Препараты от гипертонии нового поколения: «Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения» – Яндекс.Кью

новейшие препараты от давления без побочных эффектов

новейшие препараты от давления без побочных эффектов

Ключевые слова: какие лекарства повышают нижнее давление, купить новейшие препараты от давления без побочных эффектов, лечение гипертонии у молодых мужчин.

гипертония в пожилом возрасте, гипертония 2 ст риск 2, препараты от давления при бронхиальной астме, сосудистые препараты при повышенном давлении, давления г

сосудистые препараты при повышенном давлении Список новейших таблеток от давления без побочных эффектов. Устранить высокое АД помогут таблетки от давления без побочных эффектов, список которых с недавнего времени пополнился препаратами нового поколения. Подбирать лекарства от гипертонии без побочных эффектов важно правильно. Современные препараты без побочных эффектов. В группу ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов входят лекарства от давления последнего поколения. Они дают максимальную терапевтическую. Новые препараты от давления и гипертонии оказывают сильное гипотензивное действие, вызывают минимум побочных реакций, имеют мало противопоказаний. Современный препарат без побочных эффектов из группы сартанов – Эдарби. У препарата нет серьезных противопоказаний к приему. Принимая такой препарат, нужно учитывать, что помогает от давления он очень медленно. Разработаны комплексные препараты. Риск проявления побочных эффектов настолько низок, что препарат можно считать абсолютно безопасным. Клинические испытания новых препаратов от гипертонии также требует. Сартаны – лекарства от давления последнего поколения, которые появились спустя 20. Базовый список побочных эффектов включает головокружение, головную боль, сухой кашель, синусит. Сартаны нельзя назначать беременным. Причем это препараты от высокого давления для пожилых людей без побочных эффектов в виде гипотензии, которая Комбинированные препараты от повышенного давления. Необходимо иметь понимание, что когда речь идет о препаратах нового поколения, то они имеют значительно меньше побочных эффектов, чем предыдущие поколения препаратов. При этом, во время лечения препаратами с гипотензивным. При выборе таблеток от давления или препаратов в любых других формах (капсулы, уколы, внутривенные вливания). Эти таблетки не лишены побочных эффектов – возможны высыпания на коже, слишком сильное замедление пульса, из-за чего возникает слабость и недомогание. Мочегонные средства. Побочных эффектов для лекарства такого плана не слишком много – у некоторых пациентов может наблюдаться. В большинстве случаев препарат назначается пациентов, уровень давления которых начинается от 130 на 90 мм рт. ст. или выше. При незначительных отклонениях от нормы пользоваться. Побочные эффекты. Как и любые лекарства, препараты от давления имеют целый ряд побочных эффектов, которые могут появиться после их использования при лечении симптомов гипертонии. К распространенным осложнениям относят: Частое мочеиспускание. Проблема появляется через 2-3 часа после. Препараты нового поколения от давления без побочных эффектов – бывает ли такое?. И хотя в препаратах нового поколения вероятность побочных эффектов значительно снижена, назначать их должен квалифицированный специалист. давления г лекарство урежает пульс не снижает давление высокое глазное давление причины и последствия лечение

пониженное давление при гипертонии признаки повышенного давления у женщин симптомы давление норма у женщин какие лекарства повышают нижнее давление лечение гипертонии у молодых мужчин гипертония в пожилом возрасте гипертония 2 ст риск 2 препараты от давления при бронхиальной астме

Помните! Только мы – компания Тоносил – являемся единственным официальным производителем Тоносил от давления. Лишь у нас на сайте можно быть полностью уверенными в высоком качестве товара и получить заказ в полной комплектации. Посылки упаковываются в фирменную коробку, а сама продукция дополняется: декларацией соответствия, сертификатом, инструкцией по использованию, перечнем рекомендаций и фирменным буклетом Tonosil. Обращаем ваше внимание на то, что при заказе средства от давления на других сайтах мы не можем гарантировать его качество и эффективность. Также при использовании сторонних веб-ресурсов или покупки в розничных точках продаж комплектация не будет такой же, как у нас. Мы не сотрудничаем с дистрибьюторами, поэтому не можем проконтролировать соответствие продукции или предупредить распространение подделок. Скачки давления поддаются лечению. Зачастую врачи прописывают препараты, которые быстро стабилизируют показатели АД. Со временем сердечно-сосудистая система перестает функционировать в полном объеме без медикаментозных средств. Поэтому целесообразнее применять препараты на натуральной основе и влияющие на первопричину недуга, а не только на его симптомы. Отличным примером выступает в этом плане биокомплекс Tonosil (Тоносил) от гипертонии. Приобретать таблетки от давления без рецептов – это всегда риск. Обычно выбор определенного лекарственного препарата, его дозировка и периодичность приема назначаются специалистом, который прописывает те или иные препараты, учитывая состояние пациента. Важными параметрами является. Поэтому и таблетки от повышенного давления врач подбирает индивидуально, из огромного множества препаратов, которые сегодня продаются в аптеках, как без рецепта, так и строго по рецепту врача. Список 35 лучших таблеток от давления — подбираем эффективные препараты. Препараты для быстрого снижения артериального давления по алфавиту. Доступная цена; Отпускается без рецепта врача; Не требует курсового приема. Высокое давление беспокоит множество людей, к счастью, от него есть большое количество специальных препаратов, которые помогают стабилизировать состояние человека. Таблетки при длительном приеме дают хороший терапевтический эффект без развития каких-либо нежелательных. Принимая такой препарат, нужно учитывать, что помогает от давления он очень медленно – эффект отмечается только спустя 1-2 нед. после начала лечения. Стойкое понижение АД. При выписке препаратов против повышенного артериального давления врач учитывает множество нюансов: состояние почек, сердца, наличие сопутствующих заболеваний. Для приобретения лекарства не требуется рецепт врача. Стоимость Андипала довольно доступна. Медикамент не требует. Это — таблетки от давления повышенного без рецептов, отпускаемые в любой аптеке. Большинство других средств отпускается в аптеке свободно. Видео по теме. Обзор лекарственных препаратов от гипертонии с минимумом возможных побочных эффектов: Нужно помнить, что приобретение таблетки. Препараты выпускаются в разных дозировках для терапии с различной степенью повышения артериального давления. Сейчас этот препарат отпускается строго по рецепту. В настоящее время моксонидин используется как для экстренной помощи при гипертоническом кризе, так и для плановой терапии. Дозировка 0. Недорогие препараты от давления из группы блокаторов разрешено принимать в любом возрасте по назначению врача. Бипрол – таблетки курсового приема, которые принимают по рецепту врача. Нельзя нарушать указанную дозировку и продолжительность курса. Необходимо принимать препарата по строго.

новейшие препараты от давления без побочных эффектов

Если вы проживаете в Москве и Подмосковье, доставка будет курьером в течение 1-2 дней. Для остальных регионов России и СНГ — вы получите свой заказ в течение 5-10 дней в ближайшем отделении Почты России с оплатой заказа при получении на руки. Как быстро понизить давление препаратами?? Вначале рассмотрим быстрые препараты скорой помощи, потому что от их наличия в домашней аптечке может зависеть жизнь больного человека. Средства, которые позволяют быстро понизить давление в домашних условиях, могут иметь. 15 эффективных народных средств для снижения повышенного давления. Длительность лечения – 10 дней. Затем необходим перерыв в течение 2 недель и курс. При приготовлении соков в домашних условиях важно соблюдать несколько простых правил: Избавляться от кожицы. Ни в коем случае нельзя её. Признаки повышенного давления. О высоком давлении можно говорить только в случае повышения показателей. Лечение повышенного давления народными средствами. Решить проблему гипертонии способны средства народной медицины. Среди способов лечения высокого артериального давления основным вариантом является медикаментозная терапия. Она основана на том, что человек принимает препараты, которые помогают снижать показатели на тонометре. Требуется неотложное лечение высокого давления. В противном случае происходит поражение головного мозга. Как быстро сбить давление в домашних условиях народными средствами? Высокое давление – проблема, с которой сталкивается каждый четвертый человек. Нормальные показатели. Какие методики лечения повышенного давления существуют?. Высокое давление и курсовое лечение. Лечение домашними методами может быть оправданным после консультации с врачом. Лечение гипертонии народными средствами также является методом борьбы с коварным недугом. Как можно быстро снизить артериальное давление в домашних условиях?. Тогда помогут народные средства от высокого давления. Как быстро понизить давление в домашних условиях. образа жизни и прочих факторов медик подберёт для вас индивидуальный план профилактики и лечения и, скорее. Ещё раз напомним: перечисленные выше способы снизить давление. Как снизить высокое давление быстро и без вреда для здоровья? Что лучше поможет нормализовать уровень АД в домашних условиях – лекарственные средства или народная медицина? Какое лечение будет эффективным и что делать при высоком давлении? На эти вопросы мы постараемся ответить. Лечение высокого давления народными методами: 10 лучших рецептов! Как приготовить эффективные средства от повышенного давления из целебных трав и обычных продуктов? Какие овощи и фрукты снижают давление? Что делать при повышенном давлении в домашних условиях?. Для лечения высокого давления лучше всего использовать препараты длительного действия, которые позволяют предотвратить резкие скачки.

новейшие препараты от давления без побочных эффектов. лекарство урежает пульс не снижает давление. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Прочтите внимательно, это ВАЖНО! Гипотоникaм и гипертоникaм рекомендуется принимaть эти тaблетки только для устрaнения неприятной симптомaтики (головной боли, темперaтуры, ознобa). В кaчестве терaпии основной болезни его не используют. Действие препaрaтa крaтковременное, несрaвнимо с гипотензивными. Нурофен давление повышает или понижает? Рассмотрим, как действует Нурофен сердечно-сосудистую систему человека: повышает или понижает давление, зачем препарат принимают, может ли он навредить? Нурофен снижает или повышает давление, можно ли его принимать и что нужно знать об этом препарате пациентам с высоким давлением?. Нурофен повышает или понижает давление? Содержание: 1 Фармакологические свойства препарата. 2 Применение при гипертонии. Существуют лекарственные. ? Нурофен повышает или понижает давление? Фармакологические свойства препарата Показания. Как принимать препарат при гипертонии? Нурофен давление повышает или понижает? – вопрос, часто интересующий гипертоников. Чтобы на него основательно ответить, требуется знать, что средство. Нурофен при повышенном давлении провоцирует его понижение, так что лекарство. Так что, хотя Нурофен и наделён понижающим АД свойством, стоит сто раз подумать перед началом его употребления как гипотензивного препарата. 0. Понравилась статья? Парадоксально, но назначение некоторых лекарственных препаратов истолковывается неправильно. Люди используют Нурофен при повышенном давлении, чтобы снять головные боли. Нурофен давление повышает или понижает? – вопрос, часто интересующий гипертоников. Чтобы на него основательно ответить, требуется знать, что средство относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. Нурофен повышает или понижает давление в зависимости от индивидуальных особенностей организма. Медикаментозное средство помогает также при низком давлении, что объясняется сужением сосудистых каналов. Как Нурофен воздействует на сосуды: повышает или понижает давление?. Вообще препарат может, как понижать, так и повышать артериальное давление, неизвестно как организм отреагирует на ибупрофен.

Какими должны быть лекарства нового поколения для лечения гипертонии — Поиск

20.05.2021

Биофизики изучили структуры жизненно важных рецепторов сердечно-сосудистой системы и предложили метод для создания лекарств нового поколения. Новые препараты могут использоваться для лечения гипертонии, улучшения функции почек, борьбы с фиброзом легких и многого другого.

Сотрудники Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний Московского физико-технического института совместно с коллегами из Чжэцзянского университета (Китай), Индийского технологического института в городе Канпуре (Индия) и Университета Южной Калифорнии (США) подвели итог исследований биохимических и биофизических характеристик ангиотензиновых рецепторов и выявили перспективные направления дальнейшей работы. Статья, посвященная структурным особенностям рецепторов ангиотензина II, — ключевого гормона в системе контроля артериального давления — опубликована в журнале Trends in Pharmacological Sciences группы Cell.

Артериальное давление в основном контролируется так называемой ренин-ангиотензиновой системой. Одним из важных элементов в этой системе является гормон ангиотензин II: воздействуя на сердечно-сосудистую, нервную систему и почки, он провоцирует повышение давления. Сужение сосудов, из-за которого повышается артериальное давление, происходит при взаимодействии ангиотензина с рецептором AT1R. Это один из рецепторов в мембране клеток, участвующий в передаче сигнала внутрь клетки (сопряженные с G-белком трансмембранные рецепторы, GPCR). 

Есть и другой ангиотензиновый рецептор, AT2R, также из класса GPCR. Он участвует в процессах, противодействующих активности AT1R, выполняет защитную функцию для тканей и клеток, а также участвует в регуляции возникающей без объективной причины боли (нейропатической).Алексей Мишин, заместитель руководителя лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ, прокомментировал: «Ангиотензиновые рецепторы являются ключевыми игроками во многих процессах в сердечно-сосудистой системе, старении организма, развитии вирусных инфекционных заболеваний, актуальность их исследований трудно переоценить. Эта тема вызвала у нас большой интерес». 

Исследователей интересует не только структура рецепторов, но и взаимодействие с другими молекулами. Вещества, которые связываются с рецептором и регулируют передачу сигнала, называются лигандами. Большинство лигандов избирательны по отношению к рецепторам, взаимодействуя с одними или другими рецепторами в зависимости от их строения или изменения каких-то биохимических условий. Так, в практике для регулировки давления используется группа препаратов, воздействующих именно на AT1R.

AT1R — один из GPCR-рецепторов, который может передавать сигнал разными способами. В статье ученые выделили два: первый — через активацию G-белка, молекулы, которая связывается с рецептором и передает сигнал внутрь клетки, по одним молекулярным клеточным путям. Чтобы запустить другие пути, есть другой белок, β-аррестин, также связывающийся с рецептором. 

 

Выбор «передатчика» может зависеть как от мутаций в рецепторе, так и от типа лиганда. Подробное знание структуры GPCR-рецепторов может позволить подбирать нужные лиганды, чтобы передавать сигнал в клетке тем или иным способом для более точного и безопасного лечения пациентов с гипертонией или другими патологиями. В качестве лигандов ученых интересуют прежде всего специально синтезированные препараты, «ключи» для воздействия на AT1R или AT2R, которые можно использовать в клинической практике.

«Исследование молекулярных механизмов активности ангиотензиновых рецепторов может помочь получить новые поколения лекарственных препаратов, направленных на лечение тяжелых заболеваний», — рассказала Александра Лугинина, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ. 

Изучение молекулярных структур ангиотензиновых рецепторов и их взаимодействия с разными типами лигандов открывает большие перспективы для создания лекарств, воздействующих на сердечно-сосудистую систему, регулирующих водный баланс и функции почек, в случае AT1R.AT2R является потенциальной мишенью в борьбе с фиброзом легких, и один из его лигандов сейчас проходит вторую фазу клинических исследований в качестве препарата для лечения пациентов с COVID-19. В целом, изучение структуры элементов ренин-ангиотензиновой системы может позволить создать специфические лекарственные средства для лечения больных коронавирусом.

Кроме того, ученые определили самые эффективные подходы для структурных исследований GPCR-рецепторов в целом: полученный опыт может быть использован для изучения структурных особенностей многих других мембранных рецепторов и их селективного взаимодействия с лигандами. 

 

Работа выполнена при поддержке РФФИ в рамках международной программы РФФИ-БРИКС.

Пресс-служба МФТИ

Препарати від гіпертонії. Купити ліки від підвищеного тиску

Засоби від гіпертонії

Підвищений артеріальний тиск супроводжує практично кожну людину у віці 50-60 років. На жаль, гіпертонію повністю вилікувати не можна, тому таким хворим доводиться протягом усього життя приймати спеціальні таблетки від тиску для запобігання гіпертонічних кризів. Останні чреваті дуже серйозними ускладненнями — сильним головним болем, інсультом або навіть інфаркт.

У більшості випадків медикаментозна монотерапія (прийом тільки одного ліки) забезпечує позитивні результати тільки на початкових стадіях хвороби. Значно більш вираженої ефективності можна досягти при використанні комбінованих схем з 2-3 препаратів від гіпертонії з різних фармакологічних груп, які вимагають регулярного прийому. При цьому до будь-яких ліків організм з часом звикає, а їх дія, отже, слабшає. Тому для стійкої стабілізації артеріального тиску потрібно їх періодична заміна, яка проводиться виключно лікарем.

Види ліків від гіпертонії

Всі фармакологічні препарати, які знижують артеріальний тиск, можуть мати швидку або пролонговану дію. Лікарські засоби з різних груп мають різні механізми дії, оскільки досягнення антигіпертензивного ефекту здійснюється впливом на різні процеси в організмі. Тому різним пацієнтам з гіпертензією можуть бути призначені різні ліки — наприклад, одним для нормалізації показників А / Д підійде Атенолол, в той час як іншим його використання небажано, оскільки він знижує частоту серцевих скорочень. Крім того, ліки що розглядаються, безпосередньо знижують тиск (будучи симптоматичними засобами), вони безпосередньо впливають і на причини його підвищення — лікують атеросклероз, проводять профілактику інфарктів, порушення кровообігу в мозку.

В даний час для лікування гіпертонії використовуються наступні групи фармпрепаратів:

• Антагоністи кальцію. Вони відмінно знижують ОПС, не викликаючи виражених побічних явищ і не надаючи дії на ліпопротеїдні властивості крові. Крім того, такі ліки є надійні і перевірені кардіопротектори. На сьогоднішній день найменшу кількість побічних ефектів у антагоністів кальцію другого покоління. Вони позитивно впливають на гемодинаміку, одночасно знижуючи секрецію альдостерону ангиотензином. Крім того, антагоністи кальцію посилюють фізичну витривалість, зменшують скоротність міокарда і знижують атріовентрикулярну провідність.
• Бета-блокатори. Ця група ліків від гіпертонії, які мають виражений антигіпертензивний ефект для пацієнтів всіх вікових груп. Вони не викликають звикання організму, тому результативні на будь-яких етапах застосування.Механізм дії лікарських засобів даної групи базується на зниженні вироблення реніну, зменшенні ЧСС, блокаді бета-2-адренорецепторів і, отже, зменшення обсягів циркулюючої крові, а також венозного кровотоку.
• Інгібітори АПФ — це дуже ефективні засоби для лікування гіпертонії у літніх пацієнтів. Їх дія спрямована на придушення ферменту, відповідального за вироблення гормону, що володіє судинозвужувальним ефектом і призводить до підвищення А / Д. Препарати досить легко переносяться хворими всіх вікових категорій і мають мінімальну кількість побічних ефектів.

Одними з найбільш перспективних лікарських засобів для лікування гіпертонії вважаються препарати з групи сартанів. Їх терапевтичний ефект обумовлений блокуванням рецепторів до ангіотензину II, який є потужною судинозвужувальною речовиною, швидко підвищує А / Д. Засоби цієї групи забезпечують виражену терапевтичну дію без розвитку небажаних наслідків і синдрому відміни.

У будь-якому випадку препарати від тиску повинен призначати виключно кардіолог або терапевт, як і здійснювати контроль стану пацієнта протягом усього курсу лікування. Самостійний прийом гіпертензивних засобів, навіть якщо конкретні препарати «допомогли якомусь родичу або сусідці», строго протипоказаний.

 

препараты от гипертонии нового поколения

препараты от гипертонии нового поколения

Ключевые слова: лечение сосудистой гипертонии, где купить препараты от гипертонии нового поколения, самое эффективное лечение гипертонии.

как чистить сосуды народными средствами при гипертонии, ночная гипертония лечение, препарат от гипертонии артерио, какие препараты применять при гипертонии, препараты для профилактики гипертонии

какие препараты применять при гипертонии Алискирен – малоизвестное лекарство от гипертонии нового поколения. Препарат относится к селективным ингибиторам ренина, обладающим выраженной активностью. Алискирен подавляет взаимодействие ренина с ангиотензиногеном. Клинические испытания новых препаратов от гипертонии также требует немалого времени. Случается, за этот период всплывают. Это лекарство от гипертонии нового поколения связывается с гормоном почек ренином, предотвращает синтез ангиотензина 1, 2. На его появление возлагали особые надежды. Самое безопасное лекарство от гипертонии. Гипертоническая болезнь – распространенный недуг среди пожилых пациентов. Так как современный список препаратов от давления нового поколения достаточно широк, выбор нужно осуществлять с учетом состояния пациента. Иногда для снижения АД. Список лучших лекарств от гипертонии нового поколения. новое лекарство от гипертонии (лучшие препараты последнего поколения). На данном этапе развития фармакологии не разработано медикаментов гипотензивного действия, которые не имели бы побочных эффектов. Тем не менее, новые. Список таблеток от гипертонии нового поколения. Как правильно выбрать? ?. Мочегонные препараты очень важны для снижения давления. Применяются такие таблетки при гипертонии 1 степени и на поздних стадиях для выведения лишней жидкости из организма. Высокоэффективными являются так. Лекарства от гипертонии последнего (нового) поколения: список препаратов и средств. Отличным лекарственным эффектом обладают таблетки от гипертонической болезни нового поколения – блокаторы ангиотензина II. Благодаря и действию не только понижается АД, но и обеспечивается. Если один препарат неэффективен, нередко добавляют другие препараты, создавая комбинацию лекарственных препаратов для снижения артериального давления, воздействующую на различные механизмы снижения АД. Постоянно появляются комбинированные препараты от гипертонии нового поколения. Большой выбор среди комбинированных препаратов от гипертонии позволяет врачу подобрать оптимальное лекарство для пациента, которое поможет не только снизить давление до целевых значений, но и защитить. Рейтинг лекарств от повышенного давления. Номинация. место. наименование товара. Препараты из группы сартанов занимают лидирующее место на рынке лекарств, предохраняющих от артериальной гипертонии. препараты для профилактики гипертонии какие сосудистые препараты применяют при гипертонии ессентуки клиника сосудистая лечения гипертонии

санаторно курортное лечение гипертонии новые препараты от гипертонии лечение гипертонии при сахарном диабете лечение сосудистой гипертонии самое эффективное лечение гипертонии как чистить сосуды народными средствами при гипертонии ночная гипертония лечение препарат от гипертонии артерио

После приема препарата сильно снизилось давление. Что делать? Обычно лечение гипертонической болезни начинается с небольших доз медицинских средств с постепенным увеличением в случае необходимости. Резкое снижение АД может наблюдаться при изначально не сильно высоких его показателях. Также в случае гиперчувствительности к компонентам лекарственного препарата. Уровень АД в пределах ниже 110/70 мм рт.ст., сопровождающийся слабостью, головокружением, сердечными болями, требует немедленной консультации врача. Специалист уменьшит дозу препарата или назначит другое лекарство. Для облегчения своего состояния можно выпить чашечку кофе или крепкого чая. Препарат хорошо снижает давление, у меня обычно если не принимать таблетки оно всегда повышенное, теперь же всё нормализовалось. Хорошо себя ощущаю, даже настроение стало получше. Стоит отметить, что терапевтическое воздействие лекарственных средств не всегда приводит к резкому снижению артериального давления. У больных, которые страдают от атеросклероза сосудов головного мозга, часто наблюдается ухудшение кровоснабжения мозговых тканей вследствие резкого снижения АД (более чем на 25% от начального уровня). Это влияет на общее самочувствие человека. Важно постоянно следить за показателями давления, особенно если пациент уже переносил инфаркт миокарда или инсульт. Секреты лечения гипертонии (2019) Видеокурс. Сегодня у Вас есть возможность в деталях познакомиться с разработками доктора Шишонина и получить практическое руководство по самостоятельному применению методики в домашних условиях! Что представляет собо. Портал Шишонина. Будьте здоровы с Доктором Шишониным. Запись в клинику по телефону 8-800-511-66-58. Скачайте Книгу Комплекс базовых упражнений при лечении гипертонии. Скачать MP3: Если кнопки скачивания не загрузились НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ или обновите страницу. Эффективный комплекс упражнений разработанный доктором Александром Шишониным, специально для шейного отдела позвоночника. Шейная гимнастика состоящая из 11 упражнений, в том числе комплекс. Гипертония — одно из самых распространенных заболеваний. Однако лечение таблетками не выход, ведь подобные. И сегодня мы с доктором Александром Юрьевичем Шишониным поговорим о том, как правильно лечить гипертонию. Автор: Виртуальный Лечебник XXI века Название: Гимнастика.Шишонина. Как избавиться от остеохондроза и гипертонии без лекарств Сегодня. Развитие и познание себя [Виртуальный Лечебник XXI века] Гимнастика.Шишонина. Как избавиться от остеохондроза и гипертонии без лекарств. Автор темы 1is2. Александр Шишонин: Кандидат медицинских наук. Закончил Российский национальный исследовательский медицинский. Информация о видео Название: Секреты лечения гипертонии Автор: Александр Шишонин Год выхода: 2019 Жанр: Видеокурс Язык: Русский Выпущено: Россия Продолжительность. Вы знакомы с гипертонией не понаслышке и таблетки стали неотъемлемой частью Вашей жизни. Независимо от стажа приема таблеток и степени гипертонии. У Вас стабильно, хоть и чуть-чуть, повышено давление, но оно Вас не беспокоит. О таблетках от давления Вы еще даже не задумываетесь, хотя. Автор: Александр Шишонин Название: Секреты лечения гипертонии (2019) Сегодня у Вас есть возможность в деталях познакомиться с разработками доктора. Здоровье и спорт [Александр Шишонин] Секреты лечения гипертонии (2019). Автор темы Крошка Джон. Дата начала 8 Июн 2019. Доктор Шишонин: как лечить гипертонию и давление с помощью гимнастики. Гимнастика и упражнения – самый эффективный метод борьбы. Гипертония – опасное и коварное заболевание, поэтому к его лечению нужно подходить серьезно. Наибольшая эффективность будет, если сочетать. Лечение гипертонии. Повышенное давление. Александр Шишонин. 15:29. ГИПЕРТОНИЯ – как легко лечить без таблеток. Заполните форму для консультации и заказа доктор шишонин лечение гипертонии скачать.

препараты от гипертонии нового поколения

Ежедневный прием лекарственных средств, понижающих артериальное давление, никак не влияет на трудоспособность, а значит, не нарушает привычный ритм жизни. А вот отказ от медикаментозной терапии при диагнозе Артериальная гипертензия обычно заканчивается гипертоническим кризом и серьезными осложнениями со стороны работы так называемых органов-мишеней. Современные препараты эффективно работают в течение суток! Рассчитаны большинство из них на однократный или двукратный прием в течение дня. Именно поэтому соблюдать врачебные рекомендации совсем не сложно. Основные группы препаратов от гипертонии. Таблетки для понижения давления больному подбирает лечащий врач, учитывая его состояние. Существует несколько групп лекарственных препаратов, способных регулировать давление. Прием лекарственных препаратов и веществ (глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, гормональные противозачаточные средства, эритропоэтин, кокаин, циклоспорин). Какие препараты и лекарства от давления назначают для нормализации. Класс препаратов. Лекарства от гипертонии нового поколения. Ингибиторы АПФ. Лекарственные средства нового поколения в большинстве своем не вызывают привыкания. Без страха получить побочные эффекты их можно. Препараты, которые назначают при гипертонии. Эти лекарства показаны для лечения артериальной гипертензии. Эналаприл. Препараты от гипертонии быстрого действия. При высоком давлении достаточно положить под язык половину или целую таблетку Каптоприла или Адельфана и рассосать. Комбинированные препараты. Лекарства против гипертонии сопровождают объемные списки побочных эффектов, что во многих случаях становится препятствием для их применения у некоторых больных. Высокое давление негативно сказывается на общем состоянии человека, поэтому его необходимо снижать до нормальных показателей. Для лечения гипертонии специалисты назначают прием препаратов из разных групп лекарственных средств, в частности, сосудорасш. Лекарственные средства длительного действия. Именно их чаще всего назначают людям с 2,3 стадией гипертонии, которым показан пожизненный прием гипотензивных препаратов. Лекарства пролонгированного действия назначают вне стадии обострения. Их достаточно принимать 1-2 раза/день. Производные бензотиадиазина. Лекарственные препараты данной группы используются при гипертонии достаточно часто. Следующее средство, относящееся к препаратам для лечения гипертонической болезни, Индапамид. Эффект от его применения наблюдается значительно быстрее, чем после.очень просто: принять лекарственные препараты, понижающие давление, или использовать народные средства. Иногда для снижения АД достаточно одного лекарства при гипертонии – если гипертония у человека в мягкой форме, повышено сердечное давление. В таком случае подбирают такие. Лозартан — это лекарственное средство, которое можно встретить в аптечке людей, страдающих артериальной. Мочегонные препараты очень важны для снижения давления. Применяются такие таблетки при гипертонии 1 степени и на поздних стадиях для выведения лишней жидкости из организма. препараты от гипертонии нового поколения. какие сосудистые препараты применяют при гипертонии. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. И давление нормализовалось. Сейчас подъём давления у неё бывает редко — от переживаний. Ещё раз Здравия!. Побочные эффекты от этого средства, — у вас появляется сознательная власть над своими соматическими расстройствами. А тут рукой подать до возникновения страхов а что с этим делать? Любые народные средства, которые доступны и справляются с проблемой высокого давления, должны быть использованы прежде. Отзыв: Я хочу предложить вашему вниманию несколько способов лечения гипертонию народными средствами. Основой первого способа является вода. Рекомедуется перед сном. Смотря какая гипертония. Если давление повысилось у впечатлительной барышни, которая среагировала на лайк вк сопернице, тогда. Я бы сказала так — народные средства хороши, когда в комплексе с традиционными и по совету с врачом. А то так можно долечиться бог знает до чего. У меня есть подруга, тоже. ОТЗЫВЫ: 5 Рубрика: ГИПЕРТОНИЯ. Лечение гипертонии индийским народным средством. Лечение гипертонии народными средствами. Понизить давление в домашних условиях и держать его в пределах нормы 70-летнему читателю газеты помогают простые народные средства: 1. Перед едой съесть 1 ч. л. Лечение гипертонии народными средствами Отвар красного лугового клевера снижает давление Лечить высокое давление можно красным луг. Лечить высокое давление можно красным луговым клевером различные болезни. Пишите как лечитесь и про новые препараты и народные средства. Советы опытных и вопросы неопытных. Гипертония наследственная. Высший предел был 250/150 , это уже когда язык и ноги отнимаются-заплетаются. Лечение гипертонии народными средствами Лечение давления семенами льна. Семена льна в больших количествах содержат незаменимые жирные кислоты группы омега-3. Эти вещества организм не может синтезировать самостоятельно, они должны постоянно поступать в него с пищей. Тем не менее, в рационе. От гипертонической болезни страдают как мужчины, так и женщины. Чаще всего данное заболевание дает о себе знать после сорока лет. Народные средства от гипертонии. Администратор. Сообщений: Баллов: 3935 Рейтинг пользователя: 36230 Регистрация: 05.09.2008. Мне нравится0. 06.11.2009 16:03:47. Рекомендуют использовать и народные средства, но и лекарственные травы не всегда помогают, а порой дают побочный эффект. Если пользоваться лишь лекарственными средствами, избавиться раз и навсегда от гипертонии нельзя, можно лишь подавлять ее проявления, не ликвидируя причину. Дело. Давление идет от почек.Если здоровые почки,то гипертонии никогда не будет.ОБследовать и лечить — почки!!!Рецепт. Теперь вот лежит и все. Я считаю, что надо искать народные средства, использовать их, но и не забывать рекомендации докторов.Все хорошо в меру. Людмила Михайм. 13.01.2010, 09:53.

Возможности применения нового поколения препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии | #08/00

Артериальная гипертензия (АГ) — самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. Кроме того, повышение артериального давления (АД) — основной фактор риска развития ишемической болезни сердца, острых нарушений мозгового кровообращения и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на многолетние исследования, многие аспекты патогенеза и, следовательно, лечения эссенциальной АГ окончательно не ясны.

Как известно, одним из важнейших звеньев в регуляции АД является симпатическая нервная система. Гиперактивность симпатической нервной системы представляет собой основное звено во взаимодействии факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Существует мнение, что с усилением активности симпатической деятельности связаны гипертрофия миокарда левого желудочка, аритмии, повышенный гематокрит, повышенный уровень тромбоцитов и, возможно, спазм коронарных сосудов, что также способствует развитию сердечно-сосудистых осложнений.

Поэтому, выбирая гипотензивный препарат для лечения больных артериальной гипертензией (АГ), целесообразно учитывать не только его гипотензивный эффект, но и влияние данного медикамента на сопутствующие факторы риска, связанные с повышенной активностью симпатической системы.

Тонус симпатической нервной системы регулируется через центры, контролирующие работу сердечно-сосудистой системы. Наиболее важным из них является рострально-вентролатеральная область продолговатого мозга, где располагаются различные типы рецепторов, в том числе α2-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы. В последние годы показано, что имидазолиновые рецепторы подтипа 1 принимают активное участие в контроле АД, оказывая выраженное регулирующее воздействие на деятельность симпатической нервной системы.

Существует группа гипотензивных препаратов, которые вызывают гипотензивный эффект, главным образом за счет понижения активности симпатической нервной системы — гипотензивные средства центрального действия, или симпатолитики. К первому поколению этих медикаментов относят резерпин и метилдофу. Во многих странах мира их практически перестали применять для лечения АГ в связи с необходимостью приема несколько раз в день, наличием седативного эффекта и возможностью развития отеков вследствие задержки натрия и воды. Ко второму поколению гипотензивных препаратов центрального действия относят клонидин. В настоящее время он также не применяется у больных АГ в связи с развитием на фоне лечения клонидином «синдрома отмены», случаями тяжелой АГ, инсультами и даже смертельными исходами.

К препаратам нового, третьего поколения лекарственных средств центрального действия относится моксонидин (физиотенз). Физиотенз обладает селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа II. Физиотенз занимает участки связывания имидазолина, что ведет к снижению симпатической активности и последующему снижению периферического сопротивления в артериолах без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики. Показано, что физиотенз обладает относительно слабым сродством к a2- адренорецепторам, поэтому такие побочные эффекты, как сухость во рту и седативный эффект, менее выражены. Это облегчает переносимость данного препарата.

Около 80-90% пероральной дозы физиотенза всасывается и не подвергается значительной первичной деградации в печени. Биодоступность составляет 88%. Пик концентрации физиотенза в плазме наблюдается через 60 минут после приема, а среднее значение периода полувыведения из плазмы составляет примерно 2 часа. Несмотря на относительно короткий период полувыведения, по данным ряда авторов, АД эффективно регулируется однократным приемом препарата. Это можно объяснить достижением эффективной концентрации физиотенза в тканях-мишенях (ростро-вентролатеральной области продолговатого мозга).

Более 90% дозы физиотенза выводится с мочой. У больных с нарушениями функции почек период полувыведения увеличивается, и наблюдается снижение общего клиренса. Физиотенз противопоказан больным с серьезными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин).

Стандартные токсикологические исследования не выявили тератогенного, мутагенного или канцерогенного потенциала физиотенза. Показано, что препарат не оказывает неблагоприятного воздействия на рост и развитие ребенка в перинатальный и постнатальный периоды.

Первые открытые клинические испытания показали значительное снижение систолического и диастолического АД под влиянием физиотенза. После прекращения лечения физиотензом во всех выше указанных исследованиях синдрома отмены не наблюдалось.

На основании результатов ряда исследований, для лечения больных с мягкой и умеренной АГ была рекомендована начальная доза физиотенза 0,2 мг/сут. Если реакция на лечение была неудовлетворительной, через две недели дозу удваивали. Дозы 0,2 — 0,4 мг/сут в большинстве случаев было достаточно для поддержания АД на удовлетворительном уровне, в некоторых случаях дополнительно назначали гидрохлортиазид.

При сравнении физиотенза с некоторыми широко распространенными гипотензивными препаратами (гидрохлортиазидом, атенололом, каптоприлом, эналаприлом, нифедипином, клонидином, празозином) было установлено, что во всех случаях физиотензин по эффективности не уступал названным препаратам.

Переносимость физиотенза. По данным многих вышеперечисленных исследований физиотенз переносился хорошо. Единственными побочными явлениями в период исследований были сухость во рту и утомляемость, которые отмечались в основном в первые недели лечения.

При применении физиотенза в терапевтических дозах не отмечено какого-либо неблагоприятного влияния препарата на уровень липидов в плазме (общее содержание холестерина и триглицеридов).

У больных АГ влияния физиотенза (0,2-0,4 мг/сут в течение четырех недель) на способность управлять автомобилем при выполнении стандартного теста на вождение и на психомоторную деятельность не выявлено. Напротив, в результате лечения физиотензом у таких пациентов перестали наблюдаться резкие подъемы АД даже в стрессовых ситуациях.

Применение физиотенза у больных с АГ и сопутствующими заболеваниями. Физиотенз не оказывает побочного действия на функцию легких (скорость воздушного потока при форсированном выдохе, частоту дыхания, продолжительность вдоха, дыхательный объем) у больных бронхиальной астмой.

Физиотенз улучшает чувствительность к инсулину у инсулинрезистентных больных. Так, H. Lithell и соавт. продемонстрировали статистически значимое повышение индекса чувствительности к инсулину у инсулинрезистентных больных сахарным диабетом легкой степени тяжести и ожирением.

G. Trieb и соавт. отметили, что гипотензивный эффект от приема физиотенза у больных пожилого возраста (старше 65 лет) сопоставим с действием препарата у более молодых пациентов (см. табл.).

Таблица. Снижение давления в ходе лечения в разных возрастных группах (средняя величина снижения давления в мм рт. ст.)

АД	Возраст <65 лет (n=143)	Возраст В>65 лет (n=54)
Систолическое АД в положении «сидя»
Через 4 недели	15	14
Через 12 недель	24	28
Через 52 недели	27	31
Диастолическое АД в положении «сидя»
Через 4 недели	14	10
Через 12 недель	12	18
Через 52 недели	12	9

Сочетание физиотенза с другими медикаментами. Физиотенз можно назначать вместе с другими препаратами, включая сердечные гликозиды, другие гипотензивные препараты, например, диуретики, пероральные сахароснижающие средства. В ходе исследования, проводившегося с использованием препаратов, представляющих каждую из указанных групп (дигоксин, гидрохлортиазид, глибенкламид), неблагоприятного фармакологического взаимодействия не выявлено. Физиотенз может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Так, седативное действие бензодиазепинов при одновременном приеме физиотенза немного усиливается. Поскольку отсутствует достаточный клинический опыт, необходимо избегать приема физиотенза вместе с алкоголем или трициклическими антидепрессантами.

список, современные таблетки, новые лекарства

В современном мире, повышение артериального давление считается, чуть ли не роком поколения. Опасность данной патологии, в том, что её симптомы крайне размыты. Человек может долгое время жить, даже не замечая наличие повышенного артериального давления. Когда давление в кровеносных сосудах повышенное, оно начинает сильно давить на стенки, что в свою очередь повышает риск развития инфаркта и инсульта. Поэтому очень важно знать симптомы и признаки данного заболевания, чтобы своевременно обратиться к специалисту или принять лекарство от гипертонии.

Чаще всего для лечения гипертонии специалисты назначают лекарственные препараты для употребления внутрь – таблетки, стоить отметить, что у многих средств из этой группы, имеются большое количество неприятных побочных эффектов.

Именно по этой причине специалисты начали больше прописывать препараты от гипертонии нового поколения, список которых на данный момент только увеличивается. Новейшие лекарства от гипертонии не только способствуют уменьшению риска развития побочных эффектов, но и способствуют улучшению качества жизни больных. Сегодняшняя наша тема лекарства нового поколения, поэтому давайте рассмотрим их поближе.

Группы препаратов при гипертонии

На данный момент есть пару групп, препаратов от гипертонии нового поколения их список регулярно увеличивается. Их обычно используют специалисты от высокого давления. Данные группы отличаются не только составом, также различия можно найти в методах действия и локализации их действия.

Но главное свойство этих препаратов заключается в стабилизирование артериального давления, для больных страдающих гипертонией, важным является понижение давления.

Но всё же давайте рассмотрим эти группы более подробно:

• Препараты с успокоительным эффектом. Данные средства от гипертонии в частности направлены на нервную систему человека и снимают возбуждение, тем самым уменьшают выработку адреналина. Таким не замысловатым образом защищают сосудистую систему от стрессовых ситуаций. Чаще всего в состав таблеток из этой группы входят различные экстракты мяты или настойки валерьяны. Единственным и существенным минусом является сильное затормаживание реакции.
• Препараты, способствующие расширению сосудов. Данные таблетки от гипертонии направлены прямо на сосудистую систему, а именно расширяют просвет сосудов. Здесь есть такие препараты как миотропные (прямое действие на стенки сосудов), нейротропные (оказывают влияние на мышечный тонус и соответственно регулирует его). Эта группа не всем подходит, из-за особенностей проявления побочных эффектов, отмечается тахикардия, обильное потоотделение. Естественно запрещено назначать данную группу людям страдающие болезнями сердца.
• Препараты, способствующие выведению жидкости (мочегонные). Данные препараты при гипертонии направленны на выведение лишней жидкости и солей из организма человека. Повышенное содержание жидкости в организме, также увеличивает общий объём крови и соответственно увеличивает артериальное давление. Стоит отметить, что с мочегонными препаратами надо быть осторожными, потому что они имеют ряд побочных эффектов. Например, повышение риска развития сахарного диабета, повышенная утомляемость, сбои в выработке гормонов, повышается концентрация холестерина в крови. А вот устаревшие лекарства имеют значимый недостаток, а именно выведение из организма калия, но скапливание большого количества солей кальция.
• Антагонисты кальция, ингибиторы. Данная группа препаратов относительно молодая и только начинает развиваться. Считается одним из лучших способов понизить артериальное давление. Механизм данной групп находится на уровне клеток, регулируя практически все обменные процессы, позволяя плавно и мягко понизить давление. Эти препараты назначают, если помимо гипертензии присутствуют и другие заболевания. Ингибиторы применяют, если у пациента гипертония развилась как осложнение сахарного диабета, преимущественно второго типа. Антагонисты кальция применяют, если гипертония развилась как осложнение атеросклероза
• Магнезия. Данное средство способствует снятию спазма гладких мышц, также отмечается обезболивающий эффект. Часто специалисты используют данный препарат для устранения нарушений сердечного ритма.
• Альфа-блокаторы. Данные препараты обладают весьма сильным эффектом снятия спазмов, и расширяют стенки сосудов и соответственно увеличивается просвет. Данный препарат рекомендуется принимать вместе с мочегонными препаратами, так как при чистом приёме альфа-блокаторов могут появиться побочные эффекты как головная боль, сильные отёки. Чаще всего их принимают лишь в экстренных ситуациях. Особенно когда другое лекарство не в силах оказать какую-то либо помощь. Вызывают сильное привыкание, при длительном потреблении вызывает тахикардию (учащённое сердцебиение).
• Бета-блокаторы. Данные препараты в частности воздействуют на частоту сердечных сокращений, и соответственно уменьшает их количество. Также вызывает ослабление стенок сосудов, сильно уменьшает общий объём крови, который поступает в сосуды за какой-то промежуток времени. Всё это ведёт к достаточно быстрому снижению артериального давления. Чаще всего назначают данный препарат, если на фоне гипертонии имеется тахикардия, ишемическая болезнь сердца, нарушение ритма сердечных ударов. Используют в тех случаях, когда есть жалобы на болезненные ощущения в сердце или же имеются приступы. Не редки случаи когда бета-блокаторы применяются, если гипертония развилась на фоне нарушения работы эндокринной системы.

Каждая вышеперечисленная группа может с лёгкостью бороться с повышением артериального давления, но при более запущенных ситуациях, на вторых или третьих стадиях, специалисты рекомендуют использовать несколько групп водном лечении, для достижения большего эффекта. Также рекомендуется использовать комплексную терапию, а именно применять и другие препараты, таким образом, будет блокироваться повышенное давление, и будет проходить лечение симптомов.

У многих препаратов старого поколения имеется один минус – это временное действие, как только вы закончите приём препараты давление вновь начнёт расти, именно по этой причине назначение специалиста на препараты от гипертонии действуют всю жизнь.

Лекарства от гипертонии нового поколения

Прорыв в фармацевтике пришёлся на конец 1990-х годов, новинки в методах лечении гипертонии, стали просто сенсацией. Препараты нового поколения обзавелись некоторыми положительными сторонами, а именно мягкое снижение концентрации холестерина в крови и уменьшение риска развития осложнений. И, конечно же, они отлично снижают артериальное давление до нормального диапазона.

Главным отличием от препаратов старого поколения, лекарства от гипертонии последнего поколения оказывают достаточно долгий эффект.

Блокатор каналов кальция

Самым интересным и значимым средством стал блокатор каналов кальция, как вы могли догадаться, это улучшенная и доведённая практически до идеала антагонист калия, давайте рассмотри перечень новых препаратов:

• Циннаризин.
• Бепридил.
• Нифедипин.
• Верапамил.

Механизм этого препарата весьма прост, он влияет на внутренние обменные процессы, преимущественно на те, в которых задействован кальций.

Тем самым не позволяют внедряться кальцию в сердечно-сосудистую систему, и соответственно понижают нужду организма в кислороде, следовательно, давление не увеличивается.

Данное лекарство нового поколения от гипертонии отлично переносят люди любого возраста.

Мочегонные нового поколения

Улучшенная версия мочегонных препаратов не позволяет накапливать соли кальция, а также не вымывает весь калий из организма человека. Отмечаются следующие новые препараты:

• Ролофилин.
• Торасмид.

Последние пару лет специалисты всё чаще и чаще начинают назначать комплексное лечение гипертонии, преимущественно используя современные лекарства от гипертонии. Они могут оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему больного, также улучшают качество жизни. Чаще всего совмещают мочегонные средства и ингибиторные. А вот такие современные средства как адипал или твинста обладают сразу тремя свойствами, а именно снимает спазмы, мочегонным и расширяет сосуды.

Стоит помнить, что как бы ни была совершенна методика современных препаратов для лечения гипертонии, начинать их принимать можно только после консультации со специалистом. Запрещено заниматься самолечением, такими действиями вы можете сделать хуже своему организму, повысить риск развития осложнений и тому подобное. Всегда нужно следовать назначенным инструкциям и соблюдать написанную дозировку. Также необходимо знать как провести первую гипертоническую помощь.

Вконтакте

Facebook

Twitter

Google+

Одноклассники

Доктор Мясников перечислил опасные для россиян препараты

+ A —

Некоторые из них уже запрещены на Западе

Главный врач московской больницы №71 имени М. Е. Жадкевича и телеведущий Александр Мясников назвал препараты, которые могут спровоцировать серьезные заболевания. Его слова приводит Ura.ru

Так собеседник издания включил в перечень опасных такие препараты как «Зантак» или «Ранитидин». Их, по словам телеведущего, запретили во многих странах, однако эти препараты все еще можно купить в России.

«Недавно отозвали «Зантак», он же «Ранитидин» — препарат для лечения гастритов. Очень популярный. Самый популярный был», — сказал врач, добавив, что в малых дозах его продавали в США и в Европе. Однако впоследствии выяснилось, что препарат увеличивает риски развития онкологических заболеваний.

«Но у нас его по-прежнему продают», — добавил Мясников.

Также врач назвал опасным такой препарат для похудения как «Редуксин» («Сибутрамин») — его отозвали во многих странах из-за того, что он увеличивает количество инфарктов и инсультов.

Кроме того, доктор Мясников упомянул об одном популярном препарате для укрепления иммунитета, который, по его словам, вызывает необратимые проблемы со зрением. Однако собеседник издания не стал говорить его название.

Врач также рассказал, что препараты отзываются с рынка достаточно часто. Нередко они успешно проходят полевые клинические испытания. Однако когда препараты начинают принимать миллионы пациентов — выявляются новые побочные эффекты.

Ранее Мясников поведал, какие главные ошибки совершают люди, страдающие от гипертонии. По его словам, часть гипертоников, которые знают о своем повышенном давлении, но просто это игнорируют, не предпринимая никаких действий.

Другая большая группа гипертоников, напротив, чрезмерно зацикливаются на проблеме. Они принимают лекарства, каждый час измеряют давление, но при этом отказываются от активной жизни, что усугубляет проблему.

Новые поколения дигидропиридинов для лечения гипертонии

J Geriatr Cardiol. 2017 Янв; 14 (1): 67–72.

Анджела Л. Ван

¹ Программа Premed, Вашингтонский университет в Сент-Луисе, Сент-Луис, Миссури, США

Костантино Иадекола

² Институт исследования мозга и разума Фейла, Weill Cornell Medicine, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Gang Wang

² Feil Brain and Mind Research Institute, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA

¹ Premed Program, Вашингтонский университет в Санкт-Петербурге.Луис, Сент-Луис, Миссури, США

² Feil Brain and Mind Research Institute, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA

Для корреспонденции: Gang Wang, MD, PhD, Feil Brain Brain and Mind Research Institute , Weill Cornell Medicine 407 East 61st Street, New York, NY 10065, США. Электронная почта: ude.llenroc.dem@1002wag, Телефон: + 1-646-962-8273, Факс: + 1-646-962-0535

Поступила в редакцию 20 июля 2016 г .; Пересмотрено 15 декабря 2016 г .; Принято 15 января 2017 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0 Непортированная лицензия, которая позволяет читателям изменять, преобразовывать или дополнять статью, а затем распространять полученную работу по той же или аналогичной лицензии, что и эта. Ссылка на произведение должна быть указана на автора, и коммерческое использование без специального разрешения не допускается.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Поскольку блокатор кальциевых каналов (БКК) стал одним из наиболее часто назначаемых препаратов для антигипертензивной монотерапии в мире, в этом кратком обзоре основное внимание будет уделено последним исследованиям и разработке БКК дигидропиридина (ДГП), посвященным фармакологическим механизмам клиническая эффективность третьего и четвертого поколений БКК DHP, особенно в отношении их возможных центральных механизмов, лежащих в основе снижения артериального давления.

Ключевые слова: Центральная нервная система, дигидропиридин, гипертония, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов

1. Общие сведения

Гипертония является распространенной медицинской и социальной проблемой, ведущей к сердечно-сосудистым заболеваниям во всем мире. ^[1] Антигипертензивные препараты клинически применяются для снижения заболеваемости и смертности, вызванных самой гипертензией и ее осложнениями. В рекомендациях по артериальной гипертонии Восьмого объединенного национального комитета (JNC8) 2014 года по лечению артериальной гипертензии в США внесено несколько существенных изменений в отношении клинического лечения артериальной гипертензии и лекарственных препаратов по сравнению с предыдущими рекомендациями. ^[1] В дополнение к инструкциям о том, что фармакологическое лечение следует начинать, когда артериальное давление (АД) составляет 150/90 мм рт. Ст. Или выше у взрослых старше 60 лет, 140/90 мм рт.ст. у взрослых моложе 60 лет или 140/90 мм рт. Блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) следует рассмотреть для начала начального приема антигипертензивных препаратов у не чернокожего населения.У чернокожего населения с диабетом или без него начальное антигипертензивное лечение должно включать диуретики тиазидного типа или БКК. ^[2] Таким образом, БКК стал одним из важнейших исходных агентов антигипертензивной монотерапии. Кроме того, поскольку было доказано, что БКК не увеличивают риск коронарных событий и инсульта, ^{[3] , [4]} БКК, по-видимому, являются благоприятным выбором для монотерапии, а также для комбинации с другими классами агентов в лечение гипертонии и может дать определенные преимущества помимо снижения АД. ^[5] В настоящее время БКК с дигидропиридином (ДГП) являются одной из групп, наиболее часто назначаемых гипотензивных препаратов в Китае и других странах Восточной Азии. ^{[1] , [6] , [7]}

2. Ca

²⁺ классификация каналов с синхронизацией по напряжению и ее блокираторы

Ca ²⁺ каналов в возбудимые клетки, такие как сердечные миоциты, клетки гладкой мускулатуры и нейроны, играют важную роль в взаимодействии возбуждения-сокращения, передачи возбуждения и / или взаимодействия возбуждения-транскрипции. ^[8] Высоковольтно-управляемые каналы Ca ²⁺ фармакологически классифицируются как минимум на пять различных подклассов (L-, N-, P-, Q- и R-тип), характеристики которых определяются порообразующая α1-субъединица. ^[9] Субъединицы α1S (Ca _V 1.1), α1C (Ca _V 1.2), α1D (Ca _V 1.3) и α1F (Ca _V 1.4), экспрессируемые в разных тканях, образуют длинные -прочный (L) тип Ca ²⁺ каналов. Эти α-субъединицы связывают DHP и не-DHP, включая фенилалкиламины и бензотиазепины, с высоким сродством.Другие субъединицы, такие как α1B (Ca _V 2.2), α1A (Ca _V 2.1) и α1E (Ca _V 2.3), образуют каналы Ca ²⁺ N-, P / Q- и R-типа. соответственно, которые показывают низкое сродство к этим лекарствам. ^[8]

О первом исследовании БКК сообщили Fleckenstein, et al. . ^[10] в 1969 году, который продемонстрировал, что ингибирование притока Ca ²⁺ с помощью верапамила в клетки приводит к нарушению сердечной функции. В дополнение к не-DHP, таким как верапамил и дилтиазем, Fleckenstein, et al. . ^[11] обнаружил, что прототип нифедипина DHP CCB был антагонистом кальция, исключительно блокирующим каналы Ca ²⁺ L-типа. ^[12] С тех пор DHP считались селективными блокираторами только для каналов L-типа. Однако недавние исследования показали, что некоторые соединения DHP также блокируют каналы Ca ²⁺ N-типа. Эти новые результаты указывают не только на то, что DHP больше не считаются селективными блокаторами L-типа в сердце и артериальных сосудах, но также на то, что некоторые DHP могут оказывать свое клиническое действие, блокируя другие подтипы каналов Ca ²⁺ , такие как каналы N-типа. Ca ²⁺ каналов в определенных тканях или органах, таких как мозг и периферическая нервная система.

Помимо DHP CCB, две другие основные группы структурно неродственных CCB, не являющихся DHP, фенилалкиламины (типичным примером является верапамил) и бензотиазепины (типичным примером является дилтиазем), считаются блокаторами каналов Ca ²⁺ L-типа. ^[8] Хотя в течение многих лет все эти три группы БКК составляют основу терапии гипертонии, БКК с ДГП обладают более сильными вазодилататорами, чем БКК без ДГП, тогда как последние обладают более выраженными отрицательными инотропными эффектами, чем БКК ДГП.

Новые антагонисты каналов Ca ²⁺ были недавно разработаны, особенно в соединениях DHP, которые имеют значительно более высокую сосудистую селективность, более медленное начало и большую продолжительность гипотензивного действия, чем их прототипное соединение нифедипин. Эти более липофильные CCB DHP могут достигать своего рецептора, канала Ca ²⁺ L-типа, через мембранный путь с двухэтапным процессом: сначала эти препараты связываются и накапливаются в липидном бислое мембраны, а затем диффундируют в мембрана к его рецепторному участку.На данный момент клинически доступны четыре поколения DHP. Нифедипин и никардипин первого поколения доказали свою эффективность при гипертонии. Однако из-за их быстрого начала действия и короткого периода полувыведения эти препараты с большей вероятностью будут связаны с побочными эффектами, в основном с активацией барорефлекса, и их клиническое применение было значительно ограничено. ^[12] Клинические побочные эффекты нифедипина на симпатическую активность связаны не только с барорефлекторными реакциями, но также с индуцированным нифедипином высвобождением ренина и индуцированным ангиотензином II симпато-возбуждением.Второе поколение характеризуется нифедипином с медленным высвобождением и препаратами короткого действия, такими как бенидипин, что позволяет лучше контролировать терапевтический эффект и снижает активацию барорефлекса. ДГП третьего поколения, амлодипин и барнидипин, ^{[6] , [13] , [14]} проявляют большую липофильность со стабильной фармакокинетикой и долгосрочным действием, менее кардиоселективны и следовательно, хорошо переносится пациентами с сердечной недостаточностью и полезен при хронических заболеваниях почек. ^{[13] , [15]} Цилнидипин четвертого поколения (CCB L / N-типа) и лерканидипин являются высоколипофильными DHP и теперь доступны для обеспечения реальной степени терапевтического комфорта с точки зрения стабильной активности, сниженной побочные эффекты и широкий терапевтический спектр, особенно при ишемии миокарда и, возможно, при застойной сердечной недостаточности. ^[16]

3. Центральные механизмы DHP CCB для снижения АД

Клиническое применение CCB зависит от их следующих характеристик: (1) антигипертензивный и сосудорасширяющий эффекты; (2) продолжительность их действия; (3) их профили защитных эффектов для органов-мишеней; и (4) частота побочных эффектов.БКК DHP широко используются в клинической практике при лечении гипертонии, стенокардии и цереброваскулярных заболеваний. Представленные в 1960-х годах, DHP CCB претерпели несколько изменений для оптимизации их эффективности и безопасности. Однако в качестве первого поколения DHP CCB быстрая вазодилатация и отрицательные инотропные эффекты, вызванные его прототипом нифедипином через блокировку каналов Ca ²⁺ L-типа в гладких мышцах сосудов и сердце, являются не только основными механизмами его клинического гипотензивного действия. эффекты, но также и основные проблемы, связанные с его побочными эффектами, связанными с усилением артериального барорефлекса.Однако быстрое расширение сосудов, вызванное нифедипином, с последующим опосредованным барорецепторами повышением симпатического тонуса, приводит к непрямой кардиостимуляции. Кроме того, механизмы артериального барорефлекса за счет активации симпатической нервной системы, вызванной нифедипином, имеют тенденцию ограничивать его острый антигипертензивный ответ. ^[17] Таким образом, клиническому применению прототипа нифедипина препятствует его усиление симпатического действия, вызванное быстрым проявлением его сосудорасширяющего действия и, как следствие, активацией барорефлекса и тахикардией, которые были длительной клинической проблемой, которая быстро приводила к быстрому развитию периферических артерий. дилатация является серьезным препятствием для использования прототипа нифедипина, особенно для пациентов с ишемической болезнью сердца.

Хотя формула с контролируемым высвобождением нифедипина также была разработана, тахикардия и эффективность снижения АД остаются серьезной проблемой. ^{[18] , [19]} Таким образом, медленно действующие блокаторы каналов DHP L-типа Ca ²⁺ с большой продолжительностью гипотензивного действия были разработаны в 1990-х годах с предположением, что медленное начало, но Длительный гипотензивный эффект БКК DHP может предотвратить у пациентов побочные эффекты, такие как усиление барорефлекса и симпатической активности, опосредованное артериодилатацией, и тахикардия. ^[15] Амлодипин и барнидипин в третьем поколении блокаторов каналов Ca ²⁺ DHP L-типа являются клиническими примерами для этого сценария. ^{[15] , [20] , [21]}

Дигидропиридин БКК амлодипин является наиболее часто назначаемым и эффективным в монотерапии гипертонии по сравнению с другими классами БКК. ^[6] Амлодипин имеет уникальный фармакокинетический профиль, ^{[15] , [22]} , то есть более длительное время t1 / 2 (36 ч), чем у агентов второго поколения, и более медленное проявление сосудорасширяющего действия, большее Соотношение сосудистого / сердечного эффекта без значительной задержки жидкости. ^[20] Кроме того, амлодипин может действовать центрально, уменьшая симпатический отток. По сравнению с нифедипином, амлодипин является более липофильным, и длительное лечение им сопровождалось без изменений или даже умеренного снижения уровня норэпинефрина в плазме (NE). ^[15] Однако исследования с участием пациентов с гипертонией показывают, что, хотя длительное лечение формулой амлодипина с медленным высвобождением снижало АД, оно не оказывало значительного изменения НЭ и активности симпатических нервов. ^[23]

Кроме того, барнидипин представляет интерес как относительный новый антагонист DHP Ca ²⁺ третьего поколения, поскольку в клинической практике он оказывает медленное начало, но сильный и длительный сосудорасширяющий эффект без активации барорефлекса. ^{[13] , [15] , [24]} Хотя он оказывает преимущественное влияние на почечную и брыжеечную вазодилатацию, ^[25] барнидипин также значительно снижает как АД, так и уровни NE в плазме, ^{[ 24]} , что указывает на то, что он снижает АД за счет симпатического ингибирования, возможно, через центральную нервную систему. Таким образом, очевидно, что преимущества этих двух DHP CCB длительного действия заключаются в их фармакокинетике с медленным началом гипотензивного действия без увеличения симпатической активности, если низкие дозы применяются для длительного хронического лечения, из-за их более липофильных свойств, позволяющих им легко преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).Кроме того, из-за хорошей переносимости эти лекарства можно было принимать в течение длительного времени.

DHP CCB могут снижать артериальное давление при введении непосредственно в мозг. ^{[26] , [27]} Однако, даже в недавно разработанных соединениях DHP сообщалось о значительно различных эффектах на АД, частоту сердечных сокращений, конечные органы и симпатическую активность почек. Несмотря на их центральное действие, раскрытое выше, фармакологические механизмы DHP CCBs на подтипах потенциал-управляемых каналов L-типа Ca ²⁺ , особенно на центральном Ca _V 1.2 и Ca _V 1.3 подтип Ca ²⁺ каналов и нейротрансмиссия еще предстоит определить.

4. Антигипертензивное действие двойных L / N-типа Ca

²⁺ блокаторов каналов

N-типа Ca ²⁺ каналов в большом количестве обнаружены в нервной системе, особенно в периферических и центральных симпатических нервных окончаниях и глубоко участвует в быстром высвобождении норадреналина и других нейромедиаторов. ^{[9] , [28]} Ингибирование каналов Ca ²⁺ N-типа как в периферической, так и в центральной нервной системе может обеспечить новую стратегию лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний.Чтобы обеспечить эффективное связывание притока Ca ²⁺ с быстрым высвобождением везикул, каналы Ca ²⁺ N-типа должны быть локализованы с активными зонами пресинаптических нервных окончаний. ^[8] Фармакологически каналы Ca ²⁺ N-типа обычно ингибируются селективным пептидергическим блокатором ω -конотоксином GIVA. ^{[9] , [28]}

Недавно было использовано высоколипофильное дигидропиридиновое соединение цилнидипин, которое принадлежит к DPH CCB четвертого поколения, представляет собой двойной блокатор каналов Ca ²⁺ L / N-типа. для гипертоников в Японии.Этот препарат подавляет симпатические каналы Ca ²⁺ N-типа, а также сосудистые каналы Ca ²⁺ L-типа. Сообщалось, что цилнидипин снижает чрезмерное возбуждение симпатической нервной системы и высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов и, следовательно, подавляет рефлексивную тахикардию и вызванное стрессом повышение АД, что более эффективно, чем амлодипин. ^{[29] — [31]}

Цилнидипин также приводит к меньшей активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), чем амлодипин, ^[32] , и, таким образом, ожидается, что он будет играть более важную роль в органах. защита.В то время как цилнидипин L / N-типа подавляет повреждение почек у пациентов с гипертонией, амлодипин L-типа не может этого сделать. ^[32] Кроме того, цилнидипин имеет отличную переносимость, ^[33] , и, следовательно, способен устранять отек, связанный с амлодипином, у пациентов с артериальной гипертензией. ^[33] Цилнидипин более эффективен, чем амлодипин, при комбинированном лечении пациентов с гипертонией, заболеванием почек и значительной протеинурией, которые также получали лечение ингибитором RAS.Благоприятный эффект цилнидипина может быть связан с подавлением активности симпатического нерва почек, секреции альдостерона, ^[34] и снижением гломерулярной гипертензии (из-за вазодилатации эфферентных артериол), которые являются следствием кальциевого канала N-типа. блокада. Поскольку цилнидипин, обладающий выраженной липофильностью, также показал значительно более высокую антиоксидантную активность в культивируемых мезангиальных клетках человека, чем амлодипин, и связан с более низкой частотой отека стопы, ^[35] , следовательно, предполагается, что цилнидипин может оказывать свое ренопротекторное действие путем подавления окислительный стресс.

Поскольку каналы Ca ²⁺ L-типа присутствуют в основном на афферентных артериолах, ингибирование этих каналов вызывает расширение только афферентных артериол, что приводит к повышению клубочкового давления. Однако каналы Ca ²⁺ N-типа, которые расположены в окончаниях симпатических нервов, контролируют как афферентные, так и эфферентные артериолы, что приводит к хорошо сбалансированному расширению обеих артериол.

5. БКК DHP, применяемые для пожилых пациентов с артериальной гипертензией

БКК DHP также эффективны при лечении гипертонии у пожилых людей. ^{[19] , [36]} Поскольку старение населения быстро увеличивается, в основном благодаря достижениям медицины и борьбе с хроническими заболеваниями, все больше и больше внимания уделяется фармакологическому лечению гипертонии у гериатрических пациентов с использованием БКК, поскольку было доказано, что их долгосрочная польза в качестве гипотензивных препаратов предотвращает как церебральный, так и сердечный инфаркт у пожилых людей. На основании экспериментальных данных in vitro и in vivo , внутриклеточное накопление свободного Ca ²⁺ играет доминирующую роль в возрастной артериальной жесткости, которая критически влияет на гипертензию, ишемию миокарда / мозга и гибель клеток.Было показано, что БКК эффективны при лечении гипертонии у пожилых людей. БКК блокируют каналы Ca ²⁺ L-типа, причем дигидропиридины длительного действия или дигидропиридины последнего поколения являются наиболее эффективными из этой группы.

Таблица 1.

Краткое описание антигипертензивного действия, фармакокинетики и побочных эффектов четырех поколений БКК DHP.

9034 9035 Длительный Долгосрочный Долгосрочный Умеренный 9035 3 Кровь — 9034 +++

DHP CCB	Первое поколение	Второе поколение	Третье поколение	Четвертое поколение
Антигипертензивное действие:				9034 9034 9034 9034 9034 9034 9034 9034 9034 блок	+++	+++	++	++
Блок каналов Ca типа N	—	—	—	+
Начало	Быстрое начало		Постепенный	Медленный	Медленный
Сильный	Сильный	Сильный	Сильный	Сильный
Продолжительный	Продолжительный	Кратковременный
Renoprotection	—	—	+	++
Расширение сосудов	+++	+++	+++	+++
Симпатовозбуждение	+++	++	+	Кровь —
↑	↑	—	—
Допуск	Плохо	Плохо	Хорошо	Хорошо
	9034 9034 9034 9034 h	2	7	10–36	7.5–10
Липофильный	+	+	++	+++
Побочные эффекты
	+	+
Тахикардия	+++	++		—
Головная боль	+++	9034 9034 9034		++	+	+
Отек	++	++	+	—

У гериатрических пациентов с гипертонической болезнью назначались наиболее распространенные классы препаратов (37%) и ингибиторы АПФ (21%).Безопасность использования БКК была продемонстрирована для антигипертензивной терапии у пожилых людей с уровнем эффективности, аналогичным другим широко используемым лекарствам. Кроме того, также сообщалось о благоприятном влиянии БКК на сдерживание умственного ухудшения и нейрозащиты у пожилых людей с помощью БКК ДГП как одного класса. ^[37]

Кроме того, пожилые пациенты с хроническим заболеванием почек также подвержены высокому риску гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Барнидипин DHP CCB нового поколения, как известно, обладает мощным антигипертензивным и ренопротекторным действием с антиоксидантной и нейтральной переносимостью, особенно при использовании в сочетании с ИАПФ или БРА у гериатрических пациентов с гипертензией и хроническими заболеваниями почек.

6. Перспективы и заключение

Подходы к фармакологическому лечению гипертонии широко варьировались в современной истории болезни. С 2014 года CCB, особенно DHP CCB, официально рекомендован JNC 8 в качестве начальной монотерапии для лечения гипертонии. Доказано, что третье и четвертое поколения БКК DHP являются эффективными и хорошо переносимыми антигипертензивными средствами без активации барорефлекса у молодых и пожилых пациентов с артериальной гипертензией или у пациентов с сердечно-сосудистыми и / или почечными осложнениями.Концепция в отношении фармакологического механизма, лежащего в основе клинической эффективности БКК DHP, также постепенно обновлялась за счет накопления доказательств от их традиционного периферического гипотензивного действия до вовлечения центральных предсимпатических нейронов. Основываясь на данных клинических испытаний артериального давления, защиты органов-мишеней, особенно профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Восточной Азии с относительно высоким потреблением соли, DHP CCB третьего и четвертого поколения могут быть рекомендованы в качестве предпочтительных лекарств при лечении гипертонии в этой области.

Список литературы

2. Армстронг К., Совместное национальное руководство C. JNC8 по лечению гипертонии у взрослых. Я семейный врач. 2014; 90: 503–504. [PubMed] [Google Scholar] 3. Мансия Г., Фагард Р., Наркевич К. и др. Рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г .: Целевая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) Eur Heart J. 2013; 34: 2159– 2219. [PubMed] [Google Scholar] 4.Вердеккья П., Ребольди Дж., Анджели Ф. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов для профилактики ишемической болезни сердца и инсульта. Гипертония. 2005. 46: 386–392. [PubMed] [Google Scholar] 5. Кьельдсен С.Е., Акснес Т.А., Руилопе Л.М. Клинические последствия рекомендаций ESH / ESC по гипертонии 2013 г .: цели, выбор терапии и мониторинг артериального давления. Лекарства в НИОКР. 2014; 14: 31–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Ван Дж. Г., Карио К., Лау Т. и др. Использование дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов в лечении гипертонии у жителей Восточной Азии: научное заявление Азиатско-Тихоокеанской кардиологической ассоциации.Hypertens Res. 2011; 34: 423–430. [PubMed] [Google Scholar] 7. Мори Х., Укай Х., Ямамото Х. и др. Текущий статус назначения антигипертензивных средств и связанного с ними контроля артериального давления в Японии. Hypertens Res. 2006; 29: 143–151. [PubMed] [Google Scholar] 8. Hess EJ, Jen JC, Jinnah HA, Benarroch EE. Нейрональные потенциал-управляемые кальциевые каналы: краткий обзор их функции и клинического значения в неврологии. Неврология. 2010; 75 [PubMed] [Google Scholar] 9. Цзянь Р.В., Эллинор П.Т., Хорн В.А. Молекулярное разнообразие потенциал-зависимых каналов Ca2 +.Trends Pharmacol Sci. 1991; 12: 349–354. [PubMed] [Google Scholar] 10. Fleckenstein A, Tritthart H, Flackenstein B и др. [Новая группа конкурентных двухвалентных антагонистов Са (ипровератрил, D 600, прениламин) с сильным ингибирующим действием на электромеханическое соединение в миокарде млекопитающих] Pflugers Arch. 1969; 307: R25. [Статья на немецком языке] [PubMed] [Google Scholar] 11. Fleckenstein A, Tritthart H, Doring HJ, Byon KY. [BAY a 1040 — мощный антагонистический ингибитор Ca ⁺⁺ процессов электромеханического связывания в миокарде млекопитающих] Arzneimittelforschung.1972; 22: 22–33. [Статья на немецком языке] [PubMed] [Google Scholar] 12. Кока А., Мазон П., Аранда П. и др. Роль дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии. Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 2013; 11: 91–105. [PubMed] [Google Scholar] 14. Liau CS. Барнидипин: новый блокатор кальциевых каналов для лечения гипертонии. Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 2005; 3: 207–213. [PubMed] [Google Scholar] 15. van Zwieten PA. Фармакологические свойства липофильных антагонистов кальция. Blood Press Suppl.1998; 2: 5–9. [PubMed] [Google Scholar] 17. Киовски В., Эрн П., Бертель О. и др. Активация острого и хронического симпатического рефлекса и гипотензивный ответ на нифедипин. J Am Coll Cardiol. 1986; 7: 344–348. [PubMed] [Google Scholar] 18. Симамото К., Кимото М., Мацуда Ю. и др. Долгосрочная безопасность и эффективность высоких доз нифедипина с контролируемым высвобождением (80 мг в день) у японских пациентов с эссенциальной гипертензией. Hypertens Res. 2015; 38: 695–700. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Ruzicka M, Coletta E, Floras J, Leenen FH.Влияние низких доз нифедипина GITS на симпатическую активность у молодых и пожилых пациентов с артериальной гипертензией. J Hypertens. 2004; 22: 1039–1044. [PubMed] [Google Scholar] 20. Toal CB, Meredith PA, Elliott HL. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов длительного действия и активность симпатической нервной системы при гипертонии: обзор литературы, сравнивающий амлодипин и нифедипин GITS. Кровавый пресс. 2012; 21 (Приложение 1): S3 – S10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Россетти Дж., Пиццокри С., Браска Ф. и др.Антигипертензивный эффект 10 мг барнидипина или 5-10 мг амлодипина один раз в день у не получавших лечения пациентов с эссенциальной гипертензией: 24-недельное рандомизированное открытое пилотное исследование. Curr Ther Res Clin Exp. 2008. 69: 192–206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Берджес Р., Моисей Д. Уникальные фармакологические свойства амлодипина. Am J Cardiol. 1994; 73: 2A – 9A. [PubMed] [Google Scholar] 23. Бинггели С., Корти Р., Судано И. и др. Влияние хронической блокады кальциевых каналов на активность симпатических нервов при гипертонии.Гипертония. 2002; 39: 892–896. [PubMed] [Google Scholar] 24. Ардженциано Л., Иззо Р., Иовино Г. и др. Отчетливая вазодилатация без рефлекторной нейрогормональной активации, вызванная барнидипином у пациентов с артериальной гипертензией. Blood Press Suppl. 1998; 1: 9–14. [PubMed] [Google Scholar] 25. Янссен Б.Дж., Кам К.Л., Смитс Дж.Ф. Преимущественное расширение почечных и брыжеечных сосудов, вызванное барнидипином и амлодипином у крыс со спонтанной гипертензией. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2001; 364: 414–421. [PubMed] [Google Scholar] 26.Хуанг Б.С., Линен Ф.Х. Симпатоингибирующие эффекты центрального нифедипина у крыс со спонтанной гипертензией при высоком и регулярном потреблении натрия. Гипертония. 1999; 33: 32–35. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хуанг Б.С., Мурзенок П.П., Линен Ф.Х. Симпатоингибиторные и депрессорные реакции на длительную инфузию нифедипина у крыс со спонтанной гипертензией на диете с высоким содержанием соли. J Cardiovasc Pharmacol. 2000; 36: 704–710. [PubMed] [Google Scholar] 28. Симмс Б.А., Зампони Г.В. Нейрональные потенциал-управляемые кальциевые каналы: структура, функция и дисфункция.Нейрон. 2014; 82: 24–45. [PubMed] [Google Scholar] 29. Койке Ю., Кавабе Т., Нишихара К. и др. Цилнидипин, но не амлодипин, подавляет симпатическую активацию, вызываемую изометрическими упражнениями у пациентов с гипертонией. Clin Exp Hypertens. 2015; 37: 531–535. [PubMed] [Google Scholar] 30. Такахара А. Цилнидипин: блокатор Са-каналов нового поколения с ингибирующим действием на высвобождение симпатических нейромедиаторов. Cardiovasc Ther. 2009. 27: 124–139. [PubMed] [Google Scholar] 31. Огура С., Оно К., Миямото С. и др.Блокаторы кальциевых каналов L / T-типа и L / N-типа ослабляют активность сердечного симпатического нерва у пациентов с артериальной гипертензией. Кровавый пресс. 2012; 21: 367–371. [PubMed] [Google Scholar] 32. Коношита Т., Макино Ю., Кимура Т. и др. Блокатор кальциевых каналов N / L-типа нового поколения приводит к меньшей активации ренин-ангиотензиновой системы по сравнению с обычным блокатором кальциевых каналов L-типа. J Hypertens. 2010. 28: 2156–2160. [PubMed] [Google Scholar] 33. Шетти Р., Вивек Г., Наха К. и др. Отличная переносимость цилнидипина у гипертоников с отеком, вызванным амлодипином.N Am J Med Sci. 2013; 5: 47–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Танака М., Секиока Р., Нисимура Т. и др. Влияние цилнидипина на активность симпатических нервов и кардиоренальную функцию у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа: связь с уровнем BNP и альдостерона. Диабет Res Clin Pract. 2014; 106: 504–510. [PubMed] [Google Scholar] 35. Адаке П., Сомашекар Х.С., Мохаммед Рафик ПК и др. Сравнение амлодипина с цилнидипином по антигипертензивной эффективности и частоте отека стопы у пациентов с легкой и умеренной гипертензией: проспективное исследование.J Adv Pharm Technol Res. 2015; 6: 81–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Буччи Ч., Мамдани М.М., Юурлинк Д.Н., Ту СП. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и сердечно-сосудистые исходы у пожилых пациентов: популяционное исследование. Может J Cardiol. 2008. 24: 629–632. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Чен ГДж, Ян МС. Эффекты блокаторов кальциевых каналов в профилактике инсульта у взрослых с артериальной гипертензией: метаанализ данных 273 543 участников 31 рандомизированного контролируемого исследования.ПлоС один. 2013; 8: e57854. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Блокаторы кальциевых каналов нового поколения в лечении гипертонии

Abstract

За пару десятилетий был разработан ряд гипотензивных препаратов, и выбор лечения гипертонии расширился . Среди антигипертензивных препаратов блокаторы кальциевых каналов, которые ингибируют потенциал-управляемые кальциевые каналы L-типа, являются сильнодействующими вазодилататорами и используются в качестве препаратов первого или второго ряда.Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового класса подразделяются на три поколения в зависимости от продолжительности активности, а блокаторы кальциевых каналов длительного действия вызывают меньшую активацию симпатической нервной системы и, как сообщается, обладают благоприятным действием по сравнению с агентами короткого действия. Кроме того, были разработаны новые типы блокаторов кальциевых каналов, которые обладают блокирующим действием на другие подтипы кальциевых каналов (T- и N-тип) и проявляют специфическое для агента действие, помимо эффектов их класса, таких как влияние на частоту сердечных сокращений и высвобождение ренина / альдостерона.Ожидается, что эти дополнительные преимущества, связанные с блокадой кальциевых каналов T / N-типа, обеспечат защитные действия органов при лечении гипертонии, в дополнение к эффекту снижения артериального давления блокады кальциевых каналов L-типа. В заключение, новые блокаторы кальциевых каналов с длительной активностью и действием по блокированию кальциевых каналов T / N-типа могут обеспечить более благоприятные эффекты, чем классические блокаторы, и могут расширить клиническую применимость этих агентов.

Ключевые слова: кальциевые каналы N-типа, кальциевые каналы T-типа, тахикардия, сердечная недостаточность, защита почек

ВВЕДЕНИЕ

Гипертония является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт мозга, ишемическую болезнь сердца. и сердечная недостаточность.Действительно, снижение диастолического артериального давления на 5–6 мм рт.ст. снижает риск инсульта и ишемической болезни сердца [1,2]. Несколько классов антигипертензивных средств находились в клиническом применении, включая диуретики, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА) и органические блокаторы кальциевых каналов (БКК). Среди них БКК обладают мощным антигипертензивным действием и широко используются в качестве антигипертензивных препаратов первой линии с небольшими противопоказаниями [3–7].Традиционно БКК оказывают расширительное действие на гладкомышечные клетки сосудов, ингибируя поступление кальция через кальциевые каналы L-типа. Недавно были разработаны новые типы БКК, которые обладают уникальными характеристиками. Таким образом, определенные CCB проявляют блокирующую активность в отношении кальциевых каналов N- (цилнидипин) и / или T- (мибефрадил и эфонидипин) типов, а также каналов L-типа, и предполагается, что эти свойства дают дополнительные преимущества, связанные с уменьшением сердечно-сосудистых событий. и повреждение почек.Например, блокада кальциевых каналов N-типа или T-типа в клетках кардиостимулятора может подавлять частоту сердечных сокращений, что, следовательно, может уменьшить сердечные события и улучшить выживаемость [8,9]. Хотя эта предпосылка кажется интригующей, еще предстоит установить, вносят ли эти подклассы кальциевых каналов вклад в развитие сердечно-сосудистых событий в клинических условиях.

Поскольку существует много интересных обзорных статей об антагонистах кальция [10], в этом обзоре мы пытаемся охарактеризовать действие различных БКК на основе подклассов целевых каналов, особенно каналов Т-типа и N-типа.Кроме того, также оценивается роль этих свойств в развитии повреждения органов, в том числе сердца и почек.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ И CCBS

Напряжение-зависимый кальциевый канал состоит из 4 субъединиц, α1, α2-δ, β и γ. Субъединица α1 является доминирующим компонентом кальциевых каналов и составляет структуру пор для ионной проводимости. Сообщается о десяти различных субъединицах α1, каждая из которых имеет свое распределение и ионную проводимость своих каналов ().Эти отдельные субъединицы характеризуют свойства каналов кальциевых каналов L-, N-, T-, P-, Q- и R-типа [11,12]. Из этих каналов кальциевые каналы L-типа являются основными мишенями CCB. Либо субъединица α _1S (Ca _v 1.1), α _1C (Ca _v 1.2), α _1D (Ca _v 1.3) или α _1F (Ca _v 1.4) компонент кальциевых каналов L-типа. Субъединицы α ₁ каналов Т-типа включают α _1G (Ca _v 3.1), α _1H (Ca _v 3.2) и α _1I (Ca _v 3.3). Α _1I распределяется в головном мозге, а α _1G — в головном мозге, синоатриальном узле, атриовентрикулярном узле, волокне Пуркинье и вдоль нерва. Субъединицы α _1H преобладают в синоатриальном узле, атриовентрикулярном узле, волокне Пуркинье, головном мозге, почках и печени. Субъединицы каналов P / Q, N и R-типов: α _1A (Ca _v 2,1), α _1B (Ca _v 2.2) и α _1E (Ca _v 2.3), и эти каналы распределены в головном мозге, нейроне и гипофизе [13].

Таблица 1

Фармакология и распределение кальциевых каналов

9034 9034 9034 9034 P P 900 _V 2,1 9093 900 Ca _V 2.3 DHP / PAA / BZP DHP / PAA / BZP 900 1 9034

Ток	α 1 субъединица	Канал	Распределение	Ингибиторы
нейроны	ω-агатоксин IVA
Q	α 1A	Ca V 2.1	нейроны	ω-агатоксин IVA
N	α 1B	Ca V 2.2	нейроны	ω-конотоксин GIVA
3	нейроны	SNX-482
L	α 1S	Ca V 1.1	скелетная мышца	DHP / PAA / BZP
	Ca V 1.2	сердце, эндокринные, нейроны	DHP / PAA / BZP
	α 1D	Ca V 1,3	эндокринные нейроны	DHP / PAA / BZP
	Ca V 1,4	сетчатка	N / A
T	α 1G	Ca V 3.1	нейроны, сердце	N / A
	Ca V 3.2	нейронов, сердце	Н / Д
	α 1I	Ca V 3,3	нейронов	Н / Д

По химической структуре CCB делятся на 3 категории подгруппы; бензотиазепины (например, дилтиазем и кленазем), фенилалкиламины (например, верапамил и галлопамил) и дигидропиридины (например, нифедипин, никардипин, фелодипин, амлодипин, аранидипин, азелнидипин, цилнидипин, манвидипин и эфонидипин).Различия в химических структурах могут обеспечить неоднородность действия этих агентов. Все БКК блокируют приток кальция за счет связывания с субъединицей α1 [14] и подавляют возбудимость клеток. Бензотиазепины [15] и дигидропиридины связываются со специфическим аминокислотным остатком субъединицы α1, расположенным на поверхности клетки. Напротив, фенилалкиламины связываются со специфической областью субъединицы α1, расположенной на внутренней поверхности клеточной мембраны [16,17]. Бензотиазепины и фенилалкиламины обладают отрицательным инотропным или хронотропным действием, тогда как дигидропиридины не проявляют отрицательного хронотропного эффекта из-за своей рефлекторной тахикардии из-за периферической вазодилатации.

Хотя CCB подавляет токи кальция через кальциевые каналы L-типа, некоторые CCB обладают способностью блокировать другие кальциевые каналы. Мибефрадил является хорошо известным блокатором кальциевых каналов Т-типа и имеет аналогичную структуру с фенилалкиламинами, но обладает слабой активностью по блокированию кальциевых каналов L-типа [18]. Эфонидипин разработан как БКК дигидропиридинового класса длительного действия, и было обнаружено, что он обладает блокирующим действием как L-типа, так и T-типа [19]. Недавно сообщалось, что некоторые дигидропиридины, включая бенидипин [20], нилвадипин [21] и аранидипин [22], обладают активностью по блокированию кальциевых каналов Т-типа.Цилнидипин — это недавно разработанный БКК, который обладает активностью блокирования кальциевых каналов как L-, так и N-типа [23]. Поскольку кальций N-типа распределяется по нервам и в головном мозге, ожидается, что цилнидипин оказывает специфическое действие на нервную активность, такое как угнетение симпатической нервной системы. В связи с этим недавние исследования показали, что амлодипин обладает блокирующим действием кальциевых каналов N-типа [24].

На основании различия в формуле и продолжительности действия БКК класса дигидропиридина клинически классифицируются на 1 ^-е , 2 ^-е и 3 ^-е поколения [25].Препараты первого поколения представляют собой оригинальную формулу нифедипина, никардипина, верапамила и дилтиазема. Лекарства второго поколения имеют лучший фармакокинетический профиль, который охватывает более длительное действие, чем лекарства 1 ^{-го поколения} , и повышенную сосудистую селективность. Они подразделяются на 2 группы; Формула с медленным высвобождением (например, нифедипин SR (медленное высвобождение), фелодипин ER (пролонгированное высвобождение) и дилтиазем SR) и новые химические структуры (например, бенидипин, манидипин, нилвадипин и нитрендипин).Лекарства третьего поколения определены как препараты длительного действия, и к этому поколению принадлежат два различных типа БКК; один из них характеризуется устойчивой концентрацией в крови с длительным периодом полураспада. Амлодипин находится в ионизированном состоянии при физиологическом pH, медленно соединяется с рецептором и прочно связывается с различными участками ткани [26]. Другая категория характеризуется липофильными и высокогистотропными свойствами (например, лерканидипин и лацидипин), что впоследствии обеспечивает фармакокинетику длительного действия этого агента [26,27].Азелнидипин также является липофильным [28,29] и имеет высокое сродство к сосудистой ткани [30], и эти свойства обеспечивают длительную активность. В целом, липофильные БКК длительного действия имеют тенденцию к медленному началу действия.

2. CCBS И СЕРДЦЕ

Фрамингемское исследование показало, что частота сердечных сокращений является одним из наиболее важных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование CASTEL также показало, что частота сердечных сокращений является сильным предиктором смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин [31]. Традиционно считалось, что БКК не подходят для лечения сердечных заболеваний, поскольку они вызывают рефлекторную тахикардию, связанную с чрезмерным снижением артериального давления, активацией симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы, сердечной перегрузкой и лабильной гипертензией [32–35].Фактически, в нескольких направлениях клинических исследований сообщалось о неблагоприятных эффектах БКК при лечении сердечных заболеваний. Боден и др. . [36] сообщили, что нифедипин увеличивает частоту сердечных сокращений и частоту развития стенокардии по сравнению с β-адреноблокаторами или нитратами. В MDPIT Trial Research Group дилтиазем не оказал общего влияния на смертность и частоту повторного инфаркта миокарда у постинфарктных пациентов [37]. Элькаям и др. . сообщили, что ухудшение сердечной недостаточности было выше в группе, получавшей нифедипин, чем в группе, получавшей изосорбид динитрат [38].Фурберг и др. . [39] проанализировали 16 рандомизированных исследований с использованием нифедипина и сообщили, что в этих исследованиях смертность увеличивалась в зависимости от дозы. Большинство этих проблем связано с применением дигидропиридинов короткого действия и последующим возникновением рефлекторной тахикардии и быстрого снижения артериального давления. Чтобы противостоять этой запутанной проблеме, были разработаны новые типы CCB.

Первая категория препаратов — это БКК с пролонгированным действием во избежание рефлекторной тахикардии, в этот класс включены амлодипин, лерканидипин и азелнидипин.Споры вызывают влияние БКК на сердечную недостаточность. Хотя снижение артериального давления улучшает или предотвращает развитие сердечной недостаточности, известно, что некоторые БКК ухудшают сердечную функцию у пациентов с сердечной недостаточностью. Несколько линий клинических испытаний также показали, что недавно разработанные БКК предотвращают сердечно-сосудистые / цереброваскулярные события [40–43]. Например, в нескольких клинических испытаниях было показано, что амлодипин оказывает благотворное действие. В исследовании PRAISE [44] амлодипин снижал заболеваемость и смертность у пациентов с неишемической кардиомиопатией, но не у пациентов с ишемической болезнью сердца.В исследовании PREVENT амлодипин замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и не увеличивал частоту сердечно-сосудистых событий [45]. Исследование VALUE показало, что нет разницы в частоте сердечной недостаточности или инсульта между пациентами, получавшими амлодипин и валсартан, а частота инфаркта миокарда значительно ниже в группе, получавшей амлодипин [40]. Амлодипин также снижает сердечно-сосудистые события по сравнению с эналаприлом и плацебо в исследовании CAMELOT [46].Сообщается, что амлодипин улучшает сердечную функцию при ишемии-реперфузии [47] и не увеличивает смертность и заболеваемость у пациентов с сердечной недостаточностью [41,44]. Недавно в исследовании ASCOT-BPLA сообщалось, что режим на основе амлодипина снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний и тормозит развитие диабета по сравнению с режимом на основе атенолола, хотя комбинация периндоприла с амлодипином и комбинация бендрофлуметиазида с атенололом может повлиять на результаты. [48].Что касается других недавних БКК, PATE-гипертензия продемонстрировала, что частота сердечно-сосудистых событий не различалась между группой, получавшей манидипин (27,8 / 1000), и группой, принимавшей делаприл (22,5 / 1000) [43]. Долгосрочное лечение азелнидипином снижает частоту сердечных сокращений на модели животных с гипертонией [49] и в рандомизированном двойном слепом исследовании 46 пациентов с гипертонической болезнью [29]. Арита и др. . [50] продемонстрировали, что азелнидипин снижает артериальное давление как в покое, так и при физической нагрузке без увеличения сердечного выброса, частоты сердечных сокращений или норадреналина / адреналина в плазме по сравнению с другими гипотензивными средствами, включая метопролол, доксазозин, трихлорметиазид и нифедипин.

В соответствии с этими новыми антагонистами, были накоплены доказательства того, что таблетки с замедленным высвобождением нифедипина, посредством которых нифедипин постепенно высвобождается в желудочно-кишечном тракте, обладают благоприятным эффектом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например, в исследовании JMIC-B нифедипин-ретард оказался столь же эффективным, как и ингибиторы АПФ, в предотвращении сердечных приступов и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца [51,52]. Кроме того, хотя в исследовании ACTION добавление нифедипина GITS к традиционному лечению стенокардии не влияло на выживаемость без серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной стенокардией [51,52], нифедипин GITS значительно снижает частоту любого инсульта. или преходящая ишемическая атака и необходимость коронарной ангиографии на 21% у нормотензивных и на 16% у гипертензивных.Таким образом, разные системы абсорбции лекарств (нифедипин против . Нифедипин-ретард / нифедипин-GITS) могут влиять на уязвимость к сердечно-сосудистым событиям.

Вторая группа характеризуется наличием блокирующего действия на несколько кальциевых каналов в дополнение к кальциевым каналам L-типа, к которым относятся цилнидипин и эфонидипин. Хорошо известно, что верапамил и дилтиазем могут использоваться для контроля частоты сердечных сокращений, поскольку оба препарата блокируют кальций-зависимую проводимость в АВ-узле и эффективны при наджелудочковой тахикардии.Напротив, дигидропиридины вызывают тахикардию, поскольку они потенциально активируют симпатическую нервную систему [53].

Кроме того, кальциевые каналы Т-типа распределены в пейсмекерных клетках, предсердных клетках и волокнах Пуркинье в сердце [54], хотя кальциевые каналы L-типа в основном обнаруживаются в миокарде. В условиях фибрилляции предсердий кальциевые каналы L-типа и натриевые каналы подавляются и инактивируются [55], тогда как приток кальция через кальциевые каналы T-типа остается активным [56].Этот небольшой постоянный приток кальция из кальциевых каналов Т-типа вызывает перегрузку кальцием и отвечает за механизм непрерывной фибрилляции предсердий. Fareh и др. . [57] сообщили, что мибефрадил предотвращал вызывающее фибрилляцию предсердий электрофизиологическое ремоделирование предсердной тахикардией у собак, подвергшихся быстрой стимуляции предсердий в течение 7 дней. Масумия и др. . [21] сообщили, что эфонидипин избирательно подавляет более позднюю фазу деполяризации кардиостимулятора за счет ингибирования кальциевых токов L- и T-типа в ткани синоатриального узла кролика и снижает частоту сердечных сокращений.Действительно, эфонидипин обладает сильной отрицательной хронотропной, но слабой инотропной активностью [58]. Охаши и др. . [59] недавно продемонстрировали, что эфонидипин оказывает более длительное действие по предотвращению электрического ремоделирования предсердий по сравнению с верапамилом у собак, перенесших быструю стимуляцию предсердий. Поскольку фибрилляция предсердий подавляет регуляцию кальциевых каналов L-типа, но поддерживает активность кальциевых каналов T-типа, ожидается, что приток кальция невосприимчив к блокаде кальциевых каналов L-типа, но более восприимчив к блокаде каналов T-типа.

В клинических исследованиях сообщалось о нескольких хронотропных и инотропных эффектах. Харада и др. . [9] продемонстрировали, что введение эфонидипина снижает частоту сердечных сокращений, снижает активность симпатической нервной системы и усиливает активность парасимпатических нервов у пациентов с высокой частотой сердечных сокращений. Используя более селективный по Т-типу блокатор кальциевых каналов, мибефрадил, Lee et al . [60] сообщили об улучшении параметров упражнений на беговой дорожке по сравнению с дилтиаземом CD у пациентов с хронической стабильной стенокардией в исследовании PRIDE.Пеллизцер и др. . [61] продемонстрировали, что мибефрадил увеличивает активность парасимпатической нервной системы, хотя не существует различий между влиянием БКК L- и Т-типа на активность симпатической нервной системы и чувствительность к барорефлексу.

Недавно сообщалось, что повышенный ток кальциевых каналов Т-типа ответственен за прогрессирование сердечной недостаточности в миокарде желудочка крысы [62]. Как правило, α _1H (α1 субъединица кальциевых каналов Т-типа) высоко экспрессируется в миокарде эмбриона и уменьшается с ростом животного [63].Напротив, α _1G (α1 субъединица кальциевых каналов Т-типа) редко экспрессируется в миокарде эмбриона. В миокарде кардиомиопатического хомяка UM-X7.1 экспрессия субъединиц α _1G повышена по сравнению с таковой у контрольного хомяка, а блокатор кальциевых каналов Т-типа, мибефрадил, замедляет прогрессирование сердечной недостаточности [ 64]. Идзуми и др. . [65] продемонстрировали, что активация эндотелина1 увеличивала кальциевый ток Т-типа и уровень экспрессии мРНК α _1G в желудочковых миоцитах у чувствительных к соли Даля крыс с сердечной недостаточностью, и это повышение было устранено хроническим лечением бозентаном.Показано, что мибефрадил снижает интерстициальный и периваскулярный фиброз и улучшает сердечную функцию при сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда, у крыс [66]. К сожалению, мибефрадил вызывал фатальную аритмию в исследовании MACH-1 [67], и эта аритмия предположительно связана с взаимодействием с другими лекарствами, которые также метаболизируются ферментом цитохрома P-450 3A4. Хотя это взаимодействие не является классовым эффектом CCB T-типа, новые антагонисты кальция этого класса не были разработаны до недавнего времени.В последнее время проводится клиническое исследование, изучающее влияние эфонидипина, который обладает высокой активностью в отношении кальциевых каналов Т-типа, а также L-типа, на развитие сердечной недостаточности, и ожидается, что он продемонстрирует дополнительные преимущества Т-типа. CCB [68]. Эта исследовательская группа JATOS опубликовала предварительный отчет о том, что заболеваемость при 12-месячном лечении эфонидипином составляла 20,9 / 1000, а смертность — 1,7 / 1000 [69], что аналогично заболеваемости при лечении амлодипином (ЗНАЧЕНИЕ: 33,4 / 1000) или лечением нитрендипином ( Syst-Eur: 23.3/1000, Syst-China: 21,4 / 1000) в клинических исследованиях [5,6,40]. Это исследование продолжается, и ожидается положительный результат окончательного отчета.

Поскольку каналы N-типа расположены вдоль нервов, цилнидипин может влиять на вегетативную нервную систему и впоследствии снижать кровяное давление, не вызывая рефлекторной тахикардии [70]. Цилнидипин улучшал периферическое сосудистое сопротивление, среднее кровяное давление, частоту предсердий и увеличивал сердечный выброс у собак с хронической атриовентрикулярной блокадой [8], а также уменьшал частоту желудочковых преждевременных сокращений во время ишемии и реперфузии и снижал уровни норадреналина в интерстициальном миокарде во время ишемии и реперфузии. на кроличьей модели инфаркта миокарда [71].Недавно сообщалось, что цилнидипин обладает блокирующим действием для кальциевого тока Т-типа [72], и этот эффект может влиять на лечение цилнидипином.

В клиническом исследовании показано, что цилнидипин подавляет гиперактивность сердечной симпатической нервной системы у пациентов с гипертонической болезнью [73]. Кроме того, Konda и др. . [74] продемонстрировали, что цилнидипин снижает среднее кровяное давление и ингибирует изменения частоты сердечных сокращений и концентрации норадреналина в плазме, вызванные двусторонней окклюзией сонной артерии у анестезированной собаки.Он также снижает уровень интерстициального норадреналина в миокарде и снижает частоту желудочковых преждевременных сокращений на модели инфаркта миокарда у кроликов [71]. Цилнидипин также снижает эффект белого халата у пациентов с гипертонической болезнью [75]. Саката и др. . продемонстрировали, что лечение цилнидипином улучшило сердечную симпатическую гиперактивность у пациентов с гипертонией без изменения активности ренина в плазме и концентрации норадреналина в плазме, тогда как лечение амлодипином не изменило их обоих с помощью визуализации сердца с 123I-метайод-бензилгуанидином (MIBG) [73].Однако влияние цилнидипина на сердечно-сосудистые заболевания ожидает крупных клинических испытаний.

3. CCBS И АТЕРОСКЛЕРОЗ

Накапливается все больше доказательств того, что некоторые из CCB обладают антиатеросклеротическим действием и / или обладают антиоксидантной активностью, что способствует защите сердечно-сосудистой системы. Показано, что амлодипин и бенидипин предотвращают ремоделирование миокарда, вызванное хроническим ингибированием оксида азота у крыс [76]. Предварительная обработка бенидипином подавляет молекулу адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1, молекулу внутриклеточной клеточной адгезии (ICAM) -1 и индукцию хемоаттрактантного белка моноцитов и интерлейкина-8 in vitro [77].Рот и др. . [78] продемонстрировали, что амлодипин, фелодипин, манидипин, верапамил или дилтиазем значительно снижают как конститутивное, так и тромбоцитарное β-зависимое отложение коллагена во внеклеточном матриксе, образованном гладкомышечными клетками сосудов человека и фибробластами. Наконец, прямая оценка коронарной артерии с помощью ВСУЗИ показала меньшее прогрессирование атеросклероза у пациентов, получавших амлодипин [46,79].

Недавно было продемонстрировано, что кальциевые каналы Т-типа экспрессируются в эндотелиальных клетках микрососудов легких крыс, и мибефрадил ингибирует приток кальция через эти кальциевые каналы [80].Поскольку кальциевый ток Т-типа индуцируется ишемией, он увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция и активирует синтез оксида азота [81]. Хроническое лечение мибефрадилом усиливало эндотелий-зависимую релаксацию в артериях у чувствительных к соли крыс Даля на диете с высоким содержанием соли [82]. Сообщается, что мибефрадил, но не амлодипин или верапамил, ингибирует адгезию лейкоцитов [83]. Азелнидипин подавлял продукцию 8-изо-PGF2 альфа по сравнению с нифедипином или амлодипином в культивируемых эндотелиальных клетках артерий человека при стимуляции перекисью водорода [84] и снижал экспрессию интерлейкина-8 в эндотелиальных клетках, индуцированную фактором некроза опухоли-альфа [85].Кроме того, Nomura et al . [86] сообщили, что эфонидипин улучшает уровни микрочастиц тромбоцитов, CD62P-, CD63-, PAC-1- и аннексин V-положительных тромбоцитов, sICAM-1, sVCAM-1, sP-селектина и sE-селектина у пациентов с гипертонической болезнью. пациенты с сахарным диабетом. Таким образом, эти исследования показывают, что новые БКК могут улучшить эндотелиальную дисфункцию и могут быть эффективны при лечении гипертонии с диабетом.

4. CCBS И ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК

Гипертония является одним из наиболее важных факторов риска прогрессирования почечной недостаточности [87,88].В последующем исследовании исследования множественных факторов риска (MRFIT) была выявлена ​​сильная дифференцированная связь между артериальным давлением и терминальной стадией почечной недостаточности [89]. Более того, хроническая дисфункция почек [90], протеинурия [42] и альбуминурия [91,92] являются независимыми факторами риска цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, лечение гипертонии представляет собой важную стратегию минимизации развития почечной недостаточности и снижения риска сердечно-сосудистых событий. Среди гипотензивных препаратов ингибиторы АПФ и БРА являются препаратами выбора для пациентов с почечной недостаточностью, поскольку протеинурия per se ускоряет почечную дисфункцию [93,94], а препараты этих классов могут снижать протеинурию [95,96].В исследовании AASK способность амлодипина замедлять прогрессирование почечной недостаточности меньше, чем у рамиприла [97]. В исследовании IDNT риск удвоения концентрации креатинина в сыворотке и относительный риск терминальной стадии почечной недостаточности были ниже в группе ирбесартана, чем в группе амлодипина [98]. Однако эти исследования не предполагают неблагоприятного воздействия антагонистов кальция на функцию почек. Кроме того, БКК может оказывать защитное действие на почки. Несколько недавних исследований показали, что нифедипин длительного действия оказывает благотворное влияние на прогрессирование почечного повреждения [99].Кумагаи и др. . [100] сравнили эффекты амлодипина и ингибиторов АПФ на прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью и продемонстрировали, что повышение сывороточного креатинина и клиренс креатинина в группе, получавшей амлодипин, было сопоставимо с таковым в группе, получавшей ингибитор АПФ во время период наблюдения один год. В исследовании ALLHAT не было различий в относительном риске сердечно-сосудистых заболеваний и смертности среди хлорталидона, амлодипина и лизиноприла [41].

Поскольку показано, что БКК вызывают преимущественную дилатацию афферентной артериолы, но меньшую дилатацию эфферентной артериолы [101–106], перегрузка давлением клубочков может привести к гломерулярной гипертензии и последующему гломерулосклерозу. Хорошо известно, что кальциевые каналы L-типа преобладают на афферентных артериолах, тогда как эфферентные артериолы не обладают функциональной активностью этих каналов. Таким образом, сегментарное различие в распределении кальциевых каналов L-типа могло бы объяснить, почему CCBs вызывают преимущественную дилатацию афферентной артериолы.

В отличие от преобладающего действия обычных типов БКК на афферентную артериолу, несколько направлений исследований продемонстрировали, что новые БКК оказывают расширительное действие как на афферентные, так и на эфферентные артериолы [101–104,106]. Недавно было продемонстрировано, что некоторые из БКК расширяют как афферентные, так и эфферентные артериолы. Из-за отсутствия кальциевых каналов L-типа в эфферентной артериоле дилатация эфферентной артериолы не может быть отнесена к классическому эффекту CCB. Одним из возможных механизмов эфферентной дилатации артериол с помощью этих БКК является блокирующее действие как на L-тип, так и на другие кальциевые каналы, включая кальциевые каналы T- и N-типа.Недавно было продемонстрировано, что кальциевые каналы Т-типа присутствуют как в афферентных, так и в эфферентных артериолах почки крысы [107]. Одзава и др. . продемонстрировали, что мибефрадил и хлорид никеля расширяют вызванное ангиотензином II вазоконстрикцию этих артериол [103].

Дивергентное сосудорасширяющее действие антагонистов кальция на эфферентные артериолы. На основании относительной активности эфферентов и . афферентные артериолы, антагонисты кальция делятся на 3 группы.Первая группа антагонистов кальция (например, нифедипин) вызывает преимущественную вазодилатацию афферентных артериол с умеренным действием на эфферентные и эфферентные артериолы. Вторая группа (например, нилвадипин) вызывает как афферентную, так и эфферентную вазодилатацию артериол, хотя эфферентная вазодилатация артериол меньше, чем на афферентной артериоле. Третья группа антагонистов кальция (например, эфонидипин) сильно расслабляет как афферентные, так и эфферентные артериолы с почти одинаковой активностью в этих сосудах.* p <0,05 по сравнению с . исходный уровень. ? = Не исследовано. Из Hayashi и др. . [106] с модификациями.

Микрососудистое действие этих БКК на почки может снижать давление в капиллярах клубочков и, следовательно, улучшать гломерулярную гипертензию. Fujiwara и др. . [108] продемонстрировали, что эфонидипин снижает протеинурию так же мало, как и ИАПФ, и меньше, чем нифедипин, у SHR после субтотальной нефрэктомии, хотя снижение артериального давления было одинаковым среди всех видов лечения.Хаяши и др. . сообщили, что эфонидипин снижает протеинурию так же, как ингибиторы АПФ, но вызывает меньше побочных эффектов (кашель и гиперкалиемия) у пациентов с артериальной гипертензией () [109]. Кроме того, Чжоу и др. . [110] продемонстрировали, что цилнидипин вызывает снижение как афферентного, так и эфферентного артериолярного сопротивления и улучшает нефросклероз у SHR, обработанных l-NAME. Сообщается также, что цилнидипин снижает протеинурию у пациентов с артериальной гипертензией и склерозом почек [111, 112].В совокупности эти БКК могут обладать почечным защитным действием с точки зрения почечной гемодинамики.

Роль системного артериального давления в развитии протеинурии у пациентов с протеинурией> 1 г / день, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и эфонидипин. ACE-I = ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; САД = среднее артериальное давление. Из Hayashi и др. . [109] с модификациями.

Хотя почечная ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль в обеспечении физиологической функции, эта система также участвует в патологическом процессе развития почечного повреждения.И ингибиторы АПФ, и БРА эффективно снижают протеинурию независимо от артериального давления, а ингибирование ренин-ангиотензиновой системы, как известно, замедляет прогрессирование почечной дисфункции. Недавние исследования показывают, что местная ренин-ангиотензиновая система усиливается отдельно от системной ренин-ангиотензиновой системы. Кобори и др. . [113–115] продемонстрировали, что усиленная местная почечная ренин-ангиотензиновая система является важным фактором ускорения гипертонической нефропатии.Более того, накопились доказательства того, что альдостерон связан с учащением случаев сердечной недостаточности [116] и вызывает повреждение почек независимо [117] от ренин-ангиотензиновой системы. Известно, что нифедипин снижает селекцию альдостерона [118], а мибефрадил также снижает секрецию ренина [119]. Россье и др. . [120] продемонстрировали, что секреция альдостерона, по-видимому, связана с активностью канала Т-типа по сравнению с активностью канала L-типа во время активации клеток клубочков надпочечников крупного рогатого скота.Арима и др. . [121] также продемонстрировали, что альдостерон вызывает сужение как афферентных, так и эфферентных артериол, а эфонидипин отменяет этот ответ в изолированных микрососудах почек in vitro . В этом отношении двойные БКК L- и Т-типа могут замедлять прогрессирование почечной дисфункции, блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Блокаторы кальциевых каналов нового поколения в лечении гипертонии

Abstract

В течение нескольких десятилетий был разработан ряд гипотензивных препаратов, и выбор лечения гипертонии расширился.Среди антигипертензивных препаратов блокаторы кальциевых каналов, которые ингибируют потенциал-управляемые кальциевые каналы L-типа, являются сильнодействующими вазодилататорами и используются в качестве препаратов первого или второго ряда. Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового класса подразделяются на три поколения в зависимости от продолжительности активности, а блокаторы кальциевых каналов длительного действия вызывают меньшую активацию симпатической нервной системы и, как сообщается, обладают благоприятным действием по сравнению с агентами короткого действия. Кроме того, были разработаны новые типы блокаторов кальциевых каналов, которые обладают блокирующим действием на другие подтипы кальциевых каналов (T- и N-тип) и проявляют специфическое для агента действие, помимо эффектов их класса, таких как влияние на частоту сердечных сокращений и высвобождение ренина / альдостерона.Ожидается, что эти дополнительные преимущества, связанные с блокадой кальциевых каналов T / N-типа, обеспечат защитные действия органов при лечении гипертонии, в дополнение к эффекту снижения артериального давления блокады кальциевых каналов L-типа. В заключение, новые блокаторы кальциевых каналов с длительной активностью и действием по блокированию кальциевых каналов T / N-типа могут обеспечить более благоприятные эффекты, чем классические блокаторы, и могут расширить клиническую применимость этих агентов.

Ключевые слова: кальциевые каналы N-типа, кальциевые каналы T-типа, тахикардия, сердечная недостаточность, защита почек

ВВЕДЕНИЕ

Гипертония является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт мозга, ишемическую болезнь сердца. и сердечная недостаточность.Действительно, снижение диастолического артериального давления на 5–6 мм рт.ст. снижает риск инсульта и ишемической болезни сердца [1,2]. Несколько классов антигипертензивных средств находились в клиническом применении, включая диуретики, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА) и органические блокаторы кальциевых каналов (БКК). Среди них БКК обладают мощным антигипертензивным действием и широко используются в качестве антигипертензивных препаратов первой линии с небольшими противопоказаниями [3–7].Традиционно БКК оказывают расширительное действие на гладкомышечные клетки сосудов, ингибируя поступление кальция через кальциевые каналы L-типа. Недавно были разработаны новые типы БКК, которые обладают уникальными характеристиками. Таким образом, определенные CCB проявляют блокирующую активность в отношении кальциевых каналов N- (цилнидипин) и / или T- (мибефрадил и эфонидипин) типов, а также каналов L-типа, и предполагается, что эти свойства дают дополнительные преимущества, связанные с уменьшением сердечно-сосудистых событий. и повреждение почек.Например, блокада кальциевых каналов N-типа или T-типа в клетках кардиостимулятора может подавлять частоту сердечных сокращений, что, следовательно, может уменьшить сердечные события и улучшить выживаемость [8,9]. Хотя эта предпосылка кажется интригующей, еще предстоит установить, вносят ли эти подклассы кальциевых каналов вклад в развитие сердечно-сосудистых событий в клинических условиях.

Поскольку существует много интересных обзорных статей об антагонистах кальция [10], в этом обзоре мы пытаемся охарактеризовать действие различных БКК на основе подклассов целевых каналов, особенно каналов Т-типа и N-типа.Кроме того, также оценивается роль этих свойств в развитии повреждения органов, в том числе сердца и почек.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ И CCBS

Напряжение-зависимый кальциевый канал состоит из 4 субъединиц, α1, α2-δ, β и γ. Субъединица α1 является доминирующим компонентом кальциевых каналов и составляет структуру пор для ионной проводимости. Сообщается о десяти различных субъединицах α1, каждая из которых имеет свое распределение и ионную проводимость своих каналов ().Эти отдельные субъединицы характеризуют свойства каналов кальциевых каналов L-, N-, T-, P-, Q- и R-типа [11,12]. Из этих каналов кальциевые каналы L-типа являются основными мишенями CCB. Либо субъединица α _1S (Ca _v 1.1), α _1C (Ca _v 1.2), α _1D (Ca _v 1.3) или α _1F (Ca _v 1.4) компонент кальциевых каналов L-типа. Субъединицы α ₁ каналов Т-типа включают α _1G (Ca _v 3.1), α _1H (Ca _v 3.2) и α _1I (Ca _v 3.3). Α _1I распределяется в головном мозге, а α _1G — в головном мозге, синоатриальном узле, атриовентрикулярном узле, волокне Пуркинье и вдоль нерва. Субъединицы α _1H преобладают в синоатриальном узле, атриовентрикулярном узле, волокне Пуркинье, головном мозге, почках и печени. Субъединицы каналов P / Q, N и R-типов: α _1A (Ca _v 2,1), α _1B (Ca _v 2.2) и α _1E (Ca _v 2.3), и эти каналы распределены в головном мозге, нейроне и гипофизе [13].

Таблица 1

Фармакология и распределение кальциевых каналов

9034 9034 9034 9034 P P 900 _V 2,1 9093 900 Ca _V 2.3 DHP / PAA / BZP DHP / PAA / BZP 900 1 9034

Ток	α 1 субъединица	Канал	Распределение	Ингибиторы
нейроны	ω-агатоксин IVA
Q	α 1A	Ca V 2.1	нейроны	ω-агатоксин IVA
N	α 1B	Ca V 2.2	нейроны	ω-конотоксин GIVA
3	нейроны	SNX-482
L	α 1S	Ca V 1.1	скелетная мышца	DHP / PAA / BZP
	Ca V 1.2	сердце, эндокринные, нейроны	DHP / PAA / BZP
	α 1D	Ca V 1,3	эндокринные нейроны	DHP / PAA / BZP
	Ca V 1,4	сетчатка	N / A
T	α 1G	Ca V 3.1	нейроны, сердце	N / A
	Ca V 3.2	нейронов, сердце	Н / Д
	α 1I	Ca V 3,3	нейронов	Н / Д

По химической структуре CCB делятся на 3 категории подгруппы; бензотиазепины (например, дилтиазем и кленазем), фенилалкиламины (например, верапамил и галлопамил) и дигидропиридины (например, нифедипин, никардипин, фелодипин, амлодипин, аранидипин, азелнидипин, цилнидипин, манвидипин и эфонидипин).Различия в химических структурах могут обеспечить неоднородность действия этих агентов. Все БКК блокируют приток кальция за счет связывания с субъединицей α1 [14] и подавляют возбудимость клеток. Бензотиазепины [15] и дигидропиридины связываются со специфическим аминокислотным остатком субъединицы α1, расположенным на поверхности клетки. Напротив, фенилалкиламины связываются со специфической областью субъединицы α1, расположенной на внутренней поверхности клеточной мембраны [16,17]. Бензотиазепины и фенилалкиламины обладают отрицательным инотропным или хронотропным действием, тогда как дигидропиридины не проявляют отрицательного хронотропного эффекта из-за своей рефлекторной тахикардии из-за периферической вазодилатации.

Хотя CCB подавляет токи кальция через кальциевые каналы L-типа, некоторые CCB обладают способностью блокировать другие кальциевые каналы. Мибефрадил является хорошо известным блокатором кальциевых каналов Т-типа и имеет аналогичную структуру с фенилалкиламинами, но обладает слабой активностью по блокированию кальциевых каналов L-типа [18]. Эфонидипин разработан как БКК дигидропиридинового класса длительного действия, и было обнаружено, что он обладает блокирующим действием как L-типа, так и T-типа [19]. Недавно сообщалось, что некоторые дигидропиридины, включая бенидипин [20], нилвадипин [21] и аранидипин [22], обладают активностью по блокированию кальциевых каналов Т-типа.Цилнидипин — это недавно разработанный БКК, который обладает активностью блокирования кальциевых каналов как L-, так и N-типа [23]. Поскольку кальций N-типа распределяется по нервам и в головном мозге, ожидается, что цилнидипин оказывает специфическое действие на нервную активность, такое как угнетение симпатической нервной системы. В связи с этим недавние исследования показали, что амлодипин обладает блокирующим действием кальциевых каналов N-типа [24].

На основании различия в формуле и продолжительности действия БКК класса дигидропиридина клинически классифицируются на 1 ^-е , 2 ^-е и 3 ^-е поколения [25].Препараты первого поколения представляют собой оригинальную формулу нифедипина, никардипина, верапамила и дилтиазема. Лекарства второго поколения имеют лучший фармакокинетический профиль, который охватывает более длительное действие, чем лекарства 1 ^{-го поколения} , и повышенную сосудистую селективность. Они подразделяются на 2 группы; Формула с медленным высвобождением (например, нифедипин SR (медленное высвобождение), фелодипин ER (пролонгированное высвобождение) и дилтиазем SR) и новые химические структуры (например, бенидипин, манидипин, нилвадипин и нитрендипин).Лекарства третьего поколения определены как препараты длительного действия, и к этому поколению принадлежат два различных типа БКК; один из них характеризуется устойчивой концентрацией в крови с длительным периодом полураспада. Амлодипин находится в ионизированном состоянии при физиологическом pH, медленно соединяется с рецептором и прочно связывается с различными участками ткани [26]. Другая категория характеризуется липофильными и высокогистотропными свойствами (например, лерканидипин и лацидипин), что впоследствии обеспечивает фармакокинетику длительного действия этого агента [26,27].Азелнидипин также является липофильным [28,29] и имеет высокое сродство к сосудистой ткани [30], и эти свойства обеспечивают длительную активность. В целом, липофильные БКК длительного действия имеют тенденцию к медленному началу действия.

2. CCBS И СЕРДЦЕ

Фрамингемское исследование показало, что частота сердечных сокращений является одним из наиболее важных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование CASTEL также показало, что частота сердечных сокращений является сильным предиктором смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин [31]. Традиционно считалось, что БКК не подходят для лечения сердечных заболеваний, поскольку они вызывают рефлекторную тахикардию, связанную с чрезмерным снижением артериального давления, активацией симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы, сердечной перегрузкой и лабильной гипертензией [32–35].Фактически, в нескольких направлениях клинических исследований сообщалось о неблагоприятных эффектах БКК при лечении сердечных заболеваний. Боден и др. . [36] сообщили, что нифедипин увеличивает частоту сердечных сокращений и частоту развития стенокардии по сравнению с β-адреноблокаторами или нитратами. В MDPIT Trial Research Group дилтиазем не оказал общего влияния на смертность и частоту повторного инфаркта миокарда у постинфарктных пациентов [37]. Элькаям и др. . сообщили, что ухудшение сердечной недостаточности было выше в группе, получавшей нифедипин, чем в группе, получавшей изосорбид динитрат [38].Фурберг и др. . [39] проанализировали 16 рандомизированных исследований с использованием нифедипина и сообщили, что в этих исследованиях смертность увеличивалась в зависимости от дозы. Большинство этих проблем связано с применением дигидропиридинов короткого действия и последующим возникновением рефлекторной тахикардии и быстрого снижения артериального давления. Чтобы противостоять этой запутанной проблеме, были разработаны новые типы CCB.

Первая категория препаратов — это БКК с пролонгированным действием во избежание рефлекторной тахикардии, в этот класс включены амлодипин, лерканидипин и азелнидипин.Споры вызывают влияние БКК на сердечную недостаточность. Хотя снижение артериального давления улучшает или предотвращает развитие сердечной недостаточности, известно, что некоторые БКК ухудшают сердечную функцию у пациентов с сердечной недостаточностью. Несколько линий клинических испытаний также показали, что недавно разработанные БКК предотвращают сердечно-сосудистые / цереброваскулярные события [40–43]. Например, в нескольких клинических испытаниях было показано, что амлодипин оказывает благотворное действие. В исследовании PRAISE [44] амлодипин снижал заболеваемость и смертность у пациентов с неишемической кардиомиопатией, но не у пациентов с ишемической болезнью сердца.В исследовании PREVENT амлодипин замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и не увеличивал частоту сердечно-сосудистых событий [45]. Исследование VALUE показало, что нет разницы в частоте сердечной недостаточности или инсульта между пациентами, получавшими амлодипин и валсартан, а частота инфаркта миокарда значительно ниже в группе, получавшей амлодипин [40]. Амлодипин также снижает сердечно-сосудистые события по сравнению с эналаприлом и плацебо в исследовании CAMELOT [46].Сообщается, что амлодипин улучшает сердечную функцию при ишемии-реперфузии [47] и не увеличивает смертность и заболеваемость у пациентов с сердечной недостаточностью [41,44]. Недавно в исследовании ASCOT-BPLA сообщалось, что режим на основе амлодипина снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний и тормозит развитие диабета по сравнению с режимом на основе атенолола, хотя комбинация периндоприла с амлодипином и комбинация бендрофлуметиазида с атенололом может повлиять на результаты. [48].Что касается других недавних БКК, PATE-гипертензия продемонстрировала, что частота сердечно-сосудистых событий не различалась между группой, получавшей манидипин (27,8 / 1000), и группой, принимавшей делаприл (22,5 / 1000) [43]. Долгосрочное лечение азелнидипином снижает частоту сердечных сокращений на модели животных с гипертонией [49] и в рандомизированном двойном слепом исследовании 46 пациентов с гипертонической болезнью [29]. Арита и др. . [50] продемонстрировали, что азелнидипин снижает артериальное давление как в покое, так и при физической нагрузке без увеличения сердечного выброса, частоты сердечных сокращений или норадреналина / адреналина в плазме по сравнению с другими гипотензивными средствами, включая метопролол, доксазозин, трихлорметиазид и нифедипин.

В соответствии с этими новыми антагонистами, были накоплены доказательства того, что таблетки с замедленным высвобождением нифедипина, посредством которых нифедипин постепенно высвобождается в желудочно-кишечном тракте, обладают благоприятным эффектом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например, в исследовании JMIC-B нифедипин-ретард оказался столь же эффективным, как и ингибиторы АПФ, в предотвращении сердечных приступов и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца [51,52]. Кроме того, хотя в исследовании ACTION добавление нифедипина GITS к традиционному лечению стенокардии не влияло на выживаемость без серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной стенокардией [51,52], нифедипин GITS значительно снижает частоту любого инсульта. или преходящая ишемическая атака и необходимость коронарной ангиографии на 21% у нормотензивных и на 16% у гипертензивных.Таким образом, разные системы абсорбции лекарств (нифедипин против . Нифедипин-ретард / нифедипин-GITS) могут влиять на уязвимость к сердечно-сосудистым событиям.

Вторая группа характеризуется наличием блокирующего действия на несколько кальциевых каналов в дополнение к кальциевым каналам L-типа, к которым относятся цилнидипин и эфонидипин. Хорошо известно, что верапамил и дилтиазем могут использоваться для контроля частоты сердечных сокращений, поскольку оба препарата блокируют кальций-зависимую проводимость в АВ-узле и эффективны при наджелудочковой тахикардии.Напротив, дигидропиридины вызывают тахикардию, поскольку они потенциально активируют симпатическую нервную систему [53].

Кроме того, кальциевые каналы Т-типа распределены в пейсмекерных клетках, предсердных клетках и волокнах Пуркинье в сердце [54], хотя кальциевые каналы L-типа в основном обнаруживаются в миокарде. В условиях фибрилляции предсердий кальциевые каналы L-типа и натриевые каналы подавляются и инактивируются [55], тогда как приток кальция через кальциевые каналы T-типа остается активным [56].Этот небольшой постоянный приток кальция из кальциевых каналов Т-типа вызывает перегрузку кальцием и отвечает за механизм непрерывной фибрилляции предсердий. Fareh и др. . [57] сообщили, что мибефрадил предотвращал вызывающее фибрилляцию предсердий электрофизиологическое ремоделирование предсердной тахикардией у собак, подвергшихся быстрой стимуляции предсердий в течение 7 дней. Масумия и др. . [21] сообщили, что эфонидипин избирательно подавляет более позднюю фазу деполяризации кардиостимулятора за счет ингибирования кальциевых токов L- и T-типа в ткани синоатриального узла кролика и снижает частоту сердечных сокращений.Действительно, эфонидипин обладает сильной отрицательной хронотропной, но слабой инотропной активностью [58]. Охаши и др. . [59] недавно продемонстрировали, что эфонидипин оказывает более длительное действие по предотвращению электрического ремоделирования предсердий по сравнению с верапамилом у собак, перенесших быструю стимуляцию предсердий. Поскольку фибрилляция предсердий подавляет регуляцию кальциевых каналов L-типа, но поддерживает активность кальциевых каналов T-типа, ожидается, что приток кальция невосприимчив к блокаде кальциевых каналов L-типа, но более восприимчив к блокаде каналов T-типа.

В клинических исследованиях сообщалось о нескольких хронотропных и инотропных эффектах. Харада и др. . [9] продемонстрировали, что введение эфонидипина снижает частоту сердечных сокращений, снижает активность симпатической нервной системы и усиливает активность парасимпатических нервов у пациентов с высокой частотой сердечных сокращений. Используя более селективный по Т-типу блокатор кальциевых каналов, мибефрадил, Lee et al . [60] сообщили об улучшении параметров упражнений на беговой дорожке по сравнению с дилтиаземом CD у пациентов с хронической стабильной стенокардией в исследовании PRIDE.Пеллизцер и др. . [61] продемонстрировали, что мибефрадил увеличивает активность парасимпатической нервной системы, хотя не существует различий между влиянием БКК L- и Т-типа на активность симпатической нервной системы и чувствительность к барорефлексу.

Недавно сообщалось, что повышенный ток кальциевых каналов Т-типа ответственен за прогрессирование сердечной недостаточности в миокарде желудочка крысы [62]. Как правило, α _1H (α1 субъединица кальциевых каналов Т-типа) высоко экспрессируется в миокарде эмбриона и уменьшается с ростом животного [63].Напротив, α _1G (α1 субъединица кальциевых каналов Т-типа) редко экспрессируется в миокарде эмбриона. В миокарде кардиомиопатического хомяка UM-X7.1 экспрессия субъединиц α _1G повышена по сравнению с таковой у контрольного хомяка, а блокатор кальциевых каналов Т-типа, мибефрадил, замедляет прогрессирование сердечной недостаточности [ 64]. Идзуми и др. . [65] продемонстрировали, что активация эндотелина1 увеличивала кальциевый ток Т-типа и уровень экспрессии мРНК α _1G в желудочковых миоцитах у чувствительных к соли Даля крыс с сердечной недостаточностью, и это повышение было устранено хроническим лечением бозентаном.Показано, что мибефрадил снижает интерстициальный и периваскулярный фиброз и улучшает сердечную функцию при сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда, у крыс [66]. К сожалению, мибефрадил вызывал фатальную аритмию в исследовании MACH-1 [67], и эта аритмия предположительно связана с взаимодействием с другими лекарствами, которые также метаболизируются ферментом цитохрома P-450 3A4. Хотя это взаимодействие не является классовым эффектом CCB T-типа, новые антагонисты кальция этого класса не были разработаны до недавнего времени.В последнее время проводится клиническое исследование, изучающее влияние эфонидипина, который обладает высокой активностью в отношении кальциевых каналов Т-типа, а также L-типа, на развитие сердечной недостаточности, и ожидается, что он продемонстрирует дополнительные преимущества Т-типа. CCB [68]. Эта исследовательская группа JATOS опубликовала предварительный отчет о том, что заболеваемость при 12-месячном лечении эфонидипином составляла 20,9 / 1000, а смертность — 1,7 / 1000 [69], что аналогично заболеваемости при лечении амлодипином (ЗНАЧЕНИЕ: 33,4 / 1000) или лечением нитрендипином ( Syst-Eur: 23.3/1000, Syst-China: 21,4 / 1000) в клинических исследованиях [5,6,40]. Это исследование продолжается, и ожидается положительный результат окончательного отчета.

Поскольку каналы N-типа расположены вдоль нервов, цилнидипин может влиять на вегетативную нервную систему и впоследствии снижать кровяное давление, не вызывая рефлекторной тахикардии [70]. Цилнидипин улучшал периферическое сосудистое сопротивление, среднее кровяное давление, частоту предсердий и увеличивал сердечный выброс у собак с хронической атриовентрикулярной блокадой [8], а также уменьшал частоту желудочковых преждевременных сокращений во время ишемии и реперфузии и снижал уровни норадреналина в интерстициальном миокарде во время ишемии и реперфузии. на кроличьей модели инфаркта миокарда [71].Недавно сообщалось, что цилнидипин обладает блокирующим действием для кальциевого тока Т-типа [72], и этот эффект может влиять на лечение цилнидипином.

В клиническом исследовании показано, что цилнидипин подавляет гиперактивность сердечной симпатической нервной системы у пациентов с гипертонической болезнью [73]. Кроме того, Konda и др. . [74] продемонстрировали, что цилнидипин снижает среднее кровяное давление и ингибирует изменения частоты сердечных сокращений и концентрации норадреналина в плазме, вызванные двусторонней окклюзией сонной артерии у анестезированной собаки.Он также снижает уровень интерстициального норадреналина в миокарде и снижает частоту желудочковых преждевременных сокращений на модели инфаркта миокарда у кроликов [71]. Цилнидипин также снижает эффект белого халата у пациентов с гипертонической болезнью [75]. Саката и др. . продемонстрировали, что лечение цилнидипином улучшило сердечную симпатическую гиперактивность у пациентов с гипертонией без изменения активности ренина в плазме и концентрации норадреналина в плазме, тогда как лечение амлодипином не изменило их обоих с помощью визуализации сердца с 123I-метайод-бензилгуанидином (MIBG) [73].Однако влияние цилнидипина на сердечно-сосудистые заболевания ожидает крупных клинических испытаний.

3. CCBS И АТЕРОСКЛЕРОЗ

Накапливается все больше доказательств того, что некоторые из CCB обладают антиатеросклеротическим действием и / или обладают антиоксидантной активностью, что способствует защите сердечно-сосудистой системы. Показано, что амлодипин и бенидипин предотвращают ремоделирование миокарда, вызванное хроническим ингибированием оксида азота у крыс [76]. Предварительная обработка бенидипином подавляет молекулу адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1, молекулу внутриклеточной клеточной адгезии (ICAM) -1 и индукцию хемоаттрактантного белка моноцитов и интерлейкина-8 in vitro [77].Рот и др. . [78] продемонстрировали, что амлодипин, фелодипин, манидипин, верапамил или дилтиазем значительно снижают как конститутивное, так и тромбоцитарное β-зависимое отложение коллагена во внеклеточном матриксе, образованном гладкомышечными клетками сосудов человека и фибробластами. Наконец, прямая оценка коронарной артерии с помощью ВСУЗИ показала меньшее прогрессирование атеросклероза у пациентов, получавших амлодипин [46,79].

Недавно было продемонстрировано, что кальциевые каналы Т-типа экспрессируются в эндотелиальных клетках микрососудов легких крыс, и мибефрадил ингибирует приток кальция через эти кальциевые каналы [80].Поскольку кальциевый ток Т-типа индуцируется ишемией, он увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция и активирует синтез оксида азота [81]. Хроническое лечение мибефрадилом усиливало эндотелий-зависимую релаксацию в артериях у чувствительных к соли крыс Даля на диете с высоким содержанием соли [82]. Сообщается, что мибефрадил, но не амлодипин или верапамил, ингибирует адгезию лейкоцитов [83]. Азелнидипин подавлял продукцию 8-изо-PGF2 альфа по сравнению с нифедипином или амлодипином в культивируемых эндотелиальных клетках артерий человека при стимуляции перекисью водорода [84] и снижал экспрессию интерлейкина-8 в эндотелиальных клетках, индуцированную фактором некроза опухоли-альфа [85].Кроме того, Nomura et al . [86] сообщили, что эфонидипин улучшает уровни микрочастиц тромбоцитов, CD62P-, CD63-, PAC-1- и аннексин V-положительных тромбоцитов, sICAM-1, sVCAM-1, sP-селектина и sE-селектина у пациентов с гипертонической болезнью. пациенты с сахарным диабетом. Таким образом, эти исследования показывают, что новые БКК могут улучшить эндотелиальную дисфункцию и могут быть эффективны при лечении гипертонии с диабетом.

4. CCBS И ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК

Гипертония является одним из наиболее важных факторов риска прогрессирования почечной недостаточности [87,88].В последующем исследовании исследования множественных факторов риска (MRFIT) была выявлена ​​сильная дифференцированная связь между артериальным давлением и терминальной стадией почечной недостаточности [89]. Более того, хроническая дисфункция почек [90], протеинурия [42] и альбуминурия [91,92] являются независимыми факторами риска цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, лечение гипертонии представляет собой важную стратегию минимизации развития почечной недостаточности и снижения риска сердечно-сосудистых событий. Среди гипотензивных препаратов ингибиторы АПФ и БРА являются препаратами выбора для пациентов с почечной недостаточностью, поскольку протеинурия per se ускоряет почечную дисфункцию [93,94], а препараты этих классов могут снижать протеинурию [95,96].В исследовании AASK способность амлодипина замедлять прогрессирование почечной недостаточности меньше, чем у рамиприла [97]. В исследовании IDNT риск удвоения концентрации креатинина в сыворотке и относительный риск терминальной стадии почечной недостаточности были ниже в группе ирбесартана, чем в группе амлодипина [98]. Однако эти исследования не предполагают неблагоприятного воздействия антагонистов кальция на функцию почек. Кроме того, БКК может оказывать защитное действие на почки. Несколько недавних исследований показали, что нифедипин длительного действия оказывает благотворное влияние на прогрессирование почечного повреждения [99].Кумагаи и др. . [100] сравнили эффекты амлодипина и ингибиторов АПФ на прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью и продемонстрировали, что повышение сывороточного креатинина и клиренс креатинина в группе, получавшей амлодипин, было сопоставимо с таковым в группе, получавшей ингибитор АПФ во время период наблюдения один год. В исследовании ALLHAT не было различий в относительном риске сердечно-сосудистых заболеваний и смертности среди хлорталидона, амлодипина и лизиноприла [41].

Поскольку показано, что БКК вызывают преимущественную дилатацию афферентной артериолы, но меньшую дилатацию эфферентной артериолы [101–106], перегрузка давлением клубочков может привести к гломерулярной гипертензии и последующему гломерулосклерозу. Хорошо известно, что кальциевые каналы L-типа преобладают на афферентных артериолах, тогда как эфферентные артериолы не обладают функциональной активностью этих каналов. Таким образом, сегментарное различие в распределении кальциевых каналов L-типа могло бы объяснить, почему CCBs вызывают преимущественную дилатацию афферентной артериолы.

В отличие от преобладающего действия обычных типов БКК на афферентную артериолу, несколько направлений исследований продемонстрировали, что новые БКК оказывают расширительное действие как на афферентные, так и на эфферентные артериолы [101–104,106]. Недавно было продемонстрировано, что некоторые из БКК расширяют как афферентные, так и эфферентные артериолы. Из-за отсутствия кальциевых каналов L-типа в эфферентной артериоле дилатация эфферентной артериолы не может быть отнесена к классическому эффекту CCB. Одним из возможных механизмов эфферентной дилатации артериол с помощью этих БКК является блокирующее действие как на L-тип, так и на другие кальциевые каналы, включая кальциевые каналы T- и N-типа.Недавно было продемонстрировано, что кальциевые каналы Т-типа присутствуют как в афферентных, так и в эфферентных артериолах почки крысы [107]. Одзава и др. . продемонстрировали, что мибефрадил и хлорид никеля расширяют вызванное ангиотензином II вазоконстрикцию этих артериол [103].

Дивергентное сосудорасширяющее действие антагонистов кальция на эфферентные артериолы. На основании относительной активности эфферентов и . афферентные артериолы, антагонисты кальция делятся на 3 группы.Первая группа антагонистов кальция (например, нифедипин) вызывает преимущественную вазодилатацию афферентных артериол с умеренным действием на эфферентные и эфферентные артериолы. Вторая группа (например, нилвадипин) вызывает как афферентную, так и эфферентную вазодилатацию артериол, хотя эфферентная вазодилатация артериол меньше, чем на афферентной артериоле. Третья группа антагонистов кальция (например, эфонидипин) сильно расслабляет как афферентные, так и эфферентные артериолы с почти одинаковой активностью в этих сосудах.* p <0,05 по сравнению с . исходный уровень. ? = Не исследовано. Из Hayashi и др. . [106] с модификациями.

Микрососудистое действие этих БКК на почки может снижать давление в капиллярах клубочков и, следовательно, улучшать гломерулярную гипертензию. Fujiwara и др. . [108] продемонстрировали, что эфонидипин снижает протеинурию так же мало, как и ИАПФ, и меньше, чем нифедипин, у SHR после субтотальной нефрэктомии, хотя снижение артериального давления было одинаковым среди всех видов лечения.Хаяши и др. . сообщили, что эфонидипин снижает протеинурию так же, как ингибиторы АПФ, но вызывает меньше побочных эффектов (кашель и гиперкалиемия) у пациентов с артериальной гипертензией () [109]. Кроме того, Чжоу и др. . [110] продемонстрировали, что цилнидипин вызывает снижение как афферентного, так и эфферентного артериолярного сопротивления и улучшает нефросклероз у SHR, обработанных l-NAME. Сообщается также, что цилнидипин снижает протеинурию у пациентов с артериальной гипертензией и склерозом почек [111, 112].В совокупности эти БКК могут обладать почечным защитным действием с точки зрения почечной гемодинамики.

Роль системного артериального давления в развитии протеинурии у пациентов с протеинурией> 1 г / день, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и эфонидипин. ACE-I = ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; САД = среднее артериальное давление. Из Hayashi и др. . [109] с модификациями.

Хотя почечная ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль в обеспечении физиологической функции, эта система также участвует в патологическом процессе развития почечного повреждения.И ингибиторы АПФ, и БРА эффективно снижают протеинурию независимо от артериального давления, а ингибирование ренин-ангиотензиновой системы, как известно, замедляет прогрессирование почечной дисфункции. Недавние исследования показывают, что местная ренин-ангиотензиновая система усиливается отдельно от системной ренин-ангиотензиновой системы. Кобори и др. . [113–115] продемонстрировали, что усиленная местная почечная ренин-ангиотензиновая система является важным фактором ускорения гипертонической нефропатии.Более того, накопились доказательства того, что альдостерон связан с учащением случаев сердечной недостаточности [116] и вызывает повреждение почек независимо [117] от ренин-ангиотензиновой системы. Известно, что нифедипин снижает селекцию альдостерона [118], а мибефрадил также снижает секрецию ренина [119]. Россье и др. . [120] продемонстрировали, что секреция альдостерона, по-видимому, связана с активностью канала Т-типа по сравнению с активностью канала L-типа во время активации клеток клубочков надпочечников крупного рогатого скота.Арима и др. . [121] также продемонстрировали, что альдостерон вызывает сужение как афферентных, так и эфферентных артериол, а эфонидипин отменяет этот ответ в изолированных микрососудах почек in vitro . В этом отношении двойные БКК L- и Т-типа могут замедлять прогрессирование почечной дисфункции, блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Современные методы лечения гипертонии: проверенные и новые препараты | Европейский журнал сердца

Аннотация

Лечение эссенциальной гипертензии в основном основано на назначении четырех основных классов гипотензивных препаратов, т.е.е. блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и бета-адреноблокаторы. В последние годы появилось очень мало новых лекарственных препаратов для лечения гипертонии. Поэтому для врачей крайне важно оптимизировать свою гипотензивную терапию с помощью препаратов, доступных на рынке. В отношении каждого из классов гипотензивных препаратов в последнее время возникли вопросы: превосходят ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)? Можно ли уменьшить частоту периферических отеков с помощью антагонистов кальция? Действительно ли гидрохлоротиазид — хорошее мочегонное средство для комбинированной терапии? Цель этого обзора — обсудить эти различные вопросы в свете последних клинических исследований и метаанализов.Последние предполагают, что ингибиторы АПФ и БРА эквивалентны, за исключением лучшего профиля переносимости БРА. Блокаторы кальциевых каналов третьего поколения позволяют снизить частоту возникновения периферических отеков, а хлорталидон, безусловно, более эффективен, чем гидрохлоротиазид, в предотвращении сердечно-сосудистых событий при гипертонии. Наконец, исследования показывают, что соблюдение режима приема лекарств и их длительная устойчивость при терапии являются одними из основных вопросов в реальном лечении эссенциальной гипертензии.

Введение

Ведение пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в основном основывается на назначении антигипертензивных препаратов, которые позволяют снизить артериальное давление до рекомендуемых целевых значений <140/90 мм рт. Ст. В общей популяции и до более низких уровней (<135/85 мм рт. Ст.) Для некоторых группы пациентов, такие как диабетики или пациенты с хроническими заболеваниями почек. ^1,2 За последние 10 лет на рынке появилось очень мало новых антигипертензивных средств, и на самом деле не появилось никакого нового терапевтического класса, если рассматривать ингибиторы ренина как препараты, ингибирующие ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Таким образом, реальная стратегия контроля артериального давления при гипертонии основана на использовании трех основных классов антигипертензивных препаратов, т. Е. Блокаторов РАС, блокаторов кальциевых каналов (БКК) и диуретиков (D), как указано в последних рекомендациях по гипертонии 2013 г. Европейское общество гипертонии и Европейское общество кардиологов. ³ В некоторых клинических условиях, таких как пациенты с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью, бета-адреноблокаторы все еще имеют свое место, и это причина, по которой они были сохранены в рекомендациях по артериальной гипертензии 2013 года. ³ Лекарства, такие как периферические вазодилататоры, нитраты или альфа-адреноблокаторы, больше не рекомендуются в качестве терапии первой линии, хотя они могут быть полезны в редких случаях, например, при гипертонической болезни негров с сердечной недостаточностью. Аналогичным образом, антагонисты рецепторов альдостерона (альдактон или эплеренон) предназначены для некоторых особых показаний, таких как первичный альдостеронизм, резистентная гипертензия или гипертония, связанная с застойной сердечной недостаточностью.

Систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований пяти основных категорий препаратов, снижающих артериальное давление, то есть ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II, диуретиков, БКК и бета-блокаторов фактически продемонстрировал, что все пять категорий лекарств вызывают одинаковое снижение артериального давления. ⁴ Среднее снижение достигает 9,1 мм рт. Ст. Систолического и 5,5 мм рт. Ст. Диастолического при стандартной дозе и 7,1 мм рт. Ст. Систолического и 4,4 мм рт.Однако профиль переносимости этих классов значительно отличается: диуретики, БКК и бета-адреноблокаторы вызывают дозозависимые побочные эффекты — наблюдение, которое не было сделано с ингибиторами АПФ. ⁴ Блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют лучший профиль переносимости среди всех классов гипотензивных препаратов. Основное преимущество этих пяти классов лекарств заключается в том, что они снижают артериальное давление с помощью различных механизмов. Таким образом, их можно эффективно комбинировать, а их антигипертензивная эффективность является аддитивной.Единственным исключением является комбинация двух блокаторов РАС, которая связана с повышенным риском почечных событий и гиперкалиемии и поэтому не показана.

Сегодня, хотя концепция терапии первой линии имеет тенденцию исчезать, ³ большинство руководств рекомендуют начинать терапию с блокатора РАС или БКК в большинстве случаев, как это рекомендовано, например, британскими руководящими принципами ⁵ и самые последние рекомендации ESH-ESC. ³ Однако выбор терапии первой линии часто определяется наличием или отсутствием сопутствующих заболеваний, как показано на Рис. 1 .Из последних европейских рекомендаций очевидно, что блокаторы РАС являются предпочтительным классом для начала терапии гипертонических пациентов со всеми сопутствующими заболеваниями, кроме ишемической болезни сердца.

Рисунок 1

Убедительные показания для классов антигипертензивных препаратов в зависимости от сопутствующих заболеваний (адаптировано из Mancia et al. . ^1,3 ). Блокатор РАС, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы; D, диуретики; БКК, блокаторы кальциевых каналов.

Рисунок 1

Убедительные показания для классов антигипертензивных препаратов в зависимости от сопутствующих заболеваний (адаптировано из Mancia et al. . ^1,3 ). Блокатор РАС, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы; D, диуретики; БКК, блокаторы кальциевых каналов.

Цель настоящего обзора — обсудить некоторые обсуждаемые вопросы, касающиеся терапии гипертонии первой линии, и представить текущие разработки фармакологии гипертонии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II: ложные дебаты?

Блокаторы РАС доступны для лечения эссенциальной гипертензии с начала 1980-х годов, когда были разработаны ингибиторы АПФ.С тех пор было накоплено неопровержимое доказательство того, что ингибиторы АПФ значительно снижают артериальное давление и оказывают очень благоприятное влияние на заболеваемость и смертность пациентов не только с гипертонической болезнью, но и у пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов с диабетом и недиабетом. нефропатии. В 1990-е годы стали доступны блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). ⁶ Последние давали возможность блокировать RAS на другом уровне, то есть на рецепторе AT1 с потенциалом вызвать более полную блокаду системы, при этом все эффекты ангиотензина II подавлялись на уровне рецептора независимо от источника. ангиотензина II.Клинические исследования быстро показали, что БРА столь же эффективны, как и ингибиторы АПФ, в снижении артериального давления, ⁷ , но также в снижении протеинурии и замедлении прогрессирования почечных заболеваний. Блокаторы рецепторов ангиотензина II были также эффективны при сердечной недостаточности, как и ингибиторы АПФ. ^8,9

По мере накопления исследований и испытаний с использованием ингибиторов АПФ и БРА было выполнено несколько метаанализов для сравнения клинических преимуществ этих двух подходов к блокированию системы РАС.Эти метаанализы вызвали некоторые дискуссии о потенциальном превосходстве ингибиторов АПФ над БРА в снижении общей и сердечно-сосудистой смертности, а также о влиянии БРА на частоту инфаркта миокарда. ^8–10 Один из метаанализов, включающий более свежие исследования, показал, что БРА и ингибиторы АПФ обладают аналогичными клиническими преимуществами. ⁹ Однако в более позднем метаанализе, проведенном van Vark et al . и включая> 150000 пациентов, блокада РАС была связана со значительным снижением общей и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с контрольным лечением, но авторы обнаружили снижение смертности только у пациентов, получавших ингибитор АПФ, а не у пациентов, получавших БРА, хотя разница между БРА и ингибиторами АПФ не достигли статистической значимости. ¹⁰ На основании этого метаанализа, ингибиторы АПФ были продвинуты как превосходящие БРА с вопросительным знаком о роли БРА в предотвращении коронарных событий. Еще совсем недавно Savarese et al . ¹¹ выполнили еще один метаанализ, сравнивая два класса блокаторов РАС у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском без сердечной недостаточности. В этом анализе, который включал 26 рандомизированных исследований с участием> 100 000 пациентов, как ингибиторы АПФ, так и БРА снижали риск комбинированных конечных точек инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности.Было обнаружено снижение риска смерти от всех причин при применении ингибиторов АПФ. Таким образом, авторы пришли к выводу, что БРА представляют собой ценную альтернативу ингибиторам АПФ у пациентов, у которых нельзя применять ингибиторы АПФ. ¹¹ В этом отношении наиболее важным исследованием, о котором стоит упомянуть, несомненно, является продолжающееся исследование только телмисартана в сочетании с глобальным исследованием конечных точек Рамиприла (ONTARGET), в котором фактически сравнивали ингибитор АПФ рамиприл с телмисартаном БРА у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, большая часть они гипертоники. ¹² Как показано на фиг. 2 , не было существенной разницы между ингибитором АПФ и БРА с точки зрения общей или сердечно-сосудистой смертности. Также не было разницы при рассмотрении инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или инсульта. Таким образом, в единственном крупном исследовании, сравнивающем два варианта лечения, не было выявлено каких-либо существенных различий, за исключением частоты побочных эффектов. Действительно, профиль переносимости БРА был лучше, чем у ингибитора АПФ, при значительно меньшем количестве кашля и ангионевротического отека.Что касается этого последнего осложнения, которое в некоторых случаях может быть опасным для жизни, недавний метаанализ подтверждает данные ONTARGET, показывающие, что риск развития ангионевротического отека был вдвое выше у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, по сравнению с пациентами, получающими БРА. ^12,13 Профиль переносимости лекарств является важным фактором, определяющим частоту отмены лечения у пациентов с гипертонической болезнью. Таким образом, недавнее исследование в Италии продемонстрировало, что БРА с длительным действием имеют наименьшую частоту отмены по сравнению с БРА короткого действия или ингибиторами АПФ в целом (, рис. 3, ). ¹⁴

Рисунок 2

Влияние телмисартана и рамиприла на сердечно-сосудистые конечные точки в исследовании ONTARGET (адаптировано из Юсуфа и др. . ¹² ).

Рисунок 2

Влияние телмисартана и рамиприла на сердечно-сосудистые конечные точки в исследовании ONTARGET (адаптировано из Юсуфа и др. . ¹² ).

Рисунок 3

Приверженность сердечно-сосудистым препаратам в первичной профилактике.Результаты метаанализа (адаптировано из Надери и др. . ⁴⁵ ).

Рисунок 3

Приверженность сердечно-сосудистым препаратам в первичной профилактике. Результаты метаанализа (адаптировано из Надери и др. . ⁴⁵ ).

Совсем недавно стал доступен третий подход к ингибированию РАС, а именно прямое ингибирование ренина с использованием алискирена. Этот новый способ блокирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон был очень многообещающим, поскольку он давал уникальную возможность блокировать РАС на начальном этапе.В клинических исследованиях было обнаружено, что алискирен является эффективным антигипертензивным препаратом длительного действия с сопоставимой эффективностью с БРА и ингибиторами АПФ. ¹⁵ К сожалению, смягченные результаты крупных клинических испытаний, в частности, ALTITUDE ¹⁶ , показывающих отсутствие реальной пользы от другого блокатора РАС у пациентов с диабетом 2 типа, значительно снизили первоначальный энтузиазм и в настоящее время, хотя алискирен все еще остается доступный на некоторых рынках для лечения гипертонии отдельно или в комбинации с диуретиком или БКК, его будущее поставлено под угрозу, поскольку трудно продемонстрировать дополнительные преимущества по сравнению с ингибиторами АПФ или БРА.Следует отметить, что недавние руководства ESH-ESC не рекомендуют использовать алискирен в сочетании с другим блокатором РАС. ³

Таким образом, споры между ингибиторами АПФ и БРА являются ложными, поскольку обе группы препаратов очень эффективны и обеспечивают важные клинические преимущества при артериальной гипертензии. Улучшенный профиль переносимости БРА дает им небольшое преимущество, но последнее часто уравновешивается более низкой стоимостью ингибиторов АПФ, хотя в настоящее время как большинство ингибиторов АПФ, так и некоторые БРА доступны в виде дженериков.

Блокаторы кальциевых каналов: как насчет дигидропиридинов третьего поколения?

Блокаторы кальциевых каналов представляют собой гетерогенную группу гипотензивных препаратов, в которую входят верапамил, дилтиазем и дигидропиридины. Сегодня дигидропиридин амлодипин длительного действия второго поколения в значительной степени занял лидирующую позицию в области назначения БКК, поскольку это соединение стало универсальным. Кроме того, представлены результаты нескольких крупных клинических испытаний, таких как исследование «Антигипертензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечного приступа» (ALLHAT), ¹⁷ , исследование оценки долгосрочного использования антигипертензивных средств валсартана (VALUE), ¹⁸ англо-скандинавское Исследование сердечных исходов (ASCOT), ¹⁹ или исследование ACCOMPLISH (предотвращение сердечно-сосудистых событий с помощью комбинированной терапии у пациентов с систолической гипертензией) ²⁰ подчеркнули интерес к назначению этого типа соединения для достижения целевых показателей артериального давления при гипертонии.Таким образом, амлодипин в настоящее время является наиболее частым компонентом БКК в комбинациях фиксированных доз в сочетании с блокатором РАС.

В клинической практике частота прекращения приема БКК довольно высока, а длительная устойчивость БКК ниже, чем наблюдаемая при применении блокаторов РАС. ²¹ Основной причиной прекращения приема БКК является появление периферических отеков. В исследовании VALUE, в котором амлодипин сравнивали с валсартаном, у 14,9% пациентов развились периферические отеки на фоне приема БРА, а у 32.9% с амлодипином. ¹⁸ Таким образом, этим побочным эффектом страдает треть пациентов. Известно, что сочетание CCB с блокатором RAS снижает частоту периферических отеков из-за эффектов блокады RAS на прекапиллярное давление. ²² Тем не менее, в ASCOT, который сравнивал комбинацию периндоприла и амлодипина с комбинацией тиазидного диуретика и бета-блокатора атенолола, 23% пациентов жаловались на периферический отек и 14% — на опухоль суставов в группе периндоприла / амлодипина. . ¹⁹ Это говорит о том, что даже в сочетании с блокатором РАС частота периферических отеков остается высокой и может быть ограничивающим фактором для долгосрочной продолжительности лечения.

Можно ли снизить частоту возникновения периферических отеков с помощью БКК нового поколения? В последние годы на некоторых рынках стали доступны несколько новых БКК третьего поколения, таких как лерканидипин, лацидипин или манидипин. Основной характеристикой этих БКК является то, что они вызывают меньше периферических отеков, чем классические БКК второго поколения.Таким образом, несколько исследований продемонстрировали снижение частоты периферических отеков при использовании этих новых БКК. Borghi и др. . показали, что частота возникновения периферических отеков может быть снижена на 50% у пациентов, у которых развился отек после приема амлодипина и которые были переведены на лерканидипин. ²³ Аналогичным образом, в большом обзоре (исследование COHORT) периферический отек возник у 18% пациентов, получавших амлодипин, но только у 7 и 4% пациентов, получавших соответственно лерканидипин и лацидипин. ²⁴ В крупном швейцарском исследовании, в котором пациенты либо начинали терапию, либо переключали на лерканидипин, либо лерканидипин добавлялся к другим видам лечения, частота отека голеностопного сустава составила> 4% через 6 месяцев. ²⁵ Было показано, что использование этих новых БКК третьего поколения улучшает устойчивость лекарства у пролеченных пациентов с гипертонией по сравнению с другими БКК со значениями стойкости, близкими к показателям блокатора РАС. ²⁶

В совокупности эти результаты позволяют предположить, что БКК третьего поколения может помочь снизить частоту периферических отеков у пациентов с гипертонией.Сегодня на рынке представлены новые комбинации фиксированных доз, которые сочетают в себе блокатор РАС и БКК третьего поколения, такие как эналаприл / лерканидипин. ²⁷ Было показано, что эти новые ассоциации эффективны и хорошо переносятся при ведении пациентов с гипертонией, в том числе с диабетической нефропатией. ²⁸ Их главное ограничение, однако, состоит в том, что эти комбинации никогда не исследовались в исследованиях контролируемой заболеваемости / смертности.

Диуретики: гидрохлоротиазид или хлорталидон?

Диуретики относятся к основным классам гипотензивных препаратов, и их назначение остается высоким, несмотря на появление новых терапевтических классов.Действительно, из-за высокого потребления соли населением и хорошо известной роли потребления соли в развитии эссенциальной гипертонии диуретики играют важную роль в лечении пациентов с гипертонией. Сегодня диуретики нечасто назначают в качестве единственного средства, но чаще в сочетании с блокаторами РАС. На рынке доступно несколько диуретиков для лечения гипертонии, включая гидрохлоротиазид (HCTZ), хлорталидон и индапамид.В клинической практике ГХТЗ выписывается чаще, чем все диуретики, в основном потому, что он стал референтным диуретиком во всех комбинациях с фиксированными дозами.

В последнее время возникло несколько вопросов относительно места HCTZ в лечении гипертонии. ²⁹ Действительно ли ГХТЗ является наиболее эффективным диуретиком в рекомендуемых дозах? Является ли ГХТЗ таким же эффективным, как и другие диуретики, в предотвращении сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт, инфаркт миокарда или смерть? Действительно, анализ исследований показал, что HCTZ менее эффективен в снижении артериального давления, чем блокаторы RAS или CCB, и, таким образом, вызывает меньшую защиту сердечно-сосудистой системы, чем последние.Более того, почти во всех крупных исследованиях, таких как ALLHAT, ¹⁷ SHEP (Систолическая гипертензия у пожилых людей) ³⁰ или Гипертония в исследовании очень пожилых людей (HYVET) ³¹ , демонстрирующих пользу диуретиков для сердечно-сосудистой системы, использовался хлорталидон. или индапамид, но не HCTZ.

Таким образом, недавно было проведено несколько апостериорных анализов для оценки антигипертензивной эффективности HCTZ в клинических исследованиях и для сравнения HCTZ с другими диуретиками, в частности с хлорталидоном.В исследовании Peterzan et al . Был проведен метаанализ для изучения зависимости доза-реакция различных диуретиков, используемых для лечения гипертонии. ³² В исследованиях, включенных в анализ, участвовали 4683 пациента в более чем 53 группах сравнения. Согласно этому анализу, HCTZ, хлорталидон и бендрофлуметиазид имели заметно различающуюся активность, причем самая низкая эффективность приписывалась HCTZ. Однако не было доказательств разницы в максимальном снижении систолического АД высокими дозами разных тиазидов.Разница в эффективности, наблюдаемая в отношении артериального давления между тиазидными диуретиками, также была замечена в отношении изменений уровней калия и мочевой кислоты в сыворотке крови. Авторы пришли к выводу, что разница в антигипертензивной эффективности различных тиазидных диуретиков в основном связана с их активностью. В другом анализе Roush et al . ³³ выполнили систематический обзор рандомизированных исследований, в которых одна группа основывалась на ГХТЗ или хлорталидоне, за которыми следовали два типа сетевых метаанализов: анализ с поправкой на лекарства и анализ с поправкой на систолическое артериальное давление в офисе.Интересно, что при сопоставимом снижении артериального давления было обнаружено, что риск развития сердечно-сосудистых событий выше при применении ГХТЗ, чем при применении хлорталидона. Следует отметить, что по сравнению с HCTZ количество, необходимое для лечения хлорталидоном, чтобы избежать одного сердечно-сосудистого события, составило 27. Таким образом, результаты этого анализа позволяют предположить, что хлорталидон превосходит HCTZ в предотвращении сердечно-сосудистых событий.

Принимая во внимание эти недавние анализы, разрабатываются новые комбинации препаратов, в которых хлорталидон, а не ГХТЗ, связан с блокатором РАС.Так обстоит дело, например, с блокатором рецепторов ангиотензина II азилсартаном медоксомилом, который будет доступен в сочетании с хлорталидоном. ^34,35 Бакрис и др. . ³⁴ фактически сравнил антигипертензивную эффективность комбинации азилсартан + HCTZ и азилсартан + хлорталидон. Глядя на изменения в офисе, а также в амбулаторном артериальном давлении, было обнаружено, что ARB-хлорталидон вызывает более сильное падение артериального давления. В другом клиническом исследовании Cushman et al .исследовали 12-недельные изменения артериального давления, вызванные азилсартаном / хлорталидоном 40/25 или 80/25 мг по сравнению с олмесартаном / HCTZ 40/25 мг у пациентов с артериальной гипертензией. ³⁵ Все комбинации фиксированных доз вызывали заметное и устойчивое 24-часовое снижение артериального давления, но две дозы азилсартана / хлорталидона оказались лучше, чем комбинация олмесартан / HCTZ.

Таким образом, все чаще ведутся споры о том, какой диуретик является наиболее подходящим для лечения пациентов с гипертонией.Хотя неоднократно было показано, что HCTZ оказывает аддитивный антигипертензивный эффект при введении в сочетании с блокатором RAS, некоторые люди ставят под сомнение выбор HCTZ во всех комбинациях фиксированных доз и предполагают, что на самом деле можно предпочесть либо хлорталидон, либо индапамид, для которых существует еще больше клинических доказательств положительного воздействия на сердечно-сосудистые заболевания. Действительно, и хлорталидон, и индапамид успешно использовались в крупных клинических испытаниях, особенно у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. ³¹ Как указано в последних рекомендациях ESH-ESC, ³ сегодня не может быть сделано никаких конкретных рекомендаций в пользу одного диуретика на основе фактических клинических данных.

А как насчет бета-адреноблокаторов?

Использование бета-блокаторов в лечении пациентов с гипертонией подвергалось сомнению в некоторых руководствах, и британские ученые не приняли во внимание бета-блокаторы в своих рекомендациях в качестве терапии первой линии из-за их меньшей способности предотвращать инсульт в исследовании ASCOT ¹⁹ и их неспособность снизить центральное кровяное давление.В последних рекомендациях ESH-ESC по гипертонии ³ ; однако бета-адреноблокаторы остаются терапевтическим вариантом, особенно для пациентов с гипертонией и сердечными заболеваниями, такими как сердечная недостаточность или ишемическая болезнь сердца. Также подчеркивается, что не все бета-адреноблокаторы обладают одинаковыми свойствами и что новые бета-блокаторы, такие как небиволол или карведилол, могут не обладать такими же сосудистыми и метаболическими эффектами, как атенолол или метопролол. ^36,37 Например, как небиволол, так и карведилол снижают центральное кровяное давление в отличие от атенолола и метопролола.Тем не менее, следует отметить, что новые бета-адреноблокаторы были исследованы в основном у пациентов с сердечной недостаточностью, и очень мало исследований было проведено с этими агентами при артериальной гипертензии.

Какое будущее у гипотензивной терапии?

Фармакологическое лечение гипертонии в основном основывается на классах препаратов, описанных выше, с их преимуществами и ограничениями. Сегодня исследуются несколько новых терапевтических лекарственных стратегий, которые могут стать доступными в ближайшем будущем.Антагонисты эндотелина изучались при артериальной гипертензии, но из-за их профиля побочных эффектов (головные боли и задержка жидкости) в настоящее время основное внимание уделяется применению этих агентов при резистентной гипертензии или гипертонии при заболеваниях почек. ³⁸ Комбинация ингибитора АПФ и ингибитора нейтральной эндопептидазы была исследована в 1980-х годах и дала хорошую антигипертензивную эффективность, но увеличила частоту ангионевротического отека. По этой причине проект был заброшен.Совсем недавно были исследованы новые попытки комбинировать БРА с ингибитором неприлизина, и было высказано предположение, что ингибирование системы РАС и усиление вазодилатации, вызванной натрийуретическими пептидами предсердий, может быть эффективным способом снижения артериального давления. ^39,40 Ожидается также новая стратегия в области блокады альдостерона с разработкой ингибиторов альдостерон-синтазы. Некоторые исследования фаз II и III продолжаются с этими соединениями. ⁴¹ Наконец, потенциальные преимущества ингибирования ро-киназы изучаются при артериальной гипертензии, но предстоит пройти еще долгий путь, пока этот класс соединений не появится на рынке. ⁴²

Пока эти новые методы лечения отсутствуют на рынке, врачам придется делать все возможное, чтобы контролировать артериальное давление с помощью имеющихся инструментов. В этом отношении интересно отметить разрыв между результатами, полученными в клинических испытаниях, в которых до 80% пациентов могут достичь целевого артериального давления, и реальной ситуацией в большинстве стран, которые составляют в лучшем случае ∼50% пациентов с контролируемой кровью. давление. Помимо проблемы терапевтической инерции, одной из наиболее важных проблем в лечении гипертонии является прогрессирующая частота прекращения лечения пациентами, которые не продолжают лечение. ⁴³ Низкая стойкость гипертонии была четко доказана у пациентов, лечившихся от гипертонии в исследованиях фазы IV. ⁴⁴ Недавний метаанализ также показал, что длительная приверженность к сердечно-сосудистым препаратам особенно низка как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. ⁴⁵ Таким образом, необходимо приложить все усилия для повышения устойчивости лекарственного средства при гипертонии, чтобы получить полную клиническую пользу от назначенного лечения.

Конфликт интересов : не объявлен.

Список литературы

1,,,,,,,,,,,,,,,.

Целевая группа ESH-ESC по лечению артериальной гипертензии

2007 Практические рекомендации ESH-ESC по лечению артериальной гипертензии: Целевая группа ESH-ESC по лечению артериальной гипертензии

,

J Hypertens

,

2007

, vol. .

25

(стр.

1751

—

1762

) 2,,,,,,,,,,.

Национальный институт сердца, легких и крови Объединенный национальный комитет по профилактике, обнаружению, оценке и лечению высокого кровяного давления; Координационный комитет Национальной образовательной программы по высокому кровяному давлению: Седьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного кровяного давления: отчет JNC 7

,

JAMA

,

2003

, vol.

289

(стр.

2560

—

2571

) 3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.

Руководство ESH / ESC, 2013 г., по лечению артериальной гипертензии. Рабочая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC)

,

J Hypertens

,

2013

, vol.

31

(стр.

1281

—

1357

) 4,,.

Ценность комбинированного лечения низкими дозами препаратами, снижающими артериальное давление: анализ 354 рандомизированных исследований

,

BMJ

,

2003

, vol.

326

(стр.

1427

—

1431

) 5,,.

Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства

NICE Руководство по артериальной гипертензии 2011: эволюция на основе фактических данных

,

BMJ

,

2012

, vol.

344

стр.

e181

6.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1

,

Circulation

,

2001

, vol.

103

(стр.

904

—

912

) 7,,,.

Эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина при первичной гипертензии в отношении снижения артериального давления

,

Cochrane Database Syst Rev

,

2008

, vol.

4

стр.

CD003822

8,,,,,,,.

Зависимые от артериального давления и независимые эффекты агентов, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему

,

J Hypertens

,

2007

, vol.

25

(стр.

951

—

958

) 9,,,.

Блокаторы рецепторов ангиотензина и риск инфаркта миокарда: метаанализы и последовательные исследования 147 020 пациентов из рандомизированных исследований

,

BMJ

,

2011

, vol.

342

стр.

d2234

10,,,,,,.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают смертность при гипертонии: метаанализ рандомизированных клинических испытаний ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с участием 158998 пациентов

,

Eur Heart J

,

2012

, vol.

33

(стр.

2088

—

2097

) 11,,,,,,.

Мета-анализ, описывающий эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов без сердечной недостаточности

,

J Am Coll Cardiol

,

2013

, vol.

61

(стр.

131

—

142

) 12,,,,,,,,.

Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых событий

,

N Engl J Med

,

2008

, vol.

358

(стр.

1547

—

1559

) 13,,,,,,.

Метаанализ рандомизированных исследований ангионевротического отека как побочного действия ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы

,

Am J Cardiol

,

2012

, vol.

110

(стр.

383

—

391

) 14,,,.

Неоднородность прекращения антигипертензивной терапии между препаратами одного класса

,

J Hypertens

,

2011

, vol.

29

(стр.

1012

—

1018

) 15,,,,,.

Алискирен, новый эффективный пероральный ингибитор ренина, обеспечивает дозозависимую антигипертензивную эффективность и плацебо-подобную переносимость у пациентов с артериальной гипертензией.

,

Circulation

,

2005

, vol.

111

(стр.

1012

—

1018

) 16,,,,,.

Кардиоренальные конечные точки в исследовании алискирена при диабете 2 типа

,

N Engl J Med

,

2012

, vol.

367

(стр.

2204

—

2213

) 17

Группа совместных исследований ALLHAT

Основные исходы у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска, рандомизированных для приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов по сравнению с диуретиком: антигипертензивные и липидные Снижающее лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT)

,

JAMA

,

2002

, vol.

288

(стр.

2981

—

2997

) 18,,,,,,,,,,,,,,,,,.

Исследование Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE): результаты у пациентов, получавших монотерапию

,

Hypertension

,

2006

, vol.

48

(стр.

385

—

391

) 19,,,,,,,,,,,,.

Профилактика сердечно-сосудистых событий с помощью антигипертензивного режима: амлодипин с добавлением периндоприла по мере необходимости по сравнению с атенололом с добавлением бендрофлуметиазида по мере необходимости, в англо-скандинавском исследовании сердечных исходов — группа для снижения артериального давления (ASCOT-BPLA): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование

,

2005

, т.

366

(стр.

895

—

906

) 20,,,,,,,,,.

ACCOMPLISH Trial Investigators

Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид для лечения артериальной гипертензии у пациентов с высоким риском

,

N Engl J Med

,

2008

, vol.

359

(стр.

2417

—

2428

) 21,,,,,,.

Периферический отек, связанный с блокаторами кальциевых каналов: частота и частота отмены — метаанализ рандомизированных исследований

,

J Hypertens

,

2011

, vol.

29

(стр.

1270

—

1280

) 22,,.

Сравнение эффективности и побочных эффектов комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (беназеприл) с антагонистом кальция (нифедипином или амлодипином) с монотерапией высокими дозами антагониста кальция при системной гипертензии

,

Am J Cardiol

,

2000

, т.

86

(стр.

1182

—

1187

) 23,,,.

Исследовательская группа Регионального отделения Итальянского общества гипертонии

Улучшенная переносимость дигидропиридинового антагониста кальциевых каналов лерканидипина: испытание лерканидипина с провокационным воздействием

,

Blood Press Suppl

,

2003

, vol.

1

(стр.

14

—

21

) 24,,,,,.

COHORT Study Group

Переносимость длительного лечения лерканидипином по сравнению с амлодипином и лацидипином у пожилых гипертоников

,

Am J Hypertens

,

2002

, vol.

15

(стр.

932

—

940

) 25,.

Эффективность и переносимость лерканидипина у пациентов с артериальной гипертензией: результаты исследования IV фазы в общей практике

,

Expert Opin Pharmacother

,

2007

, vol.

8

(стр.

2215

—

2223

) 26,,,,,,.

Продолжительность лечения и контроль артериального давления с помощью различных антигипертензивных препаратов первой линии: проспективная оценка

,

Clin Exp Hypertens

,

2007

, vol.

29

(стр.

553

—

562

) 27,.

Роль комбинации фиксированных доз лерканидипин-эналаприл в защите почек

,

J Nephrol

,

2011

, vol.

24

(стр.

428

—

437

) 28,,,.

Эффективность и безопасность комбинации фиксированных доз лерканидипина и эналаприла в повседневной практике. Сравнение офисного, самостоятельного измерения и амбулаторного артериального давления

,

Expert Opin Pharmacother

,

2011

, vol.

12

(стр.

2771

—

2779

) 29,.

Полвека гидрохлоротиазида: факты, фантазии, выдумки и глупости

,

Am J Med

,

2011

, vol.

124

(стр.

896

—

899

) 30

Профилактика инсульта с помощью антигипертензивной лекарственной терапии у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Окончательные результаты программы «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP). SHEP Cooperative Research Group

,

JAMA

,

1991

, т.

265

(стр.

3255

—

3264

) 31,,,,,,,,,,,,,.

HYVET Study Group

Лечение гипертонии у пациентов в возрасте 80 лет и старше

,

N Engl J Med

,

2008

, vol.

358

(стр.

1887

—

1898

) 32,,,.

Мета-анализ зависимости реакции от дозы гидрохлоротиазида, хлорталидона и бендрофлуметиазида на артериальное давление, уровень калия в сыворотке и ураты

,

Гипертония

,

2012

, vol.

59

(стр.

1104

—

1109

) 33,,.

Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом в снижении сердечно-сосудистых событий: систематический обзор и сетевой метаанализ

,

Артериальная гипертензия.

,

2012

, т.

59

(стр.

1110

—

1117

) 34,,,,,,,.

Антигипертензивная эффективность гидрохлоротиазида по сравнению с хлорталидоном в сочетании с азилсартаном медоксомилом

,

Am J Med

,

2012

, vol.

125

(стр.

1229.e1

—

1229.e10

) 35,,,,,,,.

Азилсартан медоксомил плюс хлорталидон снижает артериальное давление более эффективно, чем олмесартан плюс гидрохлоротиазид, при систолической гипертензии 2 стадии

,

Гипертония

,

2012

, vol.

60

(стр.

310

—

318

) 36,,,,,,,.

Дифференциальное влияние небиволола и метопролола на центральное давление в аорте и толщину стенки левого желудочка

,

Гипертония

,

2011

, vol.

57

(стр.

1122

—

1128

) 37,,,,,,,,,,.

GEMINI Investigators

Метаболические эффекты карведилола по сравнению с метопрололом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипертонией: рандомизированное контролируемое исследование

,

JAMA

,

2004

, vol.

292

(стр.

2227

—

2236

) 38,.

Антагонисты рецепторов эндотелина: место в лечении гипертонической болезни?

,

Циферблат нефрола

,

2012

, т.

27

(стр.

865

—

868

) 39,,.

Двойное нейрогормональное вмешательство при сердечно-сосудистых заболеваниях: ингибирование рецептора ангиотензина и неприлизина

,

Экспертное заключение, исследуемое лекарственное средство

,

2013

, vol.

22

(стр.

915

—

925

) 40,,,,,.

Снижение артериального давления с помощью LCZ696, нового ингибитора двойного действия рецептора ангиотензина II и неприлизина: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, активное исследование сравнения

,

Lancet

,

2010

, vol.

375

(стр.

1255

—

1266

) 41,,,,.

Последовательное сравнение ингибирования альдостерон-синтазы и минералокортикоидной блокады у пациентов с первичным альдостеронизмом

,

J Hypertens

,

2013

, vol.

31

(стр.

624

—

629

) 42.

Возможные преимущества ингибирования ро-киназы при артериальной гипертензии

,

Curr Hypertens Rep

,

2013

, vol.

15

(стр.

506

—

513

) 43,,,.

Измерение, анализ и контроль соблюдения режима лечения при резистентной гипертензии

,

Гипертония

,

2013

, vol.

62

(стр.

218

—

225

) 44,,,,.

Приверженность назначенному антигипертензивному лечению: продольное исследование электронных историй дозирования

,

BMJ

,

2008

, vol.

336

(стр.

1114

—

1117

) 45,,.

Приверженность к лекарствам, предотвращающим сердечно-сосудистые заболевания: метаанализ на 376 162 пациентах

,

Am J Med

,

2012

, vol.

125

(стр.

882

—

887

)

Опубликовано от имени Европейского общества кардиологов. Все права защищены. © Автор, 2013. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

Блокаторы кальциевых каналов нового поколения в лечении гипертонии

Название: Блокаторы кальциевых каналов нового поколения в лечении гипертонии

ОБЪЕМ: 2 ВЫПУСК: 2

Автор (ы): Юрий Одзава, Коичи Хаяси и Хироюки Кобори

Место работы: Tulane Hypertension and Renal Center of Excellence, 1430 Tulane Avenue, SL39, New Orleans, LA70112-2699, USA.

Ключевые слова: кальциевые каналы N-типа, кальциевые каналы T-типа, тахикардия, сердечная недостаточность, защита почек

Реферат: За пару десятилетий был разработан ряд гипотензивных препаратов, расширился выбор методов лечения гипертонии. Среди антигипертензивных препаратов блокаторы кальциевых каналов, которые ингибируют потенциал-управляемые кальциевые каналы L-типа, являются сильнодействующими вазодилататорами и используются в качестве препаратов первого или второго ряда.Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового класса подразделяются на три поколения в зависимости от продолжительности активности, а блокаторы кальциевых каналов длительного действия вызывают меньшую активацию симпатической нервной системы и, как сообщается, обладают благоприятным действием по сравнению с агентами короткого действия. Кроме того, были разработаны новые типы блокаторов кальциевых каналов, которые обладают блокирующим действием на другие подтипы кальциевых каналов (T- и N-тип) и проявляют специфическое для агента действие, помимо эффектов их класса, таких как влияние на частоту сердечных сокращений и высвобождение ренина / альдостерона.Ожидается, что эти дополнительные преимущества, связанные с блокадой кальциевых каналов T / N-типа, обеспечат защитные действия органов при лечении гипертонии, в дополнение к эффекту снижения артериального давления блокады кальциевых каналов L-типа. В заключение, новые блокаторы кальциевых каналов с длительной активностью и действием по блокированию кальциевых каналов T / N-типа могут обеспечить более благоприятные эффекты, чем классические блокаторы, и могут расширить клиническую применимость этих агентов.

Препарат второго поколения, используемый для лечения гипертонии, поддерживает сердечную функцию независимо от воздействия артериального давления, как показывают исследования — ScienceDaily

Сердечная недостаточность является наиболее частой причиной смерти во всем мире, обычно в результате хронического высокого кровяного давления, также известного как гипертония. .В результате исследовательские усилия были сосредоточены на множестве подходов, направленных на предотвращение и лечение высокого кровяного давления. Недавно японские исследователи изучили эффективность антигипертензивного препарата моксонидина, который действует на рецепторы имидазолина в сердечно-сосудистом центре ствола мозга. Они обнаружили, используя модель на животных, что препарат может улучшить работу сердца и выживаемость независимо от его влияния на кровяное давление. Они также обнаружили, что препарат благоприятно влияет на окислительный стресс, связанный с инсулинорезистентностью, лежащей в основе патологии диабета, который часто встречается у людей с сердечной недостаточностью.

Абстрактная презентация результатов будет предложена на встрече «Экспериментальная биология 2012», которая состоится 21-25 апреля в конференц-центре Сан-Диего. Исследование проводили Ёситака Хироока, Нобухиро Хонда, Рюичи Мацукава, Кодзи Ито и Кенджи Сунагава, все из отдела сердечно-сосудистой медицины Высшей школы медицинских наук Университета Кюсю в Фукуоке, Япония. Он озаглавлен: «Центральное симпатоинибирование улучшает функцию левого желудочка при переходе от гипертрофии к сердечной недостаточности у чувствительных к соли крыс Даля».»Реферат спонсируется Американским обществом следственной патологии (ASIP), одним из шести научных обществ, спонсирующих конференцию, которая в прошлом году привлекла около 14 000 участников.

Сердечная недостаточность — это хроническое заболевание, которое принимает разные формы, и для его лечения используются различные лекарства. Такие препараты, как ингибиторы АПФ и бета-блокаторы, нацелены на причины систолической сердечной недостаточности. Клонидин, центральное симпатоингибирующее лекарство первого поколения, воздействует на рецепторы мозга, которые снижают сердечный выброс и понижают артериальное давление.Моксонидин, препарат второго поколения, нацелен на диастолическую сердечную недостаточность и функцию, уменьшая эффект рецепторов центральной нервной системы (ЦНС), снижая активацию симпатической нервной системы и, таким образом, снижая кровяное давление. В исследовании чувствительные к соли крысы с гипертензией либо получали моксонидин, либо были включены в контрольную группу. Позже исследователи обнаружили, что животные, которым вводили препарат, демонстрировали заметное подавление симпатической активности (области мозга) по сравнению с животными, которые этого не делали.Полученные данные свидетельствуют о том, что подавление центрального симпатического оттока играет важную роль в механизме гипертонии. По словам доктора Хироока, «результаты важны, потому что они предполагают, что моксонидин может быть полезен для воздействия на центральные рецепторы в головном мозге, которые, как известно, возникают у пациентов с гипертонией».

Следующие шаги

Исследование является последним в серии, проведенной исследовательской группой, которая сосредоточена на нейронном контроле кровообращения при гипертонии и сердечной недостаточности.Забегая вперед, они будут работать над определением точных механизмов, задействованных в благотворном действии моксонидина, сказал доктор Хироока. Они также изучат другие способы увидеть, является ли соединение возможным терапевтическим средством при гипертонической болезни сердца для предотвращения сердечной недостаточности. Поскольку препарат оказывает благотворное влияние на инсулинорезистентность, они хотели бы продолжить изучение вопроса, добавил он

.

Максонидин доступен в некоторых странах Европы и Азии. В настоящее время он недоступен в США.

История Источник:

Материалы предоставлены Федерацией Американских обществ экспериментальной биологии (FASEB) . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

FDA выпускает список «безопасных» препаратов для измерения артериального давления

5 апреля 2019 г. — FDA в четверг опубликовало список из 40 препаратов для измерения артериального давления, которые, по его мнению, не загрязнены химическим нитрозамином, что является постоянной проблемой, которая вызвала отзыв нескольких лекарств. с прошлого лета.

Список предназначен для того, чтобы помочь врачам принимать решения о лечении, но кардиолог, не участвовавший в его создании, говорит, что он также должен побуждать пациентов к действиям и следить за тем, чтобы их врачи и аптеки все еще не давали им испорченные лекарства.

Речь идет о лекарствах, понижающих артериальное давление из семейства препаратов, известных как БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина II), которые действуют, блокируя действие ангиотензина, белкового гормона, сужающего кровеносные сосуды и повышающего давление.Лекарства также используются для лечения сердечной недостаточности и других проблем.

Нитрозамины — это загрязнители окружающей среды, которые также содержатся в воде и пищевых продуктах; они классифицируются как вещества, которые могут вызвать рак. В своем текущем обзоре этих проблем FDA заявляет, что «максимально возможное воздействие нитрозаминов… в лекарствах ARB кажется небольшим», но их присутствие в лекарственных препаратах неприемлемо.

Проблема обнаружилась в июле прошлого года, когда FDA объявило о добровольном отзыве нескольких лекарств, содержащих валсартан, при обнаружении примесей.

Первые 40 лекарств, не содержащих нитрозаминов, будут добавлены в «безопасный» список, сообщает FDA. Список предназначен для просмотра медицинскими работниками, когда они рассматривают варианты лечения. «Мы также работаем с производителями, чтобы быстро удалить с рынка лекарства, если они содержат примеси нитрозаминов на уровнях, превышающих временные допустимые пределы потребления», — говорится в заявлении FDA.

Удаление загрязненных продуктов привело к их нехватке, и агентство заявляет, что работает над их устранением.Одним из решений, предлагаемых властями, является временное разрешение на дальнейшее распространение определенных партий лозартана, препарата, также подверженного заражению. «Наши ученые считают, что это не приведет к значительному увеличению риска рака в течение времени, необходимого для вывода на рынок лозартана без примесей», — говорится в заявлении. FDA прогнозирует, что это произойдет в течение 6 месяцев.

Взгляд кардиолога

Хотя список должен помочь врачам и аптекам сосредоточиться на проверенных лекарствах, Гай Л.Минц, доктор медицины, директор отделения сердечно-сосудистой системы и липидологии в больнице Sandra Atlas Bass Heart Hospital в Манхассете, штат Нью-Йорк, не уверен, что это произойдет.

«Я не очень верю, что аптеки снабжают свои полки [только] проверенными лекарствами», — говорит он. «Приятно, что FDA провело должную осмотрительность и проверило 40 препаратов», — говорит он. Но «теперь вы должны полагаться на аптеку».

Многие пациенты пользуются услугами аптек с доставкой по почте, и производителей лекарств можно менять без предупреждения, говорит он.

Он не согласен с утверждением FDA о том, что люди, использующие зараженный лозартан, могут продолжать принимать его до тех пор, пока не появятся свободные от загрязнений поставки этого препарата. Хотя риск рака считается небольшим, по его словам, многие пациенты, особенно те, кто уже пережил рак, считают этот риск неприемлемым.

Эти пациенты могут спросить своих врачей о переходе на другие типы БРА, говорит он. «Есть еще два члена класса ARB, которые на самом деле действуют дольше», — говорит он.К ним относятся телмисартан (Микардис) и олмесартан (Беникар). «Насколько мне известно, эти двое никогда не были заражены».

Его совет тем, кто принимает лекарства от кровяного давления: «Не прекращайте прием лекарств. Вы можете нанести себе больший вред, если остановитесь».

Тем, кто принимает зараженные лекарства, он говорит: «Позвоните своему врачу. Запишитесь на прием, чтобы обсудить альтернативную медицину для вашего высокого кровяного давления ».

« Я бы также посоветовал пациентам обращаться в свои аптеки, — говорит он, — чтобы убедиться, что они пользуются маркой, проверенной FDA и доказанной безопасностью.