Передозировки снотворным последствия: как быстро вывести из крови седативные препараты, первая помощь

Бензодиазепины высокой активности

Лекарства с коротким периодом полувыведения

68

Лоразепам (Ативан)

Триазолам (Halcion)

Лекарства с длительным периодом полувыведения

эффективность бензодиазепины

Лекарства с коротким Период полураспада

Оксазепам (Серакс)

Темазепам (Ресторил)

52

52

52

03

Клоразепат (транксен)

Диазепам (валиум)

ЗАМЕДЛЕНИЕ ПСИХОМОТОРА

Психомоторное замедление может быть особенно значительным после первоначального введения бензодиазепина или при резком увеличении дозировки. Это также может быть отмечено у пациентов, таких как пожилые люди, у которых снижен обмен веществ или повышена предрасположенность к депрессии центральной нервной системы.8 Психомоторные симптомы включают сонливость, плохую концентрацию, атаксию, дизартрию, нарушение координации движений, диплопию, мышечную слабость, головокружение и спутанность сознания.11 Исследования психомоторных эффектов показывают, что бензодиазепины замедляют время реакции и ухудшают навыки вождения, повышая риск дорожно-транспортных происшествий. у пациентов, принимающих эти препараты.12

НАРУШЕНИЕ ПАМЯТИ

Бензодиазепины вызывают антероградную амнезию, что объясняет положительные эффекты бензодиазепинов, таких как мидазолам (Versed), для дооперационного лечения.Эти специфические амнестические эффекты, по-видимому, отделены от седативного эффекта.11 Эпизодическая память (запоминание недавних событий и обстоятельств, в которых они произошли, а также их временных последовательностей) особенно нарушена, и это особенно заметно у сильно пьющих алкоголь, которые также употребляют бензодиазепины. Специфические нарушения зрительно-пространственных способностей и устойчивого внимания также были описаны у пациентов, которые регулярно принимали терапевтические дозы бензодиазепинов в течение более одного года.13

ПАРАДОКСИЧЕСКОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

У некоторых пациентов может наблюдаться повышенное возбуждение, раздражительность, агрессия, враждебность и импульсивность. кто принимает бензодиазепины.Это парадоксальное растормаживание может в редких случаях приводить к приступам гнева или насилия, а также к другим неблагоразумным или антисоциальным формам поведения.14 Такие реакции могут быть следствием растормаживания поведенческих тенденций, обычно подавляемых социальными ограничениями (как также может быть в случае с алкоголем). . Эти реакции чаще всего возникают у детей, пожилых людей и людей с отклонениями в развитии.

ДЕПРЕССИЯ И ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ ПРИГЛУШЕНИЕ

Была отмечена связь между употреблением бензодиазепинов и депрессивными симптомами и, в некоторых случаях, появлением суицидальных мыслей.Некоторые данные указывают на то, что более высокие дозировки бензодиазепина связаны с повышенным риском депрессии и что снижение дозировки или прекращение терапии может устранить симптомы депрессии.15 Хотя механизм этого действия неясен, депрессия, связанная с бензодиазепинами, может возникать как физиологический результат снижение центральной активности моноаминов.

«Эмоциональная анестезия» также может применяться в клинической практике. Этого эффекта могут добиваться наркоманы, которые постепенно теряют способность переносить свои эмоции и факторы жизненного стресса.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Бензодиазепины проникают через плаценту и классифицируются как тератогены класса D. Они могут привести к развитию зависимости и, как следствие, абстинентному синдрому у плода16. Бензодиазепины выделяются с грудным молоком и поэтому обычно противопоказаны кормящим матерям.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Может развиваться толерантность ко всем действиям бензодиазепинов, хотя и с разной скоростью и в разной степени. Толерантность к снотворным имеет тенденцию к быстрому развитию, что может быть полезно при дневном анксиолизе, но затрудняет долгосрочное лечение бессонницы.17 Пациенты обычно сначала замечают облегчение бессонницы, за которым следует постепенная потеря эффективности. 18 Толерантность к анксиолитическому эффекту, кажется, развивается медленнее, чем толерантность к снотворным, но мало доказательств того, что бензодиазепины сохраняют свою эффективность после четырех до шести месяцев регулярного использования.19,20 Бензодиазепиновая терапия часто продолжается для подавления абстинентного состояния, которое обычно имитирует симптомы тревоги. Повышение дозировки часто поддерживает цикл толерантности и зависимости, и пациенты могут испытывать трудности с прекращением лекарственной терапии.

ЗАВИСИМОСТЬ

Бензодиазепиновая терапия может вызвать физиологическую и психологическую зависимость в зависимости от дозировки препарата, продолжительности терапии и потенции.1 Таким образом, зависимость разовьется раньше (например, через один-два месяца) у пациента, принимающего высокая дозировка сильнодействующего агента, такого как алпразолам, чем у пациента, который получает относительно низкую дозу пролонгированного действия с низкой активностью, такого как хлордиазепоксид. В результате физиологической зависимости симптомы отмены возникают при быстром снижении дозы или резком прекращении приема препарата.

Психологически длительное употребление бензодиазепинов может привести к чрезмерной зависимости от потребности в препарате, потере уверенности в себе и различной степени поведения, связанного с поиском наркотиков.8 Пациенты могут неохотно прекращать прием препарата из-за неуместных страхов или предвкушения. беспокойство. Некоторые пациенты сочетают алкоголь с бензодиазепинами, когда они не могут достичь желаемого или «необходимого» эффекта.

КРАТКОВРЕМЕННЫЕ СИМПТОМЫ ВЫКЛЮЧЕНИЯ

Эффекты отмены терапевтических доз бензодиазепинов являются в основном симптомами тревоги.1,21 Кроме того, часто встречаются вегетативная нестабильность (например, учащение пульса и уровня артериального давления, тремор, потоотделение), бессонница и сенсорная гиперчувствительность. Наиболее серьезными острыми симптомами отмены являются судороги и алкогольный делирий, которые чаще всего возникают при резком прекращении приема. Временные рамки появления острых симптомов отмены соответствуют периоду полувыведения конкретного используемого агента.

Некоторые элементы абстиненции, как полагают, возникают у большинства пациентов, которые принимали терапевтические дозы бензодиазепинов более нескольких месяцев, хотя тяжесть симптомов абстиненции обычно зависит от количества исходной дозировки, скорости, с которой дозировка снижается, проводится отбор пациентов и определение абстинентного синдрома.1,18

ПРОТЯЖЕННЫЙ ОТКАЗ

Психологи-наркологи, знакомые с бензодиазепиновой зависимостью, наблюдали синдром длительного абстиненции.22 Симптомы включают длительное (в течение нескольких месяцев) беспокойство, депрессию и бессонницу. Кроме того, могут возникать физические симптомы, связанные с желудочно-кишечными, неврологическими и скелетно-мышечными нарушениями. Это явление воздержания может развиваться, несмотря на длительное, медленное и разумное снижение дозировки, и предполагается, что оно является результатом хронической нейроадаптации.

Эффекты у пожилых пациентов

Среди пожилых людей может увеличиваться риск лекарственного взаимодействия, психомоторного замедления, когнитивной дисфункции и парадоксального растормаживания. Использование бензодиазепинов у пожилых людей связано с увеличением числа падений, вызывающих переломы бедра и бедра, и повышенной вероятностью дорожно-транспортных происшествий.23,24 Когнитивные нарушения являются обычным явлением, хотя нарушение памяти может быть обратимым после прекращения приема бензодиазепинов.25

Ухудшение когнитивных функций, связанное с нормальными процессами старения и деменцией, может усугубляться побочными эффектами бензодиазепинов.У пожилых людей могут быть нарушены корковые механизмы подавления, а при приеме бензодиазепинов может усилиться расторможенное поведение. При меньшем когнитивном и социальном резерве у пожилого пациента краткосрочные и долгосрочные симптомы отмены и другие побочные эффекты бензодиазепина могут побудить пациента часто посещать врача или звонить ему. Врач может чувствовать себя «в ловушке», выступая против использования бензодиазепинов и прописывая бензодиазепины пожилым пациентам. В одном исследовании 26 этот тупик был преодолен путем направления пожилых пациентов на стационарную детоксикацию, что привело к резкому сокращению ежегодных посещений врача.

Злоупотребление бензодиазепинами

Бензодиазепины редко являются предпочтительным или единственным наркотиком злоупотребления. По оценкам, 80 процентов злоупотребления бензодиазепинами является частью полинаркомании, чаще всего опиоидами27. Двухлетнее исследование результатов лечения, проведенное Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками28, показало, что 15 процентов потребителей героина также употребляли бензодиазепины ежедневно в течение более одного года. и 73 процента употребляли бензодиазепины чаще, чем раз в неделю. Исследования показывают, что от 5 до 90 процентов потребителей метадона также регулярно принимают бензодиазепины.Злоупотребление бензодиазепинами в высоких дозах особенно распространено среди пациентов, принимающих метадон.29

Исследования показывают, что от 3 до 41 процента алкоголиков сообщают о том, что когда-то злоупотребляли бензодиазепинами, часто для уменьшения эффектов интоксикации или абстиненции4. обычно употребляет несколько наркотиков. До 80 процентов алкоголиков в возрасте до 30 лет были зависимы от или употребляли хотя бы один другой наркотик27.

Медицинские рецепты являются основным источником снабжения людей, злоупотребляющих бензодиазепинами.Рецепты также могут иметь уличную ценность, что способствует изменению маршрута к незаконным источникам. Бензодиазепины имеют множество применений для наркоманов: они используются для усиления эйфориантного эффекта опиоидов (например, для «повышения» доз метадона), для облегчения синдромов отмены или абстиненции (например, между «исправлениями» героина), для смягчения кокаиновых пиков, синергетически увеличивать потребление алкоголя и модулировать абстинентный синдром.

Как потенциальные наркотики, бензодиазепины короткого действия, по-видимому, предпочтительнее среди наркоманов из-за быстрого начала их действия.30 В целом, вещества, изменяющие настроение, являются наиболее сильнодействующими у пациентов с химической зависимостью, если они обладают быстрым началом действия, высокой эффективностью, короткой продолжительностью действия, высокой чистотой и растворимостью в воде (для внутривенного применения) или высокой летучестью. (способность испаряться при курении) .31 Данные показывают, что бензодиазепины с высокой липофильностью (например, те, которые быстрее проникают через гематоэнцефалический барьер), такие как диазепам, и агенты с коротким периодом полувыведения и высокой эффективностью, такие как лоразепам или алпразолам, являются наиболее усиливающими бензодиазепинами и, следовательно, наиболее вероятно связаны со злоупотреблением.30

Клоназепам — это высокоактивный бензодиазепин с длительным периодом полувыведения. Его широко назначают при различных психических и неврологических состояниях. Хотя клоназепам считается «безопасным», специалисты по наркозависимости обнаружили, что им также часто злоупотребляют в качестве уличного наркотика. С другой стороны, оксазепам (Serax), клоразепат (Tranxene) и хлордиазепоксид, по-видимому, обладают меньшим усиливающим действием, чем другие бензодиазепины.

По сравнению с генерическими препаратами, отпускаемые по рецепту лекарства под торговым наименованием могут стоить вдвое дороже за таблетку, когда они продаются на улице, поскольку их легко узнать как «настоящие» по сравнению с фотографиями таблеток на столе врача. Справка.31 Таблетки-дженерики часто неузнаваемы, и поэтому их стоимость меньше, когда они продаются на улице. Во многих городах США розничная цена ксанакса или клонопина может составлять от 5 до 10 долларов за таблетку, в зависимости от дозировки.

Альтернативы бензодиазепинам

Проблемы с бензодиазепиновой зависимостью, толерантностью, абстинентным синдромом, рецидивом и злоупотреблением ограничивают их использование для длительного лечения тревожных расстройств у пациентов с алкогольной или наркотической зависимостью. В настоящее время растет количество литературы, подтверждающей анксиолитическую эффективность многих других агентов (Таблица 3).Было показано, что антидепрессанты, противосудорожные препараты, буспирон (Буспар), некоторые гипотензивные средства и новые нейролептики эффективны у подгрупп пациентов с тревогой.32

Посмотреть / распечатать таблицу

Эффективность фармакологических агентов в лечении Тревожные расстройства

+

Эффективность фармакологических агентов при лечении тревожных расстройств

Большинство специалистов по наркологической медицине полагают, что бензодиазепины относительно противопоказаны пациентам с текущими проблемами злоупотребления алкоголем или наркотиками, а также пациентам, находящимся на стадии выздоровления.Чтобы выбрать подходящую альтернативу бензодиазепину, врачи должны иметь возможность определить, какой подтип тревожного расстройства существует у конкретного пациента. Пациентам следует дать понять, что действие антидепрессантов, буспирона и противосудорожных средств проявляется не так быстро, как действие бензодиазепинов. Терапия может потребовать терпения, и из-за побочных эффектов сначала может потребоваться низкая дозировка.

БЕССОННИЦА

Бессонница является частым следствием многочисленных медицинских и психиатрических состояний и часто связана с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, ранним воздержанием или длительной абстинентностью.Управление бессонницей включает внимание к методам гигиены сна, таким как поддержание регулярного цикла сна и бодрствования, отказ от дневного сна, отказ от кофеина или тяжелой еды в ночное время, а также выполнение легких упражнений или использование других методов релаксации.

Небензодиазепиновые фармакотерапии для лечения бессонницы включают седативный антидепрессант тразодон (Desyrel), третичные трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин (Elavil) и доксепин (Sinequan), а также новые антидепрессанты, такие как нефазодон и миртаподон.33

Золпидем (Амбиен), имидазопиридин, представляет собой снотворное средство с химической структурой, не связанной с бензодиазепинами.34 В отличие от бензодиазепинов, золпидем не влияет на 3 и 4 стадии сна и не уменьшает быстрых движений глаз (REM ) спать. Симптомы толерантности и абстиненции проявляются при приеме этого препарата не так легко, как при приеме бензодиазепинов. Однако золпидем классифицируется как контролируемое вещество из списка IV (например, бензодиазепины), и наблюдались синергические эффекты с бензодиазепинами и алкоголем.Сообщалось также о проблемах с яркими сновидениями, кошмарами и бессонницей. пациенты с активной или отдаленной историей злоупотребления психоактивными веществами или наркомании. Их величайшее достояние — это также их самая большая ответственность: наркотики, которые действуют немедленно, как правило, вызывают привыкание. По сравнению с бензодиазепинами, антидепрессанты имеют более длительное начало действия, но являются лучшими средствами для длительного лечения тревожных расстройств.Противосудорожные, нейролептические, гипотензивные средства и буспирон также эффективны, но имеют промежуточное начало действия.

Клиническая оценка основана на оценке рисков и преимуществ терапии. Такой подход может учитывать, является ли злоупотребление психоактивными веществами активным или отдаленным, принимают ли другие члены семьи или другие медицинские работники активное участие в уходе за пациентом и насколько хорошо врач знает пациента. Врачам также следует свободно обращаться за консультацией к таким специалистам, как психиатры и наркологи.Обучение, консультации и документация не только улучшают уровень клинической помощи, но также обеспечивают необходимое управление рисками и защиту судебно-медицинской помощи.

Ведение седативно-снотворной интоксикации и отмены

Принципы наркологической медицины ASAM, 5-е издание

44. Ведение седативно-снотворной интоксикации и отмены

Уильям Э. Дикинсон, DO, FASAM, FAAFP, ABAM и Стивен Дж. Эйкельберг, MD, FASAM

ОПИСАНИЕ ГЛАВЫ

■ СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОЕ ОТПРАВЛЕНИЕ И ПЕРЕДОЗИРОВКА

■ СЕДАТИВНО – ГИПНОТИЧЕСКОЕ ОТМЕНА

■ ОЦЕНКА И ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА

■ ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ

Седативно-снотворные препараты уменьшают активность, умеренное возбуждение, оказывают успокаивающее действие, вызывают сонливость и способствуют засыпанию.Они являются одними из наиболее широко используемых рецептурных препаратов в Соединенных Штатах. Злоупотребление этими препаратами и зависимость от них произошли с момента их появления. Седативно-снотворные средства стимулируют тормозящие нейротрансмиттеры в рецепторах гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Хотя все седативные и снотворные средства обладают мягкими стимулирующими свойствами в низких дозах, их основной эффект заключается в подавлении функции центральной нервной системы. Лекарства этого класса, которые обычно связаны с тяжелыми состояниями отмены, включают метаквалон, фенобарбитал и бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам, альпразолам и клоназепам.Седативные препараты, связанные с менее тяжелыми клиническими состояниями отмены, включают мепробамат и хлордиазепоксид.

СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ И ПЕРЕДОЗИРОВКА

Клиническая картина

Признаки и симптомы седативно-гипнотической интоксикации и передозировки аналогичны для различных препаратов этого класса (Таблица 44-1 ). У пациента с токсичностью от легкой до средней степени выражается невнятная речь, атаксия и нарушение координации движений, аналогичные тем, которые наблюдаются при алкогольной интоксикации.Иногда, особенно у пожилых людей, может возникнуть парадоксальное возбужденное замешательство и делирий. На более тяжелых стадиях интоксикации развиваются ступор и кома. При применении более старых небензодиазепиновых агентов токсичность может прогрессировать, что в конечном итоге приводит к фатальной остановке дыхания или сердечно-сосудистому коллапсу. Передозировка этими более старыми агентами также может быть связана с различными клиническими проявлениями, специфичными для агентов, такими как буллезные поражения кожи барбитуратами («волдыри с зазубринами»), подробности которых можно найти в учебниках по чрезвычайным токсикологическим ситуациям ( 1 ).

ТАБЛИЦА 44-1 ДИАГНОСТИКА СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДОЗИРОВКИ

Дополнительная проблема с некоторыми из старых седативных и снотворных средств заключается в том, что при регулярном применении может развиться толерантность к терапевтическим эффектам лекарств, но не к их летальному исходу. Тогда поддерживающая доза может приблизиться к летальной, и терапевтический индекс снизится. Это означает, что токсичность и передозировка могут возникать только при небольшом увеличении дозировки по сравнению с обычным потреблением.

С другой стороны, бензодиазепины редко приводят к смерти при проглатывании сами по себе.Смертельная доза для бензодиазепинов не установлена, и существует очень мало хорошо задокументированных случаев смерти от приема только бензодиазепинов. Все немногочисленные смертельные случаи были связаны с высокоэффективными бензодиазепинами короткого действия, такими как алпразолам и триазолам ( 2 ), или введением бензодиазепинов внутривенным путем. Однако неправильное внутримышечное использование хлордиазепоксида может привести к беспорядочной абсорбции, вызывая респираторные нарушения. Бензодиазепины не обладают токсическим действием на периферические (не центральной нервной системы) системы органов как при длительном применении, так и при острой передозировке.

Бензодиазепины продолжают оставаться основной причиной передозировки и представляют серьезную проблему, потому что, хотя и безопасны сами по себе, они действуют синергетически с другими агентами при приеме внутрь в комбинации. Смешанные передозировки, например, связанные с бензодиазепинами в сочетании с алкоголем, основными транквилизаторами, антидепрессантами или опиоидами, могут быть фатальными. Этот результат справедлив и для небензодиазепиновых агентов.

Менеджмент

Оценка и поддержание проходимости дыхательных путей и, при необходимости, искусственная вентиляция легких являются краеугольным камнем в борьбе с передозировкой седативно-снотворных средств.Многие бензодиазепиновые агенты замедляют перистальтику кишечника, а некоторые, такие как фенобарбитал, мепробамат, глютетимид и этхлорвинол, могут образовывать конкременты в желудке. Таким образом, опорожнение желудочно-кишечного тракта с помощью зондирования желудочно-кишечного тракта большого диаметра является целесообразным при условии, что вызван активный рвотный рефлекс или дыхательные пути защищены интубацией. Следует дать суспензию активированного угля 1,0 г / кг вместе с дозой слабительного. Повторные дозы активированного угля от 0,5 до 1,0 г / кг каждые 2-4 часа (или аналогичное количество, вводимое путем медленной непрерывной назогастральной инфузии) могут быть полезны, особенно при приеме внутрь барбитуратов или других небензодиазепинов.Некоторые из этих агентов имеют обширное энтерогепатическое кровообращение, и было показано, что повторные дозы древесного угля ускоряют их выведение.

Подщелачивание мочи также может быть полезным в устранении фенобарбитала, но форсированный диурез не помог ни с одним лекарством из этого класса. В крайних случаях может сыграть роль гемоперфузия. Измерение уровней в сыворотке может быть полезно для документирования личности и количества проглоченных агентов, а также для отслеживания уровней во времени.Однако немедленное клиническое лечение основывается на состоянии пациента, а не на уровне сыворотки.

Флумазенил — конкурентный антагонист бензодиазепинового рецептора с очень слабыми агонистическими свойствами бензодиазепинового рецептора ( 3 ). Он может полностью изменить седативный эффект бензодиазепинов, но не других препаратов или алкоголя. Он обнаружил свою роль в обращении эффектов бензодиазепинов короткого действия, таких как мидазолам, после медицинских процедур и может использоваться, когда бензодиазепины были проглочены отдельно в качестве передозировки.В таких условиях рекомендуется медленное внутривенное титрование в количествах, не превышающих 1 мг, с мониторингом рецидива седативного эффекта. Эффекты флумазенила непродолжительны, и симптомы могут вернуться через 30-60 минут. Более того, его использование было связано с судорогами и сердечной аритмией. Эти побочные эффекты более вероятны при быстром введении в больших количествах и у пациентов, которые принимали седативно-снотворное средство в сочетании с веществом, способным вызывать судороги, таким как трициклический антидепрессант ( 4 ).Лица, физиологически зависимые от бензодиазепинов, подвергаются высокому риску судорог при приеме флумазенила. Таким образом, флумазенил не нашел своего применения в составе стандартного «коктейля из комы» (содержащего тиамин, глюкозу и налоксон), поскольку он вызывает быструю отмену бензодиазепинов. Его использование при смешанных передозировках или у пациентов, которые постоянно принимали бензодиазепины, ограничено из-за риска побочных эффектов.

СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОЕ ОТМЕНА

Обзор

Использование большинства седативных, снотворных или анксиолитических средств может привести к развитию психологической зависимости, физической зависимости или зависимости.В этой главе «зависимость» используется для обозначения нейрофизиологической адаптации хозяина к регулярному или хроническому употреблению седативно-гипнотических средств. Определение зависимости включает адаптацию к употреблению психоактивных веществ, которая приводит к абстинентному синдрому с резким, а иногда и постепенным прекращением употребления. Абстинентный синдром равносилен и определяется признаками и симптомами абстинентного синдрома. Этот синдром может возникать при приеме как высоких, так и низких доз — даже при терапевтических дозах, контролируемых врачом.Развитие зависимости от седативно-снотворных соединений одинаково для всех классов бензодиазепинов, барбитуратов и небарбитуратов / небензодиазепинов.

Все седативно-снотворные средства, описанные в этой главе, являются веществами, которые в настоящее время или в недавнем прошлом получили широкое распространение. Все они обладают хорошо документированными, клинически важными характеристиками зависимости и абстиненции. Заметное сходство существует между синдромами отмены, наблюдаемыми при применении бензодиазепинов, барбитуратов и небарбитуратов / небензодиазепинов, все из которых могут напоминать острый синдром отмены алкоголя.Это сходство связано со свойствами сайта связывания в головном мозге (рецептора ГАМК). Различия в характеристиках синдрома отмены седативно-снотворных соединений в первую очередь отражают различия в скорости индукции зависимости, скорости появления симптомов при отмене препарата и тяжести этих симптомов.

Клинически значимый синдром отмены наиболее вероятен после прекращения приема суточной терапевтической дозы (низкой дозы) седативно-снотворного средства в течение как минимум 4-6 месяцев или при дозах, которые в два-три раза превышают верхний предел рекомендованного терапевтического использовать (высокая доза) более 2–3 месяцев.Однако любые симптомы отмены могут проявиться раньше, так как возникает физическая зависимость. Временной ход и тяжесть синдрома отмены седативных и снотворных средств отражают влияние трех фармакологических факторов: (i) дозы, (ii) продолжительности приема и (iii) продолжительности действия лекарства (рис. 44-1 ), где продолжительность действия препарата напрямую связана с периодом полувыведения в стационарных условиях. Тяжесть отмены зависела от дозы и продолжительности лечения. Задержка до начала синдрома отмены связана с периодом полувыведения ( 5 ).

РИСУНОК 44-1 Динамика отмены снотворного и снотворного. Временной курс и потенциальная интенсивность отмены в зависимости от дозы и продолжительности действия препарата. HD, высокая доза; LD, низкая или терапевтическая доза; SA, короткого действия; LA, длительного действия; PW, длительная абстиненция.

Клинические исследования бензодиазепинов выявили дополнительные лекарственные средства и факторы хозяина, которые влияют на начало и тяжесть абстинентного синдрома; эти факторы подробно рассматриваются в следующих разделах.

Признаки и симптомы прекращения производства

Спектр признаков и симптомов, которые наиболее часто возникают во время абстинентного синдрома, сведен в Таблицу 44-2 . Среди пациентов существуют значительные различия в признаках и симптомах абстинентного синдрома. Хотя рис. 44-1 , кажется, указывает на то, что абстиненция протекает гладко и предсказуемо, большинство пациентов испытывают значительные количественные и качественные изменения в своих признаках и симптомах от момента к моменту.Петурссон ( 6 ) и Зальцман ( 7 ) рассмотрели частоту различных симптомов отмены бензодиазепинов. Очень часто наблюдались тревога, бессонница, возбужденное состояние, возбуждение, раздражительность и мышечное напряжение. Реже наблюдались тошнота, потоотделение, летаргия, ломота и боли, насморк, гиперакузия, нечеткость зрения, кошмары, депрессия, гиперрефлексия и атаксия. Психоз, судороги, спутанность сознания, параноидальный бред, галлюцинации и стойкий шум в ушах были редкостью. Области под кривыми на Рисунке 44-1 очерчивают потенциальный временной ход и характеристики тяжести синдрома отмены.Множество признаков и симптомов, представленных в Таблице 44-2 , показывает, что при отсутствии информации о том, что пациент отказывается от седативно-снотворного средства, для объяснения состояния пациента будет предложен ряд медицинских или психиатрических дифференциальных диагнозов. .

ТАБЛИЦА 44-2 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОГО ОТМЕНА

Бензодиазепины

Использование бензодиазепинов, зависимость и отмена изучены гораздо более тщательно, чем другие классы седативно-снотворных соединений.Вскоре после того, как хлордиазепоксид (Librium, 1960) и диазепам (Valium, 1961) стали коммерчески доступны, были опубликованы клинические отчеты, в которых задокументирован синдром отмены при отмене высоких доз с тяжелыми характеристиками (припадки, депрессия, делирий, психоз) ( 8 , 9 ). Сообщения о синдроме отмены после прекращения длительного приема бензодиазепинов в терапевтических дозах были опубликованы в течение следующего десятилетия ( 10 , 11 ). В настоящее время хорошо установлено, что бензодиазепиновая зависимость, абстинентный синдром и трудности с прекращением хронического употребления бензодиазепинов зависят от множества фармакологических факторов и факторов организма (как обсуждается ниже).

Барбитураты

Сообщения в медицинской литературе свидетельствовали о растущем понимании зависимости от барбитуратов и синдрома абстиненции еще в 1940-х годах. За первой американской статьей ( 12 ), непосредственно посвященной синдрому отмены барбитуратов, последовало клиническое исследование, в котором были зафиксированы признаки и симптомы синдрома отмены барбитуратов ( 13 ). Дальнейшие исследования количественно оценили при использовании высоких доз продолжительность приема барбитуратов, необходимую для появления легких, умеренных и тяжелых симптомов отмены ( 14 , 15 ).Первые доказательства того, что абстинентный синдром может возникнуть после длительного терапевтического (низких доз) приема барбитуратов, были опубликованы почти два десятилетия спустя ( 16 , 17 ).

О лечении отмены барбитуратов заменой барбитуратов сообщалось еще в 1953 году ( 15 ). В 1970 и 1971 годах Смит и Вессон сообщили о протоколе, который использует фенобарбитальную замену, стабилизацию и постепенное снижение дозы для лечения зависимости от барбитуратов. Их методика обсуждается позже в разделе «Тестирование на толерантность к седативным и гипнотическим средствам».”

Небарбитуратные / небензодиазепиновые агенты

В медицинской литературе есть отчеты о клинических случаях, документирующие полный спектр симптомов отмены седативно-снотворных средств, вызванных этой группой соединений. Наибольшую озабоченность вызывает множество сообщений о тяжелых синдромах отмены, отмеченных делирием, психозом, галлюцинациями, гипертермией, остановкой сердца и смертью ( 18 — 25 ).

Бензодиазепин отмена

Признаки и симптомы, наблюдаемые после прекращения приема бензодиазепинов, были описаны как подпадающие под четыре категории: (i) рецидив или рецидив симптома, (ii) возврат, (iii) псевдотня, и (iv) истинная абстиненция.

Рецидив или рецидив симптома характеризуется рецидивом симптомов (таких как бессонница или беспокойство), по поводу которых первоначально принимался бензодиазепин. Симптомы могут быть похожи по своему характеру на состояние, существовавшее до лечения препаратом. Рецидив может произойти после прекращения приема, как при наличии бензодиазепиновой зависимости, так и без нее. Повторное появление симптомов довольно часто, превышая 60–80% для тревожных расстройств и бессонницы ( 26 , 27 ).Рецидив симптомов может проявляться быстро или медленно в течение нескольких дней или месяцев после отмены препарата.

Эта модель может иметь важные последствия для повседневной переоценки необходимости продолжения использования бензодиазепинов. Потребность в бензодиазепинах следует пересмотреть, уделяя особое внимание дозе и продолжительности. Из-за опасений по поводу токсичности, когда потребность уменьшается или устраняется, бензодиазепин должен быть таким же.

Rebound характеризуется развитием симптомов в течение нескольких часов или дней после отмены препарата, которые качественно аналогичны расстройству, для которого первоначально был прописан бензодиазепин.Однако симптомы временно становятся более интенсивными, чем до лечения лекарственными препаратами. Бессонница и тревожные расстройства — наиболее изученные примеры ( 28 ). Симптомы рецидива непродолжительны и проходят самостоятельно ( 27 ), что отличает этот синдром от рецидива.

Псевдо-отказ от наркотиков и чрезмерная интерпретация симптомов могут возникать, когда ожидание отмены приводит к появлению симптомов абстиненции. Этот эффект наблюдался у исследуемых пациентов, которые прекратили прием плацебо или продолжили прием бензодиазепина, но считали, что прием бензодиазепина был прекращен ( 29 ).Кроме того, на ожидания появления симптомов часто негативно влияют опасения, о которых сообщают средства массовой информации, друзья или врачи.

Истинная абстиненция отмечена появлением психологических и соматических признаков и симптомов после прекращения приема бензодиазепинов у человека, который физически зависит от препарата. Синдром отмены можно подавить, возобновив прием прекращенного приема бензодиазепина или другого седативно-снотворного средства с перекрестной толерантностью. Отказ от бензодиазепинов является следствием обращения вспять нейроадаптивных изменений в центральной нервной системе, которые были вызваны хроническим употреблением бензодиазепинов.Отмена отражает относительное временное и временное уменьшение ГАМКергического нейронального ингибирования центральной нервной системы в сочетании с усилением глутаматного ответа, чтобы сбалансировать вызванное бензодиазепином высвобождение ГАМК.

С течением времени у пациентов, прекративших прием бензодиазепинов, наблюдаются значительные индивидуальные различия. Бензодиазепиновый абстинентный синдром включает любой из спектра признаков и симптомов, перечисленных в Таблице 44-2 . Любая комбинация признаков и симптомов может проявляться различной степени тяжести в течение первых 1–4 недель воздержания.Ни один из признаков или симптомов абстинентного синдрома не является патогномоничным для отмены бензодиазепинов. Многие признаки и симптомы идентичны симптомам тревожного или депрессивного расстройства. Общие симптомы включают тремор, подергивание мышц, тошноту и рвоту, нарушение концентрации внимания, беспокойство, беспокойство, анорексию, нечеткость зрения, раздражительность, бессонницу, потливость и слабость. Общие клинические признаки включают тахикардию, гипертензию, гиперрефлексию, мидриаз и потоотделение. Нейропсихиатрические симптомы, включая искажения восприятия и гиперчувствительность к свету, звуку и прикосновениям, являются обычными.Многие полагают, что эти «сенсорно-перцептивные симптомы» являются наиболее показательными для нейрофизиологической абстиненции, но они редко возникают при отсутствии некоторых из вышеупомянутых адренергических или тревожных симптомов. Отсутствие клинических признаков не следует рассматривать как отсутствие синдрома отмены.

Клиническая картина отмены может состоять в основном из субъективных симптомов, сопровождаемых небольшим количеством наблюдаемых одновременно гиперадренергических признаков или колебаниями показателей жизненно важных функций или отсутствием их, как это часто бывает при острой отмене алкоголя.

Эти синдромы отмены часто возникают в сочетании. Например, существует значительное совпадение между симптомами рецидива тревожных расстройств и бессонницы и признаками и симптомами рецидива и отмены. Клинические методы, которые лечат, минимизируют и ослабляют симптомы абстиненции от бензодиазепинов, также эффективно облегчают возврат. В результате внимание к устранению отскока от ухода излишне (если не невозможно). Однако повторение симптомов или рецидивы являются обычным явлением.Клиницисты должны быть готовы к появлению или сохранению клинически важных симптомов рецидива во время и после периода острой абстиненции.

Продолжительное снятие средств

Некоторые врачи сообщают ( 30 — 32 ), и клинический опыт подтверждает, что небольшая часть пациентов после длительного приема бензодиазепинов испытывает длительный синдром отмены. Признаки и симптомы могут сохраняться в течение недель или месяцев после прекращения приема.Синдром отличается нерегулярным и непредсказуемым повседневным течением, а также качественными и количественными различиями в симптомах как в состоянии употребления пребензодиазепина, так и в периоде острой отмены. Пациенты с длительным синдромом отмены часто испытывают медленно исчезающие — хотя и характерные нарастающие и исчезающие — симптомы бессонницы, нарушений восприятия, тремора, сенсорной гиперчувствительности и беспокойства.

Роль ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса

Действие бензодиазепина в центральной нервной системе опосредуется комплексом гамма-аминомасляная кислота-бензодиазепиновый рецептор (ГАМК-БДЗ-R-комплекс) ( 33 , 34 ), в первую очередь рецептором ГАМК _A ( 35 ). ).Работа многочисленных исследователей показала, что ГАМК является основным нейромедиатором, тормозящим центральную нервную систему. Активация рецептора ГАМК вызывает открытие нейронального мембранного канала хлорид-иона, расположенного внутри комплекса ГАМК-БДЗ-Р. Подавление нейронов является результатом гиперполяризации нейрональной мембраны, вторичной по отношению к потоку ионов хлора по электрохимическому градиенту в нейрон. Бензодиазепины аллостерически связываются с «бензодиазепиновым рецептором» рецептора GABA _A , состоящего в основном из субъединиц гамма 2 и альфа 1, 2, 3 и 5 ( 35 ), расположенных на GABA-BDZ-R-комплексе.Было обнаружено, что рецепторы GABA _A с альфа 4 и 6 подтипами нечувствительны к диазепаму. Рецептор GABA _A с субъединицами альфа 1, бета 2 и гамма 2 является наиболее распространенным типом (43%), обнаруживаемым в головном мозге крыс ( 35 ). Бензодиазепины положительно модулируют и влияют на взаимоотношения ГАМК-хлоридных каналов.

Серия исследований Miller et al. ( 36 — 39 ) продемонстрировали, что у мышей поведенческая толерантность и синдромы отмены временно связаны с адаптациями на молекулярном уровне / уровне рецепторов.Исследователи сообщили, что по мере развития поведенческой толерантности к вызывающим атаксию эффектам лоразепама бензодиазепиновые и ГАМК-рецепторы подавлялись (за счет уменьшения числа рецепторов, снижения функции рецепторов ГАМК и снижения синтеза белка для рецепторов ГАМК). После приема лоразепама в течение 4 недель его резко отменили. Одновременно с признаками отмены рецепторы ГАМК были усилены, и функция рецепторного комплекса ГАМК была усилена (о чем свидетельствует большее сродство к ГАМК, повышенное сродство бензодиазепинового рецептора к бензодиазепинам, увеличенное количество бензодиазепиновых рецепторов).

Скорость появления поведенческой толерантности к алпразоламу и клоназепаму с последующим синдромом абстиненции после резкого прекращения приема была рассчитана аналогичным образом, а затем сравнивалась с таковой для лоразепама в последующем отчете ( 39 ). Переносимость и отмена развивались быстрее при приеме алпразолама (4 дня для толерантности; 2 дня для отмены), чем при применении лоразепама и клоназепама, которые были аналогичными (7 дней для толерантности; 4 дня для отмены) ( 36 , 37 , 39 ).Эти исследования также продемонстрировали, что толерантность в первую очередь является фармакодинамическим нейроадаптивным феноменом (уровни в мозге и плазме оставались постоянными на протяжении всего периода постоянного приема).

Доктор Кристиан Люшер и его коллеги из Женевского университета, Швейцария, обнаружили, что бензодиазепины действуют на рецепторы GABA _A в вентральной тегментальной области, высвобождая выброс дофамина. Всплески дофамина были связаны с зависимостью ( 40 ). Первоначальным изменением при резкой отмене бензодиазепина является снижение активности бензодиазепинового рецепторного комплекса GABA _A– .Это сочетается с нервной системой, усиленной хроническим употреблением бензодиазепина.

Аминокислота L-глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе. Рецепторы глутамата подразделяются на две группы: рецепторы N, -метил-D-аспартат (NMDA) и не-NMDA рецепторы AMPA (альфа-амино-3-гидокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота) и каинат. . Нейрональная пластичность между возбуждением и торможением — это баланс ГАМКергического торможения и глутаматергического возбуждения.Введение бензодиазепина увеличивает ингибирующий эффект системы ГАМК, а также запускает компенсаторный возбуждающий эффект глутаматной системы в качестве уравновешивающей реакции. Продолжительное или увеличенное использование бензодиазепинов приводит к новому балансу этих нейронных систем. Когда бензодиазепин снижается или прекращается, наблюдается повышенная активность глутаматной системы. Таким образом, рикошетная тревога, повышенный мышечный тонус, сенсорные нарушения, тремор и судороги могут быть связаны с повышенной активностью глутамата.Интересно, что рецепторы NMDA, как известно, влияют на эксайтотоксичность и повреждение нейронов и связаны с эпилепсией и болезнью Альцгеймера ( 35 ).

( 41 ) отмечает, что преждевременно связывать наши текущие наблюдения нейрохимических изменений с поведением этиологически, поскольку существует множество возможных объяснений. События могут быть независимыми, но происходить одновременно, отражать нейроадаптивные изменения, вызванные компенсаторными механизмами, или быть причинно связанными.Несмотря на многочисленные вопросы, оставшиеся без ответа, очевидно, что первичный нейроадаптивный ответ происходит в GABA-BDZ-R-комплексе. Затем эта система влияет на изменения в других системах нейромедиаторов, особенно в системе глутамата, в зависимости от нейроанатомического расположения комплекса ГАМК-БДЗ-Р. На синдром отмены бензодиазепина впоследствии влияют, если не опосредуются, как ГАМК, так и глутаматная система, а также потенциально многие другие нейромедиаторные системы.

Кроме того, есть доказательства того, что бензодиазепины нарушают работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Отмечены изменения в уровнях нейропептида Y, холецистокинина, адренокортикотропного гормона и кортикостерона в плазме ( 42 — 45 ).

Фармакологические характеристики, влияющие на отмену

Фармакологические факторы в первую очередь ответственны за взаимосвязь между различными бензодиазепинами и различными клиническими проявлениями бензодиазепинового абстинентного синдрома.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бензодиазепина определяет начало симптомов отмены после хронического использования.Прекращение употребления сопровождается снижением уровня препарата в крови в рецепторных участках, в мозге, крови и периферических тканях, причем скорость снижения определяется в первую очередь периодом полувыведения. Начало, продолжительность и тяжесть синдрома отмены коррелируют со снижением уровня препарата в сыворотке ( 8 , 36 — 38 , 46 , 47 ).

Начало отмены бензодиазепинов короткого действия (таких как лоразепам, оксазепам, триазолам, алпразолам и темазепам) происходит в течение 24 часов после прекращения приема ( 48 ), а пиковая тяжесть отмены наступает в течение 1-5 дней после прекращения (). 48 , 49 ).При применении бензодиазепинов длительного действия (таких как диазепам, хлордиазепоксид и клоназепам) начало синдрома отмены происходит в течение 5 дней после прекращения ( 26 , 48 ), а пики тяжести отмены — от 1 до 9 дней ( 49 ).

Продолжительность острого синдрома отмены, от временного начала до исчезновения симптомов, может составлять от 7 до 21 дня для бензодиазепинов короткого действия и от 10 до 28 дней для бензодиазепинов длительного действия. Хотя существует разница в типе или количестве симптомов абстиненции после отмены бензодиазепинов короткого или длительного действия ( 48 , 49 ), симптомы отмены от бензодиазепинов короткого действия ощущаются как более интенсивные, чем те, которые связаны с препараты длительного действия и более быстрое начало действия после резкого прекращения приема ( 46 , 48 , 49 ).

Доза и продолжительность использования

Более высокие дозы и более длительное использование подвергают пациентов большему риску обострения синдрома отмены. Ежедневное употребление бензодиазепинов в течение 10 или менее дней может привести к временной бессоннице при прекращении приема лекарств. Синдром отмены может возникнуть после прекращения краткосрочного (<2–3 месяцев) терапевтического использования низких доз, но большинство симптомов, если они вообще присутствуют, оцениваются как легкие (например, бессонница) и легко поддаются лечению. Vorma et al.( 50 ) обнаружили, что пациенты с более низкими дозами бензодиазепина и без предыдущих попыток отмены были более успешными при отмене. При прекращении длительного (> 1 года) терапевтического (в низких дозах) приема часто наблюдается абстиненция, которая сопровождается умеренными или тяжелыми симптомами у 20–100% пациентов ( 48 , 49 ). Прекращение приема высоких доз (более чем в четыре или пять раз превышающих верхний предел терапевтического диапазона в течение более 6–12 недель) бензодиазепина приводит к умеренной абстиненции у всех пациентов и тяжелым признакам и симптомам отмены у большинства пациентов ( 51 ) .

После 1 года непрерывной терапии бензодиазепинами продолжительность приема становится менее важным фактором тяжести абстиненции ( 52 ). Однако использование препарата дольше 1 года может предрасполагать пациентов к длительным последствиям отмены.

Эффективность

Толерантность к седативным и снотворным эффектам наиболее быстро развивается к бензодиазепинам более короткого действия и более высокой активности (таким как триазолам и алпразолам). Отказ от этих препаратов может быть более интенсивным и требовать более активного внимания и более длительных периодов медицинского наблюдения, чем в случае с другими бензодиазепинами ( 53 , 54 ).

Факторы хозяина, влияющие на вывод

В дополнение к вышеупомянутым фармакологическим воздействиям, факторы хозяина вовлечены в предрасположенность пациентов к зависимости и в трудности, с которыми они сталкиваются при прекращении приема бензодиазепинов после того, как становятся зависимыми. Клинически важные факторы, влияющие на пациента, включают следующее.

Психиатрическая коморбидность

Основным клиническим показанием к применению бензодиазепинов является лечение широко распространенных состояний, таких как бессонница, тревога, мыслительные и эмоциональные расстройства.Отсюда следует, что пациенты с хроническими психическими расстройствами, которые получают бензодиазепины более 3-6 месяцев, будут, помимо своего психического состояния (адекватно или плохо лечиться), также будут физически зависимы от бензодиазепинов. Многочисленные исследования по прекращению приема бензодиазепинов подчеркивают высокую (от 40% до 100%) распространенность активных сопутствующих психических расстройств, наблюдаемых при приеме участников исследования ( 48 , 49 , 52 , 54 , 55 ).Большинство этих исследований демонстрируют корреляцию между степенью психопатологии пациента и тяжестью его или ее симптома отмены и трудностями в прекращении употребления.

Rickels et al. ( 48 ) сообщил о 119 пациентах, прекративших длительное использование терапевтических доз. Они отметили 90% -ную распространенность начальной активной психопатологии с диагнозами, которые включали генерализованное тревожное расстройство (44%), паническое расстройство (27%), депрессию (14%) и другие (7%). Пациентам с более серьезной психопатологией требовалось больше поддержки и уверенности.Интенсивность абстинентного синдрома частично зависела от степени психопатологии и других преморбидных переменных личности.

Rickels et al. ( 52 ) также изучали резкое и постепенное прекращение длительного приема терапевтических доз бензодиазепина. Они обнаружили, что от 79% до 84% пациентов имели клинически значимые активные симптомы тревоги и / или депрессии на момент приема (первичные психиатрические диагнозы включали генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и большую депрессию).Они сообщили о значительно большей тяжести абстиненции у пациентов с более ранним диагнозом психопатологии, зависимого расстройства личности или невротизма. Пациенты с паническим расстройством были более подвержены абстиненции, чем пациенты с генерализованным тревожным расстройством ( 56 ).

Усиление абстинентного синдрома также было связано с высокой начальной тревогой или депрессией и снижением уровня образования ( 57 ). Таким образом, клиницисты, проводящие отмену бензодиазепинов, должны получать истории болезни психиатров, сохраняя при этом бдительность и готовность управлять возникновением или повторным возникновением психических расстройств.Клиницисты также должны знать, что пациенты с психическими симптомами или расстройствами часто испытывают более серьезные симптомы отмены и им труднее прекратить прием. Уменьшение симптомов страха и тревоги во время отмены было лучшим предиктором успеха пациента в достижении и поддержании воздержания ( 58 ).

Одновременное использование других веществ

Одновременное регулярное употребление других веществ, вызывающих зависимость, усложняет бензодиазепиновый абстинентный синдром и клиническую ситуацию в целом.Дополнительное употребление седативных и снотворных веществ способствует усилению абстинентного синдрома и менее предсказуемому течению. Например, абстиненция опиоидов вносит дополнительный набор признаков и симптомов. Тревога, возбуждение, раздражение, гипервозбуждение и адренергические компоненты отмены опиоидов и бензодиазепинов являются аддитивными, часто накладываются друг на друга и приводят к обострению симптомов. Симптомы отмены психомоторных стимуляторов вносят вклад в факторы с противоположного конца спектра отмены (например,г., апатия, гиперсомния и летаргия). Когда отмена стимуляторов сочетается с отменой седативно-гипнотических средств, клиническая картина неоднородна, с повышенной сонливостью и летаргией, смешанными с симптомами сильного возбуждения, депрессии, раздражительности и соматосенсорной гиперчувствительности. Первоначальная гиперсонливость и летаргия могут маскировать симптомы отмены бензодиазепинов, особенно бензодиазепинов с более длительным периодом полувыведения.

Несколько факторов подчеркивают необходимость того, чтобы клиницисты знали о высокой совместной встречаемости расстройств, связанных с употреблением алкоголя, тревожных расстройств или бензодиазепиновой зависимости, и их потенциального влияния на бензодиазепиновый абстинентный синдром:

■ Большой процент пациентов с алкогольной зависимостью регулярно принимает бензодиазепины: от 29% ( 59 ) до 33% ( 60 ) до 76% ( 61 ).

■ Сообщается, что уровень коморбидных расстройств, связанных с употреблением алкоголя, и тревожных расстройств составляет от 18% до 19% ( 62 ).

■ Пациенты с алкогольной зависимостью имеют высокую склонность к зависимости от бензодиазепинов ( 61 , 63 ).

Превышение одной стандартной порции в день является более значимым предиктором тяжести абстиненции бензодиазепинов, чем доза или период полувыведения препарата ( 52 ). Пациенты, принимающие высокие дозы бензодиазепинов и обращающиеся за стационарным лечением наркозависимости, демонстрируют высокий уровень (от 70% до 96%) одновременной зависимости от других веществ ( 54 , 60 ).Почти все эти пациенты сообщили о зависимости от других веществ. DuPont ( 64 ) сообщил, что более 20% пациентов, впервые поступивших на стационарное лечение наркозависимости, сообщили об употреблении бензодиазепинов по крайней мере еженедельно, 73% потребителей героина сообщили об употреблении больше, чем еженедельно, и более 15% потребителей героина употребляли бензодиазепины ежедневно ( 65 ).

Пациенты с наркозависимостью редко используют бензодиазепин в качестве начального или основного лекарственного средства ( 66 ).Вместо этого бензодиазепины используются в сочетании с другими психоактивными препаратами. Кроме того, высокий уровень использования бензодиазепинов в клиниках поддерживающей метадоновой терапии подтверждается многочисленными клиническими исследованиями.

Следовательно, клиницисты должны знать и подозревать применение бензодиазепинов у пациентов с любыми расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. И наоборот, у потребителей высоких доз бензодиазепинов следует предполагать употребление других веществ, пока они не будут исключены.

Семейный анамнез алкогольной зависимости

Сообщалось об изменениях настроения, связанных с лабильностью или злоупотреблением бензодиазепинами (и повышенной склонностью к развитию зависимости) после контролируемого клинического применения диазепама и алпразолама у взрослых сыновей пациентов с тяжелой алкогольной зависимостью ( 61 , 67 , 68 ) .Аналогичные результаты с алпразоламом были недавно получены у взрослых дочерей пациентов с алкогольной зависимостью ( 69 ). Эта предрасположенность к злоупотреблению бензодиазепинами важна, поскольку по крайней мере одно исследование указывает на связь алкоголизма в анамнезе отца с повышенной тяжестью абстиненции у пациентов, прекращающих прием алпразолама ( 53 ).

Сопутствующие заболевания

Следует избегать отмены бензодиазепина во время острых медицинских или хирургических состояний, поскольку физиологический стресс отмены может неблагоприятно и без необходимости влиять на течение заболевания.С другой стороны, продолжительное употребление бензодиазепинов редко оказывает негативное влияние на острые заболевания. В острой медицинской ситуации цель терапии пациента, зависимого от бензодиазепинов, состоит в том, чтобы обеспечить адекватную стабилизацию дозы бензодиазепина, чтобы предотвратить абстинентный синдром.

Клиницисты должны быть уверены в своем понимании показаний для прекращения длительного использования бензодиазепинов у пациентов с хроническими заболеваниями, в том числе психическими заболеваниями. Это понимание особенно важно при оценке отмены седативно-снотворных средств у пациентов с состояниями, на которые значительно влияют адренергические и психологические факторы стресса (например, сердечная аритмия, астма, системная красная волчанка и воспалительные заболевания кишечника).Риски обострения заболевания из-за острой отмены или длительного курса отмены могут перевесить долгосрочные преимущества прекращения приема бензодиазепинов.

Пациенты с хроническими заболеваниями могут испытывать абстинентный синдром от бензодиазепинов более серьезно, чем другие. Клиницисты и пациенты должны знать, что во время отмены могут возникнуть трудности в управлении заболеванием (диабет, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания щитовидной железы и артрит). Скорость прекращения приема — важный фактор.Более медленные темпы могут улучшить успех детоксикации. Достижение более низких доз бензодиазепинов является приемлемой промежуточной (а для некоторых пациентов конечной) целью. Перед тем, как приступить к дальнейшему снижению, важно стабилизировать как физическое, так и психологическое здоровье пациента при снижении уровня бензодиазепина.

Возраст

Пик употребления анксиолитиков приходится на возраст от 50 до 65 лет, тогда как использование снотворных наиболее часто встречается в старшей возрастной группе ( 5 ).Эффективность системы микросомальной ферментоксидазы печени снижается с возрастом. У пожилых пациентов период полувыведения может быть в два-пять раз медленнее, чем у молодых людей, для бензодиазепинов, выводимых через систему микросомальной ферментоксидазы (все бензодиазепины, за исключением лоразепама, темазепама и оксазепама). Синдром отмены у пожилых людей, которые прекращают прием бензодиазепинов с окислительным метаболизмом, может быть довольно продолжительным или приближаться к тяжести отмены высоких доз, вторичной по отношению к фармакокинетическим факторам старения.Курс отмены может стать особенно пагубным после прекращения приема бензодиазепинов длительного действия, которые метаболизируются до седативно-снотворных соединений с более длительным периодом полувыведения (таких как диазепам, хлордиазепоксид и флуразепам). В целом, более молодой возраст связан с благоприятными исходами абстиненции ( 70 ).

Пол

Во всем мире женщинам назначают бензодиазепины в два раза чаще, чем мужчинам; следовательно, вероятность попадания на иждивенцев в два раза больше женщин, чем мужчин ( 71 ).Возможно, эту тенденцию усугубляют сообщения о том, что женский пол является значимым предиктором увеличения тяжести абстиненции у пациентов, постепенно прекращающих длительное терапевтическое использование бензодиазепинов ( 52 ). Однако пол не был вовлечен как влиятельный фактор в резком прекращении длительного использования терапевтических доз ( 49 ).

ОЦЕНКА И ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Оценка и оценка

Оценка пациентов для прекращения употребления бензодиазепинов и детоксикации требует сочетания клинических, диагностических, консультационных и коммуникационных навыков, консультирования и навыков фармакологического управления.Чтобы быть эффективным, клиницист должен быть гибким и быть способным терпеть двусмысленность и вариации в ходе отмены, одновременно поддерживая пациента (который обычно испытывает серьезные опасения и беспокойство). Клиническая оценка и оценка состояния пациента обычно включают следующие этапы:

Шаг 1

Определите причины, по которым пациент или источник направления обращаются за оценкой использования седативно-снотворных средств и / или прекращения их приема. Определите медицинские показания для снотворного.При необходимости следует обсудить с лечащим врачом его или ее седативно-снотворное лечение. Часто бывает полезно обсуждение с любым другим обращающимся лицом или близкими членами семьи. Ищите доказательства, чтобы ответить на вопрос о том, улучшает ли использование пациентом его или ее качество жизни, вызывает ли он значительную инвалидность или усугубляет исходное состояние. Обсудите ожидания пациента.

Шаг 2

Изучите историю использования седативных и снотворных средств, включая, как минимум, дозу, продолжительность приема, используемые вещества и клиническую реакцию пациента на использование седативных и снотворных средств в настоящее время и в течение долгого времени.В анамнезе должны быть указаны попытки воздержания, в том числе предыдущие детоксикации, симптомы, возникшие при изменении дозы, и причины увеличения или уменьшения дозы. Анамнез должен включать поведенческие реакции на использование седативно-снотворных средств и побочные эффекты. Для долгосрочных пользователей необходимо определить текущую фармакологическую эффективность и клиническую эффективность.

Шаг 3

Получить подробный отчет о другом употреблении алкоголя или психоактивных наркотиков, включая медицинское и немедицинское употребление, употребление прописанных и безрецептурных наркотиков, текущее и прошлое употребление, а также последствия такого употребления.Помимо предыдущего опыта отмены, в анамнез также должны быть включены предыдущие периоды воздержания и попытки воздержания.

Шаг 4

Изучите психиатрический анамнез, включая текущие и прошлые психиатрические диагнозы, госпитализации, попытки суицида, лечение, психотерапию и терапевтов (имена и места). Спросите, употреблялись ли алкоголь или другие наркотики во время или незадолго до постановки какого-либо психиатрического диагноза. Спросите, знал ли лечащий врач об употреблении алкоголем или наркотиками пациентом.Миннесотский многофазный опросник личности может быть полезен для оценки подшкалы зависимости. Раннее прекращение терапии имело более высокие баллы по подшкале Миннесотского многофазного анализа личности, чем те, кто выбыл из программы позднее и завершили ее ( 72 ). Оценка личности может помочь выявить пациентов, которые могут быть более подходящими для попытки абстиненции. Высокие уровни зависимости, пассивности, невротизма и избегания вреда в Миннесотском многофазном реестре личности способствовали увеличению тяжести абстиненции ( 73 ).

Шаг 5

Изучите семейный анамнез, связанный с употреблением психоактивных веществ, психическими и медицинскими расстройствами.

Шаг 6

Составьте историю болезни пациента, включая болезни, травмы, операции, лекарства, аллергии, а также историю потери сознания, припадков или судорожного расстройства.

Шаг 7

Изучите психосоциальный анамнез, включая текущий социальный статус и систему поддержки.

Шаг 8

Провести обследование физического и психического состояния.

Шаг 9

Провести лабораторный анализ мочи на наркотики, вызывающие злоупотребление. Дыхательный тест на алкоголь (при его наличии) часто помогает получить немедленные доказательства употребления алкоголя, которые не были раскрыты в анамнезе. Помните, что это лечебные средства. Доверяйте пациенту, но проверяйте мочу. В зависимости от профиля пациента может быть показан общий анализ крови, биохимический анализ крови, ферменты печени, вирусный гепатит, тест на ВИЧ, тест на туберкулез, тест на беременность или электрокардиограмму.

Шаг 10

Выполните индивидуальную оценку, принимая во внимание все аспекты состояния пациента и его истории болезни, и, в частности, уделяя особое внимание факторам, которые могут значительно повлиять на наличие, тяжесть и динамику синдрома отмены.

Шаг 11

Придите к дифференциальному диагнозу, включая исчерпывающий список диагнозов, которые были рассмотрены. Это в значительной степени помогает принимать решения по клиническому лечению, поскольку симптомы у пациента уменьшаются, появляются или меняют характер во время и после прекращения приема лекарств.

Шаг 12

Определите подходящий параметр для детоксикации.

Шаг 13

Определите наиболее эффективный метод детоксикации. В дополнение к доказанной клинической и фармакологической эффективности, выбранный метод должен быть таким, чтобы врач и клинический персонал в условиях детоксикации чувствовали себя комфортно и имели опыт применения.

Шаг 14

Получите информированное согласие пациента.

Шаг 15

Начать детоксикацию. Постоянное участие врача играет центральную роль в правильном ведении детоксикации. После оценки пациента, разработки плана лечения и получения согласия пациента следует начать индивидуальную программу отмены. Врач внимательно контролирует и гибко управляет, при необходимости корректируя дозировку или стратегию детоксикации, чтобы обеспечить наиболее безопасный, комфортный и эффективный курс детоксикации.Для достижения оптимальных результатов врач и пациент должны установить тесные рабочие отношения. Соглашение о выходе или контракт — полезный инструмент.

Менеджмент

Стратегии прекращения лечения делятся на две категории: минимальное вмешательство и систематическое прекращение. Минимальное вмешательство дает простой совет по прекращению приема бензодиазепина. Это можно сделать во время визита в офис, в письме пациенту или в группе. В нескольких исследованиях было изучено это средство, и было обнаружено, что он эффективен в стимулировании прекращения приема бензодиазепинов.Oude Voshaar et al. ( 74 ) проанализировал 29 статей и сообщил об улучшении отношения шансов для прекращения лечения с 2,8 к 1 при использовании простого письма или группового информационного сеанса. После получения письма с рекомендацией прекратить постепенно, 49% (53/109) пациентов, принимающих бензодиазепины в 30 клиниках общей практики, сохраняли воздержание более 2 лет (819 дней ± 100 дней) ( 75 ). Cormack et al. ( 76 ) показали снижение дозы бензодиазепина на две трети, используя письмо, в котором рекомендовалось постепенное снижение уровня бензодиазепина.Минимальные вмешательства более эффективны при применении низких доз седативно-снотворных препаратов.

Систематическое прекращение производства

Для пациентов, зависимых от снотворных и седативных средств, существует два основных варианта процесса детоксикации: постепенный переход или замещение и постепенный переход. Постепенное снижение дозы (постепенное снижение дозы) — наиболее широко используемый и наиболее логичный метод отмены бензодиазепинов. Метод постепенного снижения показан для использования в амбулаторных условиях, пациентам с бензодиазепиновой зависимостью от терапевтических доз, пациентам, зависимым только от бензодиазепинов, и пациентам, которые могут надежно проходить регулярное клиническое наблюдение во время и после детоксикации ( 47 , ). 59 , 66 , 72 , 77 — 80 ).

Конус

При использовании метода постепенного снижения дозы пациента постепенно прекращают от приема бензодиазепина, от которого он или она зависит, с использованием схемы постепенного снижения дозы с фиксированной дозой. Дозу снижают еженедельно или раз в две недели. Частота отмены для длительных пользователей (> 1 года) не должна превышать 5 мг эквивалента диазепама в неделю (12,5 мг хлордиазепоксида или 15 мг фенобарбитального эквивалента) или 10% от текущей (начальной) дозы в неделю, в зависимости от того, что меньше.Первые 50% сужения обычно более гладкие, более быстрые и менее симптоматичные, чем последние 50% ( 49 , 72 ). Для последних 25% — 35% снижения дозу скорость или график снижения дозы следует замедлить до половины предыдущего снижения дозы в неделю, а снижение должно быть выполнено с удвоенным интервалом первоначального снижения. При появлении симптомов отмены дозу можно немного увеличить до тех пор, пока симптомы не исчезнут, и последующее снижение дозы не начнется более медленными темпами.

Некоторые пациенты могут захотеть ускорить сокращение. Это ускорение переносится лучше, и его можно поощрять на ранних этапах сокращения ( 72 ). Как правило, пациенты переносят большее снижение дозы и с более короткими интервалами в начале процесса постепенного снижения дозы, а затем нуждаются в снижении дозы в течение более длительных интервалов по мере прогрессирования постепенного снижения дозы и уменьшения дозы. Распространенная ошибка — слишком быстрое продвижение процесса конусности ( 80 , 81 ).

Краткие визиты в офис следует проводить не реже чем раз в неделю, чтобы облегчить регулярную оценку пациента на предмет симптомов отмены, общего состояния здоровья, соблюдения режима постепенного снижения дозы и использования поддерживающей терапии.Стандартные рекомендации врача, выполняющего тейпер, являются важным компонентом ( 82 ). Прием медикаментов с постепенным уменьшением дозы следует тщательно контролировать, выписывая количество, достаточное только на время до следующего визита. Лицо, выписывающее рецепт, должно ясно дать понять пациенту, что потерянное, потерянное или украденное лекарство не будет заменено. Желательно заключить соглашение об отказе или контракт между врачом и пациентом. Копия письменного расписания ежедневных доз, охватывающая от нескольких недель до месяцев, может помочь пациенту придерживаться плана снижения.Очень помогает надежный человек, поддерживающий ежедневный контакт с пациентом. Пациенту необходимо будет дать письменное согласие на обращение в службу поддержки.

Пациенты, которые не могут пройти простую программу постепенного снижения дозы, должны быть повторно обследованы и, при наличии показаний, выбран альтернативный метод детоксикации. Некоторым пациентам может потребоваться программа замены и постепенного снижения дозы или период госпитализации, чтобы получить более интенсивное наблюдение и поддержку для полного прекращения приема препарата.

Замена и конус

Методы замещения и постепенного снижения дозы используют кросс-толерантные бензодиазепины длительного действия (такие как хлордиазепоксид или клоназепам) или фенобарбитал для замены в равных дозах седативно-снотворных средств, от которых зависит пациент (Таблица 44-3 ).Хлордиазепоксид, клоназепам и фенобарбитал являются наиболее широко используемыми заместителями по ряду важных причин:

ТАБЛИЦА 44-3 СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКОЕ ИЗМЕНЕНИЕ ДОЗЫ ЗАМЕЩЕНИЯ ОТМЕНА

■ В стабильном состоянии уровни сыворотки этих препаратов варьируются незначительно; с постепенным снижением дозы происходит более постепенное снижение уровня сыворотки, что снижает риск появления симптомов отмены; и

■ Каждый из препаратов имеет низкий потенциал злоупотребления (фенобарбитал и хлордиазепоксид — самые низкие, за ними следует клоназепам).

Фенобарбитал предлагает дополнительное преимущество, заключающееся в том, что редко вызывает поведенческое растормаживание, и обладает широкой клинической эффективностью при лечении синдрома отмены всех классов седативно-снотворных средств. Клинический опыт показывает, что фенобарбитал наиболее полезен и эффективен у пациентов с зависимостью от более чем одного лекарственного средства, у пациентов с зависимостью от высоких доз, а также у пациентов с неизвестной дозой или непостоянным приемом «полипрагмазии».

Если имеется нарушение функции печени или повышенные показатели печеночных тестов, то оксазепам может быть хорошей заменой ( 66 ).Можно рассмотреть возможность применения лоразепама, но вероятность злоупотребления им выше, чем у оксазепама ( 65 ).

Несложная замена и конус

Этот метод используется в амбулаторных условиях для пациентов, которые прекращают прием бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения, или для тех, кто не может переносить постепенное снижение дозы:

1. Рассчитайте эквивалентную дозу хлордиазепоксида, клоназепама или фенобарбитала, используя Таблицу преобразования замещающей дозы (Таблица 44-3 ).Индивидуальные вариации клинических ответов на «эквивалентные» дозы могут варьироваться, поэтому необходим тщательный клинический мониторинг реакции пациента на замену. Ожидается внесение изменений в первоначально рассчитанный график доз.

2. Дайте замещенный препарат в разделенной дозе. Для хлордиазепоксида, оксазепама или фенобарбитала давайте от трех до четырех доз в день. Для клоназепама обычно достаточно двух-трех доз в день.

3. Пока замещенный агент достигает стабильных уровней по графику фиксированных доз, давайте пациенту необходимые (PRN) дозы бензодиазепина, которые он или она использовал.Это поможет подавить прорывные симптомы отмены. Сделайте это только в течение первой недели, а затем прекратите прием препарата PRN. Будьте осторожны и консервативны при назначении бензодиазепина.

4. Стабилизируйте пациента при помощи адекватной замещающей дозы (та же доза в течение последующих дней без необходимости регулярных доз PRN). Обычно это делается в течение 1 недели.

5. Постепенно уменьшайте дозу. Доза снижается еженедельно или раз в две недели, как в простой модели постепенного снижения дозы.Скорость отмены составляет 5 мг эквивалента диазепама в неделю (или эквивалента 12,5 мг хлордиазепоксида или эквивалента 15 мг фенобарбитала), как показано в Таблице 44-3 , или 10% текущей (начальной) дозы в неделю. Первая половина сужения обычно более гладкая, быстрая и менее симптоматическая, чем вторая половина.

6. Для последних 25–35% уменьшения скорости или уменьшения дозы следует уменьшить. При появлении симптомов отмены удерживайте сокращение в течение 3-4 дней, чтобы стабилизировать состояние пациента, а затем возобновите процесс.Некоторые пациенты могут захотеть ускорить сокращение. Это лучше переносится в начале конуса. Следует проявлять осторожность, чтобы не выдвигать конус слишком быстро.

7. Поддержите пациента короткими, но частыми визитами, как описано выше. Следует тщательно контролировать прием медикаментов, выписывая лекарства в количестве, достаточном на период времени до следующего визита.

Тест на толерантность к снотворным

Это более старый метод, разработанный доктором.Смит и Вессон ( 30 — 32 ). Он включен сюда для справки, так как обычно не используется. Этот метод применяется, когда сложно определить степень зависимости. Такая ситуация типична при употреблении высоких доз, непостоянных доз, запрещенных источников, полихредных веществ или алкоголя в сочетании с седативно-снотворными средствами. Тестирование лучше всего проводить в условиях круглосуточного медицинского наблюдения. Пентобарбитал используется из-за его быстрого начала действия, короткого периода полувыведения, легкости, с которой можно отслеживать признаки токсичности, и легкости, с которой его можно заменить фенобарбиталом после стабилизации состояния пациента:

1.Дозу пентобарбитала 200 мг вводят перорально каждые 2 часа на срок до 24-48 часов.

2. Дозы назначаются для признаков токсичности (интоксикации), которые развиваются по следующей прогрессии при повышении уровня в сыворотке: тонкий латеральный устойчивый нистагм, грубый нистагм, невнятная речь, атаксия и сонливость. Дозы удерживаются при развитии грубого нистагма и невнятной речи, а затем возобновляются при исчезновении признаков токсичности.

3. Через 24–48 часов общее количество введенного пентобарбитала делится на количество дней, в течение которых он был введен.Это количество составляет 24-часовую стабилизирующую дозу.

4. Стабилизирующая доза вводится разделенными дозами в течение следующих 24 часов для обеспечения адекватного замещения. Реакция пациента определяет показания для корректировки дозы в сторону увеличения или уменьшения.

5. После того, как пациент стабилизируется на постоянной дозе в течение 24 часов, фенобарбитал заменяется на пентобарбитал 30 мг фенобарбитала, заменяя 100 мг пентобарбитала (таблица 44-3 ).

6.Осуществляется постепенное снижение дозы фенобарбитала, как описано выше в разделе «Замена и снижение дозы».

Прерывание Возникновение PRN Замена фенобарбитала

Эту процедуру лучше всего использовать в условиях круглосуточного медицинского наблюдения. Он обеспечивает наиболее плавное и наиболее эффективное лечение отмены седативно-гипнотических средств для пациентов, которые не могут завершить амбулаторную терапию с постепенным снижением дозы или которые принимают высокие дозы, зависят от полисубстанций и испытывают значительную сопутствующую психопатологию.Интенсивность синдрома отмены можно измерить с помощью шкалы оценки отмены бензодиазепина в клиническом институте (CIWA-B) (см. Исх. ( 83 )):

1. Признаки и симптомы абстиненции лечат PRN с помощью 30–60 мг фенобарбитала каждые 2–4 часа. Большинство пациентов переносят прием каждые 4 часа в течение первых 24 часов. Период дозирования PRN определяется устранением большинства признаков и симптомов отмены и зависит от продолжительности действия веществ, которые пациент прекращает.

2. Пациент находится под ежечасным наблюдением для обеспечения адекватной дозировки и предотвращения чрезмерной седации. В идеале достигается баланс между признаками и симптомами абстиненции и фенобарбитальной интоксикации.

3. Когда у пациента наблюдается заметное уменьшение признаков и симптомов абстиненции, что отражается в низких оценках CIWA-B, можно начинать постепенное снижение.

Пациенты часто могут быть переведены из стационара в интенсивную (под медицинским контролем) амбулаторную программу после того, как они стабилизируются и хорошо освоятся в постепенной части протокола.

Комбинированная терапия с применением противосудорожных препаратов и фенобарбитала

Острая бензодиазепиновая абстиненция все чаще лечится с помощью комбинации противосудорожных препаратов и фенобарбитала в условиях стационара:

1. Фенобарбитал начинают с ударной дозы 60 мг перорально каждые 4 часа в течение 4 или 5 доз. Затем следует поддерживающая доза 60 мг четыре раза в день в течение 2 дней, а затем 30 мг четыре раза в день в течение 1-2 дней. Для пожилых людей (старше 60 лет) или с ослабленным здоровьем начните с ударной дозы 30 мг каждые 4 часа в течение 4–5 доз, а затем по 30 мг четыре раза в день в течение 3–4 дней.

2. Противосудорожное средство назначается одновременно с фенобарбиталом. Обычно используемые противосудорожные средства — это карбамазепин, вальпроат натрия / вальпроевая кислота и габапентин. Карбамазепин начинают с 200 мг три раза в день, вальпроат натрия / вальпроевая кислота начинают с 250 мг три раза в день, а габапентин начинают с 300 мг три раза в день. Все имеют одинаковую эффективность. Габапентин, по-видимому, имеет самый низкий профиль побочных эффектов. Противосудорожные препараты можно продолжать в течение 2–4 недель после острой детоксикации, и более длительное использование этих средств можно рассматривать в индивидуальном порядке.Физическое наблюдение (седативный эффект, сыпь) и лабораторный мониторинг (общий анализ крови [CBC], функциональные пробы печени [LFT]) показаны при использовании этих препаратов в течение последних нескольких недель.

3. Резкий абстинентный синдром, происходящий в первые несколько дней до 1 недели, можно эффективно лечить коротким курсом (2-3 дня) бензодиазепина с длительным периодом полувыведения, такого как хлордиазепоксид (25 мг три раза в день в течение 1 дня, с последующим по 25 мг 2 раза в день в течение 1 дня, а затем по 25 мг 1 раз в 3-й день).Резкий абстинентный синдром, происходящий после первой недели и обычно после прекращения приема фенобарбитала, можно лечить коротким курсом низких доз фенобарбитала (от 30 до 60 мг / сут, разделенных на 2-3 приема), который затем постепенно снижается в течение 5-7 дней.

Соответствующее клиническое учреждение

Пациентам, страдающим зависимостью от различных веществ (включая седативные и снотворные), употреблением алкоголя и других седативно-снотворных средств, применением высоких доз снотворных седативных средств, неустойчивым поведением, несовместимыми историями употребления, связью с незаконными источниками и обширными проблемами психического здоровья, лучше всего лечить стационар с круглосуточным медицинским наблюдением.

Дополнительные меры по управлению выводом

Противосудорожные препараты

С 1980-х годов изучаются и используются противосудорожные препараты для лечения отмены снотворных седативных средств, особенно отмены бензодиазепинов. Использование противосудорожных средств выросло из успешного лечения определенных психических расстройств и лучшего понимания механизмов киндлинга для отмены. Некоторые противосудорожные препараты также были полезны при лечении алкогольной абстиненции и кокаиновой интоксикации.Похоже, что противосудорожные препараты не вызывают привыкания, и это большое преимущество ( 84 ).

Карбамазепин

Действие карбамазепина связано с нейротрансмиттерами серотонином, ГАМК, возбуждающими аминокислотами и глутаматом ( 84 — 87 ). Дополнительная терапия карбамазепином не получила широкого распространения, хотя клинические протоколы и отбор пациентов для этого метода были изучены. Первоначальные отчеты о небольших клинических испытаниях карбамазепина показали обнадеживающую, но неоднозначную эффективность и полезность ( 56 , 88 — 92 ).Пейдж и Райс ( 93 ) рассмотрели дальнейшее использование карбамазепина и нашли его эффективным дополнением. Schweizer et al. ( 91 ) обследовали 40 пациентов, у которых в анамнезе были трудности с прекращением длительной терапии бензодиазепинами. Примечательно, что больше пациентов, получавших карбамазепин, перестали получать бензодиазепин через 5 недель. Пациенты, получавшие карбамазепин (но не оценивающие их клиницисты), сообщили о более значительном снижении тяжести абстиненции по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Ries et al. ( 89 ) и Pages and Ries ( 93 ) сообщили о протоколах использования карбамазепина: 600 мг / сут (обычно 200 мг три раза в день) используется отдельно или в комбинации с 3-дневным снижением дозы бензодиазепина. Хлордиазепоксид полезен из-за его более длительного периода полувыведения и низкого потенциала злоупотребления. Фенобарбитал может быть добавлен к этому протоколу при обострении абстинентного синдрома.

Карбамазепин следует продолжать в течение минимум 2–3 недель после завершения 3-дневного постепенного снижения дозы бензодиазепина, и его можно постепенно снижать, чтобы контролировать возвращение симптомов отмены.Пожилые пациенты, прекращающие прием бензодиазепинов, успешно лечились карбамазепином в дозах от 400 до 500 мг / сут.

Неблагоприятные последствия применения карбамазепина могут включать желудочно-кишечные расстройства, нейтропению, тромбоцитопению и гипонатриемию, что требует первоначальной и постоянной лабораторной оценки и мониторинга.

Вальпроат натрия

Отчеты показывают, что вальпроат натрия эффективен для ослабления бензодиазепинового абстинентного синдрома.Вальпроат обладает ГАМКергическим действием и противосудорожным действием ( 94 , 95 ). Вальпроат также может подавлять NMDA и снижать ответы на L-глутамат ( 87 , 94 , 96 ). Rickels et al. ( 97 ) обнаружили, что, хотя вальпроат не уменьшал тяжесть острого синдрома отмены, пациенты, получавшие вальпроат, в 2,5 раза чаще отказывались от бензодиазепина через 5 недель после прекращения приема по сравнению с группой плацебо.

Вальпроат в дозах 250 мг три раза в день (250 мг два раза в день, если старше 60 лет) можно использовать в сочетании с 3-дневным постепенным снижением дозы бензодиазепина.Хлордиазепоксид — полезный выбор из-за его длительного периода полувыведения и низкого потенциала злоупотребления. Рассчитайте эквивалентную дозу хлордиазепоксида для количества отмененного бензодиазепина. Дайте от половины до двух третей этой дозы через равные промежутки времени в течение 1-го дня (24 часа), одну треть через равные промежутки времени в течение 2-го дня (вторые 24 часа) и от 10% до 20%, равномерно распределенных в течение 3-го дня ( третьи 24 часа). Фенобарбитал можно использовать при обострении абстинентного синдрома. Вальпроат следует продолжать в течение минимум 2–3 недель после завершения 3-дневного постепенного снижения дозы бензодиазепинов.Более длительное лечение может улучшить долю пациентов, не употребляющих бензодиазепины. Вальпроат можно уменьшить, чтобы контролировать возвращение симптомов отмены.

Вальпроат используется для лечения тревожности. У него меньше побочных эффектов, чем у карбамазепина. Его можно использовать как в стационаре, так и амбулаторно. По этим причинам дальнейшие исследования могут усилить роль вальпроата в лечении бензодиазепиновой абстиненции. Побочные эффекты (включая повышенные показатели функции печени, тромбоцитопению, угнетение функции костного мозга и панкреатит), лекарственные реакции (включая сыпь и мультиформную эритему), расстройство желудка и изменения поведения требуют тщательного наблюдения.

Габапентин, топирамат и ламотриджин были опробованы в нескольких небольших исследованиях. Габапентин, по-видимому, взаимозаменяем с карбамазепином и вальпроатом натрия / вальпроевой кислотой. Ламотриджин ограничен из-за необходимости медленного наращивания дозы. В большинстве исследований с использованием этих противосудорожных средств участвовали пациенты с алкогольной зависимостью. Необходимы дополнительные исследования ( 84 , 98 — 100 ).

Флумазенил полезен при осложнениях острой интоксикации бензодиазепинами, как обсуждалось ранее в этой главе.Следует соблюдать осторожность, поскольку он может вызвать выраженные симптомы отмены и судороги. Флумазенил бесполезен в качестве вспомогательного средства при постепенном снижении дозы. Из-за его слабых агонистических свойств он может быть полезным для уменьшения тяги к еде после завершения постепенного снижения дозы ( 101 ). Свойства антагониста флумазенила могут помочь предотвратить рецидив, но исследования не подтверждают это показание.

Пропранолол

Tyrer et al. ( 46 ) ясно продемонстрировали, что пропранолол сам по себе не влияет на частоту успешного прекращения приема бензодиазепинов или частоту возникновения симптомов отмены при прекращении хронического приема бензодиазепинов.Однако лечение пропранололом действительно уменьшило тяжесть адренергических признаков и симптомов отмены. Пропранолол не обладает перекрестной толерантностью с седативно-снотворными препаратами и не должен использоваться в качестве единственного терапевтического средства при отмене седативно-снотворных средств. Пропранолол можно использовать в дозах от 60 до 120 мг / сут, разделенных три или четыре раза в день, в качестве дополнения к одному из вышеупомянутых методов отмены. Однако клиницисты должны помнить, что лечение пропранололом ослабит некоторые из тех самых симптомов и признаков, которые отслеживаются для определения заместительных доз.

Клонидин

Доказано, что клонидин неэффективен при лечении отмены бензодиазепина. Дозы, достаточные для снижения уровня метаболитов норадреналина в сыворотке крови, оказывали минимальное ослабляющее действие на синдром отмены бензодиазепинов. Одним из важных результатов этого исследования была демонстрация того, что повышенная активность норадреналина играет небольшую роль в общем синдроме отмены бензодиазепинов.

Буспирон

Буспирон — небензодиазепиновый анксиолитический препарат, не обладающий перекрестной толерантностью с бензодиазепинами или другими седативно-снотворными препаратами.Швейцер и Рикельс ( 102 ) и Эштон и др. ( 103 ) продемонстрировали, что замещение буспирона у пациентов, подвергшихся резкому или постепенному прекращению приема бензодиазепинов, не защищало от симптомов отмены.

Тразодон

Тразодон полезен при лечении синдрома отмены бензодиазепинов. Тразодон уменьшал тревожность у пациентов, постепенно снижающих дозу бензодиазепина ( 104 ). Тразодон улучшил способность пациентов оставаться свободными от бензодиазепинов после 4-недельного прекращения приема бензодиазепинов.В одном исследовании две трети пациентов, получавших тразодон, по сравнению с 31% пациентов, получавших плацебо, не имели бензодиазепинов через 5 недель после прекращения приема ( 97 ). Тразодон можно использовать для улучшения сна при постепенном снижении дозы бензодиазепинов и при отсутствии бензодиазепинов. Побочные эффекты могут включать сухость во рту, утреннее похмелье, сонливость, головокружение и приапизм.

Миртазапин

Миртазапин применялся аналогично тразодону и оказался полезным ( 105 ).

Когнитивно-поведенческая терапия

Два исследования ( 106 , 107 ) демонстрируют, что у пациентов с паническим расстройством добавление когнитивно-поведенческой терапии к прекращению приема алпразолама увеличивало вероятность успешного прекращения приема алпразолама. Spiegel et al. ( 106 ) сообщили, что пациенты в группах комбинированной терапии и когнитивно-поведенческой терапии имели более высокие показатели воздержания от алпразолама через 6 месяцев, чем пациенты, которые проходили только снижение дозы.Когнитивный групповой подход улучшил показатели выбытия и отдаленные результаты отмены бензодиазепинов ( 108 ). Oude Voshaar et al. ( 109 ) сообщили, что добавление когнитивно-поведенческой групповой терапии не улучшило эффективность отмены бензодиазепинов.

Пациенты должны воздерживаться от бензодиазепинов, несмотря на рецидивы симптомов расстройства, которое привело к применению бензодиазепинов. Прекращение приема бензодиазепинов необходимо завершить до завершения психологического лечения.Когнитивно-поведенческое лечение может способствовать постепенному снижению абстиненции и помочь при обострениях исходного расстройства ( 110 ).

Длительная отмена бензодиазепинов

Некоторые врачи сообщают ( 30 — 32 ), и клинический опыт подтверждает, что небольшая часть пациентов после длительного приема бензодиазепинов испытывает длительный синдром, при котором признаки и симптомы отмены сохраняются в течение нескольких недель или месяцев после прекращения приема. .Этот длительный синдром отмены отличается нерегулярным и непредсказуемым повседневным течением, а также качественными и количественными различиями в симптомах как в состоянии приема пребензодиазепина, так и в периоде острой отмены. Пациенты с длительной отменой часто испытывают медленно ослабевающие, хотя и характерные, нарастающие и ослабевающие симптомы бессонницы, нарушений восприятия, тремора, сенсорной гиперчувствительности и беспокойства.

Смит и Вессон ( 30 ) предполагают, что затяжные симптомы отражают долгосрочную адаптацию рецепторных участков.Хиггитт и Фонаги ( 111 ) предполагают, что комплексная этиологическая модель пролонгированного синдрома должна включать психологический компонент, который можно объяснить с помощью когнитивных и поведенческих моделей. Они отмечают, что многие пациенты со стойкими симптомами отмены напоминают пациентов с соматическими расстройствами. Пациенты часто более остро переживают синдром отмены и могут быть «чувствительны к тревоге». В дополнение к потенциальному отсутствию эффективных механизмов совладания с бензодиазепинами, такие пациенты часто обладают перцептивным или когнитивным стилем, который приводит к тревоге, усилению телесных ощущений и неправильной маркировке, а также неправильной интерпретации.

Менеджмент

Прежде чем допустить существование длительного абстинентного синдрома, врачи должны исключить психические расстройства. Отличительной чертой длительного абстиненции от тревожных расстройств является постепенное уменьшение и возможное исчезновение симптомов при отмене бензодиазепинов.

Пропранолол в дозах от 10 до 20 мг четыре раза в день часто помогает уменьшить беспокойство или тремор. Следует рассмотреть возможность длительного приема противосудорожных препаратов с постепенным постепенным снижением дозы.Более низкие дозы седативных антидепрессантов, таких как тразодон, амитриптилин, имипрамин или доксепин, полезны при лечении бессонницы. Настоятельно рекомендуется частое клиническое наблюдение в целях обучения, поддерживающей психотерапии и регулярных заверений. Рекомендуется частая переоценка рабочего диагноза.

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ

Формальное лечение показано почти всем пациентам, страдающим употреблением психоактивных веществ и зависимыми расстройствами. Среди потребителей седативных и гипнотических средств лечение чаще всего показано лицам, употребляющим много веществ, потребителям высоких доз или пациентам, у которых диагностирована зависимость.Поддержка, обучение и тренинг по восстановлению, доступные в большинстве программ лечения, ценны для многих пациентов, зависимых от снотворных средств. С другой стороны, пациентов с длительными проблемами терапевтического использования не следует принуждать к участию в программах, предназначенных для лечения аддиктивных расстройств, поскольку они часто чувствуют себя неуместными и не могут общаться со своими сверстниками.

Участие в определенных компонентах лечения, адаптированных к индивидуальным потребностям каждого пациента, может быть полезным и безопасным.Пациенты, решившие участвовать в лечении, часто обнаруживают огромный источник поддержки и ободрения, помимо обучения и практики навыков совладания, которые облегчают прекращение приема наркотиков и воздержание.

Профилактика

Лучшая профилактика законной (предписанной) бензодиазепиновой зависимости — это тщательное назначение ( 79 , 80 ). В Англии Комитет по обзору лекарственных средств сообщил в 1980 году, что снотворное действие бензодиазепинов ослабевает через 3–14 дней, а анксиолитический эффект — через 4 месяца ( 11 ).Очень важно хорошо понимать психические расстройства с симптомами тревоги и их психологические и фармакологические методы лечения. Также важно знать историю расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, у пациента и его или ее семьи. Бензодиазепины редко являются препаратами первой линии для лечения тревожных расстройств. Когнитивно-поведенческая терапия, групповая терапия, релаксационная терапия, управление стрессом, структурированное решение проблем, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и буспирон — все это возможные варианты, которые следует использовать в зависимости от степени тяжести.Если используются бензодиазепины, следует тщательно контролировать их эффективность и продолжительность. План по пересмотру или уменьшению дозы бензодиазепина при его первом назначении является разумным. Переоцените потребность в бензодиазепине, когда начальные показания изменились или у пациента наблюдается улучшение ( 80 , 112 ). При длительном лечении хронической тревожности с помощью бензодиазепинов следует настоятельно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы бензодиазепинов, даже если это полезно только для определения необходимости продолжения лечения ( 72 ).

ССЫЛКИ

1.Осборн H, Голдфранк LR. Седативно-снотворные средства. В: LR Goldfrank, NE Flemenbaum, Lewin NA, et al., Eds. Экстренные токсикологические ситуации . Норфолк, Коннектикут: Appleton & Lange, 1994: 787–804.

2.Литовиц Т. Смертельная токсичность бензодиазепинов. Am J Emerg Med 1987; 5: 472–473.

3.Howland MA, флумазенил. В: LR Goldfrank, NE Flemenbaum, Lewin NA, et al., Eds. Экстренные токсикологические ситуации . Норфолк, Коннектикут: Appleton & Lange, 1994: 805–810.

4.Спивей WH. Флумазенил и судороги: анализ 43 случаев. Clin Ther 1992; 14: 292–305.

5.Woods J, Katz J, Winger G. Бензодиазепины: использование, злоупотребление и последствия. Pharmacol Rev 1992; 44 (2): 151.

6.Петурссон Х. Бензодиазепиновый абстинентный синдром. Наркомания 1994; 89: 1455–1459.

7.Сальцман К. Споры о бензодиазепинах: терапевтические эффекты в сравнении с зависимостью, отменой и токсичностью. Психофармакология (Берл) 1997; 4: 279–282.

8. Холлистер Л. Е., Моценбекер Ф. П., Деган РО. Реакции отмены хлордиазепоксида (Либриум). Psychopharmacologia 1961; 2: 63–68.

9.Essig CF. Новые седативные препараты, способные вызывать состояния интоксикации и зависимости типа барбитуратов. JAMA 1966; 196 (8): 126–129.

10.Covi L, Park LC, Lipman RS. Факторы, влияющие на реакцию отмены на некоторые незначительные транквилизаторы. В: Коул Дж. О., Виттенборн-младший, ред. Злоупотребление наркотиками: социальные и фармакологические аспекты .Спрингфилд, Иллинойс: Чарльз Томас, 1973: 93–108.

11. Лидер М. История бензодиазепиновой зависимости. J Subst Abuse Treat 1991; 8: 53–59.

12.Избелл Х. Зависимость от барбитуратов и абстинентный синдром от барбитуратов. Ann Intern Med 1950; 33: 108–121.

13.Исбелл Х., Альтчул С., Корнецкий Ч. и др. Хроническая интоксикация барбитуратами: экспериментальное исследование. Arch Neurol Psychiatry 1950; 64: 1–28.

14. Fraser HF, Wikler A, Essig CF и др.Степень физической зависимости, вызванной секобарбиталом или фенобарбиталом. JAMA 1958; 166: 126–129.

15.Избелл H, белый WM. Клиническая характеристика зависимостей. Am J Med 1953; 14: 558–565.

16. Кови Л., Липман Р.С., Паттисон Дж. Х. и др. Продолжительность лечения анксиолитическими седативными средствами и реакция на их внезапную отмену. Acta Psychiatr Scand 1973; 49: 51–64.

17. Эпштейн RS. Абстинентный синдром при хроническом употреблении барбитуратов в низких дозах. Am J Psychiatry 1980; 137 (1): 107–108.

18.Essig CF. Пристрастие к небарбитуратам седативным и транквилизирующим препаратам. Clin Pharmacol Ther 1964; 5 (3): 334–343.

19. Садвин А., Глен РС. Пристрастие к глютетимиду (доридену). Am J Psychiatry 1958; 115: 469–470.

20. Ллойд Э.А., Кларк ЛД. Судороги и делирий, связанные с глютетимидом (Дориден). Dis Nerv Syst 1959; 20: 1–3.

21. Филлипс Р.М., Джуди Ф.Р., Джуди Х.Зависимость от мепробамата. Северо-Западная медицина 1957; 56: 453–454.

22.Свансон Л.А., Окада Т. Смерть после отмены мепробамата. JAMA 1963; 184: 780–781.

23.Флеменбаум А., Гамби Б. Злоупотребление этхлорвинолом (плацидилом) и абстиненция. Dis Nerv Syst 1971; 32: 188–191.

24. Шварцбург М., Либ Дж., Шварц А. Х. и др. Отмена метаквалона. Arch Gen Psychiatry 1973; 29: 46–47.

25. Вестал Р., Румак Б. Зависимость от глутетимида: лечение фенобарбиталом. Ann Intern Med 1974; 80: 670–673.

26. Рикелс К., Case WG, Downing RW и др. Годовое наблюдение за тревожными пациентами, получавшими диазепам. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 32–36.

27. Гринблатт DJ, Миллер Л.Г., Шейдер Р.И. Синдромы отмены бензодиазепинов. J Psychiatr Res 1990; 24 (Suppl): 73–79.

28. Рикелс К., Фокс Иллинойс, Гринблатт Диджей. Клоразепат и лоразепам: клиническое улучшение и возвратная тревога. Am J Psychiatry 1988; 145: 312–317.

29. Винокур А., Риккельс К. Реакции абстиненции и псевдоотсталкивания от терапии диазепамом. J Clin Psychiatry 1981; 42: 442–444.

30.Smith DE, Wesson DR. Синдромы бензодиазепиновой зависимости. J Психоактивные препараты 1983; 15: 85–95.

31.Smith DE, Сеймур РБ. Бензодиазепины. В кн .: Миллер Н.С., изд. Справочник по наркозависимости и алкоголизму . Нью-Йорк: Марсель Деккер, 1991: 405–426.

32. Лэндри М.Дж., Смит Д.Е., Макдафф Д.Р. и др.Бензодиазепиновая зависимость и абстиненция: идентификация и лечение. J Am Board Fam Pract 1992; 5: 167–176.

33.Haefly W. Возможное участие ГАМК в центральных действиях бензодиазепинов. В: Costa E, Greengard P, ред. Механизмы действия бензодиазепинов . Нью-Йорк: Raven Press, 1975: 162–202.

34. Коста Э, Гвидотти А., Мао С. Доказательства участия ГАМК в действиях бензодиазепинов: исследования мозжечка крысы. В: Costa E, Greengard P, ред. Механизмы действия бензодиазепинов . Нью-Йорк: Raven Press, 1975: 141–161.

35. Allison C, Pratt JA. Нейроадаптивные процессы в ГАМКергической и глутаматергической системах при бензодиазепиновой зависимости. Pharmacol Ther 2003; 98: 171–195.

36. Миллер Л., Гринблатт Д. Д., Барнхилл Дж. Г. и др. Хроническое введение бензодиазепинов I: толерантность связана с понижающей регуляцией бензодиазепиновых рецепторов и снижением функции рецепторов ГАМК. J Pharmacol Exp Ther 1988; 246: 170–176.

37. Миллер Л., Гринблатт Д. Д., Рой Р. Б. и др. Хроническое введение бензодиазепинов II: синдром отмены связан с усилением регуляции связывания и функции рецепторного комплекса GABA _A . J Pharmacol Exp Ther 1988; 146: 177–281.

38. Миллер Л., Гринблатт Д. Д., Рой Р. Б. и др. Хроническое введение бензодиазепина III: усиление регуляции связывания и функции рецепторного комплекса ГАМК, связанное с хроническим введением агониста бензодиазепина. J Pharmacol Exp Ther 1989; 248: 1096–1101.

39. Миллер Л. Хроническое введение бензодиазепинов: от пациента к гену. J Clin Pharmacol 1991; 31: 492–495.

40. NIDA Notes Staff. Хорошо известный механизм лежит в основе аддиктивных свойств бензодиазепинов. NIDA Notes 19 апреля 2012 г. http://www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2012/04/well-known-mechanism-underlies-benzodiazepines-addictive-properties , по состоянию на 26 января 2014 г.

41. Файл SE. Биология бензодиазепиновой зависимости.В: Hallstrom C, ed. Бензодиазепиновая зависимость . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета, 1993: 95–118.

42.Authier N, Balayssac D, Sautereau M, et al. Бензодиазепиновая зависимость: акцент на отмене. Ann Pharm Fr 2009; 67: 408–413.

43.Heberlein A, Bleich S, Kornhuber J, et al. Нейроэндокринные пути при бензодиазепиновой зависимости: новые цели для исследований и терапии. Hum Psychopharmacol 2008; 23: 171–181.

44. Ваффорд К. Подтипы рецепторов ГАМК _A : какие-либо ключи к разгадке механизма бензодиазепиновой зависимости? Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 47–52.

45.Вичняк А., Бруннер Х., Изинг М. и др. Нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (HPA) связано с тяжестью отмены бензодиазепинов у пациентов с депрессией. Психонейроэндокринология 2004; 29: 1101–1108.

46. Тайрер П., Резерфорд Д., Хаггетт Т. Симптомы отмены бензодиазепинов и пропанолол. Ланцет 1981; 1: 520–522.

47.Schweizer E, Rickels K. Бензодиазепиновая зависимость и абстиненция: обзор синдрома и его клинического лечения. Acta Psychiatr Scand 1998; 393 (Дополнение): 95–101.

48. Рикельс К., Case WG, Schweizer E, et al. Зависимость от низких доз у хронических потребителей бензодиазепинов: предварительный отчет. Psychopharmacol Bull 1986; 22: 407–415.

49.Schweizer E, Rickels K, Case G, et al. Длительное терапевтическое применение бензодиазепинов: постепенное снижение эффекта. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 908.

50. Ворма Х., Науккаринен Х. Х., Сарна С. Дж. И др. Предикторы прекращения приема бензодиазепинов у пациентов с осложненной зависимостью. Неправильное использование субстанций 2005; 40: 449–510.

51. Холлистер Л. Е., Беннетт Л. Л., Кимбелл И. и др. Диазепам у впервые поступивших шизофреников. Dis Nerv Syst 1961; 24: 746–750.

52. Рикельс К., Швейцер Э., Кейс WG и др. Длительное терапевтическое применение бензодиазепинов. I. Последствия резкого прекращения приема. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 899–907.

53 Дикинсон В., Раш, Пенсильвания, Рэдклифф, AB. Использование алпразолама и зависимость: ретроспективный анализ 30 случаев отмены. West J Med 1990; 152 (5): 604–608.

54. Малькольм Р., Брэди Т.К., Джонстон А.Л. и др. Типы бензодиазепинов, которыми злоупотребляют химически зависимые пациенты. J Психоактивные препараты 1993; 25 (4): 315–319.

55. Ромач М., Бусто У., Сомер Г.Р. и др. Клинические аспекты хронического употребления алпразолама и лоразепама. Am J Psychiatry 1995; 152: 1161–1167.

56. Кляйн Р.Л., Колин В., Столк Дж. И др. Отмена алпразолама у пациентов с паническим и генерализованным тревожным расстройством: уязвимость и эффект карбамазепина. Am J Psychiatry 1994; 151: 1760–1766.

57.Woods J, Winger G. Текущие проблемы с бензодиазепинами. Психофармакология (Берл) 1995; 118: 107–115.

58 Брюс Т.Дж., Шпигель Д.А., Грегг С.Ф. и др. Предикторы отмены алпразолама с когнитивно-поведенческой терапией и без нее при паническом расстройстве. Am J Psychiatry 1995; 152: 8: 1156–1160.

59.Бусто У, Селлерс Э. Анксиолитики и зависимость от седативных / снотворных средств. Br J Addict 1991; 86: 1647–1652.

60.Busto U, Simpkins J, Sellers EM. Объективное определение употребления и злоупотребления бензодиазепинами у алкоголиков. Br J Addict 1983; 78: 429–435.

61. Чирауло Д.А., Барнхилл Дж. Г., Гринблатт Д. Д. и др. Приверженность злоупотреблению и клиническая фармакокинетика алпразолама у мужчин-алкоголиков. J Clin Psychiatry 1988; 49: 333–337.

62. Регье Д.А., Фермер М.Э., Раес Д.С. и др. Коморбидность психических расстройств со злоупотреблением алкоголем и другими наркотиками. Результаты эпидемиологического исследования водосборной зоны (ECA). JAMA 1990; 264 (19): 2511–2518.

63. Продавцы E, Ciraulo DA, DuPont RL, et al. Алпразоламовая и бензодиазепиновая зависимость. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Приложение 10): 64–75.

64.DuPont RL. Злоупотребление бензодиазепинами: проблемы и пути решения. Am J Злоупотребление алкоголем 1988; 14S: 1–69.

65. Гриффитс Р., Вольф Б. Относительная предрасположенность к злоупотреблению различными бензодиазепинами у наркоманов. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (4): 237.

66.Smith DE, Landry M. Прекращение бензодиазепиновой зависимости: акцент на настройке детоксикации химической зависимости и злоупотреблении бензодиазепинами и полинаркоманиями. J Psychiatr Res 1990; 24 (Дополнение 2): 145–156.

67. Коули Д.С., Рой-Бирн П.П., Хоммер Д.В. и др. Чувствительность к бензодиазепинам у сыновей алкоголиков. Biol Psychiatry 1991; 29: 104–112.

68. Коули Д.С., Рой-Бирн П.П., Гордон С. и др. Реакция на диазепам у сыновей алкоголиков. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 1057–1063.

69. Чирауло Д.А., Сарид-Сегал О., Кнапп С. и др. Ответственность за злоупотребление алпразоламом у дочерей алкоголиков. Am J Psychiatry 1996; 153: 956–958.

70. Аштон Х. Отмена бензодиазепинов: исход у 50 пациентов. Br J Addict 1987; 665–671.

71. Габе Дж. Женщины и использование транквилизаторов: тематическое исследование в социальной политике здоровья и здравоохранения. В: Hallstrom C, ed. Бензодиазепиновая зависимость . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета, 1993: 350–363.

72. Рикельс К., ДеМартинис Н., Ринн М. и др. Фармакологические стратегии прекращения лечения бензодиазепинами. J Clin Psychopharmacol 1999; 19 (6 Дополнение 2): 12S – 16S.

73.Schweizer E, Rickels K, DeMartinis N, et al. Влияние личности на тяжесть абстиненции и исход постепенного снижения у пациентов с бензодиазепиновой зависимостью. Psychol Med 1998; 28: 713–720.

74. Oude Voshaar RC, Couvee JE, van Balkom AJ, et al. Стратегии прекращения длительного приема бензодиазепинов. Br J Psychiatry 2006; 189: 213–220.

75. Oude Voshaar RC, Gorgels W, Mol A, et al. Предикторы рецидива после прекращения длительного приема бензодиазепинов при минимальном вмешательстве: последующее двухлетнее исследование. Fam Pract 2003a; 20: 370–372.

76. Кормак М.А., Суини К.Г., Хьюз-Джонс Х. и др. Оценка простой и рентабельной стратегии сокращения использования бензодиазепинов в общей практике. Br J Gen Pract 1994; 44: 5–8.

77. Эштон Х.Затяжные синдромы отмены бензодиазепинов. J Subst Abuse Treat 1991; 8: 19–28.

78. Александр Б., Перри П. Детоксикация от бензодиазепинов: графики и стратегии. J Subst Abuse Treat 1991; 8: 9–17.

79.Higgitt AC, Lader MH, Fonagy P. Клиническое лечение бензодиазепиновой зависимости. Br Med J 1985; 291: 688–690.

80. Эдвардс Дж. Г., Кантофер Т., Оливиери С. Бензодиазепиновая зависимость и проблемы отмены. Postgrad Med J 1990; 66 (Приложение 2): S27 – S35.

81. Кантофер Т., Оливьери С., Клив Н. и др. Хроническая бензодиазепиновая зависимость: сравнительное исследование резкой отмены под прикрытием пропранолола и постепенной отмены. Br J Psychiatry 1990; 156: 406–411.

82.Vicens C, Fiol F, Llobera J, et al. Отказ от длительного приема бензодиазепинов: рандомизированное исследование в семейной практике. Br J Gen Pract 2006; 56: 958–963.

83.Butso UE, et al.Клиническая шкала для оценки отмены бензодиазепинов. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (6): 412–416.

84. Zullino DF, Khazaal Y, Hättenschwiler J, et al. Противосудорожные препараты в лечении синдрома отмены психоактивных веществ. Наркотики сегодня (Barc) 2004; 40 (7): 603–619.

85. Granger P, Biton B, Faure C и др. Модуляция рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А противоэпилептическими препаратами карбамазепином и фенитоином. Mol Pharmacol 1995; 47: 1189–1196.

86. Эльфик М., Янг Д., Коуэн П.Дж. Влияние карбамазепина на нейроэндокринные реакции, опосредованные дофамином и серотонином. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 135–140.

87. Лампе Х., Бигалке Х. Карбамазепин блокирует NMDA-активируемые токи в культивируемых нейронах спинного мозга. Neuroreport 1990; 1: 26–28.

88. Klein E, Uhde TW, Post RM. Предварительные доказательства эффективности карбамазепина при отмене алпразолама. Am J Psychiatry 1986; 143: 235–236.

89. Рис Р.К., Рой-Бирн П.П., Уорд Н.Г. и др. Лечение карбамазепином при отмене бензодиазепинов. Am J Psychiatry 1989; 146 (4): 536–537.

90. Гарсия-Борресуэрро Д. Лечение бензодиазепиновой абстиненции карбамазепином. Psychiatry Clin Neurosci 1990; 241: 145–150.

91.Schweizer E, Rickels K, Case G, et al. Лечение карбамазепином у пациентов, прекращающих длительную терапию бензодиазепинами. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 448.

92. Гальперн В., Миллер Л.Г., Гринблатт Д.Д. и др. Хроническое введение бензодиазепинов IX. Ослабление эффектов отмены алпразолама карбамазепином. Biochem Pharmacol 1991; 42: S99 – S104.

93. Pages K, Ries R. Использование противосудорожных средств при отмене бензодиазепинов. Am J Addict 1998; 7 (3): 198–204.

94. Харрис Дж., Роуч Дж., Торнтон Дж. Роль вальпроата в лечении отмены снотворного и снотворного и в профилактике рецидивов. Алкоголь Спирт 2000; 35 (4): 319–323.

95. Апельт С., Эмрих Х. Письмо. Am J Psychiatry 1990; 147 (7): 950–951.

96. Зейзе М., Каспаров С., Циглгансбергер В. Вальпроат подавляет вызванную N-метил-D-аспартатом временную деполяризацию в неокортексе крысы in vitro. Brain Res 1991; 544: 345–348.

97. Рикельс К., Швайцер Э, Гарсия-Эспана Ф. и др. Тразодон и вальпроат у пациентов, прекращающих длительную терапию бензодиазепинами; влияние на симптомы абстиненции и постепенный исход. Психофармакология (Берл) 1999; 141: 1–5.

98. Cheseaux M, Monnat M, Zullino DF. Топирамат при отмене бензодиазепинов. Hum Psychopharmacol 2003; 18: 375–377.

99. Уайт Х.С., Браун С.Д., Вудхед Дж. Х. и др. Топирамат модулирует вызванные ГАМК токи в нейронах коры головного мозга мышей по небензодиазепиновому механизму. Эпилепсия 2000; 41 (Дополнение 1): S17 – S20.

100.Michopoulos I, Douzenis A, Christodoulou C, et al. Использование топирамата при зависимости от алпразолама. World J Biol Psychiatry 2006; 7 (4): 265–267.

101. Герра Г., Заимович А., Джусти Ф. и др. Внутривенное введение флумазенила в сравнении с постепенным снижением дозы оксазепама при лечении отмены бензодиазепинов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Addict Biol 2002; 7: 385–395.

102.Schweizer E, Rickels K. Неспособность буспирона контролировать абстинентный синдром. Am J Psychiatry 1986; 143 (12): 1590–1592.

103. Эштон Ч., Роулинз МД, Тайрер С.П. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Буспирона при отмене диазепама у хронических потребителей бензодиазепинов. Br J Psychiatry 1990; 157: 232–238.

104. Annsseau M, DeRoeck J. Тразодон в бензодиазепиновой зависимости. J Clin Psychiatry 1993; май: 189–191.

105. Чандрасекаран ПК. Использование миртазапина для помощи при отмене бензодиазепинов. Singapore Med J 2008; 49 (6): 166–167.

106 Шпигель Д.А., Брюс Т.Дж., Грегг С.Ф. и др. Способствует ли когнитивно-поведенческая терапия постепенному прекращению приема алпразолама при паническом расстройстве? Am J Psychiatry 1994; 151: 876–881.

107. Отто М.Н., Поллак М.Х., Сакс Г.С. и др. Прекращение лечения бензодиазепинами: эффективность когнитивно-поведенческой терапии у пациентов с паническим расстройством. Am J Psychiatry 1993; 150: 1485–1490.

108. Хиггитт А.С., Голомбок С., Фонаги Р. Групповое лечение бензодиазепиновой зависимости. Br J Addict 1987; 82: 517–532.

109. Oude Voshaar RC, Gorgels WJMJ, Mol AJ, et al. Прекращение длительного приема бензодиазепинов с групповой когнитивно-поведенческой терапией или без нее: рандомизированное контролируемое исследование с тремя условиями. Br J Psychiatry 2003b; 182: 498–504.

110.Spiegel DA. Психологические стратегии прекращения лечения бензодиазепинами. J Clin Psychopharmacol 1999; 19 (6 Дополнение 2): 17S – 22S.

111. Хиггитт А., Фонаги П. Синдромы бензодиазепиновой зависимости и синдромы отмены. В: Hallstrom C, ed. Бензодиазепиновая зависимость . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета, 1983: 58–70.

112. Норман Т.Р., Эллен С.Р., Берроуз Г.Д. Бензодиазепины при тревожных расстройствах: лечение и зависимость. Med J Aust 1997; 167 (9): 490–495.

Седативные препараты — побочные эффекты, зависимость и зависимость

Седативные препараты полезны при лечении тревожности и проблем со сном, но их использование может привести к зависимости или привыканию.

Седативные препараты — это категория препаратов, замедляющих мозговую деятельность.

Седативные средства, также известные как транквилизаторы или депрессанты, обладают успокаивающим действием, а также могут вызывать сон.

Существует три основных класса седативных препаратов:

Барбитураты: Эти препараты можно принимать отдельно или вместе с анестезией.Иногда их используют для лечения судорожных расстройств.

Некоторые примеры барбитуратов включают нембутал (пентобарбитал) и фенобарбитал.

Бензодиазепины: Эти препараты также используются для лечения судорог, мышечных спазмов и беспокойства перед медицинскими процедурами.

Некоторые примеры бензодиазепинов включают ксанакс (алпразолам), валиум (диазепам), ативан (лоразепам), либриум (хлордиазепоксид), гальцион (триазолам), серакс (оксазепам) и клонопин (клоназепам).

Рогипнол (флунитразепам) — бензодиазепин короткого действия, который в 10 раз сильнее, чем валиум. Рогипнол использовался в качестве наркотика для «изнасилования на свидании» и больше не является законным в Соединенных Штатах.

«Z-препарат» снотворные: Эти препараты действуют на особый тип рецептора в центральной нервной системе, называемый BZ1, что делает их действие в качестве снотворного очень целенаправленным.

Некоторые примеры «Z-наркотиков» включают Амбиен (золпидем), Лунеста (эзопиклон) и Соната (залеплон).

Сообщалось о галлюцинациях и психозах у некоторых людей, принимающих эти препараты, и они не предназначены для длительного применения.

Побочные эффекты седативных средств

Эффекты от употребления седативных средств могут напоминать эффекты алкоголя. Помимо желаемого успокаивающего действия, седативные препараты могут вызывать:

• Сонливость, головокружение и спутанность сознания
• Проблемы с движением и памятью
• Замедление пульса и дыхания, которое может ухудшиться в сочетании с алкоголем
• Повышенный риск падения и травмы
• Ухудшение симптомов депрессии и тревоги
• Нарушение внимания и рассудительности
• Перепады настроения и ненадлежащее поведение
• Риск зависимости и привыкания
• Риск смерти от передозировки, преднамеренной или непреднамеренной

Если вы подозреваете, что передозировки у себя или у кого-то другого, обратитесь в токсикологический центр или немедленно обратитесь в отделение неотложной помощи.

Вы можете связаться с токсикологическим центром по телефону (800) 222-1222.

Седативная зависимость и зависимость

Зависимость и зависимость являются рисками для всех трех классов седативных средств.

Зависимость означает навязчивое желание употребить наркотик, даже если это пагубно сказывается на вашей работе или личной жизни.

Если вы зависимы, вы можете почувствовать, что не можете бросить употреблять наркотик.

Зависимость — это когда ваше тело учится зависеть от наркотиков. Это может произойти без зависимости, но часто сопровождает привыкание.

Если вы стали зависимым от наркотика, вам может потребоваться более высокая доза для достижения желаемого эффекта (переносимости), или могут возникнуть физические или психологические последствия при прекращении приема наркотика (абстинентный синдром).

Если вы регулярно принимаете какие-либо седативные препараты, не следует прекращать их прием резко, так как это может вызвать серьезные симптомы отмены, такие как судороги.