Лечение при инсульте ишемическом инсульте: Ишемический инсульт: современные стратегии лечения

Инсульт: Часть II. Ведение острого ишемического инсульта

Оскар Бенавенте, доктор медицинских наук, FRCP(C), И РОБЕРТ Г. ХАРТ, доктор медицинских наук.

Семейный врач. 1999;59(10):2828-2834

Это вторая часть статьи об инсульте, состоящей из двух частей. Часть I, «Клинические новости о профилактике», появилась в последнем выпуске (Am Fam Physician 1999; 59:2475–82.

).

Оптимальное лечение пациента, перенесшего острый ишемический инсульт, требует быстрой оценки и раннего вмешательства. Неторопливый подход к лечению острого инсульта, который иногда применялся в прошлом, должен быть заменен подходом, который рассматривает инсульт как неотложную медицинскую помощь.

Тромболизис с тканевым активатором плазминогена показан для лечения острого ишемического инсульта, но его следует проводить в течение трех часов после начала инсульта. Однако фибринолитическая терапия может быть безопасно назначена только части пациентов с острым инсультом, и необходимы более широко применимые методы лечения. Последние данные не поддерживают рутинное использование гепарина у пациентов с острым инсультом, а раннее применение аспирина дает лишь скромную пользу. Нейропротекторная терапия, предназначенная для предотвращения цитотоксических явлений, вызванных ишемией, проходит клинические испытания, которые должны быть завершены в течение следующего года. В настоящее время только активатор тканевого плазминогена предназначен для лечения острого инсульта; тем не менее, на горизонте находятся другие агенты, и многое можно сделать для улучшения неврологического исхода. Из-за уникальной восприимчивости нейронов к ишемии счет идет на минуты. Таким образом, больницы, осуществляющие уход за пациентами с острым инсультом, должны разработать клинические протоколы и пути эффективного проведения терапии.

Инсульт продолжает оказывать разрушительное воздействие на здоровье населения и остается основной причиной смерти и инвалидности в Соединенных Штатах. Каждый год происходит не менее 700 000 новых случаев инсульта. ¹ Приблизительно 85% инсультов имеют ишемическую природу. ² Хотя заболеваемость ишемическим инсультом снизилась за последние 20 лет, средний возраст населения увеличился, что привело к постоянному увеличению абсолютного числа инсультов. Недавние прогнозы показывают, что к 2050 году в Соединенных Штатах будет происходить более 1 миллиона инсультов в год. Во второй части нашей статьи, состоящей из двух частей, мы рассмотрим последние достижения в лечении острого ишемического инсульта 9.0005 (Таблица 1)

. Достижения в области профилактики инсульта были рассмотрены в первой части нашей статьи. ³

Системный подход к лечению инсульта (например, инсультные отделения, клинические пути) улучшает исход.

Раннее начало приема аспирина после острого ишемического инсульта дает скромные долгосрочные преимущества.

Активатор тканевого плазминогена, введенный в течение трех часов после начала ишемического инсульта, улучшает неврологический исход*

Гибель нейронов при инсульте

Нейроны погибают в течение нескольких минут после кислородного голодания. Таким образом, некоторая гибель нейронов происходит в областях без кровотока в течение нескольких минут после начала инсульта. Вокруг таких областей некроза существуют области гипоперфузии, электрически молчаливой ткани, которая едва получает достаточный кровоток, чтобы поддерживать жизнь нейронов. Эта область ткани называется «ишемической полутенью». Основной целью лечения острого инсульта является реанимация ишемической полутени. Если реперфузия полутени происходит быстро, нейроны восстанавливаются, и состояние пациента улучшается; без реперфузии связанное со временем истощение превращает больные нейроны в откровенный инфаркт.

Из-за зависящей от времени гибели нейронов в ишемической полутени особое внимание следует уделять как можно более раннему вмешательству. С появлением новых вмешательств счет идет на минуты, и неторопливый подход к острому инсульту, который часто использовался в прошлом, должен быть заменен подходом, который рассматривает инсульт как настоящую неотложную помощь. Чтобы способствовать как можно более раннему лечению, население (особенно лица с высоким риском инсульта) должно быть обучено звонить по номеру «911» при появлении первых симптомов инсульта. ⁴

Дополнительное лечение

Повышенное кровяное давление . Если систолическое артериальное давление не превышает 220 см рт. ст. или диастолическое давление не превышает 120 мм рт. ст. (устойчивое при повторном измерении), повышенное артериальное давление не следует лечить в первые дни после ишемического инсульта. Ишемическая полутень теряет ауторегуляцию, и перфузия напрямую связана со средним артериальным давлением.

Острые подъемы артериального давления часто носят преходящий характер, часто встречаются спонтанные снижения. Чрезмерное усердие в лечении артериальной гипертензии после острого ишемического инсульта может превратить ишемическую полутень в инфаркт. Двумя исключениями из этой общей рекомендации являются следующие: (1) после применения тканевого активатора плазминогена (t-PA) следует поддерживать артериальное давление ниже 185/110 мм рт. недостаточность или расслоение аорты, повышенное артериальное давление следует лечить агрессивно. Если необходима антигипертензивная терапия, следует использовать препараты с быстрым началом действия и предсказуемой реакцией (Таблица 2) . ⁵

Правообладатель не предоставил права на воспроизведение данного объекта на электронных носителях. Отсутствующий элемент см. в оригинальной печатной версии этой публикации.

Лихорадка . У больных с острым инсультом лихорадка не является редкостью. Какой бы ни была причина, у этих пациентов следует подавлять лихорадку. В экспериментальных моделях ишемии головного мозга, а также в клинических исследованиях ⁶ даже незначительное повышение температуры тела постоянно ухудшает неврологический исход ишемических инсультов.

Гипергликемия . В условиях острого инсульта гипергликемия может быть вредной для ишемической полутени, позволяя анаэробному метаболизму создавать локальный лактоацидоз. Не было показано, что контроль уровня глюкозы улучшает исход инсульта у людей; однако, основываясь на обсервационных и экспериментальных исследованиях, общее мнение состоит в том, что уровень глюкозы следует поддерживать ниже 150 мг/дл (8,3 ммоль/л).

Отделения интенсивной терапии инсульта . На основании метаанализа рандомизированных исследований, отделения острого инсульта, по-видимому, связаны с лучшим долгосрочным исходом и более низкой смертностью, чем обычное стационарное лечение. ⁷ Помещение 1000 пациентов с инсультом в специальное инсультное отделение предотвратит около 20 смертей в течение одного года. ⁷ Однако многие исследования по этому вопросу были проведены в Европе несколько лет назад, со средним пребыванием в стационаре несколько недель, и применимость результатов к текущей практике в Соединенных Штатах не определена. Независимо от того, доступно ли назначенное инсультное отделение, организованный, систематический подход к лечению инсульта (с использованием клинических путей и алгоритмов, а также показателей качества мониторинга), вероятно, улучшит исход. Больницы, оказывающие помощь пациентам с острым инсультом, должны рассмотреть возможность организации инсультных бригад, чтобы обеспечить более систематический подход.

Фармакологические вмешательства

Более двух десятков препаратов и вмешательств в настоящее время проходят клинические испытания для использования при лечении острого ишемического инсульта. Единственным специфическим вмешательством, подтвержденным адекватными клиническими испытаниями и одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для этого применения, является t-PA (вводится в течение трех часов после начала инсульта). Однако результаты текущих клинических испытаний могут вскоре расширить доступные терапевтические возможности.

Активатор тканевого плазминогена . Результаты исследования t-PA, проведенного Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS, подразделение Национального института здоровья [NIH]), были опубликованы в декабре 1995 года. 1996. Исследование NINDS показало, что применение t-PA в течение трех часов после начала ишемического инсульта значительно улучшило долгосрочный функциональный исход по сравнению с плацебо, даже с учетом примерно 6-процентной частоты внутримозговых кровоизлияний у реципиентов t-PA. По данным этого исследования, из каждых 100 пациентов, получавших t-PA, полное неврологическое восстановление наблюдается у 12 больше, чем в группе плацебо 9.0005 (Таблица 3) . ⁸ Риск внутримозгового кровоизлияния значительно увеличился у пациентов, получавших t-PA, когда ранние изменения инфаркта присутствовали при компьютерной томографии (КТ) и у пациентов с высоким уровнем инсульта по шкале NIH на исходном уровне.

⁹ Европейское кооперативное исследование острого инсульта (ECASS) ¹⁰ рандомизированное исследование t-PA с шестичасовым ограничением времени лечения и несколько более высокой дозой t-PA не продемонстрировало общего преимущества, главным образом из-за высокая частота кровоизлияний в мозг. Таким образом, в настоящее время необходимо строго соблюдать трехчасовое максимальное время от начала инсульта до лечения. В последующем исследовании, проведенном европейскими исследователями (ECASS II), была проверена более низкая доза t-PA (0,9мг на кг) в интервале от трех до шести часов и исключали пациентов с ранними КТ-изменениями инфаркта, вовлекающими одну треть или более полушарий головного мозга. Результаты не показали существенной пользы для пациентов, получавших t-PA, хотя частота внутримозговых кровотечений, связанных с t-PA, была аналогична таковой, обнаруженной в исследовании NINDS.

11

Особого внимания заслуживают следующие пункты:

1. Терапия t-PA при остром ишемическом инсульте эффективна и дает общие преимущества, но сопряжена с риском. Примерно каждый 15 реципиент страдает серьезным кровоизлиянием в мозг, даже если t-PA используется в соответствии со строгими рекомендациями.

2. Доза t-PA вводится внутривенно в течение одного часа; артериография не требуется.

3. Доза t-PA должна быть введена в течение трех часов после начала инсульта.

4. Когда пациент пробуждается ото сна с неврологическим дефицитом, началом инсульта следует считать время начала сна.

5. Иногда трудно определить точное время начала инсульта при первоначальном обследовании; если время начала неясно, t-PA не следует назначать.

6. Компьютерная томография должна подтвердить отсутствие внутричерепного кровотечения до начала лечения. (Некоторые специалисты также рекомендуют не назначать t-PA, если компьютерная томография выявляет какие-либо признаки раннего инфаркта.)

7. получить максимум. ⁹

Результат	т-ПА (%)	Placebo (%)	Разница (%)	P
Побновный результат при трех месяцах	4126
.	Смертность при трех месяцах	17	21	— 4	NS
Симптоматическое деморальное геморр.0029	+5

Значительные разногласия вызвали рекомендации по широкому клиническому использованию t-PA, несмотря на маркировку FDA. ^12,13 Хотя многие американские эксперты по инсульту выступают за использование t-PA в соответствии со строгими рекомендациями, большинство европейских авторитетов считают, что общеклиническое использование преждевременно. ¹⁴ Те, кто выступает против общего использования t-PA, отмечают, что только одно клиническое испытание, проведенное в специализированных центрах по изучению инсульта, показало общую пользу, в то время как другие испытания тромболитических средств неизменно не показали никакой пользы или даже вреда. ¹⁴ Сторонники t-PA возражают, что специфический агент (например, t-PA вместо стрептокиназы), доза и максимальное трехчасовое время до лечения объясняют отличие от отрицательных испытаний. Недавнее исследование показало, что использование t-PA в общественных больницах возможно и безопасно, если соблюдаются рекомендации Американской кардиологической ассоциации (AHA) и протокол NINDS (рис. 1) . ¹⁵ Использование t-PA при остром ишемическом инсульте в соответствии со строгими рекомендациями одобрено Советом по инсульту AHA и Американской академией неврологии.

Внутривенное введение t-PA несложно, но требует строгого соблюдения критериев приемлемости (Таблица 4) , ¹⁶ Экстренные возможности КТ с квалифицированной интерпретацией и первые 24 часа наблюдения за пациентом в реанимации Ед. изм. Хотя t-PA стоит дорого (примерно 2000 долларов за лечение или дозу), анализ экономической эффективности результатов исследования NINDS t-PA указывает на существенную долгосрочную экономию, поскольку меньшему количеству пациентов, получающих t-PA, требуется хроническая помощь. Учитывая трехчасовое временное окно (которое исключает почти всех пациентов, которые просыпаются с инсультом), только часть пациентов с острым ишемическим инсультом подходит для лечения t-PA. Просвещение населения («наберите 911 для инсульта») и оптимизация неотложной оценки пациентов с инсультом может увеличить долю пациентов с острым инсультом, которые имеют право на получение t-PA. Врачам, рассматривающим возможность использования t-PA у пациентов с острым ишемическим инсультом, настоятельно рекомендуется пересмотреть рекомендации AHA и строго придерживаться рекомендаций протокола NINDS t-PA. ¹⁶

Критерии включения
Возраст старше 18 лет
Clinical diagnosis of ischemic stroke, with onset of symptoms within three hours of initiation of treatment
Noncontrast CT scan with no evidence of hemorrhage
Exclusion criteria
History
	Инсульт или травма головы в предыдущие три месяца
	Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, которое может увеличить риск повторного кровоизлияния
	Основная хирургия или другая серьезная травма в предыдущие 14 дней
	Желудочно -кишечный или гениторный кровотечение в предыдущих 21 днях
	Arterial Punduction в предыдущих семи днях
	Arterial Punduction В предыдущих семи днях
	.
Клинические данные
	Быстрое улучшение симптомов инсульта
	Судороги в начале инсульта
	Симптомы, указывающие на субарахноидальное кровоизлияние, даже если компьютерная томография в норме
	Стойкое систолическое давление выше 185 мм рт.
	Клиническая картина, соответствующая острому инфаркту миокарда или постинфарктному перикардиту, требует кардиологической оценки перед началом лечения
Результаты визуализации
	CT Сканирование с доказательствами кровоизлияния
	КТ с доказательствами гиподалентности и/или или озвучивания Cerebral Sulci в более чем треть средней шерсти.
	Уровень глюкозы менее 50 мг/дл (2,8 ммоль/л) или более 400 мг/дл (22,2 ммоль/л)
	Количество тромбоцитов менее 100 000/мм 3 (100 × 10 9 per L)
	Patient is taking warfarin and has abnormal International Normalized Ratio
	Patient has received heparin within 48 hours, and partial thromboplastin time is elevated

Стрептокиназа . Основываясь на клинических испытаниях, проведенных на сегодняшний день, внутривенное введение стрептокиназы не дало общего преимущества у пациентов с острым инсультом, но неясно, отражает ли разница с результатами t-PA более длительное временное окно в этих испытаниях (т. е. до шести часов после начало инсульта), тестируемые дозы или конкретный агент. ¹⁴ Внутриартериальная стрептокиназа, урокиназа и проурокиназа проходят клинические испытания. В ожидании дополнительных данных эти агенты, вероятно, не следует использовать вне протоколов исследований. Ancrod — это фибриногенолитический агент, относительно безопасный и, возможно, эффективный, результаты крупного клинического испытания которого скоро будут доступны.

Аспирин . Значение аспирина при остром ишемическом инсульте недавно было оценено в двух крупных исследованиях с участием почти 40 000 человек. ^17,18 В этих исследованиях прием аспирина (от 160 до 300 мг в день) начинали в среднем через 12–24 часа после начала инсульта. ^17,18 Основываясь на результатах через шесть месяцев, у тех, кто начал получать аспирин, было статистически значимое снижение вероятности смерти или тяжелой инвалидности, но величина снижения была небольшой: смертность или инвалидность снижались примерно на один случай на 100 пациентов, получавших ранний прием аспирина, по сравнению с отсроченным приемом аспирина. Поскольку аспирин или другие антитромбоцитарные препараты часто используются в течение длительного времени для профилактики вторичного инсульта, имеет смысл начинать терапию аспирином как можно раньше (после того, как компьютерная томография исключит кровотечение), чтобы зафиксировать эту скромную пользу при отсутствии противопоказаний.

Гепарин . Недавние клинические испытания оценили риски и преимущества гепарина, гепариноидов и низкомолекулярных гепаринов у пациентов с острым ишемическим инсультом. В Международном исследовании инсульта ¹⁷ участников были рандомизированы для получения подкожного гепарина в дозе 5000 ЕД два раза в день, 12500 ЕД два раза в день или не получали никакого лечения. У тех, кто получал гепарин, возникало меньше повторных ишемических инсультов, но это улучшение было компенсировано увеличением геморрагических инсультов, что не принесло чистой пользы. Критики предполагают, что внутривенное введение гепарина с поправкой на дозу может свести к минимуму геморрагическую токсичность, но факт остается фактом: в адекватных клинических испытаниях не было показано, что гепарин улучшает неврологический исход. В спонсируемом NINDS испытании ORG 10172 по лечению острого инсульта ¹⁹ Введение гепариноидов в течение 12 часов после острого ишемического инсульта не показало явной пользы, с повышенным риском кровотечения за пределами центральной нервной системы. Испытание низкомолекулярного гепарина при остром ишемическом инсульте также не показало статистически значимой разницы в результатах через три месяца после инсульта по сравнению с плацебо, но разница в пользу низкомолекулярного гепарина появилась через шесть месяцев. ²⁰ Только что было завершено большое испытание этого агента, чтобы подтвердить это неожиданное преимущество; результаты показали отсутствие пользы у пациентов, получавших низкомолекулярный гепарин, и избыточное внутримозговое кровоизлияние в группе, получавшей лечение. ²¹

Цитопротекторы . Эти агенты повышают толерантность нейронов к ишемии и показали многообещающие результаты в экспериментальных моделях. Однако на сегодняшний день ни один из них не показал своей пользы в адекватных клинических испытаниях. В ближайшее время должны быть завершены крупные испытания цитиколина, клометиазола и антагониста глицина. Эти агенты кажутся более безопасными, чем фибринолитическая терапия, и могут иметь более длительный временной интервал для эффективности.

Заключительный комментарий

Ведение острого ишемического инсульта вступило в новую эру неотложности и активности, начавшуюся благодаря доступности t-PA и растущему пониманию важности поддерживающей терапии (Таблица 5) . Пациентов с высоким риском инсульта необходимо научить реагировать на ранние симптомы, а в больницах следует разработать клинические протоколы и пути для эффективного применения терапии инсульта.

Определение ишемического или геморрагического инсульта с помощью компьютерной томографии
Рассмотрим введение T-PA, если менее трех часов после начала инсульта
Общее управление:
	Гровавое давление (избегание гипотензии!)
	Assure Actateension!)
	Assure Actateension
	Assure Actateension
	. Внутривенно ввести глюкозу
	Принять меры предосторожности при дисфагии/аспирации
	Рассмотреть возможность профилактики венозного тромбоза, если пациент не может ходить
	Подавить лихорадку, если она есть
Оценить механизм инсульта (например, мерцательная аритмия, артериальная гипертензия)

Доводы в пользу тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта

Кори С. Захрисон, доктор медицинских наук, и Ли Швамм, доктор медицинских наук, являются соавторами нового комментария в Med, Перспективы тенектплазы при остром инсульте: в пределах досягаемости или вне одобрения ?

Доктор Захрисон работает врачом-исследователем в отделении неотложной медицины Массачусетской больницы общего профиля и адъюнкт-профессором неотложной медицины в Гарвардской медицинской школе.

Доктор Швамм является директором Центра телездравоохранения MGH и кафедры сосудистой неврологии К. Миллера Фишера в Массачусетсе, а также профессором неврологии Гарвардской медицинской школы.

На какой вопрос вы хотели ответить с помощью этого исследования?

Реперфузия, или восстановление притока крови к мозгу, имеет решающее значение для улучшения результатов лечения пациентов, перенесших ишемический инсульт.

Растущий объем литературы поддерживает использование тенектеплазы (TNK) для внутривенного тромболизиса для восстановления перфузии у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Использование ТНК вместо альтеплазы является привлекательным с точки зрения механики, поскольку ТНК вводится в виде одной болюсной инъекции, а не инфузии, обладает большей специфичностью к фибрину, более длительным свободным периодом полувыведения из плазмы, большей устойчивостью к инактивации и меньшим прокоагулянтным действием, чем альтеплаза. Но лучше ли это клинически?

Каковы ваши выводы?

• Ряд клинических испытаний фазы 2 и 3, сравнивающих ТНК и альтеплазу, подтвердили заявления об эффективности ТНК при остром ишемическом инсульте
• TNK дополнительно продемонстрировал ранние доказательства превосходства в реканализации крупных артерий у пациентов с инсультом вследствие окклюзии крупных сосудов (LVO)
• Первое практическое рандомизированное исследование фазы 3 при ишемическом инсульте, в котором сравнивали TNK в дозе 0,025 мг/кг с альтеплазой 0,9мг/кг обнаружили, что 36,9% пациентов в группе ТНК имели благоприятные функциональные исходы через 90–120 дней по сравнению с 34,8% в группе альтеплазы 90–108.
• Эти результаты дают дополнительные клинические доказательства в поддержку стратегии перехода на ТНК с альтеплазы в течение 0-4,5 часов после начала инсульта.

В дополнение к все более убедительным клиническим данным, подтверждающим TNK, элементы, связанные с системами лечения инсульта и человеческим фактором, еще больше заставляют меняться.

• В отличие от альтеплазы, которая требует болюсного введения с последующей часовой инфузией, ТНК вводят в виде однократного болюса в течение 5–10 секунд. Задержки между введением болюса и началом инфузии могут привести к невозможности достижения терапевтических концентраций препарата.
• По мере того, как все больше сообществ внедряют мобильные инсультные отделения (MSU), оснащенные компьютерными томографами и многопрофильными бригадами неврологов, у пациентов будет все больше возможностей для получения тромболитических препаратов на догоспитальном этапе.
• Если для альтеплазы требуется дополнительное оборудование, такое как инфузионные насосы, однократное болюсное введение ТНК не требуется.

Наконец, как в США, так и в других странах ТНК неизменно дешевле, чем альтеплаза (один онлайн-источник отмечает, что розничная стоимость производителя составляет около 6000 долларов США за дозу ТНК по сравнению с примерно 9000 долларов США за дозу альтеплазы).

Недавние действия Центров услуг Medicare и Medicaid обеспечивают дополнительную гибкость при ведении переговоров о ценах на лекарства, что в конечном итоге может привести к дополнительной экономии на препаратах для внутривенной реперфузии.

К сожалению, отсутствие одобрения FDA на альтеплазу, не говоря уже о ТНК, в 3-4,5-часовом окне приводит к недостаточному лечению пациентов. В свою очередь, недостаточное лечение больных приводит к значительной постинсультной заболеваемости и смертности.

Расширение этикетки, одобренное FDA, могло бы устранить еще один барьер для расширенного использования тромболизиса, усилить заявления об эффективности тромболизиса в 3-4,5-часовом окне и не подвергать врачей какому-либо предполагаемому или фактическому повышенному риску или ответственности за злоупотребление служебным положением. В идеале, обновления этикетки, связанные с эффективностью, должны быть сделаны (1) для альтеплазы: чтобы расширить окно приемлемости, чтобы включить 3-4,5 часа среди подходящих пациентов, и (2) для ТНК: чтобы расширить его показания от острого инфаркта миокарда, чтобы также включить ишемический инсульт от 0 до 4,5 часов.

Каковы ваши выводы?

Таким образом, существует множество заинтересованных сторон, объединенных общей целью расширения доступа к лечению острого ишемического инсульта. Чтобы решить проблему низкой частоты получения тромболитиков среди потенциально подходящих пациентов и последующей заболеваемости и смертности, эти заинтересованные стороны должны собраться вместе и скоординировать свои подходы для достижения этой цели.

Стратегии, направленные на более активное рассмотрение FDA международных фактических данных, облегчение расширения маркировки на основе эффективности и включение фактических данных в регулятивные соображения, могут иметь большую ценность и являются направлениями, которые стоит изучить.