Паркинсон новые лекарства: Новосибирские ученые готовы приступить к клиническим испытаниям лекарства от болезни Паркинсона

Новые методы лечения болезни Паркинсона 2021

Последнее обновление статьи 4/1/2021

Что такое болезнь Паркинсона?

Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее заболевание головного мозга, вызывающее дрожь и ригидность мышц, а также замедляющее движение. Она развивается, когда нейроны (клетки мозга) в определенной части мозга перестают работать должным образом и со временем теряются. Эти нейроны производят важное химическое вещество, называемое допамином. Допамин используется мозгом для отправки сообщений через области мозга, чтобы помочь контролировать движение. В конце концов, мозг не может произвести достаточно допамина, чтобы контролировать движение должным образом.^1,2

Есть ли лекарство от болезни Паркинсона?

В настоящее время нет лекарства от болезни Паркинсона. Существующие методы лечения направлены на то, чтобы помочь пациентам справиться с симптомами.

Какие новейшие одобренные методы лечения болезни Паркинсона?

Несколько лекарств было одобрено для лечения болезни Паркинсона. Вот некоторые из доступных лекарств от болезни Паркинсона:

Нуплазид (пимавансерин^)3,4

Нуплазид (пимавансерин) — первый препарат, одобренный для лечения галлюцинаций и галлюцинаций, связанных с психозом болезни Паркинсона.

Нуплазид (пимавансерин) был одобрен для лечения пациентов с галлюцинациями и галлюцинациями, связанными с психозом болезни Паркинсона, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (США) 29 апреля 2016 года. 3 декабря 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) утвердило обновление информации о назначении Нуплазида (пимавансерина), которое позволит легче принимать лекарства пациентам с болезнью Паркинсона, испытывающим затруднения при глотании.

Онгентис (opicapone^)5,6

Онгентис (опикапон) — лекарство, используемое для лечения болезни Паркинсона. Показан для лечения взрослых пациентов с болезнью Паркинсона. Используется в качестве дополнения к ингибиторам декарбоксилазы леводопы/DOPA (DDCI) (другие лекарственные средства от болезни Паркинсона) у пациентов, у которых наблюдаются колебания в контроле за их состоянием.

Opicapone был одобрен для лечения пациентов с болезнью Паркинсона в качестве дополнения к ингибиторам декарбоксилазы леводопы/ДОПА (DDCI) у пациентов, которые имеют колебания в контроле своего состояния, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) 24 июня 2016 года и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) 24 апреля 2020 года.

Нуриаст/Нуриаст (истрадефиллин^)7,8,9

Нуриаст/Нуриаст (истрадефиллин) — лекарство, используемое для лечения «выключенных» эпизодов у пациентов с болезнью Паркинсона. Эпизоды «выключения» болезни Паркинсона приводят к увеличению симптомов болезни Паркинсона, таких как тремор и затруднение ходьбы, и являются результатом низкого уровня допамина в промежутке между дозами карбидопы/ливодопы, и они могут быть непредсказуемыми и появляться чаще с течением времени.

Нурянц/Нуриаст (истрадефилин) был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), США, 27 августа 2019 года и Агентством по лекарственным средствам и медицинским приборам (PMDA), Япония, в июне 2013 года.

Инбрия (леводопа) ^10,11,12

Инбрия (леводопа) — ароматическая аминокислота, показанная для лечения болезни Паркинсона. Она используется для лечения симптомов в «нерабочие» периоды (время, когда пациенту труднее двигаться), которые возникают во время обычного лечения пациента комбинацией карбидопы и леводопы. Она не заменяет обычную терапию карбидопой/леводопой.

Инбрия (леводопа) была одобрена для прерывистого лечения эпизодов OFF у пациентов с болезнью Паркинсона, лечащихся обычным препаратом карбидопа/леводопа Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), США, 21 декабря 2018 года и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), Европа, 19 сентября 2019 года.

Если вы получили диагноз болезни Паркинсона и пытаетесь получить доступ к новому лекарству от болезни Паркинсона, одобренному за пределами вашей страны проживания, мы можем помочь вам получить доступ к нему с помощью вашего лечащего врача. Вы можете прочитать больше о лекарствах, к которым мы можем вам помочь, и их цене ниже:

Посмотреть все

Какие существуют экспериментальные методы лечения болезни Паркинсона?

В настоящее время проводится несколько клинических испытаний для лечения моторных и немоторных симптомов, а также лечение, направленное на предотвращение, замедление или прекращение общего прогрессирования болезни Паркинсона.

Полный список экспериментальных методов лечения болезни Паркинсона можно найти на сайте организации Майкла Джей Фокса здесь.

Почему стоит обращаться за лечением болезни Паркинсона в TheSocialMedwork?

Организация «СоцМедработы» зарегистрирована в Гааге в Министерстве здравоохранения Нидерландов (регистрационный номер 6730 BEM) в качестве независимого посредника в области лекарственных средств. Мы помогли пациентам из более чем 85 стран получить доступ к тысячам лекарств, в том числе. Получив рецепт от лечащего врача, вы можете рассчитывать на то, что наша команда экспертов безопасно и законно предоставит вам доступ к новому лекарству от болезни Паркинсона. Если вы или кто-то из ваших знакомых ищет доступ к лекарству, которое еще не одобрено по месту жительства, мы можем оказать вам поддержку. Свяжитесь с нами для получения дополнительной информации.

Ссылки:

1. Ema.europa.eu
2. Паркинсонс.орг.uk
3. Wayback.archive-it.org
4. Parkinsonsnewstoday.com
5. Ema.europa.eu
6. Drugs.com
7. Accessdata.fda.gov
8. Фда.гов
9. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
10. Accessdata.fda.gov
11. Parkinsonsnewstoday.com
12. Parkinsonsnewstoday.com
13. Нуплазид (пимавансерин)- Thesocialmedwork.com
14. Nourianz/Nouriast (istradefylline)- Thesocialmedwork.com
15. Ogentys (opicapone) — Thesocialmedwork.com
16. Inbrija (levodopa) — Thesocialmedwork.com

Отказ от ответственности: Данная статья не имеет целью повлиять или повлиять на уход, предоставляемый лечащим врачом. Пожалуйста, не вносите изменения в свое лечение без предварительной консультации с вашим лечащим врачом. Данная статья не предназначена для диагностики или лечения заболевания, а также для влияния на варианты лечения. TheSocialMedwork прилагает максимум усилий, чтобы собрать и обновить информацию на этой странице. Однако TheSocialMedwork не гарантирует правильности и полноты информации, представленной на этой странице.

«Кинмоби»: новое лекарство при болезни Паркинсона

Коротко

• «Суновион фармасьютикалс» (Sunovion Pharmaceuticals), принадлежащая японской «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma), предложила «Кинмоби» (Kynmobi, апоморфин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для неотложного интермиттирующего (периодического) купирования эпизодов «выключения» при болезни Паркинсона. «Кинмоби» стал первым апоморфином, реализованным в виде сублингвальной пленки, которая кладется под язык. Регуляторное одобрение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

• Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение. Патология характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов.

• Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу (а также карбидопу для повышение концентрации леводопы в головном мозге). С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими побочными реакциями, обусловленными дофаминергической терапией. Проблемы начинаются после одного-двух лет терапии леводопой и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов.

• Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой. Так называемые периоды выключения приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни.

• Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию.

Подробности

Несмотря на доступность фармакологических и хирургических интервенций, способствующих ослаблению частоты периодов «выключения», избавиться от них полностью пока не получается. Фармотрасль предлагает несколько лекарственных вариантов для устранения симптоматики при эпизодах «выключения» при болезни Паркинсона либо ее сглаживания до приемлемого минимума:

• Шведская «Лобсор фармасьютикалс» (Lobsor Pharmaceuticals) в октябре 2018 года выпустила «Лесигон» (Lecigon) — компактную помпу, организующую непрерывную внутрикишечную доставку гелевой комбинации из низкодозовых леводопы, карбидопы и энтакапона. Автоматическая система «Лесигон», во-первых, получилась во всех отношениях оптимальнее, чем интестинальная помпа «Дуопа»/«Дуодопа» (Duopa/Duodopa, леводопа + карбидопа), которой «ЭббВи» (AbbVie) фактически контролирует мировой рынок кишечных инфузий леводопы, и, во-вторых, решает проблему нарастающего гастропареза, который сводит на нет высокую эффективность перорального «Сталево» (Stalevo, леводопа + карбидопа + энтакапон), разработанного финской «Орион» (Orion) и продвигаемого «Новартис» (Novartis).

• «Инбриджа» (Inbrija, леводопа), воплощенный «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) и одобренный FDA в декабре 2018 года для интермиттирующей терапии эпизодов «выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих пероральные леводопу и карбидопу, представляет собой первую в мире леводопу в ингаляционной рецептуре.

• «Нурианз»/«Нуриаст» (Nourianz/Nouriast, истрадефиллин) авторства японской «Кёва Хакко Кирин» (Kyowa Hakko Kirin) разрешен FDA в августе 2019 года в качестве добавочного лекарственного средства для пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих леводопу и карбидопу и сталкивающихся с периодами «выключения».

На мировом рынке давно существует апоморфин в подкожной инъекционной рецептуре, например «Апокин» (Apokyn), эффективно решающий вопрос с быстрым купированием эпизодов «выключения». Однако в сообществе пациентов с болезнью Паркинсона такая формуляция не нашла значимого распространения: явное неудобство применения, обязательность подбора начальной дозы в клинике, возможные тяжелые дофаминергические побочные реакции, нередкое появление кожных узелков и изъязвлений в местах инъекций.

Апоморфин (apomorphine) — неэрголиновый дофаминовый агонист с высоким сродством к рецептору D₄ дофамина и умеренным сродством к его рецепторам D₂, D₃ и D₅, а также адренергическим рецепторам α_1D, α_2B, α_2C. Точный противопаркинсонический механизм действия апоморфина в периоды «выключения» неизвестен. Считается, что апоморфин стимулирует постсинаптические рецепторы D₂ дофамина в дорсолатеральном отделе стриатума головного мозга.

Сублингвальная рецептура апоморфина (APL-130277) реализована растворимой пленкой, содержащей в одном своем слое апоморфин, в другом — pH-контролирующий буфер. Пленка, помещаемая под язык, высвобождает апоморфин, который, всасываясь через слизистую ротовой полости, системно поступает в организм, минуя этап пресистемного метаболизма, связанного с инактивацией действующего вещества в печени до попадания в кровоток при пероральном назначении.

Клинические исследования CTH-300 (NCT02469090) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) привлекли взрослых (средний возраст 63 года [43–86]) пациентов (n=109) с болезнью Паркинсона на стадии I–III по Хёну и Яру, в среднем продолжающейся 9 лет (2–22). Все участники получали стабильную дозу леводопы. Среди дополнительных лекарственных препаратов: пероральные дофаминергические агонисты (принимали 51% испытуемых), ингибиторы моноаминоксидазы B (41%), производные амантадина (21%), прочие дофаминергические средства (8%). Изначальное усредненное число ежедневных эпизодов «выключения» составляло 4, их усредняя длительность — чуть более одного часа.

После открытого периода подбора дозы «Кинмоби» экспериментальная терапия изучалась в рамках 12-недельного слепого поддерживающего периода, в котором «Кинмоби» или плацебо назначались на постоянной основе максимум пять раз в день.

Первичная конечная точка была заявлена усредненным изменением моторных функций, согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения болезни Паркинсона и двигательных расстройств (MDS-UPDRS), оцениваемых до принятия «Кинмоби» или плацебо, а затем по прошествии 30 минут после такового.

В группе «Кинмоби» продемонстрировано улучшение моторных функций (снижение балла MDS-UPDRS) на среднеквадратичных средних −11,1 пункта (95% ДИ: −14,0 — −8,2) — против −3,5 пункта (95% ДИ: −6,1 — −0,9) в группе плацебо. Среднеквадратичная средняя разница между группами «Кинмоби» и плацебо составила −7,6 пункта (95% ДИ: −11,5 — −3,7; p=0,0002).

Статистически значимая разница между группами сублингвального апоморфина и плацебо отмечена на каждом из этапов клинической оценки (недели 0, 4, 8 и 12), а также во все временные точки замеров на 12-й неделе (по прошествии 15, 30, 45, 60, 75 и 90 минут после дозы). Более того, величина расхождения между группами оставалась постоянной, тем самым свидетельствуя, что благотворный эффект «Кинмоби» сохраняется и по мере поддерживающей терапии.

Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение сублингвального апоморфина в период поддерживающей терапии: тошнота (28% пациентов), сонливость (13%), головокружение (9%), усталость (7%), эритема слизистой оболочки полости рта (7%), насморк (7%), рвота (7%), сухость во рту (6%), падения (6%), головная боль (6%), гипергидроз (6%).

Ввиду высокого риска тошноты и рвоты рекомендовано за три дня до первой дозы «Кинмоби» организовать сопутствующее назначение противорвотного, например триметобензамида. Сообразно случаям глубокой артериальной гипотензии и потери сознания при одновременном применении апоморфина и антагонистов серотониновых рецепторов 5-HT₃, таких как ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, палоносетрон и алосетрон, их совместное использование противопоказано.

Следует также убедиться в долгосрочной безопасности хронического назначения апоморфина, проведя соответствующие продолжительные клинические испытания.

Кроме того, необходимо понимать, что применение апоморфина или леводопы сублингвальным или ингаляционным способами для быстрого купирования эпизодов «выключения» усиливает пульсативную стимуляцию дофаминовых рецепторов, что может ухудшить дискинезию или привести к поведенческим изменениям, включая синдром дофаминовой дисрегуляции и расстройства побуждений.

В январе 2019 года «Суновион» столкнулась с отказом в регистрации «Кинмоби»: регулятор запросил дополнительную информацию и добавочный анализ клинических данных. В ноябре досье было отправлено заново.

Препарат-кандидат APL-130277 был получен «Суновион» в составе канадской «Синапсус терапьютикс» (Cynapsus Therapeutics), купленной в октябре 2016 года за 635 млн долларов. Определенное роялти от реализации «Кинмоби» будет получать «Аквестив терапьютикс» (Aquestive Therapeutics), которая владеет пленочной технологией PharmFilm, организующей сублингвальный, трансбуккальный или лингвальный способы доставки лекарственных соединений.

Тем временем успешную клиническую проверку проходит пероральный тавападон (tavapadon, PF-06649751) — низкомолекулярный сильный высокоселективный частичный агонист дофаминовых рецепторов D₁ и D₂. Не исключено, у молекулы получится стать альтернативой традиционной леводопе (или хотя бы снизить ее дозы). Такие одобренные неэрголиновые дофаминомиметики, как прамипексол (pramipexole), ропинирол (ropinirole) и ротиготин (rotigotine), являющиеся агонистами рецепторов D₂ и D₃ дофамина, работают неплохо, но им сопутствуют специфические и неприятные побочные реакции в виде повышенной сонливости, галлюцинаций и расстройства привычек и влечений. И потому востребованы новые лекарственные средства против паркинсонизма, эффективные и безопасные.

Ferring Pharmaceuticals и ИБХ РАН займутся разработкой препарата против болезни Паркинсона

Международная биофармацевтическая компания Ferring Pharmaceuticals будет разрабатывать новые препараты для борьбы с болезнью Паркинсона совместно со специалистами Центра компетенций НТИ на базе Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. В четверг стороны заключили в Москве соглашение о сотрудничестве, передает корреспондент ТАСС.

Перспективы сотрудничества обсуждались на конференции Центра компетенций НТИ по стратегии его развития, включающей разработку инновационных препаратов для лечения болезней старости, онкологических заболеваний и новых видов антибиотиков. Документ предполагает вступление биофармацевтической компании в консорциум Центра компетенций НТИ в качестве индустриального партнера в части компетенций по разработке, регистрации, производству и коммерциализации лекарственных средств. Стороны планируют сотрудничать в создании новых препаратов для лечения болезни Паркинсона, а также заинтересованы в поиске эффективных методов терапии рассеянного склероза.

«[Болезни, на совместном поиске методов лечения которых мы планируем сфокусироваться, — ] это те заболевания, лекарства для лечения которых уже разрабатываются в Институте биоорганической химии. В первую очередь это болезнь Паркинсона, рассеянный склероз. <…> В следующем году Ferring Pharmaceuticals откроет в России лабораторию на базе Российского химико-технологического университета имени Д. И. Менделеева. В данный момент мы ищем [научные] проекты, которые мы бы хотели развивать, сотрудничество с Центром компетенций НТИ ИБХ РАН является частью данной работы», — сказал ТАСС старший директор глобальных научно-исследовательских проектов Ferring International Center S. A. Лионель Пиду.

Биофармацевтическая компания Ferring Pharmaceuticals, имеющая дочерние подразделения в 60 странах, поставляет продукцию на рынки 120 стран. Она стала первым иностранным участником консорциума Центра компетенций НТИ, в составе которого сейчас состоят 18 организаций — фармкомпаний, университетов и исследовательских центров.

«Имея доступ ко всей корзине препаратов, разрабатываемых в Центре компетенций НТИ на базе ИБХ РАН, Ferring Pharmaceuticals заинтересовался рядом наших разработок. Для нашего партнера мы готовы стать центром, собирающим для него такие проекты со всей страны, предоставляющим информацию об этих разработках. Мы рассматриваем Ferring Pharmaceuticals как первую компанию, которая будет способствовать выводу разработок Центра компетенций НТИ на международный рынок», — пояснил по итогам заключения соглашения руководитель Центра компетенций НТИ на базе Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН Александр Исаев.

Центр компетенций НТИ ИБХ РАН входит в число 14 центров компетенций Национальной технологической инициативы и занимается вопросами развития биотехнологий. Каждый из центров объединяет университеты, исследовательские центры и инновационные предприятия для создания сквозных технологий, которые будут востребованы на новых глобальных рынках через 15–20 лет. Оператором проекта создания Центров компетенций НТИ выступает Российская венчурная компания (РВК).

Подписывайтесь на наш телеграм-канал, чтобы первыми быть в курсе новостей венчурного рынка и технологий!

Найдено средство против болезни Паркинсона

Нилотиниб, популярный препарат для борьбы с раком крови, успешно прошел клинические испытания в качестве лекарства от болезни Паркинсона. Эти опыты подтвердили не только его безопасность, но и эффективность даже в крайне малых дозах, пишут ученые в журнале JAMA Neurology.

«Наши наблюдения показывают, что пациенты, принимавшие нилотиниб, впоследствии лучше справлялись с тестами на подвижность и меньше страдали от различных проблем с качеством жизни, чем члены контрольной группы. Это говорит, что данный препарат стабилизировал болезнь, чего мы не наблюдали в опытах с любыми другими лекарствами», — заявил Фернандо Паган, профессор университета Джорджтауна, чьи слова приводит пресс-служба журнала.

Болезнь Паркинсона, как объясняет ученый, развивается в результате разрушения так называемой черной субстанции в мозге — особого отдела, который генерирует дофамин, гормон удовольствия, и направляет его в двигательные центры в глубинных слоях мозга. Разрушение черного вещества приводит к тому, что человек начинает плохо двигаться, теряет баланс и испытывает боль при движении.

Как и в случае со многими другими нейродегенеративными заболеваниями, ученые пока не до конца понимают природу развития болезни Паркинсона и не знают, как ее можно вылечить или хотя бы остановить ее развитие. Существующие препараты, такие как леводопа или стимуляторы активности дофаминовых рецепторов, могут лишь подавлять некоторые ее симптомы на первых этапах развития, а также обладают серьезными побочными эффектами.

Примерно пять лет назад, как отмечают Паган и его коллеги, их команда и другие группы ученых заметили, что популярное лекарство от рака — нилотиниб — не только замедляет размножение опухолевых клеток, но и мешает формированию токсичных белковых молекул, альфа-синуклеина и тау-белка, считающихся главной причиной смерти нейронов в черном веществе мозга.

Данное свойство нилотиниба натолкнуло нейрофизиологов на мысль, что это вещество может замедлить развитие болезни Паркинсона. Ученые давно хотели провести клинические испытания с применением данного лекарства, однако этому мешало то, что нилотиниб считался крайне опасным для здоровых людей из-за небольшой, но существенной вероятности вызвать внезапную смерть при приеме в дозах, необходимых для лечения рака.

Недавно Паган и его команда получили разрешение на подобные эксперименты, в рамках которых они использовали минимальные дозы нилотиниба. Для этих опытов ученые собрали группу из семи десятков пожилых людей, страдавших от тяжелых форм болезни Паркинсона, согласившихся принимать противораковый препарат на протяжении года.

Изначально, как отмечает нейрофизиолог, эти эксперименты были нацелены только на проверку безопасности лекарства для здоровья пациентов, однако вскоре ученым стало ясно, что даже небольшие дозы нилотиниба заметно улучили состояние их подопечных. В частности, концентрация альфа-синуклеина и тау-белка уменьшилась на 20% и 30% соответственно, а концентрация дофамина в их организме выросла на 50%.

Кроме того, когнитивные показатели и уровень контроля над телом не изменился у пациентов, принимавших лекарство, тогда как и то, и другое значительно ухудшилось у представителей контрольной группы. Это означает, что нилотиниб остановил или резко замедлил развитие болезни Паркинсона.

Как подчеркивают ученые, ни один из добровольцев, принимавших небольшие количества нилотиниба, не жаловался на побочные эффекты и не вышел из эксперимента по подобным причинам. По мнению авторов статьи, все это говорит о том, что в ближайшее время следует начать более масштабные клинические испытания третьей фазы. Успешное завершение испытаний позволит бороться с болезнью Паркинсона при помощи этого препарата.

Экспериментальный препарат убирает «трясучку» при болезни Паркинсона

Светлана Маслова2 марта 2020, 09:52Фото: Berkshire Community College

Непроизвольные движения и нарушение моторных функций значительно снижают качество жизни человека с болезнью Паркинсона. На фоне дискенезии человеку трудно самостоятельно есть, ходить, писать. Британские ученые представили результаты нового исследования, где они протестировали препарат NLX-112 для лечения обезьян с симптомами дискенезии. О работе пишет EurekAlert. Экспериментальный препарат эффективно справляется с нарушением двигательных функций. Лекарство уже одобрено для применения у человека.

5

Дискенезия появляются у людей с болезнью Паркинсона в течение нескольких лет после начала приема леводопы — препарата для снижения определенных симптомов заболевания. В среднем, около 50% людей сталкиваются с дискенезией через пять лет и до 80% пациентов в течение десяти лет приема лекарства. Для снижения симптомов этого осложнения применяют амантадин, однако этот препарат вызывает свои осложнения и эффективен не для всех пациентов.

Действие NLX-112 направлено на снижение выделяемого нейронами дофамина, которые предположительно способствуют развитию дискенезии.

Терапия NLX-112 у мышей с симптомами дискенезии значительно снижала непроизвольные движения в обезьян. Ученые тестировали препарат отдельно и в сочетании с леводопом. NLX-112 не снижал эффективность леводопы, как это делают многие другие аналогичные препараты, подчеркнули авторы.

«Препарат обладает потенциалом для лечения людей с болезнью Паркинсона не только с точки зрения снижения симптомов дискенезии, но и улучшения других двигательных симптомов неизлечимого заболевания», — заключили ученые.

Ранее NLX-112 был использован для лечения сахарного диабета в рамках клинических исследований. Ученые надеются, что хорошая переносимость и безопасность препарата у человека позволит им сразу же начать вторую фазу исследований среди пациентов с болезнью Паркинсона.

Болезнь Паркинсона остается неизлечимой, однако ранее выявление заболевание и контроль состояния помогают замедлить развитие тяжелых симптомов болезни. Для этих целей ученые разработали анализ крови, который поможет контролировать болезнь.

FacebookВконтакте5WhatsAppTelegram

---

AbbVie профинансирует перспективные исследования по лечению болезни Паркинсона

AbbVie заключила соглашение о приобретении калифорнийской компании Mitokinin, после того как та закончит разработку перспективных препаратов для лечения болезни Паркинсона.

AbbVie заключила соглашение о покупке компании Mitokinin, сообщает портал BioSpace. Согласно условиям сделки, AbbVie внесет предварительный платеж, в то время как Mitokinin продолжит разработку экспериментальных лекарственных средств (IND) от болезни Паркинсона. Если исследования окажутся успешными, AbbVie сможет приобрести компанию. Финансовые подробности сделки не разглашаются.

Mitokinin будет развивать свою программу по исследованию соединений PINK1. Они избирательно увеличивают активность белков PINK1, которые являются главными регуляторами контроля качества митохондрий. Компания считает, что, увеличивая активность PINK1, она может устранить митохондриальную дисфункцию, связанную с болезнью Паркинсона.

«Прорывный подход Mitokinin к PINK1 может произвести революцию в лечении болезни Паркинсона. Наши новые отношения с AbbVie являются ключом к продолжению нашего развития и потенциальному доступу пациентов к этому новому классу терапевтических средств», — заявил по этому поводу председатель совета директоров Mitokinin Майкл Д. Тейлор.

Mitokinin описывает PINK1 как систему контроля клетки за поврежденными митохондриями. Этот фермент стабилизируется только в присутствии деполяризованной митохондрии, после чего активирует процесс, известный как митофагия, который очищает поврежденную органеллу. В ходе исследований было продемонстрировано, что активация PINK1 противодействует воспалению, мутациям митохондриальной ДНК (мтДНК), а также метаболическим и протеостатическим сбоям, которые приводят к гибели клеток при болезни Паркинсона.

В конце февраля «ФВ» сообщал, что FDA одобрило применение препарата «Хумира», разработанного AbbVie, для лечения язвенного колита умеренной или выраженной активности у детей до 5 лет. «Хумира» – одно из самых продаваемых лекарственных средств за последние годы, в 2019 году оно принесло AbbVie почти 20 млрд долл., заработав больше денег, чем любой другой препарат в мире. В первой половине 2020 года препарат сохранил лидирующие позиции по продажам и принес AbbVie 9,54 млрд долл.

Акции биотеха Prevail Therapeutics взлетели на 83%. Его купит Eli Lilly :: Новости :: РБК Инвестиции

Фармацевтическая компания Eli Lilly объявила о покупке американского разработчика генной терапии Prevail за $1 млрд. Биотех разрабатывает препараты для лечения пациентов с заболеваниями нервной системы

Фото: Michael Vi / Shutterstock

Американская фармацевтическая компания Eli Lilly сообщила о покупке биотеха Prevail Therapeutics, который занимается разработкой генной терапии для пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, в том числе с болезнью Паркинсона и некоторыми видами деменции. Компании ожидают, что сделка будет закрыта в первом квартале 2021 года.

На фоне этой новости акции биотехнологической компании Prevail Therapeutics на торгах на Нью-Йоркской фондовой бирже взлетели на 83,2%, до $22,9. Бумаги фармкомпании Eli Lilly снизились на 0,3%, до $159,5 по состоянию на 17:34 мск.

По условиям сделки Eli Lilly заплатит $22,5 за акцию Prevail Therapeutics, что более чем на 80% выше цены закрытия акций в понедельник, 14 декабря ($12,5 за бумагу). Сделка также предусматривает выплату владельцам бумаг бонуса в размере около $4 на акцию, если после поглощения компания получит одобрение регуляторов на продажу разработанных Prevail Therapeutics лекарств. В результате общая сумма сделки может составить $1,04 млрд, сообщили в компании.

Программа генной терапии Prevail, направленная на лечение таких заболеваний, как болезнь Паркинсона и некоторые формы деменции, откроет новые возможности для разработки лекарств в Eli Lilly, отметили в компании.

Eli Lilly также объявила об увеличении дивидендов на 15% и повысила прогноз продаж на следующий год на $500 млн. Выручка в 2021 году составит $26,5–28 млрд, включая от $1 млрд до $2 млрд от продажи лекарств для лечения COVID-19, сообщила компания. В ноябре Eli Lilly получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на экстренное использование препарата для лечения COVID-19 на основе антител бамланивимаб.

Акции AstraZeneca упали на фоне сделки на $39 млрд

Больше новостей об инвестициях вы найдете в нашем телеграм-канале «Сам ты инвестор!»

Автор

Марина Мазина

Последние разработки в области лечения болезни Паркинсона

Версия 1. F1000Res. 2020; 9: F1000 факультет Rev-862.

, Концептуализация, Написание — Подготовка оригинального проекта, Написание — Рецензирование и редактирование ^{a, 1, 2} и, Концептуализация, Надзор, Написание — Обзор и Редактирование ^{1, 3}

Thomas B Stoker

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

Роджер А. Баркер

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

Конкурирующие интересы не были обнаружены.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, типичным примером которого является двигательное расстройство, состоящее из брадикинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной нестабильности.Варианты лечения БП ограничены, и большинство современных подходов основано на восстановлении дофаминергического тонуса в полосатом теле. Однако они не изменяют течение заболевания и не лечат недофамин-зависимые признаки БП, такие как застывание походки, когнитивные нарушения и другие немоторные признаки расстройства, которые часто оказывают наибольшее влияние на качество жизни. . По мере роста понимания патогенеза БП появляются новые терапевтические пути. К ним относятся методы лечения, направленные на контроль симптомов БП без проблемных побочных эффектов, наблюдаемых при доступных в настоящее время лечениях, и методы лечения, направленные на замедление патологии, уменьшение потери нейронов и ослабление течения болезни.В связи с этим был большой интерес к перепрофилированию лекарств (использование уже известных лекарств по новым показаниям), при этом сообщалось, что многие лекарства влияют на внутриклеточные процессы, относящиеся к БП. Этот подход предлагает ускоренный путь в клинику, учитывая, что данные о фармакокинетике и безопасности потенциально уже доступны. Что касается более эффективных симптоматических методов лечения, которые также являются регенеративными, генная терапия и лечение на основе клеток начинают проходить клинические испытания, а развитие других нейрохирургических стратегий, таких как более тонкие подходы к глубокой стимуляции мозга, означает, что ландшафт лечения БП, вероятно, будет развиваться. значительно в ближайшие годы.В этом обзоре мы представляем обзор новых терапевтических подходов, которые близки к клиническим испытаниям или уже проходят их.

Ключевые слова: α-синуклеин; глубокая стимуляция мозга; перепрофилирование лекарств; иммунотерапия; генная терапия; нейронная трансплантация; Болезнь Паркинсона

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — это распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательным расстройством, состоящим из брадикинезии, тремора покоя и ригидности, а также постуральной нестабильности, ряда других более тонких двигательных особенностей и многих других недугов. -характеристики двигателя ¹ .Многие из основных моторных свойств являются результатом потери определенной популяции нейронов: дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, которые проецируют аксоны в полосатое тело. ^{2, г. 3} . Таким образом, большинство современных фармакологических подходов к лечению БП направлено на восстановление дофаминергического тонуса в полосатом теле.

Несмотря на то, что современные методы лечения часто эффективны для улучшения двигательной функции, они связаны со значительными побочными эффектами, связанными с доставкой дофамина в внестриарные области, вариабельностью их всасывания и прохождения через гематоэнцефалический барьер, а также с нефизиологическим непрерывным высвобождением дофамин и его влияние на дофаминовые рецепторы в базальных ганглиях ^{4, г. 5} .У пациентов часто возникают когнитивные проблемы, дискинезии, вызванные леводопой, и колебания состояния, которые, по нашим оценкам, происходят в 46%, 56% и 100% случаев соответственно через 10 лет после постановки диагноза на основе данных нашего постоянного сообщества. исследование инцидентов в PD ^{6, г. 7} . Все эти факторы в сочетании с некоторыми нейропсихиатрическими особенностями БП оказывают значительное влияние на качество жизни при прогрессировании БП. Многие особенности БП (например, когнитивные нарушения и вегетативная дисфункция) имеют в основном недофаминергическую основу, что является результатом нейродегенерации в других участках центральной нервной системы, а также в кишечной и вегетативной нервных системах. ^{3, г. 8} .Часто именно эти особенности оказывают наиболее пагубное влияние на качество жизни пациентов с БП, однако возможности лечения этих элементов болезни остаются ограниченными.

Леводопа, предшественник дофамина, был впервые разработан для лечения БП в 1960-х годах и продолжает оставаться наиболее эффективным терапевтическим средством для лечения БП в 2020 г. ⁹ . С тех пор использовались и другие дофаминергические препараты, включая ингибиторы метаболизма дофамина, а также агонисты дофаминовых рецепторов, но они, как правило, хуже переносятся и менее эффективны.Таким образом, существует острая потребность в более эффективных методах лечения, в том числе в лечении, модифицирующем болезнь. Однако потребность в соответствующих моделях доклинических заболеваний для тестирования таких агентов и отсутствие надежных биомаркеров для диагностики БП и идентификации продромального заболевания, которые позволили бы начать лечение до того, как произошла значительная потеря нейронов, создают препятствия для открытия лекарств.

Именно на этом фоне появляется ряд новых разработок, которые могут изменить лечение БП в ближайшие годы, и теперь мы обсудим те, которые проходят или скоро будут проходить клинические испытания ( ).

Рисунок 1.

Предполагаемые методы лечения БП, изменяющие болезнь.

Рассматривается все большее количество лекарств из-за их способности влиять на патогенные процессы БП. К ним относятся новые агенты и технологии, такие как методы активной и пассивной иммунизации и РНК-интерференции для ограничения распространения и синтеза α-синуклеина. Кроме того, некоторые препараты, применяемые при других состояниях, представляют интерес для потенциального использования при БП, учитывая их способность влиять на такие пути, как, например, система лизосома – аутофагия, функция митохондрий и нейровоспаление.Сокращения: α-син, α-синуклеин; ASO, антисмысловой олигонуклеотид; GCase, глюкоцереброзидаза; БП — болезнь Паркинсона; РНК, рибонуклеиновая кислота; УДХК, урсодезоксихолевая кислота.

Иммунотерапия

Патологическим признаком БП является наличие аномальных агрегатов α-синуклеина. ¹⁰ . Роль α-синуклеина при БП не ясна, но предполагается, что он играет центральную патогенную роль, о чем свидетельствует тот факт, что мутации или дупликации / троения гена ( SNCA ) вызывают редкие семейные формы БП ¹¹ , в сочетании со многими независимыми исследованиями, показывающими пагубные эффекты манипулирования α-синуклеином на клеточных и животных моделях ^{12, г. 13} .Потенциальные патогенные механизмы α-синуклеина включают дисфункцию везикулярного транспорта, нарушения в системе лизосома – аутофагия, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, например ¹⁴ . Также было высказано предположение, что патологические формы α-синуклеина могут действовать подобно прионам, позволяя патологии распространяться от клетки к клетке, и в настоящее время выявляются «штаммы», лежащие в основе этого. ¹⁵ . Это, в свою очередь, означает, что заболевание следует патологии, которая возникает в результате последовательного поражения ряда анатомических структур.Все это говорит о том, что терапия, направленная на снижение уровня α-синуклеина или распространение токсичных «штаммов», может ограничивать прогрессирование БП. ⁸ .

Одним из экспериментальных подходов к ограничению распространения α-синуклеина является использование антител для нацеливания и разрушения внеклеточного α-синуклеина и, таким образом, предотвращения его «заражения» соседних клеток. Было показано, что методы пассивной и активной иммунизации против α-синуклеина проявляют нейропротекторный эффект на животных моделях, при этом начинают появляться результаты ранних клинических испытаний на людях. ¹⁴ .Другие подходы к снижению уровней α-синуклеина включают методы интерференции антисмысловых олигонуклеотидов и рибонуклеиновой кислоты (РНК) для снижения их синтеза, хотя они остаются на доклинических стадиях и поэтому здесь подробно не обсуждаются. ^{16– 18} .

Было показано, что гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на С-конец агрегированного α-синуклеина (празинезумаб или PRX002, Prothena), снижает уровень свободного α-синуклеина в сыворотке приблизительно на 97% и хорошо переносится в клинических испытаниях фазы I. ^{19, г. 20} , в настоящее время идет фаза II испытания ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03100149», «term_id»: «NCT03100149»}} NCT03100149).Другое антитело, BIIB054 (Biogen), нацеленное на N-концевую часть α-синуклеина, снижает распространение патологии α-синуклеина и улучшает моторный фенотип в модели PD, включающей инъекцию предварительно сформированных фибрилл α-синуклеином мышам. ²¹ . Было также обнаружено, что это антитело хорошо переносится людьми. ²² и находится на стадии клинического исследования II фазы ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03318523», «term_id»: «NCT03318523»}} NCT03318523).

Компания AFFiRiS подходит к этой проблеме по-другому, исследуя ряд методов лечения, состоящих из фрагментов α-синуклеина или эпитопов, имитирующих α-синуклеин, предназначенных для индукции активного иммунного ответа против α-синуклеина, при этом завершены испытания фазы I ( {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01568099», «term_id»: «NCT01568099»}} NCT01568099 и {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02267434», «term_id»: «NCT02267434»}} NCT02267434).Эти продукты вводились подкожно в ранних испытаниях и, по-видимому, хорошо переносятся. Один из них, AFFITOPE PD01A, вызывал дозозависимый иммунный ответ на сам пептид и на α-синуклеин, и в настоящее время он проходит этап II испытаний. ¹⁴ .

Использование иммунотерапии для ограничения распространения патологии БП является интересным направлением для дальнейшего изучения, но остаются важные вопросы, не в последнюю очередь, в какой степени БП в клинике определяется распространением белка.Кроме того, способность этих антител преодолевать гематоэнцефалический барьер и влиять на гомеостаз α-синуклеина в головном мозге потенциально является препятствием для их использования в клинике. Кроме того, нейропротекторные эффекты таких иммунотерапевтических средств, по-видимому, частично обусловлены внутриклеточными эффектами, и их способность проникать в клетки может влиять на их эффективность. Сконструированные фрагменты (внутритела и нанотела) могут способствовать большему проникновению в центральную нервную систему и проникновению в нее, но они еще не прошли клинические испытания. ²³ .Другая проблема связана с потенциальными последствиями подавления физиологической функции α-синуклеина, белка, функция которого не полностью изучена. Было показано, что подавление уровней α-синуклеина в некоторых моделях пагубно. ^{24– 27} , и оценка долгосрочной безопасности этого подхода будет иметь большое значение. Именно по этой причине некоторые группы пытались снизить уровень α-синуклеина с помощью лекарственной терапии, включая изменение назначения β-агонистов (см. Ниже).

Переназначение лекарств

Альтернативный подход к ограничению патологии БП и прогрессирования заболевания заключается в использовании лекарств, которые уменьшают патологию альфа-синуклеина или оказывают благотворное влияние на другие процессы, участвующие в БП ( ).В частности, существует большой интерес к перепрофилированию лекарств (с использованием уже известных лекарств по новому показанию), что потенциально может привести к ускоренному пути в клинику, учитывая, что данные по безопасности и фармакокинетике уже могут быть доступны. Здесь мы обсуждаем некоторые из наиболее многообещающих агентов, рассматриваемых для лечения БП ( ).

Таблица 1.

Клинические испытания предполагаемых модифицирующих болезнь методов лечения болезни Паркинсона.

Препарат / класс	Предлагаемый механизм	Прогресс в исследованиях
Восстановление α-синуклеина
β-агонисты	Уменьшение транскрипции α-синуклеина промоторов и энхансеров SNCA ген 28	Не начато
Нилотиниб	Ингибирование активности тирозинкиназы ABL и усиление аутофагия 34	Безопасно и переносимо, но во II фазе клинической пользы нет испытание
Теразозин	Активация PGK1 и HSP90, повышение уровня АТФ и снижение уровня альфа-синуклеина 35	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пациентов, набираемых в настоящее время
Функция митохондрий
Урсодезоксихолик кислота	Восстановление функции митохондрий	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в настоящее время набор пациентов
N- ацетилцистеин	Антиоксидантный эффект и повышение уровня глутатиона 36	Небольшое открытое исследование фазы II не выявило изменений в индикаторах окислительного повреждения или глутатиона головного мозга уровней 36
Глутатион	Снижение количества активных форм кислорода и уровней свободных радикалов	Двойное слепое испытание завершено, без клинической пользы продемонстрировано по сравнению с плацебо
Нейровоспаление
Азатиоприн	Модуляция профиля периферической иммунной системы	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование собирается начать набор пациентов
Сарграмостим (G-CSF)	Индукция иммунных ответов Treg 37	Плацебо-контролируемое исследование фазы I завершено В целом хорошо переносится, по сообщениям умеренно улучшений в баллах UPDRS, часть III 38
AZD3241	Снижение окислительного стресса и нейровоспаления за счет ингибирование миелопероксидазы	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2а завершено Безопасен и хорошо переносится с пониженным уровнем нигростриатальности распространение микроглии 39
Другое
Инозин	Повышение уровня уратов	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы остановлено в начале 2018 г., результаты ожидаются
Эксенатид	Активация рецептора GLP-1, приводящая к ингибированию апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижает окислительный стресс и способствует нейрогенезу	Хорошо переносится, улучшения отмечены в UPDRS, часть III баллов в рандомизированном контролируемом исследовании 40 Испытание фазы III в настоящее время находится в стадии подготовки
Исрадипин	Нейропротекция посредством блокады кальция L-типа каналов в черной субстанции 41	Недавно завершено многоцентровое исследование фазы III, нет улучшение моторики или качества жизни
Деферипрон	Хелатирование железа	Фаза II рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое Испытание завершено, демонстрируя пониженное содержание железа в хвостатое и зубчатое ядро Нет значительной клинической пользы 42

Один из классов, который находится на рассмотрении, но еще не вступил в клинические испытания, — это агонисты β-адренорецепторов, учитывая недавние эпидемиологические и in vitro работа, демонстрирующая связь со снижением уровня альфа-синуклеина и риском БП, которая, как считается, опосредована модуляцией SNCA транскрипция ²⁸ .Учитывая, что такие агенты широко используются при лечении обратимой обструкции дыхательных путей и используются уже много лет, их транспортировка в клинику должна быть относительно простой.

Из тех, что прошли клинические испытания, наиболее продвинулся аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) экзенатид, который используется для лечения сахарного диабета второго типа. Этот агент был испытан на пациентах с БП после того, как было обнаружено, что аналогичное соединение (эксендин-4) обладает нейропротективным действием на клеточных и животных моделях дегенерации нигрального нерва. ^{29– 31} .Было предложено несколько механизмов, опосредующих этот эффект посредством активации рецептора GLP-1, включая ингибирование апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижение окислительного стресса и стимулирование нейрогенеза. ³² . В первоначальном открытом исследовании эксенатид был признан безопасным для пациентов с БП (хотя некоторые испытывали проблемы с потерей веса), и наблюдалось связанное с этим улучшение когнитивных и двигательных функций, которое сохранялось после прекращения лечения. ³³ .После этого было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сообщалось, что прием экзенатида один раз в неделю был связан со снижением моторных показателей по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) по сравнению с группой плацебо. ⁴⁰ . В настоящее время готовится многоцентровое исследование фазы III, в котором участники будут еженедельно получать эксенатид или плацебо ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04232969», «term_id»: «NCT04232969»}} NCT04232969). Пегилированная форма экзенатида (NLY01), обладающая улучшенными фармакокинетическими свойствами, также недавно была отправлена ​​на фазу I испытания на здоровых добровольцах, результаты которой ожидаются ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {» текст «:» NCT03672604 «,» term_id «:» NCT03672604 «}} NCT03672604).

Другой препарат перепрофилирования, который был испытан для лечения болезни Паркинсона, — это нилотиниб. Это ингибитор тирозинкиназы ABL, используемый при лечении хронического миелолейкоза. Активность ABL подавляет активность паркина, который важен для инициации митофагии, и предполагается, что нилотиниб усиливает активность аутофагии, потенциально снижая накопление агрегатов α-синуклеина. ³⁴ . Первоначальное испытание фазы I показало, что препарат хорошо переносится и безопасен, с предварительными сообщениями о положительном влиянии на двигательную и когнитивную функции. ⁴³ .Однако в этом исследовании не было группы плацебо, и некоторые из наблюдаемых клинических эффектов могли быть связаны с исходными различиями между группами и отменой ингибиторов моноаминоксидазы у ряда субъектов. ⁴⁴ . Тем не менее, сейчас нилотиниб перешел в рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03205488», «term_id»: «NCT03205488″}} NCT03205488 и {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT02954978 «,» term_id «:» NCT02954978 «}} NCT02954978), и это, по-видимому, снижает соотношение патогенного олигомерного α-синуклеина к общему α -синуклеин в спинномозговой жидкости (CSF) ⁴⁵ .Однако недавний пресс-релиз исследования NILO-PD показал, что, хотя нилотиниб безопасен и переносится, он не дает никаких клинических преимуществ.

Теразозин, α ₁ -адренергический антагонист, используемый при доброкачественной гипертрофии простаты, недавно появился в качестве предполагаемого средства лечения БП. Было обнаружено, что теразозин активирует фосфоглицераткиназу-1 и белок-шаперон HSP90, который участвует во множественных внутриклеточных стрессовых ответах. ⁴⁶ . Было показано, что он оказывает нейрозащитное действие на нейротоксиновых моделях нигростриатальной дегенерации у беспозвоночных и грызунов, в том числе после отсроченного введения. ³⁵ .Кроме того, теразозин снижает уровень α-синуклеина у трансгенных мышей и в нейронах, полученных от пациентов с LRRK2 PD, связанный с мутацией ³⁵ . Кроме того, ретроспективное эпидемиологическое исследование показало, что люди, принимающие теразозин, имеют сниженный относительный риск БП. ³⁵ . Эти многообещающие результаты привели к быстрому переходу теразозина к рандомизированному плацебо-контролируемому исследованию, в котором будут участвовать 20 пациентов с БП по Хёну и Яру 3 стадии ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT031», «term_id»: «NCT031»}} NCT031).Однако теразозин снижает артериальное давление и может вызывать ортостатическую гипотензию, что является проблемой для многих пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона и может ограничивать его применимость при этом заболевании.

Помимо воздействия на пути выведения α-синуклеина, при БП могут быть полезны препараты, нацеленные на другие внутриклеточные пути. Например, было обнаружено, что урсодезоксихолевая кислота (UCDA), лекарство, используемое для лечения первичного билиарного цирроза, восстанавливает митохондриальную функцию в клетках, полученных от пациентов, несущих ПАРКИН и LRRK2 мутации, а также в моделях БП у беспозвоночных и грызунов ^{47– 49} .UCDA недавно перешел в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II, в котором в настоящее время набирают 30 пациентов с ранней БП ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03840005) «,» term_id «:» NCT03840005 «}} NCT03840005). Ряд других агентов в настоящее время проходят или недавно завершили клинические испытания, которые кратко изложены в .

Достижения в нашем понимании патогенных подтипов БП могут позволить нацелить определенные патогенные механизмы в подгруппах пациентов с БП.Одна из таких групп — пациенты, несущие GBA1 мутации, обнаруженные примерно у 5% пациентов с так называемой спорадической БП ^{50– 52} . В GBA1 Ген кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, активность которого, как было обнаружено, снижена у пациентов с БП без GBA1 мутации, что делает его интересной терапевтической мишенью для более широкой популяции БП. Эти мутации связаны с дисфункцией системы лизосома-аутофагия, важной для клиренса α-синуклеина. ^{53, г. 54} .Некоторые GBA1 Мутации , как было показано, приводят к неправильной укладке глюкоцереброзидазы, что нарушает ее доставку в лизосомный компартмент, что приводит к нарушениям в процессинге α-синуклеина. ⁵⁴ . Амброксол, исторически использовавшийся в качестве отхаркивающего средства, недавно прошел испытания у пациентов с GBA1 PD, связанный с мутацией, поскольку было показано, что он способствует повторному сворачиванию глюкоцереброзидазы и увеличивает ее активность в клетках человека и трансгенных мышах с последующим снижением уровней α-синуклеина. ^{55, г. 56} .Результаты первого открытого клинического исследования амброксола у пациентов с БП и без GBA1 мутации (AiM-PD) были недавно опубликованы, при этом было обнаружено, что препарат хорошо переносится в течение 6 месяцев с соответствующим повышением уровня глюкоцереброзидазы в спинномозговой жидкости. ⁵⁷ .

В качестве альтернативы путь глюкоцереброзидазы может быть направлен на ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы, которые снижают уровни субстратов глюкоцереброзидазы, глюкозилцерамида и глюкозилсфингозина.Такие методы снижения субстрата использовались при болезни Гоше (вызванной двуаллельными мутациями в GBA1 ген), но роль этих субстратов в патогенезе БП оспаривается. ⁵⁸ . Фаза II клинических испытаний ингибитора глюкозилцерамидсинтазы (венглюстата) у пациентов с БП с вариант GBA1 в настоящее время находится в стадии разработки (MOVES-PD, {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT020″, «term_id»: «NCT020″}} NCT020).

Нацеленность на недофаминергические нейротрансмиттерные системы

Хотя многие двигательные особенности БП чувствительны к дофамину, для других, таких как замораживание походки и тремор, дофамин дает мало пользы.Теперь понятно, что недостатки в других системах нейротрансмиттеров лежат в основе некоторых из этих особенностей. ⁵⁹ . Таким образом, существует интерес к модулированию их функции для лечения конкретных допаминорезистентных аспектов БП.

Одно новое лекарство, которое недавно было одобрено для использования при болезни Паркинсона, — это сафинамид, препарат, который, как предполагается, обладает мультимодальным действием. Это мощный обратимый ингибитор моноаминоксидазы B, полезный для лечения дофаминергических аспектов БП.Он также модулирует передачу глутамата, что может быть связано с некоторыми немоторными особенностями БП. ^{60, г. 61} . В многоцентровом клиническом исследовании фазы III с участием 669 пациентов с умеренной и поздней стадией БП сафинамид привел к улучшению моторных показателей по шкале UPDRS, сокращению времени отдыха и улучшению показателей депрессии и общения. ⁶² . Сафинамид в настоящее время становится все более доступным для клинического применения, хотя его точная роль еще не определена. В настоящее время он, скорее всего, будет использоваться в качестве дополнения к терапии на основе леводопы, особенно у тех, кто испытывает проблемные дискинезии и колебания.

Кроме того, ингибиторы холинэстеразы ривастигмин и донепезил были испытаны на их способность уменьшать падение БП с многообещающими предварительными результатами. ^{63, г. 64} . Ингибиторы обратного захвата норадреналина метилфенидат и атомоксетин в настоящее время исследуются на предмет их влияния на баланс и походку при БП в рамках продолжающегося исследования ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02879136», «term_id»: «NCT02879136»}} NCT02879136). Было высказано предположение, что серотонинергические нейроны в ядре дорсального шва вносят вклад в вызванные леводопой дискинезии, а использование агонистов серотонина снижает такие дискинезии на животных моделях. ^{65– 67} .Однако в некоторых клинических исследованиях их использование сопровождалось ухудшением других моторных характеристик БП. ⁶⁸ . Однако прогресс в нашем понимании роли серотонинергической системы в развитии дискинезий, вызванных леводопой, означает, что существует постоянный интерес к модуляции этой системы в качестве терапевтического варианта. ⁶⁹ .

Нейротрофические факторы

Нейротрофические факторы, такие как нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), оказывают благотворное влияние на дофаминергические нейроны в доклинических моделях, и существует большой интерес к разработке нейропротективных методов лечения на основе этих ^{70, г. 71} .

Открытые исследования интрапутаминальной инфузии GDNF показали улучшение моторных показателей UPDRS ^{72, г. 73} , с некоторыми свидетельствами патологического восстановления нигростриатального пути и на изображениях ⁷⁴ . Однако рандомизированные двойные слепые испытания не смогли обобщить эти результаты, в том числе недавнее исследование в Великобритании. ^{75, 76} . Однако было много дискуссий о том, почему эти открытые и двойные слепые исследования дали такие разные результаты, что привело к семинару в 2019 году, на котором рассматривались эти вопросы; выводы которых были недавно опубликованы ⁷⁷ .Хотя исследования GDNF до сих пор дали неоднозначные результаты, это остается захватывающим экспериментальным подходом, вызывающим постоянный интерес. Различия в результатах этих исследований частично могут быть связаны с участием пациентов с умеренно развитой БП, недостаточным временем последующего наблюдения и сильным эффектом плацебо (который часто наблюдается в клинических исследованиях БП).

Нейрурин, аналог GDNF, также был испытан на пациентах с результатами, аналогичными результатам, наблюдаемым с GDNF, а именно многообещающими открытыми испытаниями, которые не принесли клинической пользы в более крупных исследованиях. ^{78– 81} .Тем не менее, определение наиболее подходящих пациентов, улучшение систем доставки и разработка новых аналогов нейротрофических факторов означает, что этот подход остается направлением интереса и в настоящее время изучается в новом финансируемом ЕС исследовании, посвященном нейротрофическому фактору дофамина головного мозга ( CDNF, Herantis Pharma). Недавно в пресс-релизе сообщалось, что агент может быть доставлен без серьезных побочных эффектов, хотя еще слишком рано говорить о том, имеет ли он терапевтический эффект для пациентов.

Регенеративное лечение

Наряду с фармакологическими подходами, описанными выше, существует значительный интерес к использованию клеточной и генной терапии для восстановления функции утраченных дофаминергических нейронов. Целью этих методов лечения является восстановление дофаминергического тонуса более целенаправленным и физиологическим образом, чем это может быть достигнуто с помощью существующих дофаминергических методов лечения. Некоторые из этих подходов сейчас проходят клинические испытания. ⁸² .

Генная терапия может использоваться для повышения уровня дофамина в полосатом теле за счет введения генов, которые опосредуют синтез дофамина.Тирозингидроксилаза (TH) необходима для производства предшественника дофамина леводопа, который, в свою очередь, превращается в дофамин под действием DOPA-декарбоксилазы, также называемой декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (AADC). Два генных метода лечения с участием генов, кодирующих эти ферменты, в настоящее время проходят клинические испытания для лечения болезни Паркинсона.

Компания Voyager Therapeutics разработала терапию аденоассоциированным вирусом (AAV), содержащую ген AADC (VY-AADC). Эта терапия вошла в фазу клинических испытаний I, в которой 15 пациентов с поздней стадией БП получают лечение в трех различных дозах.Его вводят в скорлупу, и предварительные отчеты свидетельствуют о том, что лечение хорошо переносится. Эффекты кажутся обнадеживающими, особенно с учетом того, что объем доставленного агента покрывает большую часть целевой структуры (скорлупы) с соответствующим увеличением активности фермента. Эти преимущества коррелировали с дозозависимым снижением дозы леводопы. ⁸³ . Рандомизированное исследование фазы II, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством, также продолжается ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03562494», «term_id»: «NCT03562494»}} NCT03562494).

Трицистронный лентивирусный вектор в настоящее время также проходит клинические испытания. Это лечение состоит из генов, кодирующих AADC, TH и GTP циклогидролазу 1 (которая катализирует лимитирующую стадию синтеза тетрагидробиоптерина, кофактора, необходимого для синтеза дофамина и серотонина). Первая итерация этого лечения для включения в исследования, OXB-101 или ProSavin®, была оценена в открытом исследовании фазы I с участием 15 пациентов с прогрессирующей БП. ⁸⁴ . Лечение хорошо переносилось, без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, с улучшением показателей UPDRS в «выключенном» состоянии через 12 месяцев.Однако степень улучшения была недостаточной, чтобы сделать эту терапию конкурентоспособной. Однако улучшенная версия этой генной терапии с большей эффективностью, OXB-102 или AXO-Lenti-PD, в настоящее время проходит клиническое испытание, состоящее из двух частей, в котором безопасность будет оцениваться при нескольких дозах перед переходом к рандомизированному двойному слепому исследованию. ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT03720418», «term_id»: «NCT03720418»}} NCT03720418).

Клеточная терапия предлагает еще один новый подход к целенаправленной замене дофамина для лечения дофамин-зависимых аспектов БП.Пересадка клеток в вентральный средний мозг плода человека проводится с 1980-х годов, и хотя в некоторых случаях это было признано эффективным для пациентов, которые могли отказаться от дофаминергических препаратов в течение длительного периода времени, стало ясно, что логистические барьеры в отношении поставок адекватной ткани предотвратит то, что это когда-либо будет полезным лечением само по себе ^{85– 88} . Тем не менее, возобновляемый источник дофаминергических клеток сделал бы клеточную терапию потенциально возможной, если предположить, что она будет иметь устойчивую клиническую пользу для пациентов.

Стволовые клетки представляют собой возобновляемый источник клеток-предшественников дофаминергических нейронов, которые можно прививать пациентам, и в настоящее время проводятся клинические испытания таких продуктов ( ). В то время как противоречивые испытания с участием нейральных стволовых клеток, полученных из партеногенетических стволовых клеток, продолжаются уже несколько лет. ⁸⁹ , новые продукты стволовых клеток, разработанные на основе надежных доклинических данных, сейчас проходят испытания ⁸² . Начато клиническое испытание дофаминергических предшественников, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) (Центр исследования и применения ИПС-клеток, Университет Киото, Япония).В этом исследовании семь пациентов получат двусторонние трансплантаты аллогенных клеток, полученных из ИПСК. В Китае проводятся испытания клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток (ESC) ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03119636», «term_id»: «NCT03119636»}} NCT03119636 ) ⁹⁰ и налажено в США (NYSTEM-PD) и Великобритании / Швеции (исследование STEM-PD). Ожидается, что в ближайшие 2–3 года начнется ряд других испытаний с использованием нейронов, полученных из ЭСК, а также аллогенных и аутологичных нейронов, полученных из ИПСК.

Таблица 2.

Текущие и планируемые испытания нейрональных продуктов, полученных из стволовых клеток человека.

Пробная	Страна	Источник клеток	Количество пациентов	Статус
Центр исследования клеток iPS и приложение	Япония	Аллогенные ИПСК	7	Запущено
NYSTEM-PD	США	ESC (линия клеток H9)	10	Ожидается решение от FDA
Китайская академия наук	Китай	ESC	50	Постоянно
Европейское испытание STEM-PD	Великобритания и Швеция	ESC (линия клеток RC17)	Подлежит подтверждению	В настройке
Fujifilm клеточная динамика международный	США	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В установке
Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.	Китай	Аутологичный ИПС-нейральный ствол клеток	10	В установке
Aspen Neuroscience	USA	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В разработке
Международные стволовые клетки Corporation	Австралия	Партеногенетическое происхождение ESC нервные стволовые клетки	12	в процессе

Достижения в области глубокой стимуляции головного мозга

Глубокая стимуляция головного мозга (DBS) — еще один признанный метод лечения болезни Паркинсона, который полезен при лечении дофамин-зависимых моторных симптомов при побочных эффектах леводопы. становятся особенно проблематичными.DBS включает хирургическую имплантацию электродов, которые стимулируют подкорковые структуры, включая субталамическое ядро ​​и внутренний бледный шар. ^{91– 94} . DBS предлагает значительное улучшение двигательных симптомов и колебаний по сравнению с лучшей медикаментозной терапией у некоторых продвинутых пациентов с БП, но симптомы резистентности к дофамину, кроме тремора (например, нарушение походки и постуральная нестабильность), реагируют плохо ⁹⁵ . В открытом исследовании также было высказано предположение, что DBS полезен для пациентов с ранней БП, с улучшенными показателями тремора и уменьшением развития тремора. de novo тремор ⁹⁶ .Помимо хирургических осложнений, стратегии DBS могут вызывать когнитивные и психоневрологические побочные эффекты, а также речевую дисфункцию. Новые подходы DBS, включая адаптивную DBS, нацеленную на различные регионы, и усовершенствованные методы интраоперационной визуализации обещают улучшить клиническую применимость и снизить влияние побочных эффектов. ⁹⁷ .

Педункулопонтинное ядро ​​недавно было испытано в качестве новой мишени для DBS, особенно для проблем с походкой, наблюдаемых при БП.В то время как в первоначальных испытаниях сообщалось о положительном влиянии на походку и постуральную нестабильность, более строгие последующие испытания были менее обнадеживающими, отчасти из-за вариабельности анатомического определения педункулопонтинового ядра в мозге человека, неоптимальных настроек программирования и небольшого числа пациентов. ^{61, г. 98} . Совсем недавно в предварительных исследованиях стимуляция ретикулярной черной субстанции показала многообещающие эффекты на аксиальные симптомы. ⁹⁹ вместе со стимуляцией базального переднего мозга (с STN) для некоторых когнитивных нарушений при БП ¹⁰⁰ .В другом пилотном исследовании стимуляция грудного отдела спинного мозга значительно снизила частоту эпизодов замерзания у пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона, испытания продолжаются. ¹⁰¹ .

Существует большой интерес к адаптивной DBS, системе, в которой стимуляция, доставляемая к цели, регулируется в ответ на физиологические сигналы. ⁶¹ . Этот подход теоретически ограничивает побочные эффекты, улучшает клинический ответ и снижает требования к замене батарей и связанные с этим затраты.Требуется дальнейшая работа по определению и проверке надежного сигнала хоста. ¹⁰² , но есть надежда, что такие технологии повысят клиническую применимость DBS в будущем. Неинвазивные методы DBS, включающие использование внешних устройств, доставляющих электрические поля в глубокие структуры, позволят обойтись без нейрохирургии и связанных с ней рисков. ¹⁰³ . Один из таких подходов, который использовался больше для пациентов с эссенциальным тремором, чем PD, включает использование ультразвукового исследования с фокусировкой на магнитно-резонансной томографии для повреждения дискретных структур мозга.Ожидаются отчеты о долгосрочной эффективности этих методов лечения. ¹⁰⁴ .

Заключение

За последние годы в клиническую практику появилось множество экспериментальных подходов к лечению БП. Многие предыдущие предполагаемые методы лечения были отброшены на второй план, когда они были приняты на клинические испытания, несмотря на то, что они были подкреплены многообещающими доклиническими результатами, подчеркивающими необходимость надежного дизайна испытаний. Более глубокое понимание патогенетических механизмов и анатомической основы симптомов БП открыло возможности для новых методов лечения, и теперь кажется вероятным, что лечение БП значительно изменится в ближайшие годы.

Примечания

[версия 1; экспертная оценка: 2 одобрены]

Заявление о финансировании

Авторы выражают признательность за финансовую поддержку со стороны следующих организаций: Совета по медицинским исследованиям и Института стволовых клеток Wellcome Trust (Кембридж, 203151 / Z / 16 / Z), Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) (NF-SI-0616-10011), Центр биомедицинских исследований NIHR (номер ссылки 146281) и Cure Parkinson’s Trust. Выраженные взгляды принадлежат авторам и не обязательно принадлежат NIHR или Министерству здравоохранения и социальной защиты.

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Примечания

Редакционная заметка о процессе проверки

Обзоры факультетов F1000 заказываются членами престижной F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей. Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия.Рецензенты, одобрившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии).

Рецензенты, одобрившие эту статью:

• Fredric P. Manfredsson , Отдел исследования болезни Паркинсона, Отделение нейробиологии, Неврологический институт Барроу, Феникс, Аризона, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Типу З. Азиз , Кафедра клинической неврологии Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

Ссылки

1. Калия Л.В., Ланг А.Е.: Болезнь Паркинсона. Ланцет. 2015; 386 (9996): 896–912. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61393-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Хуот П., Джонстон Т.Х., Коприч Дж. Б. и др. : Фармакология дискинезии, вызванной L-DOPA, при болезни Паркинсона. Pharmacol Rev. 2013. 65 (1): 171–222. 10.1124 / пр.111.005678 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дженнер П: Агонисты дофамина, селективность рецепторов и индукция дискинезии при болезни Паркинсона. Curr Opin Neurol. 2003; 16 Приложение 1: S3 – S7. 10.1097 / 00019052-200312001-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Уильямс-Грей С.Х., Мейсон С.Л., Эванс Дж. Р. и др. : Исследование болезни Паркинсона CamPaIGN: 10-летняя перспектива в когорте заболеваемости среди населения. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2013. 84 (11): 1258–64. 10.1136 / jnnp-2013-305277 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ким Х.Дж., Мейсон С., Фолтиние Т. и др. : Двигательные осложнения при болезни Паркинсона: 13-летнее наблюдение когорты CamPaIGN. Mov Disord. 2020; 35 (1): 185–90. 10.1002 / mds.27882 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Браак Х., Тредичи К.Д., Рюб У. и др. : Стадия патологии головного мозга, связанной со спорадической болезнью Паркинсона. Neurobiol Aging. 2003. 24 (2): 197–211. 10.1016 / s0197-4580 (02) 00065-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Котзиас Г.К., ван Верт М.Х., Шиффер Л.М.: Ароматические аминокислоты и модификация паркинсонизма. N Engl J Med. 1967. 276 (7): 374–9. 10.1056 / NEJM196702162760703 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Спиллантини М.Г., Шмидт М.Л., Ли В.М. и др. : Альфа-синуклеин в тельцах Леви. Природа. 1997. 388 (6645): 839–40. 10,1038 / 42166 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al.: Мутация гена -синуклеина, выявленная в семьях с болезнью Паркинсона. Наука. 1997. 276 (5321): 2045–7. 10.1126 / science.276.5321.2045 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Джассон Б.И., Дуда Дж.Э., Куинн С.М. и др. : Нейрональная альфа-синуклеинопатия с тяжелым двигательным расстройством у мышей, экспрессирующих человеческий альфа-синуклеин A53T в pubmed. Neuron. 2002. 34 (4): 521–33. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00682-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Сапру М.К., Йейтс Дж. В., Хоган С. и др.: Молчание человеческого альфа-синуклеина in vitro и в головном мозге крысы с использованием лентивирусной РНКи. Exp Neurol. 2006. 198 (2): 382–90. 10.1016 / j.expneurol.2005.12.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Маккормак А.Л., Мак С.К., Хендерсон Дж. М. и др. : Подавление альфа-синуклеина направленной малой мешающей РНК в черной субстанции приматов. PLoS One. 2010; 5 (8): e12122. 10.1371 / journal.pone.0012122 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Шенк Д.Б., Коллер М., Несс Д.К. и др.: Первая оценка на людях PRX002, моноклонального антитела против α-синуклеина, на здоровых добровольцах. Mov Disord. 2017; 32 (2): 211–8. 10.1002 / mds.26878 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Янкович Дж., Гудман И., Сафирштейн Б. и др. : Безопасность и переносимость нескольких возрастающих доз PRX002 / RG7935, моноклонального антитела против α-синуклеина, у пациентов с болезнью Паркинсона: рандомизированное клиническое испытание. JAMA Neurol. 2018; 75 (10): 1206–14. 10.1001 / jamaneurol.2018.1487 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 21. Weihofen A, Liu Y, Arndt JW, et al. : Разработка селективного к агрегату человеческого α-синуклеина антитела BIIB054, которое улучшает фенотипы болезни на моделях болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2019; 124: 276–88. 10.1016 / j.nbd.2018.10.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 23. Чжоу С., Эмади С., Сиеркс М.Р. и др. : Одноцепочечное внутритело человека Fv блокирует аберрантные клеточные эффекты сверхэкспрессированного альфа-синуклеина. Mol Ther. 2004. 10 (6): 1023–31. 10.1016 / j.ymthe.2004.08.019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Робертсон Д.К., Шмидт О., Нинкина Н. и др. : Потеря развития и устойчивость к токсичности дофаминергических нейронов MPTP в компактной части черной субстанции гамма-синуклеина, альфа-синуклеина и мышей с двойным нуль-мутантом по альфа / гамма-синуклеину. J Neurochem. 2004. 89 (5): 1126–36. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02378.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Горбатюк О.С., Ли С., Наш К. и др.: In vivo РНКи-опосредованное молчание α-синуклеина вызывает нигростриатальную дегенерацию. Mol Ther. 2010. 18 (8): 1450–7. 10.1038 / мт.2010.115 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Бертилссон Г., Патрон С., Захриссон О. и др. : Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослых грызунов и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона. J Neurosci Res. 2008. 86 (2): 326–38. 10.1002 / jnr.21483 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Харкави А., Абуирмейле А., Левер Р. и др. : Стимуляция рецептора глюкагоноподобного пептида 1 устраняет ключевые недостатки в различных моделях болезни Паркинсона на грызунах. J Нейровоспаление. 2008; 5:19. 10.1186 / 1742-2094-5-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Атауда Д, Фолтыние Т: Рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP) как терапевтическая мишень при болезни Паркинсона: механизмы действия. Drug Discov сегодня. 2016; 21 (5): 802–18. 10.1016 / j.drudis.2016.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Авилес-Олмос I, Диксон Дж., Кефалопулу З. и др. : Моторные и когнитивные преимущества сохраняются через 12 месяцев после воздействия экзенатида при болезни Паркинсона. J Parkinsons Dis. 2014. 4 (3): 337–44. 10.3233 / JPD-140364 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Karuppagounder SS, Brahmachari S, Lee Y и др. : Ингибитор c-Abl, нилотиниб, защищает дофаминергические нейроны в доклинической модели болезни Паркинсона на животных. Научная репутация 2014; 4: 4874.10.1038 / srep04874 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Kosloski LM, Kosmacek EA, Olson KE, et al. : GM-CSF вызывает нейропротекторные и противовоспалительные реакции у мышей, отравленных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. J Neuroimmunol. 2013; 265 (1–2): 1–10. 10.1016 / j.jneuroim.2013.10.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Гендельман Х.Э., Чжан Й., Сантамария П. и др. : Оценка безопасности и иммуномодулирующих эффектов сарграмостима в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы 1 болезни Паркинсона. NPJ Parkinsons Dis. 2017; 3: 10. 10.1038 / s41531-017-0013-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Jucaite A, Svenningsson P, Rinne JO и др. : Влияние ингибитора миелопероксидазы AZD3241 на микроглию: исследование ПЭТ при болезни Паркинсона. Мозг. 2015; 138 (Pt 9): 2687–700. 10.1093 / мозг / awv184 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Илиич Э., Гусман Дж. Н., Сюрмейер DJ: Антагонист каналов L-типа исрадипин оказывает нейропротекторное действие на мышиной модели болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2011; 43 (2): 364–71. 10.1016 / j.nbd.2011.04.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Мартин-Бастида А., Уорд Р.Дж., Ньюбоулд Р. и др. : Хелатирование железа в мозге деферипроном в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 при болезни Паркинсона. Научная репутация 2017; 7 (1): 1398. 10.1038 / s41598-017-01402-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Шварцшильд М.А.: Может ли отмена ингибитора МАО-B, ​​а не польза от нилотиниба, объяснить увеличение метаболита дофамина у субъектов исследования болезни Паркинсона? J Parkinsons Dis. 2017; 7 (1): 79–80. 10.3233 / JPD-160975 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Mortiboys H, Aasly J, Bandmann O: Урсохолановая кислота восстанавливает функцию митохондрий при распространенных формах семейной болезни Паркинсона. Мозг. 2013; 136 (Pt 10): 3038–50. 10.1093 / мозг / awt224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Mortiboys H, Furmston R, Bronstad G и др. : УДХК благотворно влияет на митохондриальную дисфункцию у LRRK2 ^G2019S перевозчиков и in vivo . Неврология. 2015; 85 (10): 846–52. 10.1212 / WNL.0000000000001905 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Абделькадер Н.Ф., Сафар М.М., Салем HA: Урсодезоксихолевая кислота улучшает апоптотический каскад в ротеноновой модели болезни Паркинсона: модуляция митохондриальных нарушений. Mol Neurobiol. 2016; 53 (2): 810–7. 10.1007 / s12035-014-9043-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Bras J, Paisan-Ruiz C, Guerreiro R, et al. : Полный скрининг мутаций глюкоцереброзидазы у пациентов с болезнью Паркинсона из Португалии. Neurobiol Aging. 2009. 30 (9): 1515–7. 10.1016 / j.neurobiolaging.2007.11.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Сидранский Э., Наллс М.А., Ослы Ю.О. и др. : Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N Engl J Med. 2009. 361 (17): 1651–61. 10.1056 / NEJMoa0

1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Fernandes HJR, Hartfield EM, Christian HC, et al. : ER стресс и аутофагические нарушения приводят к повышению внеклеточного альфа-синуклеина в

GBA-N370S Дофаминовые нейроны Паркинсона, производные iPSC. Отчеты о стволовых клетках. 2016; 6 (3): 342–56. 10.1016 / j.stemcr.2016.01.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. McNeill A, Magalhaes J, Shen C и др. : Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы. Мозг. 2014; 137 (Pt 5): 1481–95. 10.1093 / мозг / awu020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Migdalska-Richards A, Daly L, Bezard E, et al. : Эффекты амброксола у трансгенных мышей с глюкоцереброзидазой и альфа-синуклеином. Ann Neurol. 2016; 80 (5): 766–75. 10.1002 / ana.24790 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Gegg ME, Sweet L, Wang BH и др. : Нет доказательств накопления субстрата в головном мозге Паркинсона с GBA мутации. Mov Disord. 2015; 30 (8): 1085–9. 10.1002 / mds.26278 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Качча К., Май Р., Калабрези М. и др. : Сафинамид: от молекулярных мишеней к новому лекарству от болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 67 (7 Приложение 2): S18 – S23. 10.1212 / wnl.67.7_suppl_2.s18 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P и др. : Рандомизированное испытание сафинамида в дополнение к леводопе при болезни Паркинсона с двигательными колебаниями. Mov Disord. 2014. 29 (2): 229–37. 10.1002 / mds.25751 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Хендерсон Э.Дж., лорд С.Р., Броди М.А. и др. : Ривастигмин для стабильности походки у пациентов с болезнью Паркинсона (ReSPonD): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Нейрол. 2016; 15 (3): 249–58. 10.1016 / S1474-4422 (15) 00389-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Ямада Х., Айми Й., Нагатсу И. и др. : Иммуногистохимическое определение производного l-ДОФА дофамина в серотонинергических волокнах полосатого тела и ретикулатной части черной субстанции у крыс с модельной паркинсонической болезнью. Neurosci Res. 2007. 59 (1): 1–7. 10.1016 / j.neures.2007.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Bezard E, Tronci E, Pioli EY и др. : Изучение антидискинетического эффекта элтопразина на животных моделях дискинезии, вызванной леводопой. Mov Disord. 2013. 28 (8): 1088–96. 10.1002 / mds.25366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Olanow CW, Damier P, Goetz CG, et al. : Многоцентровое открытое исследование саризотана у пациентов с болезнью Паркинсона с дискинезиями, вызванными леводопой (исследование SPLENDID). Clin Neuropharmacol. 2004. 27 (2): 58–62. 10.1097 / 00002826-200403000-00003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Розенблад С., Кирик Д., Дево Б. и др. : Защита и регенерация нигральных дофаминергических нейронов нейрурином или GDNF в модели частичного поражения болезни Паркинсона после введения в полосатое тело или боковой желудочек. Eur J Neurosci. 1999. 11 (5): 1554–66. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00566.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Zhang Z, Miyoshi Y, Lapchak PA, et al. : Дозовый ответ на введение нейротрофического фактора внутрижелудочковой линии глиальных клеток у паркинсонических обезьян. J Pharmacol Exp Ther. 1997. 282 (3): 1396–401. [PubMed] [Google Scholar] 72. Слевин Дж. Т., Герхардт Г. А., Смит С. Д. и др. : Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона путем односторонней интрапутаминальной инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток. J Neurosurg. 2005. 102 (2): 216–22. 10.3171 / jns.2005.102.2.0216 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Патель Н.К., Баннаж М., Плаха П. и др. : Внутрибутаменная инфузия нейротрофического фактора, происходящего из линии глиальных клеток, при БП: двухлетнее исследование результатов. Ann Neurol. 2005. 57 (2): 298–302. 10.1002 / ana.20374 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Киркеби А., Баркер Р.А.: Болезнь Паркинсона и факторы роста — достаточно ли хорош GDNF? Nat Rev Neurol. 2019; 15 (6): 312–4. 10.1038 / s41582-019-0180-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Ланг А.Е., Гилл С., Патель Н.К. и др. : Рандомизированное контролируемое исследование инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 2006. 59 (3): 459–66. 10.1002 / ana.20737 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Баркер Р.А., Бьорклунд А., Гаш Д.М. и др. : GDNF и болезнь Паркинсона: что дальше? Резюме недавнего семинара. J Parkinsons Dis. 2020. 10.3233 / JPD-202004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Marks Jr WJ, Ostrem JL, Verhagen L, et al.: Безопасность и переносимость интрапутаминальной доставки CERE-120 (аденоассоциированный вирус серотипа 2-нейрурин) пациентам с идиопатической болезнью Паркинсона: открытое исследование фазы I. Ланцет Нейрол. 2008. 7 (5): 400–8. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70065-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Olanow CW, Bartus RT, Baumann TL, et al. : Доставка гена нейрурина в скорлупу и черную субстанцию ​​при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ann Neurol. 2015; 78 (2): 248–57.10.1002 / ana.24436 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Бартус Р.Т., Бауманн Т.Л., Зифферт Дж. И др. : Безопасность / осуществимость воздействия AAV2-нейрурина на черную субстанцию ​​у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврология. 2013. 80 (18): 1698–701. 10.1212 / WNL.0b013e3182904faa [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Баркер Р.А., Пармар М., Студер Л. и др. : Испытания на людях допаминовых нейронов, полученных из стволовых клеток, для лечения болезни Паркинсона: рассвет новой эры. Cell Stem Cell. 2017; 21 (5): 569–73.10.1016 / j.stem.2017.09.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Палфи С., Гурручага Дж. М., Ральф Г.С. и др. : Долгосрочная безопасность и переносимость ProSavin, генной терапии на основе лентивирусных векторов для лечения болезни Паркинсона: открытое испытание фазы 1/2 с увеличением дозы. Ланцет. 2014. 383 (9923): 1138–46. 10.1016 / S0140-6736 (13) 61939-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 85. Линдвалл О., Брундин П., Виднер Х. и др. : Трансплантаты дофаминовых нейронов плода выживают и улучшают двигательную функцию при болезни Паркинсона. Наука. 1990. 247 (4942): 574–7. 10.1126 / science.2105529 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Веннинг Г.К., Один П., Морриш П. и др. : Краткосрочная и долгосрочная выживаемость и функция односторонних интрастриатальных дофаминергических трансплантатов при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 1997. 42 (1): 95–107. 10.1002 / ana.410420115 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Брундин П., Погарелл О., Хагелл П. и др. : Двусторонние трансплантаты хвостатого ядра и скорлупы эмбриональной мезэнцефальной ткани, обработанные лазароидами при болезни Паркинсона. Мозг. 2000; 123 (Pt 7): 1380–90. 10.1093 / мозг / 123.7.1380 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Баркер Р.А., Гётц М., Пармар М. Новые подходы к восстановлению мозга — от спасения до перепрограммирования. Природа. 2018; 557 (7705): 329–34. 10.1038 / s41586-018-0087-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Баркер Р.А., Пармар М., Киркеби А. и др. : Готовы ли методы лечения болезни Паркинсона на основе стволовых клеток для клиники в 2016 году? J Parkinsons Dis. 2016; 6 (1): 57–63. 10.3233 / JPD-160798 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90.Сираноски Д: В Китае начнутся испытания эмбриональных стволовых клеток. Природа. 2017; 546 (7656): 15–6. 10.1038 / 546015a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Калия СК, Санкар Т., Лозано А.М.: Глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона и других двигательных нарушениях. Curr Opin Neurol. 2013. 26 (4): 374–80. 10.1097 / WCO.0b013e3283632d08 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Окунь М.С.: Глубокая стимуляция мозга — вступление в эру модуляции нейронных сетей человека. N Engl J Med. 2014; 371 (15): 1369–73. 10.1056 / NEJMp1408779 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Уильямс А., Гилл С., Варма Т. и др. : Глубокая стимуляция мозга плюс лучшая медикаментозная терапия по сравнению с одной только лучшей медикаментозной терапией при запущенной болезни Паркинсона (исследование PD SURG): рандомизированное открытое исследование. Ланцет Нейрол. 2010. 9 (6): 581–91. 10.1016 / S1474-4422 (10) 70093-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Грабли Д., Карачи С., Фольгоас Э. и др. : Нарушения походки у паркинсонических обезьян с поражением педункулопонтинного ядра: рассказ о двух системах. J Neurosci. 2013; 33 (29): 11986–93. 10.1523 / JNEUROSCI.1568-13.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Стефани А., Лосано А.М., Пеппе А. и др. : Двусторонняя глубокая стимуляция мозга педункулопонтинных и субталамических ядер при тяжелой болезни Паркинсона. Мозг. 2007. 130 (Pt 6): 1596–607. 10.1093 / мозг / awl346 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Куинн Э.Дж., Блюменфельд З., Велисар А. и др. : Бета-колебания у свободно движущихся пациентов с болезнью Паркинсона ослабляются при глубокой стимуляции мозга. Mov Disord. 2015; 30 (13): 1750–8. 10.1002 / mds.26376 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Гроссман Н., Боно Д., Дедич Н. и др. : Неинвазивная стимуляция глубокого мозга посредством временно мешающих электрических полей. Ячейка. 2017; 169 (6): 1029–1041.e16. 10.1016 / j.cell.2017.05.024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Последние разработки в области лечения болезни Паркинсона

Версия 1. F1000Res. 2020; 9: F1000 факультет Rev-862.

, Концептуализация, Написание — Подготовка оригинального проекта, Написание — Рецензирование и редактирование ^{a, 1, 2} и, Концептуализация, Надзор, Написание — Обзор и Редактирование ^{1, 3}

Thomas B Stoker

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

Роджер А. Баркер

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

Конкурирующие интересы не были обнаружены.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, типичным примером которого является двигательное расстройство, состоящее из брадикинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной нестабильности.Варианты лечения БП ограничены, и большинство современных подходов основано на восстановлении дофаминергического тонуса в полосатом теле. Однако они не изменяют течение заболевания и не лечат недофамин-зависимые признаки БП, такие как застывание походки, когнитивные нарушения и другие немоторные признаки расстройства, которые часто оказывают наибольшее влияние на качество жизни. . По мере роста понимания патогенеза БП появляются новые терапевтические пути. К ним относятся методы лечения, направленные на контроль симптомов БП без проблемных побочных эффектов, наблюдаемых при доступных в настоящее время лечениях, и методы лечения, направленные на замедление патологии, уменьшение потери нейронов и ослабление течения болезни.В связи с этим был большой интерес к перепрофилированию лекарств (использование уже известных лекарств по новым показаниям), при этом сообщалось, что многие лекарства влияют на внутриклеточные процессы, относящиеся к БП. Этот подход предлагает ускоренный путь в клинику, учитывая, что данные о фармакокинетике и безопасности потенциально уже доступны. Что касается более эффективных симптоматических методов лечения, которые также являются регенеративными, генная терапия и лечение на основе клеток начинают проходить клинические испытания, а развитие других нейрохирургических стратегий, таких как более тонкие подходы к глубокой стимуляции мозга, означает, что ландшафт лечения БП, вероятно, будет развиваться. значительно в ближайшие годы.В этом обзоре мы представляем обзор новых терапевтических подходов, которые близки к клиническим испытаниям или уже проходят их.

Ключевые слова: α-синуклеин; глубокая стимуляция мозга; перепрофилирование лекарств; иммунотерапия; генная терапия; нейронная трансплантация; Болезнь Паркинсона

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — это распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательным расстройством, состоящим из брадикинезии, тремора покоя и ригидности, а также постуральной нестабильности, ряда других более тонких двигательных особенностей и многих других недугов. -характеристики двигателя ¹ .Многие из основных моторных свойств являются результатом потери определенной популяции нейронов: дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, которые проецируют аксоны в полосатое тело. ^{2, г. 3} . Таким образом, большинство современных фармакологических подходов к лечению БП направлено на восстановление дофаминергического тонуса в полосатом теле.

Несмотря на то, что современные методы лечения часто эффективны для улучшения двигательной функции, они связаны со значительными побочными эффектами, связанными с доставкой дофамина в внестриарные области, вариабельностью их всасывания и прохождения через гематоэнцефалический барьер, а также с нефизиологическим непрерывным высвобождением дофамин и его влияние на дофаминовые рецепторы в базальных ганглиях ^{4, г. 5} .У пациентов часто возникают когнитивные проблемы, дискинезии, вызванные леводопой, и колебания состояния, которые, по нашим оценкам, происходят в 46%, 56% и 100% случаев соответственно через 10 лет после постановки диагноза на основе данных нашего постоянного сообщества. исследование инцидентов в PD ^{6, г. 7} . Все эти факторы в сочетании с некоторыми нейропсихиатрическими особенностями БП оказывают значительное влияние на качество жизни при прогрессировании БП. Многие особенности БП (например, когнитивные нарушения и вегетативная дисфункция) имеют в основном недофаминергическую основу, что является результатом нейродегенерации в других участках центральной нервной системы, а также в кишечной и вегетативной нервных системах. ^{3, г. 8} .Часто именно эти особенности оказывают наиболее пагубное влияние на качество жизни пациентов с БП, однако возможности лечения этих элементов болезни остаются ограниченными.

Леводопа, предшественник дофамина, был впервые разработан для лечения БП в 1960-х годах и продолжает оставаться наиболее эффективным терапевтическим средством для лечения БП в 2020 г. ⁹ . С тех пор использовались и другие дофаминергические препараты, включая ингибиторы метаболизма дофамина, а также агонисты дофаминовых рецепторов, но они, как правило, хуже переносятся и менее эффективны.Таким образом, существует острая потребность в более эффективных методах лечения, в том числе в лечении, модифицирующем болезнь. Однако потребность в соответствующих моделях доклинических заболеваний для тестирования таких агентов и отсутствие надежных биомаркеров для диагностики БП и идентификации продромального заболевания, которые позволили бы начать лечение до того, как произошла значительная потеря нейронов, создают препятствия для открытия лекарств.

Именно на этом фоне появляется ряд новых разработок, которые могут изменить лечение БП в ближайшие годы, и теперь мы обсудим те, которые проходят или скоро будут проходить клинические испытания ( ).

Рисунок 1.

Предполагаемые методы лечения БП, изменяющие болезнь.

Рассматривается все большее количество лекарств из-за их способности влиять на патогенные процессы БП. К ним относятся новые агенты и технологии, такие как методы активной и пассивной иммунизации и РНК-интерференции для ограничения распространения и синтеза α-синуклеина. Кроме того, некоторые препараты, применяемые при других состояниях, представляют интерес для потенциального использования при БП, учитывая их способность влиять на такие пути, как, например, система лизосома – аутофагия, функция митохондрий и нейровоспаление.Сокращения: α-син, α-синуклеин; ASO, антисмысловой олигонуклеотид; GCase, глюкоцереброзидаза; БП — болезнь Паркинсона; РНК, рибонуклеиновая кислота; УДХК, урсодезоксихолевая кислота.

Иммунотерапия

Патологическим признаком БП является наличие аномальных агрегатов α-синуклеина. ¹⁰ . Роль α-синуклеина при БП не ясна, но предполагается, что он играет центральную патогенную роль, о чем свидетельствует тот факт, что мутации или дупликации / троения гена ( SNCA ) вызывают редкие семейные формы БП ¹¹ , в сочетании со многими независимыми исследованиями, показывающими пагубные эффекты манипулирования α-синуклеином на клеточных и животных моделях ^{12, г. 13} .Потенциальные патогенные механизмы α-синуклеина включают дисфункцию везикулярного транспорта, нарушения в системе лизосома – аутофагия, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, например ¹⁴ . Также было высказано предположение, что патологические формы α-синуклеина могут действовать подобно прионам, позволяя патологии распространяться от клетки к клетке, и в настоящее время выявляются «штаммы», лежащие в основе этого. ¹⁵ . Это, в свою очередь, означает, что заболевание следует патологии, которая возникает в результате последовательного поражения ряда анатомических структур.Все это говорит о том, что терапия, направленная на снижение уровня α-синуклеина или распространение токсичных «штаммов», может ограничивать прогрессирование БП. ⁸ .

Одним из экспериментальных подходов к ограничению распространения α-синуклеина является использование антител для нацеливания и разрушения внеклеточного α-синуклеина и, таким образом, предотвращения его «заражения» соседних клеток. Было показано, что методы пассивной и активной иммунизации против α-синуклеина проявляют нейропротекторный эффект на животных моделях, при этом начинают появляться результаты ранних клинических испытаний на людях. ¹⁴ .Другие подходы к снижению уровней α-синуклеина включают методы интерференции антисмысловых олигонуклеотидов и рибонуклеиновой кислоты (РНК) для снижения их синтеза, хотя они остаются на доклинических стадиях и поэтому здесь подробно не обсуждаются. ^{16– 18} .

Было показано, что гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на С-конец агрегированного α-синуклеина (празинезумаб или PRX002, Prothena), снижает уровень свободного α-синуклеина в сыворотке приблизительно на 97% и хорошо переносится в клинических испытаниях фазы I. ^{19, г. 20} , в настоящее время идет фаза II испытания ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03100149», «term_id»: «NCT03100149»}} NCT03100149).Другое антитело, BIIB054 (Biogen), нацеленное на N-концевую часть α-синуклеина, снижает распространение патологии α-синуклеина и улучшает моторный фенотип в модели PD, включающей инъекцию предварительно сформированных фибрилл α-синуклеином мышам. ²¹ . Было также обнаружено, что это антитело хорошо переносится людьми. ²² и находится на стадии клинического исследования II фазы ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03318523», «term_id»: «NCT03318523»}} NCT03318523).

Компания AFFiRiS подходит к этой проблеме по-другому, исследуя ряд методов лечения, состоящих из фрагментов α-синуклеина или эпитопов, имитирующих α-синуклеин, предназначенных для индукции активного иммунного ответа против α-синуклеина, при этом завершены испытания фазы I ( {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01568099», «term_id»: «NCT01568099»}} NCT01568099 и {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02267434», «term_id»: «NCT02267434»}} NCT02267434).Эти продукты вводились подкожно в ранних испытаниях и, по-видимому, хорошо переносятся. Один из них, AFFITOPE PD01A, вызывал дозозависимый иммунный ответ на сам пептид и на α-синуклеин, и в настоящее время он проходит этап II испытаний. ¹⁴ .

Использование иммунотерапии для ограничения распространения патологии БП является интересным направлением для дальнейшего изучения, но остаются важные вопросы, не в последнюю очередь, в какой степени БП в клинике определяется распространением белка.Кроме того, способность этих антител преодолевать гематоэнцефалический барьер и влиять на гомеостаз α-синуклеина в головном мозге потенциально является препятствием для их использования в клинике. Кроме того, нейропротекторные эффекты таких иммунотерапевтических средств, по-видимому, частично обусловлены внутриклеточными эффектами, и их способность проникать в клетки может влиять на их эффективность. Сконструированные фрагменты (внутритела и нанотела) могут способствовать большему проникновению в центральную нервную систему и проникновению в нее, но они еще не прошли клинические испытания. ²³ .Другая проблема связана с потенциальными последствиями подавления физиологической функции α-синуклеина, белка, функция которого не полностью изучена. Было показано, что подавление уровней α-синуклеина в некоторых моделях пагубно. ^{24– 27} , и оценка долгосрочной безопасности этого подхода будет иметь большое значение. Именно по этой причине некоторые группы пытались снизить уровень α-синуклеина с помощью лекарственной терапии, включая изменение назначения β-агонистов (см. Ниже).

Переназначение лекарств

Альтернативный подход к ограничению патологии БП и прогрессирования заболевания заключается в использовании лекарств, которые уменьшают патологию альфа-синуклеина или оказывают благотворное влияние на другие процессы, участвующие в БП ( ).В частности, существует большой интерес к перепрофилированию лекарств (с использованием уже известных лекарств по новому показанию), что потенциально может привести к ускоренному пути в клинику, учитывая, что данные по безопасности и фармакокинетике уже могут быть доступны. Здесь мы обсуждаем некоторые из наиболее многообещающих агентов, рассматриваемых для лечения БП ( ).

Таблица 1.

Клинические испытания предполагаемых модифицирующих болезнь методов лечения болезни Паркинсона.

Препарат / класс	Предлагаемый механизм	Прогресс в исследованиях
Восстановление α-синуклеина
β-агонисты	Уменьшение транскрипции α-синуклеина промоторов и энхансеров SNCA ген 28	Не начато
Нилотиниб	Ингибирование активности тирозинкиназы ABL и усиление аутофагия 34	Безопасно и переносимо, но во II фазе клинической пользы нет испытание
Теразозин	Активация PGK1 и HSP90, повышение уровня АТФ и снижение уровня альфа-синуклеина 35	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пациентов, набираемых в настоящее время
Функция митохондрий
Урсодезоксихолик кислота	Восстановление функции митохондрий	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в настоящее время набор пациентов
N- ацетилцистеин	Антиоксидантный эффект и повышение уровня глутатиона 36	Небольшое открытое исследование фазы II не выявило изменений в индикаторах окислительного повреждения или глутатиона головного мозга уровней 36
Глутатион	Снижение количества активных форм кислорода и уровней свободных радикалов	Двойное слепое испытание завершено, без клинической пользы продемонстрировано по сравнению с плацебо
Нейровоспаление
Азатиоприн	Модуляция профиля периферической иммунной системы	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование собирается начать набор пациентов
Сарграмостим (G-CSF)	Индукция иммунных ответов Treg 37	Плацебо-контролируемое исследование фазы I завершено В целом хорошо переносится, по сообщениям умеренно улучшений в баллах UPDRS, часть III 38
AZD3241	Снижение окислительного стресса и нейровоспаления за счет ингибирование миелопероксидазы	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2а завершено Безопасен и хорошо переносится с пониженным уровнем нигростриатальности распространение микроглии 39
Другое
Инозин	Повышение уровня уратов	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы остановлено в начале 2018 г., результаты ожидаются
Эксенатид	Активация рецептора GLP-1, приводящая к ингибированию апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижает окислительный стресс и способствует нейрогенезу	Хорошо переносится, улучшения отмечены в UPDRS, часть III баллов в рандомизированном контролируемом исследовании 40 Испытание фазы III в настоящее время находится в стадии подготовки
Исрадипин	Нейропротекция посредством блокады кальция L-типа каналов в черной субстанции 41	Недавно завершено многоцентровое исследование фазы III, нет улучшение моторики или качества жизни
Деферипрон	Хелатирование железа	Фаза II рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое Испытание завершено, демонстрируя пониженное содержание железа в хвостатое и зубчатое ядро Нет значительной клинической пользы 42

Один из классов, который находится на рассмотрении, но еще не вступил в клинические испытания, — это агонисты β-адренорецепторов, учитывая недавние эпидемиологические и in vitro работа, демонстрирующая связь со снижением уровня альфа-синуклеина и риском БП, которая, как считается, опосредована модуляцией SNCA транскрипция ²⁸ .Учитывая, что такие агенты широко используются при лечении обратимой обструкции дыхательных путей и используются уже много лет, их транспортировка в клинику должна быть относительно простой.

Из тех, что прошли клинические испытания, наиболее продвинулся аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) экзенатид, который используется для лечения сахарного диабета второго типа. Этот агент был испытан на пациентах с БП после того, как было обнаружено, что аналогичное соединение (эксендин-4) обладает нейропротективным действием на клеточных и животных моделях дегенерации нигрального нерва. ^{29– 31} .Было предложено несколько механизмов, опосредующих этот эффект посредством активации рецептора GLP-1, включая ингибирование апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижение окислительного стресса и стимулирование нейрогенеза. ³² . В первоначальном открытом исследовании эксенатид был признан безопасным для пациентов с БП (хотя некоторые испытывали проблемы с потерей веса), и наблюдалось связанное с этим улучшение когнитивных и двигательных функций, которое сохранялось после прекращения лечения. ³³ .После этого было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сообщалось, что прием экзенатида один раз в неделю был связан со снижением моторных показателей по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) по сравнению с группой плацебо. ⁴⁰ . В настоящее время готовится многоцентровое исследование фазы III, в котором участники будут еженедельно получать эксенатид или плацебо ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04232969», «term_id»: «NCT04232969»}} NCT04232969). Пегилированная форма экзенатида (NLY01), обладающая улучшенными фармакокинетическими свойствами, также недавно была отправлена ​​на фазу I испытания на здоровых добровольцах, результаты которой ожидаются ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {» текст «:» NCT03672604 «,» term_id «:» NCT03672604 «}} NCT03672604).

Другой препарат перепрофилирования, который был испытан для лечения болезни Паркинсона, — это нилотиниб. Это ингибитор тирозинкиназы ABL, используемый при лечении хронического миелолейкоза. Активность ABL подавляет активность паркина, который важен для инициации митофагии, и предполагается, что нилотиниб усиливает активность аутофагии, потенциально снижая накопление агрегатов α-синуклеина. ³⁴ . Первоначальное испытание фазы I показало, что препарат хорошо переносится и безопасен, с предварительными сообщениями о положительном влиянии на двигательную и когнитивную функции. ⁴³ .Однако в этом исследовании не было группы плацебо, и некоторые из наблюдаемых клинических эффектов могли быть связаны с исходными различиями между группами и отменой ингибиторов моноаминоксидазы у ряда субъектов. ⁴⁴ . Тем не менее, сейчас нилотиниб перешел в рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03205488», «term_id»: «NCT03205488″}} NCT03205488 и {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT02954978 «,» term_id «:» NCT02954978 «}} NCT02954978), и это, по-видимому, снижает соотношение патогенного олигомерного α-синуклеина к общему α -синуклеин в спинномозговой жидкости (CSF) ⁴⁵ .Однако недавний пресс-релиз исследования NILO-PD показал, что, хотя нилотиниб безопасен и переносится, он не дает никаких клинических преимуществ.

Теразозин, α ₁ -адренергический антагонист, используемый при доброкачественной гипертрофии простаты, недавно появился в качестве предполагаемого средства лечения БП. Было обнаружено, что теразозин активирует фосфоглицераткиназу-1 и белок-шаперон HSP90, который участвует во множественных внутриклеточных стрессовых ответах. ⁴⁶ . Было показано, что он оказывает нейрозащитное действие на нейротоксиновых моделях нигростриатальной дегенерации у беспозвоночных и грызунов, в том числе после отсроченного введения. ³⁵ .Кроме того, теразозин снижает уровень α-синуклеина у трансгенных мышей и в нейронах, полученных от пациентов с LRRK2 PD, связанный с мутацией ³⁵ . Кроме того, ретроспективное эпидемиологическое исследование показало, что люди, принимающие теразозин, имеют сниженный относительный риск БП. ³⁵ . Эти многообещающие результаты привели к быстрому переходу теразозина к рандомизированному плацебо-контролируемому исследованию, в котором будут участвовать 20 пациентов с БП по Хёну и Яру 3 стадии ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT031», «term_id»: «NCT031»}} NCT031).Однако теразозин снижает артериальное давление и может вызывать ортостатическую гипотензию, что является проблемой для многих пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона и может ограничивать его применимость при этом заболевании.

Помимо воздействия на пути выведения α-синуклеина, при БП могут быть полезны препараты, нацеленные на другие внутриклеточные пути. Например, было обнаружено, что урсодезоксихолевая кислота (UCDA), лекарство, используемое для лечения первичного билиарного цирроза, восстанавливает митохондриальную функцию в клетках, полученных от пациентов, несущих ПАРКИН и LRRK2 мутации, а также в моделях БП у беспозвоночных и грызунов ^{47– 49} .UCDA недавно перешел в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II, в котором в настоящее время набирают 30 пациентов с ранней БП ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03840005) «,» term_id «:» NCT03840005 «}} NCT03840005). Ряд других агентов в настоящее время проходят или недавно завершили клинические испытания, которые кратко изложены в .

Достижения в нашем понимании патогенных подтипов БП могут позволить нацелить определенные патогенные механизмы в подгруппах пациентов с БП.Одна из таких групп — пациенты, несущие GBA1 мутации, обнаруженные примерно у 5% пациентов с так называемой спорадической БП ^{50– 52} . В GBA1 Ген кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, активность которого, как было обнаружено, снижена у пациентов с БП без GBA1 мутации, что делает его интересной терапевтической мишенью для более широкой популяции БП. Эти мутации связаны с дисфункцией системы лизосома-аутофагия, важной для клиренса α-синуклеина. ^{53, г. 54} .Некоторые GBA1 Мутации , как было показано, приводят к неправильной укладке глюкоцереброзидазы, что нарушает ее доставку в лизосомный компартмент, что приводит к нарушениям в процессинге α-синуклеина. ⁵⁴ . Амброксол, исторически использовавшийся в качестве отхаркивающего средства, недавно прошел испытания у пациентов с GBA1 PD, связанный с мутацией, поскольку было показано, что он способствует повторному сворачиванию глюкоцереброзидазы и увеличивает ее активность в клетках человека и трансгенных мышах с последующим снижением уровней α-синуклеина. ^{55, г. 56} .Результаты первого открытого клинического исследования амброксола у пациентов с БП и без GBA1 мутации (AiM-PD) были недавно опубликованы, при этом было обнаружено, что препарат хорошо переносится в течение 6 месяцев с соответствующим повышением уровня глюкоцереброзидазы в спинномозговой жидкости. ⁵⁷ .

В качестве альтернативы путь глюкоцереброзидазы может быть направлен на ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы, которые снижают уровни субстратов глюкоцереброзидазы, глюкозилцерамида и глюкозилсфингозина.Такие методы снижения субстрата использовались при болезни Гоше (вызванной двуаллельными мутациями в GBA1 ген), но роль этих субстратов в патогенезе БП оспаривается. ⁵⁸ . Фаза II клинических испытаний ингибитора глюкозилцерамидсинтазы (венглюстата) у пациентов с БП с вариант GBA1 в настоящее время находится в стадии разработки (MOVES-PD, {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT020″, «term_id»: «NCT020″}} NCT020).

Нацеленность на недофаминергические нейротрансмиттерные системы

Хотя многие двигательные особенности БП чувствительны к дофамину, для других, таких как замораживание походки и тремор, дофамин дает мало пользы.Теперь понятно, что недостатки в других системах нейротрансмиттеров лежат в основе некоторых из этих особенностей. ⁵⁹ . Таким образом, существует интерес к модулированию их функции для лечения конкретных допаминорезистентных аспектов БП.

Одно новое лекарство, которое недавно было одобрено для использования при болезни Паркинсона, — это сафинамид, препарат, который, как предполагается, обладает мультимодальным действием. Это мощный обратимый ингибитор моноаминоксидазы B, полезный для лечения дофаминергических аспектов БП.Он также модулирует передачу глутамата, что может быть связано с некоторыми немоторными особенностями БП. ^{60, г. 61} . В многоцентровом клиническом исследовании фазы III с участием 669 пациентов с умеренной и поздней стадией БП сафинамид привел к улучшению моторных показателей по шкале UPDRS, сокращению времени отдыха и улучшению показателей депрессии и общения. ⁶² . Сафинамид в настоящее время становится все более доступным для клинического применения, хотя его точная роль еще не определена. В настоящее время он, скорее всего, будет использоваться в качестве дополнения к терапии на основе леводопы, особенно у тех, кто испытывает проблемные дискинезии и колебания.

Кроме того, ингибиторы холинэстеразы ривастигмин и донепезил были испытаны на их способность уменьшать падение БП с многообещающими предварительными результатами. ^{63, г. 64} . Ингибиторы обратного захвата норадреналина метилфенидат и атомоксетин в настоящее время исследуются на предмет их влияния на баланс и походку при БП в рамках продолжающегося исследования ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02879136», «term_id»: «NCT02879136»}} NCT02879136). Было высказано предположение, что серотонинергические нейроны в ядре дорсального шва вносят вклад в вызванные леводопой дискинезии, а использование агонистов серотонина снижает такие дискинезии на животных моделях. ^{65– 67} .Однако в некоторых клинических исследованиях их использование сопровождалось ухудшением других моторных характеристик БП. ⁶⁸ . Однако прогресс в нашем понимании роли серотонинергической системы в развитии дискинезий, вызванных леводопой, означает, что существует постоянный интерес к модуляции этой системы в качестве терапевтического варианта. ⁶⁹ .

Нейротрофические факторы

Нейротрофические факторы, такие как нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), оказывают благотворное влияние на дофаминергические нейроны в доклинических моделях, и существует большой интерес к разработке нейропротективных методов лечения на основе этих ^{70, г. 71} .

Открытые исследования интрапутаминальной инфузии GDNF показали улучшение моторных показателей UPDRS ^{72, г. 73} , с некоторыми свидетельствами патологического восстановления нигростриатального пути и на изображениях ⁷⁴ . Однако рандомизированные двойные слепые испытания не смогли обобщить эти результаты, в том числе недавнее исследование в Великобритании. ^{75, 76} . Однако было много дискуссий о том, почему эти открытые и двойные слепые исследования дали такие разные результаты, что привело к семинару в 2019 году, на котором рассматривались эти вопросы; выводы которых были недавно опубликованы ⁷⁷ .Хотя исследования GDNF до сих пор дали неоднозначные результаты, это остается захватывающим экспериментальным подходом, вызывающим постоянный интерес. Различия в результатах этих исследований частично могут быть связаны с участием пациентов с умеренно развитой БП, недостаточным временем последующего наблюдения и сильным эффектом плацебо (который часто наблюдается в клинических исследованиях БП).

Нейрурин, аналог GDNF, также был испытан на пациентах с результатами, аналогичными результатам, наблюдаемым с GDNF, а именно многообещающими открытыми испытаниями, которые не принесли клинической пользы в более крупных исследованиях. ^{78– 81} .Тем не менее, определение наиболее подходящих пациентов, улучшение систем доставки и разработка новых аналогов нейротрофических факторов означает, что этот подход остается направлением интереса и в настоящее время изучается в новом финансируемом ЕС исследовании, посвященном нейротрофическому фактору дофамина головного мозга ( CDNF, Herantis Pharma). Недавно в пресс-релизе сообщалось, что агент может быть доставлен без серьезных побочных эффектов, хотя еще слишком рано говорить о том, имеет ли он терапевтический эффект для пациентов.

Регенеративное лечение

Наряду с фармакологическими подходами, описанными выше, существует значительный интерес к использованию клеточной и генной терапии для восстановления функции утраченных дофаминергических нейронов. Целью этих методов лечения является восстановление дофаминергического тонуса более целенаправленным и физиологическим образом, чем это может быть достигнуто с помощью существующих дофаминергических методов лечения. Некоторые из этих подходов сейчас проходят клинические испытания. ⁸² .

Генная терапия может использоваться для повышения уровня дофамина в полосатом теле за счет введения генов, которые опосредуют синтез дофамина.Тирозингидроксилаза (TH) необходима для производства предшественника дофамина леводопа, который, в свою очередь, превращается в дофамин под действием DOPA-декарбоксилазы, также называемой декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (AADC). Два генных метода лечения с участием генов, кодирующих эти ферменты, в настоящее время проходят клинические испытания для лечения болезни Паркинсона.

Компания Voyager Therapeutics разработала терапию аденоассоциированным вирусом (AAV), содержащую ген AADC (VY-AADC). Эта терапия вошла в фазу клинических испытаний I, в которой 15 пациентов с поздней стадией БП получают лечение в трех различных дозах.Его вводят в скорлупу, и предварительные отчеты свидетельствуют о том, что лечение хорошо переносится. Эффекты кажутся обнадеживающими, особенно с учетом того, что объем доставленного агента покрывает большую часть целевой структуры (скорлупы) с соответствующим увеличением активности фермента. Эти преимущества коррелировали с дозозависимым снижением дозы леводопы. ⁸³ . Рандомизированное исследование фазы II, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством, также продолжается ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03562494», «term_id»: «NCT03562494»}} NCT03562494).

Трицистронный лентивирусный вектор в настоящее время также проходит клинические испытания. Это лечение состоит из генов, кодирующих AADC, TH и GTP циклогидролазу 1 (которая катализирует лимитирующую стадию синтеза тетрагидробиоптерина, кофактора, необходимого для синтеза дофамина и серотонина). Первая итерация этого лечения для включения в исследования, OXB-101 или ProSavin®, была оценена в открытом исследовании фазы I с участием 15 пациентов с прогрессирующей БП. ⁸⁴ . Лечение хорошо переносилось, без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, с улучшением показателей UPDRS в «выключенном» состоянии через 12 месяцев.Однако степень улучшения была недостаточной, чтобы сделать эту терапию конкурентоспособной. Однако улучшенная версия этой генной терапии с большей эффективностью, OXB-102 или AXO-Lenti-PD, в настоящее время проходит клиническое испытание, состоящее из двух частей, в котором безопасность будет оцениваться при нескольких дозах перед переходом к рандомизированному двойному слепому исследованию. ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT03720418», «term_id»: «NCT03720418»}} NCT03720418).

Клеточная терапия предлагает еще один новый подход к целенаправленной замене дофамина для лечения дофамин-зависимых аспектов БП.Пересадка клеток в вентральный средний мозг плода человека проводится с 1980-х годов, и хотя в некоторых случаях это было признано эффективным для пациентов, которые могли отказаться от дофаминергических препаратов в течение длительного периода времени, стало ясно, что логистические барьеры в отношении поставок адекватной ткани предотвратит то, что это когда-либо будет полезным лечением само по себе ^{85– 88} . Тем не менее, возобновляемый источник дофаминергических клеток сделал бы клеточную терапию потенциально возможной, если предположить, что она будет иметь устойчивую клиническую пользу для пациентов.

Стволовые клетки представляют собой возобновляемый источник клеток-предшественников дофаминергических нейронов, которые можно прививать пациентам, и в настоящее время проводятся клинические испытания таких продуктов ( ). В то время как противоречивые испытания с участием нейральных стволовых клеток, полученных из партеногенетических стволовых клеток, продолжаются уже несколько лет. ⁸⁹ , новые продукты стволовых клеток, разработанные на основе надежных доклинических данных, сейчас проходят испытания ⁸² . Начато клиническое испытание дофаминергических предшественников, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) (Центр исследования и применения ИПС-клеток, Университет Киото, Япония).В этом исследовании семь пациентов получат двусторонние трансплантаты аллогенных клеток, полученных из ИПСК. В Китае проводятся испытания клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток (ESC) ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03119636», «term_id»: «NCT03119636»}} NCT03119636 ) ⁹⁰ и налажено в США (NYSTEM-PD) и Великобритании / Швеции (исследование STEM-PD). Ожидается, что в ближайшие 2–3 года начнется ряд других испытаний с использованием нейронов, полученных из ЭСК, а также аллогенных и аутологичных нейронов, полученных из ИПСК.

Таблица 2.

Текущие и планируемые испытания нейрональных продуктов, полученных из стволовых клеток человека.

Пробная	Страна	Источник клеток	Количество пациентов	Статус
Центр исследования клеток iPS и приложение	Япония	Аллогенные ИПСК	7	Запущено
NYSTEM-PD	США	ESC (линия клеток H9)	10	Ожидается решение от FDA
Китайская академия наук	Китай	ESC	50	Постоянно
Европейское испытание STEM-PD	Великобритания и Швеция	ESC (линия клеток RC17)	Подлежит подтверждению	В настройке
Fujifilm клеточная динамика международный	США	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В установке
Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.	Китай	Аутологичный ИПС-нейральный ствол клеток	10	В установке
Aspen Neuroscience	USA	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В разработке
Международные стволовые клетки Corporation	Австралия	Партеногенетическое происхождение ESC нервные стволовые клетки	12	в процессе

Достижения в области глубокой стимуляции головного мозга

Глубокая стимуляция головного мозга (DBS) — еще один признанный метод лечения болезни Паркинсона, который полезен при лечении дофамин-зависимых моторных симптомов при побочных эффектах леводопы. становятся особенно проблематичными.DBS включает хирургическую имплантацию электродов, которые стимулируют подкорковые структуры, включая субталамическое ядро ​​и внутренний бледный шар. ^{91– 94} . DBS предлагает значительное улучшение двигательных симптомов и колебаний по сравнению с лучшей медикаментозной терапией у некоторых продвинутых пациентов с БП, но симптомы резистентности к дофамину, кроме тремора (например, нарушение походки и постуральная нестабильность), реагируют плохо ⁹⁵ . В открытом исследовании также было высказано предположение, что DBS полезен для пациентов с ранней БП, с улучшенными показателями тремора и уменьшением развития тремора. de novo тремор ⁹⁶ .Помимо хирургических осложнений, стратегии DBS могут вызывать когнитивные и психоневрологические побочные эффекты, а также речевую дисфункцию. Новые подходы DBS, включая адаптивную DBS, нацеленную на различные регионы, и усовершенствованные методы интраоперационной визуализации обещают улучшить клиническую применимость и снизить влияние побочных эффектов. ⁹⁷ .

Педункулопонтинное ядро ​​недавно было испытано в качестве новой мишени для DBS, особенно для проблем с походкой, наблюдаемых при БП.В то время как в первоначальных испытаниях сообщалось о положительном влиянии на походку и постуральную нестабильность, более строгие последующие испытания были менее обнадеживающими, отчасти из-за вариабельности анатомического определения педункулопонтинового ядра в мозге человека, неоптимальных настроек программирования и небольшого числа пациентов. ^{61, г. 98} . Совсем недавно в предварительных исследованиях стимуляция ретикулярной черной субстанции показала многообещающие эффекты на аксиальные симптомы. ⁹⁹ вместе со стимуляцией базального переднего мозга (с STN) для некоторых когнитивных нарушений при БП ¹⁰⁰ .В другом пилотном исследовании стимуляция грудного отдела спинного мозга значительно снизила частоту эпизодов замерзания у пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона, испытания продолжаются. ¹⁰¹ .

Существует большой интерес к адаптивной DBS, системе, в которой стимуляция, доставляемая к цели, регулируется в ответ на физиологические сигналы. ⁶¹ . Этот подход теоретически ограничивает побочные эффекты, улучшает клинический ответ и снижает требования к замене батарей и связанные с этим затраты.Требуется дальнейшая работа по определению и проверке надежного сигнала хоста. ¹⁰² , но есть надежда, что такие технологии повысят клиническую применимость DBS в будущем. Неинвазивные методы DBS, включающие использование внешних устройств, доставляющих электрические поля в глубокие структуры, позволят обойтись без нейрохирургии и связанных с ней рисков. ¹⁰³ . Один из таких подходов, который использовался больше для пациентов с эссенциальным тремором, чем PD, включает использование ультразвукового исследования с фокусировкой на магнитно-резонансной томографии для повреждения дискретных структур мозга.Ожидаются отчеты о долгосрочной эффективности этих методов лечения. ¹⁰⁴ .

Заключение

За последние годы в клиническую практику появилось множество экспериментальных подходов к лечению БП. Многие предыдущие предполагаемые методы лечения были отброшены на второй план, когда они были приняты на клинические испытания, несмотря на то, что они были подкреплены многообещающими доклиническими результатами, подчеркивающими необходимость надежного дизайна испытаний. Более глубокое понимание патогенетических механизмов и анатомической основы симптомов БП открыло возможности для новых методов лечения, и теперь кажется вероятным, что лечение БП значительно изменится в ближайшие годы.

Примечания

[версия 1; экспертная оценка: 2 одобрены]

Заявление о финансировании

Авторы выражают признательность за финансовую поддержку со стороны следующих организаций: Совета по медицинским исследованиям и Института стволовых клеток Wellcome Trust (Кембридж, 203151 / Z / 16 / Z), Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) (NF-SI-0616-10011), Центр биомедицинских исследований NIHR (номер ссылки 146281) и Cure Parkinson’s Trust. Выраженные взгляды принадлежат авторам и не обязательно принадлежат NIHR или Министерству здравоохранения и социальной защиты.

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Примечания

Редакционная заметка о процессе проверки

Обзоры факультетов F1000 заказываются членами престижной F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей. Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия.Рецензенты, одобрившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии).

Рецензенты, одобрившие эту статью:

• Fredric P. Manfredsson , Отдел исследования болезни Паркинсона, Отделение нейробиологии, Неврологический институт Барроу, Феникс, Аризона, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Типу З. Азиз , Кафедра клинической неврологии Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

Ссылки

1. Калия Л.В., Ланг А.Е.: Болезнь Паркинсона. Ланцет. 2015; 386 (9996): 896–912. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61393-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Хуот П., Джонстон Т.Х., Коприч Дж. Б. и др. : Фармакология дискинезии, вызванной L-DOPA, при болезни Паркинсона. Pharmacol Rev. 2013. 65 (1): 171–222. 10.1124 / пр.111.005678 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дженнер П: Агонисты дофамина, селективность рецепторов и индукция дискинезии при болезни Паркинсона. Curr Opin Neurol. 2003; 16 Приложение 1: S3 – S7. 10.1097 / 00019052-200312001-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Уильямс-Грей С.Х., Мейсон С.Л., Эванс Дж. Р. и др. : Исследование болезни Паркинсона CamPaIGN: 10-летняя перспектива в когорте заболеваемости среди населения. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2013. 84 (11): 1258–64. 10.1136 / jnnp-2013-305277 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ким Х.Дж., Мейсон С., Фолтиние Т. и др. : Двигательные осложнения при болезни Паркинсона: 13-летнее наблюдение когорты CamPaIGN. Mov Disord. 2020; 35 (1): 185–90. 10.1002 / mds.27882 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Браак Х., Тредичи К.Д., Рюб У. и др. : Стадия патологии головного мозга, связанной со спорадической болезнью Паркинсона. Neurobiol Aging. 2003. 24 (2): 197–211. 10.1016 / s0197-4580 (02) 00065-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Котзиас Г.К., ван Верт М.Х., Шиффер Л.М.: Ароматические аминокислоты и модификация паркинсонизма. N Engl J Med. 1967. 276 (7): 374–9. 10.1056 / NEJM196702162760703 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Спиллантини М.Г., Шмидт М.Л., Ли В.М. и др. : Альфа-синуклеин в тельцах Леви. Природа. 1997. 388 (6645): 839–40. 10,1038 / 42166 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al.: Мутация гена -синуклеина, выявленная в семьях с болезнью Паркинсона. Наука. 1997. 276 (5321): 2045–7. 10.1126 / science.276.5321.2045 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Джассон Б.И., Дуда Дж.Э., Куинн С.М. и др. : Нейрональная альфа-синуклеинопатия с тяжелым двигательным расстройством у мышей, экспрессирующих человеческий альфа-синуклеин A53T в pubmed. Neuron. 2002. 34 (4): 521–33. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00682-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Сапру М.К., Йейтс Дж. В., Хоган С. и др.: Молчание человеческого альфа-синуклеина in vitro и в головном мозге крысы с использованием лентивирусной РНКи. Exp Neurol. 2006. 198 (2): 382–90. 10.1016 / j.expneurol.2005.12.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Маккормак А.Л., Мак С.К., Хендерсон Дж. М. и др. : Подавление альфа-синуклеина направленной малой мешающей РНК в черной субстанции приматов. PLoS One. 2010; 5 (8): e12122. 10.1371 / journal.pone.0012122 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Шенк Д.Б., Коллер М., Несс Д.К. и др.: Первая оценка на людях PRX002, моноклонального антитела против α-синуклеина, на здоровых добровольцах. Mov Disord. 2017; 32 (2): 211–8. 10.1002 / mds.26878 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Янкович Дж., Гудман И., Сафирштейн Б. и др. : Безопасность и переносимость нескольких возрастающих доз PRX002 / RG7935, моноклонального антитела против α-синуклеина, у пациентов с болезнью Паркинсона: рандомизированное клиническое испытание. JAMA Neurol. 2018; 75 (10): 1206–14. 10.1001 / jamaneurol.2018.1487 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 21. Weihofen A, Liu Y, Arndt JW, et al. : Разработка селективного к агрегату человеческого α-синуклеина антитела BIIB054, которое улучшает фенотипы болезни на моделях болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2019; 124: 276–88. 10.1016 / j.nbd.2018.10.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 23. Чжоу С., Эмади С., Сиеркс М.Р. и др. : Одноцепочечное внутритело человека Fv блокирует аберрантные клеточные эффекты сверхэкспрессированного альфа-синуклеина. Mol Ther. 2004. 10 (6): 1023–31. 10.1016 / j.ymthe.2004.08.019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Робертсон Д.К., Шмидт О., Нинкина Н. и др. : Потеря развития и устойчивость к токсичности дофаминергических нейронов MPTP в компактной части черной субстанции гамма-синуклеина, альфа-синуклеина и мышей с двойным нуль-мутантом по альфа / гамма-синуклеину. J Neurochem. 2004. 89 (5): 1126–36. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02378.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Горбатюк О.С., Ли С., Наш К. и др.: In vivo РНКи-опосредованное молчание α-синуклеина вызывает нигростриатальную дегенерацию. Mol Ther. 2010. 18 (8): 1450–7. 10.1038 / мт.2010.115 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Бертилссон Г., Патрон С., Захриссон О. и др. : Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослых грызунов и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона. J Neurosci Res. 2008. 86 (2): 326–38. 10.1002 / jnr.21483 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Харкави А., Абуирмейле А., Левер Р. и др. : Стимуляция рецептора глюкагоноподобного пептида 1 устраняет ключевые недостатки в различных моделях болезни Паркинсона на грызунах. J Нейровоспаление. 2008; 5:19. 10.1186 / 1742-2094-5-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Атауда Д, Фолтыние Т: Рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP) как терапевтическая мишень при болезни Паркинсона: механизмы действия. Drug Discov сегодня. 2016; 21 (5): 802–18. 10.1016 / j.drudis.2016.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Авилес-Олмос I, Диксон Дж., Кефалопулу З. и др. : Моторные и когнитивные преимущества сохраняются через 12 месяцев после воздействия экзенатида при болезни Паркинсона. J Parkinsons Dis. 2014. 4 (3): 337–44. 10.3233 / JPD-140364 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Karuppagounder SS, Brahmachari S, Lee Y и др. : Ингибитор c-Abl, нилотиниб, защищает дофаминергические нейроны в доклинической модели болезни Паркинсона на животных. Научная репутация 2014; 4: 4874.10.1038 / srep04874 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Kosloski LM, Kosmacek EA, Olson KE, et al. : GM-CSF вызывает нейропротекторные и противовоспалительные реакции у мышей, отравленных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. J Neuroimmunol. 2013; 265 (1–2): 1–10. 10.1016 / j.jneuroim.2013.10.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Гендельман Х.Э., Чжан Й., Сантамария П. и др. : Оценка безопасности и иммуномодулирующих эффектов сарграмостима в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы 1 болезни Паркинсона. NPJ Parkinsons Dis. 2017; 3: 10. 10.1038 / s41531-017-0013-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Jucaite A, Svenningsson P, Rinne JO и др. : Влияние ингибитора миелопероксидазы AZD3241 на микроглию: исследование ПЭТ при болезни Паркинсона. Мозг. 2015; 138 (Pt 9): 2687–700. 10.1093 / мозг / awv184 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Илиич Э., Гусман Дж. Н., Сюрмейер DJ: Антагонист каналов L-типа исрадипин оказывает нейропротекторное действие на мышиной модели болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2011; 43 (2): 364–71. 10.1016 / j.nbd.2011.04.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Мартин-Бастида А., Уорд Р.Дж., Ньюбоулд Р. и др. : Хелатирование железа в мозге деферипроном в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 при болезни Паркинсона. Научная репутация 2017; 7 (1): 1398. 10.1038 / s41598-017-01402-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Шварцшильд М.А.: Может ли отмена ингибитора МАО-B, ​​а не польза от нилотиниба, объяснить увеличение метаболита дофамина у субъектов исследования болезни Паркинсона? J Parkinsons Dis. 2017; 7 (1): 79–80. 10.3233 / JPD-160975 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Mortiboys H, Aasly J, Bandmann O: Урсохолановая кислота восстанавливает функцию митохондрий при распространенных формах семейной болезни Паркинсона. Мозг. 2013; 136 (Pt 10): 3038–50. 10.1093 / мозг / awt224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Mortiboys H, Furmston R, Bronstad G и др. : УДХК благотворно влияет на митохондриальную дисфункцию у LRRK2 ^G2019S перевозчиков и in vivo . Неврология. 2015; 85 (10): 846–52. 10.1212 / WNL.0000000000001905 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Абделькадер Н.Ф., Сафар М.М., Салем HA: Урсодезоксихолевая кислота улучшает апоптотический каскад в ротеноновой модели болезни Паркинсона: модуляция митохондриальных нарушений. Mol Neurobiol. 2016; 53 (2): 810–7. 10.1007 / s12035-014-9043-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Bras J, Paisan-Ruiz C, Guerreiro R, et al. : Полный скрининг мутаций глюкоцереброзидазы у пациентов с болезнью Паркинсона из Португалии. Neurobiol Aging. 2009. 30 (9): 1515–7. 10.1016 / j.neurobiolaging.2007.11.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Сидранский Э., Наллс М.А., Ослы Ю.О. и др. : Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N Engl J Med. 2009. 361 (17): 1651–61. 10.1056 / NEJMoa0

1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Fernandes HJR, Hartfield EM, Christian HC, et al. : ER стресс и аутофагические нарушения приводят к повышению внеклеточного альфа-синуклеина в

GBA-N370S Дофаминовые нейроны Паркинсона, производные iPSC. Отчеты о стволовых клетках. 2016; 6 (3): 342–56. 10.1016 / j.stemcr.2016.01.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. McNeill A, Magalhaes J, Shen C и др. : Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы. Мозг. 2014; 137 (Pt 5): 1481–95. 10.1093 / мозг / awu020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Migdalska-Richards A, Daly L, Bezard E, et al. : Эффекты амброксола у трансгенных мышей с глюкоцереброзидазой и альфа-синуклеином. Ann Neurol. 2016; 80 (5): 766–75. 10.1002 / ana.24790 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Gegg ME, Sweet L, Wang BH и др. : Нет доказательств накопления субстрата в головном мозге Паркинсона с GBA мутации. Mov Disord. 2015; 30 (8): 1085–9. 10.1002 / mds.26278 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Качча К., Май Р., Калабрези М. и др. : Сафинамид: от молекулярных мишеней к новому лекарству от болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 67 (7 Приложение 2): S18 – S23. 10.1212 / wnl.67.7_suppl_2.s18 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P и др. : Рандомизированное испытание сафинамида в дополнение к леводопе при болезни Паркинсона с двигательными колебаниями. Mov Disord. 2014. 29 (2): 229–37. 10.1002 / mds.25751 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Хендерсон Э.Дж., лорд С.Р., Броди М.А. и др. : Ривастигмин для стабильности походки у пациентов с болезнью Паркинсона (ReSPonD): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Нейрол. 2016; 15 (3): 249–58. 10.1016 / S1474-4422 (15) 00389-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Ямада Х., Айми Й., Нагатсу И. и др. : Иммуногистохимическое определение производного l-ДОФА дофамина в серотонинергических волокнах полосатого тела и ретикулатной части черной субстанции у крыс с модельной паркинсонической болезнью. Neurosci Res. 2007. 59 (1): 1–7. 10.1016 / j.neures.2007.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Bezard E, Tronci E, Pioli EY и др. : Изучение антидискинетического эффекта элтопразина на животных моделях дискинезии, вызванной леводопой. Mov Disord. 2013. 28 (8): 1088–96. 10.1002 / mds.25366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Olanow CW, Damier P, Goetz CG, et al. : Многоцентровое открытое исследование саризотана у пациентов с болезнью Паркинсона с дискинезиями, вызванными леводопой (исследование SPLENDID). Clin Neuropharmacol. 2004. 27 (2): 58–62. 10.1097 / 00002826-200403000-00003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Розенблад С., Кирик Д., Дево Б. и др. : Защита и регенерация нигральных дофаминергических нейронов нейрурином или GDNF в модели частичного поражения болезни Паркинсона после введения в полосатое тело или боковой желудочек. Eur J Neurosci. 1999. 11 (5): 1554–66. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00566.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Zhang Z, Miyoshi Y, Lapchak PA, et al. : Дозовый ответ на введение нейротрофического фактора внутрижелудочковой линии глиальных клеток у паркинсонических обезьян. J Pharmacol Exp Ther. 1997. 282 (3): 1396–401. [PubMed] [Google Scholar] 72. Слевин Дж. Т., Герхардт Г. А., Смит С. Д. и др. : Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона путем односторонней интрапутаминальной инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток. J Neurosurg. 2005. 102 (2): 216–22. 10.3171 / jns.2005.102.2.0216 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Патель Н.К., Баннаж М., Плаха П. и др. : Внутрибутаменная инфузия нейротрофического фактора, происходящего из линии глиальных клеток, при БП: двухлетнее исследование результатов. Ann Neurol. 2005. 57 (2): 298–302. 10.1002 / ana.20374 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Киркеби А., Баркер Р.А.: Болезнь Паркинсона и факторы роста — достаточно ли хорош GDNF? Nat Rev Neurol. 2019; 15 (6): 312–4. 10.1038 / s41582-019-0180-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Ланг А.Е., Гилл С., Патель Н.К. и др. : Рандомизированное контролируемое исследование инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 2006. 59 (3): 459–66. 10.1002 / ana.20737 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Баркер Р.А., Бьорклунд А., Гаш Д.М. и др. : GDNF и болезнь Паркинсона: что дальше? Резюме недавнего семинара. J Parkinsons Dis. 2020. 10.3233 / JPD-202004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Marks Jr WJ, Ostrem JL, Verhagen L, et al.: Безопасность и переносимость интрапутаминальной доставки CERE-120 (аденоассоциированный вирус серотипа 2-нейрурин) пациентам с идиопатической болезнью Паркинсона: открытое исследование фазы I. Ланцет Нейрол. 2008. 7 (5): 400–8. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70065-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Olanow CW, Bartus RT, Baumann TL, et al. : Доставка гена нейрурина в скорлупу и черную субстанцию ​​при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ann Neurol. 2015; 78 (2): 248–57.10.1002 / ana.24436 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Бартус Р.Т., Бауманн Т.Л., Зифферт Дж. И др. : Безопасность / осуществимость воздействия AAV2-нейрурина на черную субстанцию ​​у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврология. 2013. 80 (18): 1698–701. 10.1212 / WNL.0b013e3182904faa [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Баркер Р.А., Пармар М., Студер Л. и др. : Испытания на людях допаминовых нейронов, полученных из стволовых клеток, для лечения болезни Паркинсона: рассвет новой эры. Cell Stem Cell. 2017; 21 (5): 569–73.10.1016 / j.stem.2017.09.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Палфи С., Гурручага Дж. М., Ральф Г.С. и др. : Долгосрочная безопасность и переносимость ProSavin, генной терапии на основе лентивирусных векторов для лечения болезни Паркинсона: открытое испытание фазы 1/2 с увеличением дозы. Ланцет. 2014. 383 (9923): 1138–46. 10.1016 / S0140-6736 (13) 61939-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 85. Линдвалл О., Брундин П., Виднер Х. и др. : Трансплантаты дофаминовых нейронов плода выживают и улучшают двигательную функцию при болезни Паркинсона. Наука. 1990. 247 (4942): 574–7. 10.1126 / science.2105529 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Веннинг Г.К., Один П., Морриш П. и др. : Краткосрочная и долгосрочная выживаемость и функция односторонних интрастриатальных дофаминергических трансплантатов при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 1997. 42 (1): 95–107. 10.1002 / ana.410420115 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Брундин П., Погарелл О., Хагелл П. и др. : Двусторонние трансплантаты хвостатого ядра и скорлупы эмбриональной мезэнцефальной ткани, обработанные лазароидами при болезни Паркинсона. Мозг. 2000; 123 (Pt 7): 1380–90. 10.1093 / мозг / 123.7.1380 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Баркер Р.А., Гётц М., Пармар М. Новые подходы к восстановлению мозга — от спасения до перепрограммирования. Природа. 2018; 557 (7705): 329–34. 10.1038 / s41586-018-0087-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Баркер Р.А., Пармар М., Киркеби А. и др. : Готовы ли методы лечения болезни Паркинсона на основе стволовых клеток для клиники в 2016 году? J Parkinsons Dis. 2016; 6 (1): 57–63. 10.3233 / JPD-160798 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90.Сираноски Д: В Китае начнутся испытания эмбриональных стволовых клеток. Природа. 2017; 546 (7656): 15–6. 10.1038 / 546015a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Калия СК, Санкар Т., Лозано А.М.: Глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона и других двигательных нарушениях. Curr Opin Neurol. 2013. 26 (4): 374–80. 10.1097 / WCO.0b013e3283632d08 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Окунь М.С.: Глубокая стимуляция мозга — вступление в эру модуляции нейронных сетей человека. N Engl J Med. 2014; 371 (15): 1369–73. 10.1056 / NEJMp1408779 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Уильямс А., Гилл С., Варма Т. и др. : Глубокая стимуляция мозга плюс лучшая медикаментозная терапия по сравнению с одной только лучшей медикаментозной терапией при запущенной болезни Паркинсона (исследование PD SURG): рандомизированное открытое исследование. Ланцет Нейрол. 2010. 9 (6): 581–91. 10.1016 / S1474-4422 (10) 70093-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Грабли Д., Карачи С., Фольгоас Э. и др. : Нарушения походки у паркинсонических обезьян с поражением педункулопонтинного ядра: рассказ о двух системах. J Neurosci. 2013; 33 (29): 11986–93. 10.1523 / JNEUROSCI.1568-13.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Стефани А., Лосано А.М., Пеппе А. и др. : Двусторонняя глубокая стимуляция мозга педункулопонтинных и субталамических ядер при тяжелой болезни Паркинсона. Мозг. 2007. 130 (Pt 6): 1596–607. 10.1093 / мозг / awl346 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Куинн Э.Дж., Блюменфельд З., Велисар А. и др. : Бета-колебания у свободно движущихся пациентов с болезнью Паркинсона ослабляются при глубокой стимуляции мозга. Mov Disord. 2015; 30 (13): 1750–8. 10.1002 / mds.26376 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Гроссман Н., Боно Д., Дедич Н. и др. : Неинвазивная стимуляция глубокого мозга посредством временно мешающих электрических полей. Ячейка. 2017; 169 (6): 1029–1041.e16. 10.1016 / j.cell.2017.05.024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Новое лекарство от болезни Паркинсона сафинамид

В марте 2017 года FDA одобрило сафинамид (Xadago) для клинического использования в США.Сафинамид — первое новое лекарство, одобренное FDA для лечения болезни Паркинсона более чем за 10 лет. Это форма дополнительного лечения, используемого в сочетании с леводопой.

FredFroese / istockphoto

Объяснение болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона — это двигательное расстройство, которое постепенно прогрессирует и обычно начинается в возрасте около 60 лет. Симптомы включают дрожь, скованность, замедленность движений и нарушение равновесия. Это заболевание в конечном итоге приводит к затруднениям с ходьбой, разговором и другими повседневными делами.В Соединенных Штатах ежегодно около 50 000 человек заболевают болезнью Паркинсона.

Хотя болезнь Паркинсона неизлечима, существуют методы лечения, которые помогают справиться с симптомами, в том числе следующие:

• леводопа
• агонисты дофамина (например, апоморфин, бромокриптин, ропинирол и прамипексол)
• Ингибиторы моноаминоксидазы или ингибиторы МАО-В (например, селегелин и разагалин)
• ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например,g., энтакапон и толкапон)
• амантадин
• антихолинергические препараты, такие как артан и когентин (обычно назначаются молодым людям, у которых тремор является основным симптомом)

Каковы симптомы болезни Паркинсона?

К сожалению, не существует лечения, которое замедляет или останавливает прогрессирование болезни Паркинсона.

Леводопа — наиболее сильнодействующее и известное лекарство, используемое для лечения болезни Паркинсона; однако его эффект со временем ослабевает и может привести к негативным побочным эффектам, включая дискинезию.

Лекарства, включая ингибиторы СОМТ, агонисты дофамина и недофаминергические препараты, такие как антихолинергические препараты и амантадин, могут использоваться в качестве альтернативы леводопе в дополнение к леводопе или в комбинации друг с другом.

У людей с продвинутой стадией болезни Паркинсона, когда лекарства не помогают, можно рассмотреть возможность глубокой стимуляции мозга (операции на головном мозге) для облегчения симптомов.

Как правило, лекарства предназначены для людей, симптомы которых стали достаточно серьезными, чтобы мешать повседневной деятельности.Леводопа обычно является препаратом выбора для людей в возрасте 65 лет и старше, образ жизни которых серьезно нарушен. Людей моложе 65 лет можно лечить агонистами дофамина.

Лекарства начинают с самой низкой эффективной дозы, а лечение обычно откладывают на максимально длительный срок. Однако исследования, подтверждающие руководящий принцип «начинай с малого и делай медленно» с дозировками леводопы, неоднозначны. По словам автора Питера Дженнера:

«Введение L-допы [леводопы] пациентам с более длительным сроком болезни или в высоких дозах может привести к сокращению периода хорошего эффекта до появления двигательных осложнений.Совсем недавно было показано, что поддержание дозы L-допа ниже 400 мг в день на ранних стадиях болезни Паркинсона снижает риск индукции дискинезии ».

Однако Дженнер отмечает следующее:

«Раннее использование L-допы также оказалось наиболее эффективным средством лечения двигательных симптомов и не влияет на долгосрочный риск дискинезии».

Поистине, такие противоречивые данные подчеркивают, насколько мало мы знаем о патологии и лечении болезни Паркинсона.

Как это работает?

У людей с болезнью Паркинсона мозг не вырабатывает достаточно нейромедиатора, называемого дофамином.Клетки, производящие дофамин, либо умирают, либо становятся поврежденными. Дофамин необходим для правильного управления моторикой и движением.

В частности, дофамин передает в мозг сигналы, которые участвуют в плавных и целенаправленных движениях, таких как прием пищи, письмо и набор текста. Подобно селегелину и разагалину, сафинамид является одним из ингибиторов МАО-B, ​​который предотвращает расщепление дофамина и, таким образом, увеличивает его уровень в мозге.

Следует отметить, что сафинамид также модулирует высвобождение глутамата; однако конкретный эффект этого действия на терапевтическое действие препарата неизвестен.

В отличие от других ингибиторов МАО-В, которые могут быть назначены самостоятельно пациентам с болезнью Паркинсона на ранней стадии, сафинамид предназначен для использования в сочетании с другими типами противопаркинсонических препаратов для лечения более поздних стадий заболевания, в первую очередь с леводопой и агонистами дофамина. .

Когда люди впервые начинают лечение от симптомов Паркинсона, лекарства, как правило, работают довольно хорошо, и симптомы контролируются в течение дня. Однако между 5 и 10 годами эффективность обычных лекарств от болезни Паркинсона у многих ослабевает, и облегчить контроль над симптомами становится труднее.

В частности, у людей со средней и поздней стадией болезни Паркинсона начинают возникать двигательные колебания или непроизвольные мышечные движения (дискинезия и замирание).

Дискинезия наиболее выражена у людей, принимающих леводопу, и является побочным эффектом медикаментозного лечения. Проявление дискинезии не предвещает ничего хорошего для прогноза, и его желательно отложить как можно дольше. Кроме того, немоторные симптомы, такие как слабоумие, депрессия и галлюцинации, на которые дофаминергические препараты практически не влияют, также становятся проблемой.

Пациентов, у которых декомпенсируется после адекватного лечения, которое длилось некоторое время, трудно лечить таким образом, чтобы сохранить мобильность и качество жизни.

Другими словами, как только леводопа также перестает работать, отчасти потому, что мы не понимаем патологию этой декомпенсации, трудно вернуть людей к стабильному исходному уровню и качеству жизни, полученному ранее во время болезни, когда леводопа и другие дофаминергические агенты Работали.

Более того, даже если обуздать двигательные проблемы, немоторные проблемы, такие как расстройства настроения, нарушения сна и деменция, становятся проблемой для людей с поздней стадией болезни Паркинсона.

К сожалению, мы не можем предсказать, у каких людей с поздней стадией болезни Паркинсона разовьются флюктуации и моторные осложнения. Считается, что в целом продолжительность заболевания, стадия заболевания, продолжительность лечения леводопой, дозы леводопы, пол и масса тела играют роль в возможной декомпенсации.

Время включения и выключения

«Время включения» относится к периодам, когда лекарства работают адекватно и симптомы болезни Паркинсона находятся под контролем.

«Время выключения» относится к периодам, когда действие лекарств прекращается и симптомы Паркинсона, такие как тремор, ригидность и затруднения при ходьбе, появляются снова.

Добавление сафинамида к схемам приема лекарств у людей с запущенной болезнью Паркинсона, принимающих леводопу, увеличивает время включения и уменьшает время выключения.

Клинические испытания сафинамида

Результаты двух рандомизированных клинических испытаний пролили свет на потенциальные преимущества использования сафинамида у людей с более поздней стадией болезни Паркинсона.Этим участникам диагностировали болезнь Паркинсона в течение трех или пяти лет.

В первом клиническом испытании участвовало 669 участников с двигательными колебаниями, которые получали либо сафинамид в дополнение к другим противопаркинсоническим препаратам, либо плацебо (без сафинамида) и другие противопаркинсонические препараты.

Среднее время включения для участников составляло от 9,3 до 9,5 часов. После шести месяцев тестирования время включения увеличилось в обеих группах пациентов; однако время включения было примерно на 30 минут больше у тех, кто принимал сафинамид.

После двух лет лечения среднее время включения осталось примерно таким же у тех, кто принимал сафинамид, но уменьшилось у тех, кто принимал плацебо. Таким образом, в среднем через два года участники, принимавшие сафинамид вместе с леводопой, а также другими противопаркинсоническими препаратами, получали еще около часа эффективного лечения симптомов болезни Паркинсона.

Следует отметить, что сафинамид сократил время выключения примерно на 35 минут. Помните, что время выключения относится к периодам, когда прекращается действие противопаркинсонических препаратов, и такие симптомы, как тремор, снова обостряются.

В дополнение к удлинению времени включения и сокращению времени выключения сафинамид также улучшал подвижность (моторику) у тех, кто его принимал. Кроме того, в более высокой дозировке сафинамид также помог в повседневной деятельности и улучшил качество жизни.

Аналогичные результаты второго испытания, в котором участвовали 549 участников, предполагают увеличение времени включения примерно на один час у тех, кто принимал сафинамид, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, а также сокращение времени выключения. Кроме того, наблюдались улучшения в показателях функционирования и качества жизни.

Сафинамид Отрицательные побочные эффекты

Из-за негативных побочных эффектов 3,7% участников, принимавших сафинамид, выбыли из клинических испытаний по сравнению с 2,4% участников, принимавших плацебо.

Общие побочные эффекты, наблюдаемые во время этих клинических испытаний, включали следующее:

• резкие или фрагментарные движения (т. Е. Дискинезия)
• водопад
• тошнота
• бессонница

Из этих симптомов дискинезия была примерно в два раза чаще у людей, принимавших сафинамид, по сравнению с теми, кто его не принимал (т.е., принимающие плацебо).

Менее распространенные, но более серьезные побочные эффекты включают следующее:

• ухудшение высокого кровяного давления
• зрительные галлюцинации и психотическое поведение
• засыпание днем ​​
• серотониновый синдром (при использовании с ингибиторами МАО, антидепрессантами и опиоидами)
• Проблемы с импульсивным контролем или компульсивным поведением (например, ОКР)
• лихорадка и спутанность сознания
• проблемы сетчатки

Вот некоторые препараты, которые вам не следует принимать, если вы также принимаете сафинамид:

• некоторые антидепрессанты (ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклические и тетрациклические препараты)
• циклобензаприн
• декстроморфан (содержится в некоторых лекарствах от кашля)
• опиоидов
• ул.Зверобой

Хотя люди с почечной недостаточностью могут принимать сафинамид, тем, у кого серьезные проблемы с печенью, принимать его не следует.

Итог

Сафинамид наиболее полезен для пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона, у которых наблюдаются двигательные колебания (т. Е. Дискинезия) и снижение эффективности принимаемых ими лекарств (т. Е. Время выключения). Сафинамид может быть лучшей дополнительной терапией к первичному лечению леводопой, чем другие дополнительные методы лечения, включая другие ингибиторы MAO-B, а также ингибиторы COMT.Сафинамид также можно использовать в сочетании с леводопой и другими противопаркинсоническими препаратами. Сафинамид не используется отдельно.

Наиболее частым негативным побочным эффектом сафинамида является дискенезия или учащение непроизвольных движений. Людям с серьезными проблемами с печенью или тем, кто принимает определенные антидепрессанты или другие лекарства, не следует принимать сафинамид.

PD и лекарства: что нового?

С момента своего появления в конце 1960-х годов карбидопа / леводопа (торговая марка SINEMET®) по-прежнему является наиболее эффективным средством лечения моторных симптомов болезни Паркинсона (БП).Однако он не затрагивает все аспекты болезни. Лекарства для повышения его эффективности и лечения немоторных симптомов, связанных с БП, доступны недавно или только на горизонте.

Эта статья основана на вебинаре Экспертные брифинги Фонда Паркинсона , посвященном изучению инновационных методов лечения БП, проведенному Раджешем Пахва, доктором медицины, директором отделения паркинсона и двигательных расстройств, Медицинский центр Университета Канзаса, Фонд Паркинсона Центр передового опыта .

Новаторская медицина

Это захватывающее время для развития лекарств от БП. В то время как преимущества генной терапии все еще изучаются, на рынке уже есть или скоро появятся многие новые лекарства. Эти новые методы лечения разработаны для решения проблем болезни Паркинсона, в том числе:

• Психоз — галлюцинации и бред.
• Ортостатическая гипотензия — падение артериального давления при вставании или стоянии.
• Время «выключения» — когда симптомы и затруднения движений усиливаются.
• Дискинезия — ненормальное непроизвольное движение мышц.
• Деменция — ухудшение памяти и мышления.
• Падения — PD может вызвать замедление движений, увеличение падения и другие риски.

Текущие методы лечения

Психоз при болезни Паркинсона

Психоз, связанный с БП, может быть вызван самой болезнью или лекарствами от БП. Сложно для людей с БП и лиц, осуществляющих уход, симптомы включают спутанность сознания, бред и галлюцинации.Сообщайте о любых изменениях своей медицинской бригаде.

Пимавансерин (Nuplazid®), новее на рынке, является единственным одобренным препаратом для лечения психоза, вызванного болезнью Паркинсона. Он не блокирует дофамин и не ухудшает двигательные симптомы. Он может улучшить галлюцинации, бред, ночной сон и дневную сонливость. Побочные эффекты включают тошноту, спутанность сознания и галлюцинации.

Ортостатическая гипотензия

От 20 до 50 процентов людей, живущих с БП, при стоянии испытывают значительное падение артериального давления, известное как ортостатическая гипотензия; некоторые лекарства могут ухудшить это.Это падение может вызвать головокружение, обморок и другие симптомы.

Дроксидопа (NORTHERA®) лечит головокружение. Его не следует принимать за пять часов до сна. Побочные эффекты включают головную боль, головокружение, тошноту, усталость и высокое кровяное давление в положении лежа.

«Off» — улучшение по времени

Леводопа синтезируется в мозге в дофамин, что делает его ключевым в управлении симптомами болезни Паркинсона. Но несколько факторов могут помешать стабильной и точной доставке дозы.Когда лекарство не принимается вовремя или абсорбция задерживается, могут возникнуть заморозки и другие внезапные и изнурительные двигательные симптомы. Эти новые лекарства могут помочь справиться с периодами «спячки».

Карбидопа / леводопа Энтеральная суспензия (Duopa ™) Терапия

Duopa ™, новый вид лечения карбидопой / леводопой, может принести пользу людям с продвинутой стадией болезни Паркинсона, которые хорошо реагируют на леводопу и испытывают три или более «перерыва» в день. Поставляется в форме геля (так называемая энтеральная суспензия). Пользователи Duopa ™ должны сначала пройти операцию по введению трубки в кишечник, которая позже будет подключена к помпе, доставляющей Duopa ™.

Сафинамид (XADAGO®)

Таблетки сафинамида (XADAGO®) — это дополнительное лечение для людей с болезнью Паркинсона, принимающих карбидопу / леводопу и находящихся в периоде «спячки». Сафинамид — это ингибитор моноаминоксидазы B (MAO-B), который может сокращать время простоя до 55 минут в день без дискинезии. Взаимодействие включает другие препараты класса МАО-В, некоторые антидепрессанты и декстрометорфан для лечения простуды. Любой, кто принимает лекарства от PD, должен поговорить со своим врачом и фармацевтом о потенциальных взаимодействиях с лекарствами.

Терапия по требованию

Леводопа Вдыхание (INBRIJA ™)

Ингаляционный порошок леводопы INBRIJA ™ является дополнительным лекарственным средством в периоды «выключения» у людей, принимающих карбидопу / леводопу. При введении через ингалятор его можно использовать до пяти раз в день, улучшая симптомы «выключения» уже через 10 минут и сохраняя до 60 минут. Это может улучшить симптомы у людей со сниженной перистальтикой кишечника, ожидающих, пока пероральный прием карбидопы / леводопы подействует.

Амантадин ER капсулы (ГОКОВРИ®)

Это единственный препарат для лечения дискинезии и перерыва в лечении у людей с БП, принимающих карбидопу / леводопу.Его следует принимать перед сном, он обеспечивает контроль над дискинезией при пробуждении и в течение дня. Это может вызвать галлюцинации и головокружение. Этот препарат отличается от таблеток амантадина и амантадина ER с немедленным высвобождением (OSMOLEX ER ™), которые не одобрены для лечения дискинезии или временного отключения.

Инкоботулинумтоксин А (КСЕОМИН)

Более 50 процентов людей с болезнью Паркинсона могут иметь чрезмерное слюнотечение, вызывающее разрушение кожи вокруг рта, появление запахов, смущение или удушье.Две инъекции КСЕОМИНА на лицо каждые 3-4 месяца могут помочь справиться с симптомами.

Терапия будущего

Апоморфин сублингвальный

Апоморфин вводится путем инъекций под кожу. Сублингвальный апоморфин, растворенный под языком, может облегчить приступы «затихания» у людей с болезнью Паркинсона за 15 минут и длится до 90 минут. Побочные эффекты могут включать тошноту, сонливость и головокружение.

Римаботулинумтоксин B (MYOBLOC®)

Римаботулинумтоксин B в настоящее время одобрен для лечения дистонии и используется не по назначению при слюнотечении.Он проходит испытания по лечению слюнотечения. Побочные эффекты включают сухость во рту, легкое затруднение глотания, легкую слабость при жевании и изменение густоты слюны.

Антагонист аденозина A2: Истрадефиллин

Группа мозговых цепей, называемая базальными ганглиями, играет определенную роль в возникновении симптомов болезни Паркинсона. Базальные ганглии имеют рецепторы аденозина А2А, которые расположены рядом с рецепторами дофамина. Ученые считают, что активация дофаминового рецептора или блокирование аденозинового рецептора А2 может улучшить симптомы БП.

Истрадефиллин, антагонист аденозиновых рецепторов A2A, демонстрирует легкое улучшение флуктуации моторных симптомов. Одобренный для использования в Японии, Истрадефиллин также получил одобрение FDA США.

Подкожная инфузия апоморфина

Доступное в Европе подкожное лечение апоморфином предлагает менее инвазивный вариант лечения моторных флюктуаций. Небольшая трубка для доставки, помещенная под кожу, подсоединяется к насосному устройству, наполненному апоморфином. Он может сократить ежедневное время «отдыха» и, возможно, дискинезию, уменьшив необходимую дозу леводопы.Люди с галлюцинациями и слабоумием могут не быть кандидатами.

Насос для подкожного введения карбидопы / леводопы

Две компании в настоящее время разрабатывают насосы для непрерывной подкожной терапии карбидопой / леводопой, чтобы сократить время отключения и колебания двигательных симптомов. Насосы можно использовать круглосуточно и без хирургического вмешательства.

Карбидопа / леводопа расширенного выпуска

Новые испытания для лечения карбидопы / леводопы пролонгированного действия проводятся для сокращения времени «выключения» и колебаний моторных симптомов.

• Accordion Pill ™, производитель карбидопы / леводопы (AP-CD / LD), начнет третью фазу клинических испытаний новой технологии доставки. Таблетка-аккордеон медленно высвобождает лекарство в желудке для более устойчивого всасывания.
• IPX203, исследуемый пероральный состав карбидопы / леводопы с пролонгированным высвобождением, который увеличивает время «включения», в настоящее время набирает участников для фазы 3 клинического исследования.

Опикапон

Экспериментальный опикапон — ингибитор СОМТ (катехол-о-метилтрансферазы).Этот класс препаратов может расширить преимущества леводопы. Доступный в Европе, опикапон сокращает время «отдыха» для людей с БП, испытывающих колебания эффективности леводопы.

Если у вас есть какие-либо вопросы по поводу лечения болезни Паркинсона, лечения болезни Паркинсона или ухода за больными, звоните на нашу горячую линию по телефону 1-800-4PD-INFO (473-4636) в будние дни с 9:00 до 20:00. Вы также можете ознакомиться с этими ресурсами:

новых процедур лечения болезни Паркинсона 2021

Последнее обновление статьи: 01.04.2021

Что такое болезнь Паркинсона?

Болезнь Паркинсона (БП) — это прогрессирующее заболевание головного мозга, которое вызывает дрожь и мышечную ригидность, а также замедляет движения.Он развивается, когда нейроны (клетки мозга) в определенной части мозга перестают работать должным образом и со временем теряются. Эти нейроны производят важное химическое вещество, называемое дофамином. Дофамин используется мозгом для отправки сообщений по областям мозга, чтобы помочь контролировать движение. В конце концов, мозг не может производить достаточно дофамина, чтобы должным образом контролировать движения. ^{1, 2}

Есть ли лекарство от болезни Паркинсона?

В настоящее время лекарства от болезни Паркинсона не существует.Существующие методы лечения направлены на то, чтобы помочь пациентам справиться с симптомами.

Какие новейшие одобренные методы лечения болезни Паркинсона?

Несколько лекарств были одобрены для лечения болезни Паркинсона. Вот некоторые из доступных лекарств от болезни Паркинсона:

Нуплазид (пимавансерин) ^{3, 4}

Нуплазид (пимавансерин) — первое лекарство, одобренное для лечения галлюцинаций и бреда, связанных с психозом при болезни Паркинсона.

Нуплазид (пимавансерин) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) 29 апреля 2016 года для лечения пациентов с галлюцинациями и бредом, связанным с психозом от болезни Паркинсона. 3 декабря 2020 года (FDA) одобрило обновить информацию о назначении нуплазида (пимавансерина), чтобы облегчить прием лекарства пациентами с болезнью Паркинсона, испытывающими трудности с глотанием.

Онджентис (опикапон) ^{5, 6}

Онгентис (опикапон) — это лекарство, используемое для лечения болезни Паркинсона.Он показан для лечения взрослых пациентов с болезнью Паркинсона. Он используется в качестве дополнения к ингибиторам леводопа / ДОФА декарбоксилазы (DDCI) (другим лекарствам от болезни Паркинсона) у пациентов, у которых наблюдаются колебания контроля над своим состоянием.

Опикапон

был одобрен для лечения пациентов с болезнью Паркинсона в качестве дополнения к ингибиторам леводопа / DOPA декарбоксилазы (DDCI) у пациентов, у которых наблюдаются колебания контроля их состояния Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) 24 июня 2016 г. и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 24 апреля 2020 г.

Нурианц / Нуриаст (истрадефиллин) ^{7, 8, 9}

Нурианц / Нуриаст (истрадефиллин) — это лекарство, используемое для лечения эпизодов «выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона. Эпизоды «выключения» при болезни Паркинсона приводят к усилению симптомов болезни Паркинсона, таких как тремор и затруднения при ходьбе, и он возникает из-за низких уровней дофамина между дозами карбидопы / леводопы, и они могут быть непредсказуемыми и со временем появляться все чаще.

Nourianz / Nouriast (истрадефиллин) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США 27 августа 2019 г. и Агентством фармацевтических препаратов и медицинских устройств (PMDA) Японии в июне 2013 г.

Инбрия (леводопа) ^{10, 11, 12}

Inbrija (леводопа) — ароматическая аминокислота, показанная для лечения болезни Паркинсона. Он использовался для лечения симптомов в периоды отсутствия (периоды, когда пациенту становится труднее двигаться), которые возникают, когда пациент принимает обычное лечение комбинацией карбидопы и леводопы.Он не заменяет обычную терапию карбидопой / леводопой.

Inbrija (леводопа) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США 21 декабря 2018 г. и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для периодического лечения эпизодов выключения у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих обычное лекарство карбидопа / леводопа. ), Европа, 19 сентября 2019 г.

Если вам поставили диагноз болезни Паркинсона и вы пытаетесь получить доступ к новому лекарству от болезни Паркинсона, одобренному за пределами страны вашего проживания, мы можем помочь вам получить к нему доступ с помощью вашего лечащего врача.Вы можете узнать больше о лекарствах, к которым мы можем помочь, и их цене ниже:

Какие существуют экспериментальные методы лечения болезни Паркинсона?

В настоящее время проходят клинические испытания несколько препаратов для лечения моторных и немоторных симптомов, а также методов лечения, направленных на предотвращение, замедление или остановку общего прогрессирования болезни Паркинсона.

Чтобы получить полный список экспериментальных методов лечения болезни Паркинсона, посетите веб-сайт организации Майкла Дж. Фокса здесь.

Почему нужно пройти курс лечения болезни Паркинсона с помощью TheSocialMedwork?

TheSocialMedwork зарегистрирован в Гааге Министерством здравоохранения Нидерландов (регистрационный номер 6730 BEM) в качестве независимого посредника в области лекарственных средств. Мы помогли пациентам из более чем 85 стран получить доступ к тысячам лекарств, в том числе. Имея рецепт от лечащего врача, вы можете рассчитывать на нашу команду экспертов, которая безопасно и юридически поможет вам получить новое лекарство от болезни Паркинсона.Если вы или кто-то из ваших знакомых хотите получить доступ к лекарству, которое еще не одобрено в месте их проживания, мы можем вас поддержать. Для получения более подробной информации свяжитесь с нами.

Ссылки:

1. Ema.europa.eu
2. Parkinsons.org.uk
3. Wayback.archive-it.org
4. Parkinsonsnewstoday.com
5. Ema.europa.eu
6. Drugs.com
7. Accessdata.fda.gov
8. Fda.gov
9. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
10. Accessdata.fda.gov
11. Parkinsonsnewstoday.com
12. Parkinsonsnewstoday.com
13. Нуплазид (пимавансерин) — Thesocialmedwork.com
14. Нурианц / Нуриаст (истрадефиллин) — Thesocialmedwork.com
15. Ogentys (opicapone) — Thesocialmedwork.com
16. Инбрия (леводопа) — Thesocialmedwork.com

Заявление об ограничении ответственности: эта статья не предназначена для того, чтобы повлиять или повлиять на лечение, предоставляемое вашим лечащим врачом.Пожалуйста, не меняйте свое лечение, не посоветовавшись предварительно со своим лечащим врачом. Эта статья не предназначена для диагностики или лечения болезни или для оказания влияния на варианты лечения. TheSocialMedwork максимально старательно собирает и обновляет информацию на этой странице. Однако TheSocialMedwork не гарантирует правильность и полноту информации, представленной на этой странице.

Новое лекарство, истрадефиллин, одобрено для лечения болезни Паркинсона

APDA APDA Новости Обновления Новое лекарство, истрадефиллин, одобрено для лечения болезни Паркинсона

Новый препарат, истрадефиллин, одобрен для лечения болезни Паркинсона

27 августа 2019 года фармацевтическая компания Kyowa Kirin получила одобрение FDA на Истрадефиллин, новое лекарство от болезни Паркинсона (БП), которое будет использоваться в качестве дополнительного лечения к карбидопе / леводопе для тех, кто испытывает эпизоды выключения.(Для получения дополнительной информации о периодах выключения в PD см. Этот недавний веб-семинар APDA.)

Лекарство, которое будет продаваться в США под торговой маркой Nourianz ^TM , было одобрено в Японии с 2013 года, но не было первоначально одобрено FDA, когда оно было впервые рассмотрено в 2008 году, из-за опасений по поводу отсутствия эффективности. Чтобы получить одобрение лекарства, Kyowa Kirin представила FDA результаты четырех успешных плацебо-контролируемых испытаний, в которых лекарство было протестировано на 1143 пациентах и ​​продемонстрировало, что лекарство сокращает время выключения по сравнению с плацебо.

Лекарство отличается от большинства других лекарств от БП тем, что не влияет напрямую на дофамин или дофаминовые рецепторы. Вместо этого он является ингибитором аденозина и блокирует действие рецептора аденозина. Как и дофамин, аденозин является нейромедиатором, который работает в базальных ганглиях, глубоких структурах мозга, пораженных БП. Однако до некоторой степени аденозин и дофамин имеют противоположные эффекты, так что , ингибируя рецептор аденозина, улучшает двигательную функцию.

Одобрение Nourianz ^TM — захватывающая новость для сообщества PD, поскольку он добавляет новый подход к улучшению симптомов болезни PD. Вот пресс-релиз Kyowa Kirin, в котором объявляется об одобрении.

ПРИМЕЧАНИЕ. Если у вас есть вопросы об истрадефиллине и вы хотите узнать, подходит ли это лекарство для вас или вашего любимого человека, проконсультируйтесь с неврологом.

Опубликовано в Обновления новостей APDA, Новости, Исследования Паркинсона

FDA одобрило новую заявку на лекарство кетамина для лечения дискинезии, вызванной леводопой

The U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило заявку PharmaTher на новый исследовательский препарат (IND) для кетамина в качестве средства лечения дискинезии, вызванной леводопой, у людей с болезнью Паркинсона.

Получение разрешения дает компании PharmaTher возможность продолжить Фазу 2 клинических испытаний по изучению низких доз кетамина — анестетика, отпускаемого по рецепту в США — при болезни Паркинсона.

«Принятие FDA нашей заявки IND на кетамин для лечения болезни Паркинсона является важной вехой для нас», — сказал в пресс-релизе Фабио Кьянелли, генеральный директор PharmaTher.

«IND открывает нам путь к быстрой оценке кетамина и других психоделиков с помощью регулирующих путей FDA при различных психических, неврологических и болевых расстройствах», — добавил он.

Исследование будет называться «Многоцентровое, фаза II, рандомизированное, двойное слепое, проспективное, активное плацебо-контролируемое исследование субанестезирующего кетамина для лечения вызванной леводопой дискинезии у субъектов с болезнью Паркинсона». Будет проведена оценка безопасности, эффективности и фармакокинетики — того, как соединение проникает в организм, через него и из него — кетамина в низких дозах при дискинезии, вызванной леводопой.

Дискинезия относится к неконтролируемым непроизвольным движениям, связанным с длительным применением леводопы. Это стандартное лечение болезни Паркинсона повышает уровень дофамина в головном мозге, но вызывает дискинезию у 80% пациентов с болезнью Паркинсона после 10–12 лет применения.

Компания намеревается набрать около 36 участников в восьми исследовательских центрах США. Добровольцы будут случайным образом назначены для приема кетамина или мидазолама, седативного средства, используемого для сравнения в качестве активного контроля.

Основная цель исследования — оценить изменения в дискинезии, измеряемые общим баллом Единой рейтинговой шкалы дискинезии, от начала исследования (исходный уровень) до восьмой недели, примерно через два месяца.

Вторичные цели исследования включают изменение общих объективных баллов по Единой рейтинговой шкале дискинезии, общее ежедневное время «выключения» и изменение общей оценки по Единой рейтинговой шкале болезни Паркинсона и суммарных баллов по двигательной активности и дискинезии после восьми недель лечения. «Время выключения» относится к периодам активных симптомов Паркинсона, несмотря на прием лекарств.Частота «выключения» будет оцениваться с помощью 24-часовых дневников, которые ведут участники исследования.

PharmaTher планирует начать набор пациентов в третьем квартале 2021 года и запросить встречу с FDA для обсуждения исследования фазы 3, если это первое исследование окажется успешным.