Таблетки понижающие: рейтинг топ-15 по версии КП

Какие лекарства снижают мужскую потенцию

Медики предупреждают, что прием ряда лекарственных средств значительно снижают сексуальные возможности мужчины.

Медпрепараты, понижающие давление

Гипертония нередко вызывает инсульты у представителей сильного пола, поэтому врачи нередко прописывают им гипотензивные препараты и ингибиторы. Но эрекция возникает как раз вследствие увеличенного напора в кровеносных сосудах. Соответственно снижение давления оказывает отрицательное влияние на эрекцию.

Успокоительные средства

Антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептики, а иногда даже обычные мятные капли или банальная настойка пустырника снижают выработку мужских гормонов. Кроме того, часто психические расстройства имеют связь с сексуальной активностью мужчины, поэтому назначаемое врачом средство направлено на ее снижение.

Препараты от болезней желудочно-кишечного тракта

Вещества, входящие в состав лекарств для лечения гастрита, язвы желудка и т.д., зачастую провоцируют снижение выработки его секреторной функции. Побочный эффект – уменьшение выработки тестостерона и, как следствие, снижение потенции.

Стероиды

Такого типа препараты представители мужского пола чаще всего «выписывают» себе сами, стремясь нарастить мышцы или добиться новых результатов в спорте. Все они – гормональные, а значит неминуемо воздействуют на сексуальны возможности организма. Воздействуют отрицательно.

Бром

Входя в состав многих орехов и бобовых растений, ни на уровень тестостерона, ни на сексуальную возбудимость бром не влияет. Все дело в его концентрации. Медики говорят, что снизить потенцию может только очень большое количество брома, скопившиеся в организме. Длительный курс терапии с применением бромсодержащих лекарств может вызвать определенный отрицательный эффект. После завершения лечения мужская сила, как правило, возвращается.

Прекращение приёма или уменьшение доз ингибиторов протонной помпы в сравнении с их непрерывным долгосрочным применением у взрослых

Вопрос обзора

Целью этого обзора было, опираясь на предшествующие исследования, оценить эффекты прекращения приема или снижения дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП; препараты, снижающие кислотность) у взрослых, в сравнении с обычной практикой (т.е. непрерывным долгосрочным (более четырёх недель) ежедневным применением ИПП. Эффекты включают как пользу, так и вред (например, использование таблеток, контроль над симптомами и стоимость).

Актуальность

ИПП используются при многих различных состояниях (например, изжоге, кислотном рефлюксе, язве желудка). Исследования, проведенные в области большинства из этих состояний, поддерживают только кратковременное применение этих лекарств (от двух до 12 недель), однако эти лекарства обычно продолжают принимать в течение длительных периодов времени или даже бессрочно. Долгосрочное применение ИПП способствует злоупотреблению лекарствами и подвергает пациентов риску возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий и побочных эффектов (например, диареи, головной боли, переломов костей). Это также приводит к высокому бремени затрат на здравоохранение. «Отмена назначения» («deprescribing») включает постепенную отмену и прекращение приёма лекарств. Самым распространённым подходом является терапия «по необходимости», позволяющая людям принимать лекарства только при наличии симптомов (т.е. при появлении изжоги). Общей целью отмены назначения является минимизация числа принимаемых лекарств, и тем самым снижение вероятности ненадлежащего применения лекарств и предотвращение побочных эффектов.

Характеристика исследований

Мы нашли шесть испытаний с участием 1758 человек. В пяти из этих исследований рассматривали отмену назначения по необходимости, и в одном испытании рассматривали резкое прекращение приёма ИПП. Участники были в возрасте от 48 до 57 лет, за исключением одного испытания (средний возраст 73 года). У большинства участников была умеренная изжога и кислотный рефлюкс c лёгкими формами эзофагита (воспаление пищевода, которое может привести к повреждению).

Основные результаты

Мы обнаружили, что методы отмены назначения привели к ухудшению контроля над симптомами при значительном сокращении использования таблеток. Отмена назначения ИПП может привести к побочным эффектам, таким как воспаление пищевода. Очень мало данных было доступно, чтобы сделать вывод относительно долгосрочных пользы и вреда от уменьшения доз или прекращения приёма ИПП .

Качество доказательств

В целом качество доказательств для этого обзора варьировало от очень низкого до умеренного. Результаты контроля над симптомами в испытаниях были представлены непоследовательно (несогласованно). Были также ограничения в том, как проводились исследования (например, участники и исследователи могли знать, какое лекарство они получали), что снизило качество доказательств. Другие, повлиявшие на качество, факторы включали малый размер выборки в большинстве испытаний и противоречивые результаты исследований.

Прочие препараты, снижающие проницаемость капилляров входит в группу C05CX

Анатомо-Терапевтически-Химическая (АТХ) система классификации (ATC)

Название: Прочие препараты, снижающие проницаемость капилляров

Другие подгруппы по коду АТХ: C05C — Препараты, снижающие проницаемость капилляров

	L-лизина эсцинат®		Конц. д/пригот. р-ра д/в/в введения 1 мг/мл: амп. 5 мл 10 шт. рег. №: ЛП-000504 от 01.03.11 Дата перерегистрации: 04.10.19
	Венитан®		Гель д/наружн. прим. 1%: туба 50 г рег. №: П N013948/02 от 29.02.08 Дата перерегистрации: 24.10.16
	Веноплант		Таб. пролонгир. действия, покр. пленочной оболочкой, 263.2 мг: 20, 25, 40, 50, 80 или 100 шт. рег. №: П N016082/01 от 24.11.09 Дата перерегистрации: 26.07.13
	Конского каштана экстракт жидкий		Экстракт д/приема внутрь: фл. 40 мл или 50 мл рег. №: ЛСР-000007/10 от 11.01.10
	Метилэтилпиридинол		Капли глазные 1%: 5 мл фл. рег. №: ЛП-006957 от 19.04.21
	Метилэтилпиридинол		Р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-003072 от 03.07.15
	Метилэтилпиридинол		Р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-003174 от 07.09.15	Произведено: ОЗОН (Россия)
	Метилэтилпиридинол		Р-р д/инъекц. 10 мг/мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-004768 от 29.03.18
	Пайлекс		Таб.: 100 шт. рег. №: ЛСР-006926/10 от 21.07.10
	Пайлекс гем		Мазь д/наружн. прим.: туба 30 г в компл. с насадкой-аппликатором рег. №: ЛП-000369 от 24.02.11 Дата перерегистрации: 08.10.18
	Эмоксиакти		Р-р д/инф. 5 мг/мл: контейнеры 100 мл рег. №: ЛП-004024 от 22.12.16 Дата перерегистрации: 30.05.18
	Эмоксибел		Р-р д/в/в и в/м введения 30 мг/1 мл: 5 мл амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛСР-005101/10 от 01.06.10
	Эмоксибел		Р-р д/инфузий 5 мг/мл: 100 мл бут. 1 или 56 шт. рег. №: ЛСР-009112/10 от 31.08.10
	Эмоксипин		Р-р д/в/в и в/м введения 150 мг/5 мл: амп. 5, 10, 100, 250 или 500 шт. рег. №: ЛСР-008767/09 от 02.11.09
	Эмоксипин		Р-р д/в/в и в/м введения 30 мг/1 мл: амп. 5, 10, 100, 250 или 500 шт. рег. №: ЛСР-008767/09 от 02.11.09
	Эмсибел		Р-р д/инъекций 10 мг/1 мл: 1 мл амп. 10 шт. рег. №: П N010949 от 01.08.11 Дата перерегистрации: 16.03.20
	Эскузан®		Р-р д/приема внутрь 4.725 г+500 мг/100 г: фл. 20 мл с пробкой-капельницей рег. №: П N013385/01 от 30.12.11 Дата перерегистрации: 24.03.17
	Анавенол Зентива		Таб., покр. оболочкой: 60 шт. рег. №: П N013783/01 от 14.09.11 Дата перерегистрации: 21.01.14	ZENTIVA (Чешская Республика)
	Венза®		Капли гомеопатич. 20 мл, 50 мл или 100 мл: фл.-капельницы рег. №: П N013113/01 от 03.10.11
	Венитан® Н		Крем д/наружн. прим. 5%: туба 50 г рег. №: П N013948/01 от 19.11.09	Произведено: LEK d.d. (Словения)
	Венитан® Н		Крем д/наружн. прим. 5%: туба 50 г рег. №: П N013948/01 от 19.11.09
	Цикло 3		Крем д/наружн. прим.: туба 40 г рег. №: П N013866/01 от 15.08.07
	Цикло 3 Форт		Капс.: 30 шт. рег. №: П N016248/01 от 13.05.05
	Эскузан 20		Таб., покр. оболочкой, 20 мг: 40 шт. рег. №: П N011802/01 от 23.06.06	Произведено: SCHERING (Германия)
	Эсцизан		Таб., покр. оболочкой, 110 мг: 20, 30, 40 или 60 шт. рег. №: ЛСР-001582/08 от 14.03.08

Лекарственные препараты

Многие лекарства, необходимые в начале лечения диализом, аналогичны тем, которые вам были необходимы перед началом лечения. Прием некоторых лекарств будет необходимо скорректировать, и потребуется наблюдение врача. Ниже приведены наиболее распространенные специальные лекарственные препараты, используемые в лечении диализных пациентов.

ЭСП

Почки являются основным источником производства эритропоэтина (EPO) – гормона, стимулирующего выработку эритроцитов. При почечной недостаточности имеет место недостаток этого гормона, что приводит к низкому производству эритроцитов, последствием которого является развитие анемии. Эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП) стимулируют производство эритроцитов и назначаются в виде инъекций.

Железо

Железо необходимо для выработки гемоглобина и эритроцитов. Иногда необходимо добавление железа, его препараты часто вводятся внутривенно.

Витамин D

В почках происходит частичное преобразование (активация) витамина D, и его производство снижается при почечной недостаточности. Он способствует всасыванию кальция в кишечнике и укреплению костей. Недостаток активного витамина D может привести к болезни костей, которая сопровождается болями и слабостью костей. Активный витамин D может назначаться как для приема внутрь, так и внутривенно.

Фосфат-связывающие препараты

Фосфат содержится в пище, богатой белком, и нормально выделяется почками. При почечной недостаточности в организме накапливаются фосфаты, так как почки не способны их выводить. Гиперфосфатемия приводит к кальцификации тканей организма и кальцинозу кровеносных сосудов. Фосфат-связывающие препараты, употребляемые во время каждого приемом пищи, снижают всасывание фосфатов в кишечнике и снижают концентрацию фосфатов в крови.

Гипотензивная терапия

Поскольку почки участвуют в регулировании кровяного давления, среди пациентов с почечной недостаточностью распространен прием гипотензивных препаратов. Высокое АД является сердечно-сосудистым фактором риска, и требует тщательного контроля. С началом лечения диализом потребность в этих препаратах обычно снижается, иногда до уровня, когда их прием может быть полностью прекращен.

Препараты, разжижающие кровь (антикоагулянты)

Если вы получаете лечение гемодиализом, то во время процедуры вам будут вводить препараты, снижающие свертываемость крови (для предотвращения образования тромбов в линиях крови и самом диализаторе). Они вводятся в начале сеанса диализа, а также на протяжении всей процедуры.

Другие препараты

Например, препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, гиперлипидемии, депрессивного синдрома, половой дисфункции, обезболивающие препараты и т. д.

Лекарства и безопасное вождение автомобиля

«лечитесь, но за руль не садитесь!»

  Автомобиль практически для каждого человека, который управляет им, становится олицетворением свободы в передвижении. Однако для того, чтобы управлять автомобилем, нужно уметь водить и быть в состоянии нормально совершать все необходимые действия. На способность водить может повлиять любой фактор психического или физиологического состояния организма. Сильно повлиять на это могут и многие лекарства. И если не знать об этом или небрежно относится к этому знанию — можно подвернуть опасности свою жизнь и жизни своих пассажиров.
   У любого препарата обязательно есть побочные эффекты, особенно у тех лекарств, которые принимаются регулярно, например, от хронических заболеваний (часто угнетают центральную нервную систему, вызывают вялость и сонливость, нарушают координацию движений). Также влияние оказывают препараты, принимаемые самостоятельно от легкого недомогания (ОРЗ,грипп),а также широко рекламируемые или просто популярные средства. Даже простые таблетки от головной боли могут сильно повлиять на способность управлять машиной. Если их принимает водитель, риск аварии на дороге многократно возрастает.
   3 основных правила которые помогут водителю определить, относится ли лекарство к опасной группе.
   Правило первое. Читайте аннотацию к препарату. К предупреждению «Не следует водить транспортные средства и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенного внимания» относиться нужно чрезвычайно серьезно.
   Правило второе. Если в аннотации указано, что препарат принадлежит к группе нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, седативных, снотворных или препаратов лития, знайте, что все они относятся к психотропным средствам. После их приема за руль лучше не садиться.
   Правило третье. Иногда в аннотациях к лекарствам дается совет: «Будьте особенно осторожны в начале лечения. Если препарат переносится хорошо, полностью отказываться от вождения автомобиля не стоит». Это тоже не лучшая рекомендация.

   АПТЕЧКА ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ:

•   нейролептики: тормозят работу центральной нервной системы, не нарушая сознания;
•   антидепрессанты: влияют на координацию движений.;
•   транквилизаторы: подавляют беспокойство, тревогу, страхи и в то же время снижают способность концентрировать внимание и нарушают координацию движений;
•   препараты лития: при долгом использовании ослабляют концентрацию внимания;
•   все препараты со снотворным и седативным(успокаивающим) действием;
•   заторможенность вызывают некоторые понижающие артериальное давление препараты, практически все антигистаминные средства, используемые для лечения аллергий, и наркотические вещества, близкие к морфину, – так называемые опиоиды;
  Малейший глоток алкоголя (даже лечебной микстуры) вкупе с таблеткой может обернуться трагедией на дороге.
•   бета-блокаторы: их используют для лечения не только гипертонии, но и ишемической болезни сердца и при некоторых сердечных аритмиях. Перед дорогой лучше их не принимать;
•   растительные препараты с успокоительным действием, особенно в сочетании с лекарствами, повышающими активность;
•   препараты от диареи, которые оказывают затормаживающее действие на центральную нервную систему.

   Эксперты в фармакологии в первую очередь советуют обращать внимание на то, как реагирует организм на прием того или иного лекарства, и если при лечении им возникают опасные побочные эффекты, то надо избегать вождения автомашины в этот период. Лечащий врач всегда поможет разрешить сомнения и провести коррекцию назначенной терапии, изменив схему лечения.

Здоровья и безопасной дороги!!!!

препаратов, снижающих уровень холестерина: преимущества и побочные эффекты

Какие препараты используются для снижения холестерина?

Холестерин вырабатывается в организме печенью, но также поступает из пищи, полученной от животных (например, из мяса и молочных продуктов). У вас может быть генетическая проблема, которая приводит к высокому уровню холестерина в крови, или ваш холестерин может быть высоким. из-за выбора продуктов питания и отсутствия физической активности. Вы можете повысить уровень холестерина с помощью здоровой диеты и физических упражнений, но если уровень холестерина не упадет достаточно низко, чтобы вы были здоровы, ваш лечащий врач может прописать вам лекарства.

Есть несколько классов препаратов, используемых для снижения холестерина. К ним относятся:

• Статины.
• Ингибиторы PCSK9.
• Производные фибриновой кислоты (также называемые фибратами).
• Секвестранты желчных кислот (также называемые смолами желчных кислот).
• Никотиновая кислота (также называемая ниацином).
• Селективные ингибиторы абсорбции холестерина.
• Омега-3 жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот.
• Ингибиторы аденозинтрифосфат-цитратлиазы (ACL).

Ваш лечащий врач обсудит с вами эти варианты, и вы вместе сможете решить, какой тип лекарств, если таковые имеются, подойдет вам лучше всего.

Статины

Статины — один из наиболее известных типов препаратов, снижающих уровень холестерина. Статины снижают выработку холестерина, блокируя фермент HMG-CoA-редуктазы, который печень использует для выработки холестерина. Статины также называют ингибиторами HMG-CoA-редуктазы.

Статины также:

• Улучшает функцию оболочки кровеносных сосудов.
• Уменьшает воспаление (отек) и повреждение.
• Уменьшите риск образования тромбов, не давая тромбоцитам слипаться.
• Сделать так, чтобы бляшки (жировые отложения) не отламывались и не причиняли вреда.

Эти дополнительные преимущества помогают предотвратить ишемическую болезнь сердца (ССЗ) у людей, перенесших сердечные приступы, и у людей из группы риска.

Какие статины доступны для лечения повышенного холестерина?

Доступные статины Общее название (торговая марка)	Общая дозировка в миллиграммах (мг)
Аторвастатин (Lipitor®)	от 10 до 80 мг в день
Флувастатин (Lescol®, Lescol XL®)	от 20 до 80 мг в день (или разделенный два раза в день)
Ловастатин ( Mevacor®, Altoprev®)	от 20 до 80 мг в день
Питавастатин (Ливало®, Зипитамаг ™)	от 2 до 4 мг в день
Правастатин (Правахол®)	от 10 до 80 мг в день
Розувастатин (Crestor®)	от 5 до 40 мг в день
Симвастатин (Zocor®)	от 5 до 40 мг в день

Каковы побочные эффекты статинов?

Как и любые другие лекарства, статины могут вызывать нежелательные побочные эффекты.Сюда могут входить:

• Запор или тошнота.
• Симптомы головной боли и простуды.
• Боль в мышцах с травмой мышц или без них.
• Дефекты печени.
• Повышенный уровень глюкозы в крови.
• Обратимые проблемы с памятью.

Если вы не можете принимать статины из-за побочных эффектов, у вас есть непереносимость статинов. Если вы принимаете статины, вам следует избегать продуктов с грейпфрутом, потому что они могут усилить побочные эффекты.Вам следует ограничить количество употребляемого алкоголя, потому что сочетание алкоголя и статинов может увеличить риск повреждения печени. Вы можете поговорить со своим поставщиком медицинских услуг или фармацевтом, если вас беспокоят какие-либо другие типы взаимодействия.

Ингибиторы PCSK9

Ингибиторы

PCSK9 предназначены для присоединения к определенному белку печени, что приводит к снижению холестерина ЛПНП. Препараты этого класса можно назначать вместе со статинами, и обычно они предназначены для людей с высоким риском сердечных заболеваний, которые не смогли достаточно снизить уровень холестерина другими способами.

Какие ингибиторы PCSK9 доступны для лечения холестерина?

Доступные ингибиторы PCK9 Общее название (торговая марка)	Обычные дозировки в миллиграммах (мг)
Алирокумаб (Praluent®)	Первоначально 75 мг один раз каждые две недели или 300 мг каждые четыре недели ; если ответ неадекватный, доза может увеличиваться максимум до 150 мг каждые две недели путем инъекции.
Эволокумаб (Репата®)	140 мг каждые две недели или 420 мг один раз в месяц путем инъекции.

Каковы возможные побочные эффекты ингибиторов PCSK9?

Возможные побочные эффекты включают боль, в том числе боль в мышцах (миалгию) и боль в спине, или припухлость в месте инъекции и симптомы простуды. Еще одним недостатком может быть стоимость, поскольку эти продукты могут быть дорогими.

Производные фибриновой кислоты (фибраты)

Производные фибриновой кислоты составляют еще один класс препаратов, снижающих уровень липидов (жиров) в крови, особенно триглицеридов.Триглицериды — это жиры, которые поступают из пищи и образуются, когда вы потребляете неизрасходованные калории.

Производные фибриновой кислоты могут также повышать уровень ЛПВП, также называемого «хорошим» холестерином, при одновременном снижении выработки печенью ЛПНП, «плохого» холестерина. Людям с тяжелыми заболеваниями почек или печени не следует принимать фибраты.

Какие фибраты доступны для лечения повышенного уровня холестерина?

Производные фибриновой кислоты Общее название (торговая марка)	Общие дозировки в миллиграммах (мг)
Фенофибрат (Tricor®, Antara®, Fenoglide®, Fibricor®, Lipidil®, Lipofen®, Triglide®, Trilipix®)	Доза варьируется.
Гемфиброзил (Лопид®) * * Гемфиброзил нельзя принимать вместе со статинами.	600 мг два раза в сутки. Принимайте за 30 минут до завтрака и ужина.

Каковы возможные побочные эффекты производных фиброевой кислоты?

Возможные побочные эффекты фибратов включают:

• Запор или диарея.
• Похудание.
• Вздутие живота, отрыжка или рвота.
• Боль в животе, головная боль или боль в спине.
• Мышечные боли и слабость.

Секвестранты желчных кислот (также называемые смолами желчных кислот)

Этот класс препаратов действует внутри кишечника, присоединяясь к желчи, зеленоватой жидкости, состоящей из холестерина, который вырабатывается печенью для переваривания пищи. Процесс связывания означает, что в организме доступно меньше холестерина. Смолы снижают уровень холестерина ЛПНП и слегка повышают уровень холестерина ЛПВП.

Какие смолы желчных кислот доступны для лечения холестерина?

Доступные смолы желчных кислот Общее название (Фирменное наименование)	Дозировки
Холестирамин (Квестран®)	4-16 г / день (один или два раза в день).Дозу в 4 грамма один-два раза в день следует постепенно увеличивать с интервалом примерно в один месяц до 8-16 г / день, разделенных на два приема. Максимальная доза составляет 24 г / день, разделенных на несколько приемов.
Колестипол (Colestid®)	Формула в виде гранул: 5 г один или два раза в день, при необходимости увеличивая на 5 г каждые 1-2 месяца. Поддерживающая доза: от 5 до 30 г / день один раз в день или в несколько приемов. Таблетка: 2 г один или два раза в день, при необходимости увеличивая на 2 г один или два раза в день каждые 1-2 месяца.Поддерживающая доза: от 2 до 16 г / день один раз в день или в несколько приемов.
Колесевелам (Welchol®)	3,75 г / день в 1-2 приема. Продукт выпускается в виде таблеток или порошка.

Каковы возможные побочные эффекты смол желчных кислот?

Возможные побочные эффекты секвестрантов желчных кислот включают:

• Боль в горле, заложенный нос.
• Запор, диарея.
• Похудание.
• Отрыжка, вздутие живота.
• Тошнота, рвота, боль в желудке.

Если ваше лекарство представляет собой порошок, никогда не принимайте его сухим. Его всегда следует смешивать как минимум с тремя-четырьмя унциями жидкости, такой как вода, сок или негазированный напиток.

Если вы принимаете другие лекарства, помимо этих, убедитесь, что вы принимаете другие лекарства за час до или через четыре часа после приема смолы желчной кислоты.

Селективные ингибиторы абсорбции холестерина

Препараты этого класса действуют в кишечнике, препятствуя всасыванию холестерина в организме.Эти ингибиторы снижают уровень холестерина ЛПНП, но также могут помочь с триглицеридами и холестерином ЛПВП. Их можно сочетать со статинами.

В настоящее время доступен один продукт этого класса: эзетимиб (Zetia®). Обычная доза составляет 10 мг / сут. Возможные побочные эффекты включают диарею, усталость и боли в суставах.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота, также называемая ниацином, представляет собой витамин B-комплекса. Вы можете получить его безрецептурные версии, но некоторые из них отпускаются только по рецепту.Ниацин снижает уровень холестерина и триглицеридов ЛПНП и повышает уровень ЛПВП. Если у вас подагра или тяжелое заболевание печени, вам не следует принимать ниацин.

Какие продукты с никотиновой кислотой доступны для снижения уровня холестерина?

Доступные продукты из никотиновой кислоты Общее название (Фирменное наименование)	Дозировки
Ниацин пролонгированного действия (Ниаспан®)	1-2 г / день один раз в день перед сном.
Ниацин немедленного высвобождения (Niacor®)	1.5-3 г / сут (разделить суточную дозу до трех раз в сутки).
С замедленным высвобождением (Slo-Niacin ® ) или безрецептурные продукты ниацина.	Принимайте 250-750 мг один раз в день утром или вечером или по назначению. Проконсультируйтесь со своим поставщиком , прежде чем использовать более 500 мг / сут.

Каковы возможные побочные эффекты ниацина?

Основным побочным эффектом ниацина является покраснение лица и верхней части тела, которое можно уменьшить, если принимать его во время еды.У вас может быть меньше приливов, если вы примете аспирин примерно за 30 минут до приема ниацина.

Другие побочные эффекты включают:

• Проблемы с кожей, например зуд или покалывание.
• Головная боль.
• Расстройство желудка.
• Может привести к повышению уровня сахара в крови.
• Кашель.

Сложные эфиры омега-3 жирных кислот и полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

Эти препараты, используемые для снижения уровня триглицеридов, обычно называют рыбьим жиром.Некоторые продукты доступны как безрецептурные товары, а другие отпускаются только по рецепту. Вот две вещи, которые следует учитывать: рыбий жир может влиять на действие других лекарств, а у некоторых людей есть аллергия на рыбу и моллюсков.

Какие продукты с омега-3 доступны для снижения уровня холестерина?

Имеющиеся в наличии продукты с омега-3 Общее название (Фирменное наименование)	Дозировки
Икосапент этил ( Vascepa ®)	2 г два раза в день во время еды.
Этиловые эфиры омега-3 кислот (Lovaza®)	2 г два раза в день.

Каковы возможные побочные эффекты продуктов с омега-3?

Возможные побочные эффекты продуктов с омега-3 включают:

• Отрыжка.
• Проблемы с кожей, такие как сыпь или зуд.
• Газ.
• Рыбный вкус.
• Увеличенное время кровотечения.

Ингибиторы аденозинтрифосфат-лимонной лиазы (ACL)

FDA одобрило бемпедоевую кислоту (Nexletol ™) для снижения уровня холестерина.Бемпедоевая кислота замедляет выработку холестерина в печени. Препарат выпускается в таблетках по 180 мг один раз в день с едой или без нее. Его следует принимать вместе со статинами, но существуют ограничения дозировки при приеме с симвастатином или правастатином.

Каковы возможные побочные эффекты бемпедоевой кислоты?

Некоторые возможные побочные эффекты бемпедоевой кислоты включают:

• Инфекция верхних дыхательных путей.
• Боль в животе, спине или мышцах.
• Повышенный уровень мочевой кислоты.
• Травма сухожилия.

А как насчет использования дрожжей красного риса или растительных станолов (фитостеринов) вместо рецептурных препаратов для снижения уровня холестерина?

Многие люди говорят, что предпочитают принимать «натуральные» лекарства лекарствам, отпускаемым по рецепту. Однако то, что что-то естественно, еще не означает, что это безопасно. В США пищевые добавки не регулируются так же строго, как лекарства. Добавки также могут опасным образом влиять на лекарства, которые вы уже принимаете.

Однако дрожжевой экстракт красного риса действительно содержит ловастатин, который является тем же химическим веществом, что и Mevacor.В некоторых случаях вы и ваш лечащий врач можете договориться, что вам следует попробовать эту добавку под наблюдением.

Растительные станолы — еще один препарат, отпускаемый без рецепта, для снижения уровня холестерина. Растительные станолы работают, не позволяя организму абсорбировать холестерин в кишечнике. Один из брендов — капсулы CholestOff®, а растительные станолы также доступны в виде заменителей маргарина, таких как Benecol®.

Как принимать лекарства, снижающие уровень холестерина

Когда вы принимаете лекарства, важно внимательно следовать советам врача.Если вы не принимаете лекарства точно так, как предписано, они могут навредить вам. Например, вы можете неосознанно противодействовать одному лекарству, принимая его с другим. Лекарства могут вызвать тошноту или головокружение, если их не принять должным образом.

Принимая лекарство

Лекарство может помочь вам снизить уровень холестерина, только если вы принимаете его правильно. Вы должны принимать все лекарства в соответствии с рекомендациями врача. Не стесняйтесь сообщать им, если вы не думаете, что лекарство работает, или если у вас есть побочные эффекты, которые вас беспокоят.Регулярно выписывайте лекарства по рецепту и не ждите, пока у вас что-то закончится, чтобы пополнить запасы.

Любые вопросы можно задать своему лечащему врачу или фармацевту. Сообщите им, если у вас возникнут проблемы с доступом в аптеку за лекарствами или если инструкции слишком сложны. Если вы не понимаете своего поставщика медицинских услуг или фармацевта, попросите друга или члена семьи сопровождать вас, когда вы задаете вопросы. Вы должны знать, какие лекарства вы принимаете и для чего они нужны.

Не уменьшайте дозировку лекарства, чтобы сэкономить деньги. Вы должны взять полную сумму, чтобы получить все преимущества. Если ваши лекарства слишком дороги, попросите вашего поставщика медицинских услуг или фармацевта о поиске финансовой помощи. Некоторые компании предоставляют скидки на определенные лекарства.

Сейчас есть много способов отслеживать графики приема лекарств. Возможно, вам поможет ежедневный прием лекарств в одно и то же время. У вас может быть дот, отмеченный днями недели, которые вы заполняете в начале недели.Некоторые люди ведут календарь или журнал приема лекарств, отмечая время, дату и дозу. Используйте приложения для смартфонов и доты с настраиваемыми будильниками.

Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните. Однако, если уже почти пора принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику дозирования. Не принимайте две дозы, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Во время путешествия держите лекарства при себе, чтобы принимать их по расписанию.В более длительных поездках возьмите запас лекарств на дополнительную неделю и копии рецептов на случай, если вам понадобится пополнение запаса.

Всегда обсуждайте со своим врачом любые новые лекарства, в том числе лекарства, отпускаемые без рецепта, травяные или диетические добавки. Возможно, вам придется скорректировать дозу лекарства от холестерина. Обязательно сообщите своему стоматологу и другим поставщикам медицинских услуг, какие лекарства вы принимаете, особенно перед операцией под общим наркозом.

Все ваши лекарства для снижения холестерина будут более эффективными, если вы продолжите соблюдать диету с низким содержанием холестерина.Ваш лечащий врач может направить вас к диетологу за помощью в составлении диеты, специально предназначенной для вас, и поощрении ее придерживаться.

Записка из клиники Кливленда

Возможно, вам потребуются лекарства для повышения уровня холестерина. Есть несколько вариантов, но любой из них подойдет лучше, если вы будете правильно питаться и заниматься спортом. Не забывайте обсуждать любые новые лекарства со своим врачом. Сюда входят безрецептурные продукты, такие как травы или пищевые добавки.

лекарств от холестерина | Американская кардиологическая ассоциация

Помогите контролировать уровень холестерина

Для некоторых людей изменение образа жизни, например более здоровая диета и больше физических упражнений, может предотвратить или лечить нездоровый уровень холестерина. Людям с высоким уровнем холестерина также могут потребоваться лекарства.

Вместе с врачом разработайте план лечения, который подходит именно вам. Если требуется лекарство, обязательно принимайте его в соответствии с предписаниями. Потенциальная польза для вашего здоровья стоит того, чтобы эти лекарства стали частью вашего обычного распорядка.

Виды холестеринснижающих препаратов

Различные лекарства могут снизить уровень холестерина в крови.

Статины рекомендуются для большинства пациентов и напрямую связаны со снижением риска сердечного приступа или инсульта. Статины по-прежнему являются наиболее эффективным средством для снижения уровня липидов в большинстве случаев.

Руководящие принципы

рекомендуют людям, принадлежащим к любой из этих групп, поговорить со своим врачом о рисках и преимуществах терапии статинами:

• Взрослые с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инсульт, вызванный атеросклерозом
• Пациенты с уровнем ХС ЛПНП выше 190 мг / дл
• Взрослые 40-75 лет с сахарным диабетом
• Взрослые 40-75 лет с уровнем ХС-ЛПНП 70-189 мг / дл и от 5% до 19.9% 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в результате атеросклероза и факторов, повышающих риск
• Взрослые 40-75 лет с уровнем ХС-ЛПНП 70-189 мг / дл и 10-летним риском развития сердечно-сосудистых заболеваний в результате атеросклероза 20% или более

Некоторым людям, не попадающим в эти категории, также может помочь терапия статинами.

Важно поговорить со своим лечащим врачом о своем 10-летнем или пожизненном риске. Они оценят ваши факторы риска, чтобы определить уровень риска, и будут работать с вами, чтобы выбрать лучшее лечение.

Просмотрите интерактивное слайд-шоу, чтобы увидеть, как действуют препараты холестерина.

В этом разделе кратко описаны некоторые из основных типов часто назначаемых сердечно-сосудистых препаратов. Мы включили общие названия, а также основные торговые наименования, чтобы помочь вам определить, что вы, возможно, берете. Пожалуйста, поймите, что Американская кардиологическая ассоциация не рекомендует и не поддерживает какие-либо конкретные продукты. Если лекарства, отпускаемые по рецепту, нет в этом списке, лучший источник информации — это ваш врач и фармацевт.Важно обсудить со своим врачом все лекарства, которые вы принимаете, и понять их желаемый эффект и возможные побочные эффекты. Никогда не прекращайте прием лекарств и не изменяйте дозировку (или частоту) без предварительной консультации с врачом. Некоторые препараты, снижающие уровень холестерина, могут взаимодействовать с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, гранатом и гранатовым соком. Пожалуйста, поговорите со своим врачом о любых потенциальных рисках.

Статины

Препараты этого класса, также известные как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, действуют в печени, предотвращая образование холестерина.Это снижает количество холестерина, циркулирующего в крови. Статины наиболее эффективны при снижении холестерина ЛПНП (плохого). Они также помогают снизить уровень триглицеридов (жиров в крови) и повысить уровень холестерина ЛПВП (хорошего).

Перед началом приема статинов поговорите со своим врачом о возможных побочных эффектах. Большинство побочных эффектов незначительны и проходят, когда ваше тело привыкает. Проблемы с мышцами и аномалии печени встречаются редко, но ваш врач может назначить регулярные функциональные тесты печени. Беременным женщинам или людям с активным или хроническим заболеванием печени не следует принимать статины.

статинов, доступных в США, включают:

• Аторвастатин (Липитор®)
• Флувастатин (Lescol®)
• Ловастатин (Мевакор®, Альтопрев ™)
• Правастатин (Pravachol®)
• Розувастатин кальций (Крестор®)
• Симвастатин (Зокор®)

Если статины недостаточно помогают или у вас развиваются побочные эффекты, врач может порекомендовать другие лекарства.

Статины также входят в состав комбинированных препаратов Кадует® (аторвастатин + амлодипин) и Виторин ™ (симвастатин + эзетимиб).

Если у вас сердечно-сосудистые заболевания, и вы уже принимаете статины с самой высокой переносимостью, а уровень ХС-ЛПНП все еще составляет 70 или выше, вам могут быть прописаны одно или несколько из следующих лекарств. Все они могут приниматься в сочетании со статинами.

Эзетимиб (ингибиторы абсорбции холестерина)

Предотвращает всасывание холестерина в кишечнике. Это наиболее часто используемый не статиновый агент.

Секвестранты желчных кислот

Также называемые агентами, связывающими желчные кислоты, заставляют кишечник избавляться от большего количества холестерина.

Доступные в США:

• Холестирамин (Questran®, Questran® Light, Prevalite®, Locholest®, Locholest® Light)
• Колестипол (Colestid®)
• Колесевелам Hcl (WelChol®)

Ингибиторы PCSK9

Ингибиторы PCSK9 — мощные препараты, снижающие уровень ЛПНП. Они связываются с белками, обнаруженными в печени, и инактивируют их, снижая уровень холестерина ЛПНП (плохого). Некоторые названия — алирокумаб и эволокумаб.

Ингибиторы аденозинтрифосфат-цитратлиазы (ACL) *

Ингибиторы

ACL работают в печени, блокируя выработку холестерина.Они используются в сочетании с изменением образа жизни и статинами для дальнейшего снижения холестерина ЛПНП у взрослых с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией и пациентов с сердечными заболеваниями, которым необходимо еще больше снизить уровень ЛПНП.

• Бемпедоевая кислота (некслетол)
• Бемпедоевая кислота и эзетимиб (Некслизет)

* Ингибиторы аденозинтрифосфат-цитратлиазы (ACL) не включены в текущее Руководство по контролю холестерина в крови, поскольку они были одобрены FDA в 2020 году.Для получения дополнительной информации об ингибиторах ACL посетите Национальную медицинскую библиотеку (ссылка откроется в новом окне).

---

Следующие ниже препараты, снижающие уровень триглицеридов, обладают легким действием по снижению ЛПНП, но данные не подтверждают их использование в качестве дополнения к статинам.

Фибраты

Фибраты особенно хороши для снижения уровня триглицеридов (жиров в крови) и обладают легким действием по снижению уровня ЛПНП.

Фибраты, доступные в США, включают:

• Гемфиброзил (Лопид®)
• Фенофибрат (Antara®, Lofibra®, Tricor® и Triglide ™)
• Клофибрат (Атромид-С)

Ниацин (никотиновая кислота)

Ниацин — это витамин B, ограничивающий производство жиров в крови в печени.Принимайте это только в том случае, если это прописал ваш врач. Он снижает уровень триглицеридов и обладает легким действием по снижению уровня ЛПНП.

Побочные эффекты ниацина могут включать покраснение, зуд и расстройство желудка. Функции вашей печени можно тщательно контролировать, потому что ниацин может вызвать токсичность. Формы ниацина с немедленным высвобождением, отпускаемые без рецепта, обычно имеют наибольшее количество побочных эффектов, особенно в более высоких дозах. Ниацин осторожно используется у пациентов с диабетом, поскольку он может повысить уровень сахара в крови.

Ниацин продается по рецепту и в виде пищевой добавки.Никотиновая пищевая добавка не должна использоваться вместо ниацина, отпускаемого по рецепту, из-за потенциально серьезных побочных эффектов. Пищевая добавка ниацин не регулируется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и может содержать самые разные количества ниацина — от нулевого до гораздо большего, чем указано на этикетке. Количество ниацина может даже варьироваться от партии к партии одной и той же торговой марки диетических добавок. Перед началом любой терапии ниацином проконсультируйтесь с врачом.

Этиловые эфиры жирных кислот омега-3

Они получают из рыбьего жира, который подвергается химическим изменениям и очищается.Их используют вместе с диетическими изменениями, чтобы помочь людям с высоким уровнем триглицеридов.

Этиловые эфиры жирных кислот омега-3, доступные в США, включают:

• Lovaza®
• Vascepa ™
• Epanova®
• Omtryg®

Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 морского происхождения (ПНЖК)

Обычно называемые рыбьим жиром омега-3 или жирными кислотами омега-3, используются в больших дозах для снижения высокого уровня триглицеридов в крови.Они помогают снизить секрецию триглицеридов и очистить от триглицеридов. Количество ПНЖК омега-3 морского происхождения, необходимое для значительного снижения уровня триглицеридов (от 2 до 4 г), трудно получить только из ежедневного рациона, поэтому может потребоваться добавление капсул.

Используйте эти добавки только под руководством врача, поскольку большие дозы могут вызвать серьезные побочные эффекты. Они могут включать учащенное кровотечение, геморрагический инсульт и снижение уровня сахара в крови у диабетиков. Также возможно отрицательное взаимодействие с другими лекарствами, растительными препаратами и пищевыми добавками.Люди, страдающие аллергией на рыбу, моллюсков или и то, и другое, могут иметь тяжелую неблагоприятную реакцию на использование этих добавок.

Новые сильнодействующие препараты, снижающие уровень холестерина: обновление

Для людей из группы высокого риска ингибиторы PCSK9 могут предотвратить сердечные приступы и спасти жизни. Но получить доступ к этим дорогостоящим лекарствам по-прежнему непросто.

Изображение: © Shidlovski / Getty Images

Три года назад FDA одобрило два препарата, которые резко снижают уровень вредного холестерина ЛПНП — более чем на 50%.Препараты алирокумаб (Пралуент) и эволокумаб (Репата) относятся к новой категории лекарств, известных как ингибиторы PCSK9. Оба вводятся самостоятельно один или два раза в месяц.

Они предназначены для людей, у которых уровень холестерина остается неизменно высоким, несмотря на изменение образа жизни (например, диету и физические упражнения) и прием максимальной дозы высокоактивных статинов и других препаратов, снижающих уровень холестерина. За последние два года результаты двух крупных исследований показали, что оба ингибитора PCSK9 снижают риск серьезных сердечных заболеваний, таких как сердечный приступ и инсульт, на 15%.

«Теперь мы знаем, что этот класс лекарств предотвращает сердечно-сосудистые заболевания и в некоторых случаях снижает риск смерти», — говорит кардиолог доктор Кристофер Кэннон, профессор медицины Гарвардской медицинской школы. Он отметил, что результаты недавнего исследования алирокумаба, известного как ODYSSEY Outcomes, были особенно обнадеживающими.

Меньше смертей

Исследователи наблюдали за почти 19 000 человек с недавним сердечным приступом или нестабильной стенокардией (усиливающаяся боль в груди, часто в состоянии покоя, требующая госпитализации), которые уже принимали максимальные дозы статинов.Они принимали алирокумаб или плацебо в среднем почти три года. Среди тех, у кого уровень холестерина ЛПНП начинался со 100 миллиграммов на децилитр (мг / дл) или выше, алирокумаб снизил смертность на 29% по сравнению с плацебо. Врачи рекомендуют выжившим после сердечного приступа стремиться к достижению уровня ЛПНП 70 мг / дл или ниже; в этом исследовании средние значения ЛПНП для тех, кто принимал алирокумаб, составляли от 40 до 50 мг / дл.

Запрещенные цены

Но на сегодняшний день высокая цена на эти сильнодействующие препараты ограничивает их использование.Оптовая стоимость годовой поставки одного из этих препаратов составляет около 14 500 долларов США, хотя управляющие льготами аптек (компании-посредники, которые ведут переговоры о ценах с фармацевтическими компаниями от имени работодателей и страховщиков) платят примерно на 30% меньше. Чтобы сдержать расходы, эти компании требуют от врачей документального подтверждения того, что каждый пациент является подходящим кандидатом на прием ингибитора PCSK9. Это обозначение включает людей с наследственной формой очень высокого холестерина (семейная гиперхолестеринемия) и людей с атеросклеротическим заболеванием сердца и уровнем ЛПНП 70 мг / дл или выше, несмотря на прием различных статинов в высоких дозах.

«Если у кого-то были проблемы со статинами в прошлом, мы должны предоставить дозу, даты и реакцию человека как минимум на два, а иногда и на три разных статина», — объясняет доктор Кэннон. Человек также должен был попробовать добавить эзетимиб, снижающий уровень холестерина (Zetia).

Даже с этими доказательствами, около двух третей запросов на ингибиторы PCSK9 отклоняются. Для оставшейся трети утвержденных доплата из кармана часто составляет не менее 300 долларов в месяц, говорит доктор.Пушка. Санофи-Регенерон (производит алирокумаб) и Amgen (производит эволукумаб) также предлагают программы помощи в оплате. Но многие люди с Medicare и другими планами медицинского страхования часто не могут воспользоваться такими программами.

«Недавно я заполнил шестистраничную форму, чтобы попросить одну из компаний помочь оплатить препарат для одной из моих пациенток, потому что она не могла позволить себе ежемесячную доплату в размере 700 долларов», — говорит доктор Кэннон. «Мы ждем, чтобы увидеть, смогут ли они помочь».

Расширенный доступ?

Однако Санофи-Регенерон недавно объявила, что снизит оптовую цену на алирокумаб до менее чем 8000 долларов в год, что внешняя группа сочла рентабельной.Но было условие: руководители аптек должны будут предоставить соответствующий доступ к алирокумабу пациентам, имеющим на это право. «Это потенциальное изменение структуры ценообразования может означать, что больше людей смогут позволить себе эти лекарства в будущем», — говорит доктор Кэннон.

Результаты ODYSSEY Outcomes также подтвердили важность снижения ЛПНП для предотвращения повторных сердечных приступов. Кроме того, это хорошее напоминание людям с тревожно высокими значениями ЛПНП, у которых не было сердечного приступа, чтобы они обращали пристальное внимание на свой холестерин.Кэннон говорит.

И если вы относитесь к той небольшой группе людей с высоким риском, которые являются хорошими кандидатами на прием ингибитора PCSK9, проактивность может иметь значение. «Мы обнаружили, что если пациент принимает непосредственное участие в споре с менеджером по выплате пособий в аптеке и оспаривает отказ, это часто бывает более успешным, чем один врач», — говорит д-р Кэннон.

В качестве услуги для наших читателей Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке заархивированного контента. Обратите внимание на дату последнего обзора или обновления всех статей.Никакого контента на этом сайте, независимо от даты, никогда не следует использовать вместо прямого медицинского совета вашего врача или другого квалифицированного клинициста.

Гиполипидемические препараты

Cell Mol Life Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 2007 19 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC1986656

NIHMSID: NIHMS26750

K. Pahan

Отдел неврологии, Отделение биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски 40th and Holdrege, Линкольн, Небраска 68583 (США)

K.Пахан, Отдел неврологии, Департамент биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски, 40-я улица и Холдрег, Линкольн, Небраска, 68583 (США)

Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна на сайте Cell Mol Life Sci. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируются опубликованная статья.

Abstract

Хотя изменение образа жизни часто является методом первого выбора для снижения уровня липидов, гиполипидемические препараты в целом помогают контролировать повышенные уровни различных форм липидов у пациентов с гиперлипидемией.В то время как одна группа лекарств, статины, снижает уровень холестерина, другая группа, фибраты, как известно, заботится о жирных кислотах и ​​триглицеридах. Кроме того, другие препараты, такие как эзетимиб, колесевелам, торцетрапиб, авасимиб, имплитапид и ниацин, также рассматриваются для лечения гиперлипидемии. Поскольку липиды очень важны для сердечно-сосудистых заболеваний, эти препараты уменьшают фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые нарушения у населения в целом. Однако ряд недавних исследований показывает, что, помимо своей липидоснижающей активности, статины и фибраты обладают множеством функций по модуляции внутриклеточных сигнальных путей, подавлению воспаления, подавлению продукции активных форм кислорода и модуляции активности Т-клеток.Таким образом, в настоящее время эти препараты рассматриваются как возможные терапевтические средства для лечения нескольких форм заболеваний человека, включая рак, аутоиммунитет, воспаление и нейродегенерацию. Здесь я обсуждаю эти применения в свете недавно открытых механизмов действия этих препаратов.

Ключевые слова: Фибрат, статин, плейотропная функция, передача сигнала, заболевание человека

Введение

Липиды — важные биомолекулы. Например, холестерин является важным компонентом клеточной мембраны человека и предшественником стероидных гормонов и желчных кислот.Триглицериды также играют важную роль в передаче энергии из пищи в клетки организма. Однако избыток биомолекул вреден для здоровья человека. Точно так же повышение содержания различных форм липидов в кровотоке, состояние, обычно называемое гиперлипидемией, вызывает постоянные проблемы со здоровьем. Поскольку липиды переносятся в кровоток, гиперлипидемия всегда представляет угрозу для коронарных артерий и является наиболее важным фактором риска ишемической болезни сердца.

Однако, чтобы бороться с этими проблемами, человеческий ум приобрел несколько препаратов, широко известных как гиполипидемические.Одна группа препаратов (статины) снижает уровень холестерина, вмешиваясь в биосинтетический путь холестерина [1, 2]. С другой стороны, фибраты снижают уровень жирных кислот и триглицеридов, стимулируя путь пероксисомального β -окисления [3, 4]. Помимо этих препаратов, эзетимиб, который селективно подавляет всасывание холестерина в кишечнике [5], холестирамин, колестипол и колесевелам, связывающий желчные кислоты [6], торцетрапиб, который ингибирует белок-переносчик эфиров холестерина [7], авазимиб, который ингибирует ацил- КоА: холестерин-ацилтрансфераза [8], имплитапид, который ингибирует микросомальный белок-переносчик триглицеридов [9], и ниацин, который модифицирует липопротеины [5], предоставляют врачам несколько терапевтических возможностей для снижения уровня липидов.Однако по медицинскому применению, важности и популярности статины и фибраты намного опережают другие. Недавние экспериментальные данные показали, что как статины, так и фибраты обладают широким спектром активности в дополнение к своим липидоснижающим свойствам. В результате статины и фибраты теперь рассматриваются как возможные лекарства при различных заболеваниях человека.

Гиполипидемические препараты

Большинство гиполипидемических препаратов делятся в основном на две группы — статины и фибраты.

Статины

Статины ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазу и, таким образом, подавляют биосинтез холестерина (). В 1970-х годах доктор Эндо и его коллеги из Японии [10, 11] изучали, как одни грибы защищают себя от других. Поскольку эргостерин, производное холестерина, является важным компонентом мембраны грибов, им было предложено исследовать, является ли ингибирование биосинтеза холестерина одним из таких механизмов. В 1978 году они сообщили об открытии мевастатина, первого статинового препарата.В конце концов, через лабораторию Drs. Goldstein и Brown [12, 13], эти препараты оказались наиболее эффективными средствами снижения повышенного уровня холестерина в плазме. В настоящее время доступно семь статинов в фармацевтической форме — ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин [6, 14]. Статины первого поколения, такие как ловастатин и мевастатин, были выделены из грибов. Однако статины второго и третьего поколения были разработаны либо путем модификации статинов первого поколения, либо путем химического синтеза в лаборатории.В целом, статины обладают схожими химическими характеристиками: статины второго и третьего поколения имеют несколько ароматических колец и боковую цепь алифатических жирных кислот, а статины первого поколения имеют декалиновое кольцо и алифатическую боковую цепь.

Принципиальная схема, изображающая различные функции статинов. Статины подавляют HMG-CoA редуктазу и тем самым ингибируют геранилирование Rac и фарнезилирование Ras. Поскольку и Rac, и Ras связаны с транскрипцией провоспалительных молекул через MAP-киназные пути, статины снижают экспрессию провоспалительных молекул.Подавляя геранилирование Rac, статины также ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой производство активных форм кислорода (АФК). Фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназа активирует Akt, киназу, которая, как было показано, фосфорилирует и стимулирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Мевалонат способен ингибировать киназу PI-3, поэтому, снижая концентрацию мевалоната, статины повышают выработку NO, происходящую из eNOS, что приводит к вазорелаксации.

Фибраты

В отличие от статинов, эта группа препаратов не подавляет биосинтез холестерина.Однако эти препараты стимулируют β -окисление жирных кислот в основном в пероксисомах и частично в митохондриях [3, 4, 15, 16]. Таким образом, известно, что эта группа препаратов снижает уровень жирных кислот и триацилглицерина в плазме. Клофибрат был первым подобным препаратом, разработанным в Японии в 1960-х годах [17]. В конце концов, открытие нескольких других фибратных препаратов, таких как ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил, произвело революцию в исследованиях снижения липидов. Однако энтузиазм был недолгим, поскольку длительное использование некоторых из этих препаратов, таких как клофибрат и ципрофибрат, вызывает пролиферацию пероксисом, приводящую к гепатомегалии и образованию опухолей в печени грызунов [18–22].Поэтому есть опасения по поводу широкого использования этих препаратов у людей. Только гемфиброзил и фенофибрат из-за их более мягкого воздействия на пролиферацию пероксисом используются в качестве гиполипидемических препаратов у людей.

Механизм действия статинов

Ингибирование пути биосинтеза холестерина

Статины оказались в центре внимания из-за их ингибирующего действия на биосинтез холестерина. У человека холестерин синтезируется из ацетил-КоА посредством нескольких реакций. HMG-CoA редуктаза является ключевым ферментом, ограничивающим скорость этого пути биосинтеза ().Статины являются структурными аналогами HMG-CoA и, таким образом, конкурентно ингибируют HMG-CoA редуктазу с аффинностью примерно в 1000–10 000 раз большей, чем у природного субстрата. Помимо прямого ингибирования синтеза холестерина, статины также косвенно снижают уровень холестерина в плазме за счет активации рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [23].

Ингибирование активации малых G-белков

Активность некоторых белков, участвующих во внутриклеточных сигнальных каскадах, зависит от посттрансляционной модификации путем изопренилирования.Как описано в, изопреноиды, такие как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, являются промежуточными продуктами пути биосинтеза холестерина. Эти промежуточные соединения служат важными липидными молекулами прикрепления для субъединицы γ гетеротримерных G-белков и малых G-белков, таких как Ras, Rho и Rac [24, 25]. Неактивные GDP-связанные Ras, Rho и Rac локализуются в цитоплазме. После изопренилирования эти малые G-белки перемещаются к мембране и превращаются в активные GTP-связанные формы [24, 25].Впоследствии активированные Ras, Rho и Rac модулируют функции множественных нижестоящих сигнальных молекул. Поскольку мевалонат является предшественником изопреноидов, статины подавляют синтез изопреноидов и тем самым подавляют активацию малых G-белков.

Подавление провоспалительных молекул

Идея исследования роли мевалонатного пути в регуляции индуцибельной синтазы оксида азота (NO) (iNOS) и провоспалительных цитокинов возникла из того факта, что промежуточными продуктами этого биохимического пути являются изопреноиды, которые являются известно, что они играют важную роль в активации малых G-белков, таких как Ras и Rac, как описано выше.Интересно, что Pahan et al. [26] показали, что ловастатин ингибирует активацию NF- κ B и экспрессию iNOS и провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли- α (TNF- α ), интерлейкин (IL) -1 β . , и IL-6] в первичных астроцитах крыс, стимулированных липополисахаридом (LPS). Фактически, это знаменательное открытие произвело революцию в исследованиях статинов. В настоящее время статины широко рассматриваются как потенциальные терапевтические средства против различных нейровоспалительных и нейродегенеративных расстройств.Поскольку ловастатин ингибирует HMG-CoA редуктазу, как мевалонат, так и фарнезилпирофосфат (FPP) способны обратить ингибирующее действие ловастатина на экспрессию iNOS и активацию NF- κ B [26]. Однако добавление убихинона и холестерина к астроцитам не предотвращает ингибирующего действия ловастатина. Эти результаты предполагают, что истощение FPP, а не конечных продуктов мевалонатного пути, отвечает за наблюдаемый ингибирующий эффект ловастатина на экспрессию iNOS.

Подавление LPS-индуцированной активации NF- κ B и экспрессии iNOS в глиальных клетках ингибиторами фарнезилтрансферазы [27, 28] предполагает важную роль реакции фарнезилирования в регуляции гена iNOS. В соответствии с ролью фарнезилирования в активации p21 ^Ras , доминантно-отрицательный мутант p21 ^Ras (S17N) также ослаблял активацию NF- κ B и экспрессию iNOS в первичных астроцитах крысы и человека [27 ].Статины также блокируют интерферон (IFN) — γ — индуцируемую [29] и конститутивную [30] транскрипцию трансактиватора класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) (CIITA), который регулирует почти всю экспрессию генов MHC класса II. Недавно Cordle и Landreth [31] также показали, что статины ингибируют индуцированную фибриллами A β экспрессию iNOS в микроглиальных клетках мыши BV-2 путем ингибирования изопренилирования Rac. Взятые вместе, эти исследования показывают, что метаболиты мевалоната регулируют экспрессию iNOS в глиальных клетках посредством модуляции изопренилирования малых G-белков.

Стимуляция эндотелиальной NOS

Известно, что у пациентов с атеросклерозом и гиперхолестеринемией функция эндотелия нарушена из-за снижения синтеза NO, производного от эндотелия [32]. В стенках сосудов NO синтезируется из эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Хотя статины подавляют экспрессию iNOS, было обнаружено, что эти препараты стимулируют продукцию NO, происходящую из eNOS [33]. Обнаружено, что этот положительный эффект статинов не зависит от снижения уровня холестерина [33].Обращение этого эффекта геранилгеранилпирофосфатом, но не FPP, предполагает, что Rac / Rho, но не Ras, играют роль в подавлении регуляции eNOS. Кроме того, было показано, что Akt фосфорилирует eNOS и увеличивает продукцию NO [34]. С другой стороны, мевалонат, промежуточный продукт пути биосинтеза холестерина, ингибирует фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназу и тем самым ослабляет активацию протеинкиназы B (Akt) [35]. Эти исследования показывают, что статины могут также способствовать усилению регуляции eNOS, ингибируя синтез мевалоната и тем самым активируя путь PI-3 киназа-Akt.Кроме того, согласно Feron et al. [36], аторвастатин увеличивает продукцию NO за счет снижения экспрессии кавеолина-1, негативного регулятора eNOS.

Ингибирование миграции и пролиферации гладкомышечных клеток

Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) играют важную роль в патогенезе атеросклероза [37]. Известно, что малые G-белки, такие как Ras и Rho, способствуют миграции и пролиферации SMC. В то время как Ras способствует развитию клеточного цикла посредством активации пути киназы MAP [38], киназа Rho / Rho индуцирует пролиферацию клеток за счет дестабилизации ингибитора циклин-зависимой киназы, p27 ^kip1 [39].Поскольку статины способны ингибировать активацию Ras и Rho, эти препараты также подавляют миграцию и пролиферацию SMC.

Ингибирование продукции активных форм кислорода

Активные формы кислорода (АФК) играют важную роль во внутриклеточной передаче сигнала. Некоторые воспалительные и дегенеративные стимулы вызывают выработку АФК за счет активации НАДФН-оксидазы. НАДФН-оксидаза представляет собой белок из пяти субъединиц, который генерирует супероксид из молекулярного кислорода и состоит из двух мембраносвязанных субъединиц, gp91phox и p22phox, и по крайней мере двух цитозольных субъединиц, p47phox и p67phox.Фосфорилирование p47phox приводит к перемещению комплекса p47phox-p67phox на мембрану, где он взаимодействует через несколько сайтов связывания с gp91phox и p22phox. Этот комплекс остается неполным без участия Rac, небольшого G-белка, который, как известно, ассоциируется с p67phox и gp91phox [40, 41]. Как упоминалось выше, статины ингибируют геранилгеранилирование Rac и тем самым ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой образование супероксида.

Переключение Т-хелперов

CD4 Т-хелперные (Th) клетки играют важную роль в контроле двух различных ветвей иммунитета — клеточно-опосредованного иммунитета и опосредованного антителами иммунитета.В то время как клетки Th2 играют важную роль в клеточном иммунитете, клетки Th3 индуцируют гуморальный или опосредованный антителами иммунитет [42, 43]. Поляризация Th0 (наивных) клеток на функционально разные подмножества (Th2 и Th3) характеризуется паттерном продуцируемых ими цитокинов, при этом клетки Th2 продуцируют IFN-γ , а клетки Th3 продуцируют IL-4 и IL-10 [42 , 43]. Иногда клетки Th3 способны негативно регулировать опосредованные клетками Th2 ответы, тем самым действуя противовоспалительно.У здоровых людей существует правильный баланс между клетками Th2 и Th3. Однако потеря баланса приводит к иммунным нарушениям. Было высказано предположение, что изменение баланса Th2 / Th3 in vivo в сторону функции Th3 может защитить от аутоиммунного заболевания Th2-типа. Интересно, что статины способствуют поляризации в сторону Th3 [44, 45]. При экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (EAE), модели рассеянного склероза (MS) на животных, статины индуцируют дифференцировку нейроантиген-примированных Т-клеток из режима Th2 в режим Th3 [44, 45].В то время как активированный (тирозин-фосфорилированный) преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) 4 играет ключевую роль в IL-12-зависимой фиксации линии Th2, активация STAT6 необходима для IL-4-зависимой фиксации линии Th3 [44]. Интересно, что лечение аторвастатином подавляет образование активированного STAT4, но стимулирует активацию STAT6 в Т-клетках мышей, обработанных аторвастатином или обработанных фосфатным буфером солевым раствором [44].

Дестабилизация фибриллярных пептидов амилоида-

β

Фибриллярные формы пептида амилоида- β (A β ) играют важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера (БА).Это пептиды, состоящие из 39–43 остатков, высвобождаемые в результате протеолитического процессинга трансмембранного гликопротеина-предшественника, белка-предшественника амилоида (АРР). Амилоидогенный путь требует, чтобы АРР было последовательно расщеплено β — и γ -секретазами. β -Секретаза расщепляет APP близко к мембране с образованием β APP (секретируемых) и 12 кДа, трансмембранного шлейфа C100, впоследствии расщепленного γ -секретазой с образованием пептида A β и цитоплазматического фрагмент с очень коротким периодом полураспада [46, 47].С другой стороны, α -секретаза расщепляет АРР в последовательности A β , предотвращая его образование [46, 47]. Недавно было высказано предположение, что лечение статинами снижает процессинг амилоидогенного АРР за счет снижения клеточного уровня холестерина [48]. Недавние исследования показали, что лечение статинами или истощение холестерина, по-видимому, увеличивает расщепление α -секретазой АРР в клетках, тогда как расщепление β -секретазой и уровни секретируемого A β снижаются [48, 49].Напротив, обогащение холестерина приводит к повышенному амилоидогенному процессингу АРР [48, 49]. В соответствии с этим Sidera et al. [50] продемонстрировали, что высокие уровни клеточного холестерина уменьшают гликозилирование зрелых олигосахаридов в β -секретазе, что приводит к его ингибированию. С другой стороны, в присутствии ловастатина процесс гликозилирования стимулируется, тем самым ослабляя функцию β -секретазы [50]. Однако ловастатин не ингибирует β -секретазу in vitro .

Механизм действия фибратов

Активация рецепторов ядерных гормонов

Одним из отличительных признаков функций фибратных препаратов является активация рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR). PPAR представляют собой группу из трех изоформ рецепторов ядерных гормонов: PPAR- γ , PPAR- α и PPAR- δ , кодируемых разными генами [51, 52]. Однако было показано, что фибратные препараты, такие как клофибрат и фенофибрат, активируют PPAR- α с десятикратной селективностью по сравнению с PPAR- γ [52].Безафибрат действует как панагонист, который проявляет аналогичную эффективность в отношении всех трех изоформ PPAR. WY-14643, аналог клофибрата 2-арилтиоуксусной кислоты, является сильным агонистом мышиного PPAR- α , а также слабым агонистом PPAR- γ . Хотя эти препараты активируют PPAR, прямое связывание этих препаратов с PPAR не было продемонстрировано. Однако в ответ на фибратные препараты PPAR- α гетеродимеризуется с ретиноидным X-рецептором- α (RXR- α ), и полученный гетеродимер модулирует транскрипцию генов, содержащих элементы, чувствительные к пролифераторам пероксисом (PPRE) в их последовательность промотора [52, 53].Помимо фибратов, ряд природных лигандов, таких как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), лейкотриен B4 (LTB4), 8-S-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (8-S-HETE) и простагландин J2 (PGJ2), также являются известно, что активирует PPARs [51–53]. В отсутствие лигандов все три изоформы PPAR связываются с различными корепрессорами транскрипции, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR) и медиатор подавления ретиноидов и рецептора тироидного гормона (SMRT), а также гистондеацетилазы (HDAC) в ДНК-независимый способ [54, 55].С другой стороны, лиганд-опосредованная активация PPAR приводит к диссоциации ко-репрессоров и сопутствующей ассоциации с различными коактиваторами, такими как коактиватор стероидных рецепторов 1 (SRC1) и гистоновые ацетилазы (CBP / p300). Недавние исследования также выявили комплекс взаимодействующего кофактора PPAR- α (PRIC), содержащий множество коактиваторов, таких как PPAR-связывающий белок (PBP), PPAR-взаимодействующий белок (PRIP), PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом ( PIMT) и др. [54, 55].

Стимуляция окисления жирных кислот

Жирные кислоты β -окисляются в основном в митохондриях. Только очень длинноцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты β -окисляются в пероксисомах [56, 57]. Полагают, что после укорачивания цепи в пероксисомах жирные кислоты транспортируются в митохондрии для полного окисления β . Однако известно, что фибратные препараты стимулируют в основном пероксисомальное β -окисление [15, 16, 18]. Соответственно, после обработки клофибратом окисление пероксисомальной жирной кислоты β увеличивается до 20 раз в печени грызунов [15, 16, 18].Гепатоциты, выделенные от крыс, получавших клофибрат, также больше окисляют и этерифицируют меньше поступающих жирных кислот, чем нормальные гепатоциты [15, 16, 18]. Это усиление окисления жирных кислот особенно заметно для жирных кислот с очень длинной цепью (> C _{22: 0} ), поскольку они, в частности, окисляются β в пероксисомах. Этот стимулирующий эффект опосредуется PPAR- α , и PPRE, состоящий из почти идеального прямого повтора последовательности TGACCT, разделенного одной парой оснований, также был идентифицирован в вышестоящих регуляторных последовательностях каждого из генов, участвующих в пероксисомальное β -окисление [16, 58].Помимо стимуляции окисления β , фибратные препараты, как известно, также стимулируют окисление жирных кислот ω в печени, и они предотвращают или уменьшают эффекты некоторых ингибиторов окисления жирных кислот, таких как 4-пен-теноат. , деканоилкарнитин [58, 59]. Фибраты также увеличивают активность ацил-КоА-синтетазы и содержание КоА в печени, в то время как уровень малонил-КоА, предшественника синтеза жирных кислот de novo, снижается [58, 59]. Помимо стимуляции молекул, связанных с окислением жирных кислот, фибраты также увеличивают липолиз за счет PPAR- α -зависимой регуляции липопротеинлипазы [60].

Пролиферация пероксисом и гепатоканцерогенез

Фибраты также называют пролифераторами пероксисом, поскольку длительное введение фибратов грызунам обычно приводит к пролиферации пероксисом и гепатомегалии. Непрерывное введение фибратных препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58]. Однако механизм действия, лежащий в основе индуцированного фибратами гепатоканцерогенеза, еще полностью не определен. В ответ на фибратные препараты PPAR- α , как полагают, опосредует изменения в экспрессии генов, которые в конечном итоге приводят к усилению пролиферации клеток, снижению апоптоза и усилению передачи сигналов для репликативного синтеза ДНК в печени [58].Эти изменения в конечном итоге позволяют популяциям мутантных клеток размножаться и становиться неопластическими [58]. Также известно, что количество белков, необходимых для перехода в S-фазу клеточного цикла, увеличивается за счет фибратов, вероятно, за счет участия PPAR- α [58]. Однако функциональные PPRE не были охарактеризованы в промоторах генов этих регуляторных молекул. Было высказано предположение, что фибратные препараты вызывают окислительный стресс, который в конечном итоге способствует увеличению пролиферации гепатоцитов и окислительному повреждению ДНК [61].Эта гипотеза набирает силу, поскольку фибраты вызывают заметную активацию пероксисомальной ацил-КоА оксидазы, фермента, окисляющего жирную кислоту β , который продуцирует H ₂ O ₂ , без сопутствующего повышения уровня пероксисомального маркера каталазы, H _{. 2} O ₂ -разлагающий фермент [22, 58].

Подавление провоспалительных молекул

Подобно статинам, фибратные препараты также подавляют выработку различных провоспалительных молекул. Фибраты подавляют индуцированную цитокинами продукцию IL-6 в SMC, активность iNOS в мышиных макрофагах и экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках [62, 63].Физиологическая значимость этих наблюдений дополнительно подтверждается демонстрацией того, что фибрат снижает уровни воспалительных цитокинов в плазме, таких как IL-6, TNF- α и IFN- γ , у пациентов с атеросклерозом [63]. Интересно, что не только фибрат, но и лиганды PPAR-γ [63] ингибируют продукцию воспалительных цитокинов моноцитами / макрофагами in vitro .

Фибратные препараты также оказывают противовоспалительное действие на клетки мозга.Например, согласно Xu et al. [64], все испытанные фибратные препараты (ципрофибрат, фенофибрат, гемфиброзил и WY-14643) ингибируют цитокин-индуцированную продукцию NO в микроглии дозозависимым образом. Xu et al. [64] также продемонстрировали, что фибраты ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов IL-1 β , TNF- α , IL-6 и IL-12 p40 и хемокина MCP-1 стимулированной LPS микроглией. Хотя механизмы противовоспалительного действия фибратов в настоящее время неизвестны, эти препараты могут частично ограничивать воспаление, индуцируя экспрессию I κ B α , который блокирует активацию NF- κ B, фактора транскрипции. играет важную роль в активации множества провоспалительных молекул [65].

Мы также продемонстрировали, что гемфиброзил и клофибрат подавляют экспрессию iNOS и продукцию NO в астроцитах человека [66]. Хотя гемфиброзил индуцирует PPRE-зависимую репортерную активность в астроцитах человека, этот препарат ингибирует экспрессию iNOS независимо от PPAR- α [66]. Было обнаружено, что гемфиброзил заметно ингибирует активацию различных провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF- κ B, AP-1 и C / EBP β , которые необходимы для трансактивации промотора iNOS человека [66] .

Переключение Т-хелперов

Будучи важными иммуномодуляторами, фибраты также изменяют функции Т-клеток. Фибраты являются лигандами PPAR- α , а покоящиеся Т-клетки экспрессируют PPAR- α . Маркс и др. [67] продемонстрировали, что одних фибратов достаточно для ингибирования продукции IL-2, TNF- α и IFN- γ активированными CD4 + Т-клетками. Фибраты также индуцируют выработку спленоцитами IL-4, цитокина, важного для дифференцировки клеток Th3, которые, как принято считать, защищают от развития EAE [68].Кроме того, было показано, что WY-14643, синтетический агонист PPAR- α , вызывает апоптоз лимфоцитов, что может защищать от аутоиммунных заболеваний за счет удаления аутореактивных лимфоцитов [69]. Lovett-Racke et al. [70] продемонстрировали, что фибраты подавляют дифференцировку клеток Th2, одновременно способствуя дифференцировке нейроантиген-примированных Т-клеток в направлении Th3 режима. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, недавнее исследование предполагает, что PPAR- α также играет физиологическую роль в регуляции T-bet, индуцибельного фактора транскрипции, важного для инициации транскрипции генов цитокинов, особенно цитокинов Th2 [71].Это исследование демонстрирует, что PPAR- α , присутствующий в цитоплазме Т-клеток, способен негативно регулировать транскрипцию T-bet, которая способствует продукции IFN- γ Т-клетками. Эта регуляция происходит независимо от связывания ДНК, что позволяет предположить, что может существовать несколько механизмов, с помощью которых PPAR- α может влиять на активацию Т-клеток и продукцию цитокинов.

Терапевтическая эффективность статинов

Текущее состояние знаний показывает, что статины — это не только гиполипидемические препараты.Благодаря множеству функций, эти чудо-лекарства стали возможными лекарствами от многих других хронических заболеваний, включая нейродегенерацию, воспаление, демиелинизацию, рак и диабет. Ниже я попытался проанализировать большой объем информации о возможном лечении статинами некоторых заболеваний человека.

Ишемическая болезнь сердца

Данные нескольких эпидемиологических исследований показали, что статины являются наиболее мощным классом лекарств от сердечно-сосудистых заболеваний.Ожидается, что статины, являясь лекарством, снижающим уровень холестерина, улучшают сердечно-сосудистые проблемы. Однако, в дополнение к снижению холестерина, статины, по-видимому, облегчают множество проблем у пациентов с атеросклерозом. Например, статины снижают уровни белков острой фазы независимо от их воздействия на холестерин и тем самым замедляют пагубные эффекты прогрессирующего атеросклеротического заболевания [72, 73]. Появляется все больше доказательств того, что воспаление и лежащие в его основе клеточные и молекулярные механизмы способствуют прогрессированию атеросклероза [74].Воспалительный процесс сосудов, по-видимому, способствует разрыву бляшек и атеротромбозу, что приводит к клиническим осложнениям атеросклероза. Schillinger et al. [75] показали, что связь между использованием статинов и выживаемостью заметно зависит от воспалительного статуса пациента, предполагая, что уменьшение сосудистого воспаления или ослабление эффектов воспалительной активности может быть важным механизмом, с помощью которого статины демонстрируют улучшение состояния. -свободное выживание. Однако, помимо снижения уровня холестерина и противовоспалительного действия, улучшение функции эндотелия и стабилизация бляшек статинами у пациентов с атеросклерозом могут также включать их антитромботические, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты.

Рак

Интерес к изучению воздействия статинов на различные формы рака обусловлен тем фактом, что Ras участвует по крайней мере в 30% всех форм рака и что статины способны ингибировать активацию Ras в различных клетках. типы [76]. Статины также подавляют рост различных клеточных линий либо за счет остановки клеточного цикла, либо за счет апоптоза [76, 77]. Кроме того, сообщалось, что ловастатин снижает инвазивность клеток лимфомы, клеток глиомы человека, клеток меланомы и клеток NIH-3T3 в матригеле [76].Соответственно, статины проявляют противоопухолевые эффекты против меланомы, карциномы молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, фибросаркомы, глиомы, нейробластомы и лимфомы на различных животных моделях, что приводит либо к подавлению прогрессирования опухоли, либо к ингибированию метастатического процесса [76, 78 , 79]. Соответственно, согласно эпидемиологическому анализу, меньше случаев меланомы наблюдается в группе, получавшей ловастатин, по сравнению с контрольной группой [80]. В доклинических исследованиях статины также усиливают противоопухолевые эффекты некоторых цитокинов и химиотерапевтических средств [81].Однако результаты клинических испытаний не демонстрируют особо обнадеживающих перспектив терапии статинами при раке. В исследовании II фазы, проведенном Kim et al. [82] ловастатин (35 мг / кг массы тела) назначался пациентам с запущенной аденокарциномой желудка. Хотя такая схема приема лекарств приводит к временным побочным эффектам, таким как миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке, противоопухолевый эффект не был очень очевиден. В другом исследовании ловастатина фазы I-II, проведенном Larner et al. [83] у пациентов с анапластической астроцитомой и мультиформной глиобластомой высокие дозы ловастатина хорошо переносились при низкой противоопухолевой активности.В исследовании PROSPER повышение заболеваемости раком груди и толстой кишки также наблюдалось в группе, получавшей правастатин [84]. Однако, прежде чем списывать статины с исследований рака, следует помнить, что статины специально нацелены на Ras, и, следовательно, эти препараты могут иметь больший успех против Ras-зависимых видов рака.

Диабет

Пациенты с диабетом 2 типа имеют атерогенный липидный профиль, что значительно увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с людьми без диабета.По оценкам, 92% людей с диабетом 2 типа без ИБС имеют дислипидемический профиль [85]. Соответственно, исследование Heart Protection Study продемонстрировало снижение относительного риска первого коронарного события примерно на 25% у пациентов с диабетом 2 типа [86]. В исследовании Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) рутинное использование флувастатина у пациентов с диабетом 2 типа привело к снижению относительного риска сердечной смерти на 47% [87]. Было высказано предположение, что повышенный окислительный стресс способствует ускоренному атеросклерозу и другим проблемам у пациентов с диабетом.Соответственно, воздействие на культивируемые эндотелиальные клетки аорты и SMC высоким уровнем глюкозы значительно увеличивало окислительный стресс по сравнению с нормальным уровнем глюкозы [88]. Это увеличение было полностью блокировано лечением питавастатином. Впоследствии введение питавастатина крысам с индуцированным стрептозотоцином диабетом ослабляло повышенный окислительный стресс у диабетических крыс до контрольных уровней [88]. Помимо ИБС, частым и серьезным осложнением диабета является периферическая нейропатия.Интересно, что розувастатин восстанавливает кровоснабжение нервов, в том числе размер сосудов, у мышей с диабетом II типа до уровней мышей без диабета, стимулируя экспрессию нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) в седалищных нервах [89]. Хотя механизмы недостаточно изучены, эти препараты также снижают риск язв на ногах и заболеваний почек, которые часто встречаются у пациентов с диабетом.

Остеопороз

Остеопороз — наиболее распространенная форма дегенеративного заболевания костей у людей. Статины также появляются как чудодейственные лекарства при заболеваниях костей, таких как остеопороз.Костные морфогенетические белки (BMP) — это цитокины, которые способствуют дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в дифференцированные остеобласты и образованию кости. Интересно, что статины стимулируют экспрессию BMP-2 [90], и этот феномен может быть напрямую связан с анаболическим действием статинов на кости. Кроме того, IL-6 играет важную роль в патогенезе остеопороза [91]. Поскольку изопреноид-опосредованная активация Ras участвует в индукции IL-6 [26], статины блокируют индукцию IL-6 в различных типах клеток, истощая изопреноиды.

Роль статинов в формировании костной ткани была показана в 1999 году, и после этого наблюдения за большими группами пациентов указали на снижение риска остеопоротических переломов при применении статинов по сравнению с теми, кто использовал другие гиполипидемические препараты или в контрольную группу [92, 93]. Эпидемиологические анализы также указывают на снижение риска остеопоротических переломов при использовании статинов, но пока неизвестно, может ли использование этих препаратов положительно влиять на метаболизм костной ткани.Поэтому мы должны дождаться более крупных проспективных рандомизированных клинических испытаний, прежде чем назначать эти препараты пациентам с остеопорозом.

Болезнь Альцгеймера

нашей эры — нейродегенеративное заболевание, приводящее к прогрессирующей гибели нейронов и потере памяти. Невропатологически заболевание характеризуется нейрофибриллярными клубками и невритными бляшками, состоящими из агрегатов β -амилоидного (A β ) белка, протеолитического фрагмента из 40-43 аминокислот, полученного из белка-предшественника амилоида.В начале 1990-х годов первый намек на возможное участие холестерина в БА был получен из наблюдений за повышенной распространенностью старческих бляшек, содержащих A β , среди субъектов без деменции с ишемической болезнью сердца по сравнению с людьми без деменции и болезни сердца [94]. Хотя основной механизм не был идентифицирован, было высказано предположение, что повышенные уровни циркулирующего холестерина в несколько раз увеличивают риск БА [95]. Впоследствии взаимосвязь холестерин-АД выходит на первый план с прямым доказательством повышенных уровней A β у новозеландских белых кроликов, получавших холестерин, — модели ишемической болезни сердца человека на мелких животных [96].Интересно, что удаление холестерина из рациона животных, ранее получавших диету, обогащенную холестерином, приводит к значительному снижению уровней A β в головном мозге, что свидетельствует о важной роли холестерина в стимулировании выработки A β in vivo в головном мозге [96 ]. Эпидемиологические исследования также предполагают, что предшествующее использование статинов для лечения риска ишемической болезни сердца может снизить риск БА в более позднем возрасте [97, 98]. Недавно в двойном слепом рандомизированном исследовании с 1-летней экспозицией аторвастатина (80 мг / день) Sparks et al.[99] обнаружили, что аторвастатин снижает уровень циркулирующего холестерина и дает положительный сигнал по каждому из показателей клинического исхода (например, шкале гериатрической депрессии, шкале оценки болезни Альцгеймера, шкале общего клинического впечатления от изменений и шкале нейропсихиатрической инвентаризации) по сравнению с плацебо. Однако результаты должны быть подтверждены большим многоцентровым клиническим исследованием, чтобы установить терапию статинами при БА.

Рассеянный склероз

РС — наиболее распространенное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) неизвестной этиологии у людей.Считается, что воспалительный процесс широкого спектра действия в ЦНС играет важную роль в потере миелина и миелинпродуцирующих клеток. Появились доказательства того, что статины обладают иммуномодулирующим действием при РС. Недавние сообщения показали, что статины предотвращают и обращают вспять хронический и рецидивирующий EAE, животную модель MS [44, 45]. Некоторые иммуномодулирующие свойства статинов могут объяснить их положительный клинический эффект. Статины уменьшают миграцию лейкоцитов в ЦНС, ингибируют MHC класса II и костимуляторные сигналы, необходимые для активации провоспалительных Т-клеток, индуцируют фенотип Th3 в Т-клетках и снижают экспрессию медиаторов воспаления в ЦНС, включая NO и TNF. — α [44, 45, 100].Гринвуд и др. [101] продемонстрировали, что обработка эндотелиальных клеток головного мозга in vitro ловастатином ингибирует Rho-опосредованную трансэндотелиальную миграцию Т-клеток. Соответственно, они [101] и другие [102] также демонстрируют, что на мышах с острой и рецидивирующей ремиттирующей моделями РС лечение ловастатином подавляет миграцию лейкоцитов в ЦНС и ослабляет развитие как острого, так и рецидивирующего клинического заболевания. Кроме того, эксперименты in vitro с иммунными клетками человека показали иммуномодулирующий профиль статинов, сравнимый с профилем IFN- β .В соответствии с этим открытое клиническое испытание симвастатина для лечения рассеянного склероза выявило значительное уменьшение количества и объема новых поражений при магнитно-резонансной томографии (МРТ) и благоприятный профиль безопасности [103]. Поскольку доказательств пользы статинов при РС в настоящее время недостаточно, необходимы крупные контролируемые клинические испытания.

Поскольку лечение статинами рассматривается как возможное лечение пациентов с рассеянным склерозом, стоит упомянуть, что обоснование для лечения статинами — пациенты с рассеянным склерозом, должно быть обосновано.Во-первых, РС — это заболевание молодого поколения, и поэтому многие пациенты с РС не испытывают никаких проблем, связанных с холестерином, до, во время или после приступа РС. Во-вторых, сывороточная концентрация 24S-гидроксихолестерина, отражающая оборот холестерина в головном мозге, может быть возможным маркером нейродегенерации и демиелинизации при РС [104]. Соответственно, Teunissen et al. [105] продемонстрировали, что уровни 24S-гидроксихолестерина и латостерола в сыворотке ниже у пациентов с первично-прогрессирующим и у пожилых рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза.Следовательно, длительное применение статинов у пациентов с РС может в конечном итоге оказаться фатальным.

Депрессия

Пара исследований демонстрирует, что длительный прием статинов снижает риск депрессии у пациентов с ишемической болезнью сердца [106, 107]. Они продемонстрировали, что риск депрессии был на 60% меньше у людей, принимающих статины, чем у людей с гиперлипидемией, не принимающих гиполипидемические препараты. Интересно, что использование не статиновых гиполипидемических препаратов дает аналогичный, но более слабый эффект.Хотя статины ослабляют депрессию у восприимчивых пациентов, молекулярные механизмы, связанные с этим благоприятным действием статинов, неизвестны. Один из них может заключаться в повышении регуляции конститутивной NOS (cNOS) -опосредованной продукции NO в клетках мозга статинами. Поскольку NO обладает антидепрессивной активностью, статины могут подавлять депрессию. В качестве альтернативы другим возможным объяснением может быть эффект статинов «хорошее самочувствие» за счет улучшения качества жизни за счет снижения частоты сердечно-сосудистых событий.

Терапевтическая эффективность фибратов

Открытие множества функций фибратов позволило клиницистам рассматривать фибраты как потенциальные терапевтические агенты при различных патологических состояниях, включая атеросклероз, ожирение, диабет, воспаление и демиелинизацию. Здесь я представляю текущее состояние знаний о лечении фибратами нескольких хронических заболеваний.

Ишемическая болезнь сердца

Фибраты были внедрены для лечения гиперлипидемии.Испытания с фибратами показали снижение риска ИБС за счет модификации атерогенной дислипидемии. Полагают, что это преимущество связано с повышенным клиренсом холестерина липопротеинов очень низкой плотности, снижением триглицеридов, повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме за счет снижения обмена триглицеридов и холестерина ЛПВП сложным эфиром холестерина. белок-переносчик (CETP) и снижение биосинтеза холестерина в печени. Соответственно, в нескольких клинических испытаниях было обнаружено, что только фибратные препараты вызывают значительное снижение триглицеридов (20–50%) и повышение уровня холестерина ЛПВП в плазме (14–20%) [108–110].Хотя снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) фибратами всегда остается незначительным (5–15%) [108–110], в исследовании Winkler et al. [111], фенофибрат снижает уровень атерогенных малых плотных ЛПНП более эффективно, чем аторвастатин. Однако в целом фибраты кажутся особенно эффективными у пациентов, для которых нарушение оси триглицерид-ЛПВП является основным нарушением липидов.

Помимо гиполипидемической активности фибраты обладают также противовоспалительным действием. Было показано, что IL-6 играет важную роль в патогенезе атеросклероза [112].Biswas et al. [113] сообщил, что IL-6 индуцирует экспрессию хемотаксического белка-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах U937. Таким образом, подавляя секрецию IL-6, фибраты могут опосредованно подавлять продукцию сильных хемокинов, участвующих в привлечении моноцитов в субэндотелиальное пространство, что приводит к меньшему образованию пенистых клеток.

В некоторых случаях для улучшения общего результата фибраты также назначают в сочетании со статинами. Согласно Chapman [114], большой процент пациентов с ИБС, принимающих только статины, все еще умирает от этого заболевания.В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с применением аторвастатина и фенофибрата у пациентов с комбинированной гиперлипидемией комбинированная терапия оказалась безопасной и оказала благоприятное аддитивное влияние на функцию эндотелия [115]. Однако комбинированная терапия может иногда приводить к ухудшению клиренса лекарств [116, 117], поскольку для выведения статинов из организма требуется химическая модификация, опосредованная цитохромом P450. Кроме того, известно, что гемфиброзил ингибирует цитохром p450 [117] и, таким образом, может вызывать неправильный клиренс статинов.Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении комбинированной терапии пациентам с ИБС.

Ожирение

Ожирение само по себе является заболеванием и серьезным фактором риска для многих других хронических осложнений, таких как диабет, гипертония, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания. Люди страдают ожирением, когда организм потребляет больше калорий, чем сжигает, и эти лишние калории откладываются в виде жира. Благодаря своему прямому стимулирующему эффекту на катаболизм жира фибраты в течение нескольких лет использовались в качестве первичной или дополнительной терапии для борьбы с ожирением.У предрасположенных к ожирению (OP) крыс лечение фенофибратом значительно (p <0,05) снижает потребление пищи, прибавку в весе, эффективность корма и ожирение до уровней, наблюдаемых у контрольных устойчивых к ожирению крыс [109]. Лечение фенофибратом также увеличивает окисление жирных кислот всего тела и стимулирует экспрессию карнитинпальмитоилтрансферазы I, фермента, участвующего в проникновении жирного ацил-КоА в митохондрии, в печени крыс OP [118].

Ожирение часто связано с резистентностью к лептину, о чем свидетельствует гиперлептинемия.Лептин — это белок массой 16 кДа, секретируемый жировыми клетками, который регулирует питание и расход энергии, воздействуя на участки в основном в ЦНС [119]. Ожирение у людей и грызунов почти всегда связано с резистентностью, а не с дефицитом лептина [120]. Фактически, уровень лептина повышается при ожирении. Резистентность к лептину возникает из-за нарушения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и дефектов передачи сигналов рецептора лептина. Интересно, что гемфиброзил восстанавливает транспорт лептина через ГЭБ [121], а у крыс с ожирением, вызванным диетой, гемфиброзил значительно снижает уровень лептина [122].

Диабет

Как упоминалось выше, пациенты с диабетом 2 типа подвергаются особенно высокому риску атеросклеротических событий. Исследование по предотвращению диабета и атеросклероза [123] и исследование по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Сент-Мэри, Илинг, Нортвик-Парк [124] ясно показывают, что фибраты улучшают сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. Помимо снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, фибраты могут также улучшить чувствительность к инсулину у пациентов с диабетом. Обмен жиров и гомеостаз сахара неразрывно связаны.Инсулин известен своей ролью в повышении усвоения глюкозы. Однако инсулин также способен регулировать катаболизм триглицеридов посредством ингибирования гормоночувствительной липазы. С другой стороны, нарушения липидов также оказывают сильное влияние на гомеостаз глюкозы. Например, согласно Шульману [125], аномальное накопление триглицеридов и жирного ацил-КоА в мышцах и печени может привести к инсулинорезистентности. На ряде животных моделей было показано, что фибраты снижают уровень триглицеридов в плазме, уменьшают ожирение и улучшают стеатоз печени и мышц, тем самым улучшая чувствительность к инсулину [126, 127].Хотя фибратные препараты широко используются для лечения гипертриглицеридемии у пациентов, удивительно, что их влияние на чувствительность к инсулину у людей до конца не изучено. Другой предполагаемый положительный эффект фибратов при диабете, который не получил должной оценки, — это уменьшение воспаления. Субклиническое воспаление всегда играет важную роль в патогенезе диабета 2 типа, прежде всего как медиатор инсулинорезистентности, вызванной ожирением [128]. В этой связи стоит упомянуть, что фибраты также способны снимать воспаление.

Рассеянный склероз

Недавнее исследование также предполагает, что фибратные препараты, такие как гемфиброзил и фенофибрат, могут рассматриваться как возможные терапевтические средства от рассеянного склероза. Модель EAE на животных особенно полезна при тестировании нового терапевтического вмешательства при РС. Lovett-Racke и его коллеги [70] продемонстрировали, что эти препараты способны предотвращать и лечить болезненный процесс EAE у мышей. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, противовоспалительные свойства, подавление активности Th2 и стимулирование ответа Th3 могут быть вовлечены в опосредованное фибратом ослабление процесса заболевания EAE.

Безопасны ли препараты на основе фибратов для человека?

Фибратные препараты, такие как ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат и гемфиброзил, вызывают пролиферацию пероксисом у крыс и мышей. Непрерывное введение этих препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58, 129]. Однако индукция стимуляции опухоли печени фибратными препаратами не была продемонстрирована у людей, других приматов или морских свинок [129, 130], видов, которые утратили способность синтезировать аскорбат из-за врожденной потери гена гулонолактоноксидазы.Браун и др. [130] сообщили, что эволюционная потеря гена гулонолактоноксидазы может способствовать отсутствию канцерогенного эффекта пролифераторов пероксисом у людей, поскольку синтез аскорбата сопровождается продуцированием H ₂ O ₂ , и, следовательно, его индукция может быть потенциально опасной. . Более того, недавние исследования также показали, что у людей уровни PPAR- α в печени значительно ниже, чем у грызунов, и это различие может частично объяснять видовые различия в канцерогенном ответе на пролифераторы пероксисом [129].Следовательно, образование опухоли печени может не вызывать беспокойства у людей. Однако комбинированная терапия церивастатином и гемфиброзилом может вызвать миопатию и рабдомиолиз [131], что позволяет предположить, что такую ​​комбинированную терапию следует назначать с осторожностью.

Заключение

За последние несколько лет ученые достигли значительного прогресса в раскрытии новых аспектов применения гиполипидемических препаратов. Однако о вкладе и важности любой биомедицинской области следует судить по двум параметрам: академическому и терапевтическому.С академической точки зрения важно создать библиографию регуляции различных биологических путей с помощью гиполипидемических препаратов, которые должны помочь в интеллектуальном расширении этой и других областей. Например, можно предсказать возможное сходство и / или слияние с другим подполем, что может обеспечить более последовательный подход для лучшего понимания биологического процесса. С другой стороны, с терапевтической точки зрения, можно ожидать прямого применения гиполипидемических препаратов при нескольких неизлечимых заболеваниях человека.По обоим аспектам уже достигнут выдающийся успех. Причина этого частично кроется в значительном увеличении старения населения в последние годы. Поскольку люди рассчитывают прожить дольше, они с большей вероятностью приобретут липидно-зависимые расстройства, что само по себе должно стимулировать рынок гиполипидемических препаратов.

Помимо нарушений, связанных с липидами, эти препараты также протягивают свои руки в направлении различных заболеваний человека, включая нейровоспалительные и нейродегенеративные заболевания.Однако ряд нерешенных вопросов вызывает сомнения относительно широкого использования гиполипидемических препаратов при неврологических расстройствах. Например, при БА сомнительно, что холестерин виноват в нейродегенеративной патологии. Не было показано, что более высокий нейрональный холестерин увеличивает продукцию A β . Также неизвестно, имеют ли нейроны при БА больше холестерина, чем контрольные нейроны. Напротив, в мозге пациентов с БА наблюдается специфическое подавление селадина-1, белка, участвующего в синтезе холестерина, и в мембранах гиппокампа пациентов с БА наблюдали низкий уровень холестерина в мембранах с генотипом e4 / e4 ApoE [132]. .Точно так же многие молодые пациенты с РС не испытывают проблем, связанных с липидами.

Таким образом, проблема заключается в поддержании гомеостаза холестерина или липидов при липид-независимых нарушениях после применения гиполипидемических препаратов, чтобы минимизировать побочные эффекты, а это может быть непростой задачей. Альтернативно, специфическое нацеливание на биологическую молекулу / процесс, но не на несвязанную, такую ​​как липид / холестерин, может быть другим вариантом для достижения лучшего терапевтического результата в этих условиях.Например, ингибиторы фарнезилтрансферазы или геранилгеранилтрансферазы могут быть рассмотрены для лечения холестерин-независимых расстройств, поскольку эти препараты не снижают уровень холестерина, выполняя одну из наиболее важных функций холестеринснижающих препаратов, т. Активация G-белка. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания, чтобы остановить прогрессирование различных форм рака.

Гиполипидемические и противовоспалительные функции фибратных препаратов.Было показано, что PPAR- α в цитоплазме связывает белок теплового шока (HSP). Однако роль HSP в настоящее время неясна. Как было показано в случае рецепторов других ядерных гормонов, фибраты (F) могут заменять HSP. Также не было продемонстрировано, входит ли связанный с лигандом PPAR- α в ядро. Внутри ядра PPAR- α и комплекс RXR связаны с репрессорами, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR), медиатор подавления ретиноида и рецептора тироидного гормона (SMRT) и гистондеацетилаза (HDAC).В присутствии лиганда NCoR, SMRT и HDAC высвобождаются из комплекса с последующим привлечением гистонацетилтрансферазы (CBP / p300), коактиватора стероидного рецептора (SRC), PPAR-связывающего белка (PBP), PPAR-взаимодействующего белка. (PRIP) и PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом (PIMT). Впоследствии весь активный комплекс связывается с элементом, чувствительным к пролифератору пероксисом (PPRE), присутствующим в промоторе ферментов, окисляющих пероксисомальную жирную кислоту β . С другой стороны, фибраты также ингибируют активацию AP-1 и NF- κ B через PPAR- α .Хотя предполагается, что PPAR- α участвует в повышающей регуляции I κ B α , лежащие в основе механизмы неизвестны.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами Национального общества рассеянного склероза (RG3422A1 / 1), NIH (NS39940 и NS48923) и Фонда Майкла Дж. Фокса для исследований болезни Паркинсона.

Ссылки

1. Krukemyer JJ, Talbert RL. Ловастатин: новое средство, снижающее уровень холестерина. Фармакотерапия. 1987. 7: 198–210.[PubMed] [Google Scholar] 2. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Снижение холестерина статинами, риск инсульта и общая смертность: обзор рандомизированных исследований. ДЖАМА. 1997; 278: 313–321. [PubMed] [Google Scholar] 3. Уоттс Г.Ф., Диммитт С.Б. Фибраты, дислипопротеинемия и сердечно-сосудистые заболевания. Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 561–574. [PubMed] [Google Scholar] 4. Озаса Х., Миядзава С., Фурута С., Осуми Т., Хашимото Т. Индукция ферментов пероксисомального бета-окисления в первичных культивируемых гепатоцитах крысы клофибриновой кислотой.J. Biochem (Токио) 1985; 97: 1273–1278. [PubMed] [Google Scholar] 5. Васудеван А.Р., Джонс PH. Эффективно применение комбинированной липидной терапии. Curr Cardiol Rep. 2005; 7: 471–479. [PubMed] [Google Scholar] 6. Steinmetz KL. Колесевелама гидрохлорид. Am J Health Syst Pharm. 2002; 59: 932–939. [PubMed] [Google Scholar] 7. Готье А., Лау П., Жа Х, Милн Р., Макферсон Р. Белок-переносчик сложного эфира холестерина непосредственно опосредует селективное поглощение сложных эфиров холестерина липопротеинов высокой плотности печенью. Артериосклер Thromb Vasc Biol.2005; 25: 2177–2184. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харбанда Р.К., Уоллес С., Уолтон Б., Дональд А., Кросс Дж. М., Динфилд Дж. Системный ацил-КоА: ингибирование ацилтрансферазы холестерина уменьшает воспаление и улучшает функцию сосудов при гиперхолестеринемии. Тираж. 2005; 111: 804–807. [PubMed] [Google Scholar] 9. Ueshima K, Akihisa-Umeno H, Nagayoshi A, Takakura S, Matsuo M, Mutoh S.Имплитапид, ингибитор белка переноса микросомальных триглицеридов, снижает прогрессирование атеросклероза у мышей с нокаутом аполипопротеина E, получавших диету западного типа: участие постпрандиальный подъем триглицеридов.Биол Фарм Булл. 2005. 28: 247–252. [PubMed] [Google Scholar] 10. Эндо А., Курода М., Цудзита Ю. ML-236A, ML-236B и ML-236C, новые ингибиторы холестерогенеза, продуцируемые Penicillium citrinium . Дж. Антибиотик (Токио), 1976; 29: 1346–1348. [PubMed] [Google Scholar] 11. Endo A, Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K. Ингибирование синтеза холестерина in vitro и in vivo с помощью ML-236A и ML-236B, конкурентных ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента A-редуктазы . Eur J Biochem.1977; 77: 31–36. [PubMed] [Google Scholar] 12. Браун MS, Goldsteinm JL. Регулирование поливалентной обратной связи HMG-CoA-редуктазы, механизма контроля, координирующего синтез изопреноидов и рост клеток. J Lipid Res. 1980; 21: 505–517. [PubMed] [Google Scholar] 13. Бильхеймер Д.В., Гранди С.М., Браун М.С., Гольдштейн Дж. Мевинолин стимулирует опосредованный рецепторами клиренс липопротеинов низкой плотности из плазмы у гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией. Trans Assoc Am Phys. 1983; 96: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 14.Асталос Б.Ф., Хорват К.В., Макнамара-младший, Рохейм П.С., Рубинштейн Дж.Дж., Шефер Э.Дж. Сравнение эффектов пяти различных статинов на профили субпопуляций ЛПВП у пациентов с ишемической болезнью сердца. Атеросклероз. 2002. 164: 361–369. [PubMed] [Google Scholar] 15. Moody DE, Reddy JK. Воздействие гиполипидемических препаратов на печень (клофибрат, нафенопин, тиброловая кислота и Wy-14 643) на пероксисомы печени и ферменты, связанные с пероксисомами. Am J Pathol. 1978; 90: 435–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16.Редди Дж. К., Гоэль С. К., Немали М. Р., Каррино Дж. Дж., Лаффлер Т. Г., Редди М. К. и др. Регуляция транскрипции пероксисомальной жирной ацил-КоА оксидазы и еноил-КоА гидратазы / 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы в печени крыс пролифераторами пероксисом. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 1747–1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Одзава Х., Одзава Т. 50-летняя история новых лекарств в Японии: разработки противотуберкулезных препаратов и их влияние на эпидемиологические аспекты. Yakushigaku Zasshi. 2002; 37: 84–94.[PubMed] [Google Scholar] 18. Лазаров ПБ, Шио Х., Леруа-Уйе Массачусетс. Специфика действия гиполипидемических препаратов: усиление пероксисомального бета-окисления, в значительной степени диссоциированного с гепатомегалией и пролиферацией пероксисом у крыс. J Lipid Res. 1982; 23: 317–326. [PubMed] [Google Scholar] 19. Gray TJ, Beamand JA, Lake BG, Foster JR, Gangolli SD. Пролиферация пероксисом в культивируемых гепатоцитах крыс, продуцируемых клофибратом и метаболитами сложного эфира фталевой кислоты. Toxicol Lett. 1982; 10: 273–279. [PubMed] [Google Scholar] 20.Редди Дж. К., Кришнаканта Т. П.. Пролиферация пероксисом печени: индукция двумя новыми соединениями, структурно не связанными с клофибратом. Наука. 1975; 190: 787–789. [PubMed] [Google Scholar] 21. Leighton F, Coloma L, Koenig C. Структура, состав, физические свойства и оборот пролиферирующих пероксисом: исследование трофических эффектов Su-13437 на печень крысы. J Cell Biol. 1975. 67: 281–309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Рао М.С., Суббарао В., Редди Дж. Гепатоканцерогенез, индуцированный пролифератором пероксисом: гистохимический анализ предопухолевых и неопластических поражений, вызванных ципрофибратом, на активность гамма-глутамилтранспептидазы.J Natl Cancer Inst. 1986; 77: 951–956. [PubMed] [Google Scholar] 23. Вазири Н.Д., Лян К. Эффекты ингибирования HMG-CoA редуктазы на экспрессию в печени ключевых ферментов и рецепторов, регулирующих холестерин, при нефротическом синдроме. Am J Nephrol. 2004. 24: 606–613. [PubMed] [Google Scholar] 24. Seabra MC. Мембранная ассоциация и нацеливание пренилированных Ras-подобных GTPases. Сотовый сигнал. 1998. 10: 167–172. [PubMed] [Google Scholar] 25. Мальтийский WA. Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих.FASEB J. 1990; 4: 3319–3328. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пахан К., Шейх Ф.Г., Намбудири А.М., Сингх И. Ловастатин и фенилацетат ингибируют индукцию синтазы оксида азота и цитокинов в первичных астроцитах, микроглии и макрофагах крыс. J Clin Invest. 1997; 100: 2671–2679. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Пахан К., Лю X, Маккинни MJ, Вуд C, Шейх FG, Раймонд-младший. Экспрессия доминантно-отрицательного мутанта p21 (ras) ингибирует индукцию синтазы оксида азота и активацию ядерного фактора-каппаB в первичных астроцитах.J Neurochem. 2000; 74: 2288–2295. [PubMed] [Google Scholar] 28. Пахан К., Шейх Ф.Г., Хан М., Намбудири А.М., Сингх И. Сфингомиелиназа и церамид стимулируют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота в первичных астроцитах крыс. J Biol Chem. 1998. 273: 2591–2600. [PubMed] [Google Scholar] 29. Крисби М. Модуляция воспалительного процесса статинами. Наркотики сегодня. 2003. 39: 137–143. [PubMed] [Google Scholar] 30. Музынски К.А., Экле Д.М., Кодер Д.М., Андерсон СК. Нормальные человеческие почки, экспрессирующие HLA-DR, эндотелиальные клетки микрососудов почек: характеристика, выделение и регуляция экспрессии MHC класса II.J Am Soc Nephrol. 2003. 14: 1336–1448. [PubMed] [Google Scholar] 31. Кордл А., Ландрет Г. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы ослабляют вызванные бета-амилоидом воспалительные реакции микроглии. J Neurosci. 2005. 25: 299–307. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Dimmeler S, Zeiher AM. Оксид азота — фактор выживания эндотелиальных клеток. Смерть клетки отличается. 1999; 6: 964–968. [PubMed] [Google Scholar] 33. Эрнандес-Перера О, Перес-Сала Д., Наварро-Антолин Дж., Санчес-Паскуала Р., Эрнандес Дж., Диас С. и др.Влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы, аторвастатина и симвастатина, на экспрессию эндотелина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов. J Clin Invest. 1998. 101: 2711–2719. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Фултон Д., Грэттон Дж. П., МакКейб Т. Дж., Фонтана Дж., Фуджио Ю., Уолш К. и др. Регулирование производства оксида азота эндотелием протеинкиназой Akt. Природа. 1999; 399: 597–601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35.Skaletz-Rorowski A, Lutchman M, Kureishi Y, Lefer DJ, Faust JR, Walsh K. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы способствуют холестерин-зависимой транслокации Akt / PKB к мембранным доменам в эндотелиальных клетках. Cardiovasc Res. 2003. 57: 253–264. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ферон О, Десси С., Десагер Дж. П., Баллиганд Дж. Л.. Ингибирование гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы способствует активации эндотелиальной синтазы оксида азота за счет снижения содержания кавеолина. Тираж. 2001. 103: 113–118. [PubMed] [Google Scholar] 37.Гордон Д., Шварц С.М. Репликация артериальных гладкомышечных клеток при гипертонии и атеросклерозе. Am J Cardiol. 1987; 59: 44A – 48A. [PubMed] [Google Scholar] 38. Бхуниа А.К., Хан Х., Сноуден А., Чаттерджи С. Редокс-регулируемая передача сигналов лактозилцерамидом в пролиферации гладкомышечных клеток аорты человека. J Biol Chem. 1997; 272: 15642–15649. [PubMed] [Google Scholar] 39. Лауфс У, Марра Д., Узел К, Ляо Дж. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы ослабляют пролиферацию гладких мышц сосудов, предотвращая индуцированное rho GTPase подавление регуляции p27 (Kip1) J Biol Chem.1999; 274: 21926–21931. [PubMed] [Google Scholar] 40. Бокоч ГМ, Кнаус УГ. НАДФН-оксидазы: больше не только для лейкоцитов! Trends Biochem Sci. 2003. 28: 502–508. [PubMed] [Google Scholar] 41. Аго Т., Нунои Х., Ито Т., Сумимото Х. Механизм индуцированной фосфорилированием активации белка НАДФН-оксидазы фагоцитов p47 ^phox . J Biol Chem. 1999; 274: 33644–33653. [PubMed] [Google Scholar] 42. Моуэн К.А., Глимчер Л.Х. Сигнальные пути в развитии Th3. Immunol Rev.2004; 202: 203–222. [PubMed] [Google Scholar] 43.Crane IJ, Forrester JV. Лимфоциты Th2 и Th3 при аутоиммунном заболевании. Crit Rev Immunol. 2005. 25: 75–102. [PubMed] [Google Scholar] 44. Юсеф С., Стюве О, Патарройо Дж. К., Руис П. Дж., Радосевич Дж. Л., Хур Э. М. и др. Ингибитор HMG-CoA редуктазы, аторвастатин, способствует смещению Th3 и устраняет паралич при аутоиммунном заболевании центральной нервной системы. Природа. 2002. 420: 78–84. [PubMed] [Google Scholar] 45. Актас О., Вайцис С., Смородченко А., Дорр Дж., Сигер Б., Прозоровски Т. и др. Лечение рецидивирующего паралича при экспериментальном энцефаломиелите путем воздействия на клетки Th2 с помощью аторвастатина.J Exp Med. 2003; 197: 725–733. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Цитрон М. Ингибирование бета-секретазы для лечения болезни Альцгеймера — перспективы и проблемы. Trends Pharmacol Sci. 2004. 25: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 47. Росснер С. Новые участники старых путей процессинга белка-предшественника амилоида. Int J Dev Neurosci. 2004. 22: 467–474. [PubMed] [Google Scholar] 48. Cole SL, Grudzien A, Manhart IO, Kelly BL, Oakley H, Vassar R. Статины вызывают внутриклеточное накопление белка-предшественника амилоида, фрагментов, расщепленных бета-секретазой, и бета-пептида амилоида через изопреноид-зависимый механизм.J Biol Chem. 2005; 280: 18755–18770. [PubMed] [Google Scholar] 49. Hoglund K, Syversen S, Lewczuk P, Wallin A, Wiltfang J, Blennow K. Лечение статинами и специфический для болезни образец бета-амилоидных пептидов при болезни Альцгеймера. Exp Brain Res. 2005. 164: 205–214. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сидера С., Парсонс Р., Остин Б. Регулирование бета-секретазы холестерином и статинами при болезни Альцгеймера. J Neurol Sci. 2005; 229–230: 269–273. [PubMed] [Google Scholar] 51. Кливер С.А., Сюй Х.Э., Ламберт М.Х., Уилсон TM.Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: от генов к физиологии. Недавние Prog Horm Res. 2001; 56: 239–263. [PubMed] [Google Scholar] 52. Willson TM, Wahli W. Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Curr Opin Chem Biol. 1997; 1: 235–241. [PubMed] [Google Scholar] 53. Чу Р., Линь И, Рао М.С., Редди Дж. Совместное образование комплексов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом более высокого порядка, и рецепторов ретиноида X на чувствительном к пролифератору пероксисом элементе гена гидратазы-дегидрогеназы крысы.J Biol Chem. 1995; 270: 29636–29639. [PubMed] [Google Scholar] 54. Surapureddi S, Yu S, Bu H, Hashimoto T., Yeldandi AV, Kashireddy P, et al. Идентификация транскрипционно активного альфа-взаимодействующего кофакторного комплекса рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в печени крысы и характеристика PRIC285 как коактиватора. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11836–11841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Misra P, Qi C, Yu S, Shah SH, Cao WQ, Rao MS, et al. Взаимодействие PIMT с коактиваторами транскрипции CBP, p300 и PBP, дифференциальная роль в регуляции транскрипции.J Biol Chem. 2002; 277: 20011–20019. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лазаров ПБ. Роль пероксисом в клеточном метаболизме млекопитающих. J Inherit Metab Dis. 1987; 10 1: 11–22. [PubMed] [Google Scholar] 57. Сингх И., Мозер А.Е., Голдфишер С., Мозер Х.В. Лигноцериновая кислота окисляется в пероксисоме: последствия для церебро-гепато-почечного синдрома и адренолейкодистрофии. Proc Natl Acad Sci USA. 1984. 81: 4203–4207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Ю С, Рао С, Редди Дж. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, окисление жирных кислот, стеатогепатит и гепатоканцерогенез.Curr Mol Med. 2003; 3: 561–572. [PubMed] [Google Scholar] 59. Редди Дж. К., Хашимото Т. Пероксисомное бета-окисление и альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом: адаптивная метаболическая система. Annu Rev Nutr. 2001; 21: 193–230. [PubMed] [Google Scholar] 60. Staels B, Schoonjans K, Fruchart JC, Auwerx J. Действие фибратов и тиазолидиндионов на метаболизм триглицеридов в плазме опосредуется различными рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR) Biochimie. 1997. 79: 95–99. [PubMed] [Google Scholar] 61.Елданди А.В., Рао М.С., Редди Дж. Образование перекиси водорода при онкогенезе, индуцированном пролифератором пероксисом. Mutat Res. 2000. 448: 159–177. [PubMed] [Google Scholar] 62. Делерив П., Де Босшер К., Беснард С., Ванден Берге В., Петерс Дж. М., Гонсалес Ф. Дж. И др. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует ответ сосудистого воспалительного гена за счет отрицательного перекрестного взаимодействия с факторами транскрипции NF-kappaB и AP-1. J Biol Chem. 1999; 274: 32048–32054. [PubMed] [Google Scholar] 63. Дэйнес Р.А., Джонс округ Колумбия.Новые роли PPAR в воспалении и иммунитете. Nat Rev Immunol. 2002; 2: 748–759. [PubMed] [Google Scholar] 64. Сюй Дж., PD Storer, Chavis JA, Racke MK, Drew PD. Агонисты рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом, и рецептора ретиноида X подавляют воспалительные реакции микроглии. J Neurosci Res. 2005. 81: 403–411. [PubMed] [Google Scholar] 65. Делерив П., Жервуа П., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. Индукция экспрессии I κ B a как механизма, способствующего противовоспалительной активности активаторов рецептора α , активируемого пролифератором пероксисом.J Biol Chem. 2000; 275: 36703–36707. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пахан К., Яна М., Лю Х, Тейлор Б.С., Вуд К., Фишер С.М. Гемфиброзил, гиполипидемический препарат, подавляет индукцию синтазы оксида азота в астроцитах человека. J Biol Chem. 2002; 277: 45984–45991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Маркс Н., Керле Б., Кольхаммер Б.К., Груб М., Кениг В., Хомбах В. и др. Активаторы PPAR как противовоспалительные медиаторы в Т-лимфоцитах человека: значение для атеросклероза и артериосклероза, связанного с трансплантацией.Circ Res. 2002; 90: 703–710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Cunard R, DiCampli D, Archer DC, Stevenson JL, Ricote M, Glass CK и др. WY14,643, альфа-лиганд PPAR, оказывает сильное влияние на иммунные ответы in vivo . J Immunol. 2002; 169: 6806–6812. [PubMed] [Google Scholar] 69. Cunard R, Ricote M, DiCampli D, Archer DC, Kahn DA, Glass CK и др. Регуляция экспрессии цитокинов лигандами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. J Immunol. 2002; 168: 2795–2802. [PubMed] [Google Scholar] 70.Ловетт-Раке А.Е., Хуссейн Р.З., Нортроп С., Чой Дж., Роккини А., Маттес Л. и др. Альфа-агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, как терапия аутоиммунного заболевания. J Immunol. 2004. 172: 5790–5798. [PubMed] [Google Scholar] 71. Джонс, округ Колумбия, Дин Х, Чжан Т.Ю., Дайнес Р.А. Альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует транскрипцию T-bet посредством подавления активации митоген-активируемой протеинкиназы p38. J Immunol. 2003. 171: 196–203. [PubMed] [Google Scholar] 72. Арно К., Вейяр Н. Р., Мах Ф.Холестерин-независимые эффекты статинов при воспалении, иммуномодуляции и атеросклерозе. Препарат Curr нацелен на кардиоваскулярное нарушение кроветворения. 2005. 5: 127–134. [PubMed] [Google Scholar] 73. Элрод JW, Лефер DJ. Влияние статинов на эндотелий, воспаление и кардиопротекцию. Перспектива новостей о наркотиках. 2005. 18: 229–236. [PubMed] [Google Scholar] 74. Розенсон Р.С., Кениг В. Полезность воспалительных маркеров в лечении ишемической болезни сердца. Am J Cardiol. 2003; 92: 10i – 18i. [PubMed] [Google Scholar] 75.Шиллингер М., Экснер М., Млекуш В., Амиги Дж., Сабети С., Мюлльнер М. и др. Терапия статинами улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с заболеванием периферических артерий. Eur Heart J. 2004; 25: 742–748. [PubMed] [Google Scholar] 76. Граф MR, Richel DJ, van Noorden CJ, Guchelaar HJ. Влияние статинов и ингибиторов фарнезилтрансферазы на развитие и прогрессирование рака. Cancer Treat Rev.2004; 30: 609–641. [PubMed] [Google Scholar] 77. Wong WW, Dimitroulakos J, Minden MD, Penn LZ. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы и злокачественные клетки: семейство статинов как триггеры опухолеспецифического апоптоза.Лейкемия. 2002; 16: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 78. Алонсо Д.Ф., Фарина Г.Г., Скилтон Дж., Габри М.Р., Де Лоренцо М.С., Гомес Д.Е. Снижение образования и метастазирования опухолей молочной железы мышей с помощью ловастатина, ингибитора мевалонатного пути синтеза холестерина. Лечение рака груди Res. 1998. 50: 83–93. [PubMed] [Google Scholar] 79. Матар П., Розадос В.Р., Роггеро Е.А., Бонфил Р.Д., Щаровский О.Г. Подавляющее действие ловастатина на спонтанные метастазы лимфомы крысы. Clin Exp Metastasis. 1999; 17: 19–25.[PubMed] [Google Scholar] 80. Даунс Дж. Р., Клирфилд М., Вейс С., Уитни Э., Шапиро Д. Р., Бир П. А. и др. Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщин со средним уровнем холестерина: результаты AFCAPS / TexCAPS. Исследование профилактики коронарного атеросклероза ВВС / Техаса. ДЖАМА. 1998; 279: 1615–1622. [PubMed] [Google Scholar] 81. Якобисиак М., Голаб Дж. Возможные противоопухолевые эффекты статинов. Int J Oncol. 2003. 23: 1055–1069. [PubMed] [Google Scholar] 82. Ким В.С., Ким М.М., Чхве Х.Дж., Юн С.С., Ли М.Х., Пак К. и др.Фаза II исследования высоких доз ловастатина у пациентов с запущенной аденокарциномой желудка. Инвестируйте в новые лекарства. 2001; 19: 81–83. [PubMed] [Google Scholar] 83. Ларнер Дж., Джейн Дж., Лоуз Э., Пакер Р., Майерс С., Шаффри М. Испытание ловастатина фазы I – II при анапластической астроцитоме и мультиформной глиобластоме. Am J Clin Oncol. 1998. 21: 579–583. [PubMed] [Google Scholar] 84. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM и др. Правастатин у пожилых людей с риском сосудистых заболеваний (ПРОСПЕР): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 2002; 360: 1623–1630. [PubMed] [Google Scholar] 85. Туомилехто Дж. Снижение ишемической болезни сердца, связанной с диабетом 2 типа: изменение образа жизни и лечение дислипидемии. Диабет Res Clin Pract. 2003; 61 1: S27 – S34. [PubMed] [Google Scholar] 86. Утюги BK, Kroon LA. Управление липидом с помощью статинов при сахарном диабете 2 типа. Энн Фармакотер. 2005; 39: 1714–1718. [PubMed] [Google Scholar] 87. Скаффхэм П.А., Чаплин С.А. Анализ экономической эффективности флувастатина у пациентов с диабетом после успешного чрескожного коронарного вмешательства.Clin Ther. 2005. 27: 1467–1477. [PubMed] [Google Scholar] 88. Цубучи Х., Иногучи Т., Сонта Т., Сато Н., Секигучи Н., Кобаяси К. и др. Статин ослабляет индуцированный высоким уровнем глюкозы и индуцированный диабетом окислительный стресс in vitro, и in vivo, , оцененный с помощью измерения электронного спинового резонанса. Free Radic Biol Med. 2005; 39: 444–452. [PubMed] [Google Scholar] 89. Ii M, Nishimura H, Kusano KF, Qin G, Yoon YS, Wecker A, et al. Нейрональная синтаза оксида азота опосредует индуцированное статинами восстановление vasa nervorum и устранение диабетической невропатии.Тираж. 2005; 112: 93–102. [PubMed] [Google Scholar] 90. Охнака К., Симода С., Навата Х., Симокава Х., Кайбути К., Ивамото Ю. и др. Питавастатин усиливал экспрессию BMP-2 и остеокальцина за счет ингибирования Rho-ассоциированной киназы в остеобластах человека. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 287: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 91. Ershler WB, Sun WH, Binkley N. Роль интерлейкина-6 в некоторых возрастных заболеваниях. Наркотики старения. 1994; 5: 358–365. [PubMed] [Google Scholar] 92. Чан К.А., Андраде С.Е., Болес М., Буист Д.С., Чейз Г.А., Донахью Дж. Г. и др.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы и риск переломов у пожилых женщин. Ланцет. 2000; 355: 2185–2188. [PubMed] [Google Scholar] 93. LaCroix AZ, Cauley JA, Pettinger M, Hsia J, Bauer DC, McGowan J, et al. Использование статинов, клинические переломы и плотность костной ткани у женщин в постменопаузе: результаты обсервационного исследования Women’s Health Initiative. Ann Intern Med. 2003. 139: 97–104. [PubMed] [Google Scholar] 94. Sparks DL, Hunsaker JC, 3-й, Scheff SW, Kryscio RJ, Henson JL, Markesbery WR.Корковые старческие бляшки при ишемической болезни сердца, старении и болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 1990; 11: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 95. Ноткола И.Л., Сулкава Р., Пекканен Дж., Эркинджунтти Т., Энхольм С., Кивинен П. и др. Общий холестерин сыворотки, аллель аполипопротеина E epsilon4 и болезнь Альцгеймера. Нейроэпидемиология. 1998; 17: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 96. Sparks DL, Scheff SW, Hunsaker JC, III, Liu H, Landers T., Gross DR. Индукция альцгеймероподобной иммунореактивности β -амилоида в мозге кроликов с пищевым холестерином.Exp Neurol. 1994; 126: 88–94. [PubMed] [Google Scholar] 97. Джик Х, Зорнберг Г.Л., Джик СС, Сешадри С., Драхман Д.А. Статины и риск деменции. Ланцет. 2000; 356: 1627–1631. [PubMed] [Google Scholar] 98. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia G, Siegel G. Снижение распространенности болезни Альцгеймера, связанной с ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метил-кофермента A. Arch Neurol. 2000; 57: 1439–1431. [PubMed] [Google Scholar] 99. Спаркс Д.Л., Саббаг М.Н., Коннор Д.Д., Лопес Дж., Лаунер Л.Дж., Браун П. и др.Аторвастатин для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: предварительные результаты. Arch Neurol. 2005. 62: 753–757. [PubMed] [Google Scholar] 100. Стюве О, Юсеф С., Штейнман Л., Замвил С.С. Статины как потенциальные терапевтические средства при нейровоспалительных расстройствах. Curr Opin Neurol. 2003. 16: 393–401. [PubMed] [Google Scholar] 101. Гринвуд Дж., Уолтерс К.Э., Прайс Дж., Кануга Н., Беро Э., Бейкер Д. и др. Ловастатин подавляет Rho-опосредованную миграцию лимфоцитов эндотелиальных клеток головного мозга и ослабляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.FASEB J. 2003; 17: 905–907. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Станислав Р., Пахан К., Сингх А.К., Сингх И. Улучшение экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс Льюиса ловастатином. Neurosci Lett. 1999; 269: 71–74. [PubMed] [Google Scholar] 103. Фоллмер Т., Ки Л., Дуркальски В., Тьер В., Корбой Дж., Маркович-Плезе С. и др. Пероральное лечение симвастатином при ремиттирующем рассеянном склерозе. Ланцет. 2004; 363: 1607–1608. [PubMed] [Google Scholar] 104. Бретиллон Л., Сиден А., Валунд Л.О., Люсьоханн Д., Минтон Л., Крисби М. и др.Уровни 24S-гидроксихолестерина в плазме крови у пациентов с неврологическими заболеваниями. Neurosci Lett. 2000; 293: 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 105. Teunissen CE, Dijkstra CD, Polman CH, Hoogervorst EL, von Bergmann K, Lutjohann D. Снижение уровней специфичных для мозга 24S-гидроксихолестерина и предшественников холестерина в сыворотке пациентов с рассеянным склерозом. Neurosci Lett. 2003. 347: 159–162. [PubMed] [Google Scholar] 106. Ён-Сюй Ю, Чан К.А., Ляо Дж.К., Равид С., Блатт СМ. Длительное употребление статинов и психологическое благополучие.J Am Coll Cardiol. 2003. 42: 690–697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Ян СС, Джик С.С., Джик Х. Гиполипидемические препараты и риск депрессии и суицидального поведения. Arch Intern Med. 2003; 163: 1926–1932. [PubMed] [Google Scholar] 108. Фацио С, Линтон МФ. Роль фибратов в управлении гиперлипидемией: механизмы действия и клиническая эффективность. Curr Atheroscler Rep. 2004; 6: 148–157. [PubMed] [Google Scholar] 109. Duez H, Chao YS, Hernandez M, Torpier G, Poulain P, Mundt S и др. Уменьшение атеросклероза с помощью фенофибрата, агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, альфа у мышей.J Biol Chem. 2002; 277: 48051–48057. [PubMed] [Google Scholar] 110. Исраэлян-Конараки З., Ривен ПД. Рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом, и атеросклероз: от основных механизмов до клинических проявлений. Cardiol Rev.2005; 13: 240–246. [PubMed] [Google Scholar] 111. Winkler K, Weltzien P, Friedrich I, Schmitz H, Nickell HH, Hauck P, et al. Качественное влияние фенофибрата и количественное влияние аторвастатина на профиль ЛПНП при комбинированной гиперлипидемии с плотными ЛПНП. Exp Clin Endocrinol Diabetes.2004. 112: 241–247. [PubMed] [Google Scholar] 112. Икеда У. Воспаление и ишемическая болезнь сердца. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 113. Бисвас П., Делфанти Ф., Бернаскони С., Менгоцци М., Кота М., Полентарутти Н. и др. Интерлейкин-6 индуцирует хемотаксический белок-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и в клеточной линии U937. Кровь. 1998. 91: 258–265. [PubMed] [Google Scholar] 114. Чепмен MJ. Помимо статинов: новые терапевтические перспективы в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.Кардиоваск наркотики Ther. 2005. 19: 135–139. [PubMed] [Google Scholar] 115. Ко К.К., Куон М.Дж., Хан С.Х., Чунг В.Дж., Ан Дж.Й., Со Й.Х. и др. Дополнительные положительные эффекты фенофибрата в сочетании с аторвастатином при лечении комбинированной гиперлипидемии. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1649–1653. [PubMed] [Google Scholar] 116. Де Анжелис Г. Влияние характеристик статинов на их безопасность и переносимость. Int J Clin Pract. 2004. 58: 945–955. [PubMed] [Google Scholar] 117. Ван Дж. С., Неувонен М., Вен X, Бэкман Дж. Т., Неувонен П. Дж..Гемфиброзил ингибирует опосредованный CYP2C8 метаболизм церивастатина в микросомах печени человека. Утилизация наркотиков. 2002. 30: 1352–1356. [PubMed] [Google Scholar] 118. Джи Х, Ауттербридж Л. В., Фридман М. И.. Лечение диетического ожирения на основе фенотипа: дифференциальные эффекты фенофибрата у склонных к ожирению и устойчивых к ожирению крыс. Обмен веществ. 2005. 54: 421–429. [PubMed] [Google Scholar] 119. Чжан Ф., Чен Й, Хейман М., Димарчи Р. Лептин: структура, функция и биология. Vitam Horm. 2005. 71: 345–372. [PubMed] [Google Scholar] 120.Couce ME, Green D, Brunetto A, Achim C, Lloyd RV, Burguera B. Ограниченный доступ к мозгу для лептина при ожирении. Гипофиз. 2001; 4: 101–110. [PubMed] [Google Scholar] 121. Бэнкс В.А., Кун А.Б., Робинсон С.М., Мойнуддин А., Шульц Дж. М., Накаоке Р. и др. Триглицериды вызывают резистентность к лептину через гематоэнцефалический барьер. Диабет. 2004. 53: 1253–1260. [PubMed] [Google Scholar] 122. Торунер Ф., Акбай Э., Чакир Н., Санджак Б., Эльбег С., Танери Ф. и др. Влияние агонистов PPARgamma и PPARalpha на уровни лептина в сыворотке у крыс с ожирением, вызванным диетой.Horm Metab Res. 2004; 36: 226–230. [PubMed] [Google Scholar] 123. Исследователи интервенционного исследования диабета и атеросклероза. Влияние фенофибрата на прогрессирование ишемической болезни сердца при диабете 2 типа: рандомизированное исследование Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. Ланцет. 2001; 357: 905–910. [PubMed] [Google Scholar] 124. Элкелес Р.С., Даймонд Дж. Р., Поултер С., Дханджил С., Махмуд С., Ричмонд В. и др. Сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безафибрата: St.Мэри, Илинг, Исследование профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Нортвик-Парке (SENDCAP). Уход за диабетом. 1998. 21: 641–648. [PubMed] [Google Scholar] 126. Седова Л., Седа О., Кренова Д., Крен В., Каздова Л. Изотретиноин и фенофибрат вызывают ожирение с явным влиянием на метаболический профиль на крысиной модели синдрома инсулинорезистентности. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004. 28: 719–725. [PubMed] [Google Scholar] 127. Пинеда Торра I, Жервуа П., Стейлс Б. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, при метаболических заболеваниях, воспалении, атеросклерозе и старении.Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 151–159. [PubMed] [Google Scholar] 128. Schernthaner GH, Schernthaner G. Инсулинорезистентность и воспаление на ранней стадии диабета 2 типа: потенциал для терапевтического вмешательства. Сканд Дж. Клин Лаб Инвест. 2005; 240 (Прил.): 30–40. [PubMed] [Google Scholar] 129. Гонсалес Ф. Дж., Петерс Дж. М., Каттли Р. Механизм действия негенотоксических пролифераторов пероксисом: роль рецептора альфа-активатора пролифератора пероксисом. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1702–1709. [PubMed] [Google Scholar] 130.Браун Л., Майл В, Шафф З., Чала М., Кардон Т., Мандл Дж. И др. Индукция и пероксисомальное появление гулонолактоноксидазы при лечении клофибратом в печени мышей. FEBS Lett. 1999; 458: 359–362. [PubMed] [Google Scholar] 131. Альшейх-Али А.А., Кувин Дж.Т., Карас Р.Х. Риск побочных эффектов при приеме фибратов. Am J Cardiol. 2004. 94: 935–938. [PubMed] [Google Scholar] 132. Ledesma MD, Dotti CG. Противоречивая роль холестерина мозга в болезни Альцгеймера: уроки системы плазминогена мозга. Biochem Soc Symp.2005. 72: 129–138. [PubMed] [Google Scholar]

Гиполипидемические препараты

Cell Mol Life Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 2007 19 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC1986656

NIHMSID: NIHMS26750

K. Pahan

Отдел неврологии, Отделение биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски 40th and Holdrege, Lincoln, Nebraska 68583 (USA)

K. Pahan, Отдел неврологии, Департамент биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски, 40th and Holdrege, Lincoln, Nebraska 68583 (USA)

Последняя отредактированная версия издателя эта статья доступна на Cell Mol Life Sci. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Хотя изменение образа жизни часто является методом первого выбора для снижения уровня липидов, гиполипидемические препараты в целом помогают контролировать повышенные уровни различных форм липидов у пациентов с гиперлипидемией. В то время как одна группа лекарств, статины, снижает уровень холестерина, другая группа, фибраты, как известно, заботится о жирных кислотах и ​​триглицеридах. Кроме того, другие препараты, такие как эзетимиб, колесевелам, торцетрапиб, авасимиб, имплитапид и ниацин, также рассматриваются для лечения гиперлипидемии.Поскольку липиды очень важны для сердечно-сосудистых заболеваний, эти препараты уменьшают фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые нарушения у населения в целом. Однако ряд недавних исследований показывает, что, помимо своей липидоснижающей активности, статины и фибраты обладают множеством функций по модуляции внутриклеточных сигнальных путей, подавлению воспаления, подавлению продукции активных форм кислорода и модуляции активности Т-клеток. Таким образом, в настоящее время эти препараты рассматриваются как возможные терапевтические средства для лечения нескольких форм заболеваний человека, включая рак, аутоиммунитет, воспаление и нейродегенерацию.Здесь я обсуждаю эти применения в свете недавно открытых механизмов действия этих препаратов.

Ключевые слова: Фибрат, статин, плейотропная функция, передача сигнала, заболевание человека

Введение

Липиды — важные биомолекулы. Например, холестерин является важным компонентом клеточной мембраны человека и предшественником стероидных гормонов и желчных кислот. Триглицериды также играют важную роль в передаче энергии из пищи в клетки организма.Однако избыток биомолекул вреден для здоровья человека. Точно так же повышение содержания различных форм липидов в кровотоке, состояние, обычно называемое гиперлипидемией, вызывает постоянные проблемы со здоровьем. Поскольку липиды переносятся в кровоток, гиперлипидемия всегда представляет угрозу для коронарных артерий и является наиболее важным фактором риска ишемической болезни сердца.

Однако, чтобы бороться с этими проблемами, человеческий ум приобрел несколько препаратов, широко известных как гиполипидемические.Одна группа препаратов (статины) снижает уровень холестерина, вмешиваясь в биосинтетический путь холестерина [1, 2]. С другой стороны, фибраты снижают уровень жирных кислот и триглицеридов, стимулируя путь пероксисомального β -окисления [3, 4]. Помимо этих препаратов, эзетимиб, который селективно подавляет всасывание холестерина в кишечнике [5], холестирамин, колестипол и колесевелам, связывающий желчные кислоты [6], торцетрапиб, который ингибирует белок-переносчик эфиров холестерина [7], авазимиб, который ингибирует ацил- КоА: холестерин-ацилтрансфераза [8], имплитапид, который ингибирует микросомальный белок-переносчик триглицеридов [9], и ниацин, который модифицирует липопротеины [5], предоставляют врачам несколько терапевтических возможностей для снижения уровня липидов.Однако по медицинскому применению, важности и популярности статины и фибраты намного опережают другие. Недавние экспериментальные данные показали, что как статины, так и фибраты обладают широким спектром активности в дополнение к своим липидоснижающим свойствам. В результате статины и фибраты теперь рассматриваются как возможные лекарства при различных заболеваниях человека.

Гиполипидемические препараты

Большинство гиполипидемических препаратов делятся в основном на две группы — статины и фибраты.

Статины

Статины ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазу и, таким образом, подавляют биосинтез холестерина (). В 1970-х годах доктор Эндо и его коллеги из Японии [10, 11] изучали, как одни грибы защищают себя от других. Поскольку эргостерин, производное холестерина, является важным компонентом мембраны грибов, им было предложено исследовать, является ли ингибирование биосинтеза холестерина одним из таких механизмов. В 1978 году они сообщили об открытии мевастатина, первого статинового препарата.В конце концов, через лабораторию Drs. Goldstein и Brown [12, 13], эти препараты оказались наиболее эффективными средствами снижения повышенного уровня холестерина в плазме. В настоящее время доступно семь статинов в фармацевтической форме — ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин [6, 14]. Статины первого поколения, такие как ловастатин и мевастатин, были выделены из грибов. Однако статины второго и третьего поколения были разработаны либо путем модификации статинов первого поколения, либо путем химического синтеза в лаборатории.В целом, статины обладают схожими химическими характеристиками: статины второго и третьего поколения имеют несколько ароматических колец и боковую цепь алифатических жирных кислот, а статины первого поколения имеют декалиновое кольцо и алифатическую боковую цепь.

Принципиальная схема, изображающая различные функции статинов. Статины подавляют HMG-CoA редуктазу и тем самым ингибируют геранилирование Rac и фарнезилирование Ras. Поскольку и Rac, и Ras связаны с транскрипцией провоспалительных молекул через MAP-киназные пути, статины снижают экспрессию провоспалительных молекул.Подавляя геранилирование Rac, статины также ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой производство активных форм кислорода (АФК). Фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназа активирует Akt, киназу, которая, как было показано, фосфорилирует и стимулирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Мевалонат способен ингибировать киназу PI-3, поэтому, снижая концентрацию мевалоната, статины повышают выработку NO, происходящую из eNOS, что приводит к вазорелаксации.

Фибраты

В отличие от статинов, эта группа препаратов не подавляет биосинтез холестерина.Однако эти препараты стимулируют β -окисление жирных кислот в основном в пероксисомах и частично в митохондриях [3, 4, 15, 16]. Таким образом, известно, что эта группа препаратов снижает уровень жирных кислот и триацилглицерина в плазме. Клофибрат был первым подобным препаратом, разработанным в Японии в 1960-х годах [17]. В конце концов, открытие нескольких других фибратных препаратов, таких как ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил, произвело революцию в исследованиях снижения липидов. Однако энтузиазм был недолгим, поскольку длительное использование некоторых из этих препаратов, таких как клофибрат и ципрофибрат, вызывает пролиферацию пероксисом, приводящую к гепатомегалии и образованию опухолей в печени грызунов [18–22].Поэтому есть опасения по поводу широкого использования этих препаратов у людей. Только гемфиброзил и фенофибрат из-за их более мягкого воздействия на пролиферацию пероксисом используются в качестве гиполипидемических препаратов у людей.

Механизм действия статинов

Ингибирование пути биосинтеза холестерина

Статины оказались в центре внимания из-за их ингибирующего действия на биосинтез холестерина. У человека холестерин синтезируется из ацетил-КоА посредством нескольких реакций. HMG-CoA редуктаза является ключевым ферментом, ограничивающим скорость этого пути биосинтеза ().Статины являются структурными аналогами HMG-CoA и, таким образом, конкурентно ингибируют HMG-CoA редуктазу с аффинностью примерно в 1000–10 000 раз большей, чем у природного субстрата. Помимо прямого ингибирования синтеза холестерина, статины также косвенно снижают уровень холестерина в плазме за счет активации рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [23].

Ингибирование активации малых G-белков

Активность некоторых белков, участвующих во внутриклеточных сигнальных каскадах, зависит от посттрансляционной модификации путем изопренилирования.Как описано в, изопреноиды, такие как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, являются промежуточными продуктами пути биосинтеза холестерина. Эти промежуточные соединения служат важными липидными молекулами прикрепления для субъединицы γ гетеротримерных G-белков и малых G-белков, таких как Ras, Rho и Rac [24, 25]. Неактивные GDP-связанные Ras, Rho и Rac локализуются в цитоплазме. После изопренилирования эти малые G-белки перемещаются к мембране и превращаются в активные GTP-связанные формы [24, 25].Впоследствии активированные Ras, Rho и Rac модулируют функции множественных нижестоящих сигнальных молекул. Поскольку мевалонат является предшественником изопреноидов, статины подавляют синтез изопреноидов и тем самым подавляют активацию малых G-белков.

Подавление провоспалительных молекул

Идея исследования роли мевалонатного пути в регуляции индуцибельной синтазы оксида азота (NO) (iNOS) и провоспалительных цитокинов возникла из того факта, что промежуточными продуктами этого биохимического пути являются изопреноиды, которые являются известно, что они играют важную роль в активации малых G-белков, таких как Ras и Rac, как описано выше.Интересно, что Pahan et al. [26] показали, что ловастатин ингибирует активацию NF- κ B и экспрессию iNOS и провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли- α (TNF- α ), интерлейкин (IL) -1 β . , и IL-6] в первичных астроцитах крыс, стимулированных липополисахаридом (LPS). Фактически, это знаменательное открытие произвело революцию в исследованиях статинов. В настоящее время статины широко рассматриваются как потенциальные терапевтические средства против различных нейровоспалительных и нейродегенеративных расстройств.Поскольку ловастатин ингибирует HMG-CoA редуктазу, как мевалонат, так и фарнезилпирофосфат (FPP) способны обратить ингибирующее действие ловастатина на экспрессию iNOS и активацию NF- κ B [26]. Однако добавление убихинона и холестерина к астроцитам не предотвращает ингибирующего действия ловастатина. Эти результаты предполагают, что истощение FPP, а не конечных продуктов мевалонатного пути, отвечает за наблюдаемый ингибирующий эффект ловастатина на экспрессию iNOS.

Подавление LPS-индуцированной активации NF- κ B и экспрессии iNOS в глиальных клетках ингибиторами фарнезилтрансферазы [27, 28] предполагает важную роль реакции фарнезилирования в регуляции гена iNOS. В соответствии с ролью фарнезилирования в активации p21 ^Ras , доминантно-отрицательный мутант p21 ^Ras (S17N) также ослаблял активацию NF- κ B и экспрессию iNOS в первичных астроцитах крысы и человека [27 ].Статины также блокируют интерферон (IFN) — γ — индуцируемую [29] и конститутивную [30] транскрипцию трансактиватора класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) (CIITA), который регулирует почти всю экспрессию генов MHC класса II. Недавно Cordle и Landreth [31] также показали, что статины ингибируют индуцированную фибриллами A β экспрессию iNOS в микроглиальных клетках мыши BV-2 путем ингибирования изопренилирования Rac. Взятые вместе, эти исследования показывают, что метаболиты мевалоната регулируют экспрессию iNOS в глиальных клетках посредством модуляции изопренилирования малых G-белков.

Стимуляция эндотелиальной NOS

Известно, что у пациентов с атеросклерозом и гиперхолестеринемией функция эндотелия нарушена из-за снижения синтеза NO, производного от эндотелия [32]. В стенках сосудов NO синтезируется из эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Хотя статины подавляют экспрессию iNOS, было обнаружено, что эти препараты стимулируют продукцию NO, происходящую из eNOS [33]. Обнаружено, что этот положительный эффект статинов не зависит от снижения уровня холестерина [33].Обращение этого эффекта геранилгеранилпирофосфатом, но не FPP, предполагает, что Rac / Rho, но не Ras, играют роль в подавлении регуляции eNOS. Кроме того, было показано, что Akt фосфорилирует eNOS и увеличивает продукцию NO [34]. С другой стороны, мевалонат, промежуточный продукт пути биосинтеза холестерина, ингибирует фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназу и тем самым ослабляет активацию протеинкиназы B (Akt) [35]. Эти исследования показывают, что статины могут также способствовать усилению регуляции eNOS, ингибируя синтез мевалоната и тем самым активируя путь PI-3 киназа-Akt.Кроме того, согласно Feron et al. [36], аторвастатин увеличивает продукцию NO за счет снижения экспрессии кавеолина-1, негативного регулятора eNOS.

Ингибирование миграции и пролиферации гладкомышечных клеток

Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) играют важную роль в патогенезе атеросклероза [37]. Известно, что малые G-белки, такие как Ras и Rho, способствуют миграции и пролиферации SMC. В то время как Ras способствует развитию клеточного цикла посредством активации пути киназы MAP [38], киназа Rho / Rho индуцирует пролиферацию клеток за счет дестабилизации ингибитора циклин-зависимой киназы, p27 ^kip1 [39].Поскольку статины способны ингибировать активацию Ras и Rho, эти препараты также подавляют миграцию и пролиферацию SMC.

Ингибирование продукции активных форм кислорода

Активные формы кислорода (АФК) играют важную роль во внутриклеточной передаче сигнала. Некоторые воспалительные и дегенеративные стимулы вызывают выработку АФК за счет активации НАДФН-оксидазы. НАДФН-оксидаза представляет собой белок из пяти субъединиц, который генерирует супероксид из молекулярного кислорода и состоит из двух мембраносвязанных субъединиц, gp91phox и p22phox, и по крайней мере двух цитозольных субъединиц, p47phox и p67phox.Фосфорилирование p47phox приводит к перемещению комплекса p47phox-p67phox на мембрану, где он взаимодействует через несколько сайтов связывания с gp91phox и p22phox. Этот комплекс остается неполным без участия Rac, небольшого G-белка, который, как известно, ассоциируется с p67phox и gp91phox [40, 41]. Как упоминалось выше, статины ингибируют геранилгеранилирование Rac и тем самым ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой образование супероксида.

Переключение Т-хелперов

CD4 Т-хелперные (Th) клетки играют важную роль в контроле двух различных ветвей иммунитета — клеточно-опосредованного иммунитета и опосредованного антителами иммунитета.В то время как клетки Th2 играют важную роль в клеточном иммунитете, клетки Th3 индуцируют гуморальный или опосредованный антителами иммунитет [42, 43]. Поляризация Th0 (наивных) клеток на функционально разные подмножества (Th2 и Th3) характеризуется паттерном продуцируемых ими цитокинов, при этом клетки Th2 продуцируют IFN-γ , а клетки Th3 продуцируют IL-4 и IL-10 [42 , 43]. Иногда клетки Th3 способны негативно регулировать опосредованные клетками Th2 ответы, тем самым действуя противовоспалительно.У здоровых людей существует правильный баланс между клетками Th2 и Th3. Однако потеря баланса приводит к иммунным нарушениям. Было высказано предположение, что изменение баланса Th2 / Th3 in vivo в сторону функции Th3 может защитить от аутоиммунного заболевания Th2-типа. Интересно, что статины способствуют поляризации в сторону Th3 [44, 45]. При экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (EAE), модели рассеянного склероза (MS) на животных, статины индуцируют дифференцировку нейроантиген-примированных Т-клеток из режима Th2 в режим Th3 [44, 45].В то время как активированный (тирозин-фосфорилированный) преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) 4 играет ключевую роль в IL-12-зависимой фиксации линии Th2, активация STAT6 необходима для IL-4-зависимой фиксации линии Th3 [44]. Интересно, что лечение аторвастатином подавляет образование активированного STAT4, но стимулирует активацию STAT6 в Т-клетках мышей, обработанных аторвастатином или обработанных фосфатным буфером солевым раствором [44].

Дестабилизация фибриллярных пептидов амилоида-

β

Фибриллярные формы пептида амилоида- β (A β ) играют важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера (БА).Это пептиды, состоящие из 39–43 остатков, высвобождаемые в результате протеолитического процессинга трансмембранного гликопротеина-предшественника, белка-предшественника амилоида (АРР). Амилоидогенный путь требует, чтобы АРР было последовательно расщеплено β — и γ -секретазами. β -Секретаза расщепляет APP близко к мембране с образованием β APP (секретируемых) и 12 кДа, трансмембранного шлейфа C100, впоследствии расщепленного γ -секретазой с образованием пептида A β и цитоплазматического фрагмент с очень коротким периодом полураспада [46, 47].С другой стороны, α -секретаза расщепляет АРР в последовательности A β , предотвращая его образование [46, 47]. Недавно было высказано предположение, что лечение статинами снижает процессинг амилоидогенного АРР за счет снижения клеточного уровня холестерина [48]. Недавние исследования показали, что лечение статинами или истощение холестерина, по-видимому, увеличивает расщепление α -секретазой АРР в клетках, тогда как расщепление β -секретазой и уровни секретируемого A β снижаются [48, 49].Напротив, обогащение холестерина приводит к повышенному амилоидогенному процессингу АРР [48, 49]. В соответствии с этим Sidera et al. [50] продемонстрировали, что высокие уровни клеточного холестерина уменьшают гликозилирование зрелых олигосахаридов в β -секретазе, что приводит к его ингибированию. С другой стороны, в присутствии ловастатина процесс гликозилирования стимулируется, тем самым ослабляя функцию β -секретазы [50]. Однако ловастатин не ингибирует β -секретазу in vitro .

Механизм действия фибратов

Активация рецепторов ядерных гормонов

Одним из отличительных признаков функций фибратных препаратов является активация рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR). PPAR представляют собой группу из трех изоформ рецепторов ядерных гормонов: PPAR- γ , PPAR- α и PPAR- δ , кодируемых разными генами [51, 52]. Однако было показано, что фибратные препараты, такие как клофибрат и фенофибрат, активируют PPAR- α с десятикратной селективностью по сравнению с PPAR- γ [52].Безафибрат действует как панагонист, который проявляет аналогичную эффективность в отношении всех трех изоформ PPAR. WY-14643, аналог клофибрата 2-арилтиоуксусной кислоты, является сильным агонистом мышиного PPAR- α , а также слабым агонистом PPAR- γ . Хотя эти препараты активируют PPAR, прямое связывание этих препаратов с PPAR не было продемонстрировано. Однако в ответ на фибратные препараты PPAR- α гетеродимеризуется с ретиноидным X-рецептором- α (RXR- α ), и полученный гетеродимер модулирует транскрипцию генов, содержащих элементы, чувствительные к пролифераторам пероксисом (PPRE) в их последовательность промотора [52, 53].Помимо фибратов, ряд природных лигандов, таких как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), лейкотриен B4 (LTB4), 8-S-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (8-S-HETE) и простагландин J2 (PGJ2), также являются известно, что активирует PPARs [51–53]. В отсутствие лигандов все три изоформы PPAR связываются с различными корепрессорами транскрипции, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR) и медиатор подавления ретиноидов и рецептора тироидного гормона (SMRT), а также гистондеацетилазы (HDAC) в ДНК-независимый способ [54, 55].С другой стороны, лиганд-опосредованная активация PPAR приводит к диссоциации ко-репрессоров и сопутствующей ассоциации с различными коактиваторами, такими как коактиватор стероидных рецепторов 1 (SRC1) и гистоновые ацетилазы (CBP / p300). Недавние исследования также выявили комплекс взаимодействующего кофактора PPAR- α (PRIC), содержащий множество коактиваторов, таких как PPAR-связывающий белок (PBP), PPAR-взаимодействующий белок (PRIP), PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом ( PIMT) и др. [54, 55].

Стимуляция окисления жирных кислот

Жирные кислоты β -окисляются в основном в митохондриях. Только очень длинноцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты β -окисляются в пероксисомах [56, 57]. Полагают, что после укорачивания цепи в пероксисомах жирные кислоты транспортируются в митохондрии для полного окисления β . Однако известно, что фибратные препараты стимулируют в основном пероксисомальное β -окисление [15, 16, 18]. Соответственно, после обработки клофибратом окисление пероксисомальной жирной кислоты β увеличивается до 20 раз в печени грызунов [15, 16, 18].Гепатоциты, выделенные от крыс, получавших клофибрат, также больше окисляют и этерифицируют меньше поступающих жирных кислот, чем нормальные гепатоциты [15, 16, 18]. Это усиление окисления жирных кислот особенно заметно для жирных кислот с очень длинной цепью (> C _{22: 0} ), поскольку они, в частности, окисляются β в пероксисомах. Этот стимулирующий эффект опосредуется PPAR- α , и PPRE, состоящий из почти идеального прямого повтора последовательности TGACCT, разделенного одной парой оснований, также был идентифицирован в вышестоящих регуляторных последовательностях каждого из генов, участвующих в пероксисомальное β -окисление [16, 58].Помимо стимуляции окисления β , фибратные препараты, как известно, также стимулируют окисление жирных кислот ω в печени, и они предотвращают или уменьшают эффекты некоторых ингибиторов окисления жирных кислот, таких как 4-пен-теноат. , деканоилкарнитин [58, 59]. Фибраты также увеличивают активность ацил-КоА-синтетазы и содержание КоА в печени, в то время как уровень малонил-КоА, предшественника синтеза жирных кислот de novo, снижается [58, 59]. Помимо стимуляции молекул, связанных с окислением жирных кислот, фибраты также увеличивают липолиз за счет PPAR- α -зависимой регуляции липопротеинлипазы [60].

Пролиферация пероксисом и гепатоканцерогенез

Фибраты также называют пролифераторами пероксисом, поскольку длительное введение фибратов грызунам обычно приводит к пролиферации пероксисом и гепатомегалии. Непрерывное введение фибратных препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58]. Однако механизм действия, лежащий в основе индуцированного фибратами гепатоканцерогенеза, еще полностью не определен. В ответ на фибратные препараты PPAR- α , как полагают, опосредует изменения в экспрессии генов, которые в конечном итоге приводят к усилению пролиферации клеток, снижению апоптоза и усилению передачи сигналов для репликативного синтеза ДНК в печени [58].Эти изменения в конечном итоге позволяют популяциям мутантных клеток размножаться и становиться неопластическими [58]. Также известно, что количество белков, необходимых для перехода в S-фазу клеточного цикла, увеличивается за счет фибратов, вероятно, за счет участия PPAR- α [58]. Однако функциональные PPRE не были охарактеризованы в промоторах генов этих регуляторных молекул. Было высказано предположение, что фибратные препараты вызывают окислительный стресс, который в конечном итоге способствует увеличению пролиферации гепатоцитов и окислительному повреждению ДНК [61].Эта гипотеза набирает силу, поскольку фибраты вызывают заметную активацию пероксисомальной ацил-КоА оксидазы, фермента, окисляющего жирную кислоту β , который продуцирует H ₂ O ₂ , без сопутствующего повышения уровня пероксисомального маркера каталазы, H _{. 2} O ₂ -разлагающий фермент [22, 58].

Подавление провоспалительных молекул

Подобно статинам, фибратные препараты также подавляют выработку различных провоспалительных молекул. Фибраты подавляют индуцированную цитокинами продукцию IL-6 в SMC, активность iNOS в мышиных макрофагах и экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках [62, 63].Физиологическая значимость этих наблюдений дополнительно подтверждается демонстрацией того, что фибрат снижает уровни воспалительных цитокинов в плазме, таких как IL-6, TNF- α и IFN- γ , у пациентов с атеросклерозом [63]. Интересно, что не только фибрат, но и лиганды PPAR-γ [63] ингибируют продукцию воспалительных цитокинов моноцитами / макрофагами in vitro .

Фибратные препараты также оказывают противовоспалительное действие на клетки мозга.Например, согласно Xu et al. [64], все испытанные фибратные препараты (ципрофибрат, фенофибрат, гемфиброзил и WY-14643) ингибируют цитокин-индуцированную продукцию NO в микроглии дозозависимым образом. Xu et al. [64] также продемонстрировали, что фибраты ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов IL-1 β , TNF- α , IL-6 и IL-12 p40 и хемокина MCP-1 стимулированной LPS микроглией. Хотя механизмы противовоспалительного действия фибратов в настоящее время неизвестны, эти препараты могут частично ограничивать воспаление, индуцируя экспрессию I κ B α , который блокирует активацию NF- κ B, фактора транскрипции. играет важную роль в активации множества провоспалительных молекул [65].

Мы также продемонстрировали, что гемфиброзил и клофибрат подавляют экспрессию iNOS и продукцию NO в астроцитах человека [66]. Хотя гемфиброзил индуцирует PPRE-зависимую репортерную активность в астроцитах человека, этот препарат ингибирует экспрессию iNOS независимо от PPAR- α [66]. Было обнаружено, что гемфиброзил заметно ингибирует активацию различных провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF- κ B, AP-1 и C / EBP β , которые необходимы для трансактивации промотора iNOS человека [66] .

Переключение Т-хелперов

Будучи важными иммуномодуляторами, фибраты также изменяют функции Т-клеток. Фибраты являются лигандами PPAR- α , а покоящиеся Т-клетки экспрессируют PPAR- α . Маркс и др. [67] продемонстрировали, что одних фибратов достаточно для ингибирования продукции IL-2, TNF- α и IFN- γ активированными CD4 + Т-клетками. Фибраты также индуцируют выработку спленоцитами IL-4, цитокина, важного для дифференцировки клеток Th3, которые, как принято считать, защищают от развития EAE [68].Кроме того, было показано, что WY-14643, синтетический агонист PPAR- α , вызывает апоптоз лимфоцитов, что может защищать от аутоиммунных заболеваний за счет удаления аутореактивных лимфоцитов [69]. Lovett-Racke et al. [70] продемонстрировали, что фибраты подавляют дифференцировку клеток Th2, одновременно способствуя дифференцировке нейроантиген-примированных Т-клеток в направлении Th3 режима. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, недавнее исследование предполагает, что PPAR- α также играет физиологическую роль в регуляции T-bet, индуцибельного фактора транскрипции, важного для инициации транскрипции генов цитокинов, особенно цитокинов Th2 [71].Это исследование демонстрирует, что PPAR- α , присутствующий в цитоплазме Т-клеток, способен негативно регулировать транскрипцию T-bet, которая способствует продукции IFN- γ Т-клетками. Эта регуляция происходит независимо от связывания ДНК, что позволяет предположить, что может существовать несколько механизмов, с помощью которых PPAR- α может влиять на активацию Т-клеток и продукцию цитокинов.

Терапевтическая эффективность статинов

Текущее состояние знаний показывает, что статины — это не только гиполипидемические препараты.Благодаря множеству функций, эти чудо-лекарства стали возможными лекарствами от многих других хронических заболеваний, включая нейродегенерацию, воспаление, демиелинизацию, рак и диабет. Ниже я попытался проанализировать большой объем информации о возможном лечении статинами некоторых заболеваний человека.

Ишемическая болезнь сердца

Данные нескольких эпидемиологических исследований показали, что статины являются наиболее мощным классом лекарств от сердечно-сосудистых заболеваний.Ожидается, что статины, являясь лекарством, снижающим уровень холестерина, улучшают сердечно-сосудистые проблемы. Однако, в дополнение к снижению холестерина, статины, по-видимому, облегчают множество проблем у пациентов с атеросклерозом. Например, статины снижают уровни белков острой фазы независимо от их воздействия на холестерин и тем самым замедляют пагубные эффекты прогрессирующего атеросклеротического заболевания [72, 73]. Появляется все больше доказательств того, что воспаление и лежащие в его основе клеточные и молекулярные механизмы способствуют прогрессированию атеросклероза [74].Воспалительный процесс сосудов, по-видимому, способствует разрыву бляшек и атеротромбозу, что приводит к клиническим осложнениям атеросклероза. Schillinger et al. [75] показали, что связь между использованием статинов и выживаемостью заметно зависит от воспалительного статуса пациента, предполагая, что уменьшение сосудистого воспаления или ослабление эффектов воспалительной активности может быть важным механизмом, с помощью которого статины демонстрируют улучшение состояния. -свободное выживание. Однако, помимо снижения уровня холестерина и противовоспалительного действия, улучшение функции эндотелия и стабилизация бляшек статинами у пациентов с атеросклерозом могут также включать их антитромботические, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты.

Рак

Интерес к изучению воздействия статинов на различные формы рака обусловлен тем фактом, что Ras участвует по крайней мере в 30% всех форм рака и что статины способны ингибировать активацию Ras в различных клетках. типы [76]. Статины также подавляют рост различных клеточных линий либо за счет остановки клеточного цикла, либо за счет апоптоза [76, 77]. Кроме того, сообщалось, что ловастатин снижает инвазивность клеток лимфомы, клеток глиомы человека, клеток меланомы и клеток NIH-3T3 в матригеле [76].Соответственно, статины проявляют противоопухолевые эффекты против меланомы, карциномы молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, фибросаркомы, глиомы, нейробластомы и лимфомы на различных животных моделях, что приводит либо к подавлению прогрессирования опухоли, либо к ингибированию метастатического процесса [76, 78 , 79]. Соответственно, согласно эпидемиологическому анализу, меньше случаев меланомы наблюдается в группе, получавшей ловастатин, по сравнению с контрольной группой [80]. В доклинических исследованиях статины также усиливают противоопухолевые эффекты некоторых цитокинов и химиотерапевтических средств [81].Однако результаты клинических испытаний не демонстрируют особо обнадеживающих перспектив терапии статинами при раке. В исследовании II фазы, проведенном Kim et al. [82] ловастатин (35 мг / кг массы тела) назначался пациентам с запущенной аденокарциномой желудка. Хотя такая схема приема лекарств приводит к временным побочным эффектам, таким как миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке, противоопухолевый эффект не был очень очевиден. В другом исследовании ловастатина фазы I-II, проведенном Larner et al. [83] у пациентов с анапластической астроцитомой и мультиформной глиобластомой высокие дозы ловастатина хорошо переносились при низкой противоопухолевой активности.В исследовании PROSPER повышение заболеваемости раком груди и толстой кишки также наблюдалось в группе, получавшей правастатин [84]. Однако, прежде чем списывать статины с исследований рака, следует помнить, что статины специально нацелены на Ras, и, следовательно, эти препараты могут иметь больший успех против Ras-зависимых видов рака.

Диабет

Пациенты с диабетом 2 типа имеют атерогенный липидный профиль, что значительно увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с людьми без диабета.По оценкам, 92% людей с диабетом 2 типа без ИБС имеют дислипидемический профиль [85]. Соответственно, исследование Heart Protection Study продемонстрировало снижение относительного риска первого коронарного события примерно на 25% у пациентов с диабетом 2 типа [86]. В исследовании Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) рутинное использование флувастатина у пациентов с диабетом 2 типа привело к снижению относительного риска сердечной смерти на 47% [87]. Было высказано предположение, что повышенный окислительный стресс способствует ускоренному атеросклерозу и другим проблемам у пациентов с диабетом.Соответственно, воздействие на культивируемые эндотелиальные клетки аорты и SMC высоким уровнем глюкозы значительно увеличивало окислительный стресс по сравнению с нормальным уровнем глюкозы [88]. Это увеличение было полностью блокировано лечением питавастатином. Впоследствии введение питавастатина крысам с индуцированным стрептозотоцином диабетом ослабляло повышенный окислительный стресс у диабетических крыс до контрольных уровней [88]. Помимо ИБС, частым и серьезным осложнением диабета является периферическая нейропатия.Интересно, что розувастатин восстанавливает кровоснабжение нервов, в том числе размер сосудов, у мышей с диабетом II типа до уровней мышей без диабета, стимулируя экспрессию нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) в седалищных нервах [89]. Хотя механизмы недостаточно изучены, эти препараты также снижают риск язв на ногах и заболеваний почек, которые часто встречаются у пациентов с диабетом.

Остеопороз

Остеопороз — наиболее распространенная форма дегенеративного заболевания костей у людей. Статины также появляются как чудодейственные лекарства при заболеваниях костей, таких как остеопороз.Костные морфогенетические белки (BMP) — это цитокины, которые способствуют дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в дифференцированные остеобласты и образованию кости. Интересно, что статины стимулируют экспрессию BMP-2 [90], и этот феномен может быть напрямую связан с анаболическим действием статинов на кости. Кроме того, IL-6 играет важную роль в патогенезе остеопороза [91]. Поскольку изопреноид-опосредованная активация Ras участвует в индукции IL-6 [26], статины блокируют индукцию IL-6 в различных типах клеток, истощая изопреноиды.

Роль статинов в формировании костной ткани была показана в 1999 году, и после этого наблюдения за большими группами пациентов указали на снижение риска остеопоротических переломов при применении статинов по сравнению с теми, кто использовал другие гиполипидемические препараты или в контрольную группу [92, 93]. Эпидемиологические анализы также указывают на снижение риска остеопоротических переломов при использовании статинов, но пока неизвестно, может ли использование этих препаратов положительно влиять на метаболизм костной ткани.Поэтому мы должны дождаться более крупных проспективных рандомизированных клинических испытаний, прежде чем назначать эти препараты пациентам с остеопорозом.

Болезнь Альцгеймера

нашей эры — нейродегенеративное заболевание, приводящее к прогрессирующей гибели нейронов и потере памяти. Невропатологически заболевание характеризуется нейрофибриллярными клубками и невритными бляшками, состоящими из агрегатов β -амилоидного (A β ) белка, протеолитического фрагмента из 40-43 аминокислот, полученного из белка-предшественника амилоида.В начале 1990-х годов первый намек на возможное участие холестерина в БА был получен из наблюдений за повышенной распространенностью старческих бляшек, содержащих A β , среди субъектов без деменции с ишемической болезнью сердца по сравнению с людьми без деменции и болезни сердца [94]. Хотя основной механизм не был идентифицирован, было высказано предположение, что повышенные уровни циркулирующего холестерина в несколько раз увеличивают риск БА [95]. Впоследствии взаимосвязь холестерин-АД выходит на первый план с прямым доказательством повышенных уровней A β у новозеландских белых кроликов, получавших холестерин, — модели ишемической болезни сердца человека на мелких животных [96].Интересно, что удаление холестерина из рациона животных, ранее получавших диету, обогащенную холестерином, приводит к значительному снижению уровней A β в головном мозге, что свидетельствует о важной роли холестерина в стимулировании выработки A β in vivo в головном мозге [96 ]. Эпидемиологические исследования также предполагают, что предшествующее использование статинов для лечения риска ишемической болезни сердца может снизить риск БА в более позднем возрасте [97, 98]. Недавно в двойном слепом рандомизированном исследовании с 1-летней экспозицией аторвастатина (80 мг / день) Sparks et al.[99] обнаружили, что аторвастатин снижает уровень циркулирующего холестерина и дает положительный сигнал по каждому из показателей клинического исхода (например, шкале гериатрической депрессии, шкале оценки болезни Альцгеймера, шкале общего клинического впечатления от изменений и шкале нейропсихиатрической инвентаризации) по сравнению с плацебо. Однако результаты должны быть подтверждены большим многоцентровым клиническим исследованием, чтобы установить терапию статинами при БА.

Рассеянный склероз

РС — наиболее распространенное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) неизвестной этиологии у людей.Считается, что воспалительный процесс широкого спектра действия в ЦНС играет важную роль в потере миелина и миелинпродуцирующих клеток. Появились доказательства того, что статины обладают иммуномодулирующим действием при РС. Недавние сообщения показали, что статины предотвращают и обращают вспять хронический и рецидивирующий EAE, животную модель MS [44, 45]. Некоторые иммуномодулирующие свойства статинов могут объяснить их положительный клинический эффект. Статины уменьшают миграцию лейкоцитов в ЦНС, ингибируют MHC класса II и костимуляторные сигналы, необходимые для активации провоспалительных Т-клеток, индуцируют фенотип Th3 в Т-клетках и снижают экспрессию медиаторов воспаления в ЦНС, включая NO и TNF. — α [44, 45, 100].Гринвуд и др. [101] продемонстрировали, что обработка эндотелиальных клеток головного мозга in vitro ловастатином ингибирует Rho-опосредованную трансэндотелиальную миграцию Т-клеток. Соответственно, они [101] и другие [102] также демонстрируют, что на мышах с острой и рецидивирующей ремиттирующей моделями РС лечение ловастатином подавляет миграцию лейкоцитов в ЦНС и ослабляет развитие как острого, так и рецидивирующего клинического заболевания. Кроме того, эксперименты in vitro с иммунными клетками человека показали иммуномодулирующий профиль статинов, сравнимый с профилем IFN- β .В соответствии с этим открытое клиническое испытание симвастатина для лечения рассеянного склероза выявило значительное уменьшение количества и объема новых поражений при магнитно-резонансной томографии (МРТ) и благоприятный профиль безопасности [103]. Поскольку доказательств пользы статинов при РС в настоящее время недостаточно, необходимы крупные контролируемые клинические испытания.

Поскольку лечение статинами рассматривается как возможное лечение пациентов с рассеянным склерозом, стоит упомянуть, что обоснование для лечения статинами — пациенты с рассеянным склерозом, должно быть обосновано.Во-первых, РС — это заболевание молодого поколения, и поэтому многие пациенты с РС не испытывают никаких проблем, связанных с холестерином, до, во время или после приступа РС. Во-вторых, сывороточная концентрация 24S-гидроксихолестерина, отражающая оборот холестерина в головном мозге, может быть возможным маркером нейродегенерации и демиелинизации при РС [104]. Соответственно, Teunissen et al. [105] продемонстрировали, что уровни 24S-гидроксихолестерина и латостерола в сыворотке ниже у пациентов с первично-прогрессирующим и у пожилых рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза.Следовательно, длительное применение статинов у пациентов с РС может в конечном итоге оказаться фатальным.

Депрессия

Пара исследований демонстрирует, что длительный прием статинов снижает риск депрессии у пациентов с ишемической болезнью сердца [106, 107]. Они продемонстрировали, что риск депрессии был на 60% меньше у людей, принимающих статины, чем у людей с гиперлипидемией, не принимающих гиполипидемические препараты. Интересно, что использование не статиновых гиполипидемических препаратов дает аналогичный, но более слабый эффект.Хотя статины ослабляют депрессию у восприимчивых пациентов, молекулярные механизмы, связанные с этим благоприятным действием статинов, неизвестны. Один из них может заключаться в повышении регуляции конститутивной NOS (cNOS) -опосредованной продукции NO в клетках мозга статинами. Поскольку NO обладает антидепрессивной активностью, статины могут подавлять депрессию. В качестве альтернативы другим возможным объяснением может быть эффект статинов «хорошее самочувствие» за счет улучшения качества жизни за счет снижения частоты сердечно-сосудистых событий.

Терапевтическая эффективность фибратов

Открытие множества функций фибратов позволило клиницистам рассматривать фибраты как потенциальные терапевтические агенты при различных патологических состояниях, включая атеросклероз, ожирение, диабет, воспаление и демиелинизацию. Здесь я представляю текущее состояние знаний о лечении фибратами нескольких хронических заболеваний.

Ишемическая болезнь сердца

Фибраты были внедрены для лечения гиперлипидемии.Испытания с фибратами показали снижение риска ИБС за счет модификации атерогенной дислипидемии. Полагают, что это преимущество связано с повышенным клиренсом холестерина липопротеинов очень низкой плотности, снижением триглицеридов, повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме за счет снижения обмена триглицеридов и холестерина ЛПВП сложным эфиром холестерина. белок-переносчик (CETP) и снижение биосинтеза холестерина в печени. Соответственно, в нескольких клинических испытаниях было обнаружено, что только фибратные препараты вызывают значительное снижение триглицеридов (20–50%) и повышение уровня холестерина ЛПВП в плазме (14–20%) [108–110].Хотя снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) фибратами всегда остается незначительным (5–15%) [108–110], в исследовании Winkler et al. [111], фенофибрат снижает уровень атерогенных малых плотных ЛПНП более эффективно, чем аторвастатин. Однако в целом фибраты кажутся особенно эффективными у пациентов, для которых нарушение оси триглицерид-ЛПВП является основным нарушением липидов.

Помимо гиполипидемической активности фибраты обладают также противовоспалительным действием. Было показано, что IL-6 играет важную роль в патогенезе атеросклероза [112].Biswas et al. [113] сообщил, что IL-6 индуцирует экспрессию хемотаксического белка-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах U937. Таким образом, подавляя секрецию IL-6, фибраты могут опосредованно подавлять продукцию сильных хемокинов, участвующих в привлечении моноцитов в субэндотелиальное пространство, что приводит к меньшему образованию пенистых клеток.

В некоторых случаях для улучшения общего результата фибраты также назначают в сочетании со статинами. Согласно Chapman [114], большой процент пациентов с ИБС, принимающих только статины, все еще умирает от этого заболевания.В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с применением аторвастатина и фенофибрата у пациентов с комбинированной гиперлипидемией комбинированная терапия оказалась безопасной и оказала благоприятное аддитивное влияние на функцию эндотелия [115]. Однако комбинированная терапия может иногда приводить к ухудшению клиренса лекарств [116, 117], поскольку для выведения статинов из организма требуется химическая модификация, опосредованная цитохромом P450. Кроме того, известно, что гемфиброзил ингибирует цитохром p450 [117] и, таким образом, может вызывать неправильный клиренс статинов.Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении комбинированной терапии пациентам с ИБС.

Ожирение

Ожирение само по себе является заболеванием и серьезным фактором риска для многих других хронических осложнений, таких как диабет, гипертония, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания. Люди страдают ожирением, когда организм потребляет больше калорий, чем сжигает, и эти лишние калории откладываются в виде жира. Благодаря своему прямому стимулирующему эффекту на катаболизм жира фибраты в течение нескольких лет использовались в качестве первичной или дополнительной терапии для борьбы с ожирением.У предрасположенных к ожирению (OP) крыс лечение фенофибратом значительно (p <0,05) снижает потребление пищи, прибавку в весе, эффективность корма и ожирение до уровней, наблюдаемых у контрольных устойчивых к ожирению крыс [109]. Лечение фенофибратом также увеличивает окисление жирных кислот всего тела и стимулирует экспрессию карнитинпальмитоилтрансферазы I, фермента, участвующего в проникновении жирного ацил-КоА в митохондрии, в печени крыс OP [118].

Ожирение часто связано с резистентностью к лептину, о чем свидетельствует гиперлептинемия.Лептин — это белок массой 16 кДа, секретируемый жировыми клетками, который регулирует питание и расход энергии, воздействуя на участки в основном в ЦНС [119]. Ожирение у людей и грызунов почти всегда связано с резистентностью, а не с дефицитом лептина [120]. Фактически, уровень лептина повышается при ожирении. Резистентность к лептину возникает из-за нарушения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и дефектов передачи сигналов рецептора лептина. Интересно, что гемфиброзил восстанавливает транспорт лептина через ГЭБ [121], а у крыс с ожирением, вызванным диетой, гемфиброзил значительно снижает уровень лептина [122].

Диабет

Как упоминалось выше, пациенты с диабетом 2 типа подвергаются особенно высокому риску атеросклеротических событий. Исследование по предотвращению диабета и атеросклероза [123] и исследование по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Сент-Мэри, Илинг, Нортвик-Парк [124] ясно показывают, что фибраты улучшают сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. Помимо снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, фибраты могут также улучшить чувствительность к инсулину у пациентов с диабетом. Обмен жиров и гомеостаз сахара неразрывно связаны.Инсулин известен своей ролью в повышении усвоения глюкозы. Однако инсулин также способен регулировать катаболизм триглицеридов посредством ингибирования гормоночувствительной липазы. С другой стороны, нарушения липидов также оказывают сильное влияние на гомеостаз глюкозы. Например, согласно Шульману [125], аномальное накопление триглицеридов и жирного ацил-КоА в мышцах и печени может привести к инсулинорезистентности. На ряде животных моделей было показано, что фибраты снижают уровень триглицеридов в плазме, уменьшают ожирение и улучшают стеатоз печени и мышц, тем самым улучшая чувствительность к инсулину [126, 127].Хотя фибратные препараты широко используются для лечения гипертриглицеридемии у пациентов, удивительно, что их влияние на чувствительность к инсулину у людей до конца не изучено. Другой предполагаемый положительный эффект фибратов при диабете, который не получил должной оценки, — это уменьшение воспаления. Субклиническое воспаление всегда играет важную роль в патогенезе диабета 2 типа, прежде всего как медиатор инсулинорезистентности, вызванной ожирением [128]. В этой связи стоит упомянуть, что фибраты также способны снимать воспаление.

Рассеянный склероз

Недавнее исследование также предполагает, что фибратные препараты, такие как гемфиброзил и фенофибрат, могут рассматриваться как возможные терапевтические средства от рассеянного склероза. Модель EAE на животных особенно полезна при тестировании нового терапевтического вмешательства при РС. Lovett-Racke и его коллеги [70] продемонстрировали, что эти препараты способны предотвращать и лечить болезненный процесс EAE у мышей. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, противовоспалительные свойства, подавление активности Th2 и стимулирование ответа Th3 могут быть вовлечены в опосредованное фибратом ослабление процесса заболевания EAE.

Безопасны ли препараты на основе фибратов для человека?

Фибратные препараты, такие как ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат и гемфиброзил, вызывают пролиферацию пероксисом у крыс и мышей. Непрерывное введение этих препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58, 129]. Однако индукция стимуляции опухоли печени фибратными препаратами не была продемонстрирована у людей, других приматов или морских свинок [129, 130], видов, которые утратили способность синтезировать аскорбат из-за врожденной потери гена гулонолактоноксидазы.Браун и др. [130] сообщили, что эволюционная потеря гена гулонолактоноксидазы может способствовать отсутствию канцерогенного эффекта пролифераторов пероксисом у людей, поскольку синтез аскорбата сопровождается продуцированием H ₂ O ₂ , и, следовательно, его индукция может быть потенциально опасной. . Более того, недавние исследования также показали, что у людей уровни PPAR- α в печени значительно ниже, чем у грызунов, и это различие может частично объяснять видовые различия в канцерогенном ответе на пролифераторы пероксисом [129].Следовательно, образование опухоли печени может не вызывать беспокойства у людей. Однако комбинированная терапия церивастатином и гемфиброзилом может вызвать миопатию и рабдомиолиз [131], что позволяет предположить, что такую ​​комбинированную терапию следует назначать с осторожностью.

Заключение

За последние несколько лет ученые достигли значительного прогресса в раскрытии новых аспектов применения гиполипидемических препаратов. Однако о вкладе и важности любой биомедицинской области следует судить по двум параметрам: академическому и терапевтическому.С академической точки зрения важно создать библиографию регуляции различных биологических путей с помощью гиполипидемических препаратов, которые должны помочь в интеллектуальном расширении этой и других областей. Например, можно предсказать возможное сходство и / или слияние с другим подполем, что может обеспечить более последовательный подход для лучшего понимания биологического процесса. С другой стороны, с терапевтической точки зрения, можно ожидать прямого применения гиполипидемических препаратов при нескольких неизлечимых заболеваниях человека.По обоим аспектам уже достигнут выдающийся успех. Причина этого частично кроется в значительном увеличении старения населения в последние годы. Поскольку люди рассчитывают прожить дольше, они с большей вероятностью приобретут липидно-зависимые расстройства, что само по себе должно стимулировать рынок гиполипидемических препаратов.

Помимо нарушений, связанных с липидами, эти препараты также протягивают свои руки в направлении различных заболеваний человека, включая нейровоспалительные и нейродегенеративные заболевания.Однако ряд нерешенных вопросов вызывает сомнения относительно широкого использования гиполипидемических препаратов при неврологических расстройствах. Например, при БА сомнительно, что холестерин виноват в нейродегенеративной патологии. Не было показано, что более высокий нейрональный холестерин увеличивает продукцию A β . Также неизвестно, имеют ли нейроны при БА больше холестерина, чем контрольные нейроны. Напротив, в мозге пациентов с БА наблюдается специфическое подавление селадина-1, белка, участвующего в синтезе холестерина, и в мембранах гиппокампа пациентов с БА наблюдали низкий уровень холестерина в мембранах с генотипом e4 / e4 ApoE [132]. .Точно так же многие молодые пациенты с РС не испытывают проблем, связанных с липидами.

Таким образом, проблема заключается в поддержании гомеостаза холестерина или липидов при липид-независимых нарушениях после применения гиполипидемических препаратов, чтобы минимизировать побочные эффекты, а это может быть непростой задачей. Альтернативно, специфическое нацеливание на биологическую молекулу / процесс, но не на несвязанную, такую ​​как липид / холестерин, может быть другим вариантом для достижения лучшего терапевтического результата в этих условиях.Например, ингибиторы фарнезилтрансферазы или геранилгеранилтрансферазы могут быть рассмотрены для лечения холестерин-независимых расстройств, поскольку эти препараты не снижают уровень холестерина, выполняя одну из наиболее важных функций холестеринснижающих препаратов, т. Активация G-белка. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания, чтобы остановить прогрессирование различных форм рака.

Гиполипидемические и противовоспалительные функции фибратных препаратов.Было показано, что PPAR- α в цитоплазме связывает белок теплового шока (HSP). Однако роль HSP в настоящее время неясна. Как было показано в случае рецепторов других ядерных гормонов, фибраты (F) могут заменять HSP. Также не было продемонстрировано, входит ли связанный с лигандом PPAR- α в ядро. Внутри ядра PPAR- α и комплекс RXR связаны с репрессорами, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR), медиатор подавления ретиноида и рецептора тироидного гормона (SMRT) и гистондеацетилаза (HDAC).В присутствии лиганда NCoR, SMRT и HDAC высвобождаются из комплекса с последующим привлечением гистонацетилтрансферазы (CBP / p300), коактиватора стероидного рецептора (SRC), PPAR-связывающего белка (PBP), PPAR-взаимодействующего белка. (PRIP) и PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом (PIMT). Впоследствии весь активный комплекс связывается с элементом, чувствительным к пролифератору пероксисом (PPRE), присутствующим в промоторе ферментов, окисляющих пероксисомальную жирную кислоту β . С другой стороны, фибраты также ингибируют активацию AP-1 и NF- κ B через PPAR- α .Хотя предполагается, что PPAR- α участвует в повышающей регуляции I κ B α , лежащие в основе механизмы неизвестны.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами Национального общества рассеянного склероза (RG3422A1 / 1), NIH (NS39940 и NS48923) и Фонда Майкла Дж. Фокса для исследований болезни Паркинсона.

Ссылки

1. Krukemyer JJ, Talbert RL. Ловастатин: новое средство, снижающее уровень холестерина. Фармакотерапия. 1987. 7: 198–210.[PubMed] [Google Scholar] 2. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Снижение холестерина статинами, риск инсульта и общая смертность: обзор рандомизированных исследований. ДЖАМА. 1997; 278: 313–321. [PubMed] [Google Scholar] 3. Уоттс Г.Ф., Диммитт С.Б. Фибраты, дислипопротеинемия и сердечно-сосудистые заболевания. Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 561–574. [PubMed] [Google Scholar] 4. Озаса Х., Миядзава С., Фурута С., Осуми Т., Хашимото Т. Индукция ферментов пероксисомального бета-окисления в первичных культивируемых гепатоцитах крысы клофибриновой кислотой.J. Biochem (Токио) 1985; 97: 1273–1278. [PubMed] [Google Scholar] 5. Васудеван А.Р., Джонс PH. Эффективно применение комбинированной липидной терапии. Curr Cardiol Rep. 2005; 7: 471–479. [PubMed] [Google Scholar] 6. Steinmetz KL. Колесевелама гидрохлорид. Am J Health Syst Pharm. 2002; 59: 932–939. [PubMed] [Google Scholar] 7. Готье А., Лау П., Жа Х, Милн Р., Макферсон Р. Белок-переносчик сложного эфира холестерина непосредственно опосредует селективное поглощение сложных эфиров холестерина липопротеинов высокой плотности печенью. Артериосклер Thromb Vasc Biol.2005; 25: 2177–2184. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харбанда Р.К., Уоллес С., Уолтон Б., Дональд А., Кросс Дж. М., Динфилд Дж. Системный ацил-КоА: ингибирование ацилтрансферазы холестерина уменьшает воспаление и улучшает функцию сосудов при гиперхолестеринемии. Тираж. 2005; 111: 804–807. [PubMed] [Google Scholar] 9. Ueshima K, Akihisa-Umeno H, Nagayoshi A, Takakura S, Matsuo M, Mutoh S.Имплитапид, ингибитор белка переноса микросомальных триглицеридов, снижает прогрессирование атеросклероза у мышей с нокаутом аполипопротеина E, получавших диету западного типа: участие постпрандиальный подъем триглицеридов.Биол Фарм Булл. 2005. 28: 247–252. [PubMed] [Google Scholar] 10. Эндо А., Курода М., Цудзита Ю. ML-236A, ML-236B и ML-236C, новые ингибиторы холестерогенеза, продуцируемые Penicillium citrinium . Дж. Антибиотик (Токио), 1976; 29: 1346–1348. [PubMed] [Google Scholar] 11. Endo A, Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K. Ингибирование синтеза холестерина in vitro и in vivo с помощью ML-236A и ML-236B, конкурентных ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента A-редуктазы . Eur J Biochem.1977; 77: 31–36. [PubMed] [Google Scholar] 12. Браун MS, Goldsteinm JL. Регулирование поливалентной обратной связи HMG-CoA-редуктазы, механизма контроля, координирующего синтез изопреноидов и рост клеток. J Lipid Res. 1980; 21: 505–517. [PubMed] [Google Scholar] 13. Бильхеймер Д.В., Гранди С.М., Браун М.С., Гольдштейн Дж. Мевинолин стимулирует опосредованный рецепторами клиренс липопротеинов низкой плотности из плазмы у гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией. Trans Assoc Am Phys. 1983; 96: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 14.Асталос Б.Ф., Хорват К.В., Макнамара-младший, Рохейм П.С., Рубинштейн Дж.Дж., Шефер Э.Дж. Сравнение эффектов пяти различных статинов на профили субпопуляций ЛПВП у пациентов с ишемической болезнью сердца. Атеросклероз. 2002. 164: 361–369. [PubMed] [Google Scholar] 15. Moody DE, Reddy JK. Воздействие гиполипидемических препаратов на печень (клофибрат, нафенопин, тиброловая кислота и Wy-14 643) на пероксисомы печени и ферменты, связанные с пероксисомами. Am J Pathol. 1978; 90: 435–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16.Редди Дж. К., Гоэль С. К., Немали М. Р., Каррино Дж. Дж., Лаффлер Т. Г., Редди М. К. и др. Регуляция транскрипции пероксисомальной жирной ацил-КоА оксидазы и еноил-КоА гидратазы / 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы в печени крыс пролифераторами пероксисом. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 1747–1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Одзава Х., Одзава Т. 50-летняя история новых лекарств в Японии: разработки противотуберкулезных препаратов и их влияние на эпидемиологические аспекты. Yakushigaku Zasshi. 2002; 37: 84–94.[PubMed] [Google Scholar] 18. Лазаров ПБ, Шио Х., Леруа-Уйе Массачусетс. Специфика действия гиполипидемических препаратов: усиление пероксисомального бета-окисления, в значительной степени диссоциированного с гепатомегалией и пролиферацией пероксисом у крыс. J Lipid Res. 1982; 23: 317–326. [PubMed] [Google Scholar] 19. Gray TJ, Beamand JA, Lake BG, Foster JR, Gangolli SD. Пролиферация пероксисом в культивируемых гепатоцитах крыс, продуцируемых клофибратом и метаболитами сложного эфира фталевой кислоты. Toxicol Lett. 1982; 10: 273–279. [PubMed] [Google Scholar] 20.Редди Дж. К., Кришнаканта Т. П.. Пролиферация пероксисом печени: индукция двумя новыми соединениями, структурно не связанными с клофибратом. Наука. 1975; 190: 787–789. [PubMed] [Google Scholar] 21. Leighton F, Coloma L, Koenig C. Структура, состав, физические свойства и оборот пролиферирующих пероксисом: исследование трофических эффектов Su-13437 на печень крысы. J Cell Biol. 1975. 67: 281–309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Рао М.С., Суббарао В., Редди Дж. Гепатоканцерогенез, индуцированный пролифератором пероксисом: гистохимический анализ предопухолевых и неопластических поражений, вызванных ципрофибратом, на активность гамма-глутамилтранспептидазы.J Natl Cancer Inst. 1986; 77: 951–956. [PubMed] [Google Scholar] 23. Вазири Н.Д., Лян К. Эффекты ингибирования HMG-CoA редуктазы на экспрессию в печени ключевых ферментов и рецепторов, регулирующих холестерин, при нефротическом синдроме. Am J Nephrol. 2004. 24: 606–613. [PubMed] [Google Scholar] 24. Seabra MC. Мембранная ассоциация и нацеливание пренилированных Ras-подобных GTPases. Сотовый сигнал. 1998. 10: 167–172. [PubMed] [Google Scholar] 25. Мальтийский WA. Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих.FASEB J. 1990; 4: 3319–3328. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пахан К., Шейх Ф.Г., Намбудири А.М., Сингх И. Ловастатин и фенилацетат ингибируют индукцию синтазы оксида азота и цитокинов в первичных астроцитах, микроглии и макрофагах крыс. J Clin Invest. 1997; 100: 2671–2679. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Пахан К., Лю X, Маккинни MJ, Вуд C, Шейх FG, Раймонд-младший. Экспрессия доминантно-отрицательного мутанта p21 (ras) ингибирует индукцию синтазы оксида азота и активацию ядерного фактора-каппаB в первичных астроцитах.J Neurochem. 2000; 74: 2288–2295. [PubMed] [Google Scholar] 28. Пахан К., Шейх Ф.Г., Хан М., Намбудири А.М., Сингх И. Сфингомиелиназа и церамид стимулируют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота в первичных астроцитах крыс. J Biol Chem. 1998. 273: 2591–2600. [PubMed] [Google Scholar] 29. Крисби М. Модуляция воспалительного процесса статинами. Наркотики сегодня. 2003. 39: 137–143. [PubMed] [Google Scholar] 30. Музынски К.А., Экле Д.М., Кодер Д.М., Андерсон СК. Нормальные человеческие почки, экспрессирующие HLA-DR, эндотелиальные клетки микрососудов почек: характеристика, выделение и регуляция экспрессии MHC класса II.J Am Soc Nephrol. 2003. 14: 1336–1448. [PubMed] [Google Scholar] 31. Кордл А., Ландрет Г. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы ослабляют вызванные бета-амилоидом воспалительные реакции микроглии. J Neurosci. 2005. 25: 299–307. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Dimmeler S, Zeiher AM. Оксид азота — фактор выживания эндотелиальных клеток. Смерть клетки отличается. 1999; 6: 964–968. [PubMed] [Google Scholar] 33. Эрнандес-Перера О, Перес-Сала Д., Наварро-Антолин Дж., Санчес-Паскуала Р., Эрнандес Дж., Диас С. и др.Влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы, аторвастатина и симвастатина, на экспрессию эндотелина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов. J Clin Invest. 1998. 101: 2711–2719. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Фултон Д., Грэттон Дж. П., МакКейб Т. Дж., Фонтана Дж., Фуджио Ю., Уолш К. и др. Регулирование производства оксида азота эндотелием протеинкиназой Akt. Природа. 1999; 399: 597–601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35.Skaletz-Rorowski A, Lutchman M, Kureishi Y, Lefer DJ, Faust JR, Walsh K. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы способствуют холестерин-зависимой транслокации Akt / PKB к мембранным доменам в эндотелиальных клетках. Cardiovasc Res. 2003. 57: 253–264. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ферон О, Десси С., Десагер Дж. П., Баллиганд Дж. Л.. Ингибирование гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы способствует активации эндотелиальной синтазы оксида азота за счет снижения содержания кавеолина. Тираж. 2001. 103: 113–118. [PubMed] [Google Scholar] 37.Гордон Д., Шварц С.М. Репликация артериальных гладкомышечных клеток при гипертонии и атеросклерозе. Am J Cardiol. 1987; 59: 44A – 48A. [PubMed] [Google Scholar] 38. Бхуниа А.К., Хан Х., Сноуден А., Чаттерджи С. Редокс-регулируемая передача сигналов лактозилцерамидом в пролиферации гладкомышечных клеток аорты человека. J Biol Chem. 1997; 272: 15642–15649. [PubMed] [Google Scholar] 39. Лауфс У, Марра Д., Узел К, Ляо Дж. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы ослабляют пролиферацию гладких мышц сосудов, предотвращая индуцированное rho GTPase подавление регуляции p27 (Kip1) J Biol Chem.1999; 274: 21926–21931. [PubMed] [Google Scholar] 40. Бокоч ГМ, Кнаус УГ. НАДФН-оксидазы: больше не только для лейкоцитов! Trends Biochem Sci. 2003. 28: 502–508. [PubMed] [Google Scholar] 41. Аго Т., Нунои Х., Ито Т., Сумимото Х. Механизм индуцированной фосфорилированием активации белка НАДФН-оксидазы фагоцитов p47 ^phox . J Biol Chem. 1999; 274: 33644–33653. [PubMed] [Google Scholar] 42. Моуэн К.А., Глимчер Л.Х. Сигнальные пути в развитии Th3. Immunol Rev.2004; 202: 203–222. [PubMed] [Google Scholar] 43.Crane IJ, Forrester JV. Лимфоциты Th2 и Th3 при аутоиммунном заболевании. Crit Rev Immunol. 2005. 25: 75–102. [PubMed] [Google Scholar] 44. Юсеф С., Стюве О, Патарройо Дж. К., Руис П. Дж., Радосевич Дж. Л., Хур Э. М. и др. Ингибитор HMG-CoA редуктазы, аторвастатин, способствует смещению Th3 и устраняет паралич при аутоиммунном заболевании центральной нервной системы. Природа. 2002. 420: 78–84. [PubMed] [Google Scholar] 45. Актас О., Вайцис С., Смородченко А., Дорр Дж., Сигер Б., Прозоровски Т. и др. Лечение рецидивирующего паралича при экспериментальном энцефаломиелите путем воздействия на клетки Th2 с помощью аторвастатина.J Exp Med. 2003; 197: 725–733. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Цитрон М. Ингибирование бета-секретазы для лечения болезни Альцгеймера — перспективы и проблемы. Trends Pharmacol Sci. 2004. 25: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 47. Росснер С. Новые участники старых путей процессинга белка-предшественника амилоида. Int J Dev Neurosci. 2004. 22: 467–474. [PubMed] [Google Scholar] 48. Cole SL, Grudzien A, Manhart IO, Kelly BL, Oakley H, Vassar R. Статины вызывают внутриклеточное накопление белка-предшественника амилоида, фрагментов, расщепленных бета-секретазой, и бета-пептида амилоида через изопреноид-зависимый механизм.J Biol Chem. 2005; 280: 18755–18770. [PubMed] [Google Scholar] 49. Hoglund K, Syversen S, Lewczuk P, Wallin A, Wiltfang J, Blennow K. Лечение статинами и специфический для болезни образец бета-амилоидных пептидов при болезни Альцгеймера. Exp Brain Res. 2005. 164: 205–214. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сидера С., Парсонс Р., Остин Б. Регулирование бета-секретазы холестерином и статинами при болезни Альцгеймера. J Neurol Sci. 2005; 229–230: 269–273. [PubMed] [Google Scholar] 51. Кливер С.А., Сюй Х.Э., Ламберт М.Х., Уилсон TM.Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: от генов к физиологии. Недавние Prog Horm Res. 2001; 56: 239–263. [PubMed] [Google Scholar] 52. Willson TM, Wahli W. Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Curr Opin Chem Biol. 1997; 1: 235–241. [PubMed] [Google Scholar] 53. Чу Р., Линь И, Рао М.С., Редди Дж. Совместное образование комплексов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом более высокого порядка, и рецепторов ретиноида X на чувствительном к пролифератору пероксисом элементе гена гидратазы-дегидрогеназы крысы.J Biol Chem. 1995; 270: 29636–29639. [PubMed] [Google Scholar] 54. Surapureddi S, Yu S, Bu H, Hashimoto T., Yeldandi AV, Kashireddy P, et al. Идентификация транскрипционно активного альфа-взаимодействующего кофакторного комплекса рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в печени крысы и характеристика PRIC285 как коактиватора. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11836–11841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Misra P, Qi C, Yu S, Shah SH, Cao WQ, Rao MS, et al. Взаимодействие PIMT с коактиваторами транскрипции CBP, p300 и PBP, дифференциальная роль в регуляции транскрипции.J Biol Chem. 2002; 277: 20011–20019. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лазаров ПБ. Роль пероксисом в клеточном метаболизме млекопитающих. J Inherit Metab Dis. 1987; 10 1: 11–22. [PubMed] [Google Scholar] 57. Сингх И., Мозер А.Е., Голдфишер С., Мозер Х.В. Лигноцериновая кислота окисляется в пероксисоме: последствия для церебро-гепато-почечного синдрома и адренолейкодистрофии. Proc Natl Acad Sci USA. 1984. 81: 4203–4207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Ю С, Рао С, Редди Дж. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, окисление жирных кислот, стеатогепатит и гепатоканцерогенез.Curr Mol Med. 2003; 3: 561–572. [PubMed] [Google Scholar] 59. Редди Дж. К., Хашимото Т. Пероксисомное бета-окисление и альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом: адаптивная метаболическая система. Annu Rev Nutr. 2001; 21: 193–230. [PubMed] [Google Scholar] 60. Staels B, Schoonjans K, Fruchart JC, Auwerx J. Действие фибратов и тиазолидиндионов на метаболизм триглицеридов в плазме опосредуется различными рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR) Biochimie. 1997. 79: 95–99. [PubMed] [Google Scholar] 61.Елданди А.В., Рао М.С., Редди Дж. Образование перекиси водорода при онкогенезе, индуцированном пролифератором пероксисом. Mutat Res. 2000. 448: 159–177. [PubMed] [Google Scholar] 62. Делерив П., Де Босшер К., Беснард С., Ванден Берге В., Петерс Дж. М., Гонсалес Ф. Дж. И др. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует ответ сосудистого воспалительного гена за счет отрицательного перекрестного взаимодействия с факторами транскрипции NF-kappaB и AP-1. J Biol Chem. 1999; 274: 32048–32054. [PubMed] [Google Scholar] 63. Дэйнес Р.А., Джонс округ Колумбия.Новые роли PPAR в воспалении и иммунитете. Nat Rev Immunol. 2002; 2: 748–759. [PubMed] [Google Scholar] 64. Сюй Дж., PD Storer, Chavis JA, Racke MK, Drew PD. Агонисты рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом, и рецептора ретиноида X подавляют воспалительные реакции микроглии. J Neurosci Res. 2005. 81: 403–411. [PubMed] [Google Scholar] 65. Делерив П., Жервуа П., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. Индукция экспрессии I κ B a как механизма, способствующего противовоспалительной активности активаторов рецептора α , активируемого пролифератором пероксисом.J Biol Chem. 2000; 275: 36703–36707. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пахан К., Яна М., Лю Х, Тейлор Б.С., Вуд К., Фишер С.М. Гемфиброзил, гиполипидемический препарат, подавляет индукцию синтазы оксида азота в астроцитах человека. J Biol Chem. 2002; 277: 45984–45991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Маркс Н., Керле Б., Кольхаммер Б.К., Груб М., Кениг В., Хомбах В. и др. Активаторы PPAR как противовоспалительные медиаторы в Т-лимфоцитах человека: значение для атеросклероза и артериосклероза, связанного с трансплантацией.Circ Res. 2002; 90: 703–710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Cunard R, DiCampli D, Archer DC, Stevenson JL, Ricote M, Glass CK и др. WY14,643, альфа-лиганд PPAR, оказывает сильное влияние на иммунные ответы in vivo . J Immunol. 2002; 169: 6806–6812. [PubMed] [Google Scholar] 69. Cunard R, Ricote M, DiCampli D, Archer DC, Kahn DA, Glass CK и др. Регуляция экспрессии цитокинов лигандами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. J Immunol. 2002; 168: 2795–2802. [PubMed] [Google Scholar] 70.Ловетт-Раке А.Е., Хуссейн Р.З., Нортроп С., Чой Дж., Роккини А., Маттес Л. и др. Альфа-агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, как терапия аутоиммунного заболевания. J Immunol. 2004. 172: 5790–5798. [PubMed] [Google Scholar] 71. Джонс, округ Колумбия, Дин Х, Чжан Т.Ю., Дайнес Р.А. Альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует транскрипцию T-bet посредством подавления активации митоген-активируемой протеинкиназы p38. J Immunol. 2003. 171: 196–203. [PubMed] [Google Scholar] 72. Арно К., Вейяр Н. Р., Мах Ф.Холестерин-независимые эффекты статинов при воспалении, иммуномодуляции и атеросклерозе. Препарат Curr нацелен на кардиоваскулярное нарушение кроветворения. 2005. 5: 127–134. [PubMed] [Google Scholar] 73. Элрод JW, Лефер DJ. Влияние статинов на эндотелий, воспаление и кардиопротекцию. Перспектива новостей о наркотиках. 2005. 18: 229–236. [PubMed] [Google Scholar] 74. Розенсон Р.С., Кениг В. Полезность воспалительных маркеров в лечении ишемической болезни сердца. Am J Cardiol. 2003; 92: 10i – 18i. [PubMed] [Google Scholar] 75.Шиллингер М., Экснер М., Млекуш В., Амиги Дж., Сабети С., Мюлльнер М. и др. Терапия статинами улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с заболеванием периферических артерий. Eur Heart J. 2004; 25: 742–748. [PubMed] [Google Scholar] 76. Граф MR, Richel DJ, van Noorden CJ, Guchelaar HJ. Влияние статинов и ингибиторов фарнезилтрансферазы на развитие и прогрессирование рака. Cancer Treat Rev.2004; 30: 609–641. [PubMed] [Google Scholar] 77. Wong WW, Dimitroulakos J, Minden MD, Penn LZ. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы и злокачественные клетки: семейство статинов как триггеры опухолеспецифического апоптоза.Лейкемия. 2002; 16: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 78. Алонсо Д.Ф., Фарина Г.Г., Скилтон Дж., Габри М.Р., Де Лоренцо М.С., Гомес Д.Е. Снижение образования и метастазирования опухолей молочной железы мышей с помощью ловастатина, ингибитора мевалонатного пути синтеза холестерина. Лечение рака груди Res. 1998. 50: 83–93. [PubMed] [Google Scholar] 79. Матар П., Розадос В.Р., Роггеро Е.А., Бонфил Р.Д., Щаровский О.Г. Подавляющее действие ловастатина на спонтанные метастазы лимфомы крысы. Clin Exp Metastasis. 1999; 17: 19–25.[PubMed] [Google Scholar] 80. Даунс Дж. Р., Клирфилд М., Вейс С., Уитни Э., Шапиро Д. Р., Бир П. А. и др. Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщин со средним уровнем холестерина: результаты AFCAPS / TexCAPS. Исследование профилактики коронарного атеросклероза ВВС / Техаса. ДЖАМА. 1998; 279: 1615–1622. [PubMed] [Google Scholar] 81. Якобисиак М., Голаб Дж. Возможные противоопухолевые эффекты статинов. Int J Oncol. 2003. 23: 1055–1069. [PubMed] [Google Scholar] 82. Ким В.С., Ким М.М., Чхве Х.Дж., Юн С.С., Ли М.Х., Пак К. и др.Фаза II исследования высоких доз ловастатина у пациентов с запущенной аденокарциномой желудка. Инвестируйте в новые лекарства. 2001; 19: 81–83. [PubMed] [Google Scholar] 83. Ларнер Дж., Джейн Дж., Лоуз Э., Пакер Р., Майерс С., Шаффри М. Испытание ловастатина фазы I – II при анапластической астроцитоме и мультиформной глиобластоме. Am J Clin Oncol. 1998. 21: 579–583. [PubMed] [Google Scholar] 84. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM и др. Правастатин у пожилых людей с риском сосудистых заболеваний (ПРОСПЕР): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 2002; 360: 1623–1630. [PubMed] [Google Scholar] 85. Туомилехто Дж. Снижение ишемической болезни сердца, связанной с диабетом 2 типа: изменение образа жизни и лечение дислипидемии. Диабет Res Clin Pract. 2003; 61 1: S27 – S34. [PubMed] [Google Scholar] 86. Утюги BK, Kroon LA. Управление липидом с помощью статинов при сахарном диабете 2 типа. Энн Фармакотер. 2005; 39: 1714–1718. [PubMed] [Google Scholar] 87. Скаффхэм П.А., Чаплин С.А. Анализ экономической эффективности флувастатина у пациентов с диабетом после успешного чрескожного коронарного вмешательства.Clin Ther. 2005. 27: 1467–1477. [PubMed] [Google Scholar] 88. Цубучи Х., Иногучи Т., Сонта Т., Сато Н., Секигучи Н., Кобаяси К. и др. Статин ослабляет индуцированный высоким уровнем глюкозы и индуцированный диабетом окислительный стресс in vitro, и in vivo, , оцененный с помощью измерения электронного спинового резонанса. Free Radic Biol Med. 2005; 39: 444–452. [PubMed] [Google Scholar] 89. Ii M, Nishimura H, Kusano KF, Qin G, Yoon YS, Wecker A, et al. Нейрональная синтаза оксида азота опосредует индуцированное статинами восстановление vasa nervorum и устранение диабетической невропатии.Тираж. 2005; 112: 93–102. [PubMed] [Google Scholar] 90. Охнака К., Симода С., Навата Х., Симокава Х., Кайбути К., Ивамото Ю. и др. Питавастатин усиливал экспрессию BMP-2 и остеокальцина за счет ингибирования Rho-ассоциированной киназы в остеобластах человека. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 287: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 91. Ershler WB, Sun WH, Binkley N. Роль интерлейкина-6 в некоторых возрастных заболеваниях. Наркотики старения. 1994; 5: 358–365. [PubMed] [Google Scholar] 92. Чан К.А., Андраде С.Е., Болес М., Буист Д.С., Чейз Г.А., Донахью Дж. Г. и др.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы и риск переломов у пожилых женщин. Ланцет. 2000; 355: 2185–2188. [PubMed] [Google Scholar] 93. LaCroix AZ, Cauley JA, Pettinger M, Hsia J, Bauer DC, McGowan J, et al. Использование статинов, клинические переломы и плотность костной ткани у женщин в постменопаузе: результаты обсервационного исследования Women’s Health Initiative. Ann Intern Med. 2003. 139: 97–104. [PubMed] [Google Scholar] 94. Sparks DL, Hunsaker JC, 3-й, Scheff SW, Kryscio RJ, Henson JL, Markesbery WR.Корковые старческие бляшки при ишемической болезни сердца, старении и болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 1990; 11: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 95. Ноткола И.Л., Сулкава Р., Пекканен Дж., Эркинджунтти Т., Энхольм С., Кивинен П. и др. Общий холестерин сыворотки, аллель аполипопротеина E epsilon4 и болезнь Альцгеймера. Нейроэпидемиология. 1998; 17: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 96. Sparks DL, Scheff SW, Hunsaker JC, III, Liu H, Landers T., Gross DR. Индукция альцгеймероподобной иммунореактивности β -амилоида в мозге кроликов с пищевым холестерином.Exp Neurol. 1994; 126: 88–94. [PubMed] [Google Scholar] 97. Джик Х, Зорнберг Г.Л., Джик СС, Сешадри С., Драхман Д.А. Статины и риск деменции. Ланцет. 2000; 356: 1627–1631. [PubMed] [Google Scholar] 98. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia G, Siegel G. Снижение распространенности болезни Альцгеймера, связанной с ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метил-кофермента A. Arch Neurol. 2000; 57: 1439–1431. [PubMed] [Google Scholar] 99. Спаркс Д.Л., Саббаг М.Н., Коннор Д.Д., Лопес Дж., Лаунер Л.Дж., Браун П. и др.Аторвастатин для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: предварительные результаты. Arch Neurol. 2005. 62: 753–757. [PubMed] [Google Scholar] 100. Стюве О, Юсеф С., Штейнман Л., Замвил С.С. Статины как потенциальные терапевтические средства при нейровоспалительных расстройствах. Curr Opin Neurol. 2003. 16: 393–401. [PubMed] [Google Scholar] 101. Гринвуд Дж., Уолтерс К.Э., Прайс Дж., Кануга Н., Беро Э., Бейкер Д. и др. Ловастатин подавляет Rho-опосредованную миграцию лимфоцитов эндотелиальных клеток головного мозга и ослабляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.FASEB J. 2003; 17: 905–907. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Станислав Р., Пахан К., Сингх А.К., Сингх И. Улучшение экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс Льюиса ловастатином. Neurosci Lett. 1999; 269: 71–74. [PubMed] [Google Scholar] 103. Фоллмер Т., Ки Л., Дуркальски В., Тьер В., Корбой Дж., Маркович-Плезе С. и др. Пероральное лечение симвастатином при ремиттирующем рассеянном склерозе. Ланцет. 2004; 363: 1607–1608. [PubMed] [Google Scholar] 104. Бретиллон Л., Сиден А., Валунд Л.О., Люсьоханн Д., Минтон Л., Крисби М. и др.Уровни 24S-гидроксихолестерина в плазме крови у пациентов с неврологическими заболеваниями. Neurosci Lett. 2000; 293: 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 105. Teunissen CE, Dijkstra CD, Polman CH, Hoogervorst EL, von Bergmann K, Lutjohann D. Снижение уровней специфичных для мозга 24S-гидроксихолестерина и предшественников холестерина в сыворотке пациентов с рассеянным склерозом. Neurosci Lett. 2003. 347: 159–162. [PubMed] [Google Scholar] 106. Ён-Сюй Ю, Чан К.А., Ляо Дж.К., Равид С., Блатт СМ. Длительное употребление статинов и психологическое благополучие.J Am Coll Cardiol. 2003. 42: 690–697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Ян СС, Джик С.С., Джик Х. Гиполипидемические препараты и риск депрессии и суицидального поведения. Arch Intern Med. 2003; 163: 1926–1932. [PubMed] [Google Scholar] 108. Фацио С, Линтон МФ. Роль фибратов в управлении гиперлипидемией: механизмы действия и клиническая эффективность. Curr Atheroscler Rep. 2004; 6: 148–157. [PubMed] [Google Scholar] 109. Duez H, Chao YS, Hernandez M, Torpier G, Poulain P, Mundt S и др. Уменьшение атеросклероза с помощью фенофибрата, агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, альфа у мышей.J Biol Chem. 2002; 277: 48051–48057. [PubMed] [Google Scholar] 110. Исраэлян-Конараки З., Ривен ПД. Рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом, и атеросклероз: от основных механизмов до клинических проявлений. Cardiol Rev.2005; 13: 240–246. [PubMed] [Google Scholar] 111. Winkler K, Weltzien P, Friedrich I, Schmitz H, Nickell HH, Hauck P, et al. Качественное влияние фенофибрата и количественное влияние аторвастатина на профиль ЛПНП при комбинированной гиперлипидемии с плотными ЛПНП. Exp Clin Endocrinol Diabetes.2004. 112: 241–247. [PubMed] [Google Scholar] 112. Икеда У. Воспаление и ишемическая болезнь сердца. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 113. Бисвас П., Делфанти Ф., Бернаскони С., Менгоцци М., Кота М., Полентарутти Н. и др. Интерлейкин-6 индуцирует хемотаксический белок-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и в клеточной линии U937. Кровь. 1998. 91: 258–265. [PubMed] [Google Scholar] 114. Чепмен MJ. Помимо статинов: новые терапевтические перспективы в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.Кардиоваск наркотики Ther. 2005. 19: 135–139. [PubMed] [Google Scholar] 115. Ко К.К., Куон М.Дж., Хан С.Х., Чунг В.Дж., Ан Дж.Й., Со Й.Х. и др. Дополнительные положительные эффекты фенофибрата в сочетании с аторвастатином при лечении комбинированной гиперлипидемии. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1649–1653. [PubMed] [Google Scholar] 116. Де Анжелис Г. Влияние характеристик статинов на их безопасность и переносимость. Int J Clin Pract. 2004. 58: 945–955. [PubMed] [Google Scholar] 117. Ван Дж. С., Неувонен М., Вен X, Бэкман Дж. Т., Неувонен П. Дж..Гемфиброзил ингибирует опосредованный CYP2C8 метаболизм церивастатина в микросомах печени человека. Утилизация наркотиков. 2002. 30: 1352–1356. [PubMed] [Google Scholar] 118. Джи Х, Ауттербридж Л. В., Фридман М. И.. Лечение диетического ожирения на основе фенотипа: дифференциальные эффекты фенофибрата у склонных к ожирению и устойчивых к ожирению крыс. Обмен веществ. 2005. 54: 421–429. [PubMed] [Google Scholar] 119. Чжан Ф., Чен Й, Хейман М., Димарчи Р. Лептин: структура, функция и биология. Vitam Horm. 2005. 71: 345–372. [PubMed] [Google Scholar] 120.Couce ME, Green D, Brunetto A, Achim C, Lloyd RV, Burguera B. Ограниченный доступ к мозгу для лептина при ожирении. Гипофиз. 2001; 4: 101–110. [PubMed] [Google Scholar] 121. Бэнкс В.А., Кун А.Б., Робинсон С.М., Мойнуддин А., Шульц Дж. М., Накаоке Р. и др. Триглицериды вызывают резистентность к лептину через гематоэнцефалический барьер. Диабет. 2004. 53: 1253–1260. [PubMed] [Google Scholar] 122. Торунер Ф., Акбай Э., Чакир Н., Санджак Б., Эльбег С., Танери Ф. и др. Влияние агонистов PPARgamma и PPARalpha на уровни лептина в сыворотке у крыс с ожирением, вызванным диетой.Horm Metab Res. 2004; 36: 226–230. [PubMed] [Google Scholar] 123. Исследователи интервенционного исследования диабета и атеросклероза. Влияние фенофибрата на прогрессирование ишемической болезни сердца при диабете 2 типа: рандомизированное исследование Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. Ланцет. 2001; 357: 905–910. [PubMed] [Google Scholar] 124. Элкелес Р.С., Даймонд Дж. Р., Поултер С., Дханджил С., Махмуд С., Ричмонд В. и др. Сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безафибрата: St.Мэри, Илинг, Исследование профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Нортвик-Парке (SENDCAP). Уход за диабетом. 1998. 21: 641–648. [PubMed] [Google Scholar] 126. Седова Л., Седа О., Кренова Д., Крен В., Каздова Л. Изотретиноин и фенофибрат вызывают ожирение с явным влиянием на метаболический профиль на крысиной модели синдрома инсулинорезистентности. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004. 28: 719–725. [PubMed] [Google Scholar] 127. Пинеда Торра I, Жервуа П., Стейлс Б. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, при метаболических заболеваниях, воспалении, атеросклерозе и старении.Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 151–159. [PubMed] [Google Scholar] 128. Schernthaner GH, Schernthaner G. Инсулинорезистентность и воспаление на ранней стадии диабета 2 типа: потенциал для терапевтического вмешательства. Сканд Дж. Клин Лаб Инвест. 2005; 240 (Прил.): 30–40. [PubMed] [Google Scholar] 129. Гонсалес Ф. Дж., Петерс Дж. М., Каттли Р. Механизм действия негенотоксических пролифераторов пероксисом: роль рецептора альфа-активатора пролифератора пероксисом. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1702–1709. [PubMed] [Google Scholar] 130.Браун Л., Майл В, Шафф З., Чала М., Кардон Т., Мандл Дж. И др. Индукция и пероксисомальное появление гулонолактоноксидазы при лечении клофибратом в печени мышей. FEBS Lett. 1999; 458: 359–362. [PubMed] [Google Scholar] 131. Альшейх-Али А.А., Кувин Дж.Т., Карас Р.Х. Риск побочных эффектов при приеме фибратов. Am J Cardiol. 2004. 94: 935–938. [PubMed] [Google Scholar] 132. Ledesma MD, Dotti CG. Противоречивая роль холестерина мозга в болезни Альцгеймера: уроки системы плазминогена мозга. Biochem Soc Symp.2005. 72: 129–138. [PubMed] [Google Scholar]

Гиполипидемические препараты

Cell Mol Life Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 2007 19 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC1986656

NIHMSID: NIHMS26750

K. Pahan

Отдел неврологии, Отделение биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски 40th and Holdrege, Lincoln, Nebraska 68583 (USA)

K. Pahan, Отдел неврологии, Департамент биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски, 40th and Holdrege, Lincoln, Nebraska 68583 (USA)

Последняя отредактированная версия издателя эта статья доступна на Cell Mol Life Sci. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Хотя изменение образа жизни часто является методом первого выбора для снижения уровня липидов, гиполипидемические препараты в целом помогают контролировать повышенные уровни различных форм липидов у пациентов с гиперлипидемией. В то время как одна группа лекарств, статины, снижает уровень холестерина, другая группа, фибраты, как известно, заботится о жирных кислотах и ​​триглицеридах. Кроме того, другие препараты, такие как эзетимиб, колесевелам, торцетрапиб, авасимиб, имплитапид и ниацин, также рассматриваются для лечения гиперлипидемии.Поскольку липиды очень важны для сердечно-сосудистых заболеваний, эти препараты уменьшают фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые нарушения у населения в целом. Однако ряд недавних исследований показывает, что, помимо своей липидоснижающей активности, статины и фибраты обладают множеством функций по модуляции внутриклеточных сигнальных путей, подавлению воспаления, подавлению продукции активных форм кислорода и модуляции активности Т-клеток. Таким образом, в настоящее время эти препараты рассматриваются как возможные терапевтические средства для лечения нескольких форм заболеваний человека, включая рак, аутоиммунитет, воспаление и нейродегенерацию.Здесь я обсуждаю эти применения в свете недавно открытых механизмов действия этих препаратов.

Ключевые слова: Фибрат, статин, плейотропная функция, передача сигнала, заболевание человека

Введение

Липиды — важные биомолекулы. Например, холестерин является важным компонентом клеточной мембраны человека и предшественником стероидных гормонов и желчных кислот. Триглицериды также играют важную роль в передаче энергии из пищи в клетки организма.Однако избыток биомолекул вреден для здоровья человека. Точно так же повышение содержания различных форм липидов в кровотоке, состояние, обычно называемое гиперлипидемией, вызывает постоянные проблемы со здоровьем. Поскольку липиды переносятся в кровоток, гиперлипидемия всегда представляет угрозу для коронарных артерий и является наиболее важным фактором риска ишемической болезни сердца.

Однако, чтобы бороться с этими проблемами, человеческий ум приобрел несколько препаратов, широко известных как гиполипидемические.Одна группа препаратов (статины) снижает уровень холестерина, вмешиваясь в биосинтетический путь холестерина [1, 2]. С другой стороны, фибраты снижают уровень жирных кислот и триглицеридов, стимулируя путь пероксисомального β -окисления [3, 4]. Помимо этих препаратов, эзетимиб, который селективно подавляет всасывание холестерина в кишечнике [5], холестирамин, колестипол и колесевелам, связывающий желчные кислоты [6], торцетрапиб, который ингибирует белок-переносчик эфиров холестерина [7], авазимиб, который ингибирует ацил- КоА: холестерин-ацилтрансфераза [8], имплитапид, который ингибирует микросомальный белок-переносчик триглицеридов [9], и ниацин, который модифицирует липопротеины [5], предоставляют врачам несколько терапевтических возможностей для снижения уровня липидов.Однако по медицинскому применению, важности и популярности статины и фибраты намного опережают другие. Недавние экспериментальные данные показали, что как статины, так и фибраты обладают широким спектром активности в дополнение к своим липидоснижающим свойствам. В результате статины и фибраты теперь рассматриваются как возможные лекарства при различных заболеваниях человека.

Гиполипидемические препараты

Большинство гиполипидемических препаратов делятся в основном на две группы — статины и фибраты.

Статины

Статины ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазу и, таким образом, подавляют биосинтез холестерина (). В 1970-х годах доктор Эндо и его коллеги из Японии [10, 11] изучали, как одни грибы защищают себя от других. Поскольку эргостерин, производное холестерина, является важным компонентом мембраны грибов, им было предложено исследовать, является ли ингибирование биосинтеза холестерина одним из таких механизмов. В 1978 году они сообщили об открытии мевастатина, первого статинового препарата.В конце концов, через лабораторию Drs. Goldstein и Brown [12, 13], эти препараты оказались наиболее эффективными средствами снижения повышенного уровня холестерина в плазме. В настоящее время доступно семь статинов в фармацевтической форме — ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин [6, 14]. Статины первого поколения, такие как ловастатин и мевастатин, были выделены из грибов. Однако статины второго и третьего поколения были разработаны либо путем модификации статинов первого поколения, либо путем химического синтеза в лаборатории.В целом, статины обладают схожими химическими характеристиками: статины второго и третьего поколения имеют несколько ароматических колец и боковую цепь алифатических жирных кислот, а статины первого поколения имеют декалиновое кольцо и алифатическую боковую цепь.

Принципиальная схема, изображающая различные функции статинов. Статины подавляют HMG-CoA редуктазу и тем самым ингибируют геранилирование Rac и фарнезилирование Ras. Поскольку и Rac, и Ras связаны с транскрипцией провоспалительных молекул через MAP-киназные пути, статины снижают экспрессию провоспалительных молекул.Подавляя геранилирование Rac, статины также ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой производство активных форм кислорода (АФК). Фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназа активирует Akt, киназу, которая, как было показано, фосфорилирует и стимулирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Мевалонат способен ингибировать киназу PI-3, поэтому, снижая концентрацию мевалоната, статины повышают выработку NO, происходящую из eNOS, что приводит к вазорелаксации.

Фибраты

В отличие от статинов, эта группа препаратов не подавляет биосинтез холестерина.Однако эти препараты стимулируют β -окисление жирных кислот в основном в пероксисомах и частично в митохондриях [3, 4, 15, 16]. Таким образом, известно, что эта группа препаратов снижает уровень жирных кислот и триацилглицерина в плазме. Клофибрат был первым подобным препаратом, разработанным в Японии в 1960-х годах [17]. В конце концов, открытие нескольких других фибратных препаратов, таких как ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил, произвело революцию в исследованиях снижения липидов. Однако энтузиазм был недолгим, поскольку длительное использование некоторых из этих препаратов, таких как клофибрат и ципрофибрат, вызывает пролиферацию пероксисом, приводящую к гепатомегалии и образованию опухолей в печени грызунов [18–22].Поэтому есть опасения по поводу широкого использования этих препаратов у людей. Только гемфиброзил и фенофибрат из-за их более мягкого воздействия на пролиферацию пероксисом используются в качестве гиполипидемических препаратов у людей.

Механизм действия статинов

Ингибирование пути биосинтеза холестерина

Статины оказались в центре внимания из-за их ингибирующего действия на биосинтез холестерина. У человека холестерин синтезируется из ацетил-КоА посредством нескольких реакций. HMG-CoA редуктаза является ключевым ферментом, ограничивающим скорость этого пути биосинтеза ().Статины являются структурными аналогами HMG-CoA и, таким образом, конкурентно ингибируют HMG-CoA редуктазу с аффинностью примерно в 1000–10 000 раз большей, чем у природного субстрата. Помимо прямого ингибирования синтеза холестерина, статины также косвенно снижают уровень холестерина в плазме за счет активации рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [23].

Ингибирование активации малых G-белков

Активность некоторых белков, участвующих во внутриклеточных сигнальных каскадах, зависит от посттрансляционной модификации путем изопренилирования.Как описано в, изопреноиды, такие как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, являются промежуточными продуктами пути биосинтеза холестерина. Эти промежуточные соединения служат важными липидными молекулами прикрепления для субъединицы γ гетеротримерных G-белков и малых G-белков, таких как Ras, Rho и Rac [24, 25]. Неактивные GDP-связанные Ras, Rho и Rac локализуются в цитоплазме. После изопренилирования эти малые G-белки перемещаются к мембране и превращаются в активные GTP-связанные формы [24, 25].Впоследствии активированные Ras, Rho и Rac модулируют функции множественных нижестоящих сигнальных молекул. Поскольку мевалонат является предшественником изопреноидов, статины подавляют синтез изопреноидов и тем самым подавляют активацию малых G-белков.

Подавление провоспалительных молекул

Идея исследования роли мевалонатного пути в регуляции индуцибельной синтазы оксида азота (NO) (iNOS) и провоспалительных цитокинов возникла из того факта, что промежуточными продуктами этого биохимического пути являются изопреноиды, которые являются известно, что они играют важную роль в активации малых G-белков, таких как Ras и Rac, как описано выше.Интересно, что Pahan et al. [26] показали, что ловастатин ингибирует активацию NF- κ B и экспрессию iNOS и провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли- α (TNF- α ), интерлейкин (IL) -1 β . , и IL-6] в первичных астроцитах крыс, стимулированных липополисахаридом (LPS). Фактически, это знаменательное открытие произвело революцию в исследованиях статинов. В настоящее время статины широко рассматриваются как потенциальные терапевтические средства против различных нейровоспалительных и нейродегенеративных расстройств.Поскольку ловастатин ингибирует HMG-CoA редуктазу, как мевалонат, так и фарнезилпирофосфат (FPP) способны обратить ингибирующее действие ловастатина на экспрессию iNOS и активацию NF- κ B [26]. Однако добавление убихинона и холестерина к астроцитам не предотвращает ингибирующего действия ловастатина. Эти результаты предполагают, что истощение FPP, а не конечных продуктов мевалонатного пути, отвечает за наблюдаемый ингибирующий эффект ловастатина на экспрессию iNOS.

Подавление LPS-индуцированной активации NF- κ B и экспрессии iNOS в глиальных клетках ингибиторами фарнезилтрансферазы [27, 28] предполагает важную роль реакции фарнезилирования в регуляции гена iNOS. В соответствии с ролью фарнезилирования в активации p21 ^Ras , доминантно-отрицательный мутант p21 ^Ras (S17N) также ослаблял активацию NF- κ B и экспрессию iNOS в первичных астроцитах крысы и человека [27 ].Статины также блокируют интерферон (IFN) — γ — индуцируемую [29] и конститутивную [30] транскрипцию трансактиватора класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) (CIITA), который регулирует почти всю экспрессию генов MHC класса II. Недавно Cordle и Landreth [31] также показали, что статины ингибируют индуцированную фибриллами A β экспрессию iNOS в микроглиальных клетках мыши BV-2 путем ингибирования изопренилирования Rac. Взятые вместе, эти исследования показывают, что метаболиты мевалоната регулируют экспрессию iNOS в глиальных клетках посредством модуляции изопренилирования малых G-белков.

Стимуляция эндотелиальной NOS

Известно, что у пациентов с атеросклерозом и гиперхолестеринемией функция эндотелия нарушена из-за снижения синтеза NO, производного от эндотелия [32]. В стенках сосудов NO синтезируется из эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Хотя статины подавляют экспрессию iNOS, было обнаружено, что эти препараты стимулируют продукцию NO, происходящую из eNOS [33]. Обнаружено, что этот положительный эффект статинов не зависит от снижения уровня холестерина [33].Обращение этого эффекта геранилгеранилпирофосфатом, но не FPP, предполагает, что Rac / Rho, но не Ras, играют роль в подавлении регуляции eNOS. Кроме того, было показано, что Akt фосфорилирует eNOS и увеличивает продукцию NO [34]. С другой стороны, мевалонат, промежуточный продукт пути биосинтеза холестерина, ингибирует фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназу и тем самым ослабляет активацию протеинкиназы B (Akt) [35]. Эти исследования показывают, что статины могут также способствовать усилению регуляции eNOS, ингибируя синтез мевалоната и тем самым активируя путь PI-3 киназа-Akt.Кроме того, согласно Feron et al. [36], аторвастатин увеличивает продукцию NO за счет снижения экспрессии кавеолина-1, негативного регулятора eNOS.

Ингибирование миграции и пролиферации гладкомышечных клеток

Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) играют важную роль в патогенезе атеросклероза [37]. Известно, что малые G-белки, такие как Ras и Rho, способствуют миграции и пролиферации SMC. В то время как Ras способствует развитию клеточного цикла посредством активации пути киназы MAP [38], киназа Rho / Rho индуцирует пролиферацию клеток за счет дестабилизации ингибитора циклин-зависимой киназы, p27 ^kip1 [39].Поскольку статины способны ингибировать активацию Ras и Rho, эти препараты также подавляют миграцию и пролиферацию SMC.

Ингибирование продукции активных форм кислорода

Активные формы кислорода (АФК) играют важную роль во внутриклеточной передаче сигнала. Некоторые воспалительные и дегенеративные стимулы вызывают выработку АФК за счет активации НАДФН-оксидазы. НАДФН-оксидаза представляет собой белок из пяти субъединиц, который генерирует супероксид из молекулярного кислорода и состоит из двух мембраносвязанных субъединиц, gp91phox и p22phox, и по крайней мере двух цитозольных субъединиц, p47phox и p67phox.Фосфорилирование p47phox приводит к перемещению комплекса p47phox-p67phox на мембрану, где он взаимодействует через несколько сайтов связывания с gp91phox и p22phox. Этот комплекс остается неполным без участия Rac, небольшого G-белка, который, как известно, ассоциируется с p67phox и gp91phox [40, 41]. Как упоминалось выше, статины ингибируют геранилгеранилирование Rac и тем самым ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой образование супероксида.

Переключение Т-хелперов

CD4 Т-хелперные (Th) клетки играют важную роль в контроле двух различных ветвей иммунитета — клеточно-опосредованного иммунитета и опосредованного антителами иммунитета.В то время как клетки Th2 играют важную роль в клеточном иммунитете, клетки Th3 индуцируют гуморальный или опосредованный антителами иммунитет [42, 43]. Поляризация Th0 (наивных) клеток на функционально разные подмножества (Th2 и Th3) характеризуется паттерном продуцируемых ими цитокинов, при этом клетки Th2 продуцируют IFN-γ , а клетки Th3 продуцируют IL-4 и IL-10 [42 , 43]. Иногда клетки Th3 способны негативно регулировать опосредованные клетками Th2 ответы, тем самым действуя противовоспалительно.У здоровых людей существует правильный баланс между клетками Th2 и Th3. Однако потеря баланса приводит к иммунным нарушениям. Было высказано предположение, что изменение баланса Th2 / Th3 in vivo в сторону функции Th3 может защитить от аутоиммунного заболевания Th2-типа. Интересно, что статины способствуют поляризации в сторону Th3 [44, 45]. При экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (EAE), модели рассеянного склероза (MS) на животных, статины индуцируют дифференцировку нейроантиген-примированных Т-клеток из режима Th2 в режим Th3 [44, 45].В то время как активированный (тирозин-фосфорилированный) преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) 4 играет ключевую роль в IL-12-зависимой фиксации линии Th2, активация STAT6 необходима для IL-4-зависимой фиксации линии Th3 [44]. Интересно, что лечение аторвастатином подавляет образование активированного STAT4, но стимулирует активацию STAT6 в Т-клетках мышей, обработанных аторвастатином или обработанных фосфатным буфером солевым раствором [44].

Дестабилизация фибриллярных пептидов амилоида-

β

Фибриллярные формы пептида амилоида- β (A β ) играют важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера (БА).Это пептиды, состоящие из 39–43 остатков, высвобождаемые в результате протеолитического процессинга трансмембранного гликопротеина-предшественника, белка-предшественника амилоида (АРР). Амилоидогенный путь требует, чтобы АРР было последовательно расщеплено β — и γ -секретазами. β -Секретаза расщепляет APP близко к мембране с образованием β APP (секретируемых) и 12 кДа, трансмембранного шлейфа C100, впоследствии расщепленного γ -секретазой с образованием пептида A β и цитоплазматического фрагмент с очень коротким периодом полураспада [46, 47].С другой стороны, α -секретаза расщепляет АРР в последовательности A β , предотвращая его образование [46, 47]. Недавно было высказано предположение, что лечение статинами снижает процессинг амилоидогенного АРР за счет снижения клеточного уровня холестерина [48]. Недавние исследования показали, что лечение статинами или истощение холестерина, по-видимому, увеличивает расщепление α -секретазой АРР в клетках, тогда как расщепление β -секретазой и уровни секретируемого A β снижаются [48, 49].Напротив, обогащение холестерина приводит к повышенному амилоидогенному процессингу АРР [48, 49]. В соответствии с этим Sidera et al. [50] продемонстрировали, что высокие уровни клеточного холестерина уменьшают гликозилирование зрелых олигосахаридов в β -секретазе, что приводит к его ингибированию. С другой стороны, в присутствии ловастатина процесс гликозилирования стимулируется, тем самым ослабляя функцию β -секретазы [50]. Однако ловастатин не ингибирует β -секретазу in vitro .

Механизм действия фибратов

Активация рецепторов ядерных гормонов

Одним из отличительных признаков функций фибратных препаратов является активация рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR). PPAR представляют собой группу из трех изоформ рецепторов ядерных гормонов: PPAR- γ , PPAR- α и PPAR- δ , кодируемых разными генами [51, 52]. Однако было показано, что фибратные препараты, такие как клофибрат и фенофибрат, активируют PPAR- α с десятикратной селективностью по сравнению с PPAR- γ [52].Безафибрат действует как панагонист, который проявляет аналогичную эффективность в отношении всех трех изоформ PPAR. WY-14643, аналог клофибрата 2-арилтиоуксусной кислоты, является сильным агонистом мышиного PPAR- α , а также слабым агонистом PPAR- γ . Хотя эти препараты активируют PPAR, прямое связывание этих препаратов с PPAR не было продемонстрировано. Однако в ответ на фибратные препараты PPAR- α гетеродимеризуется с ретиноидным X-рецептором- α (RXR- α ), и полученный гетеродимер модулирует транскрипцию генов, содержащих элементы, чувствительные к пролифераторам пероксисом (PPRE) в их последовательность промотора [52, 53].Помимо фибратов, ряд природных лигандов, таких как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), лейкотриен B4 (LTB4), 8-S-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (8-S-HETE) и простагландин J2 (PGJ2), также являются известно, что активирует PPARs [51–53]. В отсутствие лигандов все три изоформы PPAR связываются с различными корепрессорами транскрипции, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR) и медиатор подавления ретиноидов и рецептора тироидного гормона (SMRT), а также гистондеацетилазы (HDAC) в ДНК-независимый способ [54, 55].С другой стороны, лиганд-опосредованная активация PPAR приводит к диссоциации ко-репрессоров и сопутствующей ассоциации с различными коактиваторами, такими как коактиватор стероидных рецепторов 1 (SRC1) и гистоновые ацетилазы (CBP / p300). Недавние исследования также выявили комплекс взаимодействующего кофактора PPAR- α (PRIC), содержащий множество коактиваторов, таких как PPAR-связывающий белок (PBP), PPAR-взаимодействующий белок (PRIP), PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом ( PIMT) и др. [54, 55].

Стимуляция окисления жирных кислот

Жирные кислоты β -окисляются в основном в митохондриях. Только очень длинноцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты β -окисляются в пероксисомах [56, 57]. Полагают, что после укорачивания цепи в пероксисомах жирные кислоты транспортируются в митохондрии для полного окисления β . Однако известно, что фибратные препараты стимулируют в основном пероксисомальное β -окисление [15, 16, 18]. Соответственно, после обработки клофибратом окисление пероксисомальной жирной кислоты β увеличивается до 20 раз в печени грызунов [15, 16, 18].Гепатоциты, выделенные от крыс, получавших клофибрат, также больше окисляют и этерифицируют меньше поступающих жирных кислот, чем нормальные гепатоциты [15, 16, 18]. Это усиление окисления жирных кислот особенно заметно для жирных кислот с очень длинной цепью (> C _{22: 0} ), поскольку они, в частности, окисляются β в пероксисомах. Этот стимулирующий эффект опосредуется PPAR- α , и PPRE, состоящий из почти идеального прямого повтора последовательности TGACCT, разделенного одной парой оснований, также был идентифицирован в вышестоящих регуляторных последовательностях каждого из генов, участвующих в пероксисомальное β -окисление [16, 58].Помимо стимуляции окисления β , фибратные препараты, как известно, также стимулируют окисление жирных кислот ω в печени, и они предотвращают или уменьшают эффекты некоторых ингибиторов окисления жирных кислот, таких как 4-пен-теноат. , деканоилкарнитин [58, 59]. Фибраты также увеличивают активность ацил-КоА-синтетазы и содержание КоА в печени, в то время как уровень малонил-КоА, предшественника синтеза жирных кислот de novo, снижается [58, 59]. Помимо стимуляции молекул, связанных с окислением жирных кислот, фибраты также увеличивают липолиз за счет PPAR- α -зависимой регуляции липопротеинлипазы [60].

Пролиферация пероксисом и гепатоканцерогенез

Фибраты также называют пролифераторами пероксисом, поскольку длительное введение фибратов грызунам обычно приводит к пролиферации пероксисом и гепатомегалии. Непрерывное введение фибратных препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58]. Однако механизм действия, лежащий в основе индуцированного фибратами гепатоканцерогенеза, еще полностью не определен. В ответ на фибратные препараты PPAR- α , как полагают, опосредует изменения в экспрессии генов, которые в конечном итоге приводят к усилению пролиферации клеток, снижению апоптоза и усилению передачи сигналов для репликативного синтеза ДНК в печени [58].Эти изменения в конечном итоге позволяют популяциям мутантных клеток размножаться и становиться неопластическими [58]. Также известно, что количество белков, необходимых для перехода в S-фазу клеточного цикла, увеличивается за счет фибратов, вероятно, за счет участия PPAR- α [58]. Однако функциональные PPRE не были охарактеризованы в промоторах генов этих регуляторных молекул. Было высказано предположение, что фибратные препараты вызывают окислительный стресс, который в конечном итоге способствует увеличению пролиферации гепатоцитов и окислительному повреждению ДНК [61].Эта гипотеза набирает силу, поскольку фибраты вызывают заметную активацию пероксисомальной ацил-КоА оксидазы, фермента, окисляющего жирную кислоту β , который продуцирует H ₂ O ₂ , без сопутствующего повышения уровня пероксисомального маркера каталазы, H _{. 2} O ₂ -разлагающий фермент [22, 58].

Подавление провоспалительных молекул

Подобно статинам, фибратные препараты также подавляют выработку различных провоспалительных молекул. Фибраты подавляют индуцированную цитокинами продукцию IL-6 в SMC, активность iNOS в мышиных макрофагах и экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках [62, 63].Физиологическая значимость этих наблюдений дополнительно подтверждается демонстрацией того, что фибрат снижает уровни воспалительных цитокинов в плазме, таких как IL-6, TNF- α и IFN- γ , у пациентов с атеросклерозом [63]. Интересно, что не только фибрат, но и лиганды PPAR-γ [63] ингибируют продукцию воспалительных цитокинов моноцитами / макрофагами in vitro .

Фибратные препараты также оказывают противовоспалительное действие на клетки мозга.Например, согласно Xu et al. [64], все испытанные фибратные препараты (ципрофибрат, фенофибрат, гемфиброзил и WY-14643) ингибируют цитокин-индуцированную продукцию NO в микроглии дозозависимым образом. Xu et al. [64] также продемонстрировали, что фибраты ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов IL-1 β , TNF- α , IL-6 и IL-12 p40 и хемокина MCP-1 стимулированной LPS микроглией. Хотя механизмы противовоспалительного действия фибратов в настоящее время неизвестны, эти препараты могут частично ограничивать воспаление, индуцируя экспрессию I κ B α , который блокирует активацию NF- κ B, фактора транскрипции. играет важную роль в активации множества провоспалительных молекул [65].

Мы также продемонстрировали, что гемфиброзил и клофибрат подавляют экспрессию iNOS и продукцию NO в астроцитах человека [66]. Хотя гемфиброзил индуцирует PPRE-зависимую репортерную активность в астроцитах человека, этот препарат ингибирует экспрессию iNOS независимо от PPAR- α [66]. Было обнаружено, что гемфиброзил заметно ингибирует активацию различных провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF- κ B, AP-1 и C / EBP β , которые необходимы для трансактивации промотора iNOS человека [66] .

Переключение Т-хелперов

Будучи важными иммуномодуляторами, фибраты также изменяют функции Т-клеток. Фибраты являются лигандами PPAR- α , а покоящиеся Т-клетки экспрессируют PPAR- α . Маркс и др. [67] продемонстрировали, что одних фибратов достаточно для ингибирования продукции IL-2, TNF- α и IFN- γ активированными CD4 + Т-клетками. Фибраты также индуцируют выработку спленоцитами IL-4, цитокина, важного для дифференцировки клеток Th3, которые, как принято считать, защищают от развития EAE [68].Кроме того, было показано, что WY-14643, синтетический агонист PPAR- α , вызывает апоптоз лимфоцитов, что может защищать от аутоиммунных заболеваний за счет удаления аутореактивных лимфоцитов [69]. Lovett-Racke et al. [70] продемонстрировали, что фибраты подавляют дифференцировку клеток Th2, одновременно способствуя дифференцировке нейроантиген-примированных Т-клеток в направлении Th3 режима. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, недавнее исследование предполагает, что PPAR- α также играет физиологическую роль в регуляции T-bet, индуцибельного фактора транскрипции, важного для инициации транскрипции генов цитокинов, особенно цитокинов Th2 [71].Это исследование демонстрирует, что PPAR- α , присутствующий в цитоплазме Т-клеток, способен негативно регулировать транскрипцию T-bet, которая способствует продукции IFN- γ Т-клетками. Эта регуляция происходит независимо от связывания ДНК, что позволяет предположить, что может существовать несколько механизмов, с помощью которых PPAR- α может влиять на активацию Т-клеток и продукцию цитокинов.

Терапевтическая эффективность статинов

Текущее состояние знаний показывает, что статины — это не только гиполипидемические препараты.Благодаря множеству функций, эти чудо-лекарства стали возможными лекарствами от многих других хронических заболеваний, включая нейродегенерацию, воспаление, демиелинизацию, рак и диабет. Ниже я попытался проанализировать большой объем информации о возможном лечении статинами некоторых заболеваний человека.

Ишемическая болезнь сердца

Данные нескольких эпидемиологических исследований показали, что статины являются наиболее мощным классом лекарств от сердечно-сосудистых заболеваний.Ожидается, что статины, являясь лекарством, снижающим уровень холестерина, улучшают сердечно-сосудистые проблемы. Однако, в дополнение к снижению холестерина, статины, по-видимому, облегчают множество проблем у пациентов с атеросклерозом. Например, статины снижают уровни белков острой фазы независимо от их воздействия на холестерин и тем самым замедляют пагубные эффекты прогрессирующего атеросклеротического заболевания [72, 73]. Появляется все больше доказательств того, что воспаление и лежащие в его основе клеточные и молекулярные механизмы способствуют прогрессированию атеросклероза [74].Воспалительный процесс сосудов, по-видимому, способствует разрыву бляшек и атеротромбозу, что приводит к клиническим осложнениям атеросклероза. Schillinger et al. [75] показали, что связь между использованием статинов и выживаемостью заметно зависит от воспалительного статуса пациента, предполагая, что уменьшение сосудистого воспаления или ослабление эффектов воспалительной активности может быть важным механизмом, с помощью которого статины демонстрируют улучшение состояния. -свободное выживание. Однако, помимо снижения уровня холестерина и противовоспалительного действия, улучшение функции эндотелия и стабилизация бляшек статинами у пациентов с атеросклерозом могут также включать их антитромботические, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты.

Рак

Интерес к изучению воздействия статинов на различные формы рака обусловлен тем фактом, что Ras участвует по крайней мере в 30% всех форм рака и что статины способны ингибировать активацию Ras в различных клетках. типы [76]. Статины также подавляют рост различных клеточных линий либо за счет остановки клеточного цикла, либо за счет апоптоза [76, 77]. Кроме того, сообщалось, что ловастатин снижает инвазивность клеток лимфомы, клеток глиомы человека, клеток меланомы и клеток NIH-3T3 в матригеле [76].Соответственно, статины проявляют противоопухолевые эффекты против меланомы, карциномы молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, фибросаркомы, глиомы, нейробластомы и лимфомы на различных животных моделях, что приводит либо к подавлению прогрессирования опухоли, либо к ингибированию метастатического процесса [76, 78 , 79]. Соответственно, согласно эпидемиологическому анализу, меньше случаев меланомы наблюдается в группе, получавшей ловастатин, по сравнению с контрольной группой [80]. В доклинических исследованиях статины также усиливают противоопухолевые эффекты некоторых цитокинов и химиотерапевтических средств [81].Однако результаты клинических испытаний не демонстрируют особо обнадеживающих перспектив терапии статинами при раке. В исследовании II фазы, проведенном Kim et al. [82] ловастатин (35 мг / кг массы тела) назначался пациентам с запущенной аденокарциномой желудка. Хотя такая схема приема лекарств приводит к временным побочным эффектам, таким как миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке, противоопухолевый эффект не был очень очевиден. В другом исследовании ловастатина фазы I-II, проведенном Larner et al. [83] у пациентов с анапластической астроцитомой и мультиформной глиобластомой высокие дозы ловастатина хорошо переносились при низкой противоопухолевой активности.В исследовании PROSPER повышение заболеваемости раком груди и толстой кишки также наблюдалось в группе, получавшей правастатин [84]. Однако, прежде чем списывать статины с исследований рака, следует помнить, что статины специально нацелены на Ras, и, следовательно, эти препараты могут иметь больший успех против Ras-зависимых видов рака.

Диабет

Пациенты с диабетом 2 типа имеют атерогенный липидный профиль, что значительно увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с людьми без диабета.По оценкам, 92% людей с диабетом 2 типа без ИБС имеют дислипидемический профиль [85]. Соответственно, исследование Heart Protection Study продемонстрировало снижение относительного риска первого коронарного события примерно на 25% у пациентов с диабетом 2 типа [86]. В исследовании Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) рутинное использование флувастатина у пациентов с диабетом 2 типа привело к снижению относительного риска сердечной смерти на 47% [87]. Было высказано предположение, что повышенный окислительный стресс способствует ускоренному атеросклерозу и другим проблемам у пациентов с диабетом.Соответственно, воздействие на культивируемые эндотелиальные клетки аорты и SMC высоким уровнем глюкозы значительно увеличивало окислительный стресс по сравнению с нормальным уровнем глюкозы [88]. Это увеличение было полностью блокировано лечением питавастатином. Впоследствии введение питавастатина крысам с индуцированным стрептозотоцином диабетом ослабляло повышенный окислительный стресс у диабетических крыс до контрольных уровней [88]. Помимо ИБС, частым и серьезным осложнением диабета является периферическая нейропатия.Интересно, что розувастатин восстанавливает кровоснабжение нервов, в том числе размер сосудов, у мышей с диабетом II типа до уровней мышей без диабета, стимулируя экспрессию нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) в седалищных нервах [89]. Хотя механизмы недостаточно изучены, эти препараты также снижают риск язв на ногах и заболеваний почек, которые часто встречаются у пациентов с диабетом.

Остеопороз

Остеопороз — наиболее распространенная форма дегенеративного заболевания костей у людей. Статины также появляются как чудодейственные лекарства при заболеваниях костей, таких как остеопороз.Костные морфогенетические белки (BMP) — это цитокины, которые способствуют дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в дифференцированные остеобласты и образованию кости. Интересно, что статины стимулируют экспрессию BMP-2 [90], и этот феномен может быть напрямую связан с анаболическим действием статинов на кости. Кроме того, IL-6 играет важную роль в патогенезе остеопороза [91]. Поскольку изопреноид-опосредованная активация Ras участвует в индукции IL-6 [26], статины блокируют индукцию IL-6 в различных типах клеток, истощая изопреноиды.

Роль статинов в формировании костной ткани была показана в 1999 году, и после этого наблюдения за большими группами пациентов указали на снижение риска остеопоротических переломов при применении статинов по сравнению с теми, кто использовал другие гиполипидемические препараты или в контрольную группу [92, 93]. Эпидемиологические анализы также указывают на снижение риска остеопоротических переломов при использовании статинов, но пока неизвестно, может ли использование этих препаратов положительно влиять на метаболизм костной ткани.Поэтому мы должны дождаться более крупных проспективных рандомизированных клинических испытаний, прежде чем назначать эти препараты пациентам с остеопорозом.

Болезнь Альцгеймера

нашей эры — нейродегенеративное заболевание, приводящее к прогрессирующей гибели нейронов и потере памяти. Невропатологически заболевание характеризуется нейрофибриллярными клубками и невритными бляшками, состоящими из агрегатов β -амилоидного (A β ) белка, протеолитического фрагмента из 40-43 аминокислот, полученного из белка-предшественника амилоида.В начале 1990-х годов первый намек на возможное участие холестерина в БА был получен из наблюдений за повышенной распространенностью старческих бляшек, содержащих A β , среди субъектов без деменции с ишемической болезнью сердца по сравнению с людьми без деменции и болезни сердца [94]. Хотя основной механизм не был идентифицирован, было высказано предположение, что повышенные уровни циркулирующего холестерина в несколько раз увеличивают риск БА [95]. Впоследствии взаимосвязь холестерин-АД выходит на первый план с прямым доказательством повышенных уровней A β у новозеландских белых кроликов, получавших холестерин, — модели ишемической болезни сердца человека на мелких животных [96].Интересно, что удаление холестерина из рациона животных, ранее получавших диету, обогащенную холестерином, приводит к значительному снижению уровней A β в головном мозге, что свидетельствует о важной роли холестерина в стимулировании выработки A β in vivo в головном мозге [96 ]. Эпидемиологические исследования также предполагают, что предшествующее использование статинов для лечения риска ишемической болезни сердца может снизить риск БА в более позднем возрасте [97, 98]. Недавно в двойном слепом рандомизированном исследовании с 1-летней экспозицией аторвастатина (80 мг / день) Sparks et al.[99] обнаружили, что аторвастатин снижает уровень циркулирующего холестерина и дает положительный сигнал по каждому из показателей клинического исхода (например, шкале гериатрической депрессии, шкале оценки болезни Альцгеймера, шкале общего клинического впечатления от изменений и шкале нейропсихиатрической инвентаризации) по сравнению с плацебо. Однако результаты должны быть подтверждены большим многоцентровым клиническим исследованием, чтобы установить терапию статинами при БА.

Рассеянный склероз

РС — наиболее распространенное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) неизвестной этиологии у людей.Считается, что воспалительный процесс широкого спектра действия в ЦНС играет важную роль в потере миелина и миелинпродуцирующих клеток. Появились доказательства того, что статины обладают иммуномодулирующим действием при РС. Недавние сообщения показали, что статины предотвращают и обращают вспять хронический и рецидивирующий EAE, животную модель MS [44, 45]. Некоторые иммуномодулирующие свойства статинов могут объяснить их положительный клинический эффект. Статины уменьшают миграцию лейкоцитов в ЦНС, ингибируют MHC класса II и костимуляторные сигналы, необходимые для активации провоспалительных Т-клеток, индуцируют фенотип Th3 в Т-клетках и снижают экспрессию медиаторов воспаления в ЦНС, включая NO и TNF. — α [44, 45, 100].Гринвуд и др. [101] продемонстрировали, что обработка эндотелиальных клеток головного мозга in vitro ловастатином ингибирует Rho-опосредованную трансэндотелиальную миграцию Т-клеток. Соответственно, они [101] и другие [102] также демонстрируют, что на мышах с острой и рецидивирующей ремиттирующей моделями РС лечение ловастатином подавляет миграцию лейкоцитов в ЦНС и ослабляет развитие как острого, так и рецидивирующего клинического заболевания. Кроме того, эксперименты in vitro с иммунными клетками человека показали иммуномодулирующий профиль статинов, сравнимый с профилем IFN- β .В соответствии с этим открытое клиническое испытание симвастатина для лечения рассеянного склероза выявило значительное уменьшение количества и объема новых поражений при магнитно-резонансной томографии (МРТ) и благоприятный профиль безопасности [103]. Поскольку доказательств пользы статинов при РС в настоящее время недостаточно, необходимы крупные контролируемые клинические испытания.

Поскольку лечение статинами рассматривается как возможное лечение пациентов с рассеянным склерозом, стоит упомянуть, что обоснование для лечения статинами — пациенты с рассеянным склерозом, должно быть обосновано.Во-первых, РС — это заболевание молодого поколения, и поэтому многие пациенты с РС не испытывают никаких проблем, связанных с холестерином, до, во время или после приступа РС. Во-вторых, сывороточная концентрация 24S-гидроксихолестерина, отражающая оборот холестерина в головном мозге, может быть возможным маркером нейродегенерации и демиелинизации при РС [104]. Соответственно, Teunissen et al. [105] продемонстрировали, что уровни 24S-гидроксихолестерина и латостерола в сыворотке ниже у пациентов с первично-прогрессирующим и у пожилых рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза.Следовательно, длительное применение статинов у пациентов с РС может в конечном итоге оказаться фатальным.

Депрессия

Пара исследований демонстрирует, что длительный прием статинов снижает риск депрессии у пациентов с ишемической болезнью сердца [106, 107]. Они продемонстрировали, что риск депрессии был на 60% меньше у людей, принимающих статины, чем у людей с гиперлипидемией, не принимающих гиполипидемические препараты. Интересно, что использование не статиновых гиполипидемических препаратов дает аналогичный, но более слабый эффект.Хотя статины ослабляют депрессию у восприимчивых пациентов, молекулярные механизмы, связанные с этим благоприятным действием статинов, неизвестны. Один из них может заключаться в повышении регуляции конститутивной NOS (cNOS) -опосредованной продукции NO в клетках мозга статинами. Поскольку NO обладает антидепрессивной активностью, статины могут подавлять депрессию. В качестве альтернативы другим возможным объяснением может быть эффект статинов «хорошее самочувствие» за счет улучшения качества жизни за счет снижения частоты сердечно-сосудистых событий.

Терапевтическая эффективность фибратов

Открытие множества функций фибратов позволило клиницистам рассматривать фибраты как потенциальные терапевтические агенты при различных патологических состояниях, включая атеросклероз, ожирение, диабет, воспаление и демиелинизацию. Здесь я представляю текущее состояние знаний о лечении фибратами нескольких хронических заболеваний.

Ишемическая болезнь сердца

Фибраты были внедрены для лечения гиперлипидемии.Испытания с фибратами показали снижение риска ИБС за счет модификации атерогенной дислипидемии. Полагают, что это преимущество связано с повышенным клиренсом холестерина липопротеинов очень низкой плотности, снижением триглицеридов, повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме за счет снижения обмена триглицеридов и холестерина ЛПВП сложным эфиром холестерина. белок-переносчик (CETP) и снижение биосинтеза холестерина в печени. Соответственно, в нескольких клинических испытаниях было обнаружено, что только фибратные препараты вызывают значительное снижение триглицеридов (20–50%) и повышение уровня холестерина ЛПВП в плазме (14–20%) [108–110].Хотя снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) фибратами всегда остается незначительным (5–15%) [108–110], в исследовании Winkler et al. [111], фенофибрат снижает уровень атерогенных малых плотных ЛПНП более эффективно, чем аторвастатин. Однако в целом фибраты кажутся особенно эффективными у пациентов, для которых нарушение оси триглицерид-ЛПВП является основным нарушением липидов.

Помимо гиполипидемической активности фибраты обладают также противовоспалительным действием. Было показано, что IL-6 играет важную роль в патогенезе атеросклероза [112].Biswas et al. [113] сообщил, что IL-6 индуцирует экспрессию хемотаксического белка-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах U937. Таким образом, подавляя секрецию IL-6, фибраты могут опосредованно подавлять продукцию сильных хемокинов, участвующих в привлечении моноцитов в субэндотелиальное пространство, что приводит к меньшему образованию пенистых клеток.

В некоторых случаях для улучшения общего результата фибраты также назначают в сочетании со статинами. Согласно Chapman [114], большой процент пациентов с ИБС, принимающих только статины, все еще умирает от этого заболевания.В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с применением аторвастатина и фенофибрата у пациентов с комбинированной гиперлипидемией комбинированная терапия оказалась безопасной и оказала благоприятное аддитивное влияние на функцию эндотелия [115]. Однако комбинированная терапия может иногда приводить к ухудшению клиренса лекарств [116, 117], поскольку для выведения статинов из организма требуется химическая модификация, опосредованная цитохромом P450. Кроме того, известно, что гемфиброзил ингибирует цитохром p450 [117] и, таким образом, может вызывать неправильный клиренс статинов.Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении комбинированной терапии пациентам с ИБС.

Ожирение

Ожирение само по себе является заболеванием и серьезным фактором риска для многих других хронических осложнений, таких как диабет, гипертония, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания. Люди страдают ожирением, когда организм потребляет больше калорий, чем сжигает, и эти лишние калории откладываются в виде жира. Благодаря своему прямому стимулирующему эффекту на катаболизм жира фибраты в течение нескольких лет использовались в качестве первичной или дополнительной терапии для борьбы с ожирением.У предрасположенных к ожирению (OP) крыс лечение фенофибратом значительно (p <0,05) снижает потребление пищи, прибавку в весе, эффективность корма и ожирение до уровней, наблюдаемых у контрольных устойчивых к ожирению крыс [109]. Лечение фенофибратом также увеличивает окисление жирных кислот всего тела и стимулирует экспрессию карнитинпальмитоилтрансферазы I, фермента, участвующего в проникновении жирного ацил-КоА в митохондрии, в печени крыс OP [118].

Ожирение часто связано с резистентностью к лептину, о чем свидетельствует гиперлептинемия.Лептин — это белок массой 16 кДа, секретируемый жировыми клетками, который регулирует питание и расход энергии, воздействуя на участки в основном в ЦНС [119]. Ожирение у людей и грызунов почти всегда связано с резистентностью, а не с дефицитом лептина [120]. Фактически, уровень лептина повышается при ожирении. Резистентность к лептину возникает из-за нарушения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и дефектов передачи сигналов рецептора лептина. Интересно, что гемфиброзил восстанавливает транспорт лептина через ГЭБ [121], а у крыс с ожирением, вызванным диетой, гемфиброзил значительно снижает уровень лептина [122].

Диабет

Как упоминалось выше, пациенты с диабетом 2 типа подвергаются особенно высокому риску атеросклеротических событий. Исследование по предотвращению диабета и атеросклероза [123] и исследование по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Сент-Мэри, Илинг, Нортвик-Парк [124] ясно показывают, что фибраты улучшают сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. Помимо снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, фибраты могут также улучшить чувствительность к инсулину у пациентов с диабетом. Обмен жиров и гомеостаз сахара неразрывно связаны.Инсулин известен своей ролью в повышении усвоения глюкозы. Однако инсулин также способен регулировать катаболизм триглицеридов посредством ингибирования гормоночувствительной липазы. С другой стороны, нарушения липидов также оказывают сильное влияние на гомеостаз глюкозы. Например, согласно Шульману [125], аномальное накопление триглицеридов и жирного ацил-КоА в мышцах и печени может привести к инсулинорезистентности. На ряде животных моделей было показано, что фибраты снижают уровень триглицеридов в плазме, уменьшают ожирение и улучшают стеатоз печени и мышц, тем самым улучшая чувствительность к инсулину [126, 127].Хотя фибратные препараты широко используются для лечения гипертриглицеридемии у пациентов, удивительно, что их влияние на чувствительность к инсулину у людей до конца не изучено. Другой предполагаемый положительный эффект фибратов при диабете, который не получил должной оценки, — это уменьшение воспаления. Субклиническое воспаление всегда играет важную роль в патогенезе диабета 2 типа, прежде всего как медиатор инсулинорезистентности, вызванной ожирением [128]. В этой связи стоит упомянуть, что фибраты также способны снимать воспаление.

Рассеянный склероз

Недавнее исследование также предполагает, что фибратные препараты, такие как гемфиброзил и фенофибрат, могут рассматриваться как возможные терапевтические средства от рассеянного склероза. Модель EAE на животных особенно полезна при тестировании нового терапевтического вмешательства при РС. Lovett-Racke и его коллеги [70] продемонстрировали, что эти препараты способны предотвращать и лечить болезненный процесс EAE у мышей. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, противовоспалительные свойства, подавление активности Th2 и стимулирование ответа Th3 могут быть вовлечены в опосредованное фибратом ослабление процесса заболевания EAE.

Безопасны ли препараты на основе фибратов для человека?

Фибратные препараты, такие как ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат и гемфиброзил, вызывают пролиферацию пероксисом у крыс и мышей. Непрерывное введение этих препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58, 129]. Однако индукция стимуляции опухоли печени фибратными препаратами не была продемонстрирована у людей, других приматов или морских свинок [129, 130], видов, которые утратили способность синтезировать аскорбат из-за врожденной потери гена гулонолактоноксидазы.Браун и др. [130] сообщили, что эволюционная потеря гена гулонолактоноксидазы может способствовать отсутствию канцерогенного эффекта пролифераторов пероксисом у людей, поскольку синтез аскорбата сопровождается продуцированием H ₂ O ₂ , и, следовательно, его индукция может быть потенциально опасной. . Более того, недавние исследования также показали, что у людей уровни PPAR- α в печени значительно ниже, чем у грызунов, и это различие может частично объяснять видовые различия в канцерогенном ответе на пролифераторы пероксисом [129].Следовательно, образование опухоли печени может не вызывать беспокойства у людей. Однако комбинированная терапия церивастатином и гемфиброзилом может вызвать миопатию и рабдомиолиз [131], что позволяет предположить, что такую ​​комбинированную терапию следует назначать с осторожностью.

Заключение

За последние несколько лет ученые достигли значительного прогресса в раскрытии новых аспектов применения гиполипидемических препаратов. Однако о вкладе и важности любой биомедицинской области следует судить по двум параметрам: академическому и терапевтическому.С академической точки зрения важно создать библиографию регуляции различных биологических путей с помощью гиполипидемических препаратов, которые должны помочь в интеллектуальном расширении этой и других областей. Например, можно предсказать возможное сходство и / или слияние с другим подполем, что может обеспечить более последовательный подход для лучшего понимания биологического процесса. С другой стороны, с терапевтической точки зрения, можно ожидать прямого применения гиполипидемических препаратов при нескольких неизлечимых заболеваниях человека.По обоим аспектам уже достигнут выдающийся успех. Причина этого частично кроется в значительном увеличении старения населения в последние годы. Поскольку люди рассчитывают прожить дольше, они с большей вероятностью приобретут липидно-зависимые расстройства, что само по себе должно стимулировать рынок гиполипидемических препаратов.

Помимо нарушений, связанных с липидами, эти препараты также протягивают свои руки в направлении различных заболеваний человека, включая нейровоспалительные и нейродегенеративные заболевания.Однако ряд нерешенных вопросов вызывает сомнения относительно широкого использования гиполипидемических препаратов при неврологических расстройствах. Например, при БА сомнительно, что холестерин виноват в нейродегенеративной патологии. Не было показано, что более высокий нейрональный холестерин увеличивает продукцию A β . Также неизвестно, имеют ли нейроны при БА больше холестерина, чем контрольные нейроны. Напротив, в мозге пациентов с БА наблюдается специфическое подавление селадина-1, белка, участвующего в синтезе холестерина, и в мембранах гиппокампа пациентов с БА наблюдали низкий уровень холестерина в мембранах с генотипом e4 / e4 ApoE [132]. .Точно так же многие молодые пациенты с РС не испытывают проблем, связанных с липидами.

Таким образом, проблема заключается в поддержании гомеостаза холестерина или липидов при липид-независимых нарушениях после применения гиполипидемических препаратов, чтобы минимизировать побочные эффекты, а это может быть непростой задачей. Альтернативно, специфическое нацеливание на биологическую молекулу / процесс, но не на несвязанную, такую ​​как липид / холестерин, может быть другим вариантом для достижения лучшего терапевтического результата в этих условиях.Например, ингибиторы фарнезилтрансферазы или геранилгеранилтрансферазы могут быть рассмотрены для лечения холестерин-независимых расстройств, поскольку эти препараты не снижают уровень холестерина, выполняя одну из наиболее важных функций холестеринснижающих препаратов, т. Активация G-белка. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания, чтобы остановить прогрессирование различных форм рака.

Гиполипидемические и противовоспалительные функции фибратных препаратов.Было показано, что PPAR- α в цитоплазме связывает белок теплового шока (HSP). Однако роль HSP в настоящее время неясна. Как было показано в случае рецепторов других ядерных гормонов, фибраты (F) могут заменять HSP. Также не было продемонстрировано, входит ли связанный с лигандом PPAR- α в ядро. Внутри ядра PPAR- α и комплекс RXR связаны с репрессорами, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR), медиатор подавления ретиноида и рецептора тироидного гормона (SMRT) и гистондеацетилаза (HDAC).В присутствии лиганда NCoR, SMRT и HDAC высвобождаются из комплекса с последующим привлечением гистонацетилтрансферазы (CBP / p300), коактиватора стероидного рецептора (SRC), PPAR-связывающего белка (PBP), PPAR-взаимодействующего белка. (PRIP) и PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом (PIMT). Впоследствии весь активный комплекс связывается с элементом, чувствительным к пролифератору пероксисом (PPRE), присутствующим в промоторе ферментов, окисляющих пероксисомальную жирную кислоту β . С другой стороны, фибраты также ингибируют активацию AP-1 и NF- κ B через PPAR- α .Хотя предполагается, что PPAR- α участвует в повышающей регуляции I κ B α , лежащие в основе механизмы неизвестны.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами Национального общества рассеянного склероза (RG3422A1 / 1), NIH (NS39940 и NS48923) и Фонда Майкла Дж. Фокса для исследований болезни Паркинсона.

Ссылки

1. Krukemyer JJ, Talbert RL. Ловастатин: новое средство, снижающее уровень холестерина. Фармакотерапия. 1987. 7: 198–210.[PubMed] [Google Scholar] 2. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Снижение холестерина статинами, риск инсульта и общая смертность: обзор рандомизированных исследований. ДЖАМА. 1997; 278: 313–321. [PubMed] [Google Scholar] 3. Уоттс Г.Ф., Диммитт С.Б. Фибраты, дислипопротеинемия и сердечно-сосудистые заболевания. Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 561–574. [PubMed] [Google Scholar] 4. Озаса Х., Миядзава С., Фурута С., Осуми Т., Хашимото Т. Индукция ферментов пероксисомального бета-окисления в первичных культивируемых гепатоцитах крысы клофибриновой кислотой.J. Biochem (Токио) 1985; 97: 1273–1278. [PubMed] [Google Scholar] 5. Васудеван А.Р., Джонс PH. Эффективно применение комбинированной липидной терапии. Curr Cardiol Rep. 2005; 7: 471–479. [PubMed] [Google Scholar] 6. Steinmetz KL. Колесевелама гидрохлорид. Am J Health Syst Pharm. 2002; 59: 932–939. [PubMed] [Google Scholar] 7. Готье А., Лау П., Жа Х, Милн Р., Макферсон Р. Белок-переносчик сложного эфира холестерина непосредственно опосредует селективное поглощение сложных эфиров холестерина липопротеинов высокой плотности печенью. Артериосклер Thromb Vasc Biol.2005; 25: 2177–2184. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харбанда Р.К., Уоллес С., Уолтон Б., Дональд А., Кросс Дж. М., Динфилд Дж. Системный ацил-КоА: ингибирование ацилтрансферазы холестерина уменьшает воспаление и улучшает функцию сосудов при гиперхолестеринемии. Тираж. 2005; 111: 804–807. [PubMed] [Google Scholar] 9. Ueshima K, Akihisa-Umeno H, Nagayoshi A, Takakura S, Matsuo M, Mutoh S.Имплитапид, ингибитор белка переноса микросомальных триглицеридов, снижает прогрессирование атеросклероза у мышей с нокаутом аполипопротеина E, получавших диету западного типа: участие постпрандиальный подъем триглицеридов.Биол Фарм Булл. 2005. 28: 247–252. [PubMed] [Google Scholar] 10. Эндо А., Курода М., Цудзита Ю. ML-236A, ML-236B и ML-236C, новые ингибиторы холестерогенеза, продуцируемые Penicillium citrinium . Дж. Антибиотик (Токио), 1976; 29: 1346–1348. [PubMed] [Google Scholar] 11. Endo A, Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K. Ингибирование синтеза холестерина in vitro и in vivo с помощью ML-236A и ML-236B, конкурентных ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента A-редуктазы . Eur J Biochem.1977; 77: 31–36. [PubMed] [Google Scholar] 12. Браун MS, Goldsteinm JL. Регулирование поливалентной обратной связи HMG-CoA-редуктазы, механизма контроля, координирующего синтез изопреноидов и рост клеток. J Lipid Res. 1980; 21: 505–517. [PubMed] [Google Scholar] 13. Бильхеймер Д.В., Гранди С.М., Браун М.С., Гольдштейн Дж. Мевинолин стимулирует опосредованный рецепторами клиренс липопротеинов низкой плотности из плазмы у гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией. Trans Assoc Am Phys. 1983; 96: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 14.Асталос Б.Ф., Хорват К.В., Макнамара-младший, Рохейм П.С., Рубинштейн Дж.Дж., Шефер Э.Дж. Сравнение эффектов пяти различных статинов на профили субпопуляций ЛПВП у пациентов с ишемической болезнью сердца. Атеросклероз. 2002. 164: 361–369. [PubMed] [Google Scholar] 15. Moody DE, Reddy JK. Воздействие гиполипидемических препаратов на печень (клофибрат, нафенопин, тиброловая кислота и Wy-14 643) на пероксисомы печени и ферменты, связанные с пероксисомами. Am J Pathol. 1978; 90: 435–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16.Редди Дж. К., Гоэль С. К., Немали М. Р., Каррино Дж. Дж., Лаффлер Т. Г., Редди М. К. и др. Регуляция транскрипции пероксисомальной жирной ацил-КоА оксидазы и еноил-КоА гидратазы / 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы в печени крыс пролифераторами пероксисом. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 1747–1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Одзава Х., Одзава Т. 50-летняя история новых лекарств в Японии: разработки противотуберкулезных препаратов и их влияние на эпидемиологические аспекты. Yakushigaku Zasshi. 2002; 37: 84–94.[PubMed] [Google Scholar] 18. Лазаров ПБ, Шио Х., Леруа-Уйе Массачусетс. Специфика действия гиполипидемических препаратов: усиление пероксисомального бета-окисления, в значительной степени диссоциированного с гепатомегалией и пролиферацией пероксисом у крыс. J Lipid Res. 1982; 23: 317–326. [PubMed] [Google Scholar] 19. Gray TJ, Beamand JA, Lake BG, Foster JR, Gangolli SD. Пролиферация пероксисом в культивируемых гепатоцитах крыс, продуцируемых клофибратом и метаболитами сложного эфира фталевой кислоты. Toxicol Lett. 1982; 10: 273–279. [PubMed] [Google Scholar] 20.Редди Дж. К., Кришнаканта Т. П.. Пролиферация пероксисом печени: индукция двумя новыми соединениями, структурно не связанными с клофибратом. Наука. 1975; 190: 787–789. [PubMed] [Google Scholar] 21. Leighton F, Coloma L, Koenig C. Структура, состав, физические свойства и оборот пролиферирующих пероксисом: исследование трофических эффектов Su-13437 на печень крысы. J Cell Biol. 1975. 67: 281–309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Рао М.С., Суббарао В., Редди Дж. Гепатоканцерогенез, индуцированный пролифератором пероксисом: гистохимический анализ предопухолевых и неопластических поражений, вызванных ципрофибратом, на активность гамма-глутамилтранспептидазы.J Natl Cancer Inst. 1986; 77: 951–956. [PubMed] [Google Scholar] 23. Вазири Н.Д., Лян К. Эффекты ингибирования HMG-CoA редуктазы на экспрессию в печени ключевых ферментов и рецепторов, регулирующих холестерин, при нефротическом синдроме. Am J Nephrol. 2004. 24: 606–613. [PubMed] [Google Scholar] 24. Seabra MC. Мембранная ассоциация и нацеливание пренилированных Ras-подобных GTPases. Сотовый сигнал. 1998. 10: 167–172. [PubMed] [Google Scholar] 25. Мальтийский WA. Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих.FASEB J. 1990; 4: 3319–3328. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пахан К., Шейх Ф.Г., Намбудири А.М., Сингх И. Ловастатин и фенилацетат ингибируют индукцию синтазы оксида азота и цитокинов в первичных астроцитах, микроглии и макрофагах крыс. J Clin Invest. 1997; 100: 2671–2679. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Пахан К., Лю X, Маккинни MJ, Вуд C, Шейх FG, Раймонд-младший. Экспрессия доминантно-отрицательного мутанта p21 (ras) ингибирует индукцию синтазы оксида азота и активацию ядерного фактора-каппаB в первичных астроцитах.J Neurochem. 2000; 74: 2288–2295. [PubMed] [Google Scholar] 28. Пахан К., Шейх Ф.Г., Хан М., Намбудири А.М., Сингх И. Сфингомиелиназа и церамид стимулируют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота в первичных астроцитах крыс. J Biol Chem. 1998. 273: 2591–2600. [PubMed] [Google Scholar] 29. Крисби М. Модуляция воспалительного процесса статинами. Наркотики сегодня. 2003. 39: 137–143. [PubMed] [Google Scholar] 30. Музынски К.А., Экле Д.М., Кодер Д.М., Андерсон СК. Нормальные человеческие почки, экспрессирующие HLA-DR, эндотелиальные клетки микрососудов почек: характеристика, выделение и регуляция экспрессии MHC класса II.J Am Soc Nephrol. 2003. 14: 1336–1448. [PubMed] [Google Scholar] 31. Кордл А., Ландрет Г. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы ослабляют вызванные бета-амилоидом воспалительные реакции микроглии. J Neurosci. 2005. 25: 299–307. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Dimmeler S, Zeiher AM. Оксид азота — фактор выживания эндотелиальных клеток. Смерть клетки отличается. 1999; 6: 964–968. [PubMed] [Google Scholar] 33. Эрнандес-Перера О, Перес-Сала Д., Наварро-Антолин Дж., Санчес-Паскуала Р., Эрнандес Дж., Диас С. и др.Влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы, аторвастатина и симвастатина, на экспрессию эндотелина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов. J Clin Invest. 1998. 101: 2711–2719. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Фултон Д., Грэттон Дж. П., МакКейб Т. Дж., Фонтана Дж., Фуджио Ю., Уолш К. и др. Регулирование производства оксида азота эндотелием протеинкиназой Akt. Природа. 1999; 399: 597–601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35.Skaletz-Rorowski A, Lutchman M, Kureishi Y, Lefer DJ, Faust JR, Walsh K. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы способствуют холестерин-зависимой транслокации Akt / PKB к мембранным доменам в эндотелиальных клетках. Cardiovasc Res. 2003. 57: 253–264. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ферон О, Десси С., Десагер Дж. П., Баллиганд Дж. Л.. Ингибирование гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы способствует активации эндотелиальной синтазы оксида азота за счет снижения содержания кавеолина. Тираж. 2001. 103: 113–118. [PubMed] [Google Scholar] 37.Гордон Д., Шварц С.М. Репликация артериальных гладкомышечных клеток при гипертонии и атеросклерозе. Am J Cardiol. 1987; 59: 44A – 48A. [PubMed] [Google Scholar] 38. Бхуниа А.К., Хан Х., Сноуден А., Чаттерджи С. Редокс-регулируемая передача сигналов лактозилцерамидом в пролиферации гладкомышечных клеток аорты человека. J Biol Chem. 1997; 272: 15642–15649. [PubMed] [Google Scholar] 39. Лауфс У, Марра Д., Узел К, Ляо Дж. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы ослабляют пролиферацию гладких мышц сосудов, предотвращая индуцированное rho GTPase подавление регуляции p27 (Kip1) J Biol Chem.1999; 274: 21926–21931. [PubMed] [Google Scholar] 40. Бокоч ГМ, Кнаус УГ. НАДФН-оксидазы: больше не только для лейкоцитов! Trends Biochem Sci. 2003. 28: 502–508. [PubMed] [Google Scholar] 41. Аго Т., Нунои Х., Ито Т., Сумимото Х. Механизм индуцированной фосфорилированием активации белка НАДФН-оксидазы фагоцитов p47 ^phox . J Biol Chem. 1999; 274: 33644–33653. [PubMed] [Google Scholar] 42. Моуэн К.А., Глимчер Л.Х. Сигнальные пути в развитии Th3. Immunol Rev.2004; 202: 203–222. [PubMed] [Google Scholar] 43.Crane IJ, Forrester JV. Лимфоциты Th2 и Th3 при аутоиммунном заболевании. Crit Rev Immunol. 2005. 25: 75–102. [PubMed] [Google Scholar] 44. Юсеф С., Стюве О, Патарройо Дж. К., Руис П. Дж., Радосевич Дж. Л., Хур Э. М. и др. Ингибитор HMG-CoA редуктазы, аторвастатин, способствует смещению Th3 и устраняет паралич при аутоиммунном заболевании центральной нервной системы. Природа. 2002. 420: 78–84. [PubMed] [Google Scholar] 45. Актас О., Вайцис С., Смородченко А., Дорр Дж., Сигер Б., Прозоровски Т. и др. Лечение рецидивирующего паралича при экспериментальном энцефаломиелите путем воздействия на клетки Th2 с помощью аторвастатина.J Exp Med. 2003; 197: 725–733. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Цитрон М. Ингибирование бета-секретазы для лечения болезни Альцгеймера — перспективы и проблемы. Trends Pharmacol Sci. 2004. 25: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 47. Росснер С. Новые участники старых путей процессинга белка-предшественника амилоида. Int J Dev Neurosci. 2004. 22: 467–474. [PubMed] [Google Scholar] 48. Cole SL, Grudzien A, Manhart IO, Kelly BL, Oakley H, Vassar R. Статины вызывают внутриклеточное накопление белка-предшественника амилоида, фрагментов, расщепленных бета-секретазой, и бета-пептида амилоида через изопреноид-зависимый механизм.J Biol Chem. 2005; 280: 18755–18770. [PubMed] [Google Scholar] 49. Hoglund K, Syversen S, Lewczuk P, Wallin A, Wiltfang J, Blennow K. Лечение статинами и специфический для болезни образец бета-амилоидных пептидов при болезни Альцгеймера. Exp Brain Res. 2005. 164: 205–214. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сидера С., Парсонс Р., Остин Б. Регулирование бета-секретазы холестерином и статинами при болезни Альцгеймера. J Neurol Sci. 2005; 229–230: 269–273. [PubMed] [Google Scholar] 51. Кливер С.А., Сюй Х.Э., Ламберт М.Х., Уилсон TM.Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: от генов к физиологии. Недавние Prog Horm Res. 2001; 56: 239–263. [PubMed] [Google Scholar] 52. Willson TM, Wahli W. Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Curr Opin Chem Biol. 1997; 1: 235–241. [PubMed] [Google Scholar] 53. Чу Р., Линь И, Рао М.С., Редди Дж. Совместное образование комплексов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом более высокого порядка, и рецепторов ретиноида X на чувствительном к пролифератору пероксисом элементе гена гидратазы-дегидрогеназы крысы.J Biol Chem. 1995; 270: 29636–29639. [PubMed] [Google Scholar] 54. Surapureddi S, Yu S, Bu H, Hashimoto T., Yeldandi AV, Kashireddy P, et al. Идентификация транскрипционно активного альфа-взаимодействующего кофакторного комплекса рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в печени крысы и характеристика PRIC285 как коактиватора. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11836–11841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Misra P, Qi C, Yu S, Shah SH, Cao WQ, Rao MS, et al. Взаимодействие PIMT с коактиваторами транскрипции CBP, p300 и PBP, дифференциальная роль в регуляции транскрипции.J Biol Chem. 2002; 277: 20011–20019. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лазаров ПБ. Роль пероксисом в клеточном метаболизме млекопитающих. J Inherit Metab Dis. 1987; 10 1: 11–22. [PubMed] [Google Scholar] 57. Сингх И., Мозер А.Е., Голдфишер С., Мозер Х.В. Лигноцериновая кислота окисляется в пероксисоме: последствия для церебро-гепато-почечного синдрома и адренолейкодистрофии. Proc Natl Acad Sci USA. 1984. 81: 4203–4207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Ю С, Рао С, Редди Дж. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, окисление жирных кислот, стеатогепатит и гепатоканцерогенез.Curr Mol Med. 2003; 3: 561–572. [PubMed] [Google Scholar] 59. Редди Дж. К., Хашимото Т. Пероксисомное бета-окисление и альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом: адаптивная метаболическая система. Annu Rev Nutr. 2001; 21: 193–230. [PubMed] [Google Scholar] 60. Staels B, Schoonjans K, Fruchart JC, Auwerx J. Действие фибратов и тиазолидиндионов на метаболизм триглицеридов в плазме опосредуется различными рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR) Biochimie. 1997. 79: 95–99. [PubMed] [Google Scholar] 61.Елданди А.В., Рао М.С., Редди Дж. Образование перекиси водорода при онкогенезе, индуцированном пролифератором пероксисом. Mutat Res. 2000. 448: 159–177. [PubMed] [Google Scholar] 62. Делерив П., Де Босшер К., Беснард С., Ванден Берге В., Петерс Дж. М., Гонсалес Ф. Дж. И др. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует ответ сосудистого воспалительного гена за счет отрицательного перекрестного взаимодействия с факторами транскрипции NF-kappaB и AP-1. J Biol Chem. 1999; 274: 32048–32054. [PubMed] [Google Scholar] 63. Дэйнес Р.А., Джонс округ Колумбия.Новые роли PPAR в воспалении и иммунитете. Nat Rev Immunol. 2002; 2: 748–759. [PubMed] [Google Scholar] 64. Сюй Дж., PD Storer, Chavis JA, Racke MK, Drew PD. Агонисты рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом, и рецептора ретиноида X подавляют воспалительные реакции микроглии. J Neurosci Res. 2005. 81: 403–411. [PubMed] [Google Scholar] 65. Делерив П., Жервуа П., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. Индукция экспрессии I κ B a как механизма, способствующего противовоспалительной активности активаторов рецептора α , активируемого пролифератором пероксисом.J Biol Chem. 2000; 275: 36703–36707. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пахан К., Яна М., Лю Х, Тейлор Б.С., Вуд К., Фишер С.М. Гемфиброзил, гиполипидемический препарат, подавляет индукцию синтазы оксида азота в астроцитах человека. J Biol Chem. 2002; 277: 45984–45991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Маркс Н., Керле Б., Кольхаммер Б.К., Груб М., Кениг В., Хомбах В. и др. Активаторы PPAR как противовоспалительные медиаторы в Т-лимфоцитах человека: значение для атеросклероза и артериосклероза, связанного с трансплантацией.Circ Res. 2002; 90: 703–710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Cunard R, DiCampli D, Archer DC, Stevenson JL, Ricote M, Glass CK и др. WY14,643, альфа-лиганд PPAR, оказывает сильное влияние на иммунные ответы in vivo . J Immunol. 2002; 169: 6806–6812. [PubMed] [Google Scholar] 69. Cunard R, Ricote M, DiCampli D, Archer DC, Kahn DA, Glass CK и др. Регуляция экспрессии цитокинов лигандами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. J Immunol. 2002; 168: 2795–2802. [PubMed] [Google Scholar] 70.Ловетт-Раке А.Е., Хуссейн Р.З., Нортроп С., Чой Дж., Роккини А., Маттес Л. и др. Альфа-агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, как терапия аутоиммунного заболевания. J Immunol. 2004. 172: 5790–5798. [PubMed] [Google Scholar] 71. Джонс, округ Колумбия, Дин Х, Чжан Т.Ю., Дайнес Р.А. Альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует транскрипцию T-bet посредством подавления активации митоген-активируемой протеинкиназы p38. J Immunol. 2003. 171: 196–203. [PubMed] [Google Scholar] 72. Арно К., Вейяр Н. Р., Мах Ф.Холестерин-независимые эффекты статинов при воспалении, иммуномодуляции и атеросклерозе. Препарат Curr нацелен на кардиоваскулярное нарушение кроветворения. 2005. 5: 127–134. [PubMed] [Google Scholar] 73. Элрод JW, Лефер DJ. Влияние статинов на эндотелий, воспаление и кардиопротекцию. Перспектива новостей о наркотиках. 2005. 18: 229–236. [PubMed] [Google Scholar] 74. Розенсон Р.С., Кениг В. Полезность воспалительных маркеров в лечении ишемической болезни сердца. Am J Cardiol. 2003; 92: 10i – 18i. [PubMed] [Google Scholar] 75.Шиллингер М., Экснер М., Млекуш В., Амиги Дж., Сабети С., Мюлльнер М. и др. Терапия статинами улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с заболеванием периферических артерий. Eur Heart J. 2004; 25: 742–748. [PubMed] [Google Scholar] 76. Граф MR, Richel DJ, van Noorden CJ, Guchelaar HJ. Влияние статинов и ингибиторов фарнезилтрансферазы на развитие и прогрессирование рака. Cancer Treat Rev.2004; 30: 609–641. [PubMed] [Google Scholar] 77. Wong WW, Dimitroulakos J, Minden MD, Penn LZ. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы и злокачественные клетки: семейство статинов как триггеры опухолеспецифического апоптоза.Лейкемия. 2002; 16: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 78. Алонсо Д.Ф., Фарина Г.Г., Скилтон Дж., Габри М.Р., Де Лоренцо М.С., Гомес Д.Е. Снижение образования и метастазирования опухолей молочной железы мышей с помощью ловастатина, ингибитора мевалонатного пути синтеза холестерина. Лечение рака груди Res. 1998. 50: 83–93. [PubMed] [Google Scholar] 79. Матар П., Розадос В.Р., Роггеро Е.А., Бонфил Р.Д., Щаровский О.Г. Подавляющее действие ловастатина на спонтанные метастазы лимфомы крысы. Clin Exp Metastasis. 1999; 17: 19–25.[PubMed] [Google Scholar] 80. Даунс Дж. Р., Клирфилд М., Вейс С., Уитни Э., Шапиро Д. Р., Бир П. А. и др. Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщин со средним уровнем холестерина: результаты AFCAPS / TexCAPS. Исследование профилактики коронарного атеросклероза ВВС / Техаса. ДЖАМА. 1998; 279: 1615–1622. [PubMed] [Google Scholar] 81. Якобисиак М., Голаб Дж. Возможные противоопухолевые эффекты статинов. Int J Oncol. 2003. 23: 1055–1069. [PubMed] [Google Scholar] 82. Ким В.С., Ким М.М., Чхве Х.Дж., Юн С.С., Ли М.Х., Пак К. и др.Фаза II исследования высоких доз ловастатина у пациентов с запущенной аденокарциномой желудка. Инвестируйте в новые лекарства. 2001; 19: 81–83. [PubMed] [Google Scholar] 83. Ларнер Дж., Джейн Дж., Лоуз Э., Пакер Р., Майерс С., Шаффри М. Испытание ловастатина фазы I – II при анапластической астроцитоме и мультиформной глиобластоме. Am J Clin Oncol. 1998. 21: 579–583. [PubMed] [Google Scholar] 84. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM и др. Правастатин у пожилых людей с риском сосудистых заболеваний (ПРОСПЕР): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 2002; 360: 1623–1630. [PubMed] [Google Scholar] 85. Туомилехто Дж. Снижение ишемической болезни сердца, связанной с диабетом 2 типа: изменение образа жизни и лечение дислипидемии. Диабет Res Clin Pract. 2003; 61 1: S27 – S34. [PubMed] [Google Scholar] 86. Утюги BK, Kroon LA. Управление липидом с помощью статинов при сахарном диабете 2 типа. Энн Фармакотер. 2005; 39: 1714–1718. [PubMed] [Google Scholar] 87. Скаффхэм П.А., Чаплин С.А. Анализ экономической эффективности флувастатина у пациентов с диабетом после успешного чрескожного коронарного вмешательства.Clin Ther. 2005. 27: 1467–1477. [PubMed] [Google Scholar] 88. Цубучи Х., Иногучи Т., Сонта Т., Сато Н., Секигучи Н., Кобаяси К. и др. Статин ослабляет индуцированный высоким уровнем глюкозы и индуцированный диабетом окислительный стресс in vitro, и in vivo, , оцененный с помощью измерения электронного спинового резонанса. Free Radic Biol Med. 2005; 39: 444–452. [PubMed] [Google Scholar] 89. Ii M, Nishimura H, Kusano KF, Qin G, Yoon YS, Wecker A, et al. Нейрональная синтаза оксида азота опосредует индуцированное статинами восстановление vasa nervorum и устранение диабетической невропатии.Тираж. 2005; 112: 93–102. [PubMed] [Google Scholar] 90. Охнака К., Симода С., Навата Х., Симокава Х., Кайбути К., Ивамото Ю. и др. Питавастатин усиливал экспрессию BMP-2 и остеокальцина за счет ингибирования Rho-ассоциированной киназы в остеобластах человека. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 287: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 91. Ershler WB, Sun WH, Binkley N. Роль интерлейкина-6 в некоторых возрастных заболеваниях. Наркотики старения. 1994; 5: 358–365. [PubMed] [Google Scholar] 92. Чан К.А., Андраде С.Е., Болес М., Буист Д.С., Чейз Г.А., Донахью Дж. Г. и др.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы и риск переломов у пожилых женщин. Ланцет. 2000; 355: 2185–2188. [PubMed] [Google Scholar] 93. LaCroix AZ, Cauley JA, Pettinger M, Hsia J, Bauer DC, McGowan J, et al. Использование статинов, клинические переломы и плотность костной ткани у женщин в постменопаузе: результаты обсервационного исследования Women’s Health Initiative. Ann Intern Med. 2003. 139: 97–104. [PubMed] [Google Scholar] 94. Sparks DL, Hunsaker JC, 3-й, Scheff SW, Kryscio RJ, Henson JL, Markesbery WR.Корковые старческие бляшки при ишемической болезни сердца, старении и болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 1990; 11: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 95. Ноткола И.Л., Сулкава Р., Пекканен Дж., Эркинджунтти Т., Энхольм С., Кивинен П. и др. Общий холестерин сыворотки, аллель аполипопротеина E epsilon4 и болезнь Альцгеймера. Нейроэпидемиология. 1998; 17: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 96. Sparks DL, Scheff SW, Hunsaker JC, III, Liu H, Landers T., Gross DR. Индукция альцгеймероподобной иммунореактивности β -амилоида в мозге кроликов с пищевым холестерином.Exp Neurol. 1994; 126: 88–94. [PubMed] [Google Scholar] 97. Джик Х, Зорнберг Г.Л., Джик СС, Сешадри С., Драхман Д.А. Статины и риск деменции. Ланцет. 2000; 356: 1627–1631. [PubMed] [Google Scholar] 98. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia G, Siegel G. Снижение распространенности болезни Альцгеймера, связанной с ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метил-кофермента A. Arch Neurol. 2000; 57: 1439–1431. [PubMed] [Google Scholar] 99. Спаркс Д.Л., Саббаг М.Н., Коннор Д.Д., Лопес Дж., Лаунер Л.Дж., Браун П. и др.Аторвастатин для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: предварительные результаты. Arch Neurol. 2005. 62: 753–757. [PubMed] [Google Scholar] 100. Стюве О, Юсеф С., Штейнман Л., Замвил С.С. Статины как потенциальные терапевтические средства при нейровоспалительных расстройствах. Curr Opin Neurol. 2003. 16: 393–401. [PubMed] [Google Scholar] 101. Гринвуд Дж., Уолтерс К.Э., Прайс Дж., Кануга Н., Беро Э., Бейкер Д. и др. Ловастатин подавляет Rho-опосредованную миграцию лимфоцитов эндотелиальных клеток головного мозга и ослабляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.FASEB J. 2003; 17: 905–907. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Станислав Р., Пахан К., Сингх А.К., Сингх И. Улучшение экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс Льюиса ловастатином. Neurosci Lett. 1999; 269: 71–74. [PubMed] [Google Scholar] 103. Фоллмер Т., Ки Л., Дуркальски В., Тьер В., Корбой Дж., Маркович-Плезе С. и др. Пероральное лечение симвастатином при ремиттирующем рассеянном склерозе. Ланцет. 2004; 363: 1607–1608. [PubMed] [Google Scholar] 104. Бретиллон Л., Сиден А., Валунд Л.О., Люсьоханн Д., Минтон Л., Крисби М. и др.Уровни 24S-гидроксихолестерина в плазме крови у пациентов с неврологическими заболеваниями. Neurosci Lett. 2000; 293: 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 105. Teunissen CE, Dijkstra CD, Polman CH, Hoogervorst EL, von Bergmann K, Lutjohann D. Снижение уровней специфичных для мозга 24S-гидроксихолестерина и предшественников холестерина в сыворотке пациентов с рассеянным склерозом. Neurosci Lett. 2003. 347: 159–162. [PubMed] [Google Scholar] 106. Ён-Сюй Ю, Чан К.А., Ляо Дж.К., Равид С., Блатт СМ. Длительное употребление статинов и психологическое благополучие.J Am Coll Cardiol. 2003. 42: 690–697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Ян СС, Джик С.С., Джик Х. Гиполипидемические препараты и риск депрессии и суицидального поведения. Arch Intern Med. 2003; 163: 1926–1932. [PubMed] [Google Scholar] 108. Фацио С, Линтон МФ. Роль фибратов в управлении гиперлипидемией: механизмы действия и клиническая эффективность. Curr Atheroscler Rep. 2004; 6: 148–157. [PubMed] [Google Scholar] 109. Duez H, Chao YS, Hernandez M, Torpier G, Poulain P, Mundt S и др. Уменьшение атеросклероза с помощью фенофибрата, агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, альфа у мышей.J Biol Chem. 2002; 277: 48051–48057. [PubMed] [Google Scholar] 110. Исраэлян-Конараки З., Ривен ПД. Рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом, и атеросклероз: от основных механизмов до клинических проявлений. Cardiol Rev.2005; 13: 240–246. [PubMed] [Google Scholar] 111. Winkler K, Weltzien P, Friedrich I, Schmitz H, Nickell HH, Hauck P, et al. Качественное влияние фенофибрата и количественное влияние аторвастатина на профиль ЛПНП при комбинированной гиперлипидемии с плотными ЛПНП. Exp Clin Endocrinol Diabetes.2004. 112: 241–247. [PubMed] [Google Scholar] 112. Икеда У. Воспаление и ишемическая болезнь сердца. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 113. Бисвас П., Делфанти Ф., Бернаскони С., Менгоцци М., Кота М., Полентарутти Н. и др. Интерлейкин-6 индуцирует хемотаксический белок-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и в клеточной линии U937. Кровь. 1998. 91: 258–265. [PubMed] [Google Scholar] 114. Чепмен MJ. Помимо статинов: новые терапевтические перспективы в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.Кардиоваск наркотики Ther. 2005. 19: 135–139. [PubMed] [Google Scholar] 115. Ко К.К., Куон М.Дж., Хан С.Х., Чунг В.Дж., Ан Дж.Й., Со Й.Х. и др. Дополнительные положительные эффекты фенофибрата в сочетании с аторвастатином при лечении комбинированной гиперлипидемии. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1649–1653. [PubMed] [Google Scholar] 116. Де Анжелис Г. Влияние характеристик статинов на их безопасность и переносимость. Int J Clin Pract. 2004. 58: 945–955. [PubMed] [Google Scholar] 117. Ван Дж. С., Неувонен М., Вен X, Бэкман Дж. Т., Неувонен П. Дж..Гемфиброзил ингибирует опосредованный CYP2C8 метаболизм церивастатина в микросомах печени человека. Утилизация наркотиков. 2002. 30: 1352–1356. [PubMed] [Google Scholar] 118. Джи Х, Ауттербридж Л. В., Фридман М. И.. Лечение диетического ожирения на основе фенотипа: дифференциальные эффекты фенофибрата у склонных к ожирению и устойчивых к ожирению крыс. Обмен веществ. 2005. 54: 421–429. [PubMed] [Google Scholar] 119. Чжан Ф., Чен Й, Хейман М., Димарчи Р. Лептин: структура, функция и биология. Vitam Horm. 2005. 71: 345–372. [PubMed] [Google Scholar] 120.Couce ME, Green D, Brunetto A, Achim C, Lloyd RV, Burguera B. Ограниченный доступ к мозгу для лептина при ожирении. Гипофиз. 2001; 4: 101–110. [PubMed] [Google Scholar] 121. Бэнкс В.А., Кун А.Б., Робинсон С.М., Мойнуддин А., Шульц Дж. М., Накаоке Р. и др. Триглицериды вызывают резистентность к лептину через гематоэнцефалический барьер. Диабет. 2004. 53: 1253–1260. [PubMed] [Google Scholar] 122. Торунер Ф., Акбай Э., Чакир Н., Санджак Б., Эльбег С., Танери Ф. и др. Влияние агонистов PPARgamma и PPARalpha на уровни лептина в сыворотке у крыс с ожирением, вызванным диетой.Horm Metab Res. 2004; 36: 226–230. [PubMed] [Google Scholar] 123. Исследователи интервенционного исследования диабета и атеросклероза. Влияние фенофибрата на прогрессирование ишемической болезни сердца при диабете 2 типа: рандомизированное исследование Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. Ланцет. 2001; 357: 905–910. [PubMed] [Google Scholar] 124. Элкелес Р.С., Даймонд Дж. Р., Поултер С., Дханджил С., Махмуд С., Ричмонд В. и др. Сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безафибрата: St.Мэри, Илинг, Исследование профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Нортвик-Парке (SENDCAP). Уход за диабетом. 1998. 21: 641–648. [PubMed] [Google Scholar] 126. Седова Л., Седа О., Кренова Д., Крен В., Каздова Л. Изотретиноин и фенофибрат вызывают ожирение с явным влиянием на метаболический профиль на крысиной модели синдрома инсулинорезистентности. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004. 28: 719–725. [PubMed] [Google Scholar] 127. Пинеда Торра I, Жервуа П., Стейлс Б. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, при метаболических заболеваниях, воспалении, атеросклерозе и старении.Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 151–159. [PubMed] [Google Scholar] 128. Schernthaner GH, Schernthaner G. Инсулинорезистентность и воспаление на ранней стадии диабета 2 типа: потенциал для терапевтического вмешательства. Сканд Дж. Клин Лаб Инвест. 2005; 240 (Прил.): 30–40. [PubMed] [Google Scholar] 129. Гонсалес Ф. Дж., Петерс Дж. М., Каттли Р. Механизм действия негенотоксических пролифераторов пероксисом: роль рецептора альфа-активатора пролифератора пероксисом. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1702–1709. [PubMed] [Google Scholar] 130.Браун Л., Майл В, Шафф З., Чала М., Кардон Т., Мандл Дж. И др. Индукция и пероксисомальное появление гулонолактоноксидазы при лечении клофибратом в печени мышей. FEBS Lett. 1999; 458: 359–362. [PubMed] [Google Scholar] 131. Альшейх-Али А.А., Кувин Дж.Т., Карас Р.Х. Риск побочных эффектов при приеме фибратов. Am J Cardiol. 2004. 94: 935–938. [PubMed] [Google Scholar] 132. Ledesma MD, Dotti CG. Противоречивая роль холестерина мозга в болезни Альцгеймера: уроки системы плазминогена мозга. Biochem Soc Symp.2005. 72: 129–138. [PubMed] [Google Scholar]

Гиполипидемические препараты

Cell Mol Life Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 2007 19 сентября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC1986656

NIHMSID: NIHMS26750

K. Pahan

Отдел неврологии, Отделение биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски 40th and Holdrege, Lincoln, Nebraska 68583 (USA)

K. Pahan, Отдел неврологии, Департамент биологии полости рта, Медицинский центр Университета Небраски, 40th and Holdrege, Lincoln, Nebraska 68583 (USA)

Последняя отредактированная версия издателя эта статья доступна на Cell Mol Life Sci. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Хотя изменение образа жизни часто является методом первого выбора для снижения уровня липидов, гиполипидемические препараты в целом помогают контролировать повышенные уровни различных форм липидов у пациентов с гиперлипидемией. В то время как одна группа лекарств, статины, снижает уровень холестерина, другая группа, фибраты, как известно, заботится о жирных кислотах и ​​триглицеридах. Кроме того, другие препараты, такие как эзетимиб, колесевелам, торцетрапиб, авасимиб, имплитапид и ниацин, также рассматриваются для лечения гиперлипидемии.Поскольку липиды очень важны для сердечно-сосудистых заболеваний, эти препараты уменьшают фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые нарушения у населения в целом. Однако ряд недавних исследований показывает, что, помимо своей липидоснижающей активности, статины и фибраты обладают множеством функций по модуляции внутриклеточных сигнальных путей, подавлению воспаления, подавлению продукции активных форм кислорода и модуляции активности Т-клеток. Таким образом, в настоящее время эти препараты рассматриваются как возможные терапевтические средства для лечения нескольких форм заболеваний человека, включая рак, аутоиммунитет, воспаление и нейродегенерацию.Здесь я обсуждаю эти применения в свете недавно открытых механизмов действия этих препаратов.

Ключевые слова: Фибрат, статин, плейотропная функция, передача сигнала, заболевание человека

Введение

Липиды — важные биомолекулы. Например, холестерин является важным компонентом клеточной мембраны человека и предшественником стероидных гормонов и желчных кислот. Триглицериды также играют важную роль в передаче энергии из пищи в клетки организма.Однако избыток биомолекул вреден для здоровья человека. Точно так же повышение содержания различных форм липидов в кровотоке, состояние, обычно называемое гиперлипидемией, вызывает постоянные проблемы со здоровьем. Поскольку липиды переносятся в кровоток, гиперлипидемия всегда представляет угрозу для коронарных артерий и является наиболее важным фактором риска ишемической болезни сердца.

Однако, чтобы бороться с этими проблемами, человеческий ум приобрел несколько препаратов, широко известных как гиполипидемические.Одна группа препаратов (статины) снижает уровень холестерина, вмешиваясь в биосинтетический путь холестерина [1, 2]. С другой стороны, фибраты снижают уровень жирных кислот и триглицеридов, стимулируя путь пероксисомального β -окисления [3, 4]. Помимо этих препаратов, эзетимиб, который селективно подавляет всасывание холестерина в кишечнике [5], холестирамин, колестипол и колесевелам, связывающий желчные кислоты [6], торцетрапиб, который ингибирует белок-переносчик эфиров холестерина [7], авазимиб, который ингибирует ацил- КоА: холестерин-ацилтрансфераза [8], имплитапид, который ингибирует микросомальный белок-переносчик триглицеридов [9], и ниацин, который модифицирует липопротеины [5], предоставляют врачам несколько терапевтических возможностей для снижения уровня липидов.Однако по медицинскому применению, важности и популярности статины и фибраты намного опережают другие. Недавние экспериментальные данные показали, что как статины, так и фибраты обладают широким спектром активности в дополнение к своим липидоснижающим свойствам. В результате статины и фибраты теперь рассматриваются как возможные лекарства при различных заболеваниях человека.

Гиполипидемические препараты

Большинство гиполипидемических препаратов делятся в основном на две группы — статины и фибраты.

Статины

Статины ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазу и, таким образом, подавляют биосинтез холестерина (). В 1970-х годах доктор Эндо и его коллеги из Японии [10, 11] изучали, как одни грибы защищают себя от других. Поскольку эргостерин, производное холестерина, является важным компонентом мембраны грибов, им было предложено исследовать, является ли ингибирование биосинтеза холестерина одним из таких механизмов. В 1978 году они сообщили об открытии мевастатина, первого статинового препарата.В конце концов, через лабораторию Drs. Goldstein и Brown [12, 13], эти препараты оказались наиболее эффективными средствами снижения повышенного уровня холестерина в плазме. В настоящее время доступно семь статинов в фармацевтической форме — ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин [6, 14]. Статины первого поколения, такие как ловастатин и мевастатин, были выделены из грибов. Однако статины второго и третьего поколения были разработаны либо путем модификации статинов первого поколения, либо путем химического синтеза в лаборатории.В целом, статины обладают схожими химическими характеристиками: статины второго и третьего поколения имеют несколько ароматических колец и боковую цепь алифатических жирных кислот, а статины первого поколения имеют декалиновое кольцо и алифатическую боковую цепь.

Принципиальная схема, изображающая различные функции статинов. Статины подавляют HMG-CoA редуктазу и тем самым ингибируют геранилирование Rac и фарнезилирование Ras. Поскольку и Rac, и Ras связаны с транскрипцией провоспалительных молекул через MAP-киназные пути, статины снижают экспрессию провоспалительных молекул.Подавляя геранилирование Rac, статины также ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой производство активных форм кислорода (АФК). Фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназа активирует Akt, киназу, которая, как было показано, фосфорилирует и стимулирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Мевалонат способен ингибировать киназу PI-3, поэтому, снижая концентрацию мевалоната, статины повышают выработку NO, происходящую из eNOS, что приводит к вазорелаксации.

Фибраты

В отличие от статинов, эта группа препаратов не подавляет биосинтез холестерина.Однако эти препараты стимулируют β -окисление жирных кислот в основном в пероксисомах и частично в митохондриях [3, 4, 15, 16]. Таким образом, известно, что эта группа препаратов снижает уровень жирных кислот и триацилглицерина в плазме. Клофибрат был первым подобным препаратом, разработанным в Японии в 1960-х годах [17]. В конце концов, открытие нескольких других фибратных препаратов, таких как ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил, произвело революцию в исследованиях снижения липидов. Однако энтузиазм был недолгим, поскольку длительное использование некоторых из этих препаратов, таких как клофибрат и ципрофибрат, вызывает пролиферацию пероксисом, приводящую к гепатомегалии и образованию опухолей в печени грызунов [18–22].Поэтому есть опасения по поводу широкого использования этих препаратов у людей. Только гемфиброзил и фенофибрат из-за их более мягкого воздействия на пролиферацию пероксисом используются в качестве гиполипидемических препаратов у людей.

Механизм действия статинов

Ингибирование пути биосинтеза холестерина

Статины оказались в центре внимания из-за их ингибирующего действия на биосинтез холестерина. У человека холестерин синтезируется из ацетил-КоА посредством нескольких реакций. HMG-CoA редуктаза является ключевым ферментом, ограничивающим скорость этого пути биосинтеза ().Статины являются структурными аналогами HMG-CoA и, таким образом, конкурентно ингибируют HMG-CoA редуктазу с аффинностью примерно в 1000–10 000 раз большей, чем у природного субстрата. Помимо прямого ингибирования синтеза холестерина, статины также косвенно снижают уровень холестерина в плазме за счет активации рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [23].

Ингибирование активации малых G-белков

Активность некоторых белков, участвующих во внутриклеточных сигнальных каскадах, зависит от посттрансляционной модификации путем изопренилирования.Как описано в, изопреноиды, такие как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, являются промежуточными продуктами пути биосинтеза холестерина. Эти промежуточные соединения служат важными липидными молекулами прикрепления для субъединицы γ гетеротримерных G-белков и малых G-белков, таких как Ras, Rho и Rac [24, 25]. Неактивные GDP-связанные Ras, Rho и Rac локализуются в цитоплазме. После изопренилирования эти малые G-белки перемещаются к мембране и превращаются в активные GTP-связанные формы [24, 25].Впоследствии активированные Ras, Rho и Rac модулируют функции множественных нижестоящих сигнальных молекул. Поскольку мевалонат является предшественником изопреноидов, статины подавляют синтез изопреноидов и тем самым подавляют активацию малых G-белков.

Подавление провоспалительных молекул

Идея исследования роли мевалонатного пути в регуляции индуцибельной синтазы оксида азота (NO) (iNOS) и провоспалительных цитокинов возникла из того факта, что промежуточными продуктами этого биохимического пути являются изопреноиды, которые являются известно, что они играют важную роль в активации малых G-белков, таких как Ras и Rac, как описано выше.Интересно, что Pahan et al. [26] показали, что ловастатин ингибирует активацию NF- κ B и экспрессию iNOS и провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли- α (TNF- α ), интерлейкин (IL) -1 β . , и IL-6] в первичных астроцитах крыс, стимулированных липополисахаридом (LPS). Фактически, это знаменательное открытие произвело революцию в исследованиях статинов. В настоящее время статины широко рассматриваются как потенциальные терапевтические средства против различных нейровоспалительных и нейродегенеративных расстройств.Поскольку ловастатин ингибирует HMG-CoA редуктазу, как мевалонат, так и фарнезилпирофосфат (FPP) способны обратить ингибирующее действие ловастатина на экспрессию iNOS и активацию NF- κ B [26]. Однако добавление убихинона и холестерина к астроцитам не предотвращает ингибирующего действия ловастатина. Эти результаты предполагают, что истощение FPP, а не конечных продуктов мевалонатного пути, отвечает за наблюдаемый ингибирующий эффект ловастатина на экспрессию iNOS.

Подавление LPS-индуцированной активации NF- κ B и экспрессии iNOS в глиальных клетках ингибиторами фарнезилтрансферазы [27, 28] предполагает важную роль реакции фарнезилирования в регуляции гена iNOS. В соответствии с ролью фарнезилирования в активации p21 ^Ras , доминантно-отрицательный мутант p21 ^Ras (S17N) также ослаблял активацию NF- κ B и экспрессию iNOS в первичных астроцитах крысы и человека [27 ].Статины также блокируют интерферон (IFN) — γ — индуцируемую [29] и конститутивную [30] транскрипцию трансактиватора класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) (CIITA), который регулирует почти всю экспрессию генов MHC класса II. Недавно Cordle и Landreth [31] также показали, что статины ингибируют индуцированную фибриллами A β экспрессию iNOS в микроглиальных клетках мыши BV-2 путем ингибирования изопренилирования Rac. Взятые вместе, эти исследования показывают, что метаболиты мевалоната регулируют экспрессию iNOS в глиальных клетках посредством модуляции изопренилирования малых G-белков.

Стимуляция эндотелиальной NOS

Известно, что у пациентов с атеросклерозом и гиперхолестеринемией функция эндотелия нарушена из-за снижения синтеза NO, производного от эндотелия [32]. В стенках сосудов NO синтезируется из эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Хотя статины подавляют экспрессию iNOS, было обнаружено, что эти препараты стимулируют продукцию NO, происходящую из eNOS [33]. Обнаружено, что этот положительный эффект статинов не зависит от снижения уровня холестерина [33].Обращение этого эффекта геранилгеранилпирофосфатом, но не FPP, предполагает, что Rac / Rho, но не Ras, играют роль в подавлении регуляции eNOS. Кроме того, было показано, что Akt фосфорилирует eNOS и увеличивает продукцию NO [34]. С другой стороны, мевалонат, промежуточный продукт пути биосинтеза холестерина, ингибирует фосфатидилинозитол-3 (PI-3) киназу и тем самым ослабляет активацию протеинкиназы B (Akt) [35]. Эти исследования показывают, что статины могут также способствовать усилению регуляции eNOS, ингибируя синтез мевалоната и тем самым активируя путь PI-3 киназа-Akt.Кроме того, согласно Feron et al. [36], аторвастатин увеличивает продукцию NO за счет снижения экспрессии кавеолина-1, негативного регулятора eNOS.

Ингибирование миграции и пролиферации гладкомышечных клеток

Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) играют важную роль в патогенезе атеросклероза [37]. Известно, что малые G-белки, такие как Ras и Rho, способствуют миграции и пролиферации SMC. В то время как Ras способствует развитию клеточного цикла посредством активации пути киназы MAP [38], киназа Rho / Rho индуцирует пролиферацию клеток за счет дестабилизации ингибитора циклин-зависимой киназы, p27 ^kip1 [39].Поскольку статины способны ингибировать активацию Ras и Rho, эти препараты также подавляют миграцию и пролиферацию SMC.

Ингибирование продукции активных форм кислорода

Активные формы кислорода (АФК) играют важную роль во внутриклеточной передаче сигнала. Некоторые воспалительные и дегенеративные стимулы вызывают выработку АФК за счет активации НАДФН-оксидазы. НАДФН-оксидаза представляет собой белок из пяти субъединиц, который генерирует супероксид из молекулярного кислорода и состоит из двух мембраносвязанных субъединиц, gp91phox и p22phox, и по крайней мере двух цитозольных субъединиц, p47phox и p67phox.Фосфорилирование p47phox приводит к перемещению комплекса p47phox-p67phox на мембрану, где он взаимодействует через несколько сайтов связывания с gp91phox и p22phox. Этот комплекс остается неполным без участия Rac, небольшого G-белка, который, как известно, ассоциируется с p67phox и gp91phox [40, 41]. Как упоминалось выше, статины ингибируют геранилгеранилирование Rac и тем самым ослабляют опосредованное НАДФН-оксидазой образование супероксида.

Переключение Т-хелперов

CD4 Т-хелперные (Th) клетки играют важную роль в контроле двух различных ветвей иммунитета — клеточно-опосредованного иммунитета и опосредованного антителами иммунитета.В то время как клетки Th2 играют важную роль в клеточном иммунитете, клетки Th3 индуцируют гуморальный или опосредованный антителами иммунитет [42, 43]. Поляризация Th0 (наивных) клеток на функционально разные подмножества (Th2 и Th3) характеризуется паттерном продуцируемых ими цитокинов, при этом клетки Th2 продуцируют IFN-γ , а клетки Th3 продуцируют IL-4 и IL-10 [42 , 43]. Иногда клетки Th3 способны негативно регулировать опосредованные клетками Th2 ответы, тем самым действуя противовоспалительно.У здоровых людей существует правильный баланс между клетками Th2 и Th3. Однако потеря баланса приводит к иммунным нарушениям. Было высказано предположение, что изменение баланса Th2 / Th3 in vivo в сторону функции Th3 может защитить от аутоиммунного заболевания Th2-типа. Интересно, что статины способствуют поляризации в сторону Th3 [44, 45]. При экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (EAE), модели рассеянного склероза (MS) на животных, статины индуцируют дифференцировку нейроантиген-примированных Т-клеток из режима Th2 в режим Th3 [44, 45].В то время как активированный (тирозин-фосфорилированный) преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) 4 играет ключевую роль в IL-12-зависимой фиксации линии Th2, активация STAT6 необходима для IL-4-зависимой фиксации линии Th3 [44]. Интересно, что лечение аторвастатином подавляет образование активированного STAT4, но стимулирует активацию STAT6 в Т-клетках мышей, обработанных аторвастатином или обработанных фосфатным буфером солевым раствором [44].

Дестабилизация фибриллярных пептидов амилоида-

β

Фибриллярные формы пептида амилоида- β (A β ) играют важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера (БА).Это пептиды, состоящие из 39–43 остатков, высвобождаемые в результате протеолитического процессинга трансмембранного гликопротеина-предшественника, белка-предшественника амилоида (АРР). Амилоидогенный путь требует, чтобы АРР было последовательно расщеплено β — и γ -секретазами. β -Секретаза расщепляет APP близко к мембране с образованием β APP (секретируемых) и 12 кДа, трансмембранного шлейфа C100, впоследствии расщепленного γ -секретазой с образованием пептида A β и цитоплазматического фрагмент с очень коротким периодом полураспада [46, 47].С другой стороны, α -секретаза расщепляет АРР в последовательности A β , предотвращая его образование [46, 47]. Недавно было высказано предположение, что лечение статинами снижает процессинг амилоидогенного АРР за счет снижения клеточного уровня холестерина [48]. Недавние исследования показали, что лечение статинами или истощение холестерина, по-видимому, увеличивает расщепление α -секретазой АРР в клетках, тогда как расщепление β -секретазой и уровни секретируемого A β снижаются [48, 49].Напротив, обогащение холестерина приводит к повышенному амилоидогенному процессингу АРР [48, 49]. В соответствии с этим Sidera et al. [50] продемонстрировали, что высокие уровни клеточного холестерина уменьшают гликозилирование зрелых олигосахаридов в β -секретазе, что приводит к его ингибированию. С другой стороны, в присутствии ловастатина процесс гликозилирования стимулируется, тем самым ослабляя функцию β -секретазы [50]. Однако ловастатин не ингибирует β -секретазу in vitro .

Механизм действия фибратов

Активация рецепторов ядерных гормонов

Одним из отличительных признаков функций фибратных препаратов является активация рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR). PPAR представляют собой группу из трех изоформ рецепторов ядерных гормонов: PPAR- γ , PPAR- α и PPAR- δ , кодируемых разными генами [51, 52]. Однако было показано, что фибратные препараты, такие как клофибрат и фенофибрат, активируют PPAR- α с десятикратной селективностью по сравнению с PPAR- γ [52].Безафибрат действует как панагонист, который проявляет аналогичную эффективность в отношении всех трех изоформ PPAR. WY-14643, аналог клофибрата 2-арилтиоуксусной кислоты, является сильным агонистом мышиного PPAR- α , а также слабым агонистом PPAR- γ . Хотя эти препараты активируют PPAR, прямое связывание этих препаратов с PPAR не было продемонстрировано. Однако в ответ на фибратные препараты PPAR- α гетеродимеризуется с ретиноидным X-рецептором- α (RXR- α ), и полученный гетеродимер модулирует транскрипцию генов, содержащих элементы, чувствительные к пролифераторам пероксисом (PPRE) в их последовательность промотора [52, 53].Помимо фибратов, ряд природных лигандов, таких как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), лейкотриен B4 (LTB4), 8-S-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (8-S-HETE) и простагландин J2 (PGJ2), также являются известно, что активирует PPARs [51–53]. В отсутствие лигандов все три изоформы PPAR связываются с различными корепрессорами транскрипции, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR) и медиатор подавления ретиноидов и рецептора тироидного гормона (SMRT), а также гистондеацетилазы (HDAC) в ДНК-независимый способ [54, 55].С другой стороны, лиганд-опосредованная активация PPAR приводит к диссоциации ко-репрессоров и сопутствующей ассоциации с различными коактиваторами, такими как коактиватор стероидных рецепторов 1 (SRC1) и гистоновые ацетилазы (CBP / p300). Недавние исследования также выявили комплекс взаимодействующего кофактора PPAR- α (PRIC), содержащий множество коактиваторов, таких как PPAR-связывающий белок (PBP), PPAR-взаимодействующий белок (PRIP), PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом ( PIMT) и др. [54, 55].

Стимуляция окисления жирных кислот

Жирные кислоты β -окисляются в основном в митохондриях. Только очень длинноцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты β -окисляются в пероксисомах [56, 57]. Полагают, что после укорачивания цепи в пероксисомах жирные кислоты транспортируются в митохондрии для полного окисления β . Однако известно, что фибратные препараты стимулируют в основном пероксисомальное β -окисление [15, 16, 18]. Соответственно, после обработки клофибратом окисление пероксисомальной жирной кислоты β увеличивается до 20 раз в печени грызунов [15, 16, 18].Гепатоциты, выделенные от крыс, получавших клофибрат, также больше окисляют и этерифицируют меньше поступающих жирных кислот, чем нормальные гепатоциты [15, 16, 18]. Это усиление окисления жирных кислот особенно заметно для жирных кислот с очень длинной цепью (> C _{22: 0} ), поскольку они, в частности, окисляются β в пероксисомах. Этот стимулирующий эффект опосредуется PPAR- α , и PPRE, состоящий из почти идеального прямого повтора последовательности TGACCT, разделенного одной парой оснований, также был идентифицирован в вышестоящих регуляторных последовательностях каждого из генов, участвующих в пероксисомальное β -окисление [16, 58].Помимо стимуляции окисления β , фибратные препараты, как известно, также стимулируют окисление жирных кислот ω в печени, и они предотвращают или уменьшают эффекты некоторых ингибиторов окисления жирных кислот, таких как 4-пен-теноат. , деканоилкарнитин [58, 59]. Фибраты также увеличивают активность ацил-КоА-синтетазы и содержание КоА в печени, в то время как уровень малонил-КоА, предшественника синтеза жирных кислот de novo, снижается [58, 59]. Помимо стимуляции молекул, связанных с окислением жирных кислот, фибраты также увеличивают липолиз за счет PPAR- α -зависимой регуляции липопротеинлипазы [60].

Пролиферация пероксисом и гепатоканцерогенез

Фибраты также называют пролифераторами пероксисом, поскольку длительное введение фибратов грызунам обычно приводит к пролиферации пероксисом и гепатомегалии. Непрерывное введение фибратных препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58]. Однако механизм действия, лежащий в основе индуцированного фибратами гепатоканцерогенеза, еще полностью не определен. В ответ на фибратные препараты PPAR- α , как полагают, опосредует изменения в экспрессии генов, которые в конечном итоге приводят к усилению пролиферации клеток, снижению апоптоза и усилению передачи сигналов для репликативного синтеза ДНК в печени [58].Эти изменения в конечном итоге позволяют популяциям мутантных клеток размножаться и становиться неопластическими [58]. Также известно, что количество белков, необходимых для перехода в S-фазу клеточного цикла, увеличивается за счет фибратов, вероятно, за счет участия PPAR- α [58]. Однако функциональные PPRE не были охарактеризованы в промоторах генов этих регуляторных молекул. Было высказано предположение, что фибратные препараты вызывают окислительный стресс, который в конечном итоге способствует увеличению пролиферации гепатоцитов и окислительному повреждению ДНК [61].Эта гипотеза набирает силу, поскольку фибраты вызывают заметную активацию пероксисомальной ацил-КоА оксидазы, фермента, окисляющего жирную кислоту β , который продуцирует H ₂ O ₂ , без сопутствующего повышения уровня пероксисомального маркера каталазы, H _{. 2} O ₂ -разлагающий фермент [22, 58].

Подавление провоспалительных молекул

Подобно статинам, фибратные препараты также подавляют выработку различных провоспалительных молекул. Фибраты подавляют индуцированную цитокинами продукцию IL-6 в SMC, активность iNOS в мышиных макрофагах и экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках [62, 63].Физиологическая значимость этих наблюдений дополнительно подтверждается демонстрацией того, что фибрат снижает уровни воспалительных цитокинов в плазме, таких как IL-6, TNF- α и IFN- γ , у пациентов с атеросклерозом [63]. Интересно, что не только фибрат, но и лиганды PPAR-γ [63] ингибируют продукцию воспалительных цитокинов моноцитами / макрофагами in vitro .

Фибратные препараты также оказывают противовоспалительное действие на клетки мозга.Например, согласно Xu et al. [64], все испытанные фибратные препараты (ципрофибрат, фенофибрат, гемфиброзил и WY-14643) ингибируют цитокин-индуцированную продукцию NO в микроглии дозозависимым образом. Xu et al. [64] также продемонстрировали, что фибраты ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов IL-1 β , TNF- α , IL-6 и IL-12 p40 и хемокина MCP-1 стимулированной LPS микроглией. Хотя механизмы противовоспалительного действия фибратов в настоящее время неизвестны, эти препараты могут частично ограничивать воспаление, индуцируя экспрессию I κ B α , который блокирует активацию NF- κ B, фактора транскрипции. играет важную роль в активации множества провоспалительных молекул [65].

Мы также продемонстрировали, что гемфиброзил и клофибрат подавляют экспрессию iNOS и продукцию NO в астроцитах человека [66]. Хотя гемфиброзил индуцирует PPRE-зависимую репортерную активность в астроцитах человека, этот препарат ингибирует экспрессию iNOS независимо от PPAR- α [66]. Было обнаружено, что гемфиброзил заметно ингибирует активацию различных провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF- κ B, AP-1 и C / EBP β , которые необходимы для трансактивации промотора iNOS человека [66] .

Переключение Т-хелперов

Будучи важными иммуномодуляторами, фибраты также изменяют функции Т-клеток. Фибраты являются лигандами PPAR- α , а покоящиеся Т-клетки экспрессируют PPAR- α . Маркс и др. [67] продемонстрировали, что одних фибратов достаточно для ингибирования продукции IL-2, TNF- α и IFN- γ активированными CD4 + Т-клетками. Фибраты также индуцируют выработку спленоцитами IL-4, цитокина, важного для дифференцировки клеток Th3, которые, как принято считать, защищают от развития EAE [68].Кроме того, было показано, что WY-14643, синтетический агонист PPAR- α , вызывает апоптоз лимфоцитов, что может защищать от аутоиммунных заболеваний за счет удаления аутореактивных лимфоцитов [69]. Lovett-Racke et al. [70] продемонстрировали, что фибраты подавляют дифференцировку клеток Th2, одновременно способствуя дифференцировке нейроантиген-примированных Т-клеток в направлении Th3 режима. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, недавнее исследование предполагает, что PPAR- α также играет физиологическую роль в регуляции T-bet, индуцибельного фактора транскрипции, важного для инициации транскрипции генов цитокинов, особенно цитокинов Th2 [71].Это исследование демонстрирует, что PPAR- α , присутствующий в цитоплазме Т-клеток, способен негативно регулировать транскрипцию T-bet, которая способствует продукции IFN- γ Т-клетками. Эта регуляция происходит независимо от связывания ДНК, что позволяет предположить, что может существовать несколько механизмов, с помощью которых PPAR- α может влиять на активацию Т-клеток и продукцию цитокинов.

Терапевтическая эффективность статинов

Текущее состояние знаний показывает, что статины — это не только гиполипидемические препараты.Благодаря множеству функций, эти чудо-лекарства стали возможными лекарствами от многих других хронических заболеваний, включая нейродегенерацию, воспаление, демиелинизацию, рак и диабет. Ниже я попытался проанализировать большой объем информации о возможном лечении статинами некоторых заболеваний человека.

Ишемическая болезнь сердца

Данные нескольких эпидемиологических исследований показали, что статины являются наиболее мощным классом лекарств от сердечно-сосудистых заболеваний.Ожидается, что статины, являясь лекарством, снижающим уровень холестерина, улучшают сердечно-сосудистые проблемы. Однако, в дополнение к снижению холестерина, статины, по-видимому, облегчают множество проблем у пациентов с атеросклерозом. Например, статины снижают уровни белков острой фазы независимо от их воздействия на холестерин и тем самым замедляют пагубные эффекты прогрессирующего атеросклеротического заболевания [72, 73]. Появляется все больше доказательств того, что воспаление и лежащие в его основе клеточные и молекулярные механизмы способствуют прогрессированию атеросклероза [74].Воспалительный процесс сосудов, по-видимому, способствует разрыву бляшек и атеротромбозу, что приводит к клиническим осложнениям атеросклероза. Schillinger et al. [75] показали, что связь между использованием статинов и выживаемостью заметно зависит от воспалительного статуса пациента, предполагая, что уменьшение сосудистого воспаления или ослабление эффектов воспалительной активности может быть важным механизмом, с помощью которого статины демонстрируют улучшение состояния. -свободное выживание. Однако, помимо снижения уровня холестерина и противовоспалительного действия, улучшение функции эндотелия и стабилизация бляшек статинами у пациентов с атеросклерозом могут также включать их антитромботические, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты.

Рак

Интерес к изучению воздействия статинов на различные формы рака обусловлен тем фактом, что Ras участвует по крайней мере в 30% всех форм рака и что статины способны ингибировать активацию Ras в различных клетках. типы [76]. Статины также подавляют рост различных клеточных линий либо за счет остановки клеточного цикла, либо за счет апоптоза [76, 77]. Кроме того, сообщалось, что ловастатин снижает инвазивность клеток лимфомы, клеток глиомы человека, клеток меланомы и клеток NIH-3T3 в матригеле [76].Соответственно, статины проявляют противоопухолевые эффекты против меланомы, карциномы молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, фибросаркомы, глиомы, нейробластомы и лимфомы на различных животных моделях, что приводит либо к подавлению прогрессирования опухоли, либо к ингибированию метастатического процесса [76, 78 , 79]. Соответственно, согласно эпидемиологическому анализу, меньше случаев меланомы наблюдается в группе, получавшей ловастатин, по сравнению с контрольной группой [80]. В доклинических исследованиях статины также усиливают противоопухолевые эффекты некоторых цитокинов и химиотерапевтических средств [81].Однако результаты клинических испытаний не демонстрируют особо обнадеживающих перспектив терапии статинами при раке. В исследовании II фазы, проведенном Kim et al. [82] ловастатин (35 мг / кг массы тела) назначался пациентам с запущенной аденокарциномой желудка. Хотя такая схема приема лекарств приводит к временным побочным эффектам, таким как миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке, противоопухолевый эффект не был очень очевиден. В другом исследовании ловастатина фазы I-II, проведенном Larner et al. [83] у пациентов с анапластической астроцитомой и мультиформной глиобластомой высокие дозы ловастатина хорошо переносились при низкой противоопухолевой активности.В исследовании PROSPER повышение заболеваемости раком груди и толстой кишки также наблюдалось в группе, получавшей правастатин [84]. Однако, прежде чем списывать статины с исследований рака, следует помнить, что статины специально нацелены на Ras, и, следовательно, эти препараты могут иметь больший успех против Ras-зависимых видов рака.

Диабет

Пациенты с диабетом 2 типа имеют атерогенный липидный профиль, что значительно увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с людьми без диабета.По оценкам, 92% людей с диабетом 2 типа без ИБС имеют дислипидемический профиль [85]. Соответственно, исследование Heart Protection Study продемонстрировало снижение относительного риска первого коронарного события примерно на 25% у пациентов с диабетом 2 типа [86]. В исследовании Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) рутинное использование флувастатина у пациентов с диабетом 2 типа привело к снижению относительного риска сердечной смерти на 47% [87]. Было высказано предположение, что повышенный окислительный стресс способствует ускоренному атеросклерозу и другим проблемам у пациентов с диабетом.Соответственно, воздействие на культивируемые эндотелиальные клетки аорты и SMC высоким уровнем глюкозы значительно увеличивало окислительный стресс по сравнению с нормальным уровнем глюкозы [88]. Это увеличение было полностью блокировано лечением питавастатином. Впоследствии введение питавастатина крысам с индуцированным стрептозотоцином диабетом ослабляло повышенный окислительный стресс у диабетических крыс до контрольных уровней [88]. Помимо ИБС, частым и серьезным осложнением диабета является периферическая нейропатия.Интересно, что розувастатин восстанавливает кровоснабжение нервов, в том числе размер сосудов, у мышей с диабетом II типа до уровней мышей без диабета, стимулируя экспрессию нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) в седалищных нервах [89]. Хотя механизмы недостаточно изучены, эти препараты также снижают риск язв на ногах и заболеваний почек, которые часто встречаются у пациентов с диабетом.

Остеопороз

Остеопороз — наиболее распространенная форма дегенеративного заболевания костей у людей. Статины также появляются как чудодейственные лекарства при заболеваниях костей, таких как остеопороз.Костные морфогенетические белки (BMP) — это цитокины, которые способствуют дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в дифференцированные остеобласты и образованию кости. Интересно, что статины стимулируют экспрессию BMP-2 [90], и этот феномен может быть напрямую связан с анаболическим действием статинов на кости. Кроме того, IL-6 играет важную роль в патогенезе остеопороза [91]. Поскольку изопреноид-опосредованная активация Ras участвует в индукции IL-6 [26], статины блокируют индукцию IL-6 в различных типах клеток, истощая изопреноиды.

Роль статинов в формировании костной ткани была показана в 1999 году, и после этого наблюдения за большими группами пациентов указали на снижение риска остеопоротических переломов при применении статинов по сравнению с теми, кто использовал другие гиполипидемические препараты или в контрольную группу [92, 93]. Эпидемиологические анализы также указывают на снижение риска остеопоротических переломов при использовании статинов, но пока неизвестно, может ли использование этих препаратов положительно влиять на метаболизм костной ткани.Поэтому мы должны дождаться более крупных проспективных рандомизированных клинических испытаний, прежде чем назначать эти препараты пациентам с остеопорозом.

Болезнь Альцгеймера

нашей эры — нейродегенеративное заболевание, приводящее к прогрессирующей гибели нейронов и потере памяти. Невропатологически заболевание характеризуется нейрофибриллярными клубками и невритными бляшками, состоящими из агрегатов β -амилоидного (A β ) белка, протеолитического фрагмента из 40-43 аминокислот, полученного из белка-предшественника амилоида.В начале 1990-х годов первый намек на возможное участие холестерина в БА был получен из наблюдений за повышенной распространенностью старческих бляшек, содержащих A β , среди субъектов без деменции с ишемической болезнью сердца по сравнению с людьми без деменции и болезни сердца [94]. Хотя основной механизм не был идентифицирован, было высказано предположение, что повышенные уровни циркулирующего холестерина в несколько раз увеличивают риск БА [95]. Впоследствии взаимосвязь холестерин-АД выходит на первый план с прямым доказательством повышенных уровней A β у новозеландских белых кроликов, получавших холестерин, — модели ишемической болезни сердца человека на мелких животных [96].Интересно, что удаление холестерина из рациона животных, ранее получавших диету, обогащенную холестерином, приводит к значительному снижению уровней A β в головном мозге, что свидетельствует о важной роли холестерина в стимулировании выработки A β in vivo в головном мозге [96 ]. Эпидемиологические исследования также предполагают, что предшествующее использование статинов для лечения риска ишемической болезни сердца может снизить риск БА в более позднем возрасте [97, 98]. Недавно в двойном слепом рандомизированном исследовании с 1-летней экспозицией аторвастатина (80 мг / день) Sparks et al.[99] обнаружили, что аторвастатин снижает уровень циркулирующего холестерина и дает положительный сигнал по каждому из показателей клинического исхода (например, шкале гериатрической депрессии, шкале оценки болезни Альцгеймера, шкале общего клинического впечатления от изменений и шкале нейропсихиатрической инвентаризации) по сравнению с плацебо. Однако результаты должны быть подтверждены большим многоцентровым клиническим исследованием, чтобы установить терапию статинами при БА.

Рассеянный склероз

РС — наиболее распространенное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) неизвестной этиологии у людей.Считается, что воспалительный процесс широкого спектра действия в ЦНС играет важную роль в потере миелина и миелинпродуцирующих клеток. Появились доказательства того, что статины обладают иммуномодулирующим действием при РС. Недавние сообщения показали, что статины предотвращают и обращают вспять хронический и рецидивирующий EAE, животную модель MS [44, 45]. Некоторые иммуномодулирующие свойства статинов могут объяснить их положительный клинический эффект. Статины уменьшают миграцию лейкоцитов в ЦНС, ингибируют MHC класса II и костимуляторные сигналы, необходимые для активации провоспалительных Т-клеток, индуцируют фенотип Th3 в Т-клетках и снижают экспрессию медиаторов воспаления в ЦНС, включая NO и TNF. — α [44, 45, 100].Гринвуд и др. [101] продемонстрировали, что обработка эндотелиальных клеток головного мозга in vitro ловастатином ингибирует Rho-опосредованную трансэндотелиальную миграцию Т-клеток. Соответственно, они [101] и другие [102] также демонстрируют, что на мышах с острой и рецидивирующей ремиттирующей моделями РС лечение ловастатином подавляет миграцию лейкоцитов в ЦНС и ослабляет развитие как острого, так и рецидивирующего клинического заболевания. Кроме того, эксперименты in vitro с иммунными клетками человека показали иммуномодулирующий профиль статинов, сравнимый с профилем IFN- β .В соответствии с этим открытое клиническое испытание симвастатина для лечения рассеянного склероза выявило значительное уменьшение количества и объема новых поражений при магнитно-резонансной томографии (МРТ) и благоприятный профиль безопасности [103]. Поскольку доказательств пользы статинов при РС в настоящее время недостаточно, необходимы крупные контролируемые клинические испытания.

Поскольку лечение статинами рассматривается как возможное лечение пациентов с рассеянным склерозом, стоит упомянуть, что обоснование для лечения статинами — пациенты с рассеянным склерозом, должно быть обосновано.Во-первых, РС — это заболевание молодого поколения, и поэтому многие пациенты с РС не испытывают никаких проблем, связанных с холестерином, до, во время или после приступа РС. Во-вторых, сывороточная концентрация 24S-гидроксихолестерина, отражающая оборот холестерина в головном мозге, может быть возможным маркером нейродегенерации и демиелинизации при РС [104]. Соответственно, Teunissen et al. [105] продемонстрировали, что уровни 24S-гидроксихолестерина и латостерола в сыворотке ниже у пациентов с первично-прогрессирующим и у пожилых рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза.Следовательно, длительное применение статинов у пациентов с РС может в конечном итоге оказаться фатальным.

Депрессия

Пара исследований демонстрирует, что длительный прием статинов снижает риск депрессии у пациентов с ишемической болезнью сердца [106, 107]. Они продемонстрировали, что риск депрессии был на 60% меньше у людей, принимающих статины, чем у людей с гиперлипидемией, не принимающих гиполипидемические препараты. Интересно, что использование не статиновых гиполипидемических препаратов дает аналогичный, но более слабый эффект.Хотя статины ослабляют депрессию у восприимчивых пациентов, молекулярные механизмы, связанные с этим благоприятным действием статинов, неизвестны. Один из них может заключаться в повышении регуляции конститутивной NOS (cNOS) -опосредованной продукции NO в клетках мозга статинами. Поскольку NO обладает антидепрессивной активностью, статины могут подавлять депрессию. В качестве альтернативы другим возможным объяснением может быть эффект статинов «хорошее самочувствие» за счет улучшения качества жизни за счет снижения частоты сердечно-сосудистых событий.

Терапевтическая эффективность фибратов

Открытие множества функций фибратов позволило клиницистам рассматривать фибраты как потенциальные терапевтические агенты при различных патологических состояниях, включая атеросклероз, ожирение, диабет, воспаление и демиелинизацию. Здесь я представляю текущее состояние знаний о лечении фибратами нескольких хронических заболеваний.

Ишемическая болезнь сердца

Фибраты были внедрены для лечения гиперлипидемии.Испытания с фибратами показали снижение риска ИБС за счет модификации атерогенной дислипидемии. Полагают, что это преимущество связано с повышенным клиренсом холестерина липопротеинов очень низкой плотности, снижением триглицеридов, повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме за счет снижения обмена триглицеридов и холестерина ЛПВП сложным эфиром холестерина. белок-переносчик (CETP) и снижение биосинтеза холестерина в печени. Соответственно, в нескольких клинических испытаниях было обнаружено, что только фибратные препараты вызывают значительное снижение триглицеридов (20–50%) и повышение уровня холестерина ЛПВП в плазме (14–20%) [108–110].Хотя снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) фибратами всегда остается незначительным (5–15%) [108–110], в исследовании Winkler et al. [111], фенофибрат снижает уровень атерогенных малых плотных ЛПНП более эффективно, чем аторвастатин. Однако в целом фибраты кажутся особенно эффективными у пациентов, для которых нарушение оси триглицерид-ЛПВП является основным нарушением липидов.

Помимо гиполипидемической активности фибраты обладают также противовоспалительным действием. Было показано, что IL-6 играет важную роль в патогенезе атеросклероза [112].Biswas et al. [113] сообщил, что IL-6 индуцирует экспрессию хемотаксического белка-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах U937. Таким образом, подавляя секрецию IL-6, фибраты могут опосредованно подавлять продукцию сильных хемокинов, участвующих в привлечении моноцитов в субэндотелиальное пространство, что приводит к меньшему образованию пенистых клеток.

В некоторых случаях для улучшения общего результата фибраты также назначают в сочетании со статинами. Согласно Chapman [114], большой процент пациентов с ИБС, принимающих только статины, все еще умирает от этого заболевания.В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с применением аторвастатина и фенофибрата у пациентов с комбинированной гиперлипидемией комбинированная терапия оказалась безопасной и оказала благоприятное аддитивное влияние на функцию эндотелия [115]. Однако комбинированная терапия может иногда приводить к ухудшению клиренса лекарств [116, 117], поскольку для выведения статинов из организма требуется химическая модификация, опосредованная цитохромом P450. Кроме того, известно, что гемфиброзил ингибирует цитохром p450 [117] и, таким образом, может вызывать неправильный клиренс статинов.Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении комбинированной терапии пациентам с ИБС.

Ожирение

Ожирение само по себе является заболеванием и серьезным фактором риска для многих других хронических осложнений, таких как диабет, гипертония, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания. Люди страдают ожирением, когда организм потребляет больше калорий, чем сжигает, и эти лишние калории откладываются в виде жира. Благодаря своему прямому стимулирующему эффекту на катаболизм жира фибраты в течение нескольких лет использовались в качестве первичной или дополнительной терапии для борьбы с ожирением.У предрасположенных к ожирению (OP) крыс лечение фенофибратом значительно (p <0,05) снижает потребление пищи, прибавку в весе, эффективность корма и ожирение до уровней, наблюдаемых у контрольных устойчивых к ожирению крыс [109]. Лечение фенофибратом также увеличивает окисление жирных кислот всего тела и стимулирует экспрессию карнитинпальмитоилтрансферазы I, фермента, участвующего в проникновении жирного ацил-КоА в митохондрии, в печени крыс OP [118].

Ожирение часто связано с резистентностью к лептину, о чем свидетельствует гиперлептинемия.Лептин — это белок массой 16 кДа, секретируемый жировыми клетками, который регулирует питание и расход энергии, воздействуя на участки в основном в ЦНС [119]. Ожирение у людей и грызунов почти всегда связано с резистентностью, а не с дефицитом лептина [120]. Фактически, уровень лептина повышается при ожирении. Резистентность к лептину возникает из-за нарушения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и дефектов передачи сигналов рецептора лептина. Интересно, что гемфиброзил восстанавливает транспорт лептина через ГЭБ [121], а у крыс с ожирением, вызванным диетой, гемфиброзил значительно снижает уровень лептина [122].

Диабет

Как упоминалось выше, пациенты с диабетом 2 типа подвергаются особенно высокому риску атеросклеротических событий. Исследование по предотвращению диабета и атеросклероза [123] и исследование по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Сент-Мэри, Илинг, Нортвик-Парк [124] ясно показывают, что фибраты улучшают сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. Помимо снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, фибраты могут также улучшить чувствительность к инсулину у пациентов с диабетом. Обмен жиров и гомеостаз сахара неразрывно связаны.Инсулин известен своей ролью в повышении усвоения глюкозы. Однако инсулин также способен регулировать катаболизм триглицеридов посредством ингибирования гормоночувствительной липазы. С другой стороны, нарушения липидов также оказывают сильное влияние на гомеостаз глюкозы. Например, согласно Шульману [125], аномальное накопление триглицеридов и жирного ацил-КоА в мышцах и печени может привести к инсулинорезистентности. На ряде животных моделей было показано, что фибраты снижают уровень триглицеридов в плазме, уменьшают ожирение и улучшают стеатоз печени и мышц, тем самым улучшая чувствительность к инсулину [126, 127].Хотя фибратные препараты широко используются для лечения гипертриглицеридемии у пациентов, удивительно, что их влияние на чувствительность к инсулину у людей до конца не изучено. Другой предполагаемый положительный эффект фибратов при диабете, который не получил должной оценки, — это уменьшение воспаления. Субклиническое воспаление всегда играет важную роль в патогенезе диабета 2 типа, прежде всего как медиатор инсулинорезистентности, вызванной ожирением [128]. В этой связи стоит упомянуть, что фибраты также способны снимать воспаление.

Рассеянный склероз

Недавнее исследование также предполагает, что фибратные препараты, такие как гемфиброзил и фенофибрат, могут рассматриваться как возможные терапевтические средства от рассеянного склероза. Модель EAE на животных особенно полезна при тестировании нового терапевтического вмешательства при РС. Lovett-Racke и его коллеги [70] продемонстрировали, что эти препараты способны предотвращать и лечить болезненный процесс EAE у мышей. Хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены, противовоспалительные свойства, подавление активности Th2 и стимулирование ответа Th3 могут быть вовлечены в опосредованное фибратом ослабление процесса заболевания EAE.

Безопасны ли препараты на основе фибратов для человека?

Фибратные препараты, такие как ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат и гемфиброзил, вызывают пролиферацию пероксисом у крыс и мышей. Непрерывное введение этих препаратов грызунам в течение 40–50 недель также приводит к образованию опухоли печени [22, 58, 129]. Однако индукция стимуляции опухоли печени фибратными препаратами не была продемонстрирована у людей, других приматов или морских свинок [129, 130], видов, которые утратили способность синтезировать аскорбат из-за врожденной потери гена гулонолактоноксидазы.Браун и др. [130] сообщили, что эволюционная потеря гена гулонолактоноксидазы может способствовать отсутствию канцерогенного эффекта пролифераторов пероксисом у людей, поскольку синтез аскорбата сопровождается продуцированием H ₂ O ₂ , и, следовательно, его индукция может быть потенциально опасной. . Более того, недавние исследования также показали, что у людей уровни PPAR- α в печени значительно ниже, чем у грызунов, и это различие может частично объяснять видовые различия в канцерогенном ответе на пролифераторы пероксисом [129].Следовательно, образование опухоли печени может не вызывать беспокойства у людей. Однако комбинированная терапия церивастатином и гемфиброзилом может вызвать миопатию и рабдомиолиз [131], что позволяет предположить, что такую ​​комбинированную терапию следует назначать с осторожностью.

Заключение

За последние несколько лет ученые достигли значительного прогресса в раскрытии новых аспектов применения гиполипидемических препаратов. Однако о вкладе и важности любой биомедицинской области следует судить по двум параметрам: академическому и терапевтическому.С академической точки зрения важно создать библиографию регуляции различных биологических путей с помощью гиполипидемических препаратов, которые должны помочь в интеллектуальном расширении этой и других областей. Например, можно предсказать возможное сходство и / или слияние с другим подполем, что может обеспечить более последовательный подход для лучшего понимания биологического процесса. С другой стороны, с терапевтической точки зрения, можно ожидать прямого применения гиполипидемических препаратов при нескольких неизлечимых заболеваниях человека.По обоим аспектам уже достигнут выдающийся успех. Причина этого частично кроется в значительном увеличении старения населения в последние годы. Поскольку люди рассчитывают прожить дольше, они с большей вероятностью приобретут липидно-зависимые расстройства, что само по себе должно стимулировать рынок гиполипидемических препаратов.

Помимо нарушений, связанных с липидами, эти препараты также протягивают свои руки в направлении различных заболеваний человека, включая нейровоспалительные и нейродегенеративные заболевания.Однако ряд нерешенных вопросов вызывает сомнения относительно широкого использования гиполипидемических препаратов при неврологических расстройствах. Например, при БА сомнительно, что холестерин виноват в нейродегенеративной патологии. Не было показано, что более высокий нейрональный холестерин увеличивает продукцию A β . Также неизвестно, имеют ли нейроны при БА больше холестерина, чем контрольные нейроны. Напротив, в мозге пациентов с БА наблюдается специфическое подавление селадина-1, белка, участвующего в синтезе холестерина, и в мембранах гиппокампа пациентов с БА наблюдали низкий уровень холестерина в мембранах с генотипом e4 / e4 ApoE [132]. .Точно так же многие молодые пациенты с РС не испытывают проблем, связанных с липидами.

Таким образом, проблема заключается в поддержании гомеостаза холестерина или липидов при липид-независимых нарушениях после применения гиполипидемических препаратов, чтобы минимизировать побочные эффекты, а это может быть непростой задачей. Альтернативно, специфическое нацеливание на биологическую молекулу / процесс, но не на несвязанную, такую ​​как липид / холестерин, может быть другим вариантом для достижения лучшего терапевтического результата в этих условиях.Например, ингибиторы фарнезилтрансферазы или геранилгеранилтрансферазы могут быть рассмотрены для лечения холестерин-независимых расстройств, поскольку эти препараты не снижают уровень холестерина, выполняя одну из наиболее важных функций холестеринснижающих препаратов, т. Активация G-белка. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания, чтобы остановить прогрессирование различных форм рака.

Гиполипидемические и противовоспалительные функции фибратных препаратов.Было показано, что PPAR- α в цитоплазме связывает белок теплового шока (HSP). Однако роль HSP в настоящее время неясна. Как было показано в случае рецепторов других ядерных гормонов, фибраты (F) могут заменять HSP. Также не было продемонстрировано, входит ли связанный с лигандом PPAR- α в ядро. Внутри ядра PPAR- α и комплекс RXR связаны с репрессорами, такими как корепрессор ядерного рецептора (NCoR), медиатор подавления ретиноида и рецептора тироидного гормона (SMRT) и гистондеацетилаза (HDAC).В присутствии лиганда NCoR, SMRT и HDAC высвобождаются из комплекса с последующим привлечением гистонацетилтрансферазы (CBP / p300), коактиватора стероидного рецептора (SRC), PPAR-связывающего белка (PBP), PPAR-взаимодействующего белка. (PRIP) и PRIP-взаимодействующий белок с метилтрансферазным доменом (PIMT). Впоследствии весь активный комплекс связывается с элементом, чувствительным к пролифератору пероксисом (PPRE), присутствующим в промоторе ферментов, окисляющих пероксисомальную жирную кислоту β . С другой стороны, фибраты также ингибируют активацию AP-1 и NF- κ B через PPAR- α .Хотя предполагается, что PPAR- α участвует в повышающей регуляции I κ B α , лежащие в основе механизмы неизвестны.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами Национального общества рассеянного склероза (RG3422A1 / 1), NIH (NS39940 и NS48923) и Фонда Майкла Дж. Фокса для исследований болезни Паркинсона.

Ссылки

1. Krukemyer JJ, Talbert RL. Ловастатин: новое средство, снижающее уровень холестерина. Фармакотерапия. 1987. 7: 198–210.[PubMed] [Google Scholar] 2. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Снижение холестерина статинами, риск инсульта и общая смертность: обзор рандомизированных исследований. ДЖАМА. 1997; 278: 313–321. [PubMed] [Google Scholar] 3. Уоттс Г.Ф., Диммитт С.Б. Фибраты, дислипопротеинемия и сердечно-сосудистые заболевания. Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 561–574. [PubMed] [Google Scholar] 4. Озаса Х., Миядзава С., Фурута С., Осуми Т., Хашимото Т. Индукция ферментов пероксисомального бета-окисления в первичных культивируемых гепатоцитах крысы клофибриновой кислотой.J. Biochem (Токио) 1985; 97: 1273–1278. [PubMed] [Google Scholar] 5. Васудеван А.Р., Джонс PH. Эффективно применение комбинированной липидной терапии. Curr Cardiol Rep. 2005; 7: 471–479. [PubMed] [Google Scholar] 6. Steinmetz KL. Колесевелама гидрохлорид. Am J Health Syst Pharm. 2002; 59: 932–939. [PubMed] [Google Scholar] 7. Готье А., Лау П., Жа Х, Милн Р., Макферсон Р. Белок-переносчик сложного эфира холестерина непосредственно опосредует селективное поглощение сложных эфиров холестерина липопротеинов высокой плотности печенью. Артериосклер Thromb Vasc Biol.2005; 25: 2177–2184. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харбанда Р.К., Уоллес С., Уолтон Б., Дональд А., Кросс Дж. М., Динфилд Дж. Системный ацил-КоА: ингибирование ацилтрансферазы холестерина уменьшает воспаление и улучшает функцию сосудов при гиперхолестеринемии. Тираж. 2005; 111: 804–807. [PubMed] [Google Scholar] 9. Ueshima K, Akihisa-Umeno H, Nagayoshi A, Takakura S, Matsuo M, Mutoh S.Имплитапид, ингибитор белка переноса микросомальных триглицеридов, снижает прогрессирование атеросклероза у мышей с нокаутом аполипопротеина E, получавших диету западного типа: участие постпрандиальный подъем триглицеридов.Биол Фарм Булл. 2005. 28: 247–252. [PubMed] [Google Scholar] 10. Эндо А., Курода М., Цудзита Ю. ML-236A, ML-236B и ML-236C, новые ингибиторы холестерогенеза, продуцируемые Penicillium citrinium . Дж. Антибиотик (Токио), 1976; 29: 1346–1348. [PubMed] [Google Scholar] 11. Endo A, Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K. Ингибирование синтеза холестерина in vitro и in vivo с помощью ML-236A и ML-236B, конкурентных ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента A-редуктазы . Eur J Biochem.1977; 77: 31–36. [PubMed] [Google Scholar] 12. Браун MS, Goldsteinm JL. Регулирование поливалентной обратной связи HMG-CoA-редуктазы, механизма контроля, координирующего синтез изопреноидов и рост клеток. J Lipid Res. 1980; 21: 505–517. [PubMed] [Google Scholar] 13. Бильхеймер Д.В., Гранди С.М., Браун М.С., Гольдштейн Дж. Мевинолин стимулирует опосредованный рецепторами клиренс липопротеинов низкой плотности из плазмы у гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией. Trans Assoc Am Phys. 1983; 96: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 14.Асталос Б.Ф., Хорват К.В., Макнамара-младший, Рохейм П.С., Рубинштейн Дж.Дж., Шефер Э.Дж. Сравнение эффектов пяти различных статинов на профили субпопуляций ЛПВП у пациентов с ишемической болезнью сердца. Атеросклероз. 2002. 164: 361–369. [PubMed] [Google Scholar] 15. Moody DE, Reddy JK. Воздействие гиполипидемических препаратов на печень (клофибрат, нафенопин, тиброловая кислота и Wy-14 643) на пероксисомы печени и ферменты, связанные с пероксисомами. Am J Pathol. 1978; 90: 435–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16.Редди Дж. К., Гоэль С. К., Немали М. Р., Каррино Дж. Дж., Лаффлер Т. Г., Редди М. К. и др. Регуляция транскрипции пероксисомальной жирной ацил-КоА оксидазы и еноил-КоА гидратазы / 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы в печени крыс пролифераторами пероксисом. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 1747–1751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Одзава Х., Одзава Т. 50-летняя история новых лекарств в Японии: разработки противотуберкулезных препаратов и их влияние на эпидемиологические аспекты. Yakushigaku Zasshi. 2002; 37: 84–94.[PubMed] [Google Scholar] 18. Лазаров ПБ, Шио Х., Леруа-Уйе Массачусетс. Специфика действия гиполипидемических препаратов: усиление пероксисомального бета-окисления, в значительной степени диссоциированного с гепатомегалией и пролиферацией пероксисом у крыс. J Lipid Res. 1982; 23: 317–326. [PubMed] [Google Scholar] 19. Gray TJ, Beamand JA, Lake BG, Foster JR, Gangolli SD. Пролиферация пероксисом в культивируемых гепатоцитах крыс, продуцируемых клофибратом и метаболитами сложного эфира фталевой кислоты. Toxicol Lett. 1982; 10: 273–279. [PubMed] [Google Scholar] 20.Редди Дж. К., Кришнаканта Т. П.. Пролиферация пероксисом печени: индукция двумя новыми соединениями, структурно не связанными с клофибратом. Наука. 1975; 190: 787–789. [PubMed] [Google Scholar] 21. Leighton F, Coloma L, Koenig C. Структура, состав, физические свойства и оборот пролиферирующих пероксисом: исследование трофических эффектов Su-13437 на печень крысы. J Cell Biol. 1975. 67: 281–309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Рао М.С., Суббарао В., Редди Дж. Гепатоканцерогенез, индуцированный пролифератором пероксисом: гистохимический анализ предопухолевых и неопластических поражений, вызванных ципрофибратом, на активность гамма-глутамилтранспептидазы.J Natl Cancer Inst. 1986; 77: 951–956. [PubMed] [Google Scholar] 23. Вазири Н.Д., Лян К. Эффекты ингибирования HMG-CoA редуктазы на экспрессию в печени ключевых ферментов и рецепторов, регулирующих холестерин, при нефротическом синдроме. Am J Nephrol. 2004. 24: 606–613. [PubMed] [Google Scholar] 24. Seabra MC. Мембранная ассоциация и нацеливание пренилированных Ras-подобных GTPases. Сотовый сигнал. 1998. 10: 167–172. [PubMed] [Google Scholar] 25. Мальтийский WA. Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих.FASEB J. 1990; 4: 3319–3328. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пахан К., Шейх Ф.Г., Намбудири А.М., Сингх И. Ловастатин и фенилацетат ингибируют индукцию синтазы оксида азота и цитокинов в первичных астроцитах, микроглии и макрофагах крыс. J Clin Invest. 1997; 100: 2671–2679. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Пахан К., Лю X, Маккинни MJ, Вуд C, Шейх FG, Раймонд-младший. Экспрессия доминантно-отрицательного мутанта p21 (ras) ингибирует индукцию синтазы оксида азота и активацию ядерного фактора-каппаB в первичных астроцитах.J Neurochem. 2000; 74: 2288–2295. [PubMed] [Google Scholar] 28. Пахан К., Шейх Ф.Г., Хан М., Намбудири А.М., Сингх И. Сфингомиелиназа и церамид стимулируют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота в первичных астроцитах крыс. J Biol Chem. 1998. 273: 2591–2600. [PubMed] [Google Scholar] 29. Крисби М. Модуляция воспалительного процесса статинами. Наркотики сегодня. 2003. 39: 137–143. [PubMed] [Google Scholar] 30. Музынски К.А., Экле Д.М., Кодер Д.М., Андерсон СК. Нормальные человеческие почки, экспрессирующие HLA-DR, эндотелиальные клетки микрососудов почек: характеристика, выделение и регуляция экспрессии MHC класса II.J Am Soc Nephrol. 2003. 14: 1336–1448. [PubMed] [Google Scholar] 31. Кордл А., Ландрет Г. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы ослабляют вызванные бета-амилоидом воспалительные реакции микроглии. J Neurosci. 2005. 25: 299–307. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Dimmeler S, Zeiher AM. Оксид азота — фактор выживания эндотелиальных клеток. Смерть клетки отличается. 1999; 6: 964–968. [PubMed] [Google Scholar] 33. Эрнандес-Перера О, Перес-Сала Д., Наварро-Антолин Дж., Санчес-Паскуала Р., Эрнандес Дж., Диас С. и др.Влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы, аторвастатина и симвастатина, на экспрессию эндотелина-1 и эндотелиальной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов. J Clin Invest. 1998. 101: 2711–2719. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Фултон Д., Грэттон Дж. П., МакКейб Т. Дж., Фонтана Дж., Фуджио Ю., Уолш К. и др. Регулирование производства оксида азота эндотелием протеинкиназой Akt. Природа. 1999; 399: 597–601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35.Skaletz-Rorowski A, Lutchman M, Kureishi Y, Lefer DJ, Faust JR, Walsh K. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы способствуют холестерин-зависимой транслокации Akt / PKB к мембранным доменам в эндотелиальных клетках. Cardiovasc Res. 2003. 57: 253–264. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ферон О, Десси С., Десагер Дж. П., Баллиганд Дж. Л.. Ингибирование гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы способствует активации эндотелиальной синтазы оксида азота за счет снижения содержания кавеолина. Тираж. 2001. 103: 113–118. [PubMed] [Google Scholar] 37.Гордон Д., Шварц С.М. Репликация артериальных гладкомышечных клеток при гипертонии и атеросклерозе. Am J Cardiol. 1987; 59: 44A – 48A. [PubMed] [Google Scholar] 38. Бхуниа А.К., Хан Х., Сноуден А., Чаттерджи С. Редокс-регулируемая передача сигналов лактозилцерамидом в пролиферации гладкомышечных клеток аорты человека. J Biol Chem. 1997; 272: 15642–15649. [PubMed] [Google Scholar] 39. Лауфс У, Марра Д., Узел К, Ляо Дж. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы ослабляют пролиферацию гладких мышц сосудов, предотвращая индуцированное rho GTPase подавление регуляции p27 (Kip1) J Biol Chem.1999; 274: 21926–21931. [PubMed] [Google Scholar] 40. Бокоч ГМ, Кнаус УГ. НАДФН-оксидазы: больше не только для лейкоцитов! Trends Biochem Sci. 2003. 28: 502–508. [PubMed] [Google Scholar] 41. Аго Т., Нунои Х., Ито Т., Сумимото Х. Механизм индуцированной фосфорилированием активации белка НАДФН-оксидазы фагоцитов p47 ^phox . J Biol Chem. 1999; 274: 33644–33653. [PubMed] [Google Scholar] 42. Моуэн К.А., Глимчер Л.Х. Сигнальные пути в развитии Th3. Immunol Rev.2004; 202: 203–222. [PubMed] [Google Scholar] 43.Crane IJ, Forrester JV. Лимфоциты Th2 и Th3 при аутоиммунном заболевании. Crit Rev Immunol. 2005. 25: 75–102. [PubMed] [Google Scholar] 44. Юсеф С., Стюве О, Патарройо Дж. К., Руис П. Дж., Радосевич Дж. Л., Хур Э. М. и др. Ингибитор HMG-CoA редуктазы, аторвастатин, способствует смещению Th3 и устраняет паралич при аутоиммунном заболевании центральной нервной системы. Природа. 2002. 420: 78–84. [PubMed] [Google Scholar] 45. Актас О., Вайцис С., Смородченко А., Дорр Дж., Сигер Б., Прозоровски Т. и др. Лечение рецидивирующего паралича при экспериментальном энцефаломиелите путем воздействия на клетки Th2 с помощью аторвастатина.J Exp Med. 2003; 197: 725–733. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Цитрон М. Ингибирование бета-секретазы для лечения болезни Альцгеймера — перспективы и проблемы. Trends Pharmacol Sci. 2004. 25: 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 47. Росснер С. Новые участники старых путей процессинга белка-предшественника амилоида. Int J Dev Neurosci. 2004. 22: 467–474. [PubMed] [Google Scholar] 48. Cole SL, Grudzien A, Manhart IO, Kelly BL, Oakley H, Vassar R. Статины вызывают внутриклеточное накопление белка-предшественника амилоида, фрагментов, расщепленных бета-секретазой, и бета-пептида амилоида через изопреноид-зависимый механизм.J Biol Chem. 2005; 280: 18755–18770. [PubMed] [Google Scholar] 49. Hoglund K, Syversen S, Lewczuk P, Wallin A, Wiltfang J, Blennow K. Лечение статинами и специфический для болезни образец бета-амилоидных пептидов при болезни Альцгеймера. Exp Brain Res. 2005. 164: 205–214. [PubMed] [Google Scholar] 50. Сидера С., Парсонс Р., Остин Б. Регулирование бета-секретазы холестерином и статинами при болезни Альцгеймера. J Neurol Sci. 2005; 229–230: 269–273. [PubMed] [Google Scholar] 51. Кливер С.А., Сюй Х.Э., Ламберт М.Х., Уилсон TM.Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом: от генов к физиологии. Недавние Prog Horm Res. 2001; 56: 239–263. [PubMed] [Google Scholar] 52. Willson TM, Wahli W. Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Curr Opin Chem Biol. 1997; 1: 235–241. [PubMed] [Google Scholar] 53. Чу Р., Линь И, Рао М.С., Редди Дж. Совместное образование комплексов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом более высокого порядка, и рецепторов ретиноида X на чувствительном к пролифератору пероксисом элементе гена гидратазы-дегидрогеназы крысы.J Biol Chem. 1995; 270: 29636–29639. [PubMed] [Google Scholar] 54. Surapureddi S, Yu S, Bu H, Hashimoto T., Yeldandi AV, Kashireddy P, et al. Идентификация транскрипционно активного альфа-взаимодействующего кофакторного комплекса рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в печени крысы и характеристика PRIC285 как коактиватора. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11836–11841. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Misra P, Qi C, Yu S, Shah SH, Cao WQ, Rao MS, et al. Взаимодействие PIMT с коактиваторами транскрипции CBP, p300 и PBP, дифференциальная роль в регуляции транскрипции.J Biol Chem. 2002; 277: 20011–20019. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лазаров ПБ. Роль пероксисом в клеточном метаболизме млекопитающих. J Inherit Metab Dis. 1987; 10 1: 11–22. [PubMed] [Google Scholar] 57. Сингх И., Мозер А.Е., Голдфишер С., Мозер Х.В. Лигноцериновая кислота окисляется в пероксисоме: последствия для церебро-гепато-почечного синдрома и адренолейкодистрофии. Proc Natl Acad Sci USA. 1984. 81: 4203–4207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Ю С, Рао С, Редди Дж. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, окисление жирных кислот, стеатогепатит и гепатоканцерогенез.Curr Mol Med. 2003; 3: 561–572. [PubMed] [Google Scholar] 59. Редди Дж. К., Хашимото Т. Пероксисомное бета-окисление и альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом: адаптивная метаболическая система. Annu Rev Nutr. 2001; 21: 193–230. [PubMed] [Google Scholar] 60. Staels B, Schoonjans K, Fruchart JC, Auwerx J. Действие фибратов и тиазолидиндионов на метаболизм триглицеридов в плазме опосредуется различными рецепторами, активируемыми пролифератором пероксисом (PPAR) Biochimie. 1997. 79: 95–99. [PubMed] [Google Scholar] 61.Елданди А.В., Рао М.С., Редди Дж. Образование перекиси водорода при онкогенезе, индуцированном пролифератором пероксисом. Mutat Res. 2000. 448: 159–177. [PubMed] [Google Scholar] 62. Делерив П., Де Босшер К., Беснард С., Ванден Берге В., Петерс Дж. М., Гонсалес Ф. Дж. И др. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует ответ сосудистого воспалительного гена за счет отрицательного перекрестного взаимодействия с факторами транскрипции NF-kappaB и AP-1. J Biol Chem. 1999; 274: 32048–32054. [PubMed] [Google Scholar] 63. Дэйнес Р.А., Джонс округ Колумбия.Новые роли PPAR в воспалении и иммунитете. Nat Rev Immunol. 2002; 2: 748–759. [PubMed] [Google Scholar] 64. Сюй Дж., PD Storer, Chavis JA, Racke MK, Drew PD. Агонисты рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом, и рецептора ретиноида X подавляют воспалительные реакции микроглии. J Neurosci Res. 2005. 81: 403–411. [PubMed] [Google Scholar] 65. Делерив П., Жервуа П., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. Индукция экспрессии I κ B a как механизма, способствующего противовоспалительной активности активаторов рецептора α , активируемого пролифератором пероксисом.J Biol Chem. 2000; 275: 36703–36707. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пахан К., Яна М., Лю Х, Тейлор Б.С., Вуд К., Фишер С.М. Гемфиброзил, гиполипидемический препарат, подавляет индукцию синтазы оксида азота в астроцитах человека. J Biol Chem. 2002; 277: 45984–45991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Маркс Н., Керле Б., Кольхаммер Б.К., Груб М., Кениг В., Хомбах В. и др. Активаторы PPAR как противовоспалительные медиаторы в Т-лимфоцитах человека: значение для атеросклероза и артериосклероза, связанного с трансплантацией.Circ Res. 2002; 90: 703–710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Cunard R, DiCampli D, Archer DC, Stevenson JL, Ricote M, Glass CK и др. WY14,643, альфа-лиганд PPAR, оказывает сильное влияние на иммунные ответы in vivo . J Immunol. 2002; 169: 6806–6812. [PubMed] [Google Scholar] 69. Cunard R, Ricote M, DiCampli D, Archer DC, Kahn DA, Glass CK и др. Регуляция экспрессии цитокинов лигандами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. J Immunol. 2002; 168: 2795–2802. [PubMed] [Google Scholar] 70.Ловетт-Раке А.Е., Хуссейн Р.З., Нортроп С., Чой Дж., Роккини А., Маттес Л. и др. Альфа-агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, как терапия аутоиммунного заболевания. J Immunol. 2004. 172: 5790–5798. [PubMed] [Google Scholar] 71. Джонс, округ Колумбия, Дин Х, Чжан Т.Ю., Дайнес Р.А. Альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует транскрипцию T-bet посредством подавления активации митоген-активируемой протеинкиназы p38. J Immunol. 2003. 171: 196–203. [PubMed] [Google Scholar] 72. Арно К., Вейяр Н. Р., Мах Ф.Холестерин-независимые эффекты статинов при воспалении, иммуномодуляции и атеросклерозе. Препарат Curr нацелен на кардиоваскулярное нарушение кроветворения. 2005. 5: 127–134. [PubMed] [Google Scholar] 73. Элрод JW, Лефер DJ. Влияние статинов на эндотелий, воспаление и кардиопротекцию. Перспектива новостей о наркотиках. 2005. 18: 229–236. [PubMed] [Google Scholar] 74. Розенсон Р.С., Кениг В. Полезность воспалительных маркеров в лечении ишемической болезни сердца. Am J Cardiol. 2003; 92: 10i – 18i. [PubMed] [Google Scholar] 75.Шиллингер М., Экснер М., Млекуш В., Амиги Дж., Сабети С., Мюлльнер М. и др. Терапия статинами улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов с заболеванием периферических артерий. Eur Heart J. 2004; 25: 742–748. [PubMed] [Google Scholar] 76. Граф MR, Richel DJ, van Noorden CJ, Guchelaar HJ. Влияние статинов и ингибиторов фарнезилтрансферазы на развитие и прогрессирование рака. Cancer Treat Rev.2004; 30: 609–641. [PubMed] [Google Scholar] 77. Wong WW, Dimitroulakos J, Minden MD, Penn LZ. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы и злокачественные клетки: семейство статинов как триггеры опухолеспецифического апоптоза.Лейкемия. 2002; 16: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 78. Алонсо Д.Ф., Фарина Г.Г., Скилтон Дж., Габри М.Р., Де Лоренцо М.С., Гомес Д.Е. Снижение образования и метастазирования опухолей молочной железы мышей с помощью ловастатина, ингибитора мевалонатного пути синтеза холестерина. Лечение рака груди Res. 1998. 50: 83–93. [PubMed] [Google Scholar] 79. Матар П., Розадос В.Р., Роггеро Е.А., Бонфил Р.Д., Щаровский О.Г. Подавляющее действие ловастатина на спонтанные метастазы лимфомы крысы. Clin Exp Metastasis. 1999; 17: 19–25.[PubMed] [Google Scholar] 80. Даунс Дж. Р., Клирфилд М., Вейс С., Уитни Э., Шапиро Д. Р., Бир П. А. и др. Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщин со средним уровнем холестерина: результаты AFCAPS / TexCAPS. Исследование профилактики коронарного атеросклероза ВВС / Техаса. ДЖАМА. 1998; 279: 1615–1622. [PubMed] [Google Scholar] 81. Якобисиак М., Голаб Дж. Возможные противоопухолевые эффекты статинов. Int J Oncol. 2003. 23: 1055–1069. [PubMed] [Google Scholar] 82. Ким В.С., Ким М.М., Чхве Х.Дж., Юн С.С., Ли М.Х., Пак К. и др.Фаза II исследования высоких доз ловастатина у пациентов с запущенной аденокарциномой желудка. Инвестируйте в новые лекарства. 2001; 19: 81–83. [PubMed] [Google Scholar] 83. Ларнер Дж., Джейн Дж., Лоуз Э., Пакер Р., Майерс С., Шаффри М. Испытание ловастатина фазы I – II при анапластической астроцитоме и мультиформной глиобластоме. Am J Clin Oncol. 1998. 21: 579–583. [PubMed] [Google Scholar] 84. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM и др. Правастатин у пожилых людей с риском сосудистых заболеваний (ПРОСПЕР): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 2002; 360: 1623–1630. [PubMed] [Google Scholar] 85. Туомилехто Дж. Снижение ишемической болезни сердца, связанной с диабетом 2 типа: изменение образа жизни и лечение дислипидемии. Диабет Res Clin Pract. 2003; 61 1: S27 – S34. [PubMed] [Google Scholar] 86. Утюги BK, Kroon LA. Управление липидом с помощью статинов при сахарном диабете 2 типа. Энн Фармакотер. 2005; 39: 1714–1718. [PubMed] [Google Scholar] 87. Скаффхэм П.А., Чаплин С.А. Анализ экономической эффективности флувастатина у пациентов с диабетом после успешного чрескожного коронарного вмешательства.Clin Ther. 2005. 27: 1467–1477. [PubMed] [Google Scholar] 88. Цубучи Х., Иногучи Т., Сонта Т., Сато Н., Секигучи Н., Кобаяси К. и др. Статин ослабляет индуцированный высоким уровнем глюкозы и индуцированный диабетом окислительный стресс in vitro, и in vivo, , оцененный с помощью измерения электронного спинового резонанса. Free Radic Biol Med. 2005; 39: 444–452. [PubMed] [Google Scholar] 89. Ii M, Nishimura H, Kusano KF, Qin G, Yoon YS, Wecker A, et al. Нейрональная синтаза оксида азота опосредует индуцированное статинами восстановление vasa nervorum и устранение диабетической невропатии.Тираж. 2005; 112: 93–102. [PubMed] [Google Scholar] 90. Охнака К., Симода С., Навата Х., Симокава Х., Кайбути К., Ивамото Ю. и др. Питавастатин усиливал экспрессию BMP-2 и остеокальцина за счет ингибирования Rho-ассоциированной киназы в остеобластах человека. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 287: 337–342. [PubMed] [Google Scholar] 91. Ershler WB, Sun WH, Binkley N. Роль интерлейкина-6 в некоторых возрастных заболеваниях. Наркотики старения. 1994; 5: 358–365. [PubMed] [Google Scholar] 92. Чан К.А., Андраде С.Е., Болес М., Буист Д.С., Чейз Г.А., Донахью Дж. Г. и др.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы и риск переломов у пожилых женщин. Ланцет. 2000; 355: 2185–2188. [PubMed] [Google Scholar] 93. LaCroix AZ, Cauley JA, Pettinger M, Hsia J, Bauer DC, McGowan J, et al. Использование статинов, клинические переломы и плотность костной ткани у женщин в постменопаузе: результаты обсервационного исследования Women’s Health Initiative. Ann Intern Med. 2003. 139: 97–104. [PubMed] [Google Scholar] 94. Sparks DL, Hunsaker JC, 3-й, Scheff SW, Kryscio RJ, Henson JL, Markesbery WR.Корковые старческие бляшки при ишемической болезни сердца, старении и болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 1990; 11: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 95. Ноткола И.Л., Сулкава Р., Пекканен Дж., Эркинджунтти Т., Энхольм С., Кивинен П. и др. Общий холестерин сыворотки, аллель аполипопротеина E epsilon4 и болезнь Альцгеймера. Нейроэпидемиология. 1998; 17: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 96. Sparks DL, Scheff SW, Hunsaker JC, III, Liu H, Landers T., Gross DR. Индукция альцгеймероподобной иммунореактивности β -амилоида в мозге кроликов с пищевым холестерином.Exp Neurol. 1994; 126: 88–94. [PubMed] [Google Scholar] 97. Джик Х, Зорнберг Г.Л., Джик СС, Сешадри С., Драхман Д.А. Статины и риск деменции. Ланцет. 2000; 356: 1627–1631. [PubMed] [Google Scholar] 98. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia G, Siegel G. Снижение распространенности болезни Альцгеймера, связанной с ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метил-кофермента A. Arch Neurol. 2000; 57: 1439–1431. [PubMed] [Google Scholar] 99. Спаркс Д.Л., Саббаг М.Н., Коннор Д.Д., Лопес Дж., Лаунер Л.Дж., Браун П. и др.Аторвастатин для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: предварительные результаты. Arch Neurol. 2005. 62: 753–757. [PubMed] [Google Scholar] 100. Стюве О, Юсеф С., Штейнман Л., Замвил С.С. Статины как потенциальные терапевтические средства при нейровоспалительных расстройствах. Curr Opin Neurol. 2003. 16: 393–401. [PubMed] [Google Scholar] 101. Гринвуд Дж., Уолтерс К.Э., Прайс Дж., Кануга Н., Беро Э., Бейкер Д. и др. Ловастатин подавляет Rho-опосредованную миграцию лимфоцитов эндотелиальных клеток головного мозга и ослабляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.FASEB J. 2003; 17: 905–907. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Станислав Р., Пахан К., Сингх А.К., Сингх И. Улучшение экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс Льюиса ловастатином. Neurosci Lett. 1999; 269: 71–74. [PubMed] [Google Scholar] 103. Фоллмер Т., Ки Л., Дуркальски В., Тьер В., Корбой Дж., Маркович-Плезе С. и др. Пероральное лечение симвастатином при ремиттирующем рассеянном склерозе. Ланцет. 2004; 363: 1607–1608. [PubMed] [Google Scholar] 104. Бретиллон Л., Сиден А., Валунд Л.О., Люсьоханн Д., Минтон Л., Крисби М. и др.Уровни 24S-гидроксихолестерина в плазме крови у пациентов с неврологическими заболеваниями. Neurosci Lett. 2000; 293: 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 105. Teunissen CE, Dijkstra CD, Polman CH, Hoogervorst EL, von Bergmann K, Lutjohann D. Снижение уровней специфичных для мозга 24S-гидроксихолестерина и предшественников холестерина в сыворотке пациентов с рассеянным склерозом. Neurosci Lett. 2003. 347: 159–162. [PubMed] [Google Scholar] 106. Ён-Сюй Ю, Чан К.А., Ляо Дж.К., Равид С., Блатт СМ. Длительное употребление статинов и психологическое благополучие.J Am Coll Cardiol. 2003. 42: 690–697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Ян СС, Джик С.С., Джик Х. Гиполипидемические препараты и риск депрессии и суицидального поведения. Arch Intern Med. 2003; 163: 1926–1932. [PubMed] [Google Scholar] 108. Фацио С, Линтон МФ. Роль фибратов в управлении гиперлипидемией: механизмы действия и клиническая эффективность. Curr Atheroscler Rep. 2004; 6: 148–157. [PubMed] [Google Scholar] 109. Duez H, Chao YS, Hernandez M, Torpier G, Poulain P, Mundt S и др. Уменьшение атеросклероза с помощью фенофибрата, агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, альфа у мышей.J Biol Chem. 2002; 277: 48051–48057. [PubMed] [Google Scholar] 110. Исраэлян-Конараки З., Ривен ПД. Рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом, и атеросклероз: от основных механизмов до клинических проявлений. Cardiol Rev.2005; 13: 240–246. [PubMed] [Google Scholar] 111. Winkler K, Weltzien P, Friedrich I, Schmitz H, Nickell HH, Hauck P, et al. Качественное влияние фенофибрата и количественное влияние аторвастатина на профиль ЛПНП при комбинированной гиперлипидемии с плотными ЛПНП. Exp Clin Endocrinol Diabetes.2004. 112: 241–247. [PubMed] [Google Scholar] 112. Икеда У. Воспаление и ишемическая болезнь сердца. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 113. Бисвас П., Делфанти Ф., Бернаскони С., Менгоцци М., Кота М., Полентарутти Н. и др. Интерлейкин-6 индуцирует хемотаксический белок-1 моноцитов в мононуклеарных клетках периферической крови и в клеточной линии U937. Кровь. 1998. 91: 258–265. [PubMed] [Google Scholar] 114. Чепмен MJ. Помимо статинов: новые терапевтические перспективы в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.Кардиоваск наркотики Ther. 2005. 19: 135–139. [PubMed] [Google Scholar] 115. Ко К.К., Куон М.Дж., Хан С.Х., Чунг В.Дж., Ан Дж.Й., Со Й.Х. и др. Дополнительные положительные эффекты фенофибрата в сочетании с аторвастатином при лечении комбинированной гиперлипидемии. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1649–1653. [PubMed] [Google Scholar] 116. Де Анжелис Г. Влияние характеристик статинов на их безопасность и переносимость. Int J Clin Pract. 2004. 58: 945–955. [PubMed] [Google Scholar] 117. Ван Дж. С., Неувонен М., Вен X, Бэкман Дж. Т., Неувонен П. Дж..Гемфиброзил ингибирует опосредованный CYP2C8 метаболизм церивастатина в микросомах печени человека. Утилизация наркотиков. 2002. 30: 1352–1356. [PubMed] [Google Scholar] 118. Джи Х, Ауттербридж Л. В., Фридман М. И.. Лечение диетического ожирения на основе фенотипа: дифференциальные эффекты фенофибрата у склонных к ожирению и устойчивых к ожирению крыс. Обмен веществ. 2005. 54: 421–429. [PubMed] [Google Scholar] 119. Чжан Ф., Чен Й, Хейман М., Димарчи Р. Лептин: структура, функция и биология. Vitam Horm. 2005. 71: 345–372. [PubMed] [Google Scholar] 120.Couce ME, Green D, Brunetto A, Achim C, Lloyd RV, Burguera B. Ограниченный доступ к мозгу для лептина при ожирении. Гипофиз. 2001; 4: 101–110. [PubMed] [Google Scholar] 121. Бэнкс В.А., Кун А.Б., Робинсон С.М., Мойнуддин А., Шульц Дж. М., Накаоке Р. и др. Триглицериды вызывают резистентность к лептину через гематоэнцефалический барьер. Диабет. 2004. 53: 1253–1260. [PubMed] [Google Scholar] 122. Торунер Ф., Акбай Э., Чакир Н., Санджак Б., Эльбег С., Танери Ф. и др. Влияние агонистов PPARgamma и PPARalpha на уровни лептина в сыворотке у крыс с ожирением, вызванным диетой.Horm Metab Res. 2004; 36: 226–230. [PubMed] [Google Scholar] 123. Исследователи интервенционного исследования диабета и атеросклероза. Влияние фенофибрата на прогрессирование ишемической болезни сердца при диабете 2 типа: рандомизированное исследование Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. Ланцет. 2001; 357: 905–910. [PubMed] [Google Scholar] 124. Элкелес Р.С., Даймонд Дж. Р., Поултер С., Дханджил С., Махмуд С., Ричмонд В. и др. Сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безафибрата: St.Мэри, Илинг, Исследование профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при диабете в Нортвик-Парке (SENDCAP). Уход за диабетом. 1998. 21: 641–648. [PubMed] [Google Scholar] 126. Седова Л., Седа О., Кренова Д., Крен В., Каздова Л. Изотретиноин и фенофибрат вызывают ожирение с явным влиянием на метаболический профиль на крысиной модели синдрома инсулинорезистентности. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004. 28: 719–725. [PubMed] [Google Scholar] 127. Пинеда Торра I, Жервуа П., Стейлс Б. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, при метаболических заболеваниях, воспалении, атеросклерозе и старении.Curr Opin Lipidol. 1999; 10: 151–159. [PubMed] [Google Scholar] 128. Schernthaner GH, Schernthaner G. Инсулинорезистентность и воспаление на ранней стадии диабета 2 типа: потенциал для терапевтического вмешательства.