Инсульт смешанный: Такой разный инсульт — отличия между ишемическим и геморрагическим вариантом

Марк Фишер

¹ Кафедра неврологии, Калифорнийский университет в Ирвине , CA USA

² Кафедра анатомии и нейробиологии Калифорнийского университета в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

³ Кафедра патологии и лабораторной медицины Калифорнийского университета в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

⁵ UC Irvine Medical Center, 101 The City Drive South, Shanbrom Hall Room 121, Orange, CA 92868 USA

Виталий Василевко

⁴ UCI MIND, Калифорнийский университет в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

Дэвид Х.Криббс

¹ Кафедра неврологии Калифорнийского университета в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

⁴ UCI MIND, Калифорнийский университет в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

¹ Кафедра неврологии Калифорнийского университета в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

² Кафедра анатомии и нейробиологии Калифорнийского университета в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

³ Кафедра патологии и лабораторной медицины Калифорнийского университета в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

⁴ UCI MIND, Калифорнийский университет в Ирвине, Ирвин, Калифорния, США

⁵ UC Irvine Medical Center, 101 The City Drive South, Shanbrom Hall Room 121, Orange, CA 92868 США

Поступило 01 марта 2012 г .; Пересмотрено 17 апреля 2012 г .; Принято 19 апреля 2012 г.

Abstract

Усилия по профилактике инсульта обычно направлены на устранение ишемического или геморрагического инсульта. Этот подход является чрезмерно упрощенным из-за частого сосуществования ишемической и геморрагической цереброваскулярной болезни. Такое сосуществование, называемое «смешанное цереброваскулярное заболевание», предлагает концептуальную основу, которая оказывается полезной для стратегий профилактики инсульта.Смешанное цереброваскулярное заболевание включает клинические и субклинические синдромы, включая ишемический инсульт, субклинический инфаркт, болезнь старения белого вещества (лейкоареоз), внутримозговое кровоизлияние и церебральные микрокровотечения. Использование смешанных цереброваскулярных заболеваний как диагностического объекта может помочь в стратификации риска геморрагического инсульта, связанного с терапией тромбоцитами и антикоагулянтами. Животные модели геморрагического цереброваскулярного заболевания, особенно модели церебральной амилоидной ангиопатии и гипертонии, предлагают новые средства для выявления основных механизмов и разработки целенаправленной терапии.Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой класс агентов, которые, воздействуя как на тромбоциты, так и на стенку сосудов, обеспечивают двойное действие, необходимое для предотвращения инсульта, учитывая спектр нарушений, характерных для смешанных цереброваскулярных заболеваний.

Ключевые слова: Инсульт, Цереброваскулярная система, Кровоизлияние, Геморрагическая трансформация, Микрокровоизлияние, Лейкоареоз, Амилоид, Гипертония, Ингибитор фосфодиэстеразы

«Выход — через дверь.Почему никто не будет использовать этот метод? »

Конфуций

Введение

Усилия по профилактике инсульта обычно сосредоточены либо на ишемическом, либо на геморрагическом инсульте. Понятно, что профилактика ишемического инсульта требует комплексного подхода к различным факторам риска инсульта, с которыми может столкнуться пациент. Точно так же пациенты, перенесшие геморрагический инсульт, будут прилагать целенаправленные усилия, направленные против сосудистого фактора (ов) риска, который считается наиболее значимым в этиологии кровотечения, типичным виновником которого является гипертензия.

Основное внимание в профилактике инсульта уделяется лекарствам, воздействующим на различные элементы путей коагуляции. Для предотвращения ишемического инсульта первоочередной задачей являются антиагрегантные препараты тромбоцитов, а также использование антикоагулянтов. Отказ от приема этих же лекарств в некоторой степени является частым элементом любой клинической стратегии профилактики геморрагического инсульта.

Становится все более очевидным, что этот подход является чрезмерно упрощенным, поскольку он имеет тенденцию игнорировать возможность сосуществования обоих объектов.Это сосуществование очевидно при наличии клинически очевидного внутримозгового кровоизлияния и ишемического инсульта. Но что происходит, когда сосуществование не очевидно? Какие существуют стратегии, когда субклиническое геморрагическое или ишемическое цереброваскулярное заболевание может присутствовать у одного и того же пациента? Или, альтернативно, когда у данного пациента сосуществуют клинические и субклинические цереброваскулярные заболевания?

Обычная и привычная концептуальная основа для инсульта, используемая в усилиях по профилактике инсульта, начинает разрушаться, когда сущность «инсульта» исследуется критически.Какой именно инсульт мы пытаемся предотвратить? Можно ли успешно перемещаться между явными крайностями геморрагической и ишемической цереброваскулярной болезни? В данной статье утверждается, что именно такие вопросы будут определять профилактику инсульта на ближайшие десятилетия 21 века. По крайней мере, заслуживает рассмотрения новая концептуальная основа инсульта.

В этой статье будет рассмотрен новый подход к концептуализации цереброваскулярных заболеваний.Будут обсуждены механизмы геморрагического инсульта с акцентом на церебральную амилоидную ангиопатию. Будет предложен способ одновременного устранения «противоположных» тенденций тромбоза и кровотечения, поскольку они могут сосуществовать у одного и того же пациента.

Смешанное цереброваскулярное заболевание: новый концептуальный подход

Концепция «смешанного цереброваскулярного заболевания» была предложена в качестве основы для лучшего понимания инсульта и улучшения усилий по профилактике инсульта [1]. Смешанное цереброваскулярное заболевание включает клинический и субклинический инсульт с геморрагическим и ишемическим инсультом.Таким образом, клинические синдромы инсульта включают типичное разнообразие встречающихся проявлений с внутримозговыми кровоизлияниями и ишемическим инсультом (болезнь мелких сосудов, болезнь крупных сосудов, кардиогенные и другие). Синдромы субклинического инсульта включают бессимптомный ишемический инсульт и церебральные микрокровоизлияния. Заболевание белого вещества головного мозга (старение) является дополнительным компонентом смешанного цереброваскулярного заболевания.

У этого концептуального подхода есть как сильные, так и слабые стороны. Основное преимущество характеристики данного пациента как имеющего «смешанное цереброваскулярное заболевание» состоит в том, что клиницист сразу же сталкивается с тем фактом, что, продолжая усилия по профилактике инсульта, этому пациенту потребуется комплексная стратегия.Просто полагаться на «антитромбоцитарные препараты» для предотвращения инфаркта мозга будет недостаточно.

Основная слабость этого подхода состоит в том, что он может быть слишком всеобъемлющим. Например, изменения белого вещества головного мозга повсеместно распространены среди населения в возрасте 65 лет и старше, при этом более 95% людей демонстрируют хотя бы некоторые изменения белого вещества на магнитно-резонансной томографии (МРТ) [2]. Лишь около одной трети этих изменений, вероятно, достаточно для того, чтобы их можно было охарактеризовать как «болезнь», но градация между нормальным и патологическим изменением остается неясной.

Аналогичная проблема может возникнуть при включении церебральных микрокровоизлияний. Микрокровоизлияния присутствуют примерно у 20% населения, начиная с 60-летнего возраста, и эта доля увеличивается почти до 40% к 80-летнему возрасту [3]. Патологические исследования показывают гораздо более высокую распространенность в возрасте старше 70 лет [4, 5], но неясно, демонстрируют ли и МРТ, и невропатологические данные одно и то же. Однако эту трудность можно преодолеть, просто сосредоточив внимание на включении микрокровоизлияний в мозг, демонстрируемых МРТ, с использованием градиентного эхо или более чувствительных последовательностей визуализации, взвешенных по восприимчивости.

Подводя итог, можно сказать, что использование смешанного цереброваскулярного заболевания в качестве концептуальной и клинической основы представляется возможным. Включение болезни белого вещества головного мозга может быть проблематичным. Тем не менее, характеристика синдромов инсульта, включающая клинические и субклинические ишемические и геморрагические заболевания, может помочь быстро охарактеризовать сложность многих пациентов с инсультом.

Профилактика внутримозгового кровоизлияния и ишемического инсульта: терапия тромбоцитами, антикоагулянты и статины

Известно, что риск геморрагического инсульта увеличивается при терапии тромбоцитами, используемой для профилактики инсульта.Например, в испытаниях по профилактике инсульта использование аспирина увеличивало геморрагический инсульт на 84%, или 12 геморрагических инсультов на 10 000 человек [6]. Этот риск, по-видимому, существенно не меняется при использовании клопидогреля, антиагрегантного тромбоцита [7]. Однако комбинированное лечение аспирином и клопидогрелом значительно увеличивает риск геморрагического инсульта по сравнению с тем, который наблюдается при применении только клопидогрела [8]. Интересно отметить, что добавление клопидогреля к аспирину, по-видимому, не увеличивает риск геморрагического инсульта по сравнению с одним аспирином [9].

Антикоагуляция представляет собой еще одну основную стратегию медикаментозной терапии для профилактики инсульта. Варфарин является основным применяемым пероральным антикоагулянтом и несет хорошо известный риск внутримозгового кровоизлияния. Профилактика кардиогенного инсульта, особенно фибрилляции предсердий, является основным показанием для назначения варфарина; в этой популяции риск внутримозгового кровоизлияния составляет от 0,3% до 1% ежегодно [10].

Последние достижения в области пероральных антикоагулянтов направлены на существенное снижение этого риска.По сравнению с варфарином, как прямой ингибитор тромбина дабигатран, так и ингибитор фактора Ха ривароксабан имеют значительно меньший риск внутримозгового кровоизлияния, обеспечивая при этом эффективную защиту от кардиогенного инсульта [11, 12]. Для дабигатрана годовой риск внутримозгового кровоизлияния составлял 0,23–0,30% по сравнению с 0,74% для варфарина, что снижает риск на 70–77% [11]. При сравнении ривароксабана с варфарином риск внутримозгового кровоизлияния составлял 0,5 против 0,7 события на 100 пациенто-лет, т.е. снижение риска примерно на треть [12].Следует подчеркнуть, что они представляют собой снижение, но вряд ли устранение риска внутримозгового кровоизлияния с новыми пероральными препаратами.

Статины представляют собой еще один важный компонент терапии для профилактики ишемического инсульта. Окончательное клиническое исследование, демонстрирующее преимущества аторвастатина, показало различные эффекты препарата при ишемическом инсульте по сравнению с геморрагическим [13]. При приеме высоких доз аторвастатина риск ишемического инсульта снизился на 22%, а риск геморрагического инсульта увеличился на 66% [13].Дальнейший анализ показал, что часть этого повышенного риска геморрагического инсульта возникла у пациентов, которые вошли в исследование после геморрагического инсульта, и что риск геморрагического инсульта не был повышен среди пациентов, вошедших в исследование после инсульта большого сосуда или кардиогенного инсульта [14]. . Тем не менее, риск геморрагического инсульта был почти в пять раз выше среди пациентов с ишемическим инсультом мелких сосудов, что было даже выше, чем у пациентов с геморрагическим инсультом, участвовавших в исследовании [14].

Подводя итог, рутинное профилактическое лечение ишемического инсульта создает значительный риск геморрагического инсульта. Этот повышенный риск включает использование тромбоцитов, антикоагулянтов и статинов. Классификация пациентов с ишемическим инсультом по риску геморрагического инсульта представляет собой потенциальное преимущество перехода к концептуальной структуре смешанного цереброваскулярного заболевания.

Смешанное цереброваскулярное заболевание: стратификация пациентов с ишемическим инсультом по риску геморрагического инсульта

Клиническое лечение в неврологии инсульта основано на стратификации риска, некоторые из которых систематически формализованы.Наиболее известным примером этого является система баллов, основанная на наличии застойной сердечной недостаточности, гипертонии, возраста, диабета и перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (CHADS2) для оценки риска инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий [15]. Учитывая катастрофический характер внутримозгового кровоизлияния, стратификация риска с упором на предотвращение этого явления, несомненно, является привлекательным вариантом. Смешанное цереброваскулярное заболевание как диагностическая единица, по-видимому, предоставляет такую ​​альтернативу.

Многочисленные исследования продемонстрировали, что наличие церебральных микрокровоизлияний на МРТ однозначно связано с внутримозговым кровоизлиянием.Микрокровоизлияния наблюдаются примерно у 68% пациентов со спонтанным внутримозговым кровоизлиянием [16]. Это было показано у пациентов с предполагаемой церебральной амилоидной ангиопатией, а также с хронической гипертензией [16]. Более того, связь между церебральным микрокровоизлиянием и внутримозговым кровоизлиянием была продемонстрирована у пациентов с предшествующим ишемическим инсультом [17] и у пациентов с рецидивирующим внутримозговым кровоизлиянием [18]. Современные взгляды на церебральные микрокровотечения включают понимание того, что корковые микрокровоизлияния отражают лежащую в основе амилоидную ангиопатию, в то время как микрокровоизлияния в глубокое полушарие указывают на последствия гипертонической сосудистой болезни [3].

Взаимосвязь между приемом тромбоцитов и микрокровоизлиянием следовало ожидать, и это действительно было продемонстрировано. Вонг и его коллеги впервые продемонстрировали, что внутримозговое кровоизлияние у пользователей аспирина чаще встречается у пациентов с наличием церебральных микрокровоизлияний, особенно когда микрокровоизлияния были более обширными [19]. В более крупном продольном исследовании с участием более 1000 пациентов в возрасте 60 лет и старше использование тромбоцитов было связано примерно с 70% повышением риска церебральных микрокровоизлияний [20].В исследовании рецидивирующего внутримозгового кровоизлияния степень микрокровоизлияний была связана с рецидивирующим кровотечением, как и прием аспирина [18]. Среди пациентов с хроническим (> 5 лет) приемом аспирина риск церебральных микрокровоизлияний увеличивался более чем в пять раз [21].

Подобно взаимосвязи между терапией микрокровоизлиянием и тромбоцитами, использование варфарина и микрокровоизлияние существенно связаны. У пациентов, получавших антикоагулянты, у которых развивалось внутримозговое кровоизлияние, наличие микрокровоизлияний было связано с более чем семикратным повышением риска внутримозгового кровоизлияния [22].Ли и др. продемонстрировали еще более драматическую связь, показав более чем 80-кратное увеличение риска внутримозгового кровоизлияния у пациентов с церебральными микрокровотечениями, получавших варфарин [23]. В то время как меньшее исследование не смогло показать связь между применением варфарина и микрокровоизлиянием [24], метаанализ подтвердил связь между микрокровоизлиянием и применением варфарина у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием [25].

Еще одним элементом, который может быть включен в стратификацию риска лекарственного внутримозгового кровоизлияния, является наличие болезни белого вещества головного мозга, связанной со старением, также известной как лейкоареоз.Как отмечалось ранее, изменения белого вещества повсеместно встречаются у стареющего населения [2], но, когда они чрезмерны, они показывают важную связь с внутримозговым кровоизлиянием у потребителей варфарина. Smith et al. Тщательно изучили степень поражения белого вещества головного мозга у пациентов с ишемическим инсультом, принимавших варфарин [26]. Исследование случай-контроль продемонстрировало почти 13-кратное увеличение риска внутримозгового кровоизлияния, связанного с лейкоареозом, среди пациентов, принимающих варфарин [26].

Учитывая взаимосвязь между риском внутримозгового кровоизлияния и микрокровоизлиянием и заболеванием белого вещества, неудивительно, что существует важная взаимосвязь между лейкоареозом и микрокровоизлиянием.Связь между лейкоареозом и микрокровоизлиянием отмечалась многими исследователями. Kato et al сообщили о сильной корреляции между количеством микрокровоизлияний и степенью перивентрикулярных изменений белого вещества [27]. Ли и др. [28], Naka et al. [29], Maia et al. [30], Горнер и др. [31], Gao et al. [32], а также Pettersen et al. [33] все сообщили о значительной связи разной силы между степенью микрокровоизлияний и тяжестью лейкоареоза. Наличие микрокровоизлияний и лейкоаризоза является предиктором развития новых микрокровоизлияний после ишемического инсульта [34], а риск внутримозгового кровоизлияния особенно высок у пациентов с артериальной гипертензией, микрокровоизлиянием и лейкоареозом [35].

Связь микрокровоизлияния и болезни белого вещества была дополнительно очерчена Yamada et al. [36], которые изучали взаимосвязь между заболеванием белого вещества, микрокровоизлиянием и возрастом. Это особенно важный вопрос, учитывая возрастную зависимость обоих образований. Однако в этом исследовании наличие микрокровоизлияний было более тесно связано с заболеванием белого вещества, чем с возрастом [36]. Другим интригующим открытием стало единичное сообщение о связи низкого уровня холестерина и микрокровоизлияний [37], которое может дать некоторое представление о повышенном риске геморрагического инсульта при приеме высоких доз аторвастатина [14].

Таким образом, микрокровоизлияния в мозг являются маркером повышенного риска внутримозгового кровоизлияния. Это включает риск спонтанного внутримозгового кровоизлияния и риск внутримозгового кровоизлияния, связанного с применением варфарина. Наличие микрокровоизлияний, по-видимому, связано с приемом тромбоцитов, а старение головного мозга (лейкоаризоз) и микрокровоизлияния тесно связаны. Эта последняя взаимосвязь между лейкоареозом и микрокровоизлиянием была показана настолько последовательно, что представляется вероятным общий основной механизм.Этот механизм, по-видимому, имеет микрососудистое происхождение [38].

Механизмы внутримозгового кровоизлияния: модели на животных

Чтобы исследовать молекулярные и клеточные механизмы, участвующие в внутримозговом кровоизлиянии, а также разработать эффективные методы лечения, важно иметь модели на животных, которые воспроизводят критические особенности патогенеза сосудов головного мозга человека. Более того, для разработки эффективных методов лечения, которые не усугубляют один тип цереброваскулярного нарушения за счет другого (смешанное цереброваскулярное заболевание), необходимо проводить эксперименты на животных моделях, которые повторяют эту головоломку.Поскольку животные модели ишемического инсульта настолько хорошо разработаны, мы решили сосредоточиться на мышиных моделях, у которых развиваются спонтанные патологические поражения, которые могут усложнять терапевтическое вмешательство при ишемическом инсульте, например церебральная амилоидная ангиопатия и церебральные микрокровоизлияния, или путем экспериментальных манипуляций для индукции гипертонии. , которые могут способствовать ишемическому инсульту или внутримозговому кровоизлиянию.

Прочные отложения бета-амилоида (Aβ) в стенках артериальных кровеносных сосудов могут привести к неклеточному утолщению стенки сосуда, что можно визуализировать с помощью окрашивания гематоксилином и эозином.Однако для выявления церебральной амилоидной ангиопатии требуется гистохимическое или иммуногистохимическое окрашивание антителом к ​​Aβ (рис.) [39]. Умеренные отложения Aβ в сосудах, а также поражение капилляров могут быть визуализированы только с помощью иммуногистохимии. Большинство трансгенных мышей с мутантным мутантным белком-предшественником амилоида (APP) откладывают паренхиматозные бляшки, но также развивают церебральную амилоидную ангиопатию различной степени (рис.) [39, 40]. Характеристика сосудистой патологии показывает заметное накопление пептида Aβ40, дегенерацию и потерю гладкой мускулатуры, а также признаки микрокровоизлияний, все из которых связаны с церебральной амилоидной ангиопатией человека.Как правило, церебральная амилоидная ангиопатия обнаруживается в более крупных кортикальных и менингеальных сосудах, напоминающих церебральную амилоидную ангиопатию 2 типа, наблюдаемую у людей. В 1999 году Jucker и его коллеги сообщили о своих трансгенных мышах APP23, которые были созданы с человеческим APP751 с человеческой двойной шведской (Sw) мутацией, которая усиливает расщепление β-секретазой [43, 44]. Они использовали промотор Thy-1.2 антигена дифференцировки тимоцитов мыши 1 (Thy-1 или CD90), чтобы управлять экспрессией трансгена на фоне C57B / 6.Мыши сверхэкспрессируют АРР в семь раз и впервые обнаруживают отложения Aβ в возрасте 6 месяцев. Они также сообщили о значительном отложении Aβ в сосудистой сети головного мозга, которое имело поразительное сходство с тем, что наблюдается при старении человека и болезни Альцгеймера. Отложение амилоида происходит преимущественно в артериолах и капиллярах, а внутри отдельных сосудов обнаруживается широкая неоднородность [41]. Трансгенные мыши APP23 были первыми, кто продемонстрировал, что антиамилоидная иммунотерапия у старых мышей усугубляет как церебральную амилоидную ангиопатию, так и микрокровоизлияния [42].

Примеры церебральной амилоидной ангиопатии в кортикальных артериях у 24-месячных мышей Tg2576, обнаруженных путем окрашивания тиофлавином S, который связывается с фибриллярными формами бета-амилоида ( Aβ ). (Масштаб: 50 мкм)

Типы патологии церебральной амилоидной ангиопатии на двух моделях трансгенных мышей ( Tg ) белка-предшественника амилоида ( APP ). a Точечные отложения амилоида-β40 (Aβ ₄₀ ) ( стрелки ) на микрососудах 12-месячных трансгенных мышей APP с тремя мутациями APP человека, шведского, голландского и айовского (Tg-SwDI; масштабная линейка: 20 мкм). b Церебральная амилоидная ангиопатия Aβ ₄₀ отложение ( стрелки ) в большой проникающей артерии у 20-месячной мыши Tg2576 (полоса: 100 мкм). c Спонтанные микрокровоизлияния ( стрелка ) у 24-месячных мышей Tg2576, визуализированных с использованием окрашивания берлинской лазурью. (Масштаб: 200 мкм). Вставка : Изображение спонтанных микрокровоизлияний с большим увеличением (200 ×)

Другой полезной трансгенной моделью APP (Tg) является мышь Tg2576 (C57B / 6-SJL), которая экспрессирует человеческий APP695, который также содержит мутацию Sw APP.Трансген управляется промотором гена прионного белка хомячка, и мыши Tg2576 экспрессируют АРР в 5,6 раз больше, чем АРР дикого типа. У старых мышей Tg2576 (18+ месяцев) развивается церебральная амилоидная ангиопатия в более крупных сосудах, таких как лептоменингеальные и пиальные, и развиваются спонтанные микрокровоизлияния. Модель на мышах Tg2576 широко использовалась для исследования возрастных отложений церебральной амилоидной ангиопатии и микрокровоизлияний, а также микрокровоизлияний, вызванных иммунотерапией против Aβ (рис.) [45–48].

Прогрессирование патологии церебральной амилоидной ангиопатии у мышей-предшественников амилоида Tg2576 в возрасте 12, 15 и 24 месяцев (12, 15 и 24 мес.). Иммуноокрашивание выполняется с использованием антитела, специфичного к Aβ40, который является преобладающим амилоидным пептидом, депонированным при церебральной амилоидной ангиопатии. Паренхима-проникающие кровеносные сосуды при амилоидной ангиопатии отмечены стрелками . (Масштаб: 100 мкм). Изображение с меньшим увеличением (4 ×) лобной коры с обширной церебральной амилоидной ангиопатией показано в верхнем правом углу 24-месячной мыши

Были попытки создать цереброваскулярные амилоидные модели в отсутствие значительного паренхиматозного амилоида. осаждение.Линии трансгенных мышей были разработаны с использованием мутаций в человеческом Aβ, которые обнаруживаются при семейных формах церебральной амилоидной ангиопатии. Например, были получены трансгенные мыши, которые продуцируют семейную церебральную амилоидную ангиопатию голландский вариант E22Q человеческого Aβ в головном мозге, что привело к модели значительно более крупной церебральной амилоидной ангиопатии менингеальных и кортикальных сосудов в отсутствие паренхимных амилоидных бляшек. Также наблюдались дегенерация гладкомышечных клеток, кровоизлияния и нейровоспаление [49].

Другой очень полезной трансгенной моделью, которая откладывает Aβ в сосудах головного мозга, является Tg-SwDI (C57B / 6; линия B, промотор Thy-1.2), который содержит мутацию APP-Sw человека, но, кроме того, содержит две васкулотропные мутации человека ( мутации Голландии и Айовы) в последовательности Aβ [50, 51]. Эта мышь (гемизиготная) начинает формировать отложения Aβ в микрососудах, напоминающие церебральную амилоидную ангиопатию типа 1 у людей, в возрасте 4–5 месяцев в нескольких областях коры. С возрастом мышей отложение микрососудов становится более распространенным, и по всей коре образуются обильные диффузные отложения.Единственная активация глии в центральной нервной системе у мышей Tg-SwDI связана с отложением Aβ в сосудах.

Интересно, что два недавних сообщения подтвердили возможность визуализации церебральных микрокровоизлияний на моделях трансгенных мышей APP [52, 53]. Луо и др. [52] сообщили об обнаружении с помощью магнитно-резонансной томографии и динамике церебральных микрокровоизлияний во время пассивной иммунотерапии у живых трансгенных мышей с белками-предшественниками амилоида. Beckmann et al.[53] использовали суперпарамагнитные частицы оксида железа для улучшения обнаружения с помощью магнитно-резонансной томографии микрососудистых изменений, связанных с церебральной амилоидной ангиопатией, на моделях болезни Альцгеймера у трансгенных мышей APP.

Как упоминалось выше, гипертония давно считается причиной ишемических инсультов [54, 55], а также внутримозговых кровоизлияний [56, 57] и болезни белого вещества [58], которые связаны с заболеванием мелких сосудов [59, 60]. Однако совсем недавно было предложено, чтобы факторы риска сосудов, такие как гипертензия, играли множество ролей в формировании траектории развития деменции у пожилых [61].Несколько проспективных когортных исследований предоставили убедительные данные, свидетельствующие о том, что более высокие уровни артериального давления связаны с повышенным риском деменции у пожилых [62–65], а высокие уровни артериального давления в среднем возрасте коррелируют с когнитивными нарушениями в пожилом возрасте [66]. Наконец, что касается риска развития деменции типа болезни Альцгеймера, данные Роттердамского сканирующего исследования показывают, что носители аполипопротеина E4 имеют повышенный риск поражения белого вещества при гипертонии [67].Таким образом, гипертензия среднего возраста увеличивает риск когнитивных нарушений [63, 68, 69] и атрофии гиппокампа [70, 71], болезни белого вещества [72], амилоидных бляшек и поражений сосудов [73].

Растущее количество доказательств указывает на то, что повреждение сосудов, вызванное гипертензией, способствует хроническому воспалительному процессу слабой степени и что воспаление может играть значительную роль в патогенезе гипертонии [74]. In vitro было показано, что ангиотензин II модулирует функцию различных молекул адгезии, хемокинов, цитокинов и факторов роста и, в конечном итоге, способствует пролиферации, гипертрофии и воспалению клеток.Ангиотензин II влияет на воспалительную реакцию, увеличивая проницаемость сосудов через простагландины и фактор роста эндотелия сосудов [75], среди других факторов. Важно отметить, что сосудистое воспаление, индуцированное ангиотензином II, опосредуется различными и уравновешивающими эффекторами сосудистой стенки через два подтипа рецептора ангиотензина II (АТ) (провоспалительный АТ1 и противовоспалительный АТ2) [74].

Модели хронической гипертензии напоминают большинство основных характеристик болезни мелких сосудов и разделяют основные факторы риска гипертонии и возраста с болезнью мелких сосудов человека.Наиболее широко используемой моделью была подверженная инсульту спонтанно гипертоническая крыса (SHRSP) [76]. Интересно, что у крысы SHRSP может развиться как геморрагический, так и ишемический инсульт. Однако генетические факторы, по-видимому, вносят вклад в предрасположенность SHRSP к инсульту независимо от артериального давления [76]. Ни одна из животных моделей полностью не имитирует все особенности цереброваскулярного заболевания человека. Оптимальный выбор модели зависит от изучаемого аспекта патофизиологии [77]. Например, модель крыс SHRSP не развивает церебральную амилоидную ангиопатию и не способствует скрещиванию с другими цереброваскулярными моделями, которые у крыс довольно ограничены.На моделях мышей с гипертензией, по-видимому, не развивается спонтанный инсульт, хотя есть сообщения о спонтанном одностороннем инфаркте ствола мозга у неинбредных швейцарских мышей [78].

В то время как у трансгенных мышей APP не было показано развитие спонтанного ишемического инсульта, есть несколько публикаций, демонстрирующих повышенную восприимчивость этих животных к ишемическому инсульту. В 1997 году Zhang et al. [79] продемонстрировали, что окклюзия средней мозговой артерии вызывает увеличение объема инфаркта и снижение мозгового кровотока у мышей Tg2576 по сравнению с однопометниками дикого типа; это было связано со снижением эндотелий-зависимой сосудистой реактивности.Койстинахо и его коллеги [80] показали повышенную восприимчивость к ишемии мозга у мышей APP751, сверхэкспрессирующих изоформу человеческого APP из 751 аминокислоты, и предположили, что это опосредовано повышенной активацией микроглии и воспалением. Недавно сообщалось, что экспериментальные модели, основанные на инфузии ангиотензина II, лучше воспроизводят заболевания человека, такие как постменопаузальная гипертензия, преэклампсия, ремоделирование сосудов, старение сосудов и неоваскуляризация [81]. Однако механизмы, которые приводят к внутримозговому кровоизлиянию при гипертонии, остаются плохо изученными, отчасти из-за нехватки экспериментальных моделей спонтанного внутримозгового кровоизлияния у мышей [82].

В первой экспериментальной модели спонтанного внутримозгового кровоизлияния у мышей с гипертензией использовались двойные трансгенные мыши со сверхэкспрессией ренина человека и ангиотензиногена человека, обработанные метиловым эфиром No-нитро-l-аргинина (l-NAME), ингибитором синтазы оксида азота, и диета с высоким содержанием соли [83, 84]. Но поскольку эта модель требует скрещивания двух линий трансгенных мышей, ее нелегко применить к другим моделям трансгенных мышей, таким как многие модели трансгенных мышей APP. Совсем недавно Хейстад и его коллеги [82] разработали экспериментальную модель вызванного гипертензией внутримозгового кровоизлияния (острого и хронического инсульта), которая облегчает исследования на генетически измененных мышах.Они предположили, что острая гипертензия, вызванная ангиотензином II или норэпинефрином, может иметь решающее значение для спонтанного внутримозгового кровоизлияния во время хронической гипертензии, возможно, из-за окислительного стресса и матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9) [82]. Они вызывали хроническую гипертензию с помощью ангиотензина II, используя подкожно имплантированные миниосмотические насосы, а затем вводили острые дозы посредством подкожных инъекций. Частота внутримозгового кровоизлияния и уровни оксидативного стресса и ММР-9 были выше у мышей с острой гипертензией, вызванной ангиотензином II, чем норадреналином.Другой менее агрессивный протокол гипертонии — это модель гипертензии с медленным прессором ангиотензина II, которая была подтверждена несколькими группами [75, 85, 86] и уместна, потому что эта модель гипертензии имитирует эссенциальную гипертензию, обнаруживаемую у людей [87]. Одним из ограничений этого типа экспериментального подхода является ограниченная продолжительность, обычно 4 недели, когда гипертония может поддерживаться с помощью помпы Alzet (www.alzet.com).

Недавно мы начали изучать модели смешанной цереброваскулярной патологии на мышах, чтобы ответить на некоторые клинически значимые вопросы, касающиеся терапевтического вмешательства в этих сложных случаях.Наш первоначальный подход заключался в изучении того, как церебральная амилоидная ангиопатия влияет на вызванные гипертензией неблагоприятные изменения в церебральных кровеносных сосудах, а также то, как связанное с этим увеличение нейровоспаления может усугубить микрокровоизлияния и более крупные внутримозговые кровоизлияния. Кроме того, мы предполагаем, что патология Aβ и тау в моделях трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера также может усиливаться из-за хронической гипертензии. В предварительных исследованиях мы использовали агрессивный протокол Хейстада и его коллег, в котором спонтанное внутримозговое кровоизлияние возникает у мышей дикого типа при воздействии острой и хронической гипертензии [82], а также несколько более умеренную модель гипертонии с медленным прессорным ангиотензином II. [74, 85, 86].В предварительных исследованиях с использованием модели острой и хронической гипертензии мы обнаружили, что мыши с гипертензией Tg2576 были более склонны к развитию внутримозговых кровоизлияний в ответ на гипертензию, чем однопометники без Tg. Независимо от того, развились ли у мышей внутримозговые кровоизлияния, в сером веществе мышей с болезнью Альцгеймера наблюдались сильное воспаление и повышенный уровень сосудистого амилоида (рис.), Что свидетельствует о том, что гипертония может влиять как на серое, так и на белое вещество в головном мозге.

Вызванная гипертензией при хроническом лечении ангиотензином II + метиловым эфиром No-нитро-1-аргинина (L-NAME) и острыми инъекциями ангиотензина II ( HYP ) увеличивает церебральную амилоидную ангиопатию по сравнению с контролем, полученным только с фосфатно-солевым буфером ( PBS ) 15- месячных мышей Tg2576.Обнаружение церебральной амилоидной ангиопатии путем иммуногистохимического окрашивания антителом, специфичным к Aβ40. Обратите внимание на поражение церебральной амилоидной ангиопатии коры головного мозга мышей с гипертензией Tg2576 ( звездочки, ). (Масштаб: 200 мкм)

Возможно, удивительно, что уровни Aβ ₄₀ в плазме недавно были независимо связаны с заболеванием мелких сосудов [88], и эти результаты согласуются с ролью Aβ ₄₀ в нарушении эндотелия сосудов. функция [89, 90].Связанные с возрастом изменения в транспорте через гематоэнцефалический барьер, а также снижение эффективности периваскулярного дренажного пути, были предложены для объяснения повышенного накопления церебральных паренхиматозных и сосудистых отложений амилоида у пожилых людей [91–95]. Моделирование предполагает, что пульсация сосудов обеспечивает силу для управления периваскулярным дренажом, а возрастная жесткость артерий, как предполагается, снижает кровоток и, таким образом, увеличивает отложение Aβ в центральной нервной системе [94].

Еще одна важная область исследований, в которой модели на животных были особенно полезны, — это геморрагическая трансформация после ишемического инсульта [96]. Церебральная геморрагическая трансформация, которая происходит в 30-40% всех ишемических инсультов, представляет собой очень сложное явление, при котором возникают вторичные геморрагические поражения с повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, экстравазацией в окружающие ткани и обострением болезни. черепно-мозговая травма [96]. Поскольку геморрагическая трансформация связана с реперфузионным повреждением, широкое использование тромболитических препаратов может еще больше увеличить частоту вторичных геморрагических поражений у пациентов с ишемическим инсультом [97, 98].Модели на животных оказались весьма полезными для определения основных механизмов, триггеров и молекулярных путей, которые способствуют геморрагической трансформации, включая воспаление, окислительный стресс и матриксные металлопротеиназы как потенциальных посредников геморрагической трансформации из-за их способности разрушать гематоэнцефалический барьер [96, 99]. Более того, модели на животных сыграли важную роль в тестировании потенциальных терапевтических средств, таких как статины, антагонисты рецепторов ангиотензина и миноциклин, предназначенные для снижения частоты геморрагической трансформации [100–102].

Важная роль гипертонии [103–106] и гипергликемии [107–109] в развитии геморрагической трансформации широко исследована. Острая гипертензия может вызывать геморрагическую трансформацию в моделях эмболии [103, 104], в то время как хроническая гипертензия может спровоцировать геморрагическую трансформацию с тромболизисом [105]. У крыс со спонтанной гипертензией геморрагическая трансформация связана с более крупными ишемическими поражениями, большим нарушением гематоэнцефалического барьера и вазогенным отеком [106].Механизмы геморрагической трансформации, вызванной гипергликемией, включают усиление окислительного стресса, активацию MMP-9 и усиление нарушения гематоэнцефалического барьера, как это наблюдается на моделях диабета и / или острой гипергликемии [107–109]. Более того, было показано, что возможное нейропротекторное средство изофлуоран действительно ухудшает вызванную гипергликемией геморрагическую трансформацию [110].

Пример использования мышиной модели для исследования клинически значимых проблем терапевтического вмешательства у пожилых пациентов с инсультом включал использование тканевого активатора плазминогена у трансгенных мышей APP23.Винклер и др. [111] сообщили, что внутривенное введение тканевого активатора плазминогена мышам APP23 вызывает увеличение микрокровоизлияний, связанных с церебральной амилоидной ангиопатией, а также может вызывать субарахноидальные и паренхиматозные гематомы. Они пришли к выводу, что использование тканевого активатора плазминогена при наличии церебральной амилоидной ангиопатии несет повышенный риск кровоизлияния в мозг у мышей. Более того, они подчеркнули, что необходима дополнительная работа по поводу кровотечения, вызванного тканевым активатором плазминогена, и церебральной амилоидной ангиопатии у пожилых пациентов и у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых обширная церебральная амилоидная ангиопатия довольно распространена [111].

Хотя лечение гипертонии и атеросклероза может снизить частоту внутримозговых кровоизлияний, в настоящее время нет одобренных методов лечения церебральной амилоидной ангиопатии. Таким образом, существует острая потребность в новых стратегиях, которые улучшают функцию гематоэнцефалического барьера и ограничивают развитие церебральной амилоидной ангиопатии.

Ингибиторы ФДЭ, профилактика инсульта и смешанное цереброваскулярное заболевание

Смешанное цереброваскулярное заболевание представляет собой Сциллу и Харибду современной неврологии, связанной с инсультом.Невролог, специализирующийся на инсульте, должен ориентироваться между явными крайностями ишемического и геморрагического процессов. По большей части, пациент попадает в поле зрения невролога с симптомами, указывающими на ишемический инсульт, а церебральные микрокровоизлияния и заболевание белого вещества будут обнаружены случайно. Учитывая его связь с геморрагическим инсультом, наличие церебральных микрокровоизлияний особенно проблематично.

Привлекательной терапевтической стратегией при смешанном цереброваскулярном заболевании является стратегия, нацеленная как на коагуляционную систему, так и на стенку сосуда.Тромбоцитарные агенты могут быть направлены на антагонизм рецепторов, но ингибирование путей передачи сигнала является важной альтернативной стратегией ингибирования путей активации тромбоцитов. Ингибирование передачи сигнала тромбоцитов может быть достигнуто путем манипулирования путями вторичного мессенджера тромбоцитов и / или усиления эффектов молекул эндотелиального происхождения (например, простациклина и оксида азота), которые активируют циклазы, продуцирующие повышенные уровни внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического монофосфата. гуанозинмонофосфат (цГМФ) [112].Важно отметить, что пути цАМФ играют хорошо описанную главную роль в развитии гематоэнцефалического барьера [113].

Уровни циклических нуклеотидов в тромбоцитах имеют критическую регуляторную функцию, так что повышенные уровни цАМФ и цГМФ мешают всем известным путям активации тромбоцитов [112]. Передача сигналов циклических нуклеотидов модулируется их гидролизом фосфодиэстеразами (PDE), причем последняя регулируется любой из более чем 60 изоформ одиннадцати семейств ингибиторов PDE [112].Примечательно, что ингибиторы ФДЭ дипиридамол и цилостазол (рис.) Показали положительное действие для профилактики ишемического инсульта [114–117]. Однако ни один из этих препаратов не считается средством первой линии для профилактики инсульта.

Два ингибитора фосфодиэстеразы ( PDE ), используемые для профилактики инсульта, цилостазол и дипиридамол

Дипиридамол, относительно неспецифический ингибитор PDE, влияющий как на PDE3, так и на PDE5 [112], оказался полезным для профилактики ишемического инсульта. со снижением риска инсульта, сравнимым с таковым при приеме аспирина [114].Известно, что дипиридамол обладает двойным действием, сочетая антиагрегантные эффекты тромбоцитов и защиту стенок сосудов [118]. Действия тромбоцитов вызываются эффектами, опосредованными аденозином, наряду с усилением антиагрегационных эффектов тромбоцитов простациклина и оксида азота [118]. Дипиридамол подавляет захват аденозина эритроцитами, что приводит к повышению аденозина в плазме, что приводит к стимуляции аденилатциклазы тромбоцитов и увеличению цАМФ тромбоцитов [112, 118]. Защитные эффекты дипиридамола на стенку сосудов обусловлены антиоксидантным действием и ингибированием взаимодействий тромбоцитов и моноцитов [118].

Недавние исследования на животных подчеркнули потенциал дипиридамола в профилактике и лечении инсульта. Острое введение дипиридамола внутривенно после инфаркта приводило к уменьшению объема инфаркта на модели экспериментального инсульта на крысах [119]. В исследовании, особенно важном для лечения смешанного цереброваскулярного заболевания, пероральный прием дипиридамола в клинически значимых дозах не усиливал церебральное микроскопическое кровоизлияние на мышиной модели церебральной амилоидной ангиопатии [120].Это наблюдалось даже после ускоренного развития микроскопических кровоизлияний при иммунотерапии у старых трансгенных животных [120].

PDE3 имеет высокое сродство как к цАМФ, так и к цГМФ, но ведет себя как относительно специфическая ФДЭ цАМФ из-за своей низкой эффективности гидролиза в отношении цГМФ [112]. Цилостазол, специфический ингибитор ФДЭ3, действующий как на тромбоциты, так и на стенки сосудов, оказался эффективным для профилактики ишемического инсульта по сравнению с аспирином [112, 116, 117]. Цилостазол ингибирует вызванную напряжением сдвига активацию тромбоцитов, а также агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, аденозиндифосфатом (АДФ), арахидоновой кислотой и адреналином [112].Тем не менее, в испытании по профилактике инсульта количество геморрагических явлений (включая внутримозговое кровоизлияние) было уменьшено более чем наполовину у пациентов, получавших цилостазол, по сравнению с аспирином [117]. В плацебо-контролируемом исследовании профилактики инсульта у пациентов, получавших цилостазол, было меньше внутричерепных кровоизлияний, чем у плацебо (четыре против семи) [115]. Однако необходимо провести дополнительную работу по оценке геморрагических событий в клинических испытаниях с использованием цилостазола, а также дипиридамола.

Воздействие цилостазола на стенки сосудов было показано в клинических и доклинических исследованиях.К ним относятся сообщения о снижении геморрагической конверсии ишемических событий на мышиных моделях экспериментального инсульта, об эффекте, наблюдаемом как при лечении тканевым активатором плазминогена, так и без него [121, 122]. В клиническом исследовании пациентов с внутричерепным атеросклерозом цилостазол показал положительные эффекты против прогрессирования заболевания [123]. Возможные механизмы антиатерогенных эффектов цилостазола включают модуляцию экспрессии MMP-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMP-1) моноцитами-макрофагами [124].Исследования in vitro показали усиление функции эндотелиального барьера и защитные эффекты против повреждений цилостазолом в препаратах с использованием эндотелиальных клеток головного мозга человека [125].

Таким образом, привлекательной терапевтической стратегией при смешанном цереброваскулярном заболевании является стратегия, в которой используются агенты, действующие как на тромбоциты, так и на стенку сосудов. Некоторые ингибиторы PDE обладают двойным действием. Дипиридамол и цилостазол уже показали свою эффективность в клинических испытаниях по профилактике ишемического инсульта и могут быть особенно полезны для пациентов со смешанным цереброваскулярным заболеванием.

Заключение

Смешанное цереброваскулярное заболевание состоит из ишемических и геморрагических явлений, как клинически очевидных, так и субклинических процессов. Ишемический инсульт, субклинический инфаркт и старение белого вещества (или лейкоареоз) в сочетании с внутримозговым кровоизлиянием и церебральными микрокровотечениями составляют эту сущность. Объединение этих процессов в единое целое создает новую концепцию диагностики инсульта.

Лечение смешанного цереброваскулярного заболевания ставит перед клиницистом, занимающимся инсультом, серьезную дилемму.Как выйти из этой головоломки? Использование ингибиторов PDE, сочетающих эффекты тромбоцитов и стенок сосудов, представляет собой одну из возможных стратегий. Несомненно, есть и другие подходы, которые в ближайшие десятилетия станут все более очевидными.

Благодарность

Это исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (NIH) NS20989 (MF), NIH AG020241 (DHC), NIH AG00538 (DHC), NIH NS050895 (DHC) и грантом Ассоциации Альцгеймера IIRG11-204835 (DHC). ).

М.F. получил поддержку от Boehringer-Ingelheim (исследовательские гранты, бюро докладчиков, гонорары) и Otsuka Pharmaceutical (исследовательский грант и гонорары). D.H.C. получил поддержку от Boehringer-Ingelheim (исследовательский грант).

Ссылки

.81. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Биффи А., Халпин А., Товфиги А., Гилсон А., Бусл К., Рост Н., Смит Е. Е., Гринберг С. М., Розанд Дж., Вишванатан А. Аспирин и рецидивирующее внутримозговое кровоизлияние при церебральной амилоидной ангиопатии. Неврология. 2010. 75: 693–698. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e3181eee40f. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Вонг KS, Чанг YL, Лю JY, Gao S, Lam WW. Бессимптомные микрокровоизлияния как фактор риска внутримозговых кровоизлияний, связанных с аспирином. Неврология. 2003. 60: 511–513. DOI: 10.1212 / 01.WNL.0000046583.40125.20. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Vernooij MW, Haag MD, Lugt A, Hofman A, Krestin GP, ​​Stricker BH, Breteler MM. Использование антитромботических препаратов и наличие церебральных микрокровоизлияний: исследование Rotterdam Scan. Arch Neurol. 2009; 66: 714–720. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ge L, Niu G, Han X, Gao Y, Wu Q, Wu H, Zhang Y, Guo D.Лечение аспирином увеличивает риск церебральных микрокровоизлияний. Может J Neurol Sci. 2011; 38: 863–868. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ueno H, Naka H, ​​Ohshita T., Kondo K, Nomura E, Ohtsuki T., Kohriyama T., Wakabayashi S, Matsumoto M. Связь между церебральными микрокровотечениями на МР-изображениях, взвешенных по T2 *, и рецидивирующим геморрагическим инсультом у пациентов, получавших варфарин после ишемического инсульта . AJNR Am J Neuroradiol. 2008. 29: 1483–1486. DOI: 10.3174 / ajnr.A1120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Ли С.Х., Рю В.С., Ро Дж.К. Церебральные микрокровоизлияния являются фактором риска внутримозгового кровоизлияния, связанного с варфарином. Неврология. 2009. 72: 171–176. DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000339060.11702.dd. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Orken DN, Kenangil G, Uysal E, Forta H. Церебральные микрокровотечения у пациентов с ишемическим инсультом, получающих лечение варфарином. Инсульт. 2009. 40: 3638–3640. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.109.559450. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Лавлок CE, Cordonnier C, Naka H, ​​Al-Shahi Salman R, Sudlow CL, Эдинбургская группа изучения инсульта.Соримачи Т., Верринг DJ, Грегуар С.М., Имаидзуми Т., Ли С.Х., Брайли Д., Ротвелл П.М. Использование антитромботических препаратов, церебральные микрокровоизлияния и внутримозговые кровоизлияния: систематический обзор опубликованных и неопубликованных исследований. Инсульт. 2010; 41: 1222–1228. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.109.572594. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Смит Э.Е., Розанд Дж., Кнудсен К.А., Хилек Э.М., Гринберг С.М. Лейкоареоз связан с кровоизлиянием, связанным с варфарином, после ишемического инсульта. Неврология. 2002; 59: 193–197. DOI: 10.1212 / WNL.59.2.193. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Като Х., Изумияма М., Изумияма К., Такахаши А., Итояма Ю. Тихие церебральные микрокровоизлияния на Т2 * -взвешенной МРТ: корреляция с подтипом инсульта, рецидивом инсульта и лейкоареозом. Инсульт. 2002; 33: 1536–1540. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000018012.65108.86. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Ли SH, Пэ ХД, Ко С.Б., Ким Х, Юн Б.В., Ро Дж. Сравнительный анализ пространственного распределения и степени выраженности церебральных микрокровоизлияний и застарелых лакун. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2004. 75: 423–427. DOI: 10.1136 / jnnp.2003.015990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Нака Х., Номура Э., Вакабаяси С., Кадзикава Х., Кохрияма Т., Мимори Ю., Накамура С., Мацумото М. Частота бессимптомных микрокровоизлияний на Т2 * -взвешенных МР-изображениях пациентов с рецидивирующим инсультом: связь с комбинацией подтипов инсульта и лейкоареозом. AJNR Am J Neuroradiol. 2004. 25: 714–719. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Майя Л.Ф., Васконселос К., Сейшас С., Магальяйнш Р., Коррейя М.Долевые кровоизлияния в мозг и изменения белого вещества: клинические, радиологические и лабораторные профили. Cerebrovasc Dis. 2006. 22: 155–161. DOI: 10,1159 / 000093245. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Гёрнер А., Лемменс Р., Шротен М., Тийс В. Является ли лейкоареоз на КТ точным суррогатным маркером наличия микрокровоизлияний у пациентов с острым инсультом? J Neurol. 2007. 254: 284–289. DOI: 10.1007 / s00415-006-0311-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Гао Т., Ван И, Чжан З. Бесшумные церебральные микрокровоизлияния на изображениях пациентов с ишемическим инсультом и лейкоареозом, взвешенных по восприимчивости.Neurol Res. 2008. 30: 272–276. DOI: 10.1179 / 016164107X251556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Петтерсен Дж. А., Сатиямурти Дж., Гао Ф. К., Силаги Дж., Надкарни Н. К.. Георгий-Хислоп П., Рогаева Е., Черное С.Е. Топография микрокровоизлияний, лейкоареоз и когнитивные функции при вероятной болезни Альцгеймера из исследования деменции Саннибрук. Arch Neurol. 2008. 65: 790–795. DOI: 10.1001 / archneur.65.6.790. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Чон С.Б., Квон СУ, Чо А, Юн С.К., Ким Дж.С., Кан Д.В. Быстрое появление новых церебральных микрокровоизлияний после острого ишемического инсульта.Неврология. 2009. 73: 1638–1644. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e3181bd110f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ли Ш., Хео Дж. Х., Юн Б. В.. Влияние микрокровоизлияний на развитие кровоизлияний у больных лейкоареозом. Hypertens Res. 2005; 28: 895–899. DOI: 10,1291 / hypres.28,895. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Ямада С., Сайки М., Сатов Т., Фукуда А., Ито М., Минами С., Миямото С. Перивентрикулярный лейкоареоз и лейкоареоз глубокого белого вещества имеют более тесную связь с церебральными микрокровообразованиями, чем возраст. Eur J Neurol.2012; 19: 98–104. DOI: 10.1111 / j.1468-1331.2011.03451.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Ли Ш., Пэ Х. Дж., Юн Б. В., Ким Х., Ким ДЭ, Ро Дж. Низкая концентрация общего холестерина в сыворотке связана с мультифокальными поражениями с потерей сигнала на градиентно-эхо-магнитно-резонансной томографии: анализ факторов риска мультифокальных поражений с потерей сигнала. Инсульт. 2002; 33: 2845–2849. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000036092.23649.2E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Attems J, Jellinger K, Thal DR, Nostrand W. Обзор: спорадическая церебральная амилоидная ангиопатия.Neuropathol Appl Neurobiol. 2011; 37: 75–93. DOI: 10.1111 / j.1365-2990.2010.01137.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Herzig MC, Nostrand WE, Jucker M. Механизм церебральной бета-амилоидангиопатии: мышиные и клеточные модели. Brain Pathol. 2006; 16: 40–54. DOI: 10.1111 / j.1750-3639.2006.tb00560.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Calhoun ME, Burgermeister P, Phinney AL, Stalder M, Tolnay M, Wiederhold KH, Abramowski D, Sturchler-Pierrat C, Sommer B, Staufenbiel M, Jucker M.Нейрональная сверхэкспрессия мутантного белка-предшественника амилоида приводит к заметному отложению цереброваскулярного амилоида. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1999; 96: 14088–14093. DOI: 10.1073 / pnas.96.24.14088. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Пфейфер М., Бонкристиано С., Бондольфи Л., Сталдер А., Деллер Т., Штауфенбиль М., Мэтьюз П. М., Юкер М. Кровоизлияние в мозг после пассивной иммунотерапии против абета. Кровоизлияние в мозг после пассивной антиабета иммунотерапии. Наука. 2002; 298: 1379. DOI: 10.1126 / наука.1078259. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, Younkin S, Yang F, Cole G. Корреляционные нарушения памяти, повышение уровня Abeta и амилоидные бляшки у трансгенных мышей. Наука. 1996. 274: 99–102. DOI: 10.1126 / science.274.5284.99. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Каварабаяси Т., Юнкин Л.Х., Сайдо ТК, Сёдзи М., Аше К.Х., Юнкин С.Г. Зависимые от возраста изменения в мозге, спинномозговой жидкости и амилоидном (бета) белке плазмы в модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей Tg2576.Неврология. 2001; 21: 372–381. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Wilcock DM, Rojiani A, Rosenthal A, Subbarao S, Freeman MJ, Gordon MN, Morgan D. Пассивная иммунотерапия против Abeta у старых APP-трансгенных мышей устраняет когнитивный дефицит и истощает паренхимные амилоидные отложения, несмотря на увеличение сосудистого амилоида и микрогеморрагии. J Neuroinflamm. 2004; 1:24. DOI: 10.1186 / 1742-2094-1-24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Wilcock DM, Alamed J, Gottschall PE, Grimm J, Rosenthal A, Pons J, Ronan V, Symmonds K, Gordon MN, Morgan D.Дегликозилированные антитела против бета-амилоида устраняют когнитивный дефицит и уменьшают количество паренхиматозного амилоида с минимальными сосудистыми последствиями у старых трансгенных мышей, трансгенных к белку-предшественнику амилоида. J Neurosci. 2006; 26: 5340–5346. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0695-06.2006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Петрушина И., Гочикян А., Мкртичян М., Мамиконян Г., Мовсесян Н., Аждари Р., Василевко В., Карапетян А., Лис А., Агаджанян М. Г., Криббс Д. Х. Конъюгат маннан-Abeta28 предотвращает отложение Abeta-бляшек, но увеличивает микрокровоизлияния в головном мозге вакцинированных мышей Tg2576 (APPsw).J Нейровоспаление. 2008; 5: 42. DOI: 10.1186 / 1742-2094-5-42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Уилкок DM, Колтон CA. Иммунотерапия, сосудистая патология и микрокровоизлияния у трансгенных мышей. Цели лекарств от нейроллеров ЦНС. 2009. 8: 50–64. DOI: 10,2174 / 187152709787601858. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Herzig MC, Winkler DT, Burgermeister P, Pfeifer M, Kohler E, Schmidt SD, Danner S, Abramowski D, Sturchler-Pierrat C, Burki K, Duinen SG, Maat-Schieman ML, Staufenbiel M, Mathews PM, Jucker M.Abeta нацелена на сосудистую сеть на мышиной модели наследственного церебрального кровоизлияния с амилоидозом. Nature Neurosci. 2004; 7: 954–960. DOI: 10,1038 / NN1302. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Дэвис Дж., Сюй Ф., Дин Р., Романов Г., Превити М.Л., Зейглер К., Злокович Б.В., Ностранд В.Е. Раннее начало и устойчивое накопление в мозге микрососудов амилоидного бета-белка у трансгенных мышей, экспрессирующих низкие уровни васкулотропной мутантной формы голландского / айовского мутантного предшественника амилоидного бета-белка. J Biol Chem. 2004; 279: 20296–20306.DOI: 10.1074 / jbc.M312946200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Miao J, Xu F, Davis J, Otte-Holler I, Verbeek MM, Nostrand WE. Отложение бета-белка амилоида в микрососудах головного мозга вызывает дегенерацию сосудов и нейровоспаление у трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий васкулотропный мутантный белок-предшественник бета-амилоида. Am J Pathol. 2005. 167: 505–515. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 62993-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Луо Ф, Рустей Н.Р., Зайферт Т., Рознер Б., Градил В., Хиллен Н., Эберт Ю., Северин Дж. М., Кокс Б.Ф., Ллано Д.А., Дэй М, Фокс ГБ.Обнаружение с помощью магнитно-резонансной томографии и динамика церебральных микрокровоизлияний во время пассивной иммунотерапии у живых трансгенных мышей с белками-предшественниками амилоида. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 335: 580–588. DOI: 10.1124 / jpet.110.172932. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Beckman N, Gerard C, Abramowski D, Cannet C, Staufenbiel M. Неинвазивная магнитно-резонансная томография для выявления микрососудистых изменений, связанных с амилоидной ангиопатией, с использованием суперпарамагнитных частиц оксида железа в моделях болезни Альцгеймера на трансгенных мышах APP: применение для пассивной иммунотерапии Abeta.J Neurosci. 2011; 31: 1023–1031. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4936-10.2011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbot R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Кровяное давление, инсульт и ишемическая болезнь сердца. Часть 1. Длительные различия артериального давления: проспективные наблюдательные исследования с поправкой на систематическую ошибку разведения регрессии. Ланцет. 1990; 335: 765–774. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (90)

-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55.Наполи М., Папа Ф. Системное воспаление, артериальное давление и исход инсульта. J. Clin Hypertens (Гринвич), 2006; 8: 187–194. DOI: 10.1111 / j.1524-6175.2005.04590.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Гилберт Дж. Дж., Винтерс Х.В. Церебральная амилоидная ангиопатия: частота возникновения и осложнения в стареющем мозге: I. Кровоизлияние в мозг. Инсульт. 1983; 14: 915–923. DOI: 10.1161 / 01.STR.14.6.915. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Гринберг С.М. Церебральная амилоидная ангиопатия: перспективы клинической диагностики и лечения.Неврология. 1998. 51: 690–694. DOI: 10.1212 / WNL.51.3.690. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Havlik RJ, Foley DJ, Sayer B, Masaki K, White L, Launer LJ. Вариабельность систолического артериального давления в среднем возрасте связана с поражениями белого вещества мозга в позднем возрасте: исследование Гонолулу – Азия, посвященное старению. Инсульт. 2002; 33: 26–30. DOI: 10.1161 / HS0102.101890. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Пантони Л. Церебральная болезнь мелких сосудов: от патогенеза и клинических характеристик до терапевтических проблем. Lancet Neurol.2010; 9: 689–701. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70104-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Огата Дж., Яманиши Х., Ишибаши-Уэда Х. Обзор: Роль сосудов головного мозга в ишемическом повреждении головного мозга. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011; 37: 40–55. DOI: 10.1111 / j.1365-2990.2010.01141.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Дикштейн Д.Л., Уолш Дж., Браутигам Х., Стоктон С.Д., мл., Ганди С., Хоф ПР. Роль сосудистых факторов риска и сосудистой дисфункции при болезни Альцгеймера. Mt Sinai J Med. 2010; 77: 82–102.DOI: 10.1002 / msj.20155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Лаунер Л.Дж., Росс Г.В., Петрович Х., Масаки К., Фоли Д., Уайт Л.Р., Хавлик Р.Дж. Кровяное давление среднего возраста и деменция: исследование старения в Гонолулу – Азия. Neurobiol Aging. 2000; 21: 49–55. DOI: 10.1016 / S0197-4580 (00) 00096-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Kivipelto M, Helkala EL, Hanninen T., Laakso MP, Hallikainen M, Alhainen K, Soininen H, Tuomilehto J, Nissinen A. Факторы сосудистого риска в среднем возрасте и легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте: популяционное исследование.Неврология. 2001; 56: 683–1689. DOI: 10.1212 / WNL.56.12.1683. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Whitmer RA, Sidney S, Selby J, Johnston SC, Yaffe K. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в среднем возрасте и риск деменции в пожилом возрасте. Неврология. 2005. 64: 277–281. DOI: 10.1212 / 01.WNL.0000149519.47454.F2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Qiu C, Xu W, Winblad B, Fratiglioni L. Профили сосудистого риска деменции и болезни Альцгеймера у очень пожилых людей: продольное исследование населения. J. Alzheimers Dis.2010. 20: 293–300. [PubMed] [Google Scholar] 66. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. Возрастное отношение артериального давления к когнитивным функциям и деменции. Lancet Neurol. 2005; 4: 487–499. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (05) 70141-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Leeuw FE, Ричард F, Groot JC, Duijn M, Hofman A, Gijn J, Breteler MM. Взаимодействие между артериальной гипертензией, апоЕ и поражениями белого вещества головного мозга. Инсульт. 2004. 35: 1057–1060. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000125859.71051.83. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68.Киландер Л., Найман Х., Боберг М., Ханссон Л., Лителл Х. Гипертония связана с когнитивными нарушениями: 20-летнее наблюдение за 999 мужчинами. Гипертония. 1998. 31: 780–786. [PubMed] [Google Scholar] 69. Лаунер Л.Дж., Масаки К., Петрович Х., Фоли Д., Хавлик Р.Дж. Связь между уровнем артериального давления в среднем возрасте и когнитивными функциями в пожилом возрасте. Исследование старения Гонолулу – Азия. ДЖАМА. 1995; 274: 1846–1851. DOI: 10.1001 / jama.1995.03530230032026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Корф Е.С., Уайт Л.Р., Шелтенс П., Лаунер Л.Дж.Артериальное давление среднего возраста и риск атрофии гиппокампа: исследование старения в Гонолулу, Азия. Гипертония. 2004; 44: 29–34. DOI: 10.1161 / 01.HYP.0000132475.32317.bb. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Heijer T, Launer LJ, Prins ND, Dijk EJ, Vermeer SE, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Связь между артериальным давлением, поражениями белого вещества и атрофией медиальной височной доли. Неврология. 2005. 64: 263–267. DOI: 10.1212 / 01.WNL.0000149641.55751.2E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. ДеКарли К., Миллер Б.Л., Свон Г.Е., Рид Т., Вольф ПА, Гарнер Дж., Джек Л., Кармелли Д.Предикторы морфологии мозга мужчин, участвовавших в исследовании близнецов NHLBI. Инсульт. 1999; 30: 529–536. DOI: 10.1161 / 01.STR.30.3.529. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Петрович Х., Уайт Л. Р., Измирилиан Г., Росс Г. В., Хэвлик Р. Дж., Маркесбери В., Нельсон Дж., Дэвис Д. Г., Хардман Дж., Фоли Д. Дж., Лаунер Л. Дж.. Артериальное давление среднего возраста и нейритные бляшки, нейрофибриллярные сплетения и вес мозга в момент смерти: HAAS. Гонолулу — исследование старения в Азии. Neurobiol Aging. 2000. 21: 57–62. [PubMed] [Google Scholar] 74. Marchesi C, Paradis P, Schiffrin EL.Роль ренин-ангиотензиновой системы в воспалении сосудов. Trends Pharmacol Sci. 2008. 29: 367–374. DOI: 10.1016 / j.tips.2008.05.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Zhang M, Mao Y, Ramirez SH, Tuma RF, Chabrashvili T. Ангиотензин II вызывал церебральное микрососудистое воспаление и повышал проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет окислительного стресса. Неврология. 2010. 171: 852–858. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2010.09.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Набика Т., Цуй З., Масуда Дж. Склонная к инсульту крыса со спонтанной гипертонией: насколько она хороша в качестве модели цереброваскулярных заболеваний? Cell Mol Neurobiol.2004. 24: 639–646. DOI: 10.1023 / B: CEMN.0000036402.79129.2f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Хейнсворт А.Х., Маркус Х.С. Отражают ли экспериментальные модели in vivo заболевание мелких сосудов головного мозга человека? Систематический обзор. J Cereb Blood Flow Metab. 2008; 28: 1877–1891. DOI: 10.1038 / jcbfm.2008.91. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Саутхард Т., Брайтон К.Ф. Спонтанный односторонний инфаркт ствола мозга у швейцарских мышей. Vet Pathol. 2011. 48: 726–729. DOI: 10.1177 / 0300985810370155. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Чжан Ф., Экман С., Юнкин С., Сяо К.К., Иадекола С. Повышенная восприимчивость к ишемическому повреждению мозга у трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих белок-предшественник амилоида. J Neurosci. 1997; 17: 7655–7661. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Koistinaho M, Kettunen MI, Goldsteins G, Keinänen R, Salminen A, Ort M, Bures J, Liu D, Kauppinen RA, Higgins LS, Koistinaho J. Трансгенные мыши, образующие белок-предшественник бета-амилоида, которые несут диффузные отложения A-бета, но не образуют бляшки показывают повышенную ишемическую уязвимость: роль воспаления.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2002; 99: 1610–1615. DOI: 10.1073 / pnas.032670899. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Qin Z. Недавно разработанные экспериментальные модели с введением ангиотензина II в сосудистой биологии. Regul Pept. 2008; 150: 1–6. DOI: 10.1016 / j.regpep.2008.05.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Wakisaka Y, Chu Y, Miller JD, Rosenberg GA, Heistad DD. Спонтанное внутримозговое кровоизлияние при острой и хронической гипертензии у мышей. J Cereb Blood Flow Metab. 2010. 30: 56–69.DOI: 10.1038 / jcbfm.2009.183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Iida S, Baumbach GL, Lavoie JL, Faraci FM, Sigmund CD, Heistad DD. Спонтанный инсульт в генетической модели гипертонии у мышей. Инсульт. 2005; 36: 1253–1258. [PubMed] [Google Scholar] 84. Wakisaka Y, Miller JD, Chu Y, Baumbach GL, Wilson S, Faraci FM, Sigmund CD, Heistad DD. Окислительный стресс через активацию NAD (P) H оксидазы у мышей с гипертонией со спонтанным внутричерепным кровоизлиянием. J Cereb Blood Flow Metab.2008. 28: 1175–1185. DOI: 10.1038 / jcbfm.2008.7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Кавада Н., Имаи Е., Карбер А., Уэлч В. Дж., Уилкокс К. С.. Мышиная модель медленного прессорного ответа ангиотензина II: роль окислительного стресса. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2860–2868. DOI: 10.1097 / 01.ASN.0000035087.11758.ED. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Уэлч В.Дж., Чабрашвили Т., Солис Дж., Чен И., Гилл П.С., Аслам С., Ван Х, Джи Х., Сандберг К., Хосе П., Уилкокс К.С. Роль внеклеточной супероксиддисмутазы в медленном прессорном ответе ангиотензина мыши.Гипертония. 2006; 48: 934–941. DOI: 10.1161 / 01.HYP.0000242928.57344.92. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Reckelhoff JF, Romero JC. Роль оксидативного стресса при артериальной гипертензии, вызванной ангиотензином. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284: R893 – R912. [PubMed] [Google Scholar] 88. Gomis M, Sobrino T, Ois A, Millan M, Rodriguez-Campello A. Perez de la Ossa N, Rodriguez-Gonzalez R, Jimenez-Conde J, Cuadrado-Godia E, Roquer J, Davalos A. Plasma beta-amyloid 1- 40 связан с подтипом диффузного заболевания мелких сосудов.Инсульт. 2009. 40: 3197–3201. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.109.559641. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Пэрис Д., Хамфри Дж., Квадрос А., Патель Н., Кресентини Р., Кроуфорд Ф., Маллан М. Вазоактивные эффекты А бета в изолированных мозговых сосудах человека и в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах: роль воспаления. Neurol Res. 2003. 25: 642–651. DOI: 10.1179 / 016164103101201940. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Townsend KP, Obregon D, Quadros A, Patel N, Volmar C, Paris D, Mullan M. Провоспалительные и вазоактивные эффекты Abeta в сосудистой сети мозга.Ann N Y Acad Sci. 2002; 977: 65–76. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2002.tb04799.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Дин Р., Ву З., Сагаре А., Дэвис Дж., Ян С., Хамм К., Сюй Ф., Паризи М., Ла Рю Б., Ху Х. В., Спайкерс П., Го Х., Сонг Х, Лэнтинг П. Дж., Ностранд В.Е., Злокович Б.В. Взаимодействие LRP / бета-пептид амилоида опосредует дифференциальный отток изоформ Abeta в мозг. Нейрон. 2004. 43: 333–344. DOI: 10.1016 / j.neuron.2004.07.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Zlokovic BV. Гематоэнцефалический барьер в здоровье и хронических нейродегенеративных расстройствах.Нейрон. 2008; 57: 178–201. DOI: 10.1016 / j.neuron.2008.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Караре РО, Бернардес-Сильва М., Ньюман Т.А., Пейдж А.М., Николл Дж. А., Перри В.Х. Веллер Р.О. Растворенные вещества, но не клетки, вытекают из паренхимы головного мозга по базальным мембранам капилляров и артерий: значение для церебральной амилоидной ангиопатии и нейроиммунологии. Neuropathol Appl Neurobiol. 2008. 34: 131–144. DOI: 10.1111 / j.1365-2990.2007.00926.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Веллер Р.О., Субаш М., Престон С.Д., Мазанти I, Караре РО.Периваскулярный отток пептидов бета-амилоида из мозга и его неэффективность при церебральной амилоидной ангиопатии и болезни Альцгеймера. Brain Pathol. 2008. 18: 253–266. DOI: 10.1111 / j.1750-3639.2008.00133.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Клэпхэм Р., О’Салливан Э., Веллер РО, Караре РО. Шейные лимфатические узлы находятся в прямой связи с внутренней сонной артерией: значение для лимфатического дренажа головного мозга. Clin Anat. 23: 43–7. [PubMed] 96. Ван Х, Ло Э. Триггеры и медиаторы геморрагической трансформации при ишемии головного мозга.Mol Neurobiol. 2003. 28: 229–244. DOI: 10.1385 / MN: 28: 3: 229. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Pfeilschifter W, Spitzer D, Pfeilschifter J, Steinmetz H, Foerch C. Антикоагуляция варфарином увеличивает риск геморрагической трансформации после лечения rt-PA при экспериментальном инсульте: терапевтический потенциал PCC. PLoS One. 2011; 6: e26087. Epub 19 октября 2011 г. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 98. Pfeilschifter W, Bohmann F, Baumgarten P, Mittelbronn M, Pfeilschifter J, Lindhoff-Last E, Steinmetz H, Foerch C.Тромболизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в условиях антикоагуляции дабигатраном при экспериментальном инсульте. Энн Нейрол. 2012 г. 10 февраля. Doi: 10.1002 / ana.23558. [Epub перед печатью] [PubMed] 99. Дель Зоппо Г.Дж., Франковски Х., Гу Й.Х., Осада Т., Канадзава М., Милнер Р., Ван Х, Хосоми Н., Мабучи Т., Козиол Дж.А. Активация микроглиальных клеток является источником образования металлопротеиназы во время геморрагической трансформации. J Cereb Blood Flow Metab. 2012 22 февраля. Doi: 10.1038 / jcbfm.2012.11. [Epub перед печатью] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 100.Майер СМ, Сие Л., Крэндалл Т., Нарасимхан П., Чан PH. Оценка терапевтических целей для кровоизлияния в мозг, связанного с реперфузией. Энн Нейрол. 2006; 59: 929–938. DOI: 10.1002 / ana.20850. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Гуан В., Козак А., Фаган СК. Переназначение препарата для защиты сосудов после острого ишемического инсульта. Acta Neurochir Suppl. 2011; 111: 295–298. DOI: 10.1007 / 978-3-7091-0693-8_49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Мурата Ю., Розелл А., Сканневин Р. Х., Родс К. Дж., Ван Х, Ло Э.Расширение тромболитического временного окна миноциклином при экспериментальном инсульте. Инсульт. 2008; 39: 3372–3377. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.108.514026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Боуз М.П., ​​Зивин Дж.А., Томас Г.Р., Тибодо Х., Фаган СК. Острая гипертензия, но не тромболизис, увеличивает частоту и тяжесть геморрагической трансформации после экспериментального инсульта у кроликов. Exp Neurol. 1996. 141: 40–46. DOI: 10.1006 / exnr.1996.0137. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104.Fagan SC, Bowes MP, Lyden PD, Zivin JA. Острая гипертензия способствует геморрагической трансформации на модели эмболического инсульта кролика: эффект лабеталола. Exp Neurol. 1998; 150: 153–158. DOI: 10.1006 / exnr.1997.6756. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Тедзима Э, Катаяма Y, Судзуки Y, Кано Т, Ло Э. Геморрагическая трансформация после фибринолиза тканевым активатором плазминогена: оценка роли гипертензии на модели тромбоэмболического инсульта у крыс. Инсульт. 2001; 32: 1336–1340. DOI: 10.1161 / 01.STR.32.6.1336. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Henning EC, Latour LL, Hallenbeck JM, Warach S. Реперфузионная геморрагическая трансформация у крыс SHR: свидетельство симптоматической паренхиматозной гематомы. Инсульт. 2008. 39: 3405–3410. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.108.520304. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Камада Х, Ю Ф, Нито С, Чан PH. Влияние гипергликемии на окислительный стресс и активацию матриксной металлопротеиназы-9 после очаговой церебральной ишемии / реперфузии у крыс: связь с дисфункцией гематоэнцефалического барьера.Инсульт. 2007; 38: 1044–1049. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000258041.75739.cb. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Элгебали М.М., Огби С., Ли В., Меззетти Е.М., Пракаш Р., Джонсон М.Х., Бруно А., Фаган С.К., Эргул А. Нейроваскулярное повреждение при острой гипергликемии и диабете: сравнительный анализ экспериментального инсульта. Перевод Stroke Res. 2011; 2: 391–398. DOI: 10.1007 / s12975-011-0083-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Xing Y, Jiang X, Yang Y, Xi G. Геморрагическая трансформация, вызванная острой гипергликемией на крысиной модели транзиторной фокальной ишемии.Acta Neurochir Suppl. 2011; 111: 49–54. DOI: 10.1007 / 978-3-7091-0693-8_9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Hu Q, Ma Q, Zhan Y, He Z, Tang J, Zhou C, Zhang J. Изофлуран усиливал геморрагическую трансформацию за счет нарушения антиоксидантных ферментов у гипергликемических крыс с окклюзией средней мозговой артерии. Инсульт. 2011; 42: 1750–1756. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.110.603142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Winkler DT, Biedermann L, Tolnay M, Allegrini PR, Staufenbiel M, Wiessner C, Jucker M.Тромболизис вызывает кровоизлияние в мозг на мышиной модели церебральной амилоидной ангиопатии. Энн Нейрол. 2002; 51: 790–793. DOI: 10.1002 / ana.10210. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Греселе П., Моми С., Фальчинелли Е. Антитромбоцитарная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы. Br J Clin Pharmacol. 2011; 72: 634–646. DOI: 10.1111 / j.1365-2125.2011.04034.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Рубин Л.Л., Холл Д.Е., Портер С., Барбу К., Кэннон С., Хорнер Х.С., Джанатпур М., Лиау К.В., Мэннинг К., Моралес Дж. И др.Модель гематоэнцефалического барьера на культуре клеток. J Cell Biol. 1991; 115: 1725–1735. DOI: 10.1083 / jcb.115.6.1725. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. Европейское исследование профилактики инсульта: 2. Дипиридамол и ацетилсалициловая кислота во вторичной профилактике инсульта. J Neurol Sci. 1996; 143: 1–13. DOI: 10.1016 / S0022-510X (96) 00308-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Гото Ф, Тохги Х, Хираи С., Тераши А, Фукуучи Й, Отомо Э, Шинохара Й, Ито Э, Мацуда Т, Савада Т, Ямагути Т, Нисимару К., Охаши Я.Исследование профилактики инсульта цилостазолом: плацебо-контролируемое двойное слепое исследование вторичной профилактики церебрального инфаркта. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2000. 9: 147–157. DOI: 10.1053 / jscd.2000.7216. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хуан И, Ченг И, Ву Дж, Ли И, Сюй Э, Хун З, Ли З, Чжан В, Дин М, Гао Х, Фань Д, Цзэн Дж, Вонг К., Лу Ц, Сяо Дж, Яо К. Цилостазол против аспирин для исследователей сотрудничества по вторичной профилактике ишемического инсульта. Цилостазол как альтернатива аспирину после ишемического инсульта: рандомизированное двойное слепое пилотное исследование.Lancet Neurol. 2008; 7: 494–499. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (08) 70094-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Шинохара Й, Катаяма Й, Учияма С., Ямагути Т, Ханда С., Мацуока К., Охаши Й, Танахаши Н., Ямамото Х, Генка С., Китагава Й, Кусуока Х, Нисимару К., Цусима М, Корецуне Й, Савада Т, Хамада С. Группа CSPS 2. Цилостазол для профилактики вторичного инсульта (CSPS 2): контролируемое аспирином двойное слепое рандомизированное исследование не меньшей эффективности. Lancet Neurol. 2010; 9: 959–968. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70198-8.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Гарсия-Бонилья Л., Сости В., Кампос М., Пеналба А., Боада С., Сумалла М. и др. Эффекты острого постобработки дипиридамолом на крысиной модели фокальной церебральной ишемии. Brain Res. 2011; 1373: 211–220. DOI: 10.1016 / j.brainres.2010.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Фишер М, Василевко В., Пассос Г.Ф., Вентура С., Квиринг Д., Криббс Д.Х. Терапевтическая модуляция церебрального микрокровоизлияния на мышиной модели церебральной амилоидной ангиопатии. Инсульт. 2011; 42: 3300–3303.DOI: 10.1161 / STROKEAHA.111.626655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121. Hase Y, Okamoto Y, Fujita Y, Kitamura A, Nakabayashi H, Ito H, Maki T, Washida K, Takahashi R, Ihara M. Цилостазол, ингибитор фосфодиэстеразы, предотвращает отсутствие рефлюкса и кровотечение у мышей с очаговой церебральной ишемией. Exp Neurol. 2012; 233: 523–533. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2011.11.038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Касахара Ю., Накагоми Т., Мацуяма Т., Стерн Д., Тагучи А. Цилостазол снижает риск геморрагического инфаркта после введения активатора плазминогена тканевого типа в модели инсульта на мышах.Инсульт. 2012; 43: 499–506. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.111.635417. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Като Т., Сакаи Х., Такаги Т. Нишимура Ю. AJNR Am J Нейрорадиол: цилостазол предотвращает прогрессирование бессимптомного стеноза сонной артерии у пациентов со стентированием контралатеральной сонной артерии; 2012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 124. Чуанг С.Ю., Ян Ш., Чен Т.Ю., Пан Дж. Х. Цилостазол подавляет инвазию матрикса и модулирует экспрессию генов MMP-9 и TIMP-1 в PMA-дифференцированных клетках THP-1.Eur J Pharmacol. 2011; 670: 419–426. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2011.08.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Лю С., Ян Ф., Ю. С., Паганини-Хилл А., Фишер М. Ингибиторы фосфодиэстеразы модулируют свойства барьера для эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга человека и реакцию на повреждение. Энн Нейрол. 2011; 70 (Приложение 15): S6. [Google Scholar]

Настойчивость в домашних тренировках верхних конечностей после инсульта с помощью технологий: обзор систематических смешанных исследований | Журнал нейроинжиниринга и реабилитации

Поток исследований в обзоре

Всего было идентифицировано 1450 статей.После удаления дубликатов 561 заголовок и реферат были проверены на соответствие критериям. Из 128 полных текстов было включено 42 исследования [10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46, 47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68]: шесть качественных [10, 39, 52, 54, 59, 65], 28 количественных [28, 30, 31, 33,34,35,36,37,38, 40, 43,44,45,46,47,48,49,50, 51, 53, 57, 58, 60, 62, 64, 66,67,68] и восемь смешанных методов [29, 32, 41, 42, 55, 56, 61, 63]. На рисунке 1 представлена ​​последовательность исследований и причины исключения.

Поток исследований через обзор

Характеристики исследований

Характеристики исследований приведены в Таблице 1 [10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36,37, 38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62, 63,64,65,66,67,68]. В целом, 692 человека, перенесшего инсульт, участвовали в вмешательствах UL в 42 исследованиях [10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45 , 46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68].Было 10 случаев, когда данные из одной выборки были представлены в двух включенных исследованиях [10, 28,29,30, 36,37,38,39, 49, 50, 52, 55, 57,58,59, 61, 62, 65, 67, 68]. В случае дублирования выборки и полученного вмешательства участники подсчитывались один раз. Всего было 407 мужчин и 265 женщин, переживших инсульт, из 39 исследований, в которых был указан пол [10, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45. , 47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68]. Средний возраст выживших после инсульта колебался от 49 до 83 лет [10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45, 46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68].Восемьдесят восемь процентов исследований включали участников, переживших инсульт в хронической фазе выздоровления [10, 28,29,30,31, 33,34,35,36,37,38,39, 41,42,43 , 44,45,46,47, 50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66, 68]. Функция верхних конечностей была неоднозначной, однако классификация по степени тяжести инвалидности UL была невозможна из-за различий в используемых показателях инвалидности и отсутствия меры классификации по золотому стандарту (Дополнительный файл 2: Характеристики инвалидности верхней конечности) [10, 28,29, 30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54, 55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68].Двадцать пять членов семьи / опекунов и семь терапевтов внесли свой вклад в качественные данные, при этом в одном исследовании не сообщается количество вовлеченных опекунов [35, 39, 42, 52, 54, 59, 65].

В шести качественных исследованиях и восьми исследованиях с использованием смешанных методов использовались интервью [10, 29, 32, 39, 41, 52, 54,55,56, 59, 61, 63, 65], наблюдение [42, 52, 54, 55] и журналы участников / исследователей [41, 42, 54, 55] для сбора данных от переживших инсульт, лиц, осуществляющих уход, и других значимых лиц, а также терапевтов об их опыте использования технологий для облегчения работы на дому. упражняться.Никакие количественные или смешанные исследования не собирали прямых показателей настойчивости. Сообщалось о суррогатных показателях настойчивости для всех количественных (приверженность [28, 30, 31, 33, 35,36,37,38, 40, 43, 45,46,47,48,49,50,51, 53, 57, 58, 60, 64, 66,67,68], бросившие школу [28, 31, 34, 36,37,38, 43, 44, 46, 49,50,51, 57, 58, 60, 62, 67, 68 ]) и смешанные методы исследования (приверженность [29, 32, 41, 42, 55, 56, 61, 63], отсев [41, 61, 63]). Факторы, влияющие на настойчивость, были измерены в 27 количественных исследованиях (Юзабилити [50], Удовлетворенность [35, 36, 38, 43, 68], Мотивация [34, 40, 44, 45, 50, 51, 64], Результаты UL [ 28, 31, 33,34,35,36,37,38, 40, 43,44,45,46,47,48,49,50,51, 53, 57, 58, 60, 62, 64, 66, 67,68]) и шесть исследований смешанных методов (юзабилити [56], результаты UL [29, 41, 42, 55, 56, 63]).

Качество исследования

Подробная разбивка оценок качества в соответствии с MMAT представлена ​​в таблице 2 [23]. Шесть качественных исследований были высококачественными [10, 39, 52, 54, 59, 65], а 28 количественных [28, 30, 31, 33,34,35,36,37,38, 40, 43,44 , 45,46,47,48,49,50,51, 53, 57, 58, 60, 62, 64, 66,67,68] и восемь смешанных методов [29, 32, 41, 42, 55, 56, 61, 63] исследования были от среднего до низкого качества [23]. Никакие исследования не были исключены на основании качества.

Характеристики вмешательств

Было исследовано 26 отдельных технологий (дополнительный файл 3: Характеристики вмешательств) [10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36, 37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61, 62,63,64,65,66,67,68].Проводные или беспроводные датчики использовались для отслеживания движения UL во всех технологиях; за исключением двух исследований, в которых использовался iPad [38, 39]. Программное обеспечение для интерактивных игр использовалось в 85% включенных исследований [10, 28,29,30,31, 33,34,35,36,37, 40, 41, 43,44,45, 47,48,49,50, 51,52,53, 55,56,57,58,59, 63,64,65,66,67,68]. Десять технологий были коммерчески доступны [28, 31, 34, 36, 38, 39, 43,44,45, 47,48,49, 52, 55,56,57, 65, 67, 68], семь из которых имели аппаратное обеспечение. и программное обеспечение, специально разработанное для реабилитации [31, 34, 36, 43,44,45, 47,48,49, 52, 55, 56, 67].

Об уровне помощи, необходимой для настройки участников, сообщалось в 28 из 42 исследований [10, 29, 31,32,33,34, 36,37,38,39,40,41,42,43,44 , 45, 49, 52, 53, 56,57,58,59, 61, 62, 65, 67, 68]. В пяти исследованиях сообщалось о полностью независимой постановке пациентов, перенесших инсульт [32,33,34, 40, 45] и в остальных 23 исследованиях сообщалось о помощи или наблюдении со стороны лица, осуществляющего уход / члена семьи, или терапевта [10, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 49, 52, 53, 56 , 57,58,59, 61, 62, 65, 67, 68]. Десять технологий предлагали участникам частичную или полную помощь с движениями UL во время практики.[30, 31, 33, 35, 36, 40,41,42,43,44, 48,49,50,51,52, 58, 59, 67]

Аудиовизуальные инструкции или подсказки были предоставлены выжившим после инсульта по всем изученным технологиям [10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49 , 50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68]. Двадцать четыре технологии обеспечивали аудиовизуальную обратную связь на основе характеристик [10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36,37, 40,41,42,43,44,45, 47,48 , 49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68]; двумя исключениями были iPad и система обучения стереогнозии [38, 39, 46].В 64% исследований участники получали по крайней мере один раз в неделю контакт с терапевтом для обратной связи, мониторинга производительности и прогресса тренировки [10, 28,29,30, 33, 34, 36, 37, 41,42,43,44 , 46, 48, 49, 50, 51, 53, 55, 57, 60, 61, 62, 63, 65, 67, 68]. Контакт происходил либо лично в доме участника, либо в клинике (33%) [29, 41, 44, 50, 51, 55, 60, 61, 62], по телефону или видеоконференции (44%) [10, 28 , 34, 36, 37, 43, 46, 48, 49, 53, 65, 67] или их комбинацию (22%) [30, 33, 42, 57, 63, 68].46% устройств использовали комбинацию автоматических тренировок, основанных на производительности, и ручных прогрессий [10, 28, 30, 31, 34, 36, 37, 42,43,44, 48,49,50,51,52 , 56, 58, 59, 61,62,63, 65, 67].

Рекомендуемая доза для практики значительно различалась между исследованиями с точки зрения используемых параметров и величины (таблица 1). Участников попросили выполнить от 9,5 до 161 часа практики в течение 4–24 недель [10, 28,29,30,31, 33,34,35,36,37, 40, 41, 43,44,45,46, 47,48,49,50,51,52,53, 55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68].В двух исследованиях назначали повторную дозу, рекомендовав 1500 повторений в течение 4 недель [42] и 3900 повторений в течение 6 недель [32]. Участники самостоятельно выбирали дозу в семи исследованиях [30, 32, 40, 45, 50, 60, 66]. Соблюдение предписанной дозы было ≤ 50% в пяти исследованиях [30, 36, 53, 58, 61], от 51% до 74% в девяти исследованиях [38, 40, 47, 48, 50, 51, 56, 57, 68 ], От 75% до 100% в 13 исследованиях [28, 31,32,33, 37, 43, 45, 46, 55, 60, 63, 64, 66], ≥ 101% в шести исследованиях [29, 35, 41 , 42, 49, 67] и не сообщается в девяти исследованиях [10, 34, 39, 44, 52, 54, 59, 62, 65].По мере увеличения продолжительности испытаний и частоты сеансов соблюдение режима снижалось (71% четырехнедельных испытаний [33, 35, 37, 42, 64] по сравнению с 50% 12-недельных испытаний имели ≥ 75% приверженности [41, 43]; 71 % тренировок 3-5 дней в неделю [29, 32, 33, 35, 37, 42, 46, 49, 55, 63, 64, 67] по сравнению с 33% тренировок 6-7 дней в неделю испытаний имели ≥ 75% приверженность [28, 31, 41, 43]). Когда им позволяли самостоятельно выбирать дозу, выжившие после инсульта тренировались в течение примерно 24 минут в день, 4–5 дней в неделю [30, 32, 40, 45, 50, 60, 66].

Последовательный исследовательский синтез

Упорство в практике дома с помощью технологий, как сообщается в литературе, было организовано в концептуальную основу (рис.2). В линейном континууме представлены три стадии: (1) вступление в игру; (2) придерживаться этого; и (3) продолжать или двигаться дальше. Условия и опосредующие факторы, которые, как считается, влияют на способность переживших инсульт упорно заниматься практикой, организованы в рамках стадии, на которой они, по-видимому, оказывают наибольшее влияние. Однако факторы могут меняться на разных этапах, как показано на рис. 2. Статьи, способствующие тематическому анализу, представлены в таблице 1, а подтверждающие цитаты представлены в таблице 3.[10, 28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51 , 52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68

Концептуальные основы настойчивости с технологическим домом -основанная практика верхних конечностей после инсульта

]

Этап 1 — Начало игры

Способность выживших после инсульта участвовать в игре или приступить к работе с технологичным домашним UL Практика оказывается опосредованной приемлемостью и удобством использования технологии пострадавшими от инсульта и их близкими.

Приемлемость

Принятие пережившими инсульт технологий для облегчения практики UL в домашних условиях, как сообщается, было обусловлено возрастом и предыдущим опытом работы с технологиями, поддержкой, полученной от терапевтов и других значимых лиц, а также пригодностью технологий в домашних условиях. Пожилые люди, пережившие инсульт, как правило, меньше относились к технологиям и считали их более подходящими для молодого поколения. Беспокойство о том, чтобы научиться использовать или сломать новое оборудование, уменьшило приемлемость для некоторых, в то время как другие пользователи-новички сочли инновационный и забавный характер технологий привлекательным.В то время как представление о том, что «игры — это развлечение» увеличивало первоначальное признание технологических вмешательств, одного развлечения было недостаточно для поддержания настойчивости.

Принятие технологий пережившими инсульт может быть положительно или отрицательно под влиянием взглядов, опыта и поддержки со стороны терапевтов и других значимых лиц. Люди, пережившие инсульт, иногда меньше принимали технологии, когда чувствовали отсутствие поддержки при переходе от модели реабилитации под руководством терапевта к модели, основанной на технологиях.Технология должна была хорошо вписаться в дом, чтобы ее могли принять выжившие после инсульта и их близкие. Fit — это не просто физическое пространство для технологии, но также ее эстетика и соответствие среде, в которой она была размещена.

Удобство использования

Удобство использования технологии имело первостепенное значение для того, чтобы выжившие после инсульта могли тренироваться независимо или полунезависимо. Переменные, влияющие на удобство использования, включают характеристики технологии и связанные с ними технические проблемы; характеристики выживших после инсульта; и поддержка со стороны терапевтов, опекунов и членов семьи.

Выжившие после инсульта и члены их семей предпочли, чтобы устройства были небольшими, простыми в маневрировании и простыми в настройке и эксплуатации. Иногда техника не подходила для тренировочного пространства, и ее приходилось перемещать по дому, что часто было трудоемким и приводило к техническим проблемам, особенно сбою программного обеспечения. Выжившие после инсульта выражали разочарование и неудовлетворенность, когда технические проблемы влияли на их способность практиковать или взаимодействовать с терапевтом. Для решения технических проблем часто требовалась помощь членов семьи или терапевтов, что приводило к потере времени на практику.В некоторых случаях из-за технических проблем участники вообще прекращали вмешательство.

Самостоятельная установка и обучение иногда ограничивались двигательными и сенсорными нарушениями UL или когнитивно-лингвистическими нарушениями. В то время как члены семьи помогали с настройкой и практикой, время, потраченное на ожидание помощи, уменьшало возможности для практики. Поддержка терапевта при внедрении, обучении и решении технических проблем повысила удобство использования.

Подтверждающие доказательства — участие в игре

Количественные данные, подтверждающие мнение о том, что на участие в игре влияет приемлемость технологии, были ограничены.Две неудачные попытки набора и одно исключение были связаны с плохой установкой устройства в домашних условиях [42, 58]. Четыре случая отказа были связаны с техническими проблемами и невозможностью работать с устройством [50, 58, 63]. Удовлетворение было самым высоким, когда технология воспринималась как удобная для пользователя [35, 36, 38, 43].

Этап 2 — Придерживайтесь этого

Чтобы продолжить восстановление, выжившие после инсульта должны придерживаться этого. В рамках включенных исследований для продолжения практики требовалось, чтобы технологии были задействованы, а их использование было интегрировано в повседневную жизнь выживших после инсульта.

Сохранение вовлеченности

Якобы сохранение вовлеченности было опосредовано такими факторами, как социальное взаимодействие, подотчетность, значимые результаты, индивидуализация и вариативность обучения, проблемы и обратная связь.

Было обнаружено, что социальное взаимодействие привлекает и мотивирует выживших после инсульта. Некоторые выжившие после инсульта соревновались с членами семьи в играх с двумя игроками, в то время как другие играли в своем офисе, подбадривая коллег. Сетевые игры были предложены как способ соревноваться с людьми с таким же уровнем инвалидности.Географически или социально изолированные люди, пережившие инсульт, обнаружили, что сообщение о своей работе исследовательской группе было положительной формой социального взаимодействия, которое увеличивало вовлеченность. Иногда люди, пережившие инсульт, предпочитали заниматься в групповой среде (например, в тренажерном зале или общественном реабилитационном центре), поскольку они находили домашнюю практику изолированной.

Выжившие после инсульта сообщили, что наблюдение терапевта побудило их соблюдать предписанную дозу. Кроме того, ответственность и отчет о значимых результатах перед друзьями и семьей обеспечили положительное подкрепление достижений выживших после инсульта, повысили самоэффективность, мотивацию и участие в практике.Некоторые выжившие после инсульта несли ответственность за себя, ставя индивидуальные цели в играх и отслеживая свой прогресс, чтобы оставаться вовлеченными. Когда улучшенная функция UL превратилась в большую независимость от повседневной деятельности, у выживших после инсульта повысилась уверенность в технологиях и мотивация продолжать тренироваться.

Выжившие после инсульта больше всего интересовались технологиями, которые предлагали несколько вариантов игры; ограниченный выбор игр был связан со скукой. И наоборот, в некоторых исследованиях считалось, что отсутствие структуры технологических вмешательств снижает приверженность лечению.Индивидуальная настройка игр, которые точно отражают интересы и цели людей, переживших инсульт, повышают вовлеченность. Люди, пережившие инсульт, теряли интерес к игре, когда игры были либо когнитивно, либо физически не сложными, либо были настолько сложными, что ограничивали успех. Автоматическое прогрессирование на основе результатов было предпочтительнее, чем ручное, поскольку поддерживался адекватный уровень сложности, без необходимости ждать помощи, чтобы прогрессировать вручную.

Аудиовизуальная обратная связь как внутри, так и после игры или сеанса обеспечивает положительное подкрепление, повышая мотивацию и вовлеченность.Мы приветствовали обратную связь о результатах в конце сеанса, и выжившие после инсульта предложили отображать результаты во временном континууме для сравнения текущей и предыдущей производительности. И наоборот, обратная связь может вызвать дезинтеграцию, если она была чрезмерно негативной, если участники не могли соотнести ее со своими целями или если они воспринимали ее как неточное представление своей работы.

Интеграция практики в повседневную жизнь

Включенные исследования показали, что для того, чтобы выжившие после инсульта придерживались практики, практика должна быть интегрирована в их повседневную жизнь.Успешная интеграция означает работу над конкурирующими приоритетами, которые ограничивают возможности тренировок, и приспособление практики выжившего после инсульта к своему обычному распорядку дня. На способность переживших инсульт интегрироваться в практику повлияли работа и семейные обязанности, болезнь, хобби и путешествия. Практика на дому считалась удобной и гибкой. Выжившие после инсульта могли легче вписать практику в свой распорядок дня, поскольку она не требовала времени на дорогу и не требовала затрат. Люди, пережившие инсульт, предпочитали более короткие и более частые тренировки, так как более высокие дозы было труднее вписаться в день, повышали утомляемость и могли чувствовать себя чрезмерно обременительными.

Подтверждающие доказательства — придерживаемся этого

Количественные данные, подтверждающие мнение о том, что на то, чтобы придерживаться этого мнения, влияло постоянное участие и интеграция практики в повседневную жизнь, были ограничены. Двадцать три выбывших были связаны с плохим соблюдением режима лечения и конкурирующими приоритетами [10, 28, 30, 31, 34, 37, 41, 43, 44, 49,50,51, 57, 60,61,62, 66,67,68 ], в то время как 16 выживших после инсульта решили не продолжать соответствующее вмешательство [28, 30, 31, 49, 50, 57, 61, 62, 65, 67, 68]. Клинически значимое улучшение результатов UL по крайней мере для одного показателя было получено в 16 исследованиях [28, 35, 36, 42, 43, 47,48,49,50, 53, 58, 60, 62, 63, 66, 67], у девяти из них соблюдение режима лечения> 75% [28, 35, 42, 43, 49, 60, 63, 66, 67].

Этап 3 — Продолжение ИЛИ переход на

Заключительный этап упорства в использовании домашних практик UL с технологической поддержкой, по-видимому, продолжается или уходит от практики, основанной на технологиях.

Постоянно

Некоторые участники считали, что им нужен доступ к технологии на более длительный период времени, чтобы улучшить свои функции UL. Маловероятно, что выжившие после инсульта приобретут технологии, которые, по их мнению, были либо слишком дорогими, либо излишними. Те, у кого есть домашняя техника (например,грамм. iPad или Wii) или предыдущий опыт работы с технологиями были более склонны к упорству в практике за пределами конечной точки испытаний.

Переход на

Конечная точка испытания часто рассматривалась как время для перехода к другим видам реабилитации. Участники сообщили, что ставят новые цели и пытаются интегрировать использование руки и кисти в повседневную деятельность, чтобы помочь выздоровлению. Иногда после испытаний функция UL у выживших после инсульта улучшалась в достаточной степени, чтобы вернуться к своей жизни до инсульта, которая преобладала над продолжающейся практикой с использованием технологий.

Подтверждающие доказательства — продолжение или продвижение

Количественные данные, подтверждающие мнение о том, что продолжение практики зависит от постоянного доступа к технологиям, было ограничено. Больше выживших после инсульта предпочли продолжить практику с использованием технологий вместо традиционной HEP, когда им была предоставлена ​​возможность [57, 68]. Количественные данные, подтверждающие мнение о том, что переход к влиянию на упорство также ограничен. Четыре случая выбывания были связаны с тем, что участники либо перешли на другую терапию, либо бросили ее из-за хорошего прогресса [30, 38, 50, 58, 59, 63, 67].

Пилотное исследование смешанных методов

Блок-схема представляет собой краткое изложение потока исследования и результатов технико-экономического обоснования (рис. 1). Период набора и участия в исследовании длился 15 месяцев с августа 2018 г. по ноябрь 2019 г. В общей сложности 29 участников приступили к программе, 24 завершили программу (приняли участие, по крайней мере, в части программы с доступными показателями конечных результатов [44]). Демографические данные представлены в таблице 2.

В качественных интервью приняли участие одиннадцать человек, завершивших опрос, и один человек, не завершивший опрос.Из оставшихся 13 завершивших программу 10 не соответствовали критериям качественного включения, один отказался, у одного был непригодный звук, а один покинул страну после завершения программы. Остальные невыполненные либо не прошли квалификацию, либо были недоступны.

Набор, внедрение и удержание программы

Набор персонала.

За 12 месяцев набора было направлено 53 потенциальных участника. Наибольшее количество направлений поступило от местных групп поддержки выживших после инсульта (n = 14).PI предоставил информацию о преимуществах упражнений после инсульта и деталях программы на собраниях группы поддержки. Клиницисты (поставщики услуг реабилитации, медсестры и врачи), сотрудники CR и направления к специалистам в сообществе предоставили оставшиеся направления (рис. 1).

Качественные ответы показали, что участники узнали об исследовании благодаря местной группе поддержки (n = 5), через поставщика медицинских услуг (n = 3) или через контактное лицо в сообществе (n = 4). Первоначально участники были мотивированы присоединиться к программе из-за желания структурированных упражнений, целей в отношении здоровья или улучшения симптомов, а также альтруизма для поддержки других выживших после инсульта и исследователя.

Участник 3: «Хорошо, я помню, что вы сказали в презентации о, ммм, выжившие после инсульта не занимаются аэробикой в ​​достаточной степени. И я никогда не был в восторге от аэробики (смеется). И я подумал, что сейчас самое время проверить это ».

Участник 5: «Ну, я изначально приехал, потому что пытался повысить свою выносливость, и все остальное, потому что у меня была долгосрочная цель. Долгосрочная цель — в сентябре поехать в [зарубежную страну].”

Поглощение.

Уровень освоения программы (от направления к началу программы) составил 55%, а показатель завершения (от начала до конца программы) составил 83%. Двадцать рефералов не подошли к экрану телефона из-за невозможности связаться, незаинтересованности, конфликтов или дисквалификации (рис. 1). Все 33 реферала, прошедшие телефонный скрининг, прошли предварительную оценку участников. Четыре участника не начали программу: двое не прошли личный скрининг (боль при движении, зависимость от переводов) и двое прошли квалификацию, но отказались от оценки после оценки участников (конфликты в расписании, проблема с направлением к врачу).

Двадцать девять участников начали программу. Большинство ходило без посторонней помощи (n = 21), а остальные использовали одноточечную трость (n = 6) или полуходки / ходунки (n = 2). Участники описали остающиеся дефициты, связанные с инсультом, как слабость (n = 13), ходьбу (n = 10), равновесие (n = 9), координацию (n = 7), речь (n = 6), когнитивные способности (n = 5). , зрение (n = 4) и память (n = 4). Пять участников сообщили об отдельных нарушениях: слабость, равновесие, речь, память и ощущения. Остальные 19 участников сообщили о множественном дефиците.Пятнадцать участников получили рекомендации по внесению изменений в программу CR. Рекомендации были в основном связаны с ограничениями или предостережениями при использовании беговой дорожки или ходьбе по беговой дорожке только с вспомогательным устройством. Было несколько ограничений движения верхних конечностей над головой из-за боли в плече. Другие рекомендации были связаны с безопасностью, например, ограничения выразительной речи, требующие визуальных подсказок для использования шкалы RPE, и наличие ортостатической гипотензии, требующей медленных переходов.

Пять участников не завершили программу либо по собственному желанию, из-за медицинских осложнений, либо по обоим причинам (рис. 1). Два самостоятельно выбрали для прекращения программы; один участник, завершивший два сеанса, упомянул о транспортировке и других медицинских проблемах, в то время как другой участник, завершивший девять сеансов, указал на усиление головных болей, боли в коленях и неуверенность в медицинском обслуживании (рис. 1). Трое других участников не завершили программу из-за опасений по поводу безопасности, связанных с когнитивными проблемами, дисквалификации после второго инсульта и осложнений из-за рецидивирующего бронхита; эти участники завершили одно, 11 и 23 занятия соответственно (рис. 1).

Удержание.

Препятствия на пути к запуску программы перечислены выше в разделе «Поглощение». Остальные препятствия и факторы, препятствующие продолжению программы и регулярному участию, были выявлены с помощью качественных ответов. Барьеры включали медицинские осложнения, конкурирующие потребности во времени, финансовые проблемы, трудности с транспортировкой (в том числе большие расстояния до места) и отсутствие интереса к упражнениям. Фасилитаторы для изучения участия включали наличие социальной поддержки, ощутимые преимущества упражнений, внутреннюю мотивацию и чувство ответственности, а также легкость транспортировки.

Медицинские осложнения : Медицинские осложнения повлияли на посещаемость программы некоторыми участниками (42%, n = 5). Воспринимаемые нарушения повлияли на определенные виды деятельности, незначительное заболевание или нарушение сна привели к пропущенным занятиям, а у одного участника сильная боль в коленях и головные боли вынудили его покинуть программу.

Участник 15: «Да. Я ах, ах… два или три раза [пропустил сеансы]. У меня были приступы кашля по ночам, и я не мог перестать кашлять, в результате я не спал и не собирался работать на следующий день, а в некоторых случаях я пропустил пару дней.Эм, рвота и эм, наверное, просто усталость.

Участник 25 (не завершил): «Итак, это [симптомы головной боли и боли в коленях] усложняло мою работу. Даже если бы я выдержал это, ммм, для меня это было еще более властно, чем, наверное, мне не стоило этого делать, но.

Конкурирующие потребности во времени : Участники (75%, n = 9) указали, что другие жизненные потребности, такие как работа, сложности в семейной жизни и поездки на каникулы и каникулы, влияют на участие в сеансе в течение 12-недельного периода.

Участник 4: «Итак, я не могу быть здесь три раза в неделю, ммм, работа вступила в игру».

Участник 11: «У меня бывали сбои, когда я как бы пропустил день из-за хаоса в моей личной жизни».

Финансовые проблемы : Хотя большинство участников не упомянули о финансовых проблемах, фактор отсутствия затрат способствовал включению в исследование трех (25%) участников. Один участник отметил, что такие альтернативы, как персональное обучение, были слишком дорогими.Кроме того, два участника (17%) назвали финансовые проблемы препятствием для продолжения участия в CR в качестве платных клиентов после завершения исследования.

Транспортные трудности, включая большое расстояние до объекта : Два участника (17%) назвали удаленность от своего дома сложной. Другой имел некоторые ограничения в управлении автомобилем из-за потери зрения и не любил водить машину под дождем.

Отсутствие интереса к упражнениям : Комментарии участников показали, что для четырех участников (33%) упражнения на тренажерах не были их предпочтительным занятием.Одна из участниц предпочла покататься на лошади или потанцевать, что ей показалось более увлекательным. Другой никогда не тренировался регулярно в тренажерном зале, и ему пришлось приспосабливаться в начале программы. Двое других просто не любили заниматься спортом. Все участники преодолевали препятствия и считали, что упражнения важны для их здоровья.

Участник 16: «Это несколько однообразно, и я не люблю чувствовать себя утомленным, неудобным и усталым».

Опрашивающий: «Но вы все равно делаете это?»

Участник 16: «Я все равно занимаюсь этим и чувствую себя лучше, когда все кончено.”

Доступность социальной поддержки : Большинство участников (75%) отметили, что социальная поддержка способствует их участию в программе. Будь то супруг (а), член семьи, персонал или другие участники CR, ключевым фактором было то, что кто-то поддерживал их и отмечал их прогресс.

Участник 11: «Да, мой муж меня поддерживает. Он хочет, чтобы я продолжал этим заниматься, он говорит, что увидел огромные изменения и огромные улучшения.Так что, эм, вы знаете, я, может быть, не вижу и не чувствую этого так сильно, потому что я сам участвую, но он, и он сказал это с точки зрения моей выносливости и в целом, вы знаете.

Участник 19: «Знаешь, если ты останешься один, и, возможно, кто-то, кто уделяет тебе немного больше внимания, тогда ты думаешь, что они обращают внимание на кого-то другого, потому что им нравится говорить, или на темы, о которых ты говоришь. о себе и им интересны. Это мотивирует вас появиться.«О, я увижу [штатный EP] сегодня, потому что мы обсуждаем [темы, представляющие взаимный интерес]. Ну, вы знаете, у нас всегда были интересные разговоры. Так что это мотивирует вас прийти. ”

Ощущаемая польза от упражнений : Семь участников (58%) признали, что упражнения важны для их здоровья. Шесть (50%) либо ранее имели положительный опыт выполнения упражнений, либо отметили, что результаты программы способствовали их продолжающемуся участию.

Участник 5: «Потому что я знаю, что упражнения очень и очень полезны.Я знаю это. Мне просто нужно быть мотивированным, вот и все (смеется) «.

Участник 16: «Потому что у меня … у меня был инсульт, и я не хочу, чтобы это повторилось снова. И все говорят, что упражнения — это хорошо ».

Внутренняя мотивация и чувство приверженности : Большинство участников (75%) отметили либо способность подталкивать себя к своим целям, либо чувство выполнения обязательств, которые помогли облегчить их постоянное участие. Они чувствовали ответственность перед собой, перед персоналом CR и перед исследовательской организацией.

Участник 5: «Я в некотором роде немного мотивирован, но когда вы приедете сюда, вы получите дополнительную мотивацию».

Участник 11: «Ну, моя личность такова, что если я обязуюсь что-то сделать, я сделаю это. Даже если это отстой, даже если я ненавижу это, даже если я чувствую себя ужасно, я собираюсь. Я, я, моя жизнь — это принцип всасывать это. Вы всасываете это, и вы [ругательство] делаете это.

Участник 19: «Таким образом, была ответственность перед собой, ответственность перед тренерами, которые находятся здесь, и ответственность перед [ИП].”

Простота транспортировки или близкое расстояние до объекта : Проживание или работа рядом с учреждением ЧР было фасилитатором для четырех (33%) участников. Участникам было удобно находиться рядом, что облегчало их совместимость с другими обязанностями. Находясь рядом, также позволяло одному участнику подъехать к месту, даже если ей было нелегко за рулем, а другому участнику было разрешено ходить на занятия, облегчая его бремя поездок от друзей и семьи.

Участник 3: «Мне было очень легко добраться сюда, вы знаете, это в десяти минутах езды. И как только я найду это место, я смогу добраться сюда очень легко. Гм, и это было хорошо. Я ехал сам, что для меня очень странно. Я езжу очень мало и только днем, а вы знаете только по соседству ».

Приверженность и верность

целевых показателей ЧСС и СРП, средние значения ЧСС и медианы СРП представлены в Таблице 3 и на Рисунках 2 и 3. Хотя цели ЧСС не были достигнуты, в расчеты включались периоды разминки и восстановления, которые не должны были находиться в целевом диапазоне.В то время как лекарственные препараты могут снизить частоту сердечных сокращений, RPE является еще одним показателем интенсивности, и целевые показатели RPE были достигнуты. Двадцать один участник (87,5%) завершил не менее 18 занятий, а остальные трое завершили 12, 17 и 17 занятий соответственно. Участник, завершивший только 12 занятий, назвал спрос на работу препятствием для более регулярного посещения. Ни один из участников исследования не посещал доступные и необязательные еженедельные учебные занятия или консультации психолога. Обучение участников было неформальным, зависело от сотрудника и участника и включало консультации и советы по питанию и упражнениям.Персонал записывал обсуждения в журналах упражнений на основании запросов участников о предоставлении информации или просто общих сведений, передаваемых контролирующим персоналом (старшим помощником, медсестрой, диетологом) во время сеансов упражнений, и записывал их в заметках в журналах упражнений. Иногда предоставлялись подробные планы питания. Консультации по упражнениям и питанию часто включали компонент подотчетности, когда участников спрашивали об их домашнем питании или упражнениях. Консультации по питанию проводились в среднем 2,04 (стандартное отклонение 1,52) раза на участника (диапазон 0–5 раз), а консультации по упражнениям проводились в среднем 1 раз.54 (стандартное отклонение 1,47) раза на участника (диапазон 0–4 раза).

Рис. 3. Минимальная и максимальная оценка медианы воспринимаемой нагрузки для сеанса.

Сокращение: RPE, оценка воспринимаемой нагрузки. Заштрихованная область указывает на целевую зону РПЭ, разминку или охлаждение между 9–11 (от очень светлого до легкого) и активность средней интенсивности от 11 (легкое) до 14 (несколько жестко).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247178.g003

Ходьба по крытой дорожке была наиболее распространенным занятием во время сеанса (91.42% сессий), и часто это была разминка и / или расслабление. Другое оборудование, включенное в занятия, было лежачим степпером (67,49% тренировок), эргометром верхней части тела (48,68%), аэродинамическим велосипедом (41,09%), лежачим велосипедом (39,77%), беговой дорожкой (37,79%) и эллиптическим тренажером (36,96%). Дополнительные компоненты упражнений, предлагаемые после регулярных тренировок, включали еженедельное расслабление с гидом, упражнения по укреплению стула и йогу. Релаксация была единственной необязательной тренировкой, записанной в журнале упражнений и в среднем равной 2.71 (стандартное отклонение 2,42) раза на участника или 10,73% сессий.

Мнения участников о типах тренажеров, которые им понравились и не понравились, сильно разошлись. Шесть участников (50%) любили лежачий или вертикальный велосипед или лежачий степпер. Больше всего не понравились эллиптические тренажеры и эргометр для верхней части тела / велосипед на руках (50%). Участники подчеркнули, что им нравится разнообразие машин, им было предложено попробовать несколько различных типов, и они в некоторой степени повлияли на то, какое оборудование использовать на регулярной основе.Рассуждения о предпочтениях были связаны с удовольствием от оборудования, их восприятием своих возможностей в отношении оборудования или личными целями по работе с той частью тела, которая была в центре внимания оборудования.

Участник 15: «[Мне нравились] машины, которые задействовали мои ноги, ах, я … велосипед на всю жизнь, и да, было хорошо вернуться на что-нибудь, например, откидной или вертикальный велосипед.

Участник 11: «Я имею в виду, что есть пара машин, которые, как я знал, мне не нравились, и которые у меня не работали.И они любезно сказали: «Ладно, не надо». Они заставили меня попробовать все, но были такие, которые я просто не собирался использовать дальше ».

Релаксация была отмечена четырьмя (33%) участниками как приятный и положительный аспект программы.

Участник 3: «Очень понравилось. Я попытался расслабиться самостоятельно, но безуспешно. Итак, группа, где все молчат, глаза закрыты, и нас ведет очень нежный голос.Гм, было очень-очень хорошо. И гм, я чувствовал себя так, как будто я не заснул, но я чувствовал себя немного сонным. А потом, когда она вернула нас в настоящее, я почувствовал умиротворение. Это было хорошо.»

Консультации ИП с участниками, не связанные с безопасностью, проводились по запросу первичного ОП. Было четыре участника, которые отсутствовали более двух недель, и EP попросил PI связаться по телефону, чтобы определить проблемы и поощрить возвращение. Из этих четырех человек вернулся в программу, а трое покинули программу.

Приемлемость

Приемлемость программы оценивалась с использованием качественных ответов. Полученные в результате темы включали ощутимые преимущества индивидуализированной программы в групповой среде, правильное дозирование с желанием большего количества вариантов расписания, позитивное взаимодействие с квалифицированным персоналом, а также поддерживающая, энергичная среда с возможностями для общения и общения.

Воспринимаемые преимущества индивидуализированной программы в группе : Участники отметили, что, несмотря на структуру программы, они смогли настроить ее в соответствии со своими способностями, интересами и планом.За участниками индивидуально наблюдали и поощряли бросать вызов самим себе. Персонал изменил упражнения или оказал поддержку при необходимости, например, использовал ремни для поддержки слабой конечности в лежачем степпере и помогал другому участнику, который хотел поработать над укреплением на тренажере для жима ногами.

Участник 4: Я, я собираюсь сказать (пауза), по большей части, это был правильный уровень. И еще одна вещь, которую делали ваши сотрудники, это то, что никто никого не заставлял делать то, что им было неудобно.И вы также, я имею в виду, меня, меня спросят, что бы вы хотели сделать дальше? Где бы вы хотели, знаете, какие упражнения предпочли бы? Где бы ты хотел быть? Итак, это в значительной степени оставлено на усмотрение отдельного человека, и мне не следует говорить за всех. Так что я делал то, что мне было удобно ».

Участник 11: «Ну, я думаю, это было действительно хорошо, мне очень понравилось. Мне понравилось, что, когда я понял, что должен делать, я стал добрым, это было своего рода самоуправлением.Вы знаете, за мной наблюдали, но я мог контролировать то, что я делал. И мне понравилось, что я не хм, я мог отключиться и заниматься своими делами ».

Приемлемая частота с желанием большего количества вариантов тренировок в день : Все участники считали, что три раза в неделю подходящей периодичностью. Все, кроме одного участника, думали, что 12-недельная продолжительность также была подходящей; хотелось бы, чтобы это было дольше из-за преимуществ, которые она видела. Трое участников (25%) отметили, что они предпочли бы варианты после обеда во вторник или пятницу, чтобы проводить три занятия в неделю.

Участник 5: «Три раза в неделю — это хорошо. Хм, а еще я бы сделал это через день, в понедельник, среду, пятницу ».

Участник 25 (не завершил): «Три, три раза в час — вроде бы ничего страшного».

Участник 16: «Приятно было видеть финишную черту. Вы знаете, я ходил три раза в неделю, много тренировался, но я знал, что есть конечная точка, и я собираюсь продолжить тренировку, я собираюсь перейти на Y, может быть, просто назову это вехой, а не конечная точка.”

Позитивное взаимодействие с квалифицированным персоналом : Участники сообщили о регулярном, повторяющемся, надлежащем взаимодействии с персоналом на протяжении своих занятий.

Участник 3: «Я думаю, что индивидуальный подход здесь такой же, как и индивидуальный подход к персоналу в больнице [реабилитация]. Потому что тот, кто был назначен мне, помогал мне начать, настраивал машину и время, и они почти к человеку приходили точно в нужное время и спрашивали, как все прошло.А потом все, знаете, насколько это было сложно? Я действительно чувствовал заботу ».

Участник 15: «А, [медсестра] была внимательна. Ах, это … они все были, если бы взяли на себя слабину, если э-э, э-э [Primary EP] не был доступен. [Медсестра 2] мне очень помогла, и помнила, в чем была моя особая слабость и так далее ».

Участники описали сотрудников как вдохновляющих, заботливых и полных энтузиазма. В поддержке участников был командный подход.Участники исследования регулярно упоминали, что у первого EP был веселый и энергичный характер, но он также был опытным и внимательным к своим усилиям и реакциям на упражнения.

Участник 19: «Если здесь одновременно работает 10 тренеров, каждый помогает всем. Так что это не так: «Просто подождите [первичный EP], я ничем не могу вам помочь». Следующий человек поймет это, хорошо, с этим парнем все в порядке, или с тобой все в порядке? Меня постоянно проверяла вся команда, и если мне нужна была помощь, я не боялся спросить, знаете ли, кого-нибудь еще, кроме [первичного EP], потому что в другое время [первичный EP] был в, в, Вы знаете, помогаете кому-то другому.Так что в этом смысле очень ориентирован на команду.

Участник 3: «Я думал, что [головной физиолог] особенно хорошо меня читает. Вы знаете, я бы шел по дорожке, он подходил ко мне и говорил, что я думаю, вам следует остановиться сейчас же. И я бы хорошо сказал, почему? Твоя правая нога немного тянется, но я этого не знал. Или он это сделает, у меня будет десять минут на машине, и он скажет, давай остановимся на пяти, и он действительно прочитал меня с точки зрения усталости и неровного сердцебиения.”

Благоприятная энергетическая среда с возможностями для социализации и общения : Все участники положительно оценили окружающую среду. Участники описали среду как гостеприимную для всех, независимо от возраста и способностей. Трое участников (25%) отметили утешение, зная, что окружающие испытали нечто подобное. Кроме того, трое (25%) были вдохновлены усилиями окружающих.

Участник 3: «Большинство людей были очень сконцентрированы на том, что они делали.Несколько человек поздоровались, но это было отчасти. И мы все просто концентрировались на том, что делаем. И было приятно видеть уровень энергии и людей, которые так много работали. И это было довольно вдохновляюще ».

Участник 19: «Атмосфера в спортзале очень-очень свободная. Гм, похоже, все участники понимают личности разных людей, работающих здесь. И поэтому, я думаю, им легче быть здесь, потому что возрастная группа людей, которые здесь находятся, повсюду, у вас есть люди, которым может быть от двадцати до людей, которым может быть за восемьдесят, и я видел оба конца спектра, и я видел оба, обе группы людей очень комфортно себя чувствуют в том, что они делают.”

Одно противоположное мнение об условиях тренажерного зала было высказано участницей с сенсорной чувствительностью, вторичной по отношению к ее инсульту. Она сообщила о трудностях, а также о том, как она смогла преодолеть препятствия для участия.

Участник 11: «Единственное, что я хотел бы сказать конкретно, это, как я уже сказал, условия для людей с инсультом, и вы знаете, я предполагаю, что у разных инсультов могут быть разные потребности. Но, но свет и звуки, что-то в этом роде, удивило меня, потому что это было действительно большим делом для меня.”

Участник 11: «… Итак, я, когда я приходил, я надевал свои солнцезащитные очки и вставлял наушники, а иногда я вставлял наушники без музыки, без музыки, просто чтобы заблокировать звук. И я понял, что, если бы я это сделал, это могло бы меня успокоить, и я мог бы действовать ».

Возможности социализации варьировались от случайных взаимодействий до связей и дружбы. Шесть участников (50%) отметили непринужденный, обнадеживающий разговор с другими во время работы в CR.Некоторые из тех же участников и другие (58%) отметили возможности для более глубоких связей из-за общего опыта и восстановления связи со старыми друзьями или завязывания новых.

Участник 25 (не завершил): «Я не помню чьих-либо имен, с которыми разговаривал. Тот, который мы, они ходили по трассе со скоростью моей или что-то в этом роде. Но были бы люди, которых я видел, что мы просто как бы щелкнули друг друга, просто увидев друг друга, верно? Или мы работали бы рядом друг с другом … это просто говорило о повседневных вещах в жизни.”

Участник 18: «Мне кажется, что люди просто здесь и старались изо всех сил. И этого для меня было достаточно. Как будто там… эта атмосфера заставляет меня чувствовать, что именно здесь я хочу быть. И у меня … у меня есть домашний [распорядок дня], но мне нравится быть среди людей. Есть что-то в том, чтобы знать, что другие люди имеют дело с борьбой, глядя в глаза, и вы относитесь к этому с духом товарищества «.

Безопасность

Во время CR произошло одно серьезное событие безопасности.У одного участника с известным диагнозом фибрилляция предсердий был эпизод с новым ритмом (рис. 1). Персонал CR приостановил участие участницы до тех пор, пока она не получит разрешение от кардиолога на возвращение. Сотрудники CR связались с кабинетом кардиолога (вне системы здравоохранения) и предоставили информацию об эпизоде, и участница вернулась к программе через две недели после встречи с кардиологом и смены лекарства.

Три серьезных события безопасности произошли за пределами ЧР в период действия программы (одно автомобильное происшествие, два медицинских осложнения) и привели к временному отсутствию в программе двух участников и невозможности завершить программу для одного участника.

Несерьезные события представлены в таблице 4. Жалобы на боль возникали 45 раз (7,4%) в совокупности за все сеансы для всех участников. Средняя предсессионная боль по шкале от 0 до 10 составила 0,51 (стандартное отклонение 0,87) с диапазоном от 0 до 9. Средняя постсессионная боль составила 0,43 (стандартное отклонение 0,94) с диапазоном 0–8.

Консультации между PI и EP проводились по соображениям мобильности (n = 4) и безопасности (n = 4). Консультации по мобильности включали в себя три оценки соответствия критериям исследования (как PI, так и первичный EP), связанные с когнитивными проблемами (n = 1), и помощь, необходимую участникам с гемиплегией, когда они садились и выходили из оборудования (n = 2).Одна дополнительная консультация по мобильности была проведена во время программы между PI и EP для обсуждения прогресса для участника с дефицитом походки и силы (n = 1). PI проконсультировался с основным EP по четырем проблемам безопасности, возникающим во время и вне программы CR. PI сообщила обо всех событиях, связанных с безопасностью, с посещениями врачей системы здравоохранения и университетских IRB; ни IRB не рассматривал какие-либо события как дозорные.

Темы безопасности на основе качественной оценки включают регулярный мониторинг и внимательность персонала, способствующую возникновению чувства безопасности, а также восприятие участниками нарушений, влияющих на безопасность деятельности.

Регулярный мониторинг и внимательность персонала, способствующие чувству безопасности : восемь участников (67%) прямо заявили, что никогда не чувствовали себя в опасности во время программы. Для большинства участников это чувство безопасности было связано с наблюдением и вниманием персонала. Участники отметили, что персонал регулярно уделял внимание проблемам с артериальным давлением или частотой сердечных сокращений (высоким или низким) и быстро реагировал на эпизоды фибрилляции предсердий, которые сами участники не считали чем-то проблемным.Персонал оценил нерегулярный сердечный ритм, дал участникам четкие инструкции по результатам и связался с поставщиками медицинских услуг с подробной информацией.

Кроме того, персонал контролировал частоту сердечных сокращений и артериальное давление после занятий и просил участников подождать, выпить воды или расслабиться, чтобы нормализоваться, прежде чем отпускать их.

Участник 19: «Я чувствовал себя очень комфортно, потому что не дай бог, я потерял равновесие, упал и ударился головой, или, если у меня было слишком высокое или слишком низкое кровяное давление, я очень уверен в способностях людей, которые здесь работают. реагировать, потому что я видел несчастные случаи, когда кто-нибудь, другой участник упал, и они прыгают быстрее, чем прыгает сверчок.Они просто внезапно сходятся к упавшему и оказываются на вершине ».

Участник 4: «Итак, я позвонил [физиологу, занимающемуся физическими упражнениями], потому что хотел объяснить ему, что машина, на которой я был, сломалась. Потому что он читает мой пульс как 165. Хорошо. И, конечно же, он пощупал мне пульс и сказал, что с машиной все в порядке, пожалуйста, подойдите и сядьте сюда. И это был самый первый раз, когда я осознал, что у меня была неправда, и что это была неправда.И гм, (прочищая горло) [физиолог, занимающийся физкультурой] и [медсестра], они оба и все остальные провели все следующие сорок пять минут, заботясь обо мне ».

Участник 3: «Я думаю, это была проверка моего сердечного ритма, а затем использование полоски, и они показали AFib, а затем действительно своего рода дикие вариации. … Гм, и поэтому я позвонила своему врачу и записалась на прием…. И он изменил мне лекарства, и я думаю, что это действительно помогло. Итак, мое кровяное давление более предсказуемо, и это не безумие.И головокружение немного лучше. Эээ, так что эта программа оказала мне отличную услугу — помогла мне понять, что мне нужно больше внимания, и я получил его ».

Участник 15: «А потом, в конце дня, было три или четыре дня, в течение которых я должен был выпить э-э-э воды и съесть крекеры, прежде чем меня отпустят, и я почувствовал, что это было заботливо и вдумчиво. хотя было неприятно, эм, не иметь возможности просто встать на путь.”

Восприятие участниками нарушений, влияющих на безопасность деятельности : Трое участников (25%) обеспокоены безопасностью определенных видов деятельности в CR. Один чувствовал, что беговая дорожка и гребец были в опасности из-за слабости в ногах. Другой приписал падение без травмы во время пост-оценки исследования как отношение к проприоцептивным и когнитивным нарушениям инсульта. Тот же участник также беспокоился о том, чтобы встать на беговую дорожку и выйти из нее. Наконец, головокружение, головная боль, зрительные симптомы и боль в коленях другого участника заставили его чувствовать себя менее в безопасности на оборудовании.

Участник 3: «У меня есть вещи, связанные с инсультом, которые несколько неуловимы, но из-за чего я действительно не могу тренироваться на беговой дорожке. Что я просто упаду. Я этого не сделал. Я имею в виду, что [главный физиолог] был со мной, и я не упал, но это был большой риск, а потом на гребном тренажере мне тоже было трудно вставать и опускаться ».

Смешанные результаты только для механической тромбэктомии при остром ишемическом инсульте

19 января 2021 г.

2 мин чтения