 , 868–871 (1974).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
61.Сеть
, подгруппа анализа путей психиатрической геномики C. Психиатрическое исследование ассоциаций всего генома включает нейрональные, иммунные и гистоновые пути. Nat. Neurosci. 18 , 199–209 (2015).
Артикул CAS Google ученый
62.
Li, M. et al. Интегративный функциональный геномный анализ развития мозга человека и нейропсихиатрических рисков. Наука 362 , eaat7615, https: // doi.org / 10.1126 / science.aat7615 (2018).
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
63.
Krol, J., Loedige, I. & Filipowicz, W. Широко распространенная регуляция биогенеза, функции и распада микроРНК. Nat. Преподобный Жене. 11 , 597–610 (2010).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
64.
Райман, М. и Шратт, Г. МикроРНК в развитии нервной системы: от главных регуляторов до тонких настройщиков. Развитие 144 , 2310–2322 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
65.
Ripke, S. et al. Полногеномное ассоциативное исследование выявило пять новых локусов шизофрении. Nat. Genet. 43 , 969–976, https://doi.org/10.1038/ng.940 (2011).
CAS Статья Google ученый
66.
He, E. et al. Локус MIR137, связанный с шизофренией, контролирует синаптическую функцию, регулируя синаптогенез, созревание синапсов и синаптическую передачу. Hum. Мол. Genet. 27 , 1879–1891 (2018).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
67.
Arakawa, Y. et al. Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие miR-137 в головном мозге, демонстрируют связанные с шизофренией поведенческие дефициты и профили транскриптомов. PLoS ONE 14 , e0220389 (2019).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
68.
Hollins, S. L. et al. Онтогенез малых РНК в регуляции развития мозга млекопитающих. BMC Genomics 15 , 777 (2014).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
69.
Мейер, У. и Фелдон, Дж. Модели шизофрении на животных, вызванные эпидемиологией. Прог. Neurobiol. 90 , 285–326 (2010).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
70.
Wagenführ, L., Meyer, A. K., Marrone, L. & Storch, A. Напряжение кислорода в нейрогенной нише регулирует дофаминергический нейрогенез в развивающемся среднем мозге. Stem Cell Dev. 25 , 227–238 (2016).
Артикул CAS Google ученый
71.
Бокса П. Животные модели акушерских осложнений в связи с шизофренией. Brain Res. Brain Res. Ред. 45 , 1–17 (2004).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
72.
Rehn, A. E. et al. Животная модель хронической плацентарной недостаточности: актуальность для нарушений развития нервной системы, включая шизофрению. Неврология 129 , 381–391 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
73.
Bustelo, M. et al. Клинические последствия эпигенетической дисрегуляции при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении головного мозга. Фронт. Neurol. 11 , 483 (2020).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
74.
Хефтер, Д., Марти, Х. Х., Гасс, П. и Инта, Д. Перинатальная гипоксия и ишемия на животных моделях шизофрении. Фронт. Психиатрия 9 , 106 (2018).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
75.
Labouesse, M. A., Langhans, W. & Meyer, U. Долгосрочные патологические последствия пренатальной инфекции: помимо заболеваний головного мозга. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 309 , R1 – R12 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
76.
Wong, F. Y. et al. Влияние гипоксии-ишемии и лечения дофамином на плотность связывания дофаминовых рецепторов в головном мозге недоношенных плодов овцы. J. Appl. Physiol. (2020).
77.
Jelinek, J. & Jensen, A. Концентрации катехоламинов в плазме и органах плода морской свинки во время нормоксемии, гипоксемии и асфиксии. J. Dev. Physiol. 15 , 145–152 (1991).
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
78.
Мейер, У. Пренатальное воздействие поли (i: C) и другие модели иммунной активации развития в системах грызунов. Biol. Психиатрия 75 , 307–315 (2014).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
79.
Мейер, У., Йи, Б. К. и Фелдон, Дж. Влияние пренатальных инфекций на нервное развитие на разных сроках беременности: чем раньше, тем хуже? Нейробиолог 13 , 241–256 (2007).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
80.
Мейер, У., Энглер, А., Вебер, Л., Щедловски, М. и Фелдон, Дж. Предварительные данные о модуляции дофаминергического развития плода посредством активации материнского иммунитета во время беременности. Неврология 154 , 701–709 (2008).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
81.
Meyer, U. et al. Время пренатального иммунного заражения определяет специфичность опосредованной воспалением головного мозга и поведенческой патологии. J. Neurosci. 26 , 4752–4762 (2006).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
82.
Fortier, M. E., Luheshi, G. N. & Boksa, P. Влияние пренатальной инфекции на предымпульсное торможение у крыс зависит от природы возбудителя инфекции и стадии беременности. Behav. Brain Res. 181 , 270–277 (2007).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
83.
Richetto, J. et al. Изменения метилирования ДНК по всему геному в модели нервно-психических расстройств, опосредованных инфекциями, на мышах. Biol. Психиатрия 81 , 265–276 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
84.
Мейер, У., Найфелер, М., Йи, Б. К., Кнюзель, И. и Фелдон, Дж. Мозг взрослых и поведенческие патологические маркеры пренатального иммунного вызова во время раннего / среднего и позднего развития плода у мышей. Brain Behav. Иммун. 22 , 469–486 (2008).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
85.
Basil, P. et al. Пренатальная активация материнского иммунитета вызывает эпигенетические различия в мозге мышей-подростков. Пер. Психиатрия 4 , e434 (2014).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
86.
Basil, P. et al. Пренатальная иммунная активация изменяет нейральный эпигеном взрослого, но может быть частично стабилизирована диетой с n-3 полиненасыщенными жирными кислотами. Пер. Психиатрия 8 , 125 (2018).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
87.
Gantz, S. C., Ford, C. P., Neve, K. A. & Williams, J. T. Потеря Mecp2 в дофаминовых нейронах черной субстанции нарушает нигростриальный путь. J. Neurosci. 31 , 12629–12637 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
88.
Luan, W., Hammond, L.A., Vuillermot, S., Meyer, U. & Eyles, D. W. Материнский витамин D предотвращает аномальное развитие и функционирование дофаминергической системы на мышиной модели пренатальной иммунной активации. Sci. Реп. 8 , 9741 (2018).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
89.
Мейер, У. Возрастное нейровоспаление и шизофрения. Прог. Neuropsychopharmacol.Биол. Психиатрия 42 , 20–34 (2013).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
90.
Hsiao, E. Y. & Patterson, P.H. Активация материнской иммунной системы вызывает эндокринные изменения в плаценте через IL-6. Brain Behav. Иммун. 25 , 604–615 (2011).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
91.
Choi, G. B. et al. Путь материнского интерлейкина-17a у мышей способствует развитию аутистических фенотипов у потомства. Наука 351 , 933–939 (2016).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
92.
Линг, З. Д., Поттер, Э. Д., Липтон, Дж. У. и Карви, П. М. Дифференциация мезэнцефальных клеток-предшественников в дофаминергические нейроны цитокинами. Exp. Neurol. 149 , 411–423 (1998).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
93.
Вебстер, Дж. И., Тонелли, Л. и Стернберг, Э. М. Нейроэндокринная регуляция иммунитета. Annu Rev. Immunol. 20 , 125–163 (2002).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
94.
Giovanoli, S. et al. Стресс в период полового созревания выявляет латентные невропатологические последствия пренатальной иммунной активации у мышей. Наука 339 , 1095–1099 (2013).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
95.
Кениг, Дж. И. Пренатальное воздействие повторяющейся парадигмы переменного стресса вызывает поведенческие и нейроэндокринологические изменения у взрослых потомков: потенциальное отношение к шизофрении. Behav. Brain Res. 156 , 251–261 (2005).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
96.
Бертон, К., Лович, В. и Флеминг, А.С. Ранние невзгоды изменяют внимание и передвижение взрослых крыс Sprague-Dawley. Behav. Neurosci. 120 , 665–675 (2006).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
97.
Депино А. М. Перинатальное воспаление и психопатология взрослых: от доклинических моделей до человека. Семин. Cell Dev. Биол. 77 , 104–114 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
98.
Дженсен Пена, К., Монк, С. и Шампань, Ф. А. Эпигенетические эффекты пренатального стресса на 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназу-2 в плаценте и мозге плода. PLoS ONE 7 , e39791 (2012).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
99.
Рот, Т. Л., Любин, Ф. Д., Функ, А. Дж. И Свит, Дж. Д. Устойчивое эпигенетическое влияние неблагоприятных факторов раннего возраста на ген BDNF. Biol. Психиатрия 65 , 760–769 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
100.
Мини, М. Дж. Материнская забота, экспрессия генов и передача индивидуальных различий в стрессовой реактивности между поколениями. Annu Rev.Neurosci. 24 , 1161–1192 (2001).
CAS PubMed Статья Google ученый
101.
Weaver, I.C. et al. Эпигенетическое программирование по материнскому поведению. Nat. Neurosci. 7 , 847–854 (2004).
CAS PubMed Статья Google ученый
102.
Oberlander, T. F. et al. Пренатальное воздействие материнской депрессии, неонатальное метилирование гена рецептора глюкокортикоидов человека (NR3C1) и стрессовые реакции детского кортизола. Эпигенетика 3 , 97–106 (2008).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
103.
McEwen, B. S. Стероидные гормоны и развитие мозга: некоторые рекомендации для понимания действия псевдогормонов и других токсических агентов. Environ. Перспектива здоровья. 74 , 177–184 (1987).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
104.
McCarthy, M. M. et al. Эпигенетика половых различий в мозге. J. Neurosci. 29 , 12815–12823 (2009).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
105.
Gur, T. L. et al. Пренатальный стресс влияет на плацентарные цитокины и нейротрофины, комменсальные микробы и тревожное поведение у взрослых самок. Brain Behav. Иммун. 64 , 50–58 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
106.
O’Loan, J. et al. Дефицит витамина D на разных сроках беременности у крыс; его влияние на развитие и поведение взрослого потомства. Психонейроэндокринология 32 , 227–234 (2007).
PubMed Статья CAS Google ученый
107.
Муди, Л., Чен, Х. и Пан, Ю. X. Пищевое программирование познания в раннем возрасте — фундаментальная роль эпигенетических механизмов в опосредовании связи между средой раннего периода жизни и процессом обучения и памяти. Adv. Nutr. 8 , 337–350 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
108.
Maekawa, M. et al. Дефицит полиненасыщенных жирных кислот во время развития нервной системы у мышей моделирует продромальное состояние шизофрении посредством эпигенетических изменений в генах ядерных рецепторов. Пер. Психиатрия 7 , e1229 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
109.
Kulkarni, A. et al. Эффекты измененной материнской фолиевой кислоты, витамина B12 и докозагексаеновой кислоты на паттерны глобального метилирования ДНК плаценты у крыс Wistar. PLoS ONE 6 , e17706 (2011).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
110.
Begum, G. et al. Эпигенетические изменения в путях регуляции энергии гипоталамуса плода связаны с недостаточным питанием матери и рождением близнецов. FASEB J. 26 , 1694–1703 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
111.
Su, M., Hong, J., Zhao, Y., Liu, S. & Xue, X. MeCP2 контролирует экспрессию нейротрофического фактора головного мозга в гиппокампе посредством гомеостатических взаимодействий с микроРНК132 у крыс с депрессией. Мол. Med. Реп. 12 , 5399–5406 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
112.
Фетаху, И.С., Хобаус, Дж. И Каллай, Е. Витамин D и эпигеном. Фронт. Physiol. 5 , 164 (2014).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
113.
Ям К.Ю., Нанинк, Э. Ф., Шмидт, М. В., Лукассен, П. Дж. И Корози, А. Программы борьбы с невзгодами в раннем возрасте, эмоциональные функции и система нейроэндокринного стресса: вклад питания, метаболических гормонов и эпигенетических механизмов. Напряжение 18 , 328–342 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
114.
Али, А., Цуй, X., Александер, С. и Эйлз, Д. Иммунный ответ плаценты не регулируется в результате развития крыс с дефицитом витамина D: отношение к аутизму. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 180 , 73–80 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
115.
Toblli, JE, Cao, G., Oliveri, L. & Angerosa, M. Эффекты железодефицитной анемии и ее лечения комплексом полимальтозы железа у беременных крыс, их плодов и плаценты: маркеры окислительного стресса и беременность исход. Плацента 33 , 81–87 (2012).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
116.
Ranade, S. C., Nawaz, S., Chakrabarti, A., Gressens, P. & Mani, S. Дефицит пространственной памяти в парадигмах материнского дефицита железа связан с измененными уровнями глюкокортикоидов. Horm. Behav. 64 , 26–36 (2013).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
117.
Агилар-Валлес, А., Родриг, Б. и Матта-Камачо, Е. Активация материнского иммунитета и развитие дофаминергической нейротрансмиссии у потомства: актуальность для шизофрении и других психозов. Фронт. Психиатрия 11 , 852 (2020).
PubMed PubMed Central Статья Google ученый
118.
Labrousse, V. F. et al. Дефицит омега-3 в пище усугубляет воспаление и выявляет дефицит пространственной памяти у мышей, подвергшихся воздействию липополисахаридов во время беременности. Brain Behav. Иммун. 73 , 427–440 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
119.
Chen, HF & Su, HM Воздействие материнской диеты с дефицитом n-3 жирных кислот во время развития мозга провоцирует чрезмерные реакции системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники на стресс и поведенческие показатели депрессии и тревоги у потомства крыс-самцов. позже в жизни. J. Nutr.Biochem. 24 , 70–80 (2013).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
120.
Paternain, L. et al. Добавление донора метила крысам обращает вспять пагубное влияние разлучения с матерью на депрессивное поведение. Behav. Brain Res. 299 , 51–58 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
121.
Canever, L. et al. Оценка диеты с дефицитом фолиевой кислоты или с добавкой фолиевой кислоты на гестационной фазе самок крыс и их взрослого потомства, подвергнутого животной модели шизофрении. Мол. Neurobiol. 55 , 2301–2319 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
122.
Секл, Дж. Р. Пренатальные глюкокортикоиды и долгосрочное программирование. Eur.J. Endocrinol. 151 , U49 – U62 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
123.
Деверман Б. Э. и Паттерсон П. Х. Цитокины и развитие ЦНС. Нейрон 64 , 61–78 (2009).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
124.
Urb, M. et al. Стимуляция глюкокортикоидных рецепторов в результате стресса в молодом возрасте влияет на экспрессию ДНК-метилтрансфераз в префронтальной коре головного мозга крыс. J. Mol. Neurosci. 68 , 99–110 (2019).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
125.
Карлссон А. и Линдквист М. Влияние хлорпромазина или галоперидола на образование 3-метокситирамина и норметанефрина в мозге мышей. Acta Pharm. Toxicol. 20 , 140–144 (1963).
CAS Статья Google ученый
126.
McCutcheon, R., Beck, K., Jauhar, S. & Howes, O. D. Определение локуса дофаминергической дисфункции при шизофрении: метаанализ и проверка мезолимбической гипотезы. Schizophr. Бык. 44 , 1301–1311 (2018).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
127.
Эйлс, Д., Фелдон, Дж. И Мейер, У. Шизофрения: все ли дороги ведут к дофамину или здесь они начинаются? Данные двух эпидемиологически обоснованных моделей развития грызунов. Пер. Психиатрия 2 , e81 (2012).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
128.
Vuillermot, S., Weber, L., Feldon, J. & Meyer, U. Продольное исследование влияния пренатальной иммунной активации на развитие нервной системы у мышей выявляет первичные дефекты дофаминергического развития, связанные с шизофренией. J. Neurosci. 30 , 1270–1287 (2010).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
129.
Вуйллермот, С., Луан, В., Мейер, У. и Эйлз, Д. Лечение витамином D во время беременности предотвращает связанные с аутизмом фенотипы на мышиной модели активации материнского иммунитета. Мол. Аутизм 8 , 9 (2017).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
130.
Luan, W. et al. Дефицит витамина D (DVD) в процессе развития снижает экспрессию Nurr1 и TH в постмитотических дофаминовых нейронах среднего мозга крысы. Мол. Neurobiol. 55 , 2243–2453 (2018).
Артикул CAS Google ученый
131.
Yates, N.J. et al. Витамин D имеет решающее значение для материнской заботы и социального поведения потомства у крыс. J. Endocrinol. 237 , 73–85 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
132.
Cui, X., Pertile, R., Liu, P. & Eyles, D. W. Витамин D регулирует экспрессию тирозингидроксилазы: возможный медиатор — N-кадгерин. Неврология 304 , 90–100 (2015).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
133.
Kesby, J. P. et al. Дефицит витамина D в процессе развития изменяет оборот дофамина в переднем мозге новорожденных крыс. Neurosci. Lett. 461 , 155–158 (2009).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
134.
Kesby, J. P. et al. Дефицит витамина D в процессе развития изменяет несколько нейромедиаторных систем в головном мозге новорожденных крыс. Внутр. J. Dev. Neurosci. 62 , 1–7 (2017).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
135.
Pertile, R.A. N., Cui, X. & Eyles, D. W. Передача сигналов Vtiamin D и дифференциация развивающихся дофаминовых систем. Неврология 333 , 193–203 (2016).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
136.
Pertile, R., Cui, X., Hammond, L. A. и Eyles, D. W. Регулирование витамином D передачи сигналов GDNF / Ret в дофаминергических нейронах. FASEB J. 32 , 819–828 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
137.
Бирд, Дж., Эриксон, К. М. и Джонс, Б. С. Дефицит железа у новорожденных приводит к необратимым изменениям в функции дофамина у крыс. J. Nutr. 133 , 1174–1179 (2003).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
138.
Нисимов Х., Оренбух, А., Удовольствие, С. Дж. И Голан, Х. М. Нарушение организации ГАМКергических нейронов после пренатальной гипоксии. Неврология 384 , 300–313 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
139.
Louzoun-Kaplan, V., Zuckerman, M., Perez-Polo, J. R. & Golan, H.M. Пренатальная гипоксия подавляет путь ГАМК в коре головного мозга новорожденных мышей; частичная защита MgSO4. Внутр. J. Dev. Neurosci. 26 , 77–85 (2008).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
140.
Каур, К., Сивакумар, В., Анг, Л. С. и Сундаресан, А. Гипоксическое повреждение перивентрикулярного белого вещества головного мозга новорожденных: роль фактора роста эндотелия сосудов, оксида азота и эксайтотоксичность. Дж. Нейрохим . 98 , 1200–1216 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
141.
Мейер, У. и Фелдон, Дж. Нейронные основы поведения, связанного с психозом, в инфекционной модели шизофрении. Behav. Brain Res. 204 , 322–334 (2009).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
142.
Lante, F. et al. Повреждение нервной системы после пренатальной инфекции: роль окислительного стресса в мозге плода. Free Radic. Биол. Med. 42 , 1231–1245 (2007).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
143.
Roumier, A. et al. Пренатальная активация микроглии вызывает замедленное нарушение глутаматергической синаптической функции. PLoS ONE 3 , e2595 (2008 г.).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
144.
Гюмушоглу, С. Б., Файн, Р. С., Мюррей, С. Дж., Битл, Дж. Л. и Стивенс, Х. Э. Роль ИЛ-6 в развитии нервной системы после пренатального стресса. Brain Behav. Иммун. 65 , 274–283 (2017).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
145.
Батра, Дж. И Сет, П. К. Влияние дефицита железа на развивающийся мозг крысы. Indian J. Clin. Biochem. 17 , 108–114 (2002).
CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый
146.
Tang, M. et al. Материнская диета полиненасыщенных жирных кислот изменяла пролиферацию клеток в зубчатой извилине гиппокампа и влияла на глутаматергическую и серотонинергическую системы новорожденных самок крыс. Lipids Health Dis. 15 , 71 (2016).
PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый
147.
Pedersen, C. B. et al. Когортная выборка больных iPSYCh3012: новые направления для раскрытия генетической и экологической архитектуры тяжелых психических расстройств. Мол. Психиатрия 23 , 6–14 (2018).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
148.
Хан, А. и Пауэлл, С. Б. Дефицит сенсомоторного стробирования в моделях «двух ударов» факторов риска шизофрении. Schizophr. Res. 198 , 68–83 (2018).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
149.
Cougnard, A. et al. Сочетается ли нормальное проявление психоза в процессе развития с риском окружающей среды, вызывая постоянство психоза? Модель предрасположенности к психозу. Psychol. Med. 37 , 513–527 (2007).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
150.
Stepniak, B. et al. Накопленный экологический риск, определяющий возраст начала шизофрении: исследование, основанное на глубоком фенотипировании. Lancet Psychiatry 1 , 444–453 (2014).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
151.
Падманабхан, Дж. Л., Шах, Дж. Л., Тандон, Н. и Кешаван, М. С. «Оценка полиенвиромического риска»: агрегирование факторов риска окружающей среды предсказывает превращение в психоз у семейных субъектов высокого риска. Schizophr. Res . 181 , 17–22 (2017).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
152.
Perlmann, T. и Wallen-Mackenzie, A. Nurr1, орфанный ядерный рецептор, выполняющий важные функции в развитии дофаминовых клеток. Cell Tissue Res. 318 , 45–52 (2004).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
153.
Шмидт, М. П. и Бурбах, Дж. П. Как сделать мезодиэнцефальный дофаминергический нейрон. Nat. Rev. Neurosci. 8 , 21–32 (2007).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
154.
Prakash, N. & Wurst, W. Развитие дофаминергических нейронов в головном мозге млекопитающих. Cell Mol. Life Sci. 63 , 187–206 (2006).
CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый
155.
Howes, O. D. et al. Повышенная функция дофамина в полосатом теле связана с продромальными признаками шизофрении. Arch. Общая психиатрия 66 , 13–20 (2009).
PubMed Статья PubMed Central Google ученый
Как развивается шизофрения? — Сан-Диего
Шизофрения — хроническое психическое расстройство, которое многие неправильно понимают. Распространенные заблуждения и стереотипы часто изображают людей с шизофренией опасными, непродуктивными и неспособными жить самостоятельно. К сожалению, эта стигма не позволяет многим людям искать столь необходимое лечение, которое могло бы значительно улучшить качество их жизни.
При правильном лечении, психотерапии и социальной поддержке люди с шизофренией могут успешно управлять своим заболеванием, но ключом к эффективному лечению является ранняя диагностика. Понимание природы развития шизофрении может помочь вам определить предварительные признаки и симптомы болезни до ее прогрессирования, что повысит ваши шансы на положительный исход.
Средний возраст диагноза шизофрении
У большинства людей шизофрения диагностируется в возрасте от подросткового возраста до тридцатилетнего возраста, причем начальные симптомы чаще всего проявляются в подростковом возрасте.Хотя ученые не знают наверняка, почему подростковые годы так важны для возникновения шизофрении, одна теория связывает это с половым созреванием. По своей сути шизофрения — это заболевание мозга как структурно, так и химически, и гормональные изменения, происходящие в период полового созревания, влияют на развитие мозга. В подростковом возрасте факторы окружающей среды или генетическая предрасположенность могут вызвать раннюю фазу заболевания.
Продромальная фаза шизофрении
Шизофрения чаще всего связана с психотическими симптомами, такими как галлюцинации, бред и неорганизованное мышление.Однако психоз обычно не проявляется до второй фазы шизофрении, известной как острая или активная фаза. Менее очевидные симптомы проявляются намного раньше в первой фазе, известной как продромальный период.
Исследования показали, что примерно 75% пациентов с шизофренией испытывают продромальную фазу, которая может длиться от нескольких недель до нескольких лет, а симптомы со временем прогрессируют. Постановка диагноза на этом этапе увеличивает шансы найти эффективное лечение, поэтому людям, которые подвержены риску развития шизофрении — например, имеющим семейный анамнез заболевания, — следует обращаться за медицинской помощью, если они испытывают продромальные симптомы.
Ранние признаки и симптомы шизофрении
Многие люди игнорируют ранние симптомы шизофрении, потому что они поразительно похожи на нормальные изменения в развитии, которые происходят в подростковом возрасте. Их также часто связывают с побочными эффектами стресса. Однако, если у вас проявляются какие-либо из следующих симптомов и есть генетическая предрасположенность к шизофрении, важно немедленно обратиться к врачу.
Ранние признаки шизофрении включают:
Проблемы с вниманием, сохранением концентрации или запоминанием
Перепады настроения, включая депрессию
Беспокойство
Чувство вины или подозрения
Летаргия
Потеря интереса к некогда любимым занятиям
0
Социальная изоляция 9138
Лечение шизофрении
Лечение шизофрении зависит от ваших конкретных симптомов и ситуации.После того, как ваш врач проведет тщательное обследование и поставит диагноз, ваш план лечения может состоять из следующего:
Антипсихотические препараты эффективны в предотвращении психотических эпизодов и являются наиболее часто назначаемым лекарством для лечения шизофрении. Подростки и молодые люди, у которых диагностирована продромальная фаза, также могут получить пользу от приема антидепрессантов.
Встречи с психологами и консультантами для индивидуальных терапевтических сеансов могут помочь вам научиться контролировать свой образ мышления, выявлять признаки рецидива и справляться со стрессом, связанным с вашим диагнозом.
Многие люди с шизофренией нуждаются в помощи в ориентировании в школе или на работе. Специализированные программы обучения могут помочь пациентам улучшить свои коммуникативные навыки и привыкнуть к социальному взаимодействию.
Лечение шизофрении в Институте Альварадо Паркуэй в Сан-Диего
Если вы или кто-то, кого вы любите, проявляете признаки шизофрении, Институт Альварадо Паркуэй в Сан-Диего может предоставить высококачественную заботу, необходимую для лечения ваших симптомов.Мы предлагаем индивидуальный, многосторонний подход к лечению шизофрении, а наш стационарный стационар обеспечивает круглосуточную поддержку. Когда симптомы улучшаются, мы предоставляем услуги по планированию последующего ухода, чтобы помочь вам построить полноценную, продуктивную и независимую жизнь.