После ишемический инсульт: Лечение и реабилитация после инсульта в Москве: цена, записаться к врачу

Содержание

После инсульта реабилитация – ишемический инсульт признаки геморрагический, цена лечения инсульта в Рязани

Такая патология, как инсульт, может стать причиной потери трудоспособности и даже смерти человека. Именно поэтому признаки инсульта и факторы риска, ведущие к этому заболеванию, должны быть известны каждому.

Говоря упрощенно, инсульт представляет собой остро протекающее нарушение снабжения кровью более или менее обширного участка головного мозга. Это приводит к повреждению или гибели расположенных здесь нервных клеток, что, в свою очередь, способно повлечь за собой нарушение тех функций организма, за нормальную работу которых отвечает соответствующая область головного мозга.

Существует две разновидности инсульта, каждая из которых определяется вызвавшими эту патологию причинами:

ишемический инсульт – самая распространенная разновидность данной патологии. Причина развития этого заболевания – это непроходимость кровеносных сосудов, отвечающих за подведение крови к головному мозгу. Причиной нарушения кровообращения может послужить кровяной сгусток или тромб. Нервные клетки, локализованные в соответствующем участке мозга, из-за закупорки сосудов перестают снабжаться кислородом и необходимыми для их нормальной работы питательными веществами. Ишемический инсульт может привести к частичной или полной утрате возможности выполнения ими своих функций;

геморрагический инсульт, спровоцированный нарушением целостности локализованного в головном мозге кровеносного сосуда. Кровоизлияние в мозг способно повлечь за собой чрезмерное давление на нервную ткань, что, в свою очередь, способно спровоцировать нарушение работы клеток или полное их отмирание.

Причины, способные привести к ишемическому инсульту или его геморрагической разновидности

Врачи-неврологи выделяют ряд категорий пациентов, у которых при определенных условиях могут проявиться признаки инсульта. Если Вы или кто-то из Ваших близких пребывает в одной из таких «групп риска», то такому человеку необходимо тщательно следить за своим здоровьем во избежание необходимости лечения инсульта и реабилитации после него:

гипертоники, или страдающие от повышенного артериального давления пациенты. В норме стенки кровеносных сосудов очень эластичны, что позволяет им с честью выдерживать перепады давления у пациента, однако со временем его «скачки» способны привести к изнашиванию стенок артерий. В этом случае в момент очередного приступа гипертонической болезни не исключено нарушение их целостности, и, как следствие из этого – геморрагический инсульт;
пациенты, страдающие от различных заболеваний органов сердечно-сосудистой системы. Любые отклонения от нормального сердечного ритма способны привести к загустению крови с последующим образованием тромбов, что чревато закупоркой сосудов;
к нарушению нормальной проходимости крови через просвет сосудов и ишемическому инсульту может привести и повышенный уровень холестерина у пациента, при котором в кровеносных сосудах образуются холестериновые бляшки. Именно по этой причине в группе риска оказываются и пациенты с повышенным индексом массы тела, говоря проще – страдающие от ожирения;

такое заболевание, как сахарный диабет, может со временем спровоцировать хрупкость и ломкость стенок кровеносных сосудов и в разы увеличить риск их разрыва. Другой способный привести к инсульту и реабилитации после него фактор – это наличие аневризм на кровеносных сосудах, пронизывающих головной мозг;
у лиц, которым поставлен диагноз «нарушение свертываемости крови», изменение ее консистенции в сторону загущения может привести к образованию сгустков, способных закупорить просвет сосуда;
такие вредные привычки, как злоупотребление алкоголем и никотиновая зависимость, со временем могут стать причиной повышенной ломкости стенок кровеносных сосудов. В сочетании с нередким для таких пациентов повышением артериального давления это может стать причиной геморрагического инсульта.

Предвестники и признаки инсульта

Нарушение снабжения кровью того или иного участка головного мозга может предваряться такими симптомами, как:

сильная головная боль;
рассеянность сознания, головокружение;
невозможность нормально функционировать, слабость;
тошнота и рвота;
слабый редкий пульс, или же, напротив, его ненормальное учащение;
нарушения координации, невнятная речь;
избыточное потоотделение, покраснение лица;
характерный признак инсульта – онемение конечностей, часто только с правой или только с левой стороны тела.

Кроме того, причины для безотлагательного обращения за медицинской помощью – это бессознательное состояние пациента, слабое дыхание или полное его отсутствие, ослабление слуха или внезапная неспособность различать звуки, непонимание реплик, адресованных пострадавшему, стремительно развившаяся ассиметрия черт лица – например, один уголок рта может быть существенно ниже другого. Наконец, характерные признаки инсульта – это непроизвольное опорожнение мочевого пузыря или прямой кишки, а в некоторых случаях неспособность управлять движениями своих конечностей и/или судороги.

Лечение инсульта и реабилитация после него

Не следует ставить под сомнение следующее: инсульт – это острое состояние, требующее безотлагательной медицинской помощи. Счет идет буквально на минуты, и необращение к специалистам чревато если не летальным исходом, то потерей трудоспособности по причине инвалидности. Поэтому вызывайте «Скорую помощь» сразу же после появления у пациента каких-либо признаков инсульта!

Лечение инсульта и реабилитация после него предполагают прежде всего проведение мер по восстановлению нервных клеток, пострадавших от кислородного голодания и временного непоступления к ним с током крови питательных веществ. Так называемые нейропротекторы стоят на страже здоровья не пострадавших в результате инсульта клеток, составляющих нервную ткань, а нейрорепаранты помогают восстановить поврежденные ее участки. Немалое значение для реабилитации после инсульта имеют и такие вспомогательные меры, как ЛФК, массаж и работа с логопедом – в случае проблем с речью. Кроме того, по-настоящему эффективное лечение инсульта предполагает и устранение факторов, способных привести к повторному нарушению мозгового кровообращения.

Что касается цены лечения инсульта в Рязани в нашей частной клинике, то его стоимость определяется множеством факторов. Обсудить этот вопрос с кем-то из наших квалифицированных специалистов правильнее всего будет в рамках очного приема. Позвоните нам и запишитесь на любой удобный вам день – в отделении неврологии «ОН КЛИНИК в Рязани» прием пациентов производится ежедневно, в том числе и в выходные и праздничные дни!

Антитромботическое лечение при ишемическом инсульте

А.В. Фонякин
доктор медицинских наук, кардиолог
ГУ НИИ неврологии РАМН

Л.А. Гераскина
кандидат медицинских наук, невролог
ГУ НИИ неврологии РАМН

Инсульт – катастрофическое цереброваскулярное осложнение. Хорошо известно, что шанс полного восстановления функций после инсульта намного ниже, чем после другого частого сердечно-сосудистого заболевания – инфаркта миокарда. Опыт лечения и реабилитации пациентов после инсульта показывает, что даже при упорстве и наличии силы воли выздоровление связано со стрессами, разочарованиями и истощением духовных и физических сил как самих пациентов, так и их близких. Ежегодно на этот путь вступают миллионы людей, хотя для многих пациентов полное выздоровление остается несбыточной мечтой. У большинства из них полностью меняется представление о том, что они раньше считали “нормальной” жизнью, у многих возникает стойкая инвалидность.

Даже без учета средств, необходимых для создания и функционирования полноценных реабилитационных служб, большое число госпитализаций и высокая зависимость многих перенесших инсульт пациентов от посторонней помощи говорят о том, что инсульт поглощает весьма существенную долю бюджета системы здравоохранения. Кроме того, пациенты, ранее перенесшие ишемическое нарушение мозгового кровообращения, в том числе преходящее (транзиторную ишемическую атаку), и/или малый инсульт (с полным восстановлением нарушенных функций), относятся к людям с повышенным риском повторного инсульта.

Одним из центральных звеньев механизма ишемического инсульта, независимо от причин его развития, является нарушение в свертывающей системе крови с активацией процессов тромбообразования. Тромбоз – это формирование тромба (сгусток клеток крови и фибрина) и фиксация его на внутренней поверхности сосуда. Это препятствует нормальному кровообращению и приводит к ишемии. Тромбоз развивается преимущественно при атеросклерозе крупных артерий, поражении мелких сосудов у пациентов с артериальной гипертонией. Исходя из этого противотромботическая терапия при ишемическом инсульте признана стандартом профилактики повторных мозговых ишемических событий. Для снижения риска повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных тромбозом (например, ишемической болезни сердца), пациентам с ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками рекомендуют длительный прием тромбоцитарных антиагрегантов, блокирующих процесс формирования тромба на самой начальной стадии. Они препятствуют “слипанию” клеток крови и их прикреплению к сосудистой стенке. Наиболее распространенным и поистине универсальным средством из этой группы является ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин). При недостаточной эффективности АСК для этих же целей целесообразно использование комбинации АСК и дипиридамола. При непереносимости АСК либо при наличии специальных показаний назначают клопидогрел.

Довольно часто инсульт развивается в результате закупорки мозговой артерии эмболом (от греч. embolos – клин). Это “оторвавшийся” фрагмент тромба, сформировавшийся в отдалении от места мозгового поражения. Источником эмболов могут служить сердце, аорта и атеросклеротически измененные крупные сосуды головы, в частности сонные артерии. Для профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения пациенты с высоким риском эмболии сердечного происхождения должны получать антикоагулянтную терапию.

Долговременное лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарин, синкумар) необходимо при постоянной или пароксизмальной мерцательной аритмии, остром инфаркте миокарда, осложненном формированием тромба левого желудочка, дилатационной кардиомиопатии, ревматическом поражении аортального и митрального клапана, протезированных клапанах сердца. Вместе с тем назначение этих антикоагулянтов может быть противопоказано при ряде сопутствующих заболеваний (в частности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки увеличивается риск кровотечений). В этих случаях более безопасно назначение антиагрегантных препаратов.

Однако существует ряд клинических ситуаций, когда необходимо экстренно начать антикоагулянтную терапию с наименьшим риском кровотечений. Прежде всего, это острый инсульт с высоким риском рецидива мозговых и других тромбоэмболических осложнений в течение первых недель заболевания. В этом случае препаратами выбора являются антикоагулянты прямого действия, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания. К прямым антикоагулянтам относят гепарины: стандартный (нефракционированный) и фракционированный (низкомолекулярный).

Гепарин имеет длительную историю применения и продолжает широко использоваться в ангионеврологической практике. Однако у ряда больных не удается достичь желаемого антикоагулянтного эффекта, что вызвано индивидуальным отсутствием чувствительности к гепарину (гепаринорезистентностью) вследствие различных причин. Описаны также побочные явления в виде кровоизлияний, остеопороза, некроза кожи, феномена отмены.

При деполимеризации (в специальных условиях) стандартного гепарина в значительной мере устраняются его неблагоприятные эффекты, но сохраняются антикоагулянтные свойства. Одним из представителей низкомолекулярных гепаринов является Фраксипарин. Среди важнейших преимуществ данного препарата следует выделить высокую биодоступность небольших доз, быстрое, но предсказуемое антикоагулянтное действие после подкожного введения (1–2 раза в сутки), что освобождает от необходимости многократного лабораторного контроля в процессе лечения. Кроме того, Фраксипарин отличается небольшой частотой геморрагических осложнений и тромбоцитопении. Особо подчеркнем, что Фраксипарин проявляет антикоагулянтный эффект и при гепаринорезистентности.

Проведение терапии низкомолекулярными гепаринами (Фраксипарином) показано в целом ряде случаев, перечисленных ниже. Режим дозирования Фраксипарина зависит от цели его применения. С лечебной целью Фраксипарин вводится в дозе 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) подкожно два раза в день; с целью профилактики требуется однократное введение.

У больных с кардиоэмболическим инсультом и большим инфарктом мозга или неконтролируемой артериальной гипертонией оральные (непрямые) антикоагулянты даже при наличии показаний к их применению должны назначаться не ранее чем через 2 недели после ишемического инсульта. Это обусловлено высоким риском такого осложнения, как кровоизлияние в мозг. Поэтому в ближайшие 2–3 недели от момента развития инсульта таким пациентам необходимо назначать прямые антикоагулянты, более безопасно – низкомолекулярные гепарины.

Результаты различных исследований говорят о том, что низкомолекулярные гепарины могут быть эффективны для профилактики последующей артериальной эмболии в условиях диссекции (расслоения внутренней оболочки) сонных и позвоночных артерий, которая в настоящее время рассматривается как относительно частая причина развития инсульта, особенно среди лиц молодого возраста. Цель терапии при диссекции и ишемическом инсульте заключается в предотвращении развития повторного инсульта и обеспечении восстановления поврежденной сосудистой стенки. Низкомолекулярный гепарин может ускорить растворение пристеночного тромба, таким образом способствуя обратному развитию диссекции и восстановлению просвета сосуда. Риск возникновения геморрагических мозговых осложнений, связанных с применением гепарина, относительно низок (<5%).

Другим показанием к назначению прямых антикоагулянтов является инсульт при установленной врожденной тромбофилии. Одним из вариантов тромбофилического состояния является антифосфолипидный синдром, сопровождающийся венозными и артериальными тромбозами в различных органах, а также выкидышами. Эта категория больных должна быть прицельно обследована на предмет выявления тромбоза глубоких вен, который является показанием к назначению краткосрочной и длительной терапии антикоагулянтами. У пациентов с анамнезом повторных тромботических эпизодов также необходимо рассматривать вопрос о длительном назначении антикоагулянтов.

Тромботические процессы могут поражать не только артериальную систему мозга, но и венозную. Тромбоз венозных синусов мозга является нечастым диагнозом в силу сложности его диагностики, хотя считается, что в той или иной степени венозные тромбозы наблюдаются при инсульте почти в 75% случаев. Подтвердить диагноз может магнитнорезонансная венография. В небольшом исследовании (20 человек) сравнивали лечебный эффект низкомолекулярного гепарина (Фраксипарина) и плацебо. В результате было доказано явное превосходство гепаринотерапии (p<0,01). 8 из 10 пациентов, получавших Фраксипарин, полностью выздоровели, у оставшихся 2 больных сохранился очень незначительный неврологический дефицит. В тоже время в группе плацебо только 1 пациент полностью выздоровел, а 3 умерло.

В другом исследовании, проведенном позже, 59 пациентов синус-тромбозом получали терапию Фраксипарином или плацебо, и также было продемонстрировано преимущество активного лечения прямым антикоагулянтом. Результаты этих исследований, а также данные практики свидетельствуют о том, что низкомолекулярные гепарины безопасны и эффективны при тромбозе синусов мозга. Антикоагулянтная терапия рекомендована даже если пациент имеет геморрагические венозные инфаркты. По истечении острого периода инсульта оправдано продолжение антикоагулянтной терапииоральными антикоагулянтами в течение 3–6 месяцев с последующим переходом на антиагреганты. Кроме того, всем лежачим больным с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения для профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется назначение низкомолекулярного гепарина (Фраксипарина) в малых дозах.

Таким образом, антикоагулянты прямого действия широко востребованы для лечения больных с неотложными неврологическими заболеваниями. Эффективность и безопасность этого лечения максимальны при использовании, прежде всего, низкомолекулярных гепаринов. Их своевременное назначение способствует предотвращению тромботических осложнений, повторных нарушений мозгового кровообращения и улучшает прогноз больных, перенесших инсульт.

© Журнал «Нервы», 2006, №4

цены в клинике, врачи, отзывы пациентов

После ишемического инсульта у большинства пациентов в той или иной степени сохраняются расстройства движений, речи, познавательных способностей (памяти, внимания, мышления). Своевременное восстановительное лечение помогает улучшить эти функции, предотвратить серьезные осложнения и повторный инсульт.

В Юсуповской больнице доступны практически все современные методы реабилитации пациентов, перенесших ишемический инсульт. Наши врачи применяют многие физиопроцедуры, ЛФК, различные виды массажа и мануального воздействия, кинезитерапию, эрготерапию. В клинике есть уникальные тренажеры для восстановления движений и мелкой моторики, вертикализирующие устройства. При необходимости с пациентом занимается логопед, психолог.

Мы проводим восстановительное лечение в соответствии с современными стандартами, опираясь на опыт ведущих западных клиник. С каждым больным работает команда опытных врачей-специалистов.

Ишемический инсульт (инфаркт мозга) – это острое нарушение мозгового кровообращения, возникающее вследствие закупорки питающих сосудов тромбом или резкого снижения общего артериального давления. В результате этих нарушений повреждается очаг мозговой ткани и развивается инфаркт мозга. Ишемический инсульт составляет до 85% всех инсультов, что связано с высоким распространением факторов риска этой сосудистой катастрофы. Если вы заметили симптомы ишемического инсульта, стоит незамедлительно обратиться в Юсуповскую больницу. Высококвалифицированные неврологи проведут диагностику и лечение на высокотехнологичном оборудовании, которое требуется для осуществления успешного лечения.

При поступлении в больницу пациенту после первичного осмотра специалистом проводится компьютерная томография, позволяющая подтвердить диагноз, установить локализацию и возможную причину инсульта. В случаях невозможности проведения компьютерной томографии выполняют люмбальную пункцию для определения типа инсульта. Если признаки неврологического дефицита сохраняются свыше 24 часов от начала заболевания следует расценивать данную ситуацию как ишемический инсульт, даже при отсутствии изменений по результатам компьютерной томографии.

Цель и эффективность терапии зависят от фазы заболевания. В первые 3-6 часов после инсульта существует возможность предупредить массовую гибель нервных клеток. Для этого врачи проводят тромболизис (вводят препараты, которые восстанавливают проходимость сосудов), а также применяют препараты, поддерживающие системное кровообращение. Максимально быстрая коррекция сосудистый нарушений является самым эффективным способом сохранения жизнеспособности нервных клеток.

Помимо перечисленных мероприятий в остром периоде инсульта проводится симптоматическая терапия, направленная на купирование боли и других имеющихся симптомов. Пациенту необходим специализированный уход, который помогает предупредить развитие таких осложнений, как пролежни, контрактуры и пневмония.

<div id="yandex_rtb_1" class="yandex-adaptive classYandexRTB"></div> <script type="text/javascript">if(rtbW>=960){var rtbBlockID="R-A-1736398-3";} else{var rtbBlockID="R-A-1736398-5";} window.yaContextCb.push(()=>{Ya.Context.AdvManager.render({renderTo:"yandex_rtb_1",blockId:rtbBlockID,pageNumber:1,onError:(data)=>{var g=document.createElement("ins");g.className="adsbygoogle";g.style.display="inline";if(rtbW>=960){g.style.width="580px";g.style.height="400px";g.setAttribute("data-ad-slot","9935184599");}else{g.style.width="300px";g.style.height="600px";g.setAttribute("data-ad-slot","9935184599");} g.setAttribute("data-ad-client","ca-pub-1812626643144578");g.setAttribute("data-alternate-ad-url",stroke2);document.getElementById("yandex_rtb_1").appendChild(g);(adsbygoogle=window.adsbygoogle||[]).push({});}})});window.addEventListener("load",()=>{var ins=document.getElementById("yandex_rtb_1");if(ins.clientHeight =="0"){ins.innerHTML=stroke3;}},true);</script>

Клиническая картина ишемического инсульта зависит от того, какой отдел головного мозга подвергся повреждению. Так называемая очаговая симптоматика при инсульте проявляется нарушением какой-либо функции. Частыми признаками являются внезапное снижение силы в одной или нескольких конечностях, нарушение чувствительности в половине тела, частичная или полная потеря речи, зрения или слуха. При некоторых локализациях поражения возможно появление следующих симптомов: головокружение, шаткость походки, нарушение координации и движения глазных яблок. Обширные инсульты сопровождаются общемозговой симптоматикой, включающей головную боль, угнетение сознания, эпилептические припадки.

Если Вы заметили симптомы ишемического инсульта, стоит незамедлительно вызвать скорую помощь! Острое нарушение мозгового кровообращения требует немедленного начала терапии, так как прогноз заболевания напрямую зависит от правильного и целенаправленного терапевтического вмешательства в ранние сроки.

Ведение больного после ишемического инсульта | Парфенов

1. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc. Dis. 2008;25:457–507. https://doi.org/10.1159/000131083

2. Amarenco P., Lavallée P.C., Labreuche J., Albers G.W., Bornstein N.M., Canhão P. et al. One-year risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke. N. Engl. J. Med. 2016;374(16):1533–42. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1412981

3. Hackam D.G., Spence J.D. Combining multiple approaches for the secondary prevention of vascular events after stroke: a quantitative modeling study. Stroke. 2007;38(6):1881–5. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.106.475525

4. Powers W.J., Rabinstein A.A., Ackerson T., Adeoye O.M., Bambakidis N.C., Becker K. et al. American Heart Association Stroke Council. 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49:e46–e110. https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000158LinkGoogle Scholar

5. Рамазанов Г.Р., Завалий Л.Б., Семенов Л.Л., Абудеев С.А., Птицын А.О., Чукина Е.А. и др. Программа прогрессивной ранней реабилитации пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. Российский неврологический журнал. 2020;25(3):17–25. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2020-25-3-17-25

6. Tyson S.F., Kent P.M. Orthotic devices after stroke and other nonprogressive cerebral brain lesions. Cochrane Database Sys. Rev. 2009;CD 006187. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003694.pub2

7. Carter A.R., Connor L.T., Dromerick A.W. Rehabilitation After Stroke: Current State of the Science. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010;10:158–166. https://doi.org/10.1007/s11910-010-0091-9

8. Manheim LM, Halper AS, Cherney L. Patient-reported changes in communication after computerbased script training for aphasia. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2009;90:623–627. https://doi.org/10.1016/j.apmr.2008.10.022

9. Вербицкая С.В., Парфенов В.А., Решетников В.А., Козлов В.В., Кабаева А.Р. Постинсультные когнитивные нарушения (результаты 5-летнего наблюдения). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):37–42. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2018-1-37-42

10. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции. Руководство для врачей. Третье издание. М.: «МЕДпресс-информ»; 2011:264.

11. Herrmann N., Lanctôt K.L., Hogan D.B. Pharmacological recommendations for the symptomatic treatment of dementia: the Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia 2012. Alzheimers Res. Ther. 2013;5(1):S5. https://doi.org/10.1186/alzrt201

12. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению большого нейрокогнитивного расстройства. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(4):4–9. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-4-4-9

13. Lam T.H., Li Z.B., Ho S.Y. et al. Smoking, quitting, and mortality in an elderly cohort of 56,000 Hong Kong Chinese. Tob. Control. 2007;16:182–189. https://doi.org/10.1136/tc.2006.019505

14. Sachdev P., Kalaria R., O’Brien J. et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2014;28(3):206–218. https://doi.org/10.1097/WAD.0000000000000034

15. Barnes J.N. Exercise, cognitive function, and aging. Adv. Physiol. Educ. 2015;39(2):55–62. https://doi.org/10.1152/advan.00101.2014

16. Baumgartner R., Oesch L., Sarikaya H. Obesity Paradox and Stroke. Praxis (Bern). 2016;105(14):835–41. https://doi.org/10.1024/1661-8157/a002408

17. Bath P.M., Scutt P., Blackburn D.J. et al. Intensive versus guideline blood pressure and lipid lowering in patients with previous stroke: Main results from the pilot ‘Prevention of Decline in Cognition after Stroke Trial’ (PODCAST) Randomised Controlled Trial. PLoS One. 2017;12(1):e0164608. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164608. eCollection 2017

18. Zonneveld T.P., Richard E., Vergouwen M.D.I., Nederkoorn P.J., de Haan R., Roos Y.B., Kruyt N.D. Blood pressure-lowering treatment for preventing recurrent stroke, major vascular events, and dementia in patients with a history of stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst. Rev. 2018;7(7):CD007858. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007858.pub2

19. Bridgwood B., Lager K.E., Mistri A.K., Khunti K., Wilson A.D., Modi P. Interventions for improving modiﬁable risk factor control in the secondary prevention of stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;5(5):CD009103. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009103.pub3

20. Kernan W.N., Ovbiagele B., Black H.R. et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160–236. https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000024

21. Niu P.-P., Guo Z.-N., Jin H., Xing Y.Q., Yang Y. Antiplatelet regimens in the long-term secondary prevention of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: an updated network metaanalysis. BMJ Open. 2016;6:e009013. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2015-009013

22. Rothwell P.M., Algra A., Chen Z., Diener H.C., Norrving B., Mehta Z. Eﬀects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: timecourse analysis of randomised trials. Lancet. 2016;388:365–375. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30468-8CrossrefMedlineGoogle Scholar

23. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71–86. https://doi.org/10.1136/bmj.324.7 329.71CrossrefMedlineGoogle Scholar

24. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329–1339. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(96)09457-3

25. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study, 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J. Neurol. Sci. 1996;143:1–13. https://doi.org/10.1016/s0022-510x(96)00308-5

26. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet. 2006;367:1665–1673. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68734-5

27. Hao Q., Tampi M., O’Donnell M., Foroutan F., Siemieniuk R.A.C, Guyatt G. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2018;363:k5108. https://doi.org/10.1136/bmj.k5108

28. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial ﬁbrillation developed in collaboration with EACTS The Task Force for the management of atrial ﬁbrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016;50(5):e1–e88. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezw313

29. Yaghi S., Elkind M.S. Lipid control and beyond: current and future indications for statin therapy in stroke. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2016;18:27. https://doi.org/10.1007/s11936016-0448-8

30. Kim J., Lee H.S., Nam C.M., Heo J.H. Eﬀects of Statin Intensity and Adherence on the Long-Term Prognosis After Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2017;48(10):2723–2730. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.117.018140

31. Tramacere I., Boncoraglio G.B., Banzi R., Del Giovane C., Kwag K.H., Squizzato A., Moja L. Comparison of statins for secondary prevention in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and network meta-analysis. BMC Med. 2019;17:67. https://doi.org/10.1186/s12916-0191298-5

32. Rerkasem K, Rothwell PM. Carotid endarterectomy for symptomaticcarotidstenosis.Cochrane Database Syst. Rev. 2011;(4): CD001081. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001081.pub2.

33. Orrapin S., Rerkasem K. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis Cochrane Database Syst. Rev. 2017;6(6): CD001081. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001081.pub3

34. Трофимова С.А., Дубинина Е.Е., Балунов О.А., Леонова Н.В. Влияние лекарственных препаратов, используемых при лечении больных с последствиями ишемического инсульта на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах. Клиническаяфармакологияи терапия. 2015;24(4):34–37.

35. Мазин П.В., Шешунов И.В., Мазина Н.К. Метааналитическая оценка клинической эффективности Цитофлавина при неврологических заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(3):28–39. https://doi.org/10.17116/jnevro20171173128-39

36. Агафьина А., Коваленко А., Румянцева С., Скоромец А., Клочева Е., Суслина З. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде. Врач. 2006;1:60–65.

37. Ковальчук В.В., Хафизова Т.Л., Галкин А.С. Применение нейрометаболической терапии в составе комплексной реабилитации пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;11:61–66

38. Екушева Е.В. Постинсультная реабилитация: процессы нейропластичности и возможности повышения функционального восстановления. Фарматека. 2019;26(3):57–64. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2019.3.57-64

39. Полтавская Т.С., Баженов В.А., Воложанин А.В. Эффективность метаболической коррекции в раннем восстановительном периоде пациентов с ишемическими инсультами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(3 вып. 2):49–53. https://doi.org/10.17116/jnevro202012003249

40. Пономарев Э.А., Маскин С.С., Стрепетов Н.Н., Мочайло Ю.А., Пчелинцев К.Э. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111:6:70–72.

Реабилитация после инсульта: необходимые лекарства

Реабилитация после инсульта – это сложный процесс, который зависит от множества факторов. Прежде всего, качественная реабилитация после инсульта предполагает прием пожилым человеком, восстанавливающимся после тяжелой болезни, определенных лекарственных средств. Медикаментозная терапия, которая назначается больным, зависит от того, какой именно инсульт (геморрагический или ишемический) перенес пожилой человек, когда началось заболевание, а также от того, какие еще имеются сопутствующие недуги у больного.

Стоит отметить, что в том случае, если проводятся восстановительные мероприятия после ишемического инсульта, основной задачей является восстановление нормального кровоснабжения мозга и его метаболизма, а вот при геморрагическом инсульте главное – это не допустить повторного кровоизлияния в мозг.

Одним из распространенных методов, который позволяет восстановить в кратчайшие сроки кровоснабжение мозга, является тромболизис. При тромболизисе специальными медикаментами растворяется тромб, располагающийся в сосуде, по которому проходит кровоснабжение мозга. Тромболизис возможен только в первые часы после начала ишемического инсульта; при этом необходимо предварительно снять компьютерную томограмму головы и специальное ангиографическое обследование. Стоит учесть, что данный метод содержит в себе определенный риск, поэтому врачи при его применении должны получить согласие больного человека или его близких на применение тромболизиса.

Применение ноотропных препаратов также в последнее время получило достаточно широкое распространение при лечении такого заболевания, как инсульт. Нейрометаболические церебопротекторы – это вещества, которые помогают восстановить нормальный метаболизм мозга, и именно эти вещества и содержатся в ноотропных препаратах. В том случае, если пожилой человек страдает вегето-сосудистой дистонией, следует с осторожностью подходить к выбору ноотропного препарата для проведения медикаментозной терапии.

Частный пансион для престарелых «Наша Забота» оказывает полный спектр услуг в такой области, как реабилитация после инсульта. Прекрасно оборудованные комнаты пансиона и высококвалифицированные специалисты нашего пансиона обладают большим опытом, который позволяет им безошибочно назначить оптимальную медикаментозную терапию (с учетом всех имеющихся противопоказаний и индивидуальных особенностей пациента) для тех пожилых людей, которые проходят восстановительный курс после инсульта в стенах нашего частного пансиона.

Ремоделирование сосудов после ишемического инсульта: механизмы и терапевтические возможности

Инсульт или ишемия головного мозга приводит к цереброваскулярной адаптации как остро, так и хронически. Во время острой обструкции кровотока одни части ткани мозга страдают от ишемии, в то время как другие поддерживаются коллатеральным кровотоком через уже существующие анастомозы. Коллатеральное кровообращение относится к дополнительной сети сосудов, которые компенсируют кровоток и компенсируют неблагоприятный эффект ишемии (Kucinski et al., 2003, Liebeskind, 2003, 2005b, a, Shuaib et al., 2011b, Liebeskind, 2012). Рекрутинг коллатерального кровотока играет критическую роль в поддержании регионального церебрального кровотока при снижении церебрального перфузионного давления или нарушении церебральной ауторегуляции (Ozgur et al., 2001, Liebeskind, 2003). Растущие клинические данные свидетельствуют о том, что побочный статус является независимым предиктором исхода и ответа на реканализирующую терапию у пациентов с ишемическим инсультом.

Артериогенез, развитие функционального коллатерального потока из уже существующих артериальных анастомозов, представляет собой процесс, отличный от ангиогенеза (Schaper and Buschmann, 1999, Schaper, 2009).Артериогенез вызывается механическими силами, такими как напряжение сдвига и периферическое напряжение стенки, и его индукция не зависит от состояния гипоксии. Напротив, ангиогенез включает пролиферацию эндотелиальных клеток и образование новых сосудов и потенциально может увеличить общее сопротивление сосудистого русла пораженной артерии (Troidl and Schaper, 2012) и, таким образом, может иметь ограниченное значение для острой функциональной болезни. замена закупоренных артерий. Как субстрат артериогенеза, коллатеральное кровообращение играет решающую роль в определении исхода и тяжести ишемического повреждения.С этой точки зрения понимание анатомии и регуляции коллатералей имеет важное значение для разработки эффективных вмешательств при инсульте. Благодаря недавнему прогрессу в области нейровизуализации у нас теперь есть четкое представление об анатомии коллатерального кровообращения мозга человека и его роли в опосредовании патофизиологии, а также эффективности лечения цереброваскулярных заболеваний (Liebeskind, 2003, Shuaib et al., 2011b, McVerry et al. ., 2012). Основные экспериментальные исследования, в том числе исследования нецеребральных коллатералей, также будут обсуждены в дополнение к результатам на людях, поскольку первые особенно полезны для выявления молекулярных механизмов, лежащих в основе развития и регуляции коллатерального кровотока, и их потенциального применения ко вторым (Fung and Helisch, 2012, la Sala et al., 2012, Троидл, Шапер, 2012). Для сравнения показаны рисунки внутричерепного артериального коллатерального кровообращения у мышей (). Однако из-за физиологических различий между видами следует проявлять осторожность при экстраполяции данных между людьми и животными (Liebeskind, 2008).

1.1 Анатомия коллатерального кровообращения

Между экстракраниальным и внутричерепным кровообращением существует ряд коллатеральных цепей, что делает наружную сонную артерию (НСА) потенциальным источником коллатерального кровотока, когда внутренняя сонная артерия (ВСА) испытывает хронический стеноз или окклюзию .Более проксимальные соединительные коллатерали от ветвей ECA к мозгу включают соединения через глазные и поверхностные височные артерии с внутричерепными сосудами. Дистальные анастомозы формируются на шейном уровне между позвоночными артериями и мышечными ветвями НСА, а также между спинномозговыми артериями и ветвями проксимальных внутричерепных артерий (Liebeskind, 2003, 2005b, Krishnaswamy et al., 2010).

У людей общепризнано, что Виллизиев круг может быть основным источником внутричерепного коллатерального пути.К вторичным коллатералям можно получить доступ через глазную артерию и лептоменингеальные сосуды, когда коллатеральный кровоток через Виллизиев круг неадекватен. Помимо распределения крови по основным ветвям ВСА, Виллизиев круг также обеспечивает соединительные коллатерали между ветвящимися артериями (Alpers et al., 1959). Например, передняя соединительная артерия (AComA) соединяет две передние мозговые артерии (ACA) от двух полушарий, в то время как задняя соединительная артерия (PComA) соединяет переднее и заднее кровообращение через ICA и заднюю мозговую артерию (PCA).Ретроградный поток проксимальной передней мозговой артерии поддерживает переднюю часть Уиллисова круга, в то время как проксимальные задние мозговые артерии компенсируют поток между полушариями в задней части Уиллисова круга (Liebeskind, 2003, Shuaib et al., 2011b) .

Ретроградный кровоток через глазную артерию является важным источником коллатерального кровотока, вторым после виллизианских коллатералей. Лептоменингеальные анастомозы потенциально обеспечивают двунаправленную артериальную кровь к кортикальной поверхности, соединяя ACA и среднюю мозговую артерию (MCA), MCA и PCA и, в меньшей степени, PCA и ACA (Brozici et al., 2003, Кришнасвами и др., 2010). Небольшие артериолярные соединения в лептоменингеальных анастомозах, связывающие дистальные части крупных церебральных артерий, являются важными путями для ретроградного коллатерального кровотока во время окклюзии сосудов. Таким образом, коллатеральный статус лептоменингеальных анастомозов является сильным предиктором исхода у пациентов с инсультом (Lima et al., 2010).

Анатомия коллатерального кровообращения у разных людей различается, что предполагает наличие генетических элементов. Значительная часть человеческой популяции обладает неполной конфигурацией Уиллисова круга, включая наиболее распространенные аномалии, связанные с отсутствием или гипоплазией PComA или проксимального ACA у 30% и 10% населения, соответственно (Liebeskind, 2003). .Существенные различия в размере, количестве и расположении соединительных коллатералей наблюдались также в лептоменингеальных анастомозах между людьми (Vander Eecken, 1954). Роль генетических факторов в развитии коллатеральных сосудов и исходе инсульта подтверждается сравнением мышей разных линий. Например, относительно низкая проходимость PComA у мышей C57Bl / 6 была связана с большим размером инфаркта и гипоперфузией территории PCA после окклюзии MCA (Akamatsu et al., 2012). Однако штамм C57BL / 6 имеет более прочную коллатеральную связь между ACA и MCA по сравнению со штаммом Balb / C, что подтверждается анатомией сосудов и ретроградным рекрутированием коллатерального потока () (Defazio et al., 2011). Интересно, что генетические факторы не являются единственными детерминантами побочного статуса. Недавний случай показывает, что, по крайней мере, гипоплазия PComA не является статическим признаком, так как проводимость потока улучшается в течение хронического стеноза (Hartkamp et al., 1999). Кроме того, дилатация PComA, возникающая в результате болезни моямоя, может указывать на прогрессирование заболевания и предвещать геморрагические последствия (Morioka et al., 2003). Наконец, хотя некоторые коллатерали, такие как лептоменингеальные анастомозы, могут присутствовать анатомически, рекрутирование и проводимость этих сосудов зависит от патофизиологических факторов (Menon et al., 2013), которые можно оценить только после тщательного понимания механизмов, регулирующих нормальные коллатерали. течь в физиологическом состоянии.

Штаммовые различия лептоменингеального коллатерального кровообращения

A). Количество соединяющих коллатералей между ACA и MCA значительно меньше у мышей Balb / C по сравнению с мышами C57BL / 6 (p <0.0001). Б). Репрезентативные изображения маркировки DiI штаммов Balb / C и C57BL / 6 на исходном уровне. Увеличенные изображения внутри желтых сеток показаны на правой панели. В отличие от многочисленных соединяющих коллатералей между сетями MCA и ACA, наблюдаемых у мышей C57BL / 6, у линии Balb / C было обнаружено очень мало соединяющих коллатералей. C). Репрезентативные изображения с помощью допплеровской оптической когерентной томографии (DOCT) ветвей MCA и ACA на исходном уровне, через один час после MCAO и через один час после реперфузии у мышей C57BL / 6 и Balb / C.Направление мозгового кровотока обозначено цветом, при этом кровь, текущая к лучу зонда DOCT, обозначена красным цветом, а противоположное направление - зеленым. Исходно направление потока MCA и ACA было обозначено красным и зеленым соответственно. Во время MCAO некоторые ветви MCA были заполнены ретроградным потоком ACA через извилистые анастомозы только у мыши C57BL / 6 с изменением направления потока с красного (исходный уровень) на зеленый (окклюзия и реперфузия). Поток ACA (показан зеленым) у мышей Balb / c никогда не достигал территории MCA во время окклюзии и реперфузии из-за малого количества соединяющих коллатералей.Оси указывают ростральное (R) и латеральное (L) направления.

1. 2. Визуализация коллатерального кровотока

1.2.1 Клинические методы визуализации коллатерального кровотока

Расширенные методы нейровизуализации, которые способны предоставить как ангиографическую, так и перфузионную информацию, могут помочь идентифицировать области уязвимости после инсульта и, таким образом, направить терапевтические вмешательства. В настоящее время не существует идеального метода визуализации для точного измерения побочного кровотока и структуры, поскольку каждый метод обладает различными преимуществами и ограничениями.Среди четырех распространенных клинических методов визуализации коллатерального статуса традиционная цифровая субтракционная ангиография (DSA) считается золотым стандартом (Liebeskind, 2009). Он позволяет измерять протяженность и количество коллатералей во всех коллатеральных кровообращениях с превосходным пространственным и временным разрешением. Однако инвазивный характер инъекции контрастного красителя в бедренную артерию не позволяет использовать его регулярно, особенно в острых условиях, когда пациенты подвержены риску осложнений.КТ-ангиография обеспечивает хорошую надежность между наблюдателями (McVerry et al., 2012), поэтому также является хорошим выбором для оценки побочного статуса в многоцентровых исследованиях. Кроме того, неинвазивный характер и быстрая доступность делают его идеальным для оценки побочного статуса у пациентов с острым инсультом. МР-ангиография использовалась для оценки побочного статуса и его связи с исходом (Lee et al., 2009). Как и КТ-ангиография, преимущество МР-ангиографии также заключается в неинвазивном характере и увеличении диагностической мощности в сочетании с другими методами МР-визуализации.Тем не менее, невозможно обеспечить надежность между наблюдателями при использовании различных характеристик МРТ-изображений для вывода о наличии коллатералей (Chalela et al., 2000, Hermier et al., 2005, Lee et al., 2009). Транскраниальный допплер (ТКД) — наименее используемый метод исследования коллатерального кровотока с использованием относительной скорости кровотока и пульсации сосудов в качестве суррогатных маркеров, несмотря на его неинвазивное преимущество. Из-за различий в методах и критериях оценки недавно был завершен систематический обзор методов, используемых для оценки лептоменингеального коллатерального кровотока, и были обнаружены значительные несоответствия в классификации LMF в клинической литературе (McVerry et al., 2012).

1.2.2 Доклинические методы визуализации коллатерального кровотока

Из-за относительно небольших размеров мозга грызунов традиционные методы МРТ или ПЭТ, страдающие плохим пространственным разрешением, не идеальны для визуализации регионарного кровотока в доклинических исследованиях. Для обхода этого ограничения был изобретен ряд оптических методов, позволяющих измерять изменения регионального кровотока с пространственным разрешением <100 мкм. Среди этих методов лазерная спекл-контрастная визуализация (LSCI) является наиболее экономически эффективным методом визуализации побочного кровотока у лабораторных животных.LSCI создает карты кровотока на кортикальной поверхности с высоким разрешением на основе размытия лазерных спекл-паттернов движением клеток крови (Dunn et al., 2001). Используя повторные LSCI, новые паттерны коллатерального потока между ACA и MCA были обнаружены вскоре после MCAO и сохранялись через 24 часа после инсульта (Armitage et al., 2010). Кроме того, на территории СМА выявлено усиление венозного кровотока после реперфузии. В другом недавнем исследовании, оценивающем влияние G-CSF и GM-CSF на артериогенез с использованием LSCI, авторы обнаружили, что оба фактора роста способствовали лептоменингеальному коллатеральному росту после окклюзии CCA, что совпало с увеличением циркулирующих моноцитов (Sugiyama et al., 2011). В дополнение к чувствительности и неинвазивности LSCI предлагает визуализацию кровотока почти в реальном времени. Однако количественная взаимосвязь между контрастом спеклов и скоростью кровотока остается неопределенной, и, таким образом, LSCI не может предоставить абсолютное значение скорости кровотока (Ayata et al., 2004b, Parthasarathy et al., 2008), что ограничивает его полезность при сравнении между животными. и между моментами времени.

Двухфотонная лазерная сканирующая микроскопия (TPLSM) позволяет проводить абсолютные измерения скорости и прямые измерения отдельных сосудов (Schaffer et al., 2006). Этот метод был элегантно применен в серии исследований по изучению гемодинамических последствий окклюзии артериол кортикальной поверхности и проникающих артериол после окклюзии сосудов. В отличие от плохого перфузионного статуса, распространяющегося по крайней мере на 7 ветвей ниже окклюзии в проникающих артериолах (Nishimura et al., 2007), после окклюзии кортикальных поверхностных артериол происходило устойчивое перераспределение кровотока за счет реверсирования потока из нижних ветвей ( Schaffer et al., 2006), что свидетельствует о функциональном коллатеральном потоке в сети поверхностных артерий. Благодаря высокому разрешению, самым большим преимуществом TPLSM является возможность количественного определения кровотока в мелких сосудах, включая капилляры. Однако он может измерять поток только в сосудах, ориентированных параллельно плоскости изображения, и в одном сосуде за раз. Другие ограничения включают относительно неглубокое проникновение в ткань из-за рассеяния света и необходимость краниального окна, которое снижает частоту повторной визуализации.

Допплеровская оптическая когерентная томография (ДОКТ) возникла как новый метод определения церебрального кровотока. Он измеряет доплеровский сдвиг света, рассеянного движущимися эритроцитами, для количественной оценки скорости потока с трехмерным пространственным разрешением. В отличие от TPLSM, DOCT способен количественно определять кровоток по множеству отдельных сосудов одновременно с относительно высокой скоростью в головном мозге живого животного (Wang and An, 2009, Srinivasan et al., 2011). Абсолютная перфузия крови, измеренная с помощью DOCT, дает значительно улучшенное пространственное разрешение по сравнению с предыдущими методами (Santisakultarm and Schaffer, 2011).Поскольку DOCT лучше всего подходит для измерения верхних 150 мкм головного мозга в относительно более крупных сосудах, это идеальный метод визуализации для изучения динамических изменений кровотока в лептоменингеальных анастомозах у грызунов после инсульта MCA. Используя эту технику, мы сравнили рекрутирование коллатерального кровотока от ACA к MCA после дистальной окклюзии MCA у мышей C57BL / 6 и Balb / C (). Ретроградный поток от ACA к MCA во время окклюзии и реперфузии MCA у мышей Balb / C был почти не обнаружен из-за очень небольшого количества существующих соединительных коллатералей между двумя сосудистыми сетями.Однако устойчивость коллатерального кровотока после ишемического инсульта не полностью зависит от количества существующих коллатеральных связей. Например, несмотря на схожее количество соединительных коллатеральных сосудов между ACA и MCA у диабетических и нормогликемических мышей db, у инсулинорезистентных мышей db / db обнаружено нарушение ретроградного рекрутирования коллатерального потока от ACA к MCA сразу после окклюзии MCA по сравнению с их нормогликемическими. аналог db / + (Akamatsu et al., 2013).Это говорит о том, что множественные сосудистые и внутрисосудистые факторы способствуют функциональному коллатеральному кровообращению.

1.3 Регуляция артериогенеза и коллатерального кровотока

Артериогенез запускается напряжением сдвига жидкости (FSS) и повышенным напряжением периферической стенки после внезапной окклюзии или хронически прогрессирующего стеноза артерии, что приводит к активации эндотелия, инвазии моноцитов, секреции факторов роста и цитокинов с последующим перевариванием матрикса и, в конечном итоге, пролиферацией гладкомышечных клеток для развития проводимости коллатерального кровотока и ремоделирования коллатеральных сосудов (Heil and Schaper, 2004, van Oostrom et al., 2008, Fung and Helisch, 2012, la Sala et al., 2012, Troidl and Schaper, 2012). Молекулярные механизмы, участвующие в этом сложном процессе, обсуждаются ниже.

1.3.1 Механическая сила как начальный спусковой механизм

Артериальная окклюзия снижает давление в дистальной сосудистой сети и, таким образом, увеличивает поток через уже существующие коллатерали из-за результирующего градиента давления. Первоначальное увеличение уровня FSS, оказываемого кровью на эндотелий по мере его протекания, активирует эндотелий и стимулирует каскад сигнальных событий (Pipp et al., 2004, Schierling et al., 2009a, Schierling et al., 2011), что приводит к проводимости коллатеральных сосудов. По мере увеличения диаметра коллатеральных сосудов напряжение сдвига жидкости падает и коллатеральный поток уменьшается, обеспечивая механизм саморегулирования. Коллатеральный кровоток, развивающийся проксимальнее окклюзии, не требует локальной экспрессии ни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ни индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF1) (Lee et al., 2004). Именно эта механочувствительная особенность артериогенеза заметно отличает себя от других типов сосудистого роста, таких как ангиогенез.Максимально увеличивая FSS с помощью искусственного артериовенозного (AV) шунта, можно вызвать рост коллатеральной артерии сверх физиологической степени и преодолеть анатомические ограничения (Eitenmuller et al., 2006). FSS приводит как к периферическому, так и к церебральному артериогенезу. Используя модель лигатура-шунт путем двусторонней перевязки общих сонных артерий и создания AV-фистулы между дистальной культей перевязанной сонной артерии и прилегающей яремной веной, Ширлинг и его коллеги наблюдали значительный артериогенез и рост сосудов в артериях, стимулированных FSS ( Schierling et al., 2009а).

1.3.2 Активация эндотелия

Данные микрочипов определили потенциальную роль чувствительного к сдвиговому напряжению гена транзиторный рецепторный потенциальный катионный канал, член V подсемейства 4 ( Trpv4 ), канал Ca ²⁺ в эндотелиальных клетках, в преобразовании стимулов, индуцированных FSS. Фармакологическая активация Trpv4 сильно увеличивает церебральный артериогенез и коллатеральный кровоток (Schierling et al., 2011), в то время как блокатор Trpv-каналов снижает коллатеральный кровоток (Troidl et al., 2009а). В дополнение к этим находкам было обнаружено нарушение артериогенеза у мышей, лишенных Trpv4 (Troidl et al., 2009a). Дополнительные доказательства указывают на то, что актин-связывающий активирующий белок Rho может также участвовать в FSS-индуцированном артериогенезе (Troidl et al., 2009b). Хотя точная нижестоящая передача сигналов Trpv4 еще не идентифицирована, Ca ²⁺-зависимые механизмы, включая активацию эндотелиального фактора гиперполяризации (EDHF), циклооксигеназы, а также NOS являются потенциальными кандидатами (Troidl et al., 2009a, Schierling et al., 2011). Среди них наиболее вероятной молекулой, передающей сигнал, запускаемый FSS, является NO, который может диффундировать через базальную мембрану, разделяющую эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки. Нацеленная делеция гена eNOS привела к потере вазодилатации, но не к артериогенезу, тогда как нацеленная делеция iNOS привела к частичному, но не полному нарушению артериогенеза. Только удаление eNOS и iNOS привело к полной потере ремоделирования коллатеральных сосудов во время артериальной окклюзии (Troidl et al., 2010b). В дополнение к вышеупомянутым белкам, FSS также активирует эндотелиальную микроРНК-21, которая подавляет его целевой ген фосфатазу и гомолог тензина (PTEN), способствуя увеличению фосфорилирования eNOS и продукции NO (Weber et al., 2010).

1.3.3 Инфильтрация воспалительных клеток и последующий воспалительный ответ

Помимо изменений внутриклеточной передачи сигналов и экспрессии генов, недавние исследования выявили функциональную роль различных субпопуляций иммунных клеток в качестве регуляторов артериогенеза, включая моноциты / макрофаги, Т-хелпер 17 (Th27), регуляторные Т-лимфоциты (Tregs) и естественные киллеры (NK) клетки (la Sala et al., 2012). Несколько линий доказательств подтверждают критическую роль моноцитов и передачи сигналов моноцитов в артериогенезе. Фармакологическое истощение моноцитов нарушает артериогенез в моделях ишемии задних конечностей у кроликов и мышей (Heil et al., 2002). Стабильные результаты были также получены на остеопетротических мышах с естественной моноцитопенией с использованием модели ишемии задних конечностей (Bergmann et al., 2006). Кроме того, адоптивный перенос мононуклеарных клеток костного мозга дикого типа усиливал реперфузию после ишемии задних конечностей (Capoccia et al., 2008). Улучшенная реперфузия после адоптивного переноса дикого типа отсутствовала у мышей, дефектных по MCP-1 / CCL2, указывая тем самым, что привлечение воспалительной субпопуляции моноцитов к участкам ишемии является критическим шагом в коллатеральном росте (Capoccia et al., 2008). Наконец, делеция одного аллеля гена протеина 2, содержащего домен пролилгидроксилазы (PHD2), не только поляризовала макрофаги в направлении фенотипа M2, но также способствовала артериогенезу, который был связан с повышенной продукцией SDF-1 и PDGF-B (Takeda et al. al., 2011). Недавнее исследование Troidl et al. Определило временное и пространственное распределение субпопуляции макрофагов во время артериогенеза на модели хронического FSS у крыс (Troidl et al., 2013). В этой модели макрофаги M2 появляются рано после реперфузии и сохраняются до 28 дней, особенно в области побочного роста. Макрофаги M1 также присутствовали, но в меньшей степени. В соответствии с данными на животных, нарушение хемотаксиса моноцитов, по-видимому, объясняет нарушение образования коллатералей у пациентов с диабетом (Waltenberger et al., 2000, Чайковский и др., 2009).

Во многих отношениях артериогенез имеет сходство с активным воспалительным процессом. Например, растущие коллатерали характеризуются присутствием инфильтрирующих моноцитов / макрофагов в просвете и в периваскулярном пространстве (Arras et al., 1998). Профили экспрессии генов во время развития коллатералей на мышиной модели ишемии задних конечностей указывают на важную роль генов, связанных с воспалительным ответом, включая CXCL5, MCP-1, CXCL9 и CXCL10.Более того, природа скоординированного появления провоспалительных генов, за которыми следуют противовоспалительные гены, предполагает, что воспаление способствует инициации коллатерального развития (Meisner and Price, 2010). Наконец, инфильтрирующие макрофаги, которые чаще связаны с воспалительной реакцией, также секретируют ряд ангиогенных факторов роста, включая MCP-1, VEGF, FGF, GM-CSF, HGF, TNF-α, TGF-β и PDGF (Schierling et al., 2009b). Инфузия некоторых из наиболее мощных ангиогенных факторов в высоких фармакологических дозах достигла лишь части максимальной проводимости, полученной с помощью высокой FSS на кроличьей модели окклюзии бедренной артерии, что позволяет предположить, что сами по себе эти факторы не могут полностью объяснить артериогенные эффекты.Тем не менее, результаты указывают на потенциал использования этих цитокинов или факторов роста для стимуляции артериогенеза.

1.3.4 Структурное ремоделирование через активацию протеаз, деградацию базальной мембраны и изменения внеклеточного матрикса

После инфильтрации моноцитов и макрофагов в участки коллатерального сосуда происходит процесс структурного ремоделирования, который приводит к созреванию и увеличению коллатеральных артерий. Организованное производство цитокинов и факторов роста вызывает деградацию внеклеточного матрикса и стимулирует пролиферацию эндотелиальных (EC) и гладкомышечных клеток (SMC) в рамках подготовки к ремоделированию внеклеточного матрикса и увеличению диаметра коллатералей.Однако механизмы, приводящие к продукции цитокинов и факторов роста моноцитами и макрофагами на участках коллатерального роста, до конца не изучены.

Оборот и ремоделирование внеклеточного матрикса осуществляется матриксными металлопротеиназами (ММП) и их ингибиторами, а именно тканевым ингибитором металлопротеиназ (ТИМП). Во время артериогенеза внешняя эластическая пластинка и эластин разрушаются ММП и плазмином, создавая пространство для расширяющегося сосуда (Fung and Helisch, 2012, la Sala et al., 2012). Более ранние исследования показали, что MMP-2, MMP-9 и TIMP-1 были активированы в интиме во время ремоделирования коллатералей (Kadoglou et al., 2005), предполагая, что именно баланс между MMP и TIMP имеет решающее значение для поддержания и ремоделирование сосудистой стенки. Нарушения обмена веществ, такие как диабет, нарушают этот баланс во время артериогенеза (Schatteman et al., 2000). Например, мутация Lepr-db / db притупляет индуцированную ишемией повышающую регуляцию MMP-2, MMP-12 и MMP-16 в модели ишемии задних конечностей мыши (Schiekofer et al., 2005).

Во время поздней фазы артериогенеза ECs и SMCs пролиферируют и мигрируют (Scholz et al., 2000). SMC составляют большую часть производства новой ткани, изменяя свой фенотип с сократительного на синтетический и пролиферативный фенотип (Schaper, 2009). По мере того, как диаметр коллатеральных сосудов увеличивается с увеличением клеточной пролиферации, FSS падает и коллатеральный кровоток уменьшается как механизм ауторегуляции обратной связи.

1.4 Клиническое значение коллатерального кровообращения

Как отмечалось ранее, как экстракраниальные источники мозгового кровотока (CBF), так и внутричерепные пути вспомогательной перфузии способствуют коллатеральному кровообращению (Liebeskind, 2003).Эти вспомогательные источники перфузии делятся на первичные (например, виллизиев круг) или вторичные (например, глазная артерия и лептоменингеальные сосуды) коллатеральные пути. В целом, плохой побочный статус не только увеличивает риск инсульта, но также служит независимым предиктором более неблагоприятных исходов у пациентов с ишемическим инсультом (Henderson et al., 2000, Bang et al., 2008, Maas et al., 2009 , Lima et al., 2010, Liebeskind et al., 2011b). И наоборот, пациенты с хорошим коллатеральным кровотоком не только испытывают более благоприятные исходы инсульта, но также демонстрируют лучший клинический ответ на реканализирующую терапию даже в условиях, когда лечение было начато через несколько часов после начала инсульта (Kucinski et al., 2003, Bang et al., 2011a, Bang et al., 2011b, Ribo et al., 2011). Факторы метаболического риска, такие как сахарный диабет 2 типа (СД2), связаны с плохим лептоменингеальным коллатеральным статусом (Menon et al., 2013). Подробности того, как первичный и вторичный коллатеральный кровоток влияют на исход цереброваскулярных окклюзионных заболеваний, обсуждаются ниже.

1.4.1 Эффект первичных коллатералей

Виллизианские коллатерали обеспечивают быстрое направление CBF к ишемическим областям через существующие анастомозы, что имеет решающее значение в условиях, включающих окклюзию или стеноз основных питающих артерий (т.е., ВСА и вертебробазилярные артерии) в головном мозге (Liebeskind, 2003). Односторонняя окклюзия ВСА привела к усилению коллатерального кровотока через передний Виллизиев круг, а также к увеличению диаметра передних сообщающихся артерий (Hartkamp et al., 1999). Напротив, двусторонняя окклюзия ВСА привела как к усилению коллатерального кровотока через задний Виллизиев круг, так и к увеличению диаметра задней соединительной артерии (Hartkamp et al., 1999). Кроме того, у пациентов с окклюзией ВСА вертебробазилярные артерии, по-видимому, ответственны за кровоток на территории СМА, ипсилатеральной по отношению к окклюзированной ВСА, тогда как контралатеральная ВСА обеспечивала коллатеральный кровоток на территорию ВСА на ишемической стороне (van Laar et al., 2007). Усиление коллатерального кровотока после обструкции ВСА коррелировало как с увеличением диаметра сосудов (Hartkamp et al., 1999), так и с выздоровлением пациента, включая повышение выживаемости и снижение риска ишемических событий у пациентов с тяжелым стенозом ВСА (Henderson et al., др., 2000, Лима и др., 2010).

1.4.2 Эффект вторичных коллатералей при острой ишемии

Развитие вторичных коллатералей, по-видимому, начинается, когда первичных коллатералей в Уиллисовском круге становится недостаточно.У пациентов с полной окклюзией внутричерепной ВСА и / или СМА (сегменты M1 или M2) усиление лептоменингеальных коллатералей при КТ-ангиографии коррелировало с более низкой постинсультной смертностью (Lima et al., 2010). Пациенты с окклюзией СМА и быстрым привлечением вторичных коллатеральных путей следовали симптоматической траектории, аналогичной пациентам с ишемией без окклюзии, тогда как пациенты с окклюзией СМА при отсутствии или уменьшении коллатералей показали значительно худшее прогрессирование симптомов после инсульта (Maas et al. al., 2009). Хотя детерминанты вариабельности количества коллатералей у пациентов с острым ишемическим инсультом в значительной степени неизвестны, недавнее исследование показало, что возраст и метаболические синдромы, включая гиперурикемию, были связаны с плохим лептоменингеальным коллатеральным статусом у пациентов с острым ишемическим инсультом (Menon et al., 2013) .

Что касается терапии инсульта, хотя быстрая реканализация имеет сильную связь с клиническим улучшением, она остается недоступной для многих пациентов из-за ограниченного временного окна и возможности геморрагических осложнений.У пациентов, получавших местный внутриартериальный или системный тромболизис в течение 6 часов от начала, адекватное побочное снабжение и успешная реканализация с помощью тромболитического лечения имели лучший клинический результат (Kucinski et al., 2003). У пациентов, получавших эндоваскулярное лечение, ангиографическая коллатеральная степень определяла частоту реканализации и клинический результат после эндоваскулярной реваскуляризационной терапии (Bang et al., 2008, Bang et al., 2011a, Bang et al., 2011b, Liebeskind, 2013).Кроме того, хороший коллатеральный кровоток связан с более низкой скоростью геморрагической трансформации после тромболитической и эндоваскулярной терапии (Bang et al., 2008, Christoforidis et al., 2009, Bang et al., 2011a, Bang et al., 2011b). Следовательно, сопутствующий статус, легко доступный из исходной ангиографии, может улучшить принятие терапевтических решений и прогностические оценки в условиях острой церебральной ишемии. Хороший коллатеральный статус предсказывает благоприятный клинический ответ на системное или внутриартериальное лечение, проводимое даже спустя 5–6 часов от начала инсульта (Kucinski et al., 2003, Ribo et al., 2011), и может способствовать дальнейшим усилиям по реканализации. Недостаточная информация о побочном статусе может объяснить неудачное клиническое выздоровление у пациентов, получавших эндоваскулярную терапию, несмотря на высокие показатели реканализации (Penumbra Pivotal Stroke Trial, 2009). Таким образом, состояние коллатерального кровотока может быть необходимо учитывать при разработке протоколов клинических испытаний.

Однако развитие коллатералей не обязательно гарантирует постоянную проводимость потока после инсульта.Гемодинамические колебания во время окклюзии или после реканализации могут нарушить коллатеральное кровообращение, что может угрожать устойчивому мозговому кровотоку, а тромболизис внутри родительского сосуда может привести к перемещению фрагментов сгустка и закупорке коллатеральных ветвей, обеспечивающих ретроградный кровоток из кортикальных артерий (Liebeskind, 2003). Более того, до сих пор не совсем понятно, как генетические факторы и факторы окружающей среды влияют на острые коллатеральные гемодинамические изменения после резкой окклюзии. Тщательное понимание этих факторов может лучше объяснить различия в клинических исходах и обеспечить стратификацию риска для отдельных субъектов.

1.4.3 Влияние вторичных коллатералей при хронической гипоперфузии (ишемии)

Хотя усиление лептоменингеальных коллатералей рассматривается как положительный индикатор острого исхода после инсульта, наличие лептоменингеальных коллатералей до начала инсульта может указывать на цереброваскулярные нарушения у пациентов с хроническая гипоперфузия. В отличие от острой эмболической или тромботической окклюзии, развитие коллатералей с течением времени может происходить из-за прогрессирующего атеросклеротического стеноза внутричерепных сегментов.Повышенная компенсация за счет коллатералей коррелирует с тяжестью хронического стеноза и последующей перфузией (Liebeskind et al., 2011a, Liebeskind et al., 2011b), предполагая, что усиление коллатералей может быть характеристикой основной хронической патофизиологии и, таким образом, может быть маркером повышенный риск инсульта у пациентов с внутричерепным атеросклерозом (Liebeskind et al., 2011a, Liebeskind et al., 2011b). Однако различные факторы, такие как течение времени, степень стеноза, а также коллатеральное кровообращение, вероятно, влияют на клиническую картину и прогрессирование внутричерепного стенозоокклюзионного заболевания артерий.Сложное взаимодействие этих и других факторов (включая различия в методологии) может объяснить противоречивые результаты, описанные в клинических исследованиях, в которых предпринимается попытка соотнести паттерны коллатералей с гемодинамическими и метаболическими параметрами (Muller and Schimrigk, 1996, Derdeyn et al., 1999a, Derdeyn et al. др., 1999b). Кроме того, ограничения в ангиографической оценке всех потенциальных коллатеральных путей могли способствовать расхождению между клиническими исследованиями. Кроме того, недостаточно изучены причины вариабельности устойчивости коллатералей у пациентов с острым ишемическим инсультом.Недавнее исследование предполагает, что метаболический синдром, гиперурикемия и возраст связаны с плохим лептоменингеальным коллатеральным статусом у пациентов со средней мозговой артерией сегмента M1 с внутричерепной окклюзией ВСА или без нее (Menon et al., 2013). Кроме того, часто используемые фармакологические методы лечения сопутствующих заболеваний могут влиять на побочный кровоток. Например, у пациентов с острым ишемическим инсультом с окклюзией крупной мозговой артерии наблюдалась взаимосвязь между использованием статинов до инсульта и улучшенной ангиографической степенью коллатералей (Ovbiagele et al., 2007).

В отличие от острого ишемического инсульта, болезнь Моямоя — это хроническое окклюзионное цереброваскулярное заболевание, характеризующееся двусторонними стеноокклюзионными изменениями в терминальной части ВСА и аномальной сосудистой сетью у основания мозга (Suzuki and Takaku, 1969). У этих пациентов развитие лептоменингеальных коллатералей (называемых «сосудами, подобными моейямойи») компенсирует недостаточный кровоток и, таким образом, характеризуется как тип коллатеральных сосудов, хотя и патологический (Hinshaw et al., 1976, Fukui et al., 2000). Развитие этих сосудов отрицательно коррелирует с развитием лептоменингеальных коллатералей от ЗПМ и, таким образом, положительно коррелирует с тяжестью стенотических поражений в основных артериальных стволах (Yamada et al., 1995). Несмотря на патологические эффекты развития Moyamoya-подобных сосудов, они могут существовать как попытка компенсировать недостаточные коллатеральные сети в ипсилатеральной области коры (Kato et al., 2008).

1.4.4 Обобщение клинических перспектив

Коллатеральный кровоток при остром инсульте может иметь несколько прогностических последствий. Поскольку коллатеральное снабжение помогает ограничить степень инфаркта до восстановления реперфузии, коллатеральная перфузия в ишемизированной области мозга является важным фактором клинического выздоровления с реканализирующей терапией или без нее. Факторы старения и метаболические факторы могут препятствовать развитию коллатералей при внутричерепном стенозирующем заболевании и, следовательно, влиять на риск и исход ишемического инсульта.Быстрый лизис сгустка имеет прочную связь с клиническим улучшением, и лечение реперфузии должно проводиться как можно быстрее у пациентов, которые, скорее всего, выиграют. Пациентам, у которых не удается быстро реперфузировать, могут быть полезны другие стратегии, увеличивающие коллатеральный кровоток, в качестве дополнительного и альтернативного подхода. Таким образом, терапевтические стратегии, направленные на усиление лептоменингеальных коллатералей или усиление их функции, могут быть эффективным фокусом для клинических испытаний, будь то превентивно до инсульта или в острой фазе после начала инсульта.

1.5 Терапия для улучшения коллатерального кровотока при ишемическом инсульте

Поскольку экспериментальные и клинические данные продемонстрировали важность коллатерального кровообращения и пользу спонтанной или терапевтически индуцированной реперфузии (Shuaib et al., 2011b, Liebeskind, 2012, 2013), вмешательства направленный на увеличение и стабилизацию рекрутирования коллатералей, может быть эффективным при лечении острого ишемического инсульта. В этом разделе мы представим обзор нескольких примечательных подходов к увеличению коллатерального кровотока и наблюдаемой эффективности у пациентов с острым ишемическим инсультом и преинсультом.

1.5.1 Увеличение объема или гемодилюция

Повышение церебральной перфузии или доставки кислорода может быть достигнуто за счет снижения вязкости крови с помощью различных гемодилютирующих агентов (Ginsberg, 2008). Интересно, что гемодилутанты, включая декстран 40, гидроксиэтилкрахмал (HES) и человеческий альбумин, оказывают различное действие на клетки крови по сравнению с плазмой. Например, снижение вязкости цельной крови и снижение гематокрита эффективно индуцируются как декстраном 40, так и гидроксиэтилкрахмалом (HES), однако декстран 40 приводит к увеличению вязкости плазмы и агрегации эритроцитов.И наоборот, ГЭК уменьшал вязкость плазмы и агрегацию эритроцитов (Haass et al., 1986, Kroemer et al., 1987), подчеркивая различие между двумя гемодилютирующими агентами в условиях, когда может быть желательным увеличение объема плазмы. Человеческий альбумин также является гемодилютирующим агентом, и было продемонстрировано, что в умеренных и высоких дозах он оказывает нейропротекторное действие на животных моделях временной и постоянной очаговой церебральной ишемии (Belayev et al., 1997, Belayev et al., 1998, Liu et al., 2001), а также при глобальной ишемии головного мозга (Belayev et al., 1999). Нейрозащита, обеспечиваемая альбумином, по крайней мере частично объясняется его негемодилютирующим эффектом, включая снижение окислительного стресса (Wayner et al., 1985, Halliwell, 1988) и индукцию свойств, подобных релаксирующему фактору эндотелия, путем реакции с оксидом азота. (Keaney et al., 1993a, Keaney et al., 1993b). Однако альбумин также играет множество ролей в сосудистой сети, которые, вероятно, играют роль в ишемической нейропротекции, включая поддержание нормальной проницаемости микрососудов за счет гемодилюции (He and Curry, 1993), снижение оседания эритроцитов в условиях низкого кровотока (Reinhart and Nagy , 1995), улучшение кровотока (Huh et al., 1998), увеличение скорости микроваскулярного кровотока в ишемизированной коре головного мозга (Nimmagadda et al., 2008) и снижение постишемического тромбоза и адгезии элементов крови в микроциркуляторном русле мозга (Belayev et al., 2002). Благодаря многочисленным благотворным действиям терапия высокими дозами альбумина человека в настоящее время исследуется в рамках международного многоцентрового клинического исследования эффективности III фазы при инсульте (Ginsberg et al., 2006, Hill et al., 2007) (Albumin in Acute Stroke, сокращенно как ALIAS) (http: // www.NIHClinicalTrials.gov, Идентификатор {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00235495», «term_id»: «NCT00235495»}} NCT00235495).

1.5.2 Расширение сосудов

Поскольку артериогенез включает высвобождение NO и расширение сосудов (Schaper, 2009, Troidl et al., 2010a), интуитивно понятно разработать методы лечения, которые увеличивают коллатеральный кровоток, вызывая расширение сосудов. Однако небольшие клинические испытания не показали какого-либо устойчивого улучшения неврологических исходов (Rordorf et al., 1997, Rordorf et al., 2001).Одно из объяснений может заключаться в том, что из-за того, что ишемическая сосудистая сеть уже полностью расширена во время инсульта, любое вмешательство в области вазодилатации эффективно только в неишемических сосудах и может привести к воровству сосудов, что вредно для ишемической ткани (Bremer et al., 1980, Kuwabara et al. ., 1995). Если это объяснение верно, то эффективная терапия коллатералей должна быть нацелена на расширение сосудов коллатералей. К сожалению, ни одна терапевтическая стратегия, еще не разработанная, не достигла такого уровня специфичности.

1.5.3 Индуцированная гипертензия

В ишемической коре головного мозга нормальные механизмы ауторегуляции мозгового кровотока нарушены, что приводит к пассивной перфузии, зависящей от изменений артериального давления. Несмотря на свой вредный характер, индуцированное повышение системного артериального давления посредством фармакотерапевтического вмешательства должно улучшить кровоток в головном мозге, возможно, в обход окклюзированных областей за счет увеличения коллатерального кровотока (Bogoslovsky et al., 2006, Wityk, 2007). Благоприятные эффекты индуцированной легкой гипертензии были подтверждены на животных моделях инсульта.Индукция легкой гипертензии фенилэфрином повышала артериальное давление на 65 мм рт. Ст. И оказывала драматический эффект на уменьшение инфаркта у кроликов, с 97% и 45% снижением после одного и двух часов MCAO, соответственно (Smrcka et al., 1998). Внутривенное вливание фенилэфрина крысам, начинающееся уже через 60 минут после начала дистального MCAO, увеличивало артериальное давление на 30% на оставшуюся продолжительность ишемии и было связано с уменьшением объема инфаркта, улучшением CBF и CMRO ₂ в полутени. а также усиление лептоменингеального коллатерального кровотока (Shin et al., 2008). Ангиотензин также использовался для повышения среднего артериального давления на 40–60% и уменьшения объема инфаркта после временной MCAO у крыс (Chileuitt et al., 1996). Хотя легкая гипертензия, индуцированная во время острого инсульта, кажется нейропротекторной, хроническая гипертензия парадоксальным образом ухудшает исход инсульта (Aslanyan et al., 2003, Koga et al., 2009, Geeganage et al., 2011), возможно, из-за ингибирования коллатерального кровотока. В соответствии с этим представлением, компенсаторный рост лептоменингеальных коллатералей в ответ на хроническую гипоперфузию головного мозга был нарушен у крыс со спонтанной гипертензией по сравнению с крысами с нормальным давлением; однако антигипертензивные препараты восстанавливали рост коллатералей (Omura-Matsuoka et al., 2011). В поддержку экспериментальных данных, некоторые клинические исследования предполагают улучшение тканевой перфузии или функционального улучшения при индуцированной гипертензии (Rordorf et al., 2001, Hillis et al., 2003, Chalela et al., 2005, Bogoslovsky et al., 2006) . Однако неясно, можно ли объяснить эти результаты улучшенным привлечением побочного потока, поскольку побочный поток не оценивался напрямую в этих исследованиях. Несмотря на обнадеживающие результаты и возможность вызвать легкую гипертензию, существует много потенциальных рисков, связанных с гипертонической парадигмой у пациентов с острым инсультом, включая побочный эффект повышения внутричерепного давления.Одно исследование показало, что норэпинефрин улучшает перфузионное давление и скорость потока у пациентов с большим инсультом СМА с повышением среднего артериального давления на 10 мм рт.ст. и лишь небольшим увеличением внутричерепного давления (Schwarz et al., 2002), что подтверждает благотворный характер этого подхода. .

1.5.4 Улучшение коллатерального кровотока за счет факторов роста

Артериогенез и ангиогенез могут стимулироваться различными хемокинами и факторами роста, секретируемыми циркулирующими воспалительными клетками, включая MCP-1, фактор роста фибробластов (FGF) -2, TGF-b, VEGF и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (Buschmann et al., 2003, Ширмер и др., 2009). Добавление многих из этих хемокинов и факторов роста может модулировать скорость артериогенеза. Действительно, коллатеральная проводимость усиливалась инфузией хемокинов CC (CCL2), FGF или GM-CSF в периферическое или коронарное коллатеральное кровообращение (Asahara et al., 1995, Ito et al., 1997, Zbinden et al., 2004 ). Терапевтический потенциал этих веществ был продемонстрирован на доклинических моделях на животных путем улучшения коллатеральной проводимости, расширения неоваскуляризации в коллатеральных зависимых тканевых областях, уменьшения площади инфаркта после гемодинамического инсульта и улучшения функциональных параметров при ишемии миокарда (Erdo and Buschmann, 2007). ).

G-CSF и GM-CSF, в частности, были достаточно хорошо исследованы для лечения церебральной ишемии (Buschmann et al., 2001). Введение G-CSF и GM-CSF до или после ишемии было нейропротекторным на моделях грызунов (Nakagawa et al., 2006, Schabitz et al., 2008, Todo et al., 2008), вероятно, частично из-за его активации в коллатеральные сосудистые каналы. Профилактическая инъекция GM-CSF крысам в течение 6 недель до двусторонней окклюзии общей сонной артерии ослабляла функциональное нарушение цереброваскулярной резервной емкости и увеличивала плотность лептоменингеальных коллатералей (Schneider et al., 2007). Недавнее исследование продемонстрировало, что пятидневное ежедневное введение GM-CSF или G-CSF мышам C57 / BL6 после односторонней окклюзии общей сонной артерии способствовало росту лептоменингеальных коллатералей и уменьшению объема инфаркта (Sugiyama et al., 2011). Когда подгруппа этих животных была подвергнута MCAO через семь дней после окклюзии общей сонной артерии и обработана G-CSF или GM-CSF, размер инфаркта уменьшился и церебральная перфузия улучшилась по сравнению с животными с MCAO без лечения фактором роста.

В дополнение к GM-CSF, другие профилактические методы лечения для улучшения коллатерального кровообращения должны быть разработаны для улучшения исходов после инсульта. Как показало предыдущее клиническое исследование, метаболический синдром, гиперурикемия и возраст могут влиять на побочный статус (Menon et al., 2013), хотя основной механизм еще не изучен. Все эти факторы риска, за исключением старения, можно изменить. Таким образом, роль в улучшении местного залогового статуса требует дальнейшего изучения в будущем.Ovbiagele и его коллеги сообщили, что использование статинов перед инсультом связано с лучшим церебральным коллатеральным снабжением (Ovbiagele et al., 2007). Хронические ангиогенные и более непосредственные артериогенные эффекты статинов после артериальной окклюзии поддерживают использование этих агентов для профилактики и лечения острого инсульта.

1.5.5 Новые технологии для улучшения мозгового кровотока у пациентов с инсультом

Ряд новых терапевтических методов показали многообещающие улучшения перфузии у пациентов с инсультом, включая стимуляцию клиновидно-небных ганглиев, частичную окклюзию аорты и внешнюю контрпульсацию, хотя их специфические эффекты на увеличение побочного потока не было продемонстрировано.Принцип, лежащий в основе каждой стратегии, и соответствующий этап расследования обсуждаются ниже.

Стимуляция клиновидно-небного ганглия увеличивает внутричерепной кровоток и вызывает расширение сосудов за счет парасимпатической иннервации внутричерепных кровеносных сосудов (Suzuki et al., 1991, Tomita et al., 2000, Ayajiki et al., 2005, Yarnitsky et al., 2005). Данные экспериментальных моделей инсульта показали, что стимуляция этого ганглия увеличивает кровоток, уменьшает объем инфаркта и улучшает функциональные результаты (Henninger and Fisher, 2007, Bar-Shir et al., 2010). Напротив, перерезание нервов, исходящих из клиновидно-небного ганглия, увеличивает объем инфаркта после MCAO (Diansan et al., 2010). На основании обнадеживающих доклинических данных безопасность стимуляции клиновидно-небных ганглиев в настоящее время оценивается у пациентов с инсультом (Khurana et al., 2009).

Была испытана временная окклюзия брюшной аорты на надпочечниковом и инфраренальном уровнях для увеличения церебрального кровотока в головной мозг. Этот новый подход к увеличению кровотока в верхней части тела кажется безопасным и выполнимым у пациентов с инсультом через восемь — 24 часа после появления симптомов (Hammer et al., 2012). Хотя эффективность NeuroFlo при ишемическом инсульте не была доказана в исследовании безопасности и эффективности NeuroFlo при остром ишемическом инсульте (SENTIS) (Shuaib et al., 2011a), этот метод снизил смертность без увеличения тяжелой инвалидности (Schellinger et al. , 2013). По-прежнему возможно, что этот подход эффективен в качестве дополнения к тромболизису из-за его доказанной безопасности и осуществимости в течение 30 дней после частичной окклюзии аорты сразу после тромболитического лечения (Emery et al., 2011).

Наружная контрпульсация (ЭКП) — это новый метод, используемый для улучшения перфузии жизненно важных органов, который может быть полезен пациентам с ишемическим инсультом. В отличие от внутриаортальной контрпульсации с использованием внутриаортального надувания баллона (Wesley and Morgan, 1990), кровоток можно отвести от емкостных сосудов в нижних конечностях неинвазивным способом внешнего сжатия с помощью антигравитационных костюмов или воздушных манжет для ног. Антигравитационные костюмы вызывали кратковременное увеличение сердечного выброса и заметное и устойчивое снижение активности норадреналина и ренина в плазме (Kravik et al., 1986, Geelen et al., 1992), что отражает снижение симпатической активности. Во время ТЭК средняя скорость кровотока в средней мозговой артерии увеличивалась у пациентов с инсультом за счет повышения артериального давления (Lin et al., 2012). Однако в исследовании не удалось сопоставить улучшенные функциональные результаты и церебральный кровоток. Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые испытания традиционного лечения пациентов с инсультом, используемых в качестве контроля для изучения влияния ТЭК на пациентов с ишемическим инсультом.

Неврологическое ухудшение в острой фазе ишемического инсульта | Цереброваскулярные заболевания | JAMA Neurology

Фон Хотя возможности для интенсивного наблюдения за пациентами с инсультом все еще ограничены, пациенты с риском раннего неврологического ухудшения плохо определены.

Цель Выявить пациентов с риском неврологического ухудшения.

Конструкция Первоначальную когорту оценивали с помощью шкалы инсульта Национального института здоровья (NIH-SS) при поступлении в больницу и снова через 48-72 часа.

Настройка Одиннадцать неврологических отделений с отделениями острого инсульта.

Пациенты В общей сложности 1964 пациента поступили последовательно в течение 4 часов после появления симптомов острой церебральной ишемии.

Основные результаты деятельности Основные причины и возможные предикторы неврологического ухудшения.

Результаты В общей сложности 256 пациентов (13,0%) имели повышение на 1 балл или более по шкале NIH-SS через 48–72 часа. Ухудшение неврологии было связано с прогрессирующим инсультом у 33,6% пациентов, повышением внутричерепного давления у 27,3%, рецидивирующей церебральной ишемией у 11,3% и вторичным паренхиматозным кровоизлиянием у 10,5%. Многофакторный логистический регрессионный анализ выявил окклюзию внутренней сонной артерии, окклюзию медиальной мозговой артерии (M1), территориальный инфаркт, инфаркт ствола мозга и сахарный диабет в качестве независимых предикторов неврологического ухудшения по шкале NIH-SS.Ухудшение основных неврологических функций (сознания, взгляда, двигательной функции рук или ног и речи) произошло у 223 пациентов (11,4%), а ухудшение на 4 балла и более по общему баллу NIH-SS произошло у 148 пациентов (7,5%). .

Заключение Помимо исходной тяжести инсульта и сопутствующих состояний, ультразвуковое исследование и визуализация могут предоставить ценную информацию о риске ухудшения симптомов инсульта в острой фазе и, таким образом, могут выявить пациентов, которым интенсивное наблюдение может принести наибольшую пользу.

Неврологическое ухудшение после острого ишемического инсульта — частое наблюдение в повседневной клинической практике и в различных предыдущих исследованиях. ¹ ^-13 Поскольку мало что можно сделать для изменения течения инсульта до госпитализации, большинство исследований было сосредоточено на неврологическом ухудшении, происходящем после госпитализации. Чем позже пациент поступает в больницу после появления симптомов ишемии, тем больше вероятность того, что вторичное ухудшение произойдет до базовой оценки и, таким образом, будет упущено.Однако некоторые исследования основывали свое определение неврологического ухудшения на очень короткой задержке от начала ишемических симптомов до госпитализации. Эти исследования основаны либо на небольших, либо на тщательно отобранных когортах пациентов. ⁷ ^{, 13} Таким образом, мы сосредоточили наше исследование на неврологическом ухудшении, которое оценивалось через 48-72 часа после поступления у пациентов, поступивших в течение 4 часов с момента появления симптомов, включая пациентов с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками.

В исследовании приняли участие одиннадцать неврологических отделений (Немецкое сотрудничество по изучению инсульта).Набор пациентов начался 1 июля 2000 г. и закончился 15 марта 2002 г. Подробности сбора и обработки данных были описаны в предыдущих публикациях. ¹⁴ ^{, 15} Все пациенты получали лечение в соответствии с лучшими современными клиническими знаниями. Визуализирующие исследования были выполнены для исключения пациентов с первичным кровотечением и другими причинами, кроме церебральной ишемии. Пациенты или их ближайшие родственники были проинформированы об участии в исследовании, и было получено информированное письменное согласие на передачу личных данных в координационный центр.Исследование было одобрено этическим комитетом Эссенского университета, а аспекты безопасности данных были одобрены ответственным представителем государства по защите данных. Тяжесть инсульта оценивалась с использованием шкалы инсульта Национального института здравоохранения (NIH-SS) при поступлении в больницу и через 48–72 часа спустя. ¹⁶ Исследователей обучили применению NIH-SS с использованием видеозаписей и других клинических исследований. Ухудшение инсульта определялось как увеличение общего балла NIH-SS на 1 балл или более с момента поступления в больницу до 48–72 часов спустя.Согласно международно признанному определению, мы также исследовали ухудшение в течение 48–72 часов после поступления в один из следующих пунктов NIH-SS: уровень сознания, взгляд, двигательная функция рук и ног и речь. ¹ Наконец, мы также исследовали ухудшение на 4 балла или более по шкале NIH-SS в течение 48–72 часов после поступления в больницу. Основные причины неврологического ухудшения были определены в предыдущих публикациях. ¹⁷ Кроме того, мы определили прогрессирующий инсульт как прогрессирующее ухудшение неврологического дефицита без признаков повышения внутричерепного давления, рецидивирующей церебральной ишемии или вторичного паренхиматозного кровотечения.Центральное последующее наблюдение проводилось посредством телефонного интервью в координационном центре или в самой лечебной больнице, если пациент не соглашался на передачу личных данных. Исход пациента оценивался с использованием индекса Бартеля в течение 85–120 дней после события или путем подтверждения смерти в течение 120 дней после первоначального инсульта. В противном случае последующие данные о функциональном состоянии считались пропущенными для анализа. В это исследование были включены только пациенты с острыми симптомами церебральной ишемии, которые были госпитализированы в течение 4 часов с момента начала заболевания и которые не были интубированы или находились в коме при поступлении.Схема включения пациентов представлена на рисунке.

Статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения (SPSS версии 10.0; SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс). Если одна переменная не была доступна для всех пациентов, сообщались только достоверные случаи. Если для какой-либо переменной отсутствовало более 1% наблюдений, также указывалось количество допустимых наблюдений. Для лучшей идентификации пациентов с риском неврологического ухудшения мы разработали 3 модели логистической регрессии и включили все статистически значимые переменные из описательного анализа, которые можно было оценить в первые часы после поступления в больницу.Количество событий на одну переменную было больше 20. Тем не менее, мы включили только те переменные, в результате которых получилось P <0,01. Любая переменная с P > 0,05 была исключена пошагово. В окончательной модели представлены коэффициенты регрессии со стандартными ошибками, отношениями шансов и 95% доверительными интервалами.

Из 1964 пациентов, включенных в это исследование, 846 (43,1%) составляли женщины. Средний возраст пациентов составлял 67,6 года (средний возраст 70 лет; возрастные квартили 61 и 77 лет).Согласно модифицированной классификации TOAST (испытание ORG 10172 в лечении острого инсульта), ¹⁸ причина церебральной ишемии была классифицирована как атеросклеротическая болезнь или поражение крупных сосудов у 335 пациентов (17,1%), кардиоэмболическая у 599 пациентов (30,5%), лакунарная болезнь или поражение мелких сосудов у 291 пациента (14,8%), «другое» у 106 пациентов (5,4%) и неустановленное у 633 пациентов (32,2%). В общей сложности 354 пациента (18,0%) были классифицированы как пациенты с преходящей ишемической атакой с полным восстановлением симптомов в течение 24 часов.Семьдесят три пациента (3,7%) также участвовали в клинических исследованиях, ни в одном из которых не было обнаружено ухудшения неврологического статуса. Неврологическое ухудшение по общему баллу NIH-SS через 48–72 часа наблюдалось у 256 пациентов (13,0%). Ухудшение сознания через 48-72 часа наблюдалось у 127 пациентов (6,5%), а 43 пациента (2,2%) были интубированы. Подтверждение смерти или контрольное интервью в течение 120 дней после госпитализации было получено у 1522 пациентов (77,5%). Из этих пациентов 167 (11.0%) умерли, 563 (37,0%) функционально не восстановились, а 792 (52,0%) полностью выздоровели с индексом Бартеля 95 или выше.

Пациенты с неврологическим ухудшением имели худший неврологический статус по шкале NIH-SS при поступлении в больницу, чаще диагностировали сахарный диабет и больше территориальных инфарктов и инфарктов ствола головного мозга (все статистически значимо) (Таблица 1). Окклюзии внутренней сонной артерии (ВСА) и средней мозговой артерии (СМА) (M1) также статистически значимо чаще обнаруживались у пациентов с неврологическим ухудшением, тогда как классификация микроангиопатии по критериям TOAST встречалась реже.Дополнительные характеристики этих пациентов приведены в таблице 1. Причины неврологического ухудшения были классифицированы как прогрессирующий инсульт у 33,6% пациентов, внутричерепное давление у 27,3%, рецидивирующая ишемия головного мозга у 11,3% и вторичное паренхиматозное кровотечение у 10,5%. Многофакторный логистический регрессионный анализ выявил окклюзию ВСА, инфаркт ствола мозга, окклюзию СМА (M1), территориальный инфаркт и сахарный диабет как независимые предикторы неврологического ухудшения через 48-72 часа с использованием NIH-SS (Таблица 2).При использовании порога 0,120 полученная модель имела чувствительность 68,0% и специфичность 66,6%.

Из 256 пациентов с ухудшением неврологического статуса 43 были интубированы через 48–72 часа после поступления в больницу. У остальных пациентов чаще всего наблюдалось ухудшение пареза руки (37,6%), пареза ног (35,1%), уровня сознания (28,6%), сенсорного дефицита (27,2%) и дизартрии (25,4%). Сорок четыре пациента (17,2%) с ухудшением неврологического статуса умерли до выписки из больницы. При первом наблюдении, через 85–120 дней после поступления в больницу, было обнаружено, что еще 23 пациента умерли, а 24 пациента не могли быть доступны для последующего наблюдения.

Пациенты с ухудшением любой ключевой неврологической функции (уровня сознания, взгляда, двигательной функции рук и ног и речи) через 48-72 часа после поступления в больницу включены в таблицу 1. Прогрессирующий инфаркт (31,8%) и повышение внутричерепного давления (18,8%). %) были наиболее частыми неврологическими причинами ухудшения состояния у этих пациентов. Окклюзия ВСА и СМА (M1), территориальный инфаркт и сахарный диабет были идентифицированы как независимые предикторы с использованием многомерного логистического регрессионного анализа (таблица 3).При использовании порога 0,115 полученная модель имела чувствительность 55,9% и специфичность 72,6%.

Характеристики пациентов с ухудшением на 4 балла или более по шкале NIH-SS до 48–72 часов после поступления в больницу представлены в таблице 1. Анализ многомерной логистической регрессии выявил окклюзию ВСА, территориальный инфаркт и окклюзию СМА (M1) как независимые предикторы. ухудшение на 4 балла и более по шкале NIH-SS в течение 48–72 часов после госпитализации (Таблица 4).При использовании порога 0,09 полученная модель имела чувствительность 68,9% и специфичность 68,4%.

Общая частота неврологического ухудшения после острой церебральной ишемии в 13,0% в этом исследовании кажется ниже, чем в предыдущих исследованиях. ¹ ^-12 Одно из объяснений — это наше определение неврологического ухудшения, которое включало всех пациентов с сохраняющимся дефицитом при поступлении в больницу, чтобы обеспечить перспективную идентификацию пациентов из группы риска, и, таким образом, включало 18% пациентов с транзиторной ишемической атакой.Мы последовательно включали пациентов, поступивших в течение 4 часов после появления симптомов ишемии, что является очень жестким критерием включения по сравнению с предыдущими исследованиями. Стандартизированная переоценка через 48–72 часа после поступления в больницу охватывала острую фазу инсульта и, таким образом, включала 2 наиболее частые причины неврологического ухудшения: прогрессирующий инсульт и повышение внутричерепного давления. Однако мы не оценивали межэкспертную надежность между разными исследователями. Кроме того, ухудшение определенных дефицитов, таких как атаксия или дистальные двигательные функции, которые не включены в NIH-SS, или более преходящие дефициты могли остаться незамеченными согласно нашему определению неврологического ухудшения.С другой стороны, для более тяжелых инсультов ключевые неврологические функции или более высокий порог ухудшения общего балла NIH-SS могут быть более конкретными индикаторами неврологического ухудшения.

Хотя для конкретных аспектов неврологического ухудшения были выявлены разные причины, при многомерном регрессионном анализе был выявлен последовательный набор независимых предикторов. Было показано, что окклюзия ВСА или СМА (M1) и территориальный инфаркт являются независимыми предикторами для всех определений неврологического ухудшения, тогда как сахарный диабет и инфаркт ствола мозга могут быть независимыми предикторами только для конкретных определений ухудшения.Другие исследования ⁸ ^-10 с различными определениями ухудшения также определили окклюзию ипсилатеральных церебральных артерий и степень инфаркта как предикторы неврологического ухудшения. В соответствии с предыдущими исследованиями, сахарный диабет ² ^{, 7} ^{, 10} ^{, 18} и рецидивная артериальная гипертензия ² ^{, 10} ^{, 18} связаны с дальнейшим вторичным неврологическим ухудшением. Категории TOAST не были включены в анализ логистической регрессии, поскольку они редко известны в течение первых часов после острого инсульта.В отличие от недавней публикации Steinke и Ley, микроангиопатия ³ (болезнь мелких сосудов), однако, была менее частой у пациентов со всеми типами неврологического ухудшения. Другое больничное исследование ⁸ из Регистра инсультов Лозанны также обнаружило снижение частоты заболеваний мелких сосудов у пациентов с неврологическим ухудшением во время или после госпитализации. Причинами этого несоответствия могло быть определение неврологического ухудшения и, в частности, задержка от начала ишемических симптомов до базовой неврологической оценки.Пациенты с заболеванием мелких сосудов часто имеют менее серьезные симптомы и чаще попадают в больницу с большей задержкой от начала их симптомов, к тому времени они, возможно, уже испытали частичное восстановление. Однако в этот момент они могут быть более восприимчивыми к неврологическому ухудшению из-за повторяющихся событий или курсов заикания. Недавнее исследование ¹⁹ обнаружило больший риск неблагоприятных долгосрочных исходов у пациентов с наибольшим улучшением в первый день после события.

Для предотвращения или лечения различных причин неврологического ухудшения необходимы разные методы лечения. В настоящее время общепризнано, что ингибиторы агрегации тромбоцитов обеспечивают умеренную защиту от рецидивирующей ишемии головного мозга. Пока не существует эффективной терапии для предотвращения или лечения вторичного паренхиматозного кровоизлияния. Краниотомия и гипотермия, единственные, казалось бы, эффективные симптоматические методы лечения крупных инфарктов головного мозга с риском внутричерепного давления, по-прежнему ограничиваются отдельными пациентами и центрами инсульта.²⁰ ^{, 21} Ни системный тромболизис ⁷, ни какой-либо из более чем 50 нейропротективных препаратов, протестированных в клинических испытаниях за последние 10 лет, не снижают риск раннего неврологического ухудшения у пациентов. Остается неясным, может ли коррекция гипергликемии, гипертермии или чрезмерного артериального давления в острой фазе снизить риск неврологического ухудшения. Тем не менее, пациенты с риском неврологического ухудшения должны находиться под тщательным наблюдением в отделениях интенсивной терапии или отделениях острого инсульта.Перспективная идентификация этих пациентов может быть полезна для выделения ограниченных ресурсов для наблюдения или интенсивной терапии.

Для корреспонденции: Кристиан Веймар, доктор медицины, кафедра неврологии, Университет Дуйсбург-Эссен, Hufelandstr. 55, 45122 Эссен, Германия ([email protected]).

Принята к публикации: 7 июня 2004 г.

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Веймар и Динер. Сбор данных : Веймар, Мик, Бухталь, Эренфельд и Шмид. Анализ и интерпретация данных : Веймар и Динер. Составление рукописи : Веймар, Бухталь и Шмид. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Мик, Эренфельд и Динер. Статистический анализ : Веймар и Динер. Получено финансирование : Веймар и Динер. Административная, техническая и материальная поддержка : Веймар, Бухталь и Эренфельд. Научное руководство : Динер.

Члены группы: Соавторы немецкого исследования инсульта Сотрудничество: Krankenanstalten Gilead Bielefeld (К. Хагемейстер, доктор медицины), Рейнская клиника Бонна (К. Клей, доктор медицины), Саарландский университет (П. Костопулос, доктор медицины), Йенский университет (V. Willig, MD), Магдебургский университет (M. Goertler, MD), Klinikum Minden (J. Glahn, MD), Städtisches Krankenhaus München Harlaching (K. Aulich, MD), Университет Ростока (A. Kloth, MD) ), Bürgerhospital Stuttgart (T.Мик, доктор медицины), Ульмский университет (М. Рипе, доктор медицины) и Эссенский университет (В. Зегарак, доктор медицины).

Финансирование / поддержка: Это исследование было поддержано Федеральным министерством образования и исследований Германии в рамках программы Competence Net Stroke и Deutsche Forschungsgemeinschaft (DI 327 / 8-1).

Благодарность: Мы благодарим Клауса Крайвинкеля, доктора медицинских наук, и Питера Доммеса, доктора наук, за их усилия по централизованному сбору и управлению данными.

1. Биршель PEllul JBarer D Прогрессирующий ход: к международно согласованному определению. Cerebrovasc Dis 2004; 17242–252PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Парикмахерская MWright FStott DJLanghorne P Предикторы раннего неврологического ухудшения после ишемического инсульта: исследование случай-контроль. Геронтология 2004; 50102-109PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Tei Хучияма Сохара ККобаяши Мучияма YFukuzawa M Ухудшение ишемического инсульта по 4 клиническим категориям, классифицированным Проектом по инсульту в Оксфордшире. Инсульт 2000; 312049-2054PubMedGoogle ScholarCrossref 6.DeGraba Т.Дж.Халленбек JMPettigrew К.Д.Дутка AJKelly BJ Прогрессирование острого инсульта: значение начального балла по шкале NIH Stroke Scale при стратификации пациентов в будущих исследованиях. Инсульт 1999; 301208-1212PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Давалос AToni DIweins FLesaffre EBastianello SCastillo J Неврологическое ухудшение при остром ишемическом инсульте: потенциальные предикторы и связанные факторы в Европейском совместном исследовании острого инсульта (ECASS) I. Stroke 1999; 302631-2636Google ScholarCrossref 8. Ямамото ХГогуславский Джван Мелле G Различные предикторы неврологического ухудшения при разных причинах инсульта. Arch Neurol 1998; 55481-486PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Toni ДФьорелли MBastianello S и другие. Улучшение острого ишемического инсульта в течение первых 48 часов от начала: предсказуемость, исход и возможные механизмы: сравнение с ранним ухудшением инсульта. Stroke 1997; 2810-14PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Davalos ACendra Этуэль JMartinez MGenis D Ухудшение ишемического инсульта: факторы риска и прогноз. Неврология 1990; 401865-1869PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Mohr JPCaplan Л. Р. Мельски JW и другие. Гарвардский кооперативный регистр инсультов: перспективный регистр. Неврология 1978; 28754-762PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Toni ДФьорелли MGentile M и другие.Прогрессирующий неврологический дефицит вследствие острого ишемического инсульта: исследование предсказуемости, патогенеза и прогноза. Arch Neurol 1995; 52670-675PubMedGoogle ScholarCrossref 14, Weimar CKönig ИРКрайвинкель Кзиглер ADiener Возраст HC и шкала инсульта Национального института здоровья в течение 6 часов после начала являются точными предикторами исхода после церебральной ишемии: разработка и внешняя проверка прогностических моделей. Stroke 2004; 35158-162PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Немецкое сотрудничество по исследованию инсульта, Прогнозирование исхода после острого ишемического инсульта: внешняя проверка прогностических моделей. Неврология 2004; 62581-585PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Lyden PBrott TTilley B и другие. Повышенная надежность шкалы инсульта NIH с помощью видео-тренинга: Исследовательская группа по инсульту NINDS TPA. Инсульт 1994; 252220-2226PubMedGoogle ScholarCrossref 18. Йоргенсен HSNakayama HRaaschou HOOlsen TS Влияние артериального давления и диабета на прогрессирование инсульта. Lancet 1994; 344156-159PubMedGoogle ScholarCrossref 19. Джонстон SCLeira ЭХансен MDAdams HP Jr Раннее выздоровление после церебральной ишемии — риск последующего неврологического ухудшения. Ann Neurol 2003; 54439-444PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Schwab Шаке W Хирургическая декомпрессия у пациентов с инфарктом большой средней мозговой артерии эффективна. Stroke 2003; 342304-2305PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Георгиадис DSchwarz SAschoff ASchwab S Гемикраниэктомия и умеренная гипотермия у пациентов с тяжелым ишемическим инсультом. Инсульт 2002; 331584-1588PubMedGoogle ScholarCrossref

операций после инсульта: понадобится ли она?

После инсульта — когда кровоток в какой-то области мозга прекращается — ваши шансы на повторный инсульт повышаются. Чтобы снизить риск, вы можете изменить свой образ жизни, например, правильно питаться и бросить курить.

И если у вас есть определенные заболевания, которые повышают вероятность повторного инсульта, ваш врач может вылечить вас от них. В некоторых случаях это лечение может включать хирургическое вмешательство.

Зачем мне может понадобиться операция после инсульта?

Ишемический инсульт — наиболее распространенный вид. Это происходит, когда что-то блокирует артерию, по которой кровь поступает в мозг. Нездоровые артерии — одна из основных причин этого типа инсульта.

С годами холестерин, жир и другие вещества могут накапливаться и образовывать жировые отложения, называемые бляшками, в стенках артерий.Это может сделать артерии более узкими и менее гибкими.

Иногда отламываются бляшки. Когда это происходит, могут образовываться сгустки, перекрывающие кровоток, или кусочки налета могут отрываться и перемещаться по кровотоку, пока не достигнут артерии, которая слишком мала для их прохождения.

Накопление бляшек особенно опасно, когда они находятся внутри сонных артерий — тех, которые проходят по обе стороны шеи и приносят в мозг большую часть необходимой крови. Если одна из ваших сонных артерий частично заблокирована, ваш врач может порекомендовать операцию по ее открытию.

Кому следует делать операцию?

Ваш врач проведет визуализацию, чтобы заглянуть внутрь артерии и определить, насколько серьезна закупорка. Эти тесты могут включать:

Компьютерная томография (КТ): Несколько рентгеновских снимков сделаны под разными углами и собраны вместе, чтобы получить более полную картину.
Церебральная ангиограмма: В артерию вводится краситель, чтобы ее можно было увидеть на рентгеновском снимке.
Ультразвук: Звуковые волны используются для создания изображений вашей артерии.

Если у вас были симптомы инсульта или инсульта, и артерия заблокирована более чем на 50%, вам может помочь операция.

Но не все достаточно здоровы. Если у вас был серьезный инсульт и вы не выздоровели, или если обе ваши сонные артерии в основном заблокированы, риски могут перевешивать преимущества.

Вы также можете не подходить, если у вас есть:

Серьезные проблемы с сердцем, такие как сердечная недостаточность или недавний сердечный приступ
Неконтролируемое высокое кровяное давление
Серьезное заболевание, такое как почечная недостаточность, диабет, заболевание легких или Болезнь Альцгеймера
Серьезное повреждение или закупорка других крупных артерий, например артерий, по которым кровь поступает к вашему сердцу
Новая закупорка в месте, где вы уже перенесли операцию
Продвинутый рак

Что такое каротидная эндартерэктомия?

Этот тип хирургии используется для открытия частично закупоренной артерии.Врач, вызвавший сосудистого хирурга, сделает небольшой разрез на вашей шее в месте закупорки. Кровоток перенаправляется через трубку или перекрывается. Хирург вскрывает сонную артерию и очищает бляшку, а затем зашивает ее. Возможно, им потребуется наложить лоскут ткани или небольшой кусочек ткани одной из ваших вен.

Вас могут уложить спать перед операцией, но часто это делается, когда вы бодрствуете, чтобы хирург мог следить за признаками проблем. В этом случае вы получите лекарство, чтобы расслабиться и снять боль.Операция обычно длится час или два.

Как и любая процедура, эндартерэктомия сонной артерии сопряжена с определенными рисками. Во время операции может случиться инсульт или сердечный приступ. Также возможно повреждение нервов, которое влияет на мышцы рта, горла или лица.

Что такое восстановление?

После эндартерэктомии сонной артерии вы, скорее всего, проведете пару дней в больнице. Ваша шея может болеть и быть в синяках в течение нескольких дней. У многих людей возникают проблемы с глотанием, и вам, возможно, придется некоторое время есть мягкую пищу.

Вернувшись домой, расслабьтесь, пока врач не разрешит вам вернуться к своим обычным занятиям. Вождение может быть трудным, пока не станет не больно повернуть голову.

Ваш врач может прописать вам лекарство от боли и предотвращения свертывания крови. Также важно контролировать артериальное давление и уровень холестерина, чтобы артерии оставались здоровыми.

Что такое каротидная ангиопластика?

Если ваш врач не считает, что вам следует делать операцию из-за проблем со здоровьем, он может порекомендовать эту процедуру для открытия артерии.Они вставят небольшую трубку, называемую катетером, в артерию на ноге или руке и направят ее по кровеносной системе к сонной артерии. Затем они надуют крошечный шарик на конце, чтобы сделать артерию шире. Устройство, называемое стентом, обычно оставляют, чтобы держать пятно открытым и предотвращать закупорку в будущем.

Вы можете отправиться домой в тот же день или вам, возможно, придется переночевать в больнице.

Другие виды хирургии

В то время как врачи используют каротидную эндартерэктомию и ангиопластику для предотвращения повторного инсульта, другие процедуры могут спасти вам жизнь, пока он у вас.При ишемическом инсульте цель состоит в том, чтобы как можно быстрее восстановить кровоток.

Основное лечение — это лекарство под названием tPA, которое растворяет сгустки крови, но иногда также используются две процедуры:

Внутриартериальный тромболизис: Ваш врач вводит катетер в артерию и направляет ее к закупорке. Затем они отправят лекарство прямо на сгусток крови, чтобы растворить его.
Механическая тромбэктомия: Ваш врач использует катетер со специальной проволочной сеткой на конце, чтобы захватить сгусток и вытащить его.

Менее распространенный тип инсульта, называемый геморрагическим инсультом, случается, когда кровеносный сосуд лопается внутри или на поверхности мозга. В этом случае вам может потребоваться одна из следующих операций, чтобы остановить кровотечение:

Эмболизация спиралью: Врач продет катетер с крошечной спиралью на конце к месту разрыва артерии. Змеевик вызывает образование сгустка крови, который закрывает разрыв.
Клипирование аневризмы: Геморрагический инсульт часто возникает из-за аневризмы — слабого места в стенке артерии, которое выпирает, как воздушный шар, и протекает или лопается.Ваш хирург может поставить зажим у основания аневризмы, чтобы закрыть ее и предотвратить дальнейшее повреждение.
Восстановление артериовенозной мальформации (АВМ): АВМ — это аномальное разрастание кровеносных сосудов. Один из них также может привести к разрыву или утечке крови в мозг. Вам может потребоваться операция, чтобы остановить приток крови к АВМ или удалить ее.

Границы | Вовлечение и мишень для терапии иммунных клеток после ишемического инсульта

Введение

Инсульт — одно из основных заболеваний, угрожающих физическому и психическому здоровью, характеризующееся высокой заболеваемостью, смертностью, уровнем инвалидности и частотой рецидивов, и несет тяжелое бремя для семей и общества (1).Инсульт делится на два типа, а именно ишемический инсульт (инфаркт мозга) и геморрагический инсульт (кровоизлияние в мозг), из которых 85% составляет ишемический инсульт. Церебральная ишемия может привести к вторичному повреждению головного мозга и гибели нейронов, продуцируя медиаторы воспаления и приводя к воспалению в ткани мозга (2).

После церебральной ишемии-реперфузии активные формы кислорода (АФК) вызывают начальное разрушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) за счет активации медиаторов воспаления и активации матриксных металлопротеиназ (ММП).Первоначальное разрушение ГЭБ происходит в течение 3 часов после начала инсульта и сопровождается вазогенным отеком. Разрушение ГЭБ, вызванное инсультом, способствует миграции иммунных клеток в мозг (3). Острое повреждение головного мозга вызывает высвобождение связанных с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) и содержимого умирающих и некротических нейронов во внеклеточную среду, что впоследствии вызывает интенсивный врожденный иммунный ответ с участием микроглии и инфильтрирующих лейкоцитов (4). Ишемический инсульт приводит к усиленной экспрессии интегрина на поверхности лейкоцитов и соответствующих молекул адгезии на эндотелии.Лейкоциты оборачиваются вокруг эндотелия сосудов, прежде чем активируются хемокинами. Впоследствии лейкоциты прочно прикрепляются к эндотелию и подвергаются трансцеллюлярному или парацеллюлярному диапедезу через эндотелиальный слой (5). На ранних стадиях церебральной ишемии лейкоциты рекрутируются молекулами клеточной адгезии, экспрессируемыми на эндотелиальных клетках, и попадают в паренхиму на более поздней стадии. Рекрутинг лейкоцитов, включая нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, является непрерывным процессом и оказывает значительное влияние на патогенез ишемического повреждения головного мозга (6).

Микроглия в центральной нервной системе (ЦНС) и периферических иммунных клетках, включая полученные из крови моноциты / макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, рекрутируются в ишемическое полушарие головного мозга, что вызывает воспалительную реакцию (4, 7). Воспалительный каскад в ткани головного мозга может ускорять, расширять или замедлять, облегчать ишемическое повреждение головного мозга (8). Существует два основных источника инфильтрации макрофагов в ишемическую ткань мозга после инсульта: макрофаги, происходящие из микроглии (MiDM), и макрофаги, полученные из моноцитов (MoDM).Микроглия возникает в результате миграции и дифференцировки макрофагов во время примитивного гематопоэза желточного мешка плода, и они находятся в головном мозге на ранней стадии развития плода и поддерживают способность к пролиферации во время постнатального развития. Напротив, предшественники гранулоцитов-моноцитов являются предшественниками макрофагов во время развития и во взрослом возрасте (9). После ишемического инсульта периферические моноциты мигрируют через ГЭБ в ишемический мозг под действием хемокинов и молекул клеточной адгезии.Следовательно, ряд изменений макрофагов после инсульта и их влияние на прогрессирование заболевания чрезвычайно сложны.

В этом обзоре мы обсудим роль различных типов иммунных клеток во вторичных воспалительных реакциях после инсульта. Мы сосредотачиваемся на различных фенотипах и функциях макрофагов при ишемическом инсульте и кратко представляем антицеребральную ишемическую терапию, направленную на макрофаги.

Иммунные клетки в головном мозге после ишемического инсульта

После острого инсульта несколько иммунных клеток могут упорядоченно проникать в паренхиму мозга.Микроглия увеличилась на ранней стадии после инсульта, а периферические иммунные клетки, включая миелоидные дендритные клетки, моноциты / макрофаги и нейтрофилы, появились в течение 1 дня после инсульта, достигли пика через 3 дня после инсульта и продолжались до 7 дней после инсульта (10, 11 ). Впоследствии было обнаружено небольшое увеличение Т- и В-лимфоцитов (Рисунок 1). Нейтрофилы — это первая подгруппа лейкоцитов, которая появляется в ишемизированном мозге и обнаруживается в течение первого часа. Эти нейтрофилы остаются в микрососудах головного мозга, откуда они повреждают ГЭБ, высвобождая АФК и протеолитические ферменты (12).Нейтрофилы проникают в паренхиму ЦНС в основном после более разрушительного второго открытия ГЭБ, что приводит к тяжелому эндотелиальному повреждению, разрушению соседних кровеносных сосудов и в некоторых случаях геморрагической трансформации (13). Периферические моноциты могут быть привлечены к ишемическому мозгу в течение нескольких часов после повреждения ГЭБ. Т-лимфоциты проникают в мозг в течение нескольких часов после tMCAO и собираются вокруг границы области инфаркта. В частности, было показано, что цитотоксические CD8 + Т-клетки рекрутируются в мозг уже через 3 часа после инсульта, в то время как CD4 + Т-клетки рекрутируются в течение 24 часов и достигают пика через 72 часа после реперфузии (14).Появляется все больше доказательств того, что иммунные клетки участвуют не только в нейровоспалительных процессах, но и в поддержании гомеостаза ЦНС (Таблица 1).

Рисунок 1 . События, связанные с графиком, в отношении местоположения клеток и проявления различных факторов. Ишемический инсульт начинается в кровеносных сосудах, где артериальная окклюзия приводит к гипоксии, образованию реактивных окислительных форм (АФК) и каскаду коагуляции. Кроме того, ишемия также влияет на паренхиму головного мозга.Гипоперфузия вызывает недостаток глюкозы и кислорода, что приводит к ряду взаимосвязанных событий (ацидоз, окислительный стресс, эксайтотоксичность и воспаление), что в конечном итоге приводит к гибели нервных клеток. Умирающие и мертвые нейроны высвобождают связанные с опасностями молекулярные паттерны (DAMP), которые приводят к активации микроглии. Высвобождение хемокинов и цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6) из микроглии создает воспалительную среду с активированными лейкоцитами и повышенной экспрессией молекул адгезии на эндотелиальных клетках.Нейтрофилы проникают в мозг уже через 1 час после инсульта и увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет секреции матриксных металлопротеиназ (ММП), что еще больше усугубляет ишемическое повреждение. Т-клетки оказывают разрушительное действие в этой острой фазе инсульта. Клетки Th27 и γδT-клетки дополнительно увеличивают нейтрофильную активность и усугубляют острую ишемию за счет выработки IL-17. В-клетки продуцируют антитела против мозговых молекул, что приводит к дальнейшему повреждению нейронов через 4-7 недель после начала инсульта, что может привести к клиническим последствиям инсульта, таким как деменция.

Таблица 1 . Различная роль клеток, участвующих в патологии инсульта.

Нейтрофил

Нейтрофилы — одни из первых клеток, реагирующих на ишемическое повреждение головного мозга, но их точная роль в патологии инсульта остается неясной. Хотя фагоцитоз нейтрофилов может способствовать удалению остатков некротических клеток и способствовать заживлению тканей, его деструктивные эффекты приводят к повреждению коллатеральных тканей, разрушению ГЭБ и отеку мозга (15).Проникающие нейтрофилы во многих отношениях обладают значительным разрушительным потенциалом. Активированные нейтрофилы, проникающие в паренхиму головного мозга, продуцируют ряд воспалительных факторов, включая матриксные металлопротеиназы, индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS) и ROS (16), которые усугубляют разрушение ГЭБ и гибель клеток, а также препятствуют восстановлению мозга (рис. 2). Кроме того, накопление нейтрофилов в кровеносных сосудах может нарушить местный кровоток, что приведет к отсутствию перетока в нарушенной микроциркуляции (17).

Рисунок 2 . Иммунные клетки в головном мозге после ишемического инсульта. Церебральный ишемический инсульт приводит к высвобождению ассоциированных с опасностями молекулярных паттернов (DAMP) из умирающих нейронов. Эти молекулы запускают активацию резидентной микроглии и астроцитов. Активированная микроглия высвобождает про- или противовоспалительные медиаторы, что приводит к апоптозу или нейрогенезу нейронов. В ишемизированном мозге воспаленные эндотелиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), P-селектин и E-селектин, которые привлекают нейтрофилы и инфильтрацию.Активированные нейтрофилы, проникающие в паренхиму головного мозга, продуцируют ряд воспалительных факторов, включая матриксные металлопротеиназы (ММП), индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS) и активные формы кислорода (ROS), которые усугубляют разрушение гематоэнцефалического барьера и гибель клеток, а также препятствуют восстановлению мозга. Дендритные клетки экспрессируют главный комплекс гистосовместимости (MHC II) на клеточной поверхности. Антигены, полученные из мозга, могут быть представлены MHC II на дендритных клетках и могут распознаваться рецепторами на поверхности Т-клеток.Впоследствии активируется адаптивная иммунная система. Активированные микроглия / макрофаги могут стимулировать активированные CD4 + Т-клетки к дифференцировке в клетки Th2 или Th3, а затем продуцировать провоспалительные или противовоспалительные цитокины для повреждения или защиты мозга. CD8 + цитотоксические Т-клетки приводят к гибели нейронов и усугублению травмы головного мозга из-за клеточных взаимодействий и высвобождения перфорина / гранзима после антиген-зависимой активации. Клетки γδT вызывали повреждение окружающих тканей, секретируя IL-17. В-клетки ослабляют воспаление после инсульта, производя противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β.

После инсульта некротические поражения вызывают большое количество ассоциированных с повреждениями молекулярных структур (DAMP) (18), таких как митохондриальная ДНК (19), карбоксилалкилпиррол (20) и АТФ (21). Поврежденные клетки мозга подвергаются воздействию медиаторов воспаления, таких как фактор активации тромбоцитов (PAF), IL-1β, TNF-α и хемокины (22). Впоследствии молекулы клеточной адгезии (CAM) были индуцированы для экспрессии на эндотелиальной поверхности (23). Число нейтрофилов зависит в основном от селектина, тогда как адгезия и миграция зависят от интегрина (24).Как только САМ присутствуют на поверхности эндотелиальных клеток, они будут взаимодействовать с комплементарными рецепторами на поверхности нейтрофилов. Например, P-селектин взаимодействует со своим лигандом P-селектин гликопротеиновый лиганд 1 (PSGL1), в результате чего нейтрофилы катятся по эндотелиальной поверхности вдоль направления потока (22), а взаимодействия между молекулой адгезии макрофагов 1 (MAC-1) нейтрофилов а молекула эндотелиальной межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) способствует адгезии нейтрофилов к активированному эндотелию (25).

Т-клеток

Появляется все больше доказательств того, что иммунные клетки участвуют не только в нейровоспалительных процессах, но и в поддержании гомеостаза ЦНС. Т-клетки представляют собой важную группу иммунных клеток, участвующих в патогенезе некоторых неврологических заболеваний, вызывая врожденные или адаптивные иммунные ответы. После инсульта Т-клетки преимущественно мигрируют к краю поражения, и количество клеток увеличивается через несколько дней после ишемии, что может быть обнаружено в паренхиме мозга в течение 30 дней после ишемии (26).Мыши с нокаутом рекомбинантного активированного гена (Rag ^{— / —}) лишены нормальной функции Т-клеток и В-клеток. Исследования показали, что у мышей Rag ^{— / —} частота ишемического инсульта ниже. После переноса Т-клеток мышам Rag ^{— / —} объем инфаркта значительно увеличился, что указывает на то, что Т-клетки играют важную роль в развитии церебрального ишемического инсульта (27, 28).

Примерно 40% Т-лимфоцитов, проникающих в ишемическую ткань мозга, являются CD4 + хелперными Т-клетками и около 30% — цитотоксическими Т-клетками CD8 +.Опосредованное антителами истощение субпопуляций CD4 + или CD8 + Т-клеток привело к уменьшению объема инфаркта и вторичному повреждению (29). Когда нейровоспалительные реакции возникают в острой стадии церебральной ишемии, Т-клетки действуют на нейроны косвенно, через взаимодействие с врожденной иммунной системой. После церебральной ишемии / реперфузии активированные и инфильтрованные микроглии / макрофаги могут стимулировать активированные CD4 + Т-клетки к дифференцировке в клетки Th2 или Th3, а затем продуцировать провоспалительные или противовоспалительные цитокины для повреждения или защиты мозга (30).Клетки Th2 могут усугубить повреждение головного мозга, секретируя провоспалительные цитокины, включая IL-2, IL-12 и IFN-γ. Клетки Th3 могут оказывать нейропротекторное действие на поврежденный мозг, секретируя противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13 (31).

CD8 + цитотоксические Т-клетки являются первыми субпопуляциями Т-клеток, которые вторгаются в ишемический мозг и могут быть обнаружены в течение нескольких часов после инсульта (10). CD8 + цитотоксические Т-клетки приводят к гибели нейронов и усугублению травм головного мозга за счет клеточных взаимодействий и высвобождения перфорина / гранзима после антиген-зависимой активации (29) (рис. 2).

Регуляторные Т-клетки (Treg) в основном экспрессируют фактор транскрипции Foxp3 и подавляют чрезмерный иммунный ответ путем идентификации аутоантигенов и чужеродных антигенов. Большое количество исследований показало, что Foxp3 + Treg оказывает защитное действие при нейровоспалительном ответе после инсульта (32). IL-10, противовоспалительный цитокин, является ключевым медиатором нейропротекторной функции Treg, который оказывает противовоспалительный эффект, ингибируя IL-1β и TNF-α (33, 34). Исследования показали, что внутрижелудочковая инъекция IL-10 обращает эффекты истощения Treg (35).Кроме того, IL-10 опосредует множество биологических функций и подавляет более 300 генов, связанных с воспалительными путями (36). Однако также было обнаружено, что Treg может влиять на целостность ГЭБ в острой стадии инсульта и может усугублять повреждение нейронов, вызывая дисфункцию микрососудов. Выведение Treg в течение 24 часов после окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) уменьшало количество фибрина у мышей и увеличивало церебральный кровоток, что указывало на ослабленное повреждение ткани.

Клетки

γδT и клетки Th27 вызывали повреждение окружающих тканей за счет секреции ИЛ-17, пик которой приходился на третий день после инсульта (37).Нейтрализация IL-17-специфических антител значительно улучшила прогноз инсульта (38). В отличие от побочных эффектов в острой фазе, экспрессия IL-17 достигла пика во второй раз примерно на 28-й день после инсульта, возможно, из-за секреции цитокинов реактивными астроцитами для стимуляции нейрогенеза (37). Это открытие продемонстрировало, что IL-17 способствует воспалительной реакции в острой фазе и способствует регенеративной функции на более поздней стадии, что указывает на сложность адаптивного иммунного ответа после инсульта.

Ячейки B

В-клетки обладают как защитным, так и травматическим действием при ишемии головного мозга. В моделях мышей В-клетки участвуют в хроническом воспалении в ишемической области, где наблюдается лимфоидная ткань, похожая на фолликулы В-клеток (39). В-клетки подвергаются изотипической трансформации, экспрессируют маркеры плазматических клеток, секретируют иммуноглобулин и влияют на долгосрочное функциональное восстановление после инсульта. Соответственно, олигоклональный иммуноглобулин был обнаружен в спинномозговой жидкости некоторых пациентов с инсультом, что указывает на то, что В-клетки в ЦНС ответили после инсульта (40).

Нет четкого консенсуса относительно роли В-клеток в восстановлении после инсульта, хотя некоторые исследования на животных предполагают защитную роль В-клеток при постинсультном повреждении. Мышам μMT ^{— / —} была введена нонсенс-мутация в трансмембранный экзон тяжелой цепи IgM, что привело к элиминации В-клеток (41). После окклюзии средней мозговой артерии мыши μMT ^{— / —} демонстрировали больший размер инфаркта, более высокую смертность и более тяжелые неврологические нарушения (42). По сравнению с мышами дикого типа ишемическое полушарие мышей μMT ^{— / —} показало больше активированных Т-клеток, нейтрофилов, макрофагов и микроглии.Адаптивный перенос высокообогащенных популяций В-клеток от мышей WT мышам μMT ^{— / —} до начала инсульта имеет защитные эффекты, которые могут зависеть от секреции цитокинов. Тот же нейропротекторный фенотип не наблюдался при адоптивном переносе В-клеток мышам с дефицитом ИЛ-10 (42). Вышеупомянутые исследования показали, что регуляторные В-клетки обеспечивают нейрозащиту через IL-10-зависимый механизм.

Регуляторные Т-клетки и В-клетки ослабляют воспаление после инсульта, производя противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).При патологическом процессе ЦНС экспрессируемый в головном мозге ИЛ-10 увеличивает регуляторные лимфоциты и снижает воспалительный ответ (39). Стимуляция липополисахаридом (ЛПС) перед адоптивным переносом В-клеток увеличивает выработку ИЛ-10, уменьшает объем инфаркта, увеличивает количество регуляторных Т-клеток и подавляет периферический провоспалительный ответ (43).

В других исследованиях на животных использовали Rag ^{— / —} мышей или мышей с дефицитом только B-клеток, CD4 + T-клеток или CD8 T + -клеток для определения вклада конкретных популяций лимфоцитов в повреждение и восстановление после ишемии-реперфузии.У мышей Rag ^{— / —} наблюдался меньший объем инфаркта и облегчение неврологического дефицита, но у мышей с дефицитом В-клеток после инсульта не наблюдалось улучшения, что позволяет предположить, что В-клетки не оказали значительного влияния на прогрессирование инфаркта (27). Кроме того, регенерация В-клеток у мышей Rag ^{— / —} не оказала значительного влияния на нейропротекторный эффект после инсульта (28).

По сравнению с другими факторами риска, связанными с цереброваскулярной и дегенеративной деменцией, такими как диабет, гипертония и гиперхолестеринемия, возникновение инсульта увеличивает предрасположенность к деменции, особенно сосудистой деменции (39, 44–46).Однако сигнальные пути, которые приводят к прогрессированию деменции после инсульта, до конца не изучены. Недавние исследования показали, что когнитивные нарушения возникают у мышей через 7 недель после инсульта (39). Через четыре-семь недель после инсульта В-клетки собираются в области инфаркта и вырабатывают антитела IgA и IgG, которые связаны с когнитивными нарушениями. Это было продемонстрировано на четырех моделях инсульта двух разных линий мышей. Синтез иммуноглобулинов был также обнаружен в спинномозговой жидкости пациентов с инсультом в течение нескольких месяцев после инсульта (47, 48).Эти антитела могут приводить к повреждению нейронов и когнитивным нарушениям за счет связывания с рецепторами Fc и активации пути комплемента (49). Кроме того, эти антитела усугубляют болезнь, распространяясь на соседние, непораженные здоровые ткани.

Дендритные клетки (ДК)

DC являются наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками (APC), которые играют решающую роль между врожденным иммунитетом и адаптивным иммунитетом (50). Они действуют как форпост иммунной системы, включая ЦНС, постоянно наблюдая за окружающей средой.ДК расположены около спинномозговой жидкости, но они могут мигрировать в шейные лимфатические узлы или вызывать иммуногенный Т-клеточный ответ (51). В физиологических условиях присутствие ДК в паренхиме головного мозга встречается редко, но при обострении нейровоспалительной реакции ДК увеличивается в паренхиме головного мозга. Хотя DC принадлежат к уникальной линии иммунных клеток с множеством фенотипов, они имеют общие маркеры с макрофагами, микроглией и моноцитами. Эти клетки экспрессируют MHC II и имеют сходные морфологические характеристики, что не способствует точной идентификации клеток (52).

После ишемии головного мозга у экспериментальных животных было обнаружено, что в их головном мозге присутствуют клетки с характеристиками DC. Костулас и др. сообщили о существовании клеток, экспрессирующих MHC II (OX6 +), в ишемизированных тканях мозга крыс после постоянной окклюзии средней мозговой артерии (pMCAO) (53). MHC II экспрессируется DC (OX62 +), которые обычно присутствуют не в паренхиме головного мозга, а в мозговых оболочках и сосудистом сплетении. DC проникали в ишемическое ядро в течение первых нескольких часов после ишемии и постепенно увеличивались до 6 дней после ишемии.Они заметили, что ДК (OX62 +) в паренхиме мозга также экспрессируют CD11b (OX42 +), предполагая, что некоторая микроглия превратилась в ДК после ишемического инсульта (53). Reichmann et al. использовали фотохимически индуцированную церебральную ишемию у мышей для обнаружения экспрессии ДК и продемонстрировали, что ДК существуют в периферийной области инфаркта головного мозга и в дегенерированных кортикальных пучках таламических волокон, а также в подкорковых ядрах в течение нескольких недель после инсульта (54).

Недавние исследования показали, что, помимо того, что они играют роль в классическом антиген-зависимом иммунном ответе, DC способны принимать форму иммунных ответов локально, не полагаясь на миграцию в лимфатические органы или презентацию антигена.Toll-подобные рецепторы взаимодействуют с DC через патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) или DAMP, что приводит к быстрому высвобождению цитокинов, которые запускают каскад врожденного иммунитета. Например, обычные DC (cDC) и полученные из моноцитов DC (MoDC) могут высвобождать IL-23 при стимуляции лигандов TLR5.

Макрофаги

Циркулирующие моноциты мигрируют в паренхиму мозга через эндотелиальные клетки и дифференцируются в тканевые макрофаги. В ЦНС также имеется большое количество макрофагоподобных клеток, а именно микроглии, которые также могут трансформироваться в активированные макрофаги при повреждении тканей (55).Многие исследования показали, что микроглия и моноциты / макрофаги усугубляют воспаление и повреждение при инсульте. Макрофаги являются основными клетками иммунной системы, играющими важную роль в репарации и регенерации ЦНС (56). В дополнение к нейропротекторному эффекту макрофаги также являются основным источником провоспалительных цитокинов, которые могут значительно ингибировать восстановление тканей мозга и нейрогенез (57). Таким образом, двойная функция микроглии и инфильтрирующих макрофагов препятствует восстановлению после инсульта.

Воспалительная микросреда оказывает большое влияние на фенотип микроглии / макрофага, приводя к различной экспрессии генов и биологическим функциям в ткани мозга. Исследования показали, что LPS-индуцированный фенотип микроглии / макрофага M1 в основном высвобождает цитотоксические вещества, вызывает воспаление и приводит к гибели клеток, что проявляется в деструктивном воздействии на мозг. Принимая во внимание, что индуцированный ИЛ-4 фенотип M2 очищает клеточный дебрис путем фагоцитоза и высвобождает факторы питания, что проявляется в нейропротективном воздействии на мозг (58).Как следствие, эти результаты предполагают, что облегчение фенотипа M2 и подавление фенотипа M1 благоприятно сказываются на восстановлении мозга после инсульта.

Кроме того, содействие эффективному нейрогенезу постепенно стало важным методом лечения инсульта, потому что мертвые нейроны в корковом поражении необходимо заменять новыми нейронами, чтобы дополнить и восстановить нейронные связи. Недавние исследования показали, что макрофаги участвуют на каждом этапе нейрогенеза.Например, макрофаги продуцируют нейротрофические факторы, чтобы вызвать миграцию клеток (59), но они также могут продуцировать воспалительные цитокины, снижающие выживаемость новорожденных нейронов (60). Следовательно, понимание роли и механизмов макрофагов в нейрогенезе после инсульта поможет найти новые методы лечения, способствующие восстановлению мозга.

Источники и функция макрофагов после ишемического инсульта

Макрофаги, инфильтрирующие в ишемическую ткань головного мозга после инсульта, в основном включают макрофаги, производные микроглии (MiDM) и макрофаги, производные моноцитов (MoDM).Активированные MiDM и MoDM проявляют одни и те же или разные характеристики при ишемическом повреждении головного мозга. Общие характеристики относятся к экспрессии одних и тех же фенотипических маркеров, способности поляризации к провоспалительному / противовоспалительному (M1 / M2) фенотипу и фагоцитарной функции, а также к высокой степени морфологической пластичности. Однако в некоторых аспектах MiDM и MoDM отличаются. Во-первых, MiDM происходят из желточного мешка плода, которые находятся в головном мозге на ранней стадии эмбрионального развития и поддерживают способность к размножению.Напротив, MoDM происходят из предшественников моноцитов гранулоцитов во время развития и созревания (61, 62). После ишемического инсульта моноциты периферической крови мигрируют через ГЭБ и рекрутируются в ишемическую ткань мозга под действием хемокинов и молекул клеточной адгезии. Кроме того, активация MiDM зависит от сигнала АТФ / АДФ, в то время как MoDM может поддерживать жизнеспособность и сохранять свои функции в отсутствие кислорода / АТФ (62, 63). Наконец, только MiDM имеют разветвленную морфологию, ветви которой образуются из тела клетки и взаимодействуют с окружающими нейронами и другими глиальными клетками (64, 65).Хотя появляется все больше свидетельств того, что MiDM функционально отличаются от MoDM, еще предстоит подтвердить, означают ли эти различия, что они играют разные роли в прогрессировании и восстановлении травмы головного мозга (66, 67).

Макрофаги, полученные из моноцитов (MoDM)

Моноциты — это иммунные эффекторные клетки с поверхностными рецепторами распознавания патогенов и рецепторами хемокинов, которые опосредуют миграцию моноцитов из крови в мозг после ишемического инсульта. В нормальных условиях моноциты циркулируют в костном мозге, крови и селезенке без разрастания.После острой церебральной ишемии моноциты мигрируют из in situ в ишемическую область и накапливаются в ишемической области, а затем дифференцируются в макрофаги (рис. 3). MoDM продуцируют воспалительные цитокины, токсичные молекулы и активно участвуют в фагоцитозе (68). В случае воспалительной реакции или патогенной инфекции воспалительные факторы или патогены связываются с поверхностными рецепторами моноцитов и опосредуют миграцию моноцитов в поврежденные ткани и дифференцировку в макрофаги или воспалительные ДК (8).Моноциты происходят из предшественников макрофагов-DC (MDP) и постоянно пополняются самообновляющимися гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC). Только в случае повреждения MoDM может локализоваться в поврежденной области и играть противовоспалительную роль, регулируя локальную активацию MiDM, тем самым становясь движущей силой для прекращения иммунного ответа (69).

Рисунок 3 . Различные подмножества клеток изменяются в ответ на инсульт. В кровотоке существуют две основные подгруппы моноцитов, а именно провоспалительные моноциты Ly6C ^hi CCR2 ⁺ CX3CR1 ^lo и противовоспалительные моноциты Ly6C ^lo CCR2 ^— CX3CR1 ^hi.Ly6C ^hi CCR2 ⁺ CX3CR1 ^lo моноциты проникают в центральную нервную систему из крови через ось CCL2-CCR2 и дифференцируются в классические M1-подобные макрофаги или Tip-DC с сильным фагоцитозом. При острых воспалительных процессах они превращаются в прямых предшественников макрофагов периферической крови. Противовоспалительные моноциты больше по размеру и действуют в основном как патрулирование сосудов и вызывают агрегацию нейтрофилов. После церебральной ишемии поврежденная ткань высвобождает различные воспалительные цитокины.Липополисахарид (LPS) и интерферон-γ (IFN-γ) стимулируют происходящие из моноцитов макрофаги поляризоваться в направлении фенотипа M1, который секретирует TNF-α, IL-1β и IL-6. Альтернативный M2 поддерживается IL-4, IL-10 и TGF-β. Он экспрессирует существенные рецепторы маннозы и рецепторы скавенджеров.

В отличие от MiDM, MoDM может преобразовывать метаболизм в анаэробный режим в условиях гипоксии / ишемии, тем самым поддерживая жизнеспособность (62, 70). Многие патологические процессы, такие как опухоли, атеросклероз и церебральная ишемия, имеют гипоксическую среду, сопровождающуюся присутствием макрофагов (70).В последние годы в исследованиях были предприняты попытки выяснить, как макрофаги адаптируются к гипоксической среде, и некоторые исследования показали, что индуцируемые гипоксией факторы (HIF-1α) и фактор транскрипции NF-κB являются главными регуляторами этой адаптации (71, 72). Воспалительный ответ, опосредованный миелоидными клетками, требует участия HIF-1α и включает снижение экспрессии iNOS и уменьшение АТФ, продуцируемого гликолизом (73, 74). Гипоксия активирует NF-κB и способствует выработке воспалительных факторов (72).Вызванная гипоксией экспрессия CXCL12 может регулировать мобилизацию и хоминг HSC и клеток-предшественников в ишемической ткани (75, 76). Воспалительный MoDM экспрессирует CCR2, CD11b, Ly6C и низкий уровень CX3CR1 (77).

MoDM являются важным элементом ремоделирования тканей не только на стадии развития, но и во взрослом возрасте. Кроме того, макрофаги подавляют воспалительные реакции и аутоиммунные реакции на аутоантигены (78). MoDM также контролируют ангиогенез с помощью различных механизмов, не только контролируя сосудистые ветви кровеносной системы, но также влияя на лимфангиогенез во время развития (79).В нескольких недавних исследованиях моноциты крови были помечены зеленым флуоресцентным белком (GFP), чтобы различать роли двух типов макрофагов (80). Результаты показали, что инфильтрация MoDM в ишемический мозг достигает пика через 2–3 дня после инсульта (81–84). Некоторые исследователи продемонстрировали, что в моделях транзиторной MCAO (tMCAO) и pMCAO на крысах моноциты начали проникать в ишемический мозг через 24–48 ч после церебральной ишемии, но их количество было ниже, чем у активированной микроглии (85, 86).

Фракталкин (CX3CL1) представляет собой хемокин, связывающийся с мембраной, который экспрессируется нейронами нормальной ЦНС, в то время как его рецептор CX3CR1 высоко экспрессируется в микроглии. Взаимодействие между CX3CL1 и CX3CR1 необходимо для поддержания нормальной функции микроглии как при физиологических, так и при патологических состояниях (87). CCR2 является рецептором хемотаксического белка моноцитов (MCP), который экспрессируется на многих различных типах клеток, но в первую очередь на поверхности моноцитов. Различные фенотипические субпопуляции моноцитов различаются в соответствии с различиями в экспрессии CCR2 и CX3CR1 (таблица 2).Подмножество моноцитов в периферической крови различается по CX3CR1, который фенотипически идентифицируется как LFA-1 ⁺, L-Sel ^—, Ly6C ^—, CCR2 ^—, CX3CR1 ^hi. В то время как CCR2 отмечены «воспалительными» моноцитами, это LFA-1 ^–, L-Sel ⁺, Ly6C ⁺, CCR2 ⁺ и CX3CR1 ^lo (88–90). У грызунов моноциты делятся на две основные подгруппы в соответствии с уровнями экспрессии хемокиновых рецепторов и Ly6C, а именно на провоспалительные подгруппы (Ly6C ^hi CCR2 ⁺ CX3CR1 ^lo) и противовоспалительные подгруппы (Ly6C ^lo CCR2 ^{). —} CX3CR1 ^hi; Рисунок 3).Аналогично, человеческие моноциты высоко гомологичны мышиным моноцитам и делятся на три подгруппы: классический тип (CD14 ⁺⁺ CD16 ^—), промежуточный тип (CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺) и не- классический тип (CD14 ⁺ CD16 ⁺⁺). С точки зрения функции подмножество моноцитов Ly6C ^hi мыши сходно с подмножеством моноцитов человека CD14 ⁺⁺ CD16 ^— и CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺, а подмножество моноцитов Ly6C ^lo аналогично к субпопуляции моноцитов CD14 ⁺ CD16 ⁺⁺ человека (91).

Таблица 2 . Характеристики и эффекты различных макрофагов.

CCR2 связан с рекрутированием, активацией и тканевой инвазией моноцитов (92). Провоспалительные моноциты (Ly6C ^hi CCR2 ⁺ CX3CR1 ^lo) одновременно экспрессируют большое количество CX3CR1 и CCR2, так что обладают высокой подвижностью и могут быстро достигать очага воспаления во время инфекции или повреждения тканей. Кроме того, сообщалось, что моноциты Ly6C ^hi CCR2 ⁺ являются прямыми предшественниками микроглии в кровообращении (83).Wattananit et al. обнаружили, что блокирование рекрутирования моноцитов антителом против CCR2 в течение первой недели после ишемического инсульта отменяет долгосрочное восстановление поведения и резко снижает экспрессию противовоспалительных генов (56). Чу и др. вводили селективный антагонист рецептора CCR2 за 1 час до MCAO, через 2 и 6 часов после MCAO, соответственно, для предотвращения рекрутирования моноцитов Ly6C ^hi в мозг. Через 24 часа после MCAO был обнаружен худший функциональный результат и обширное поражение (93).Эти результаты свидетельствуют о том, что привлеченные провоспалительные моноциты обладают защитным действием. Кроме того, исследования показали, что удаление инфильтрирующих моноцитов приводит к уменьшению количества клеток с противовоспалительной активностью, не влияя на проявление провоспалительных характерных активностей (56).

Противовоспалительные моноциты (Ly6C ^lo CCR2 ^— CX3CR1 ^hi) экспрессируют более высокие уровни CX3CR1 с более длительным периодом полужизни. Они медленно вторгаются в эндотелий сосудов и «патрулируют» сосудистую систему кровотоком в зависимости от интегрина LFA-1 и CX3CR1.Целью такого поведения является удаление поврежденных эндотелиальных клеток и, таким образом, поддержание целостности сосудистой сети (94). Недавно сообщалось, что моноциты Ly6C ^{— lo} не влияют на прогрессирование и восстановление ишемического инсульта (82). Кроме того, CX3CR1 также регулирует нейротоксичность микроглии клеточно-автономным образом при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС. Увеличение содержания растворимого CX3CL1 усиливает воспалительные сигналы микроглии и макрофагов, экспрессирующих CX3CR1, что приводит к увеличению высвобождения токсичных цитокинов и окислительных метаболитов (95).В моделях инсульта ингибирование передачи сигнала CX3CR1 может уменьшить площадь инфаркта и улучшить неврологическую функцию, отчасти из-за снижения нейровоспалительных реакций (87). Tang et al. (96) и Denes et al. (97) обнаружили, что потеря сигнала CX3CR1 может уменьшать пролиферацию микроглиальных клеток / макрофагов в ишемизированном мозге мышей, уменьшать воспалительный ответ, а также изменяется периферическое рекрутирование дифференцировки субпопуляции мононуклеарных макрофагов. Активация через TLR4 регулирует экспрессию CX3CL1 и CX3CR1 (98).Поскольку активация CX3CR1 также способствует NF-κB-зависимой транскрипции, передача сигнала через CX3CR1 может способствовать воспалительным эффектам, вызванным активацией TLR4, в то время как отсутствие передачи сигнала CX3CR1 может вызывать противоположный эффект (87). Fumagalli S указал, что защитные эффекты мышей CX3CR1 ^{— / —} на ранней стадии после ишемического повреждения и при воспалительной реакции связаны с защитной воспалительной средой, характеризующейся усилением экспрессии маркеров поляризации M2 (99).

Макрофаг, полученный из микроглии (MiDM)

MiDM — это резидентные фагоцитарные клетки в головном мозге, которые способствуют гомеостазу тканей, продуцируя факторы роста и очищая апоптотические клетки. MiDM имеют большое количество поверхностных рецепторов распознавания патогенов, которые могут проводить эффективный фагоцитоз и индуцировать продукцию воспалительных факторов (100). Исследования по отслеживанию клонов in vivo показали, что микроглия происходит из примитивных миелоидных клеток-предшественников экстраэмбрионального желточного мешка, которые появились до 8-го дня постнатального развития (P8) и попали в ЦНС после ангиогенеза эмбриона на P9 (101, 102).Хемокиновый рецептор CX3CR1 структурно экспрессируется в MiDM и может индуцироваться в определенных подмножествах макрофагов (100). Следовательно, высокая экспрессия CX3CR1 рассматривается как селективный маркер MiDM на ранней стадии повреждения, и его основная функция в головном мозге — поддерживать связь между микроглией и нейронами. Кроме того, CD11b, F4 / 80 и низкий уровень CD45 также экспрессировались в микроглии взрослых особей (77).

Тяжесть черепно-мозговой травмы влияет на распространение MiDM в поврежденной мозговой ткани.MiDM продемонстрировали значительную пролиферацию после 30 минут временной ишемии, в то время как значительная пролиферация отсутствовала после 60 минут тяжелой ишемии, что привело к потере большой площади микроглии, когда добавление свежей микроглии было ограничено (85). MiDM расходуют энергию АТФ-зависимым образом для выполнения своих нормальных функций, включая производство медиаторов воспаления и рекомбинацию цитоскелета (103, 104). Следовательно, после острого повреждения на MiDM легко влияет дефицит энергии и изменение местной перфузии крови, что влияет на их реактивность и выживаемость.

MiDM и MoDM являются мощными регуляторами восстановления / регенерации ЦНС (64). Однако обе эти две клетки, кажется, являются палкой о двух концах в неврологическом восстановлении. MiDM (GFP-отрицательные) быстро активировались в первый день после инсульта, и большое количество MiDM наблюдалось до 4-7 дней после ишемического инсульта (105). После активации MiDM / MoDM восстанавливают гомеостаз и смягчают пагубные эффекты воспаления, удаляя клеточный мусор, устраняя местное воспаление и выделяя питательные факторы, которые влияют на образование миелина и регулируют церебральный ангиогенез (57).Активация MiDM также препятствует восстановлению ЦНС и усиливает повреждение тканей (106). Существование MiDM зависит от сигнала рецептора фактора колонии 1 (CSF1R) (89), отсутствие которого приводит к структурным дефектам мозга мышей (107). MiDM были сертифицированы для повышения жизнеспособности нейронов (80), регулирования возбудимости нейронов (108) и экспрессии ряда факторов роста и выживания нейронов, таких как фактор роста нервов (NGF) (80).

Фенотипы макрофагов и динамические изменения после ишемического инсульта

Когда на среду мозга влияют патофизиологические изменения, такие как инсульт, MoDM и MiDM могут дифференцироваться в макрофаги, которые выполняют особые функции, включая производство медиаторов воспаления и фагоцитоз.На фенотипы поляризации макрофагов влияют иммунная стимуляция, патогенность и степень повреждения. В целом активированные MoDM и MiDM в основном дифференцируются на два фенотипа: классический провоспалительный фенотип (M1) и альтернативный противовоспалительный фенотип (M2) (Рисунок 3). Точнее, классическая активация макрофагов M1, стимулированная стимуляцией LPS и IFN-γ, способствует секреции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6 (109). Высокие концентрации провоспалительных цитокинов, в свою очередь, приводят к разрыву бляшки и окклюзионному тромбозу.Исследования показали, что комплекс комплемента C1q, который может индуцировать поляризацию макрофагов в сторону провоспалительного M1-подобного фенотипа, опосредует синаптическую обрезку, помечая синапсы и устраняя синапсы с помощью фагоцитоза микроглии (110). Кроме того, известно, что низкие уровни TNF-α, классического воспалительного цитокина M1, способствуют синаптической связности в физиологических условиях (111). Все эти исследования показывают, что микроглия M1 играет адаптивную роль в регулировании синаптического гомеостаза и пластичности.

Фенотип M2, индуцированный стимуляцией IL-4, IL-10, TGF-β, экспрессирует большое количество рецепторов маннита и рецепторов скавенджеров и секретирует защитные цитокины, тем самым подавляя воспалительный ответ и способствуя ангиогенезу, а также тканям. реконструкция (112). Фенотипические маркеры M1 включают CD16, CD32, CD86, MHC II и iNOS, тогда как CD206, Arg1 и Ym1 идентифицированы как маркеры фенотипа M2 (113). Однако недавние исследования показали, что дихотомия M1 / M2 — это слишком упрощенная концепция, которая представляет только две крайние формы активации.Статус MoDM / MiDM in vivo намного сложнее, чем статус in vitro , и может включать ряд фенотипов с разными фенотипами, но с перекрывающимися функциями. Например, большое количество свидетельств показывает, что существует разнообразие в подгруппе M2, такой как M2a, M2b, M2c и M2d, каждая из которых имеет свои уникальные физиологические характеристики и биологическую функцию (114). Подгруппа M2a была индуцирована IL-4 / IL-13 и экспрессировала рецептор маннозы-CD206, проявляя сильные противовоспалительные свойства и плохой фагоцитоз.Поляризация M2a связана с иммунитетом к паразитам, привлечением клеток Th3, восстановлением тканей и стимуляцией роста. Клетки M2b обладают как провоспалительными, так и противовоспалительными характеристиками и связаны с ответом иммунной памяти (114). M2c индуцируется TGF-β / IL-10 и в основном связан с очисткой от клеточного дебриса, заживлением тканей и экспрессией Arg1, CD163 и CD206 (114, 115). Подгруппа M2d высоко экспрессирует IL-10 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и может играть потенциальную роль в восстановлении тканей.В отличие от других подгрупп макрофагов M2, подгруппа M2d не экспрессирует Ym1, Fizz1 или CD206. Тем не менее, широкая классификация M1 и M2 по-прежнему способствует нашему пониманию функционального статуса MoDM / MiDM во время прогрессирования ишемического инсульта.

Стоит отметить, что M1-поляризованные микроглии / макрофаги могут играть важную роль в процессе ранней репарации, что не следует упускать из виду. Напротив, длительное состояние с преобладанием M2 после острого провоспалительного периода может привести к фиброзу и аномальному восстановлению (116).Поскольку фенотипы M1 и M2 могут играть двойную роль после травмы головного мозга, крайне важно определить временной ход поляризации M1 / M2 после церебральной ишемии, чтобы оптимально переключать фенотипы микроглии соответствующим образом и максимизировать эффекты восстановления тканей.

В нормальных условиях микроглия отличается от макрофагов по морфологии (117). Относительный уровень экспрессии CD45 использовался для различения резидентной микроглии и вновь рекрутированных макрофагов, оба из которых представляют CD11b ⁺, тогда как CD45 высоко экспрессируется в макрофагах (CD45 ^hi) и умеренно экспрессируется в микроглии (CD45 ^int) (118).Следовательно, микроглии и моноциты / макрофаги можно различить по CD11b ⁺ / CD45 ^int и CD11b ⁺ / CD45 ^hi.

В разные периоды после церебральной ишемии поляризация макрофагов в разные стороны M1 / M2 также различна. Исследования показали, что количество CD206 ⁺ / Iba-1 ⁺ M2-активированной микроглии достигает пика через 5 дней после травмы головного мозга. Позже доминирует M1-активированное состояние CD16 ⁺ / Iba-1 ⁺ (119).Исследования на различных моделях повреждения ЦНС показали, что большинство вновь набранных микроглии / макрофагов в месте повреждения экспрессировали ген M2, в то время как микроглия / макрофаги, экспрессирующие ген M1, преобладали примерно через 1 неделю после повреждения (120). Это фенотипическое преобразование из M2-dominat в M1-dominat может быть результатом сдвига M2 в M1 в активированных MiDM / MoDM, а также непрерывного рекрутирования провоспалительных M1 MiDM / MoDM в поврежденный участок. Первоначально считалось, что пожилые MiDM / MoDM ориентированы на M1-поляризацию, что обусловливает выраженную цитотоксичность и способствует возрастному дефициту (121).Тем не менее, это представление недавно было оспорено доказательствами возрастной микроглии, в основном ориентированной на фенотип M2 (97), с подавлением нейротоксических путей и усилением нейропротективных путей. Дальнейшие исследования влияния старения на поляризацию MiDM / MoDM имеют решающее значение для разработки методов лечения возрастных заболеваний, таких как инсульт.

Начиная с 3 дня после церебральной ишемии, уровень гена M1 постепенно увеличивался с течением времени и сохранял тенденцию к повышению в течение как минимум 14 дней после церебральной ишемии.Для сравнения, все исследованные маркеры M2 начали экспрессироваться через 1-3 дня после MCAO и достигли пика через 3-5 дней после травмы. Большинство генов M2-типа начали уменьшаться через 7 дней после MCAO и были восстановлены до уровней до травмы к 14-му дню (113, 120).

Терапия ишемического инсульта, направленная на макрофаги

Благодаря успеху клинических испытаний тромболитической терапии и недавнему расширению терапевтического окна механической тромболитической терапии, лечение ишемического инсульта сделало прорыв в борьбе с острыми стадиями травм и снижением смертности и показателей долгосрочной нетрудоспособности (122–124).Появляется все больше доказательств того, что MiDM и MoDM играют важную роль не только в нейровоспалении, но и в последующем восстановлении тканей (125, 126). MiDM и MoDM, помимо их роли в фагоцитозе клеточного дебриса, вызванного повреждением головного мозга, они также продуцируют множество нейротрофических факторов, ангиогенных и иммуномодулирующих факторов, которые участвуют в регуляции ремоделирования и восстановления мозга (127). Следовательно, макрофаги могут быть эффективной мишенью для лечения ишемического инсульта.

Исследования показали, что нейропротекторные и восстанавливающие функции макрофагов зависят от набора и соответствующей дифференцировки воспалительных моноцитов, что имеет большое значение для исследования новых терапевтических мишеней. До недавнего времени воспалительные моноциты в ишемическом мозге считались первичными медиаторами воспалительного поражения ЦНС и вторичной нейротоксичности. Таким образом, сообщалось, что терапевтическое вмешательство с помощью CCR2 на уровне рекрутирования воспалительных клеток после ишемического инсульта является полезным (128, 129).Стоит отметить, что вышеупомянутые воспалительные моноциты CCR2 + с восстанавливающими и защитными эффектами действительно имеют временные вредные эффекты, но отсроченные защитные функции, которые необходимы для вторичной профилактики кровотечений и нейропротекторной функции, намного перевешивают их пагубные эффекты. Следовательно, с терапевтической точки зрения полное блокирование рекрутирования ранних CCR2-зависимых моноцитов может быть нецелесообразным, так как оно также может нарушать гомеостаз и его защитную функцию. Вместо этого целью терапевтических попыток должно быть усиление защитного и восстанавливающего действия моноцитов и макрофагов в воспалительной среде.

Большое количество in vivo и клинические исследования показали важность воспалительных путей в патогенезе ишемического инсульта (130). Однако противовоспалительные препараты, такие как глюкокортикоиды, ингибиторы ЦОГ2 и нестероидные противовоспалительные препараты, не имеют значительного эффекта (131) и повышают риск развития церебральных кровеносных сосудов, таких как инсульт, кровоизлияние и фибрилляция предсердий (132, 133) . Однако неселективные ингибиторы циклооксигеназы, такие как аспирин, проявляют вторичную профилактику, действуя как противовоспалительные средства, модулируя гены, связанные с NF-κB (134).После инсульта ишемическое ядро перерастает в очаг необратимой воспалительной реакции. Ткань вокруг ишемического ядра (полутени) также подвержена риску ишемии и воспаления. Следовательно, сохранение полутени и преобразование ее в нормальную ткань — ключ к клиническому лечению инсульта. Основное внимание в большинстве противовоспалительных методов лечения уделяется защите полутени путем предотвращения или замедления воспалительного каскада.

После инсульта иммунные клетки, включая моноциты / макрофаги, проникают в мозг.Микроглия и макрофаги, происходящие из моноцитов в головном мозге, играют ключевую роль в иммунном ответе, поскольку они активируются и мигрируют в поврежденную ткань после инсульта (135). Микроглия быстро активируется после травмы головного мозга и претерпевает морфологические, функциональные и поведенческие изменения, включая производство провоспалительных белков, миграцию, пролиферацию и фагоцитоз (135). miR-124 высоко экспрессируется в нервной системе и, как считается, обладает противовоспалительным действием (136).На ранней стадии ишемического инсульта поврежденные нейроны высвобождают miR-124, вызывая поляризацию миелоидных клеток от исходного состояния до противовоспалительного M2-фенотипа (137). miR-155 специфически экспрессируется в гемопоэтических клетках и клетках, участвующих в ремоделировании сосудов, включая Т-клетки, эндотелиальные клетки и миелоидные клетки (138). Сообщалось, что инъекция в хвостовую вену специфического ингибитора miR-155 через 48 часов после инсульта у мышей может способствовать функциональному восстановлению (139, 140). Ингибирование miR-155 может также ослаблять воспалительный сигнал JAK / STAT и поляризацию макрофагов M1 за счет активации SOCS1 и SHP-1 (138).Следовательно, ингибирование miR-155 может подавлять раннее реактивное воспаление за счет усиления функции ГЭБ и ингибирования поляризации M1, в то время как на более поздней стадии ингибирование miR-155 будет полезно для контроля воспаления, удаления некротического мусора и восстановления эффекта (138). .

Неудача противовоспалительных стратегий при инсульте может быть связана с двойным действием микроглии (141), поэтому нацеливание на активацию микроглии после инсульта может быть эффективным способом уменьшения повреждения головного мозга, вызванного инсультом.Лечение миноциклином, начатое через 1 день после очаговой ишемии головного мозга и продолжающееся в течение 13 дней, снизило активацию микроглии, улучшило показатели поведенческих тестов и увеличило выживаемость (142). PARP катализируют звено рибозы ADP от NAD + до белка-мишени, который включает гистоны и факторы транскрипции. В некоторых исследованиях было обнаружено применение ингибиторов PARP (например, олапариба и велипариба) после инсульта, которые показали, что они ингибируют активацию микроглии и улучшают выживаемость нейронов (143, 144).Исследования показали, что применение ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), включая трихостатин А и бутират натрия, подавляет активацию микроглии и подавляет воспалительные маркеры в ишемическом мозге, что также поддерживает положительный эффект воздействия на воспалительный ответ (145). Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) является известным фактором регуляции иммунного ответа. Ингибирование пути mTORC1 эверолимусом уменьшало поляризацию микроглии до провоспалительного фенотипа M1, облегчало вторичное повреждение и улучшало двигательные функции, которые непосредственно действуют на микроглию и макрофаги (146, 147) (Таблица 3).

Таблица 3 . Терапия ишемического инсульта, направленная на макрофаги.

Ожидание

Что касается современного состояния лечения инсульта, только внутривенный тромболизис тканевым активатором плазминогена (tPA) и эндоваскулярная тромбэктомия являются эффективными методами лечения острой фазы. Эти подходы ограничены узким терапевтическим окном (<4,5 ч для tPA и 6–24 ч для эндоваскулярного лечения) (123, 124). В настоящее время не существует другого эффективного метода лечения ишемического инсульта головного мозга, поэтому важно найти новые терапевтические стратегии при ишемии головного мозга.

В ответ на различные сигналы микросреды макрофаги поляризованы на разные подмножества и проявляют разные функции. С ростом количества исследований, подтверждающих различный вклад MiDM и MoDM в восстановление ЦНС, распознавание внеклеточных сигналов, запускающих фенотипическую трансформацию макрофагов и внутриклеточные молекулярные переключатели, может быть многообещающим терапевтическим подходом к ишемическому инсульту. Понимание динамических изменений макрофагов и зависящей от времени роли медиаторов воспаления, экспрессируемых макрофагами, может помочь в поиске новых диагностических, терапевтических и прогностических стратегий для воспалительной реакции после инсульта.

Авторские взносы

ZJ и RL написали начальный черновик. Рисунки и материалы были подготовлены XZ и YZ. DS и LG подготовили финальную версию. XX и WF рекомендовали структуру обзора, существенно продвинули проект.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (81870939, 81571147 до XX).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Sternberg Z, Schaller B. Центральные агонисты норадренергических рецепторов в лечении ишемического инсульта — обзор. Transl Stroke Res. (2019) DOI: 10.1007 / s12975-019-00718-7. [Epub перед печатью].