Паркинсонизм лечение препараты: СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА | Шток В.Н., Федорова Н.В.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА | Шток В.Н., Федорова Н.В.

Паркинсонизм – синдром поражения экстрапирамидной системы, патогенез которого связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. В качестве противопаркинсонических средств применяют холинолитические препараты, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и агонисты дофаминовых рецепторов. При значительном одностороннем преобладании тремора и ригидности, не поддающихся фармакотерапии, а также при выраженных побочных реакциях на фоне последней прибегают к стереотоксическим деструктивным операциям. Определенные перспективы открывает внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона человеческого эмбриона.

Parkinsonism is a syndrome involving the extrapyramidal system, whose pathogenesis is associated with progressive degeneration of nigrostriatal neurons, leading to reductions in the synthesis of dopamine and in the activity of dopamine systems and to a relative or absolute increase in the activity of cholinergic systems. Cholinolytic drugs, aminoadamantane derivatives, DOPA-containing agents, monoamine oxidase B inhibitors, catechol-o-methyl-transferase inhibitors, and dopamine receptor agonists are used as antiparkinsonian agents. Stereotoxic destructive surgery should be resorted to if only drug-resistant tremor and rigidity are prevalent and if drug therapy causes significant adverse reactions. Intracerebral grafting of dopamine neurons of the human embryonal mesencephalon provides certain prospects.

В.Н. Шток, Н.В. Федорова
Российская медицинская академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава РФ, Клиническая больница им. С.П. Боткина
V.N. Shtok, N.V. Fedorova
Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Center for Exprapyramidal Diseases of the Nervous System, Ministry of Health of the Russian Federation, S.P.Botkin Clinical Hospital

Паркинсонизм – синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, характеризующийся сочетанием дрожания, экстрапирамидной мышечной ригидности с симптомом “зубчатого колеса” и акинезии. По мере прогрессирования болезни появляется и четвертый симптом – постуральная неустойчивость.
   Различают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС (стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, идиопатическая ортостатическая гипотония, болезни Альцгеймера и Пика, гепатоцеребральная дегенерация, хорея Гентингтона, семейная кальцификация базальных ганглиев и др.). Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез клинических симптомов сходен и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы.

Таблица 1. Антихолинергические препараты и производные аминоадамантана

Антихолинергические средства	Содержание активного вещества в 1 таблетке, г	Производные аминоадамантана	Содержание активного вещества в 1 таблетке, г
Тригексифенидил	0,001 – 0,002 – 0,005	Амантадина гидрохлорид	0,1
Бипериден	0,002	Мидантана глюкуронид	0,2
Трипериден	0,002
Бенактизина	0,002
Arpenaium	0,05
Aprophenum	0,025

Противопаркинсонические средства (ППС)

   Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства (ДСС), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).

   Индивидуальная чувствительность к ППС вариабельна. Порог эффекта ППС определяется минимальной дозой одного ППС, которая уменьшает проявления паркинсонизма. Все ППС могут давать побочные эффекты. Порог побочного действия определяется дозой препарата, вызывающей побочные реакции. “Промежуток” между этими порогами определяет границы фармакотерапевтического окна, или величину оптимальной индивидуальной дозы каждого ППС.

   Общим правилом при назначении любого ППС является начало лечения с субэффективной дозы и последующее очень медленное ее наращивание (в среднем в течение 1 – 1,5 мес) для выбора дозы, дающей минимальный эффект (доза порога эффекта).
   Необходимость такого подхода объясняется тем, что по мере прогрессирования болезни доза порога эффекта повышается, а порог дозы, вызывающей побочные реакции, снижается, то есть суживаются границы фармакотерапевтического окна.

Таблица 2. ДОФА-содержащие препараты

I. Препараты, содержащие только леводопу
Levodopa			1 таблетка/капсула – 0,25 или 0,5 г				Максимальная суточная доза – 3,0 г
II. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
Препарат	Содержание леводопы, мг			Содержание ингибитора, мг		Леводопа/ингибитор ДДК			Максимальная суточная доза, мг(таблеток)
Таблетки:
синемет наком	250			25		10 : 1			750 (3)
Капсулы:
мадопар-125	100			25		4 : 1			7 капсул
мадопар-250	200			50		4 : 1			3 капсулы
Таблетки:
Tidomet LS	100			10		10 : 1			700 (7)
Tidomet Plus	100			25		1 : 1			700 (7)
Tidomet Forte	250			25		10 : 1			750 (3)
III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК
Капсулы:
Мадопар HBS		100			25			4 : 1900 (9)
Таблетки:
синемет CR		200			50			4 : 1900 (4, 5)
наком R		200			50			4 : 1900 (4, 5)

Лечение холинолитическими препаратами

   Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсолютное повышение активности холинергических систем. Несмотря на то, что различные препараты этой группы являются аналогами (табл. 1), на практике нередко отмечается преимущественная индивидуальная чувствительность больных к одному из них. С целью выявления индивидуальной чувствительности в начале лечения каждые 3 – 4 мес один холинолитический препарат заменяют другим. В дальнейшем наиболее эффективный препарат назначают для постоянного приема с заменой его 1 – 2 раза в год на срок 1 мес другим холинолитическим препаратом, чтобы избежать возможного привыкания. Если возникают сомнения в эффективности холинолитического препарата, его отменяют. Ухудшение симптомов паркинсонизма после внезапной отмены свидетельствует о том, что назначенное лечение было эффективным, и тогда прием препаратов возобновляют. Холинолитические средства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явления в виде сухости во рту, затуманивания зрения свидетельствуют об индивидуальной передозировке и требуют коррекции однократной и суточной дозы.
   В связи с неблагоприятным влиянием на когнитивные функции лечение холинолитическими средствами не начинают в пожилом и старческом возрасте, а также у больных с деменцией.

Таблица 3. Ингибиторы МАО типа B и ингибиторы КОМТ

Препараты	Доза, мг/сут
	обычная	максимальная
Ингибиторы МАО типа B:
Селегилин (таблетки по 5 мг)	10 – 15	40
Ингибиторы КОМТ:
Tolcapon	100 – 200	400
Entacapon	200 – 800	2000

Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

Препараты	Содержание активного вещества, мг	Суточная доза, мг
Bromocriptin:
таблетки	2,5	15 – 25
капсулы	5 или 10
Pinbedil, таблетки	0,025	2,5
Lisuride, таблетки	0,025	2,5
Pergolide, таблетки	0,05, 0,25, 1	0,75 – 5

Лечение производными аминоадамантана

   Препараты этого класса обладают холинолитическими свойствами и улучшают кругооборот дофамина в дофаминергических синапсах. Аналоги амантадина гидрохлорида (см. табл. 1) назначают 2 – 3 раза в день по 1 таблетке (0,1 г). Чаще эти препараты добавляют к холинолитическим средствам или ДСС при снижении их эффекта, но они могут применяться и как средство начальной терапии. Как правило, сначала назначают половинную дозу (0,05 г) 2 – 3 раза в сутки, а потом постепенно в течение 3 – 4 нед увеличивают ее до средней суточной (0,3 г). Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, несистемное головокружение, появление “мраморной” окраски кожи дистальных отделов конечностей, отечность голеней, зрительные иллюзии. Глюкуронид мидантана – глудантан (0,2 г) уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.

Рис. 2. Действие АДР на пресинаптические дефаминовые и постсинаптические рецепторы.

ЭДА-эндогенный дофамин;ДА из ЛД-дофамин из принятой леводопы;1-постсинаптический дофаминовый рецептор;2-пресинаптический дофаминовый рецептор.

Лечение препаратами “чистой” леводопы

   Поскольку дофамин, как и другие катехоламины, не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина – леводопу (L-диоксифенилаланин), которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Метаболизм леводопы под действием ДДК и катаболизм дофамина под действием МАО типа В и КОМТ представлены на схеме (рис. 3).
   Препараты “чистой” леводопы (табл. 2) содержат 0,25 или 0,5 г активного вещества. Лечение леводопой может служить дополнением к комбинированной терапии холинолитическими средствами, амантадином или АДР, либо применяться как монотерапия в начале лечения паркинсонизма. Лечение начинают с субпороговой дозы (125 мг леводопы) и постепенно, в течение 1,5 – 2 мес, повышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желудочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит “преждевременное” декарбоксилирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адреналина. Это в 50 – 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным дискинезиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давления. Поэтому назначение “чистой” леводопы нежелательно при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ишемической болезни сердца с нарушением ритма, стенокардией.
 

  Суточная доза леводопы не должна превышать 3 г, но даже при длительном лечении эта доза вызывает побочные реакции.
   “Преждевременному” декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизируется церебральной ДДК с образованием дофамина, а также нoрадреналина и адреналина. Если уровень образующихся в мозге катехоламинов превышает порог побочного действия, то появляются неврологические (дистонии и дискинезии) и психические (галлюцинации, возбуждение, бред, спутанность) побочные реакции. Эти проявления требуют снижения дозы, а иногда – отмены препарата.

Лечение препаратами леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК

   Препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДДК – карбидопой или бенсеразидом, представлены в табл. 2. Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксилирование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле (рис. 1). Соотношение количества леводопы и ингибитора ДДК в разных препаратах различно (см. табл. 2). Чем больше содержание ингибитора, тем меньше риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
   При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений снижается до 4 – 6%. В то же время торможение “преждевременного” декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводопы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене “чистой” леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы (в пересчете на “чистую” леводопу. Например, если больной принимал в день 3 г “чистой” леводопы, то количество леводопы в сутки в составе препаратов с ингибитором периферической ДДК должно быть в 5 раз меньше (3000 мг : 5 = 600 мг) и составит приблизительно 2,5 таблетки накома или синемета (625 мг леводопы), или 6 капсул мадопара-125, или 3 капсулы мадопара-250 (600 мг леводопы).
   Если препараты леводопы с ингибитором назначаются в виде начальной терапии, то лечение начинают с субпороговых доз (например, 1/4 таблетки синемета или накома 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы в течение 3 – 5 нед.
   Поскольку ингибитор периферической ДДК не проходит через ГЭБ и не влияет на образование в мозге дофамина, норадреналина и адреналина, риск неврологических и психических побочных симптомов остается таким же, как и при приеме “чистой” леводопы. Поэтому суточная доза препарата с ингибитором ДДК в большинстве случаев не должна превышать 750 мг леводопы.
   Применение витамина В6 в сочетании с “чистой” леводопой нецелесообразно, в то же время при лечении препаратами леводопы, содержащими ингибитор ДДК, назначение витамина В6 возможно.

Клинический патоморфоз паркинсонизма при длительном течении заболевания и лечении ДСС

   При рациональном подборе оптимальной индивидуальной дозы выраженный фармакотерапевтический эффект ДСС без появления побочных реакций сохраняется обычно в течение 4 – 7 лет, после чего даже при приеме привычной оптимальной дозы отмечаются разнообразные побочные реакции и изменения типичной клинической картины паркинсонизма (клинический патоморфоз) с появлением ряда феноменов.
   Феномен истощения эффекта однократной дозы обусловлен укорочением продолжительности действия лекарств. Эффект препаратов значительно уменьшается и даже исчезает через короткие промежутки времени после приема леводопы (например, спустя 2 – 3 ч), в результате чего возобновляются симптомы заболевания. Такие изменения двигательной активности обычно четко связаны с временем приема лекарств и определяются как простые моторные флюктуации. Феномен “включение – выключение” заключается в том, что эффект очередной однократной дозы леводопы спустя определенное время после приема лекарств (30 – 60 мин) наступает очень быстро – в течение 5 – 15 мин (“включение”) продолжается 1 – 1,5 ч и так же быстро исчезает (“выключение”). При быстром включении состояние может измениться от почти полной обездвиженности до почти полной раскованности. Значительные колебания двигательной активности в течение дня не обязательно происходят внезапно и не всегда четко связаны с приемом лекарств. Эффект однократной дозы становится недостаточным, отсроченным по времени, а иногда очередная доза может вообще не дать лечебного эффекта. Такие непредсказуемые колебания двигательной активности называют “сложными моторными флюктуациями”.
   Феномен “застывания” проявляется состоянием внезапной пароксизмальной акинезии. Выделяют акинезию начала движения (стартовые затруднения движения), “акинезию поворота”, “акинезию порога”. Акинезия часто сопровождается топтанием на месте или постуральной нестабильностью.

Фармакологические подходы к коррекции проявлений моторных флюктуаций

   Если проявления клинического патоморфоза наступают в определенное время после приема ДСС, то их уменьшения можно добиться изменением кратности приема, величины какой-либо однократной дозы утром, днем или вечером. Однако возможности такого подхода ограничены.
   Более эффективной оказалась фармакологическая коррекция с помощью ДСС пролонгированного действия, ингибиторов МАО типа Б, агонистов дофаминовых рецепторов.

ДСС пролонгированного действия (ДССПД)

   Технология изготовления ДССПД обеспечивает постепенное высвобождение, а следовательно, и всасывание леводопы и ингибитора ДДК из принятой внутрь таблетки (синемет CR, наком R) или капсулы (мадопар HBS; см. табл. 2). При приеме этих препаратов более стабильный уровень концентрации препарата в крови и более равномерный синтез дофамина из лекарств в головном мозге позволяет уменьшить выраженность простых и сложных моторных флюктуаций, уменьшает частоту и степень лекарственных дискинезий, возникающих при приеме ДСС непролонгированного действия.
   Биодоступность синемета CR и мадопара HBS меньше, чем биодоступность традиционных препаратов (синемета и мадопара). Поэтому в случае замены традиционных ДСС на препараты пролонгированного действия доза леводопы для получения прежнего противопаркинсонического эффекта может быть увеличена на 20 – 30%. При приеме ДССПД кратность приема в течение дня может быть уменьшена. Если эти препараты применяют в начале лечения больных паркинсонизмом (на начальной стадии), равномерный фармакотерапевтический эффект иногда удается получить при приеме препаратов 1 – 2 раза в сутки.

Ингибиторы МАО типа B

   Ингибиторы МАО типа B (табл. 3) препятствуют метаболической деградации наличного дофамина, образовавшегося в процессе эндогенного синтеза из лекарственной леводопы. Благодаря этому поддерживается более высокий и стабильный уровень наличного дофамина, сглаживаются проявления феномена истощения дозы, включения – выключения и другие проявления моторных флюктуаций.
   В большинстве случаев для достижения указанного эффекта, который, однако, никогда не бывает значительно выражен, достаточно принимать селегилин по 5 мг 2 – 3 раза в сутки. Некоторые авторы считают необходимой дозу 40 мг/сут.

Ингибиторы КОМТ

   КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин – в 3-0-метилдофамин. Эти продукты не участвуют в осуществлении функции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, не проходящим ГЭБ и поэтому метаболизирующим леводопу на “периферии”, является энтакапон, а ингибитором, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и “на периферии”, и в головном мозге, – толкапон (табл. 3).
   Добавление толкапона к ДСС повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%. Добавление ингибиторов КОМТ увеличивает фармакотерапевтическую эффективность и корригирует моторные флюктуации в 83% случаев чаще, чем добавление АДР (69% случаев).

Агонисты дофаминовых рецепторов

   В отличие от всех упомянутых выше лекарств АДР (табл. 4) способны действовать непосредственно на постсинаптические дофаминовые рецепторы “в обход” дегенерированного дофаминергического нейрона.
   В основе корригирующего влияния АДР на проявления клинического патоморфоза лежит сочетание стимулирующего действия на постсинаптические рецепторы и модулирующего действия на функцию пресинаптического дофаминергического нейрона (рис. 2).
   Пирибедил (агонист как Д₁, так и Д₂-рецепторов) оказался эффективнее бромокриптина (агонист Д₂-рецепторов) при назначении в виде монотерапии и при добавлении к ДСС.

Применение препаратов, корригирующих клинический патоморфоз, в качестве средств начальной терапии

   В последние годы препараты, корригирующие патоморфоз, предлагают применять для начальной терапии паркинсонизма. Тактика подбора индивидуальной оптимальной дозы такая же, как и для других ППС. Опыт показывает, что по эффективности с традиционными ДСС могут сравниться только ДССПД. Препараты селегилина и АДР имеют гораздо более низкий потенциал антипаркинсонического эффекта. Одним из оснований для применения в качестве начальной фармакотерапии ингибиторов МАО типа Б является предположение о том, что дегенерации нигростриарных нейронов при паркинсонизме способствует усиление перекисного окисления липидов. В многоцентровом исследовании “Антиоксидантная терапия депренилом и токоферолом при паркинсонизме” (ДАТАТОР), в котором применялись селегилин (10 мг в день) и токоферол (2000 МЕ в день), показано замедление прогрессирования паркинсонизма. Однако гипотезу об эффективности антиоксидантов при лечении паркинсонизма нельзя считать доказанной.

Нейрохирургическое лечение паркинсонизма

   Одним из методов лечения паркинсонизма являются нейрохирургические операции: стереотаксические методы (деструкция или стимуляция определенных структур базальных ядер) и внутримозговая трансплантация эмбриональной ткани и мезенцефалона человека в подкорковые структуры.
   Показаниями к стереотаксическим деструктивным операциям (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, таламо-субталамотомия и др.) служат клинические формы паркинсонизма со значительным односторонним преобладанием тремора и ригидности (гемипаркинсонизм), не поддающиеся фармакотерапии, а также наличие побочных реакций при назначении ППС.
   Стереотаксическая стимуляция – хроническая электростимуляция подкорковых структур через имплантированные электроды – проводится с целью торможения тремора и ригидности. Она может комбинироваться с вентролатеральной таламотомией.
   Внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека остается до настоящего времени клинико-экспериментальной операцией, эффективность которой продолжает изучаться.
   Имплантированные эмбриональные нейроны мезенцефалона либо сами продуцируют дофамин, либо способствуют увеличению синтеза нейротрансмиттера из леводопы, принимаемой больным. Внутримозговая трансплантация не приводит к полному исчезновению симптомов болезни, но значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии: у больных увеличивается продолжительность действия однократной дозы ДСС, уменьшается выраженность лекарственных дискинезий, в ряде случаев удается снизить суточную дозу ППС.   

Литература:

   1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17(5):427–42.
   2. Koller WC. Classification of Parkinsonism. Handbook of Parkinsons disease (Ed. by W.C. Koller). Marsel Dekker. New York-Basel 1987;99–126.
   3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluctuation of disability in Parkinsons disease; clinical aspects. Movement disorders (Ed. C.D. Marsden, S. Fahn). London, Butterwoth 1982;96–119.
   4. Mouradian MM. Control-release oral levodopa therapy for Parkinson`s disease. Parkinsons disease review 1991;1–7.
   5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinsons disease. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11–8.
   6. Olanow CW. Protective therapy for Parkinson`s disease. The scientific basis for the treatment of Parkinson`s disease (Ed. by C.W. Olanow and A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992;225–56.

.

Современные принципы лечения паркинсонизма Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

K.KUNANBAI, D.A. DAYLETBAYEV, C.M. MALGARAEBA

Asfendiyarov Kazakh National Medical University Department of clinical pharmacology and pharmacotherapy

METHODS OF TRADITIONAL MEDICINE IN COMBINED THERAPY OF TRIGEMINAL NEURALGIA

K. Kunanbayev, D.A. Dauletbaev, S.M. MALGARAEVA

Asfendiyarov Kazakh National Medical University Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy

METHODS OF TRADITIONAL MEDICINE IN COMBINED THERAPY OF TRIGEMINAL NEURALGIA

Resume: Trigeminal neuralgia — a chronic relapsing disease, occurring with remissions and exacerbations, characterized by extremely intense, shooting pain in the zones of innervation of the third, second, and, rarely, the first branch of the trige minal nerve. In our clinic we used methods of acupuncture (classical acupuncture, auricular acupuncture, warming, pharmacopuncture, many-needle stimulation, vacuum therapy, girudorefleksoterapiyu) Thus, the positive results obtained allow us to recommend the methods of traditional medicine in the complex rehabilitation of patients with trigeminal neuralgia. These techniques are available, well-tolerated, do not cause adverse effects. Keywords: Trigeminal neuralgia, gloukalyvanie, pharmacopuncture, hirudotherapy.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА

К. КУНАНБАЙ, Ж.Т. АБИЛХАНОВА

Казахский Национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии

УДК 616.858-008.6-079.4.

Статья посвящается актуальной проблеме (Современые принципы лечения Паркинсонизма).Паркинсонизм — синдром поражения экстрапирамидной системы, патогенез которого связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. В качестве противопаркинсонических средств применяют холинолитические препараты, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и агонисты дофаминовых рецепторов.

Ключевые слова: паркинсонизм; холинолитические препараты, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и агонисты дофаминовых рецепторов.

Актуальность. Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание, которым страдает около 1 % населения старше 60 лет. К немоторным проявлениям БП относятся нарушения в чувствительной сфере, нейропсихические, вегетативные нарушения, расстройства сна. Введение. Паркинсонизм — синдром поражения экстрапирамидной нервной системы,

характеризующийся сочетанием дрожания, экстрапирамидной мышечной ригидности с симптомом «зубчатого колеса» и акинезии. По мере прогрессирования болезни появляется и четвертый симптом — постуральная неустойчивость. Различают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС (стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, идиопатическая ортостатическая гипотония, болезни

Альцгеймера и Пика, гепатоцеребральная дегенерация, хорея Гентингтона, семейная кальцификация базальных ганглиев и др.). Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез клинических симптомов сходен и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы.[1]

Цель исследования. Целью настоящего проспективного, моноцентрического,

неинтервенционного исследования (НИИ) являлся сбор дополнительной информации в отношении эффективности, безопасности и переносимости противопаркинсонических средств.

КазНМУ

№2-2016

Материалы и методы. Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства (ДСС), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Индивидуальная чувствительность к ППС вариабельна. Порог эффекта ППС определяется минимальной дозой одного ППС, которая уменьшает проявления паркинсонизма. Все ППС могут давать побочные эффекты. Порог побочного действия определяется дозой препарата, вызывающей побочные реакции. «Промежуток» между этими порогами определяет границы

фармакотерапевтического окна, или величину оптимальной индивидуальной дозы каждого ППС. Общим правилом при назначении любого ППС является начало лечения с субэффективной дозы и последующее очень медленное ее наращивание (в среднем в течение 1 — 1,5 мес) для выбора дозы, дающей минимальный эффект (доза порога эффекта). Необходимость такого подхода объясняется тем, что по мере прогрессирования болезни доза порога эффекта повышается, а порог дозы, вызывающей побочные реакции, снижается, то есть суживаются границы фармакотерапевтического окна. Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсолютное повышение активности холинергических систем. Несмотря на то, что различные препараты этой группы являются аналогами , на практике нередко отмечается преимущественная индивидуальная

чувствительность больных к одному из них. С целью выявления индивидуальной чувствительности в начале лечения каждые 3-4 мес один холинолитический препарат заменяют другим. В дальнейшем наиболее эффективный препарат назначают для постоянного приема с заменой его 1 -2 раза в год на срок 1 мес другим холинолитическим препаратом, чтобы избежать возможного привыкания. Если возникают сомнения в эффективности холинолитического препарата, его отменяют. Ухудшение симптомов паркинсонизма после внезапной отмены свидетельствует о том, что назначенное лечение было эффективным, и тогда прием препаратов возобновляют. Холинолитические средства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явления в виде сухости во рту, затуманивания зрения свидетельствуют об индивидуальной передозировке и требуют коррекции однократной и суточной дозы [1,2].

В связи с неблагоприятным влиянием на когнитивные функции лечение холинолитическими средствами не начинают в пожилом и старческом возрасте, а также у больных с деменцией. Препараты этого класса обладают

холинолитическими свойствами и улучшают кругооборот дофамина в дофаминергических синапсах. Аналоги амантадина гидрохлорида назначают 2 — 3 раза в день по 1 таблетке (0,1 г). Чаще эти препараты добавляют к холинолитическим средствам или ДСС при снижении их эффекта, но они могут применяться и как средство начальной терапии. Как правило, сначала назначают половинную дозу (0,05 г) 2 — 3 раза в сутки, а потом постепенно в течение 3 — 4 нед увеличивают ее до

средней суточной (0,3 г).-диоксифенилаланин), которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Метаболизм леводопы под действием ДДК и катаболизм дофамина под действием МАО типа В и КОМТ представлены на схеме.

Препараты «чистой» леводопы содержат 0,25 или 0,5 г активного вещества. Лечение леводопой может служить дополнением к комбинированной терапии холинолитическими средствами, амантадином или АДР, либо применяться как монотерапия в начале лечения паркинсонизма. Лечение начинают с субпороговой дозы (125 мг леводопы) и постепенно, в течение 1,5 — 2 мес, повышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желудочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит «преждевременное»

декарбоксилирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адреналина. Это в 50 — 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным дискинезиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давления. Поэтому назначение «чистой» леводопы нежелательно при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ишемической болезни сердца с нарушением ритма, стенокардией [3].

Препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДДК — карбидопой или бенсеразидом. Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксилирование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле . Соотношение количества леводопы и ингибитора ДДК в разных препаратах различно . Чем больше содержание ингибитора, тем меньше риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений снижается до 4 — 6%. В то же время торможение «преждевременного» декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводопы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене «чистой» леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы (в пересчете на «чистую» леводопу. Например, если больной принимал в день 3 г «чистой» леводопы, то количество леводопы в сутки в составе препаратов с ингибитором периферической ДДК должно быть в 5

раз меньше (3000 мг : 5 = 600 мг) и составит приблизительно 2,5 таблетки накома или синемета (625 мг леводопы), или 6 капсул мадопара-125, или 3 капсулы мадопара-250 (600 мг леводопы). Если препараты леводопы с ингибитором назначаются в виде начальной терапии, то лечение начинают с субпороговых доз (например, 1/4 таблетки синемета или накома 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы в течение 3 — 5 нед. Поскольку ингибитор периферической ДДК не проходит через ГЭБ и не влияет на образование в мозге дофамина, норадреналина и адреналина, риск неврологических и психических побочных симптомов остается таким же, как и при приеме «чистой» леводопы. Поэтому суточная доза препарата с ингибитором ДДК в большинстве случаев не должна превышать 750 мг леводопы.

Применение витамина В6 в сочетании с «чистой» леводопой нецелесообразно, в то же время при лечении препаратами леводопы,

содержащими ингибитор ДДК, назначение витамина В6 возможно.

Ингибиторы МАО типа В препятствуют метаболической деградации наличного дофамина, образовавшегося в процессе эндогенного синтеза из лекарственной леводопы. Благодаря этому поддерживается более высокий и стабильный уровень наличного дофамина, сглаживаются проявления феномена истощения дозы, включения -выключения и другие проявления моторных флюктуаций.

В большинстве случаев для достижения указанного эффекта, который, однако, никогда не бывает значительно выражен, достаточно принимать

селегилин по 5 мг 2 — 3 раза в сутки. Некоторые авторы считают необходимой дозу 40 мг/сут. КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин — в 3-0-метилдофамин. Эти продукты не участвуют в осуществлении функции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, не проходящим ГЭБ и поэтому метаболизирующим леводопу на «периферии», является энтакапон, а ингибитором, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и «на периферии», и в головном мозге, — толкапон.

Добавление толкапона к ДСС повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%. Добавление ингибиторов КОМТ увеличивает фармакотерапевтическую

эффективность и корригирует моторные флюктуации в 83% случаев чаще, чем добавление АДР (69% случаев).

В отличие от всех упомянутых выше лекарств АДР способны действовать непосредственно на постсинаптические дофаминовые рецепторы «в обход» дегенерированного дофаминергического нейрона.

В основе корригирующего влияния АДР на проявления клинического патоморфоза лежит сочетание стимулирующего действия на постсинаптические рецепторы и модулирующего действия на функцию пресинаптического дофаминергического нейрона.

Пирибедил (агонист как Д1, так и Д2-рецепторов) оказался эффективнее бромокриптина (агонист Д2-рецепторов) при назначении в виде монотерапии и при добавлении к ДСС [3,4].

Таблица 1 — Противопаркинсонические препараты

I. Препараты, содержащие только леводопу

Levodopa 1 таблетка/капсула — 0,25 или 0,5 г Максимальная суточная доза -3,0 г

II. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК

Препарат Содержание леводопы,мг Содержание ингибитора, мг Леводопа/ингибитор ДДК Максимальная суточная доза, мг(таблеток)

Таблетки:

синемет наком 250 25 10 : 1 750 (3)

Капсулы:

мадопар-125 100 25 4 : 1 7 капсул

мадопар-250 200 50 4 : 1 3 капсулы

Таблетки:

Tidomet LS 100 10 10 : 1 700 (7)

Tidomet Plus 100 25 1 : 1 700 (7)

Tidomet Forte 250 25 10 : 1 750 (3)

III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК

Капсулы:

Мадопар HBS 100 25 4 : 1900 (9)

Таблетки:

синемет CR 200 50 4 : 1900 (4, 5)

наком R 200 50 4 : 1900 (4, 5)

Результаты и обсуждение.

При рациональном подборе оптимальной индивидуальной дозы выраженный

фармакотерапевтический эффект ДСС без появления побочных реакций сохраняется обычно в течение 4 -7 лет, после чего даже при приеме привычной оптимальной дозы отмечаются разнообразные побочные реакции и изменения типичной клинической картины паркинсонизма (клинический патоморфоз) с появлением ряда феноменов. Феномен истощения эффекта однократной дозы обусловлен укорочением продолжительности действия лекарств. Эффект препаратов значительно уменьшается и даже исчезает через короткие промежутки времени после приема леводопы (например, спустя 2 — 3 ч), в результате чего возобновляются симптомы заболевания. Такие изменения двигательной активности обычно четко связаны с временем приема лекарств и определяются

как простые моторные флюктуации. Феномен «включение — выключение» заключается в том, что эффект очередной однократной дозы леводопы спустя определенное время после приема лекарств (30 — 60 мин) наступает очень быстро — в течение 5 -15 мин («включение») продолжается 1 — 1,5 ч и так же быстро исчезает («выключение»). При быстром включении состояние может измениться от почти полной обездвиженности до почти полной раскованности. Значительные колебания

двигательной активности в течение дня не обязательно происходят внезапно и не всегда четко связаны с приемом лекарств. Эффект однократной дозы становится недостаточным, отсроченным по времени, а иногда очередная доза может вообще не дать лечебного эффекта. Такие непредсказуемые колебания двигательной активности называют «сложными моторными флюктуациями».[4]

Таблица 2 — Достоинства и недостатки леводопы

Достоинства Недостатки

• Высокая эффективность у большинства больных • Эффективность в отношении большинства симптомов паркинсонизма • Увеличение продолжительности жизни больных • Развитие побочных эффектов периферического и центрального генеза • Отсутствие влияния на некоторые симптомы заболевания (застывание, постуральная нестабильность, вегетативные нарушения) • Отсутствие влияния на темп прогрессирования

Феномен «застывания» проявляется состоянием внезапной пароксизмальной акинезии. Выделяют акинезию начала движения (стартовые затруднения движения), «акинезию поворота», «акинезию порога». Акинезия часто сопровождается топтанием на месте или постуральной нестабильностью. Если проявления клинического патоморфоза наступают в определенное время после приема ДСС, то их уменьшения можно добиться изменением кратности приема, величины какой-либо однократной дозы утром, днем или вечером. Однако возможности такого подхода ограничены. Более эффективной оказалась фармакологическая коррекция с помощью ДСС пролонгированного действия, ингибиторов МАО типа Б, агонистов дофаминовых рецепторов.

Технология изготовления ДССПД обеспечивает постепенное высвобождение, а следовательно, и

всасывание леводопы и ингибитора ДДК из принятой внутрь таблетки (синемет CR, наком R) или капсулы . При приеме этих препаратов более стабильный уровень концентрации препарата в крови и более равномерный синтез дофамина из лекарств в головном мозге позволяет уменьшить выраженность простых и сложных моторных флюктуаций, уменьшает частоту и степень лекарственных дискинезий, возникающих при приеме ДСС непролонгированного действия. Биодоступность синемета CR и мадопара HBS меньше, чем биодоступность традиционных препаратов (синемета и мадопара). Поэтому в случае замены традиционных ДСС на препараты пролонгированного действия доза леводопы для получения прежнего противопаркинсонического эффекта может быть увеличена на 20 — 30%. При приеме ДССПД кратность приема в течение дня может быть уменьшена. Если

эти препараты применяют в начале лечения больных паркинсонизмом (на начальной стадии), равномерный фармакотерапевтический эффект иногда удается получить при приеме препаратов 1 — 2 раза в сутки.

В последние годы препараты, корригирующие патоморфоз, предлагают применять для начальной терапии паркинсонизма. Тактика подбора индивидуальной оптимальной дозы такая же, как и для других ППС. Опыт показывает, что по эффективности с традиционными ДСС могут сравниться только ДССПД. Препараты селегилина и АДР имеют гораздо более низкий потенциал антипаркинсонического эффекта. Одним из

оснований для применения в качестве начальной фармакотерапии ингибиторов МАО типа Б является предположение о том, что дегенерации нигростриарных нейронов при паркинсонизме способствует усиление перекисного окисления липидов. В многоцентровом исследовании «Антиоксидантная терапия депренилом и токоферолом при паркинсонизме» (ДАТАТОР), в котором применялись селегилин (10 мг в день) и токоферол (2000 МЕ в день), показано замедление прогрессирования паркинсонизма. Однако гипотезу об эффективности антиоксидантов при лечении паркинсонизма нельзя считать доказанной [3].

Таблица 3 — Центральные и периферические осложнения дофасодержащей терапии

Периферические побочные эффекты Центральные побочные эффекты

• Гастроэнтерологические осложнения (тошнота, рвота, диспепсия, потеря аппетита) • Сердечно-сосудистые нарушения (аритмии, стенокардия, неустойчивость АД, ортостатическая гипотензия) • Психические нарушения (возбуждение, спутанность, галлюцинации, иллюзии, депрессии, мании, нарушения сна) • Флуктуации • Дискинезии

Рисунок 1 — Обмен дофамина

Вывод. Таким образом, несмотря на попытки учёных найти препараты с нейропротекторными свойствами, а также на определённые успехи нейрохирургических вмешательств, в настоящее время главным видом лечения БП остаётся заместительная терапия. Приведённые данные свидетельствуют о том, что леводопа является несомненным достижением современной фармакологии и по своей эффективности не имеет конкурентов среди других лекарственных средств для лечения паркинсонизма. Однако, кроме знания о существовании данного класса препаратов, необходимо их правильно назначать и контролировать эффективность.

Неуклонное прогрессирование заболевания требует пожизненного применения леводопасодержащих препаратов. Леводопа оказывает положительный эффект в течение всего срока её назначения, и сила её лечебного эффекта не снижается даже на поздних стадиях болезни, однако из-за грубейших нейродегенеративных изменений в головном мозге возможности её влияния на моторику пациента снижаются. Дальнейшее развитие этого направления, по-видимому, будет связано с поиском новых возможностей доставки леводопы в головной мозг и поддержания устойчивой концентрации леводопы в базальных ганглиях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Wermuth L., Bech S., Petersen M.S., Joensen P., Weihe P., Grandjean P. Prevalence and incidence of Parkinson’s disease in The Faroe Islands // Acta Neurol Scand. — 2008. — Vol.118. — P.126-131.

2 Stewart A. Factor, William J. Weiner Parkinson’s Disease // Diagnosis and Clinical Management.- 2008. — P.819-821.

3 Гашилова Ф.Ф. Клинические и параклинические аспекты паркинсонизма в Томске: автореф. дисс. … канд. мед. -Новосибирск, 2006. — 254 с.

4 Страчунская Е.Я. Паркинсонизм с позиции современных информационных концепций медицины. допамин рецепторларынын, агонисттерi ;олданылады.

ТYЙiндi сездер: паркинсонизм; холинолитикалы; препарат, аминоадамантан, ДОФА-;урамды заттар, моноаминоксидаза Б типт тежегiштер, катехол-О-метилтрансфераза тежегiштерi жэне дофаминдж рецепторлар агонисттерi.

K. KUNANBAI, ZH. ABILHANOVA

S.D. Asfendiyarov Kazakh National medical university, Almaty Departament of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy

MODERN PRINCIPLES OF TREATMENT OF PARKINSONISM

Resume: This article is devoted to an actual problem (Modern principles of treatment of Parkinsonism).Parkinsonism — the defeat syndrome extrapyramidal system, the pathogenesis of which is associated with progressive degeneration of nigrostriatal neurons, resulting in reduced dopamine synthesis and activity of dopaminergic systems, the cholinergic activity relative or absolute increases. As used holinoliticheskie antiparkinsonian drugs aminoadamantane derivatives, including means-Dopa, monoamine oxidase type B inhibitors, inhibitors of catechol-O-methyltransferase and dopamine receptor agonists.

Keyworbs: Parkinsonism;holinoliticheskie antiparkinsonian drugs aminoadamantane derivatives, including means-Dopa, monoamine oxidase type B inhibitors, inhibitors of catechol-O-methyltransferase and dopamine receptor agonists.

К. КУНАНБАИ, О.ШАБДАРОВ

Казахский Национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии

УДК 6161.89-008.1:616.895.8-071-079.4.

НОВЫЕ МЕТОДЫ В ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ: ОПЫТ ВНЕДРЕНИЯ БАЙЕСОВСКОГО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Проводился терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) карбамазепина с использованием метода байесовского математического моделирования. Создана база данных фармакокинетических характеристик пациентов в отношении карбамазепина. По результатам проведенного терапевтического лекарственного мониторинга карбамезепина была проведена коррекция терапии эпилепсии.

Ключевые слова: Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), карбамазепин, эпилепсия, фармакокинетика, диапазон терапевтической концентрации, компьютерная программа MM-USCPACK

Актуальность. Одной из актуальных проблем данного заболевания является его высокая распространенность (5-7 случаев на 1000 взрослого населения, 10 случаев — на 1000 детского населения).

В настоящее время благодаря современным антиэпилептическим препаратам более чем у 65% пациентов достигается стойкая медикаментозная ремиссия, но, к сожалению, отечественные

В Томске готовы начать клинические испытания нового лекарства для лечения болезни Паркинсона

Томская компания «Рионис» (группа компаний «ИФАР») получила разрешение Минздрава на проведение клинических испытаний препарата для лечения болезни Паркинсона, который разрабатывает совместно с новосибирскими учеными.  

При болезни Паркинсона из-за дегенерации нейронов возникает повреждение отдельных участков головного мозга. У человека нарушается двигательная активность: ему трудно ходить, писать, говорить, на поздней стадии — даже глотать. Больные, среди которых становится все больше людей трудоспособного возраста, постепенно теряют возможность себя обслуживать и при этом, что особенно тяжело, осознают свое состояние. Причина возникновения патологии до сих пор не ясна, а следовательно, не найдено и лекарство, способное остановить болезнь.

В 1950-х годах шведский ученый Арвид Карлсон открыл роль природного дофамина и его синтетического предшественника L-дофа (левадопа) в передаче нервных импульсов в головном мозге (Нобелевская премия 2000 года), а американский врач Джордж Котциас предложил корректировать двигательные расстройства с помощью высоких доз левадопа (до 8 г в день). В результате многие больные возвращались к нормальной жизни, но, как выяснилось позже, не навсегда. Болезнь скрытно прогрессировала, и в первую очередь — из-за побочных эффектов высоких доз левадопа. Современные подходы комбинированной фармакотерапии позволили снизить дозу до 1-2 г в день, но препарат все равно достаточно токсичен, и его лечебный эффект теряется через несколько лет применения. Но, пока ничего лучше нет, левадопа остается «золотым стандартом» в терапии паркинсонизма.

«Ученым из Новосибирского института органической химии под руководством профессора Наримана Салахутдинова удалось синтезировать молекулу (рабочее название диол), которая работает не хуже леводопы, но не вызывает побочных эффектов. У нас появляется шанс помочь тем, на кого изначально или после пройденного лечения не действует леводопа», — рассказал руководитель группы компаний «ИФАР» профессорВениамин Хазанов.

Томичи уже выполнили необходимые лабораторные исследования, разработали промышленную технологию производства и получили разрешение Министерства здравоохранения на испытания препарата в клинике.

«Сейчас все готов для первого этапа клинических исследований с участием здоровых добровольцев. Если удастся привлечь инвестиции, уже к следующему году у нас появится возможность перейти к оценке лечебного действия нового препарата на больных паркинсонизмом», — пояснил Вениамин Хазанов.

Проект поддержало Министерство промышленности и торговли РФ в рамках программы «Фарма 2020», Фонд «Сколково» и Администрация Томской области.

Источники

В Томске будут тестировать препарат для лечения болезни Паркинсона
— Томский обзор (obzor.city), 15/07/2019

В Томске будут тестировать препарат для лечения болезни Паркинсона
— Gorodskoyportal.ru/tomsk, 15/07/2019

В Томске готовы начать клинические испытания нового лекарства для лечения болезни Паркинсона
— ИноТомск (inotomsk.ru), 15/07/2019

Томские ученые разработали лекарство от болезни Паркинсона
— Томск.ру (tomsk.ru), 15/07/2019

Томске готовы начать клинические испытания нового лекарства для лечения болезни Паркинсона
— Новости сибирской науки(www.sib-science.info), 15/07/2019

Лекарственный паркинсонизм

Имитирующие болезнь Паркинсона синдромы, развивающиеся на фоне приёма лекарственных препаратов.

Паркинсонизм – симптомокомплекс, часто встречающийся в практике врачей-неврологов и характеризующийся триадой симптомов: брадикинезия, тремор покоя, экстрапирамидная мышечная ригидность. Этиология данного синдрома очень разнообразна и может быть разделена на 4 группы:

1. Первичный (идиопатический) паркинсонизм – болезнь Паркинсона.
2. Вторичный паркинсонизм (лекарственный, посттравматический, постинфекционный) —  проявляется как осложнение самостоятельной патологии ЦНС.
3. Паркинсонизм «плюс»  — при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях (прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация и др.)
4. Паркинсонизм при наследственных заболеваниях ЦНС (болезнь Вильсона-Коновалова и др.).

Большая часть (около ¾) всех проявлений паркинсонизма приходится на болезнь Паркинсона. Однако в клинической практике встречаются и более редкие причины, вызывающие сходную симптоматику. Второй по частоте причиной паркинсонизма является паркинсонизм, развившийся на фоне приёма лекарственных препаратов.

К таким препаратам относят средства, блокирующие постсинаптические дофаминовые рецепторы, снижающие его запасы в пресинаптических терминалях или нарушающие работу электронно-транспортной цепи митохондрий. Подобными свойствами обладают нейролептики (галоперидол, фторфеназин, циннаризин, флунаризин и др.), которые вызывают паркинсонизм в четверти случаев длительного приёма, противорвотные средства (метоклопрамид), некоторые виды антидепрессантов (ингибиторы обратного захвата серотонина), симпатолитики (резерпин), антиаритмические средства (амиодарон), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенитоин), комплексные сосудисто-метаболические препараты (фезам) и многие другие лекарственные средства.
Поэтому одним из принципов выяснения истинной этиологии паркинсонизма является тщательный сбор лекарственного анамнеза. Однако следует помнить, что приём пациентом препарата, обладающего потенциальной возможностью вызвать лекарственный паркинсонизм, не подтверждает данный диагноз. Наиболее трудно провести дифференциальную диагностику между лекарственным паркинсонизмом и болезнью Паркинсона. Ситуацию осложняет и факт, что лекарственные препараты способы не только вызвать вторичный паркинсонизм, но и стимулировать развитие скрыто протекающего первичного процесса. Тем не менее, существует ряд признаков, отличающих болезнь Паркинсона и вторичных паркинсонизм.

1. В отличие от болезни Паркинсона вторичный паркинсонизм чаще встречается у женщин, а болезнь Паркинсона у мужчин.
2. При лекарственном паркинсонизме начало заболевания подострое, симптоматика симметрична, а при болезни Паркинсона двигательные нарушения чаще всего манифестируют по гемитипу.
3. Для болезни Паркинсона в большей мере характерен тремор покоя, а для лекарственного паркинсонизма постуральный тремор.
4. Для лекарственного паркинсонизма не характерны нарушение обоняния, двигательные расстройства и быстрые движения глаз во сне.

Из-за трудности постановки диагноза пациент зачастую продолжает принимать вызывающие паркинсонизм препараты, что приводит к неуклонному нарастанию симптоматики.
Лечение лекарственного паркинсонизма включает в себя, в первую очередь, отмену лекарственных препаратов, вызвавших данное заболевание. Если отмена нейролептиков невозможна, рекомендуется переход на атипичные формы (кветиапин, клозапин). Также в ряде случаев используются дофаминомиметики (амантадин) или препараты леводопы.
Прогноз в случае лекарственного паркинсонизма благоприятный: у 70% пациентов симптомы регрессируют в течение 1-16 месяцев после начала лечения. Однако в остальных случаях отмечается сохранение и дальнейшее нарастание симптоматики, что связано с наличием в анамнезе скрыто протекающей болезни Паркинсона или необратимым повреждением нейронов черной субстанции под влиянием нейролептиков.

Статья добавлена 8 мая 2019 г.

Леводопасодержащие препараты в патогенетической терапии болезни Паркинсона

Содержание номера

14. Леводопасодержащие препараты в патогенетической терапии болезни Паркинсона

И.Н. Карабань, Н.В. Карабань, Н.В. Карасевич, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой полиэтиологическое заболевание, возникающее при самых разнообразных поражениях нервной системы, – дегенеративных, инфекционных, токсических, трав­матических, сосудистых и др. В современной классификации выделяют первичный (идиопатический) паркинсонизм, или БП, симптоматический паркинсонизм и паркинсоноподобный синдром, входящий в структуру клинических проявлений различных форм мультисистемной дегенерации и обозначаемый как «паркинсо­низм­плюс». Единственным надежным критерием клинической диагностики БП считается спе­цифическая реакция на леводопу в виде ответного нивелирования неврологической симп­томатики. При наличии идеальных условий подтверждения клинического диагноза с помощью позитронно­эмиссионной томографии эта реакция соответствует снижению поглощения мече­ной L 18F флуродопы тканями базальных ганглиев. Согласно современным данным, БП – болезнь нейромедиаторного обмена. Специфическими биохими­ческими особенностями заболевания являются недостаточность продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях и развитие ДОФА­дефицитарного нейромедиаторного дисбаланса. Клинические признаки БП проявляются при потере не менее 70% дофамина в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа). Возникающие двигательные нарушения – результат уменьшения тормозного дофаминового контроля, осуществляемого нигро­стриатной системой и гиперактивацией стриатных холинергических нейронов. Недостаточность ДА­трансмиссии, развивающаяся вследствие дегенерации значительной части дофаминсинтезирующих нейронов, приводит к повышению активности ферментов катаболизма ДА­моноаминоксидазы типа Б и катехоламинтрансферазы, изменению функциональ­ных взаимоотношений между ДА и возбуждающим медиатором глутаматом. В свою очередь, гиперактивация глутаматных ре­цепторов усиливает кальциевый ток и накопление кальция в ДА­нейроне, способствуя индукции механизмов повреждения и гибели нигростриатных нейронов. Стратегия терапии БП предусматривает применение средств патогенетического воздей­ствия при одновременной профилактике побочных явлений, которые происходят из­за значительной токсичности препаратов при многолетнем назначении. Поскольку дефицит дофамина в стриатуме при БП является ключевым механизмом патогенеза забо­левания, больные нуждаются в дофаминергической заместитель­ной терапии. Цель такой терапии – максимально возможное улучшение состояния больного при использовании минимальных суточных доз препаратов. Дофаминергическая заместительная терапия как основа патогенетического лечения показана в том случае, когда комплексное применение других антипаркинсонических препаратов на началь­ных этапах заболевания (ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, агонисты дофамина, холиноблокаторы, блокаторы глутаматных рецепто­ров) перестает оказывать ожидаемый терапевтический эффект, что клинически проявляется в усилении степени инвалидизации больного. Наиболее адекватный препарат, возмещающий дефицит дофамина, – предшественник дофамина, его левовращающий изомер – леводопа, который, в отличие от дофамина, про­ходит через гематоэнцефалический барьер. Ответ или отсутствие ответа на леводопу у пациента считаются важной информацией для дифференциальной диагностики БП от синдромов «паркинсонизм­плюс». Если ответ на леводопа­тест у больного не наблюдается, то, с наибольшей вероятностью, заболевание нельзя расценивать как БП. В настоящее время леводопа в виде моно­терапии не применяется в связи с риском возникновения тяже­лых побочных эффектов, развивающихся при длительном использовании препарата. На сегодняшний день используют леводопасодержащие препараты – наком (синемет) и мадопар. Они состоят из комбинации леводопы с ингиби­торами дофадекарбоксилазы – карбидопой в соотношении 10 : 1 (наком) или бенсеразидом в соотношении 4 : 1 (мадопар). Ингибиторы дофадекарбоксилазы не проникают че­рез гематоэнцефалический барьер, блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии, благодаря чему увеличивается та часть леводопы, которая может поступать в ЦНС. Время полураспада леводопы составляет 27 минут, через 1­2 часа после перорального применения примерно 90% препарата превращается в ее метаболит – гомованилиновую кислоту, 5% – в катехоламины, 2% – в метоксидофу. Основная часть леводопы подвергается биохимическим превращениям вне мозга (экстрацеребрально), в паренхиматозных органах (печень, поч­ки, сердце), а также в кишечнике, лишь около 1/5 части поступает в мозг. Значительная ассимиляция леводопы вне мозга лежит в основе большого числа побочных эффек­тов, обычно наблюдаемых при лечении этим препаратом. В первые годы применения леводопы указывалась ее очень высокая эффективность – до 70­85%. В настоящее время лечебный эффект леводопасодержащих препаратов наблюдается при длительном применении у 50­60% больных. Время начала терапии леводопой следует определять инди­видуально с учетом реакции пациента на диагностический леводопа­тест, который позволяет прогнозировать эффектив­ность лечения дофаминергическими препаратами при долговременном назначении. При проведении этого теста у больного с первично диагностированным паркинсонизмом (parkinsonism de novo) леводопасодержащий препарат назначают в терапевтической суточной дозе 250 мг в течение 4­5 дней. Признаки регресса паркинсонических симптомов, определяемые врачом и больным в сочетании с отсутствием побочных эффектов, явля­ются основанием для назначения препарата для долговремен­ного приема по принципу заместительной терапии. У большинства лиц с БП даже умеренные дозы леводопы вызывают значительное уменьшение симптомов заболевания, выраженный лечебный эффект отмечают у 95% больных. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее действенным лечебным средством на стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем пациентам. Леводопа эффективна в отношении основных симптомов БП: гипокинезии, тремора, ригидности, хотя в отношении разных симптомов латентный период эффекта может быть неодинаков. Леводопа не предупреждает прогрессирования заболевания, при длительном применении ее способность улучшать состояние пациентов с БП снижается в силу двух обстоятельств. Во­первых, по мере течения заболевания появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе, аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях болезни именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во­вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у большинства пациентов с БП меняется реакция на леводопу – возникают колебания двигательной активности (моторные флюктуации) и насильственные движения (дискинезии), которые подробно рассмотрены ниже. Хотя применение леводопы увеличивает выживаемость и продолжительность жизни больных, доказано, что ее благоприятный эффект на выживаемость проявляется в наибольшей степени в первые 8­9 лет болезни, если лечение начинается до появления выраженной постуральной неустойчивости, то есть в конце 2­й – начале 3­й стадии БП. В результате многолетнего опыта лечения лиц с БП в Центре паркинсонизма Института геронто­логии АМН Украины установлено, что суточная доза леводопасодержащих препаратов на всех стадиях болезни не должна превышать 500­750 мг. Повышение дозировки уве­личивает риск побочных явлений, которые, как правило, возникают через 2­3 года у 50­60% больных. У некоторых пациентов побочные явления развиваются без передозировки леводопасодержащих препаратов. Это – повышенная чувствительность к леводопе, даже при кратковременном применении, тяжелые периферические побочные явления в виде гастроэнтеральных симптомов (тошнота, рвота), тахикар­дия, кардиалгия, ортостатическая гипотензия. Они не считаются прямым показанием к отмене препарата, но требуют значительного уменьшения его дозировки и параллельного назначения домперидона (мотилиума). Центральные побочные эффек­ты при долговременном лечении проявляются психотическими эквивалентами, дискинезиями и моторными флюктуациями, требуют не только уменьшения су­точной дозы леводопасодержащих препаратов, но и дополни­тельного назначения других антипаркинсонических средств, в первую очередь, агонистов ДА­рецепторов и амантадина. Наиболее общая форма клинической нестабильности при длительной терапии леводопой – феномен «изнашивания» дофаминовых рецепторов (эффект wearing­off) – ухудшение двигательной активности и возврат паркинсонических симптомов после более коротких по продолжительности (иногда только на 1­2 часа) благоприятных периодов (симптом end­of­dose). Дискинезии, вызванные леводопой, возникают на пике дозы, они обычно проявляются хореиформными стереотипными движениями с вовлечением головы, туловища, конечностей, иногда дыхательных мышц. При па­дении уровня леводопы в плазме появляет­ся дистония, которая обычно выражена болезненными флексионными и экстензионными движениями пальцев и другими дистоническими движениями. Наиболее рас­пространенные формы дистонии, вызванной леводопой, – утренние или ночные болезненные крампи стоп. Другая фор­ма дискинезии – двухфазная, характеризу­ющаяся формулой: БП – дискинезия – улучшение – дискинезия – БП. Большую проблему для больных представляют непредска­зуемые резкие флюктуации двигательной активности – фено­мен «включение – выключение» (on – off), не связанные со временем приема и дозой леводопы. В публикациях последних лет высказывается однозначное мнение о том, что феномен on – off следует относить к наиболее трудно преодоли­мым препятствиям при лечении БП. Он пред­ставляет собой быстрое чередование хорошего состояния (on­фаза) с акинетическим (off­фаза), может повторяться много раз в день, при этом значительно больше времени прихо­дится на период off, сопровождающийся выраженными нарушениями походки и акинезией, вплоть до состояния «замораживания » (freezing). В основе феномена on – off лежит измененная чувствитель­ность постсинаптических рецепторов к колебаниям концентра­ции леводопы в плазме крови. При длительном применении стандартных леводопасодержащих препаратов укорачивается время их полезного действия после каждого приема, поэтому были синтезированы и в настоящее время успешно применяются пре­параты пролонгированного дейс­твия: синемет­CR, наком ретард и мадопар­HBS с периодом полувыведения в течение 8­12 ча­сов. Эти лекарственные средства предпочтительнее леводопы, особенно при клинических показаниях для сочетанного применения с классическими леводопасодержащими препа­ратами. Такая рекомендация базируется на мнении о том, что более постоянная активация дофаминергических рецепторов с помощью препаратов пролонгированного действия вызывает меньшие рецепторные изменения и более предсказуе­мый продолжительный ответ, чем пульсирующая или периоди­ческая дофаминергическая стимуляция. В дополнение к пролонгированию on­фазы, сглаживанию ответа wearing­off и уменьшению суточной дозы, препараты леводопы пролонгированного действия также благоприят­ны для облегчения мучительной ночной ригидности. При рассмотрении возрастных критериев риска или преиму­ществ использования основных антипаркинсонических средств, в том числе леводопасодержащих препаратов, приемлемым ру­бежом для оценки эффективности их действия могут быть периоды до и после 60 лет. У пациентов в возрасте до 60 лет суточная доза леводопы не дол­жна превышать 200­400 мг, до тех пор, пока врач не определит клинические признаки прогрессирования заболевания. В этих случаях суточную дозу леводопы повышают до 500­750 мг/сут, не более. При этом в комплекс лечебных средств необходимо ввести агонисты дофамина, амантадин, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б; суточную дозу леводопы назначают дробно, 4­5 раз в день. Побочные явления длительной терапии леводопой возника­ют не очень часто у лиц старше 60 лет. Исключение составляют расстройства функций ЦНС (галлюцинации, спутанность, психозы), которые чаще проявляются у больных старшего возраста. В этой возрастной группе рекомендуется сочетанное применение леводопасодержащих препаратов с другими антипаркинсоническими средствами, начиная с ранних стадий заболевания, что позволит оптимизировать дозу леводопы. По результатам длительного наблюдения за лицами с БП среднего (45­59 лет) и пожилого (60­74 года) возраста с различной выраженностью заболевания, в течение 10­15 лет получавших леводопасодержащие препараты, в Центре паркинсонизма Института геронтоло­гии АМН Украины, установлено, что эффективность лечения коррелирует с возрастом пациентов и длительностью лечения. Так, эффективность терапии снижается при увеличении длительности приема препаратов и более выражена у больных среднего возраста. Значительная эффективность лечения в начале болезни чаще сочетается с возникновением побочных явлений впоследствии. Частота побочных явлений терапии леводопой больше зависит от длительности лечения пациентов, чем от их возраста. Наблюдается обратно пропорциональная зави­симость эффективности лечения от возраста больных. Дискинетический синдром как осложнение терапии препаратом леводопа более выражен у лиц среднего возраста; в этом возрасте он наиболее часто трансформируется в феномен on – off. Снижение эффекта леводопы при длительном применении может быть обусловлено прогрессирующим уменьшением чис­ла нейронов, превращающих леводопу в дофамин, в связи с чем суммарная продукция дофамина становится недостаточной.

Лечение БП сегодня требует от врача высокого профессионализма, индивидуального под­хода к больному. Окончательное решение о включении препаратов в лечебный комплекс специалист должен принимать только после диагностического медикаментозного тестирования и предварительной оценки про­гноза эффективности каждого лекарственного средства для многолетней тера­пии. К этому следует добавить: любые антипаркинсонические препараты могут быть назначены в том случае, если в диагнозе БП нет сомнений. При длительном непрерывном лечении пациентов с БП не рекомендуется использо­вать максимальные суточные дозы медикаментов, в случае прогрессирования заболевания врач должен иметь ре­альный резерв увеличения дозировки. Особого внимания достойно и положение о том, что качество лечения во многом определяется качеством препаратов.

Болезнь Паркинсона: патогенетические аспекты лекарственной терапии и клинического течения

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), относящееся к классу дофаминзависимых нейродегенераций [1, 2, 8, 28].

Существуют три основные этиопатогенетические формы паркинсонизма:

— первичный (идиопатический) паркинсонизм, который включает в себя непосредственно болезнь Паркинсона и ювенильный паркинсонизм;

— вторичный (симптоматический) паркинсонизм, который в зависимости от этиологического фактора может быть постэнцефалическим, лекарственным, сосудистым, токсическим, травматическим;

— паркинсонический синдром при различных формах мультисистемной дегенерации (болезнь Вильсона — Коновалова, хорея Гентингтона, кортико-базальная дегенерация и др.) (табл. 1).

Болезнь Паркинсона (или идиопатический паркинсонизм) выделена в отдельную нозологическую форму в отличие от симптоматического паркинсонизма (вторичный паркинсонизм) и заболеваний, в клинической картине которых имеются отдельные паркинсонические симптомы, — мультисистемная дегенерация с синдромом «паркинсонизм плюс» (табл. 1). Имея общий синдром двигательных нарушений, эти заболевания значительно отличаются по этиологии и патогенезу и не чувствительны к классической противопаркинсонической терапии. Единственным надежным критерием, подтверждающим клинический диагноз БП, считается специфическая реакция на леводопу — положительный леводопа-тест, результатом которого является ответный регресс двигательных нарушений.

Типичным возрастом манифестации клинических симптомов БП считают 45–52 года. Важно отметить, что к этому времени происходит значительное снижение функциональной активности дофаминсинтезирующих нейронов нигростриатной системы, что позволяет рассматривать БП и как ассоциированную с возрастом патологию [5, 7, 17]. Фактором риска развития БП является возрастная экстрапирамидная недостаточность (ЭПН), симптомы которой четко проявляются по мере старения человека [1, 2]. У 7,5–10 % лиц старше 60 лет возрастная ЭПН трансформируется в БП [5]. По данным мировой статистики, частота БП составляет от 60 до 187 [20], а в Украине — 133 на 100 тыс. населения (С.П. Московко, 2005).

Патогенез

По современным данным, БП считают болезнью нейромедиаторного обмена. Специфической биохимической особенностью заболевания является недостаточность продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях и развитие ДОФА-дефицитарного нейромедиаторного дисбаланса. Клинические признаки БП появляются при потере не менее 70 % ДА в стриатуме (хвостатом ядре и скорлупе). Причиной возникающих двигательных нарушений является уменьшение тормозного дофаминового контроля, осуществляемого нигростриатной системой, и гиперактивация стриатных холинергических нейронов [1, 14]. Недостаточность ДА-трансмиссии, развивающаяся вследствие дегенерации значительной части дофаминсинтезирующих нейронов, приводит к повышению активности ферментов катаболизма ДА-моноаминоксидазы Б (МАО-Б) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), к изменению функциональных взаимоотношений между ДА и возбуждающим медиатором глутаматом. В свою очередь, гиперактивация глутаматных рецепторов усиливает кальциевый ток и накопление кальция в ДА-нейроне, способствуя индукции механизмов повреждения и гибели нигростриатных нейронов.

Один из ведущих факторов, усугубляющих некроз и апоптоз ДА-нейронов, — так называемый окислительный стресс [2, 25]. Установлено, что при БП усиливается свободнорадикальное окисление. Цитотоксичность свободных радикалов связана с ингибированием сульф­гидрильных ферментов, полимеризацией протеинов, активацией процесса перекисного окисления липидов, токсически действующего на клеточные митохондрии, белки, нуклеиновые кислоты и нейрональные мембраны. Высокий риск воздействия гидроксильных радикалов на ДА-нейроны связан с образованием гидроксипероксида при реакции окисления ДА с помощью МАО-Б [23].

Важное клиническое значение приобрели открытия, связанные с МРТР-нейротоксином, избирательно повреждающим ДА-нейроны черной субстанции [25]. Было показано, что ингибиторы МАО-Б защищают экспериментальных животных от БП, вызванной МРТР, а следовательно, могут тормозить прогрессирование болезни у человека [18, 24].

Морфологические изменения при БП локализуются не только в нигростиатуме, но и в других отделах головного мозга (бледном шаре, ядрах среднего мозга, таламусе, голубом пятне). Считают, что двигательные нарушения у таких больных обусловлены не только функциональными изменениями нейронных ансамблей в этих регионах мозга, но и нарушением интегративных взаимоотношений между соответствующими структурами ствола, подкорковых образований и коры.

Важно отметить, что синтез ДА осуществляется не в аксоне, а в теле ДА-нейрона, расположенного в черной субстанции, где происходят поэтапные ферментативные превращения в цепи «фенилаланин  тирозин  L-ДОФА  дофамин» [1, 2, 19]. Здесь ДА «складируется» в гранулы хранения и по мере необходимости транспортируется к микровезикулам, разветвления которых представляют собой пресинаптическую часть ДА-синапса. Высвобождение ДА в синаптическую щель происходит в виде кванта медиатора под влиянием нервного импульса. Взаимодействуя с ДА-рецептором постсинаптической мембраны, ДА вызывает ее деполяризацию, после чего 80 % выделившегося медиатора удаляется в пресинаптическое пространство по механизму обратного захвата (re-uptake), а оставшаяся часть ДА инактивируется с помощью МАО-Б и КОМТ.

Знание этих деталей синаптической передачи необходимо для медикаментозного управления отдельными этапами метаболизма нейромедиаторов при БП.

Болезнь Паркинсона традиционно рассматривается как заболевание, преимущественно поражающее моторную сферу. Классические двигательные проявления болезни Паркинсона — гипокинезия, ригидность, тремор покоя — вызваны дегенерацией дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции и возникающим в силу этого дефицитом дофамина в стриатуме. Но, помимо моторных симптомов, в клинической картине болезни Паркинсона присутствуют и немоторные проявления. Более того, по мере прогрессирования заболевания некоторые из них приобретают доминирующее клиническое значение, оказывая негативное влияние на качество жизни пациентов, приводя к их инвалидизации и сокращая продолжительность жизни. Немоторные проявления болезни Паркинсона включают вегетативные, психические, диссомнические, сенсорные и некоторые другие нарушения [4, 8, 9].

Большинство немоторных проявлений появляются и нарастают по мере прогрессирования заболевания — параллельно с усугублением двигательных расстройств. Но некоторые немоторные проявления, такие как нарушения обоняния, запоры, депрессия, расстройство поведения во сне с быстрыми движениями глаз (БДГ), болевые синдромы, возникают до развития классических моторных симптомов болезни Паркинсона. В связи с этим говорят о премоторной стадии болезни Паркинсона. Отсутствие специфических симптомов делает клиническую диагностику болезни Паркинсона на премоторной стадии практически невозможной. Тем не менее обследование пациентов с подобными нарушениями с помощью функциональных методов нейровизуализации и некоторых других инструментальных методов, особенно если у них есть родственники, страдающие болезнью Паркинсона, — перспективный путь к максимально раннему выявлению болезни Паркинсона.

Достигнутые в последние десятилетия успехи в увеличении продолжительности жизни больных БП привели к тому, что немоторные проявления все чаще отмечаются на поздних стадиях болезни, особенно у пожилых лиц. По данным Сиднейского мультицентрового исследования, включавшего наблюдение за больными БП в течение 20 лет, немоторные симптомы, обычно резистентные к леводопе, инвалидизировали пациентов в большей степени, чем основные двигательные проявления заболевания [2, 10].

Новое понимание механизмов развития и роли немоторных проявлений в структуре болезни Паркинсона несет концепция H. Braak и соавт. (2003), согласно которой дегенеративный процесс не ограничивается компактной частью черной субстанции, а последовательно вовлекает большое количество мозговых структур. H. Braak и соавт. выделили 6 стадий развития патологического процесса при болезни Паркинсона [10]. Первая стадия характеризуется дегенерацией обонятельной луковицы и переднего обонятельного ядра, которая клинически может проявиться нарушением обоняния. Вторая стадия характеризуется вовлечением ядер ствола мозга, контролирующих аффективные, вегетативные функции, цикл сна и бодрствования, и может проявляться расстройством поведения во сне с БДГ, депрессией, запорами. Классические моторные проявления болезни Паркинсона появляются только на 3-й и 4-й стадиях, что связано с распространением дегенеративного процесса на черную субстанцию. В финальных 5-й и 6-й стадиях тельца Леви появляются в лимбических структурах и коре головного мозга, что приводит к развитию когнитивных, поведенческих и психотических расстройств [10, 11].

Известно, что значительная часть немоторных проявлений резистентна к препаратам леводопы, что указывает на их связь с дисфункцией недофаминергических систем: норадренергических, серотонинергических, холинергических и др. Тем не менее нередко немоторные проявления возникают или усиливаются в связи с действием противопаркинсонических средств.

При оценке темпа развития болезни Паркинсона как хронического прогрессирующего заболевания принято определять стадии болезни. Существуют различные классификации стадийности течения БП. Н.Б. Маньковский и соавт. (1982) выделяют три степени заболевания, подразделяя каждую из них на подгруппы А и Б в соответствии с клинико-функциональными проявлениями прогредиентности течения БП. Начальным проявлениям заболевания соответствует I степень. Степень IА характеризуется нерезко выраженным амиостатическим симптомокомплексом, иногда небольшим дрожанием (или только дрожанием). Нарушения двигательных функций не наблюдаются. Эта степень соответствует экстрапирамидной недостаточности. Для степени IБ характерны замедленность активных движений, более выраженное дрожание, начальные вегетативные нарушения. При степени II имеются умеренно выраженные изменения. Степень IIА характеризуется повышением мышечного тонуса в двух или более конечностях, заметным замедлением активных движений или почти постоянным дрожанием, выраженной вегетативной симптоматикой; могут нарушаться когнитивные функции. Такие больные еще в состоянии выполнять свою профессиональную работу, если она не связана с тонкими и точными движениями. При степени IIБ симптоматика еще более нарастает, часто нарушена походка. Больные уже не могут работать, однако полностью себя обслуживают в быту, выполняют домашнюю работу. Тяжелой форме заболевания соответствует III степень. Для степени IIIА характерны выраженная мышечная ригидность или дрожание, брадикинезия, нарушение статики и походки, резкая вегетативная дисфункция, значительные изменения высшей нервной деятельности, соматическая патология. Возможность самообслуживания ограничена. При степени IIIБ наблюдаются почти полная обездвиженность, акинезия; больные прикованы к постели, самообслуживание, даже элементарное, невозможно, необходим постоянный посторонний уход.

В настоящее время используют международную шкалу оценки стадийности БП M. Hoehn и M. Yahr (1967) в модификации Lindvall (1987), которая по своей градации полностью совпадает с функциональной классификацией Н.Б. Маньковского и соавт. (1982) (табл. 2).

Важное значение для объективизации этапов течения болезни Паркинсона приобретает показатель скорости прогрессирования заболевания. Н.В. Федорова (2002) предлагает выделять быстрый темп, который характеризуется сменой стадий в течение 2 лет, умеренный — от 3 до 5 лет и медленный — более 5 лет.

В зависимости от преобладания ведущего симптома в триаде двигательных нарушений определяют клиническую форму болезни Паркинсона: акинетико-ригидно-дрожательную, ригидно-акинетико-дрожательную или дрожательно-акинетико-ригидную.

Критерии включения/исключения. Существует более тридцати неврологических синдромов, сходных по клинической картине с болезнью Паркинсона. Поэтому для того чтобы правильно поставить диагноз заболевания и назначить эффективное патогенетически значимое лечение, требуется консультация врача, имеющего профильную специализацию по экстрапирамидной патологии. Вначале ставят синдромальный диагноз паркинсонизма, при этом учитывают международные критерии включения/исключения (A. Hughes, 1992; UK Brain Bank Criteria), а также возраст больного и сопутствующую патологию [15].

На сегодняшний день существуют современные методы диагностики болезни Паркинсона, такие как клинический леводопа-тест, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), электромиография (ЭМГ).

Для постановки леводопа-теста в течение пяти дней больной должен принимать леводопасодержащие препараты (синемет, наком или мадопар) в суточной дозе 200–250 мг, разделенной на три приема в течение дня, после чего регистрируют степень изменения (уменьшения) показателей двигательных функций с помощью специализированной шкалы Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS; III часть, моторная активность) [13]. Если ожидаемый ответ на леводопа-тестирование не наблюдается, то с наибольшей вероятностью заболевание нельзя расценивать как болезнь Паркинсона. Одним из достоверных методов диагностики заболевания считается ПЭТ, которая позволяет выявлять снижение активности дофаминергической системы в ответ на внутривенное введение Fluorodopa еще на доклинической стадии. Метод, который доступен для применения в неврологической клинике, — ЭМГ. Важным преимуществом этого метода является его информативность для выявления субклинических и начальных проявлений заболевания, а также при оценке эффективности противопаркинсонических препаратов.

Принципы терапии

Традиционно лекарственные препараты для лечения болезни Паркинсона рассматривали как исключительно симптоматическую терапию. Ранее существовало мнение, что лечение на начальных стадиях БП не следует начинать до тех пор, пока симптомы паркинсонизма не станут влиять на социальную, бытовую и профессиональную активность больного [8, 12]. Однако достижения в изучении патогенеза БП и появившиеся новые эффективные препараты внесли соответствующие изменения в стратегию и тактику патогенетической терапии заболевания. Недавние исследования с применением нейровизуализационных методов показали, что латентный период от начала гибели нигростриатных нейронов до появления первых двигательных симптомов БП составляет от 6 до 7 лет [12]. Нарастание двигательных нарушений на ранней стадии БП происходит относительно быстро: за 1-й год наблюдения оценка по шкале UPDRS увеличивается на 8–10 баллов, что сопровождается значительным ухудшением качества жизни [11].

Некоторые авторы считают, что раннее назначение симптоматической терапии оказывает благоприятное влияние в отношении ближайшего и долгосрочного улучшения двигательных симптомов, качества жизни и уменьшения вероятности раннего появления моторных флуктуаций и дискинезий [1, 8, 26]. В настоящее время появились теоретические и практические основания для пересмотра традиционного взгляда на сроки начала дофаминергической терапии при БП. Начало лечения сразу после диагностики заболевания рассматривается как более перспективная и эффективная стратегия фармакотерапии БП.

Современная стратегия терапии БП предусматривает применение средств патогенетического воздействия при одновременной профилактике лекарственных побочных явлений, возникающих ввиду значительной токсичности многих препаратов при многолетнем назначении [1, 23, 26].

Г.Н. Крыжановским и соавт. (2002) сформулирована концепция комплексной патогенетической терапии (КПТ) болезни Паркинсона. Принцип КПТ заключается в сочетанном воздействии лечебных средств на разные звенья патологического процесса. Поскольку между звеньями патологической системы паркинсонического синдрома существуют взаимопотенциирующие связи, такая терапия дает более значительный лечебный эффект по сравнению с результатом действия каждого препарата на отдельное звено патологической системы (монотерапия). Этот эффект может быть достигнут применением антипаркинсонических средств в уменьшенных дозах, что снижает вероятность потенциации нейротоксического действия препаратов и развития побочных проявлений с вторичными лекарственными синдромами, борьба с которыми может быть труднее, чем с исходной болезнью.

Основные направления комплексной патогенетической терапии должны сводиться к следующему:

— регуляция дофаминергической трансмиссии в функциональных условиях ДА-синапса и пула ДА-нейронов;

— управление синтезом ДА путем воздействия на недофаминергическую нейротрансмиссию;

— уменьшение степени прогрессирования заболевания с помощью нейропротекции поврежденных ДА-нейронов.

Поскольку дефицит ДА в нигростриатуме при БП является ключевым механизмом патогенеза заболевания, больные нуждаются в дофаминергической заместительной терапии. Общепризнано, что леводопа, т.е. левовращающий изомер ДА, проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), является наиболее адекватным препаратом для контроля паркинсонических симптомов. В настоящее время леводопа в чистом виде не применяется ввиду выраженных побочных эффектов. Категорически нельзя считать оправданными прежние рекомендации доводить суточную дозу препарата до 3–8 г. Современные леводопасодержащие препараты состоят из комбинации леводопы с ингибитором дофадекарбоксилазы карбидопой или бенсеразидом. Эти ингибиторы не проникают через ГЭБ и блокируют превращение экзогенно вводимой леводопы в ДА только на периферии, увеличивая тем самым концентрацию медиатора в нигростиратуме. Цель леводопа-терапии — не ликвидировать полностью все симптомы заболевания, а в достаточной степени улучшить состояние больного при как можно меньшей суточной дозе [21, 22].

По силе влияния на симптомы паркинсонизма леводопасодержащие препараты превосходят все остальные средства, имеющиеся в распоряжении современной фармакотерапии этого заболевания. На ранних стадиях заболевания у некоторых больных леводопа может полностью купировать все симптомы, делая больного внешне здоровым. Этот период лечения в специальной литературе носит образное название honeymoon — «медовый месяц» [2].

По мнению большинства специалистов, лечение леводопой, являясь классической заместительной терапией, вызывает улучшение состояния больных, но не останавливает прогрессирование заболевания [21, 26].

Две основные причины — способность леводопы быть нейротоксичной и появление леводопавызванных осложнений при продолжительном лечении — заставляют воздерживаться от заместительной терапии до тех пор, пока паркинсонические симптомы явно не станут инвалидизировать больных.

Другие средства, в том числе дофаминергические (амантадин, агонисты ДА-рецепторов, селегилин и др.), не могут конкурировать с леводопасодержащими препаратами по выраженности антипаркинсонического действия.

На ранних стадиях БП в качестве терапии первого этапа целесообразно применять ДА-агонисты, которые в современных условиях играют все большую роль и в лечении выраженных стадий БП с целью леводопа-экономного эффекта, особенно на фоне уже развившихся осложнений лечения. Кроме того, ДА-агонисты стимулируют пресинаптические рецепторы, что снижает уровень окислительного стресса и обеспечивает нейропротекторный эффект в отношении ДА-нейронов [24, 27, 29].

Важным направлением в патогенетической терапии БП является применение ингибиторов катаболизма ДА в базальных ганглиях. Считается, что ингибиторы МАО-Б должны назначаться больным БП в качестве препаратов безусловного выбора сразу же, как только диагностировано заболевание. На начальных стадиях ингибиторы МАО-Б можно применять в виде монотерапии, на более поздних — в сочетании с леводопасодержащими препаратами, что снижает дозировки последних на 20–30 % и уменьшает побочные явления многолетней лекарственной терапии [26].

К новой генерации противопаркинсонических препаратов относятся ингибиторы КОМТ-фермента, участвующего в распаде ДА [1, 2, 8, 23]. Такой препарат, как энтакапон, зарекомендовал себя как облигатное средство, предназначенное для лечения и профилактики вызванных леводопой гиперкинезов и дискинезий. В настоящее время синтезирован и применяется в странах Европы препарат сталево, являющийся комбинацией леводопы/карбидопы с энтакапоном в одной таблетке.

Отдельной оценки заслуживает многолетняя практика применения антихолинергических средств. Считается, что клиническое применение антихолинергиков должно быть строго дифференцированным ввиду частого развития таких побочных эффектов, как ослабление когнитивных функций, деменция, галлюцинации, тазовые расстройства. Полагают, что это может быть связано со специфическим эффектом воздействия данного класса препаратов на холинергические нейроны коры, особенно у больных БП с повышенным риском развития деменции. По данным статистики, у больных, не получавших антихолинергики, клинические симптомы деменции возникают в 46 % случаев, а у пациентов, принимавших эти препараты, — в 93 % случаев [8, 26]. Отдавая должное важности указанных фактов для клиницистов, следует подчеркнуть, что антихолинергики по-прежнему имеют большое значение в патогенетической терапии БП, особенно в случаях недостаточной эффективности препаратов дофаминергического ряда.

Современные успехи в лечении БП связаны с новыми представлениями о механизме действия амантадина. Эти препараты стимулируют высвобождение ДА из нейрональных депо, повышают чувствительность рецепторов к дофамину, тормозят процесс обратного поглощения медиатора пресинаптическим нейроном [16]. Показано, что амантадин значительно ослабляет возбуждающие глутаматные кортико-стриатные влияния на холинергические нейроны, ввиду чего препараты этого класса относят к группе антагонистов глутаматных рецепторов, к непрямым антихолинергикам и нейропротекторам. В качестве самостоятельного средства амантадин хорошо зарекомендовал себя в лечении начальных стадий БП, а применение его в комплексной терапии заболевания позволяет уменьшить суточные дозы леводопы и выраженность побочных явлений [30].

К новым технологиям лекарственной терапии следует отнести дуодопа-помпу, апоморфин в помпе и для подкожных инъекций, новый селективный ингибитор МАО-Б разагилин (азилект) и агонист ДА-рецепторов ротиготин в пластыре, показания к назначениям которых должны быть рассмотрены отдельно.

Представленные классы лекарственных средств патогенетического действия эффективно влияют на клиническую симптоматику БП. Однако происходящая при этом заболевании необратимая дегенерация значительной популяции ДА-нейронов нигростиатума определяет невозможность полного излечения и обосновывает необходимость пожизненного приема противопаркинсонических препаратов.

Как уже было отмечено, одним из стратегических направлений консервативного лечения БП является использование принципа КПТ, который заключается в сочетанном медикаментозном воздействии на отдельные звенья патогенеза заболевания с целью взаимного потенциирования эффектов препаратов и минимализации их суточных дозировок [1].

В процессе длительного (в течение 8–10 лет) наблюдения за клиническим течением БП у 276 больных, находящихся на учете в отделении экстрапирамидных заболеваний нервной системы ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», были проанализированы особенности влияния КПТ на основные симптомы заболевания и частоту побочных явлений при применении основных классов противопаркинсонических препаратов [3, 6].

Этапность лечения БП определялась хроническим прогрессирующим характером течения заболевания и стадийностью патологического процесса. Подбор фармакологических средств в терапевтический комплекс был обусловлен стадией заболевания, доминирующим клиническим синдромом, индивидуальной переносимостью препаратов и зависел от психосоматического статуса, возраста больного и длительности заболевания. Однако, несмотря на соблюдение этих правил, у большинства больных неизбежно возникали побочные эффекты при многолетней фармакотерапии БП, что в значительной степени затрудняло возможность эффективного патогенетического лечения.

Установлено, что наиболее часто побочные эффекты наблюдались при применении дофасодержащих средств (ДСС) — 58 % случаев; несколько реже — при назначении амантадина (44 %) и холинолитиков (31 %). Реже всего побочные действия отмечались при лечении ингибиторами МАО-Б (9 %). При лечении холинолитиками — побочные эффекты со стороны вегетативной нервной системы (15 %) в виде сухости во рту, нарушения аккомодации, мочеиспускания. Терапия амантадином почти одинаково часто вызывала вегетативные побочные эффекты (13 %), а также неврологические (11 %) в виде возбуждения, бессонницы, головокружения, головной боли. Терапия дофасодержащими средствами чаще всего осложнялась неврологическими побочными эффектами (41 %), большинство из которых составляли лекарственные дискинезии.

Частота побочных эффектов препаратов леводопы в значительной степени определяется ее средней суточной дозой. Анализ полученных результатов показал, что у больных, принимавших леводопу с ингибиторами дофадекарбоксилазы (ИДК) при суточной дозе леводопы до 750 мг, частота гастроэнтеральных, сердечно-сосудистых и вегетативных побочных эффектов достаточно низкая. В то же время частота неврологических побочных эффектов при приеме максимальной дозы достигала 58 %. Если больной принимал ДСС в дозе, превышающей эмпирически установленную субмаксимальную суточную дозу (500 мг в пересчете на леводопу), частота побочных явлений значительно возрастала по сравнению с приемом дозы 375–500 мг: частота гастроэнтеральных побочных явлений — в 7 раз, сердечно-сосудистых — в 3–4 раза, психических — в 4 раза и неврологических — в 2 раза. Этот факт является дополнительным подтверждением того, что многолетнее лечение БП с помощью препаратов леводопы/ИДК следует проводить, не превышая субмаксимальную дозу леводопы 500 мг [3, 6].

При длительном течении БП и многолетней терапии ДСС наступают изменения клинической картины заболевания, так называемый клинический патоморфоз симптомов, к основным проявлениям которого относятся дискинезии, а также ряд специфических феноменов, проявляющихся колебаниями двигательной активности в виде моторных флуктуаций в течение суток [1, 2, 8, 26]. К этим феноменам относятся: феномен истощения эффекта разовой дозы (wearing-off — «изнашивание»), феномен «включение-выключение» (on-off), феномен «застывание» (freezing). Разнообразные дискинезии включают: дистонию действия и периода «выключения», дискинезию «пика дозы», двухфазную дискинезию, пароксизмальную непредсказуемую дискинезию и др. У больных БП, получавших леводопу/ИДК свыше 5 лет, наиболее часто (в 48 % случаев) наблюдается дискинезия «пика дозы»; каждый из других вариантов наблюдался с частотой от 8 до 22 %.

Частота лекарственных дискинезий, истощения эффекта суточной дозы ДСС, неравномерность действия ДСС в течение суток, феноменов «включение-выключение» и «застывание» нарастают при увеличении продолжительности болезни. Выраженность феномена истощения эффекта суточной дозы ДСС, совпадающая со снижением эффективности лечения, значительно возрастает после 10 лет течения заболевания [3, 6, 8].

Частота всех типов клинического патоморфоза увеличивается и при нарастании степени тяжести БП. Такие проявления клинического патоморфоза, как неравномерность действия ДСС в течение суток, когда одна и та же однократная доза ДСС хуже действует в определенные часы после приема, а также феномены «включение-выключение» и «застывание» наблюдались только у больных БП при 3-й и 4-й стадиях заболевания.

Следует подчеркнуть, что проявления клинического патоморфоза симптомов БП нарастали у больных при увеличении суточной дозы ДСС, особенно при увеличении эмпирической максимальной суточной дозы леводопы выше 750 мг.

При анализе возрастных критериев риска или преимуществ использования основных антипаркинсонических средств, в том числе леводопасодержащих препаратов, мы считаем приемлемым рубежом для оценки эффективности их действия условные периоды до и после 60 лет. Поскольку лечение леводопасодержащими препаратами у пациентов моложе 60 лет с ранним началом заболевания (до 45 лет) часто осложняется развитием моторных флуктуаций и непроизвольных движений, следует считать проблематичной возможность долговременного применения препаратов в этой группе больных, а суточная доза леводопы не должна превышать 200–400 мг до тех пор, пока не появятся клинические признаки прогресса заболевания [2, 6].

Побочные явления в результате длительной леводопа-терапии возникали сравнительно редко у больных старше 60 лет. По результатам долговременного наблюдения за 156 пациентами с БП среднего (49–59 лет) и пожилого (60–74 года) возраста с различной выраженностью заболевания, в течение 10–15 лет получавших леводопу/ИДК, установлено, что эффективность лечения зависит от возраста больного к началу болезни и длительности лечения. Так, эффективность леводопа-терапии снижается при увеличении приема препаратов, что более выражено у больных среднего возраста. Значительная эффективность лечения в начале болезни чаще сочетается с возникновением побочных явлений впоследствии. Дискинетический синдром как осложнение леводопа-терапии более выражен у больных среднего возраста; в этом же возрасте он с наибольшей частотой трансформируется в феномен «включение-выключение». Когнитивные дисфункции у больных пожилого возраста как возможное лекарственное осложнение могут быть обусловлены и многолетним применением препаратов леводопы.

В структуру КПТ при БП входит и нейрохирургическое лечение [31]. Считают, что применение нейрохирургических методов лечения БП оправдано в случаях явной неэффективности консервативной терапии. Показаниями к хирургическому методу лечения являются значительное снижение эффективности леводопа-терапии, прогрессирующая инвалидизация. Показания к операции следует определять с непременным учетом этико-деонтологических аспектов. Больные и члены их семей должны быть информированы об отсутствии абсолютных гарантий пользы хирургического лечения, вероятности развития постоперационных осложнений с риском для жизни в 1–2 % случаев, необходимости продолжать пожизненный прием патогенетической терапии, так как операция не избавляет больного от БП, а лишь смягчает отдельные симптомы заболевания.

Последние полтора десятка лет охарактеризовались внедрением в практику лечения болезней движений принципиально новой функциональной нейрохирургической технологии – высокочастотной электростимуляции глубинных отделов мозга, или глубинной стимуляции мозга (ГСМ), в англоязычной литературе — deep brain stimulation. Она была впервые предложена группой французских нейрохирургов из Гренобля (A.L. Benabid, P. Pollak). Сущность метода заключается в стереотаксической имплантации электрода в мозговую «мишень» и осуществлении его стимуляции импульсным генератором в специально подобранном режиме. Данная технология прошла успешную апробацию на тысячах больных с паркинсонизмом (особенно при дрожательном фенотипе заболевания), различными формами идиопатической и симптоматической дистонии, эссенциальным тремором и другими тяжелыми и нередко некурабельными состояниями. Технология ГСМ доказала свою высокую эффективность и надежность, низкий риск побочных эффектов, возможность осуществления долговременной стимуляции с поддержанием достойного качества жизни оперируемых пациентов и членов их семей. Важным преимуществом ГСМ является возможность проведения двусторонней операции без опасности развития нарушений бульбарных функций [32]. В то же время следует отметить, что, несмотря на несомненную клиническую эффективность операции, после проведения ГСМ не достигается прекращения прогрессирования нейродегенеративного процесса. Обращает на себя внимание также появление сообщений, касающихся некоторых осложнений со стороны эмоционально-волевой, поведенческой и когнитивной сфер при хронической многолетней ГСМ, что требует детального дальнейшего исследования и анализа тонких нейрофизиологических механизмов действия данной процедуры.

Украинская ассоциация  по проблеме болезни Паркинсона

Специалисты украинской школы, занимающиеся проблемами паркинсонизма, прошли значительный путь, ознаменовавшийся немалыми достижениями. Научные и практические разработки в области диагностики и лечения этого заболевания позволили еще в 1972 году (по инициативе профессора Н.Б. Маньковского) открыть на базе Института геронтологии АМН СССР (в настоящее время — ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины») первое в странах постсоветского пространства специализированное отделение по экстрапирамидным заболеваниям с центром паркинсонизма. Избранное направление и методы оказания медицинской помощи больным паркинсонизмом оказались весьма перспективными для дальнейшего развития.

Очередным организационным этапом создания структуры общественной медицинской организации, объединяющей больных БП и специалистов, занимающихся проблемой паркинсонизма, было создание в 1994 году Украинской ассоциации по проблеме паркинсонизма. Ассоциация подняла работу по социальной реабилитации больных на более высокий уровень.

В 1997 году наша Ассоциация принята в Европейский паркинсонический союз (EPDA). В 2001, 2004 и 2009 гг. в Киеве по инициативе EPDA проведены международные симпозиумы «Болезнь Паркинсона: реальность и перспективы», на которых были обсуждены современные аспекты диагностики, лечения и реабилитации больных БП. Следует полагать, что перспективными направлениями терапии будущего являются разработка новых и совершенствование современных лекарственных форм и методов стереотаксической нейрохирургии, активация синтеза эндогенных нейротрофических факторов, а также имплантация клеток, преформированных на синтез дофамина и трофогенов методами генной инженерии.

Bibliography

1. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Г.Н. Крыжановский, И.Н. Карабань, С.В. Магаева, В.Г. Кучеряну, Н.В. Карабань. — М.: Медицина, 2002. — 335 с.

2. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. — М.: Медпресс, 1999. — 416 с.

3. Карабань Н.В. Комплексна патогенетична терапія хвороби Паркінсона (клінічні, діагностичні, медико-соціальні аспекти): Автореф. дис… д-ра мед. наук. — К., 2007. — 33 с.

4. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция // Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению / Ред. В.Н. Шток, И.А. Иванова-Смоленская, О.С. Левин. — М.: Медпресс-информ, 2002. — С. 125-151.

5. Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Сосудистый паркинсонизм. — К.: Здоров’я, 1982. — 208 с.

6. Маньковский Н.Б., Карабань Н.В. Особенности клинического течения и фармакотерапии болезни Паркинсона на разных этапах развития заболевания // Междунар. мед. журнал. — 2005. — Т. 11, № 4. — С. 47-51.

7. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. — Л.: Наука, 1988. — 239 с.

8. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению / Ред. В.Н. Шток, И.А. Иванова-Смоленская, О.С. Левин. — М.: Медпресс-информ, 2002. — С. 87-124.

9. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменция: руководство для врачей. — М.: Медпресс-информ, 2010. — 264 с.

10. Braak H., Del Tredici K., Rub V. et al. Staging of brain pathology related to sporadie Parkinson’s disease // Neurobiol. ­Aging. — 2003. — 24. — P. 194-211.

11. Brooks D.J. The early diagnosis of Parkinson’s disease // Ann. Neurol. — 1998. — 44 (suppl. 1). — P. 10-18.

12. Brooks D.J. Monitoring neuroprotection and restorative therapies in Parkinson’s disease with PET // J. Neural. Transm. Suppl. — 2000. — 60. — P. 125-137.

13. Fahn S., Elton R.L. For the UPDRS Committee. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale // Recent Developments in Parkinson’s disease / Eds S. Fahn, C.D. Marsden, D. Calne, M. Goldstein. — Florham Park, NJ: McMillan Healthcare Information, 1987. — P. 153-163.

14. Hartmann A., Agid Y., Schapira A. Pathophysiology of Parkinson’s disease // Parkinsonian Disorders in Clinical Practice / Eds. A. Schapira, A. Hartmann, Y. Agid. — Blackwell Publishing Ltd, 2009. — P. 1-10.

15. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1992. — 55. — P. 181-184.

16. Inzelberg R., Bonuccelli V., Schechtman E. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson’s dise-ase // Mov. Disord. — 2006. — 21. — P. 1375-1379.

17. Jellinger K.A. Lewy body-related alpha-synucleinopathy in the aged human brain // J. Neural. Transm. — 2004. — 111. — P. 1219-1235.

18. Jenner P. Factors influencing the onset and persistence of dyskinesia in MPTP treated primates // Ann. Neurol. — 2000. — 47 (4 suppl.1). — P. 90-99.

19. Langston J.W. The Parkinson’s complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg // Ann. Neurol. — 2006. — 59. — P. 591-596.

20. De Lau L.M., Breteler M.M. Epidemiology of Parkinson’s disease // Lancet Neurol. — 2006. — 5. — P. 525-535.

21. Nutt J.G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa // Mov. Disord. — 2008. — 23 (suppl. 3). — P. S580-S584.

22. Obeso J.A., Olanow C.W., Nutt J.G. Levodopa motor complications in Parkinson’s disease // Trends Neurosci. — 2000. — 23 (suppl.10). — P. S2-S7.

23. Olanow C., Watts R., Koller W. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines // Neurology. — 2001. — V. 56 (suppl. 5). — P. 1-88.

24. Olanow C.W., Schapira A.H., Agid Y. Neuroprotection for Parkinson’s disease: prospects and promises // Ann. Neurol. — 2003. — 53 (suppl. 3). — P. S1-S2.

25. Olanow C.W. Pathogenesis of cell death in Parkinson’s dise-ase // Mov. Disord. — 2007. — 22. — P. S335-S342.

26. Olanow C.W., Stern M.B., Sethi K. The Scientific and Clinical Basis for the Treatment of Parkinson’s Disease // ­Neurology. — 2009. — V. 72, № 21 (suppl. 4). — P. S1-S136.

27. Pfeiffer R.F., Gutmann L., Hull L. et al. Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson’s disease // Park. Relat. Disord. — 2007. — 13. — P. 93-100.

28. Stacy M.A., Street V. Dopamine Agonists // Handbook of Parkinson’s disease. Fourth edition / Eds R. Pahwa, K.E. Lyons. — NY; London; Informa: Healthcare, 2007. — P. 335-338.

29. Schapira A., Olanow C.W. Neuroprotection in Parkinson’s disease: myths, mysteries and misconceptions // JAMA. — 2004. — 291. — P. 358-364.

30. Schapira A.H. The clinical relevance of levodopa toxicity in the treatment of Parkinson’s disease // Mov. Disord. — 2008. — 23 (suppl. 3). — P. S515-S520.

31. Walter B.L., Vitek J.L. Surgical treatment for Parkinson’s disease // Lancet Neurol. — 2004. — 3. — P. 719-728.

32. Weaver F.M., Tollett K., Stein M. et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomized controlled trial // JAMA. — 2009. — 301. — P. 63-73.

COVID-19 связан с повышенным риском развития болезни Паркинсона

Было опубликовано три отчета, которые сообщают о случаях относительно молодых пациентов с COVID-19, у которых развился клинический паркинсонизм изолированно или с другими неврологическими нарушениями в течение 2-5 недель после заражения.

Возраст пациентов был 35, 45 и 58 лет соответственно. У всех была тяжелая респираторная инфекция, потребовавшая госпитализации. У двух из трех пациентов симптомы паркинсонизма купировались  приемом традиционных дофаминергических препаратов, третий пациент выздоровел самопроизвольно.

Во всех случаях визуализация головного мозга выявила снижение функции нигростриарной дофаминовой системы, что типично наблюдается при болезни Паркинсона.

Ни у одного из пациентов не было семейной истории или каких-либо признаков продромальной болезни Паркинсона.

Один пациент прошел генетическое тестирование, и у него не было обнаружено никаких факторов риска болезни Паркинсона.

Клинические случаи и возможные механизмы развития болезни Паркинсона на фоне COVID-19, обсуждаются в статье под названием «Является ли COVID-19 «идеальным штормом» для болезни Паркинсона?»; 21 октября, онлайн-журнал Trends in Neurosciences.

При длительном течении  COVID-19 возможны остаточные неврологические симптомы, такие как «мозговой туман» и депрессия – это соответствует повреждению мозга и, возможно, предрасполагает к болезни Паркинсона.

Доктор Брундин, директор Центра изучения нейродегенеративных заболеваний в Исследовательском Институте Ван Андела в Гранд-Рапидсе, штат Мичиган, считает, что вышеуказанный факт должен препятствовать идее коллективного иммунитета. «Это очень плохая идея — подвергать большой процент населения воздействию вируса, который мы не понимаем», — заявил Брундин.

Брундин также подчеркивает необходимость как можно более агрессивного лечения пациентов с COVID-19: уменьшение воспалительной реакции может превентировать неврологические осложнения.

Авторы утверждают, что вышеуказанные клинические случаи не имеют четких доказательств причинно-следственной связи между COVID-19 и развитием паркинсонизма.

 

«Возможно, исследуемые пациенты имели пороговое количество нигральных дофаминовых нейронов, а вирусная инфекция в критический момент ускорила текущий нейродегенеративный процесс. Однако быстрое появление тяжелой двигательной симптоматики в непосредственной временной близости с вирусной инфекцией по-прежнему указывает на наличие причинно-следственной связи», — пишут исследователи.

Нейропатологическое исследование пациентов, умерших от COVID-19  выявило активацию микроглии и инвазию цитотоксических Т-клеток в ствол мозга, что ассоциировано с болезнью Паркинсона.

Три возможных механизма «идеального шторма»

Авторы описывают три возможных механизма, которые могут объяснить связь между COVID-19 и болезнью Паркинсона.

Во-первых, вирус может вызвать гиперкоагуляцию. Небольшие инфаркты во многих органах, включая головной мозг, могут стать причиной болезни Паркинсона.

С другой стороны, вирус может запускать защитную реакцию нервных клеток, которая приводит к увеличению выработки  альфа-синуклеина и его слипанию — отличительному признаку болезни Паркинсона.

Наконец, причиной может быть серьезное системное воспаление.

Эти механизмы совместно, в особенности последние два, могут опосредовать «идеальный шторм» для развития болезни Паркинсона.

«Появляется все больше свидетельств того, что альфа-синуклеин является участником иммунной системы и может быть мишенью вирусных  инфекций», — поясняет Брундин. Исследования подтверждают: у мышей, инфицированных вирусом лихорадки Западного Нила, вызывающим энцефалит, наблюдается увеличение и скопление альфа-синуклеина.

Данных о нейровоспалительных изменениях или увеличении продукции альфа-синуклеина в головном мозге пациентов, умерших от COVID-19, на данный момент недостаточно.

Также в нескольких эпидемиологических исследованиях было показано, что гепатит С связан с повышенным риском развития болезни Паркинсона, но своевременный прием противовирусных препаратов нивелирует этот риск.

Заключение

Авторы призывают к долгосрочному наблюдению за большими когортами пациентов, переболевших COVID-19, и мониторингу проявлений болезни Паркинсона. По их словам, обнаружение  повышенного риска развития болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройств, будет критически определять методы лечения для его снижения.

 

Trends Neurosci. Published online October 21, 2020.

Фармакологическое лечение болезни Паркинсона — Болезнь Паркинсона

Ключевые слова:

Клинические испытания, Дофамин, Новые методы лечения, Управление, Болезнь Паркинсона, Фармакологическое лечение ), и он должен вырабатываться в центральной нервной системе (ЦНС), чтобы действовать в полосатом теле. Он в основном синтезируется в нейронах, продуцирующих дофамин (дофаминергические нейроны) в головном мозге, при этом небольшое количество дофамина также вырабатывается в мозговом веществе надпочечников (7).Здесь мы обсуждаем путь, связанный с синтезом дофамина в ЦНС.

В классическом пути биосинтеза дофамина прямым метаболическим предшественником является L-дигидроксифенилаланин (леводопа или L-ДОФА), который синтезируется либо непосредственно из тирозина (незаменимая аминокислота), либо косвенно из фенилаланина (незаменимая аминокислота). (8). L-фенилаланин превращается в L-тирозин в печени под действием фермента фенилаланингидроксилазы (PH) в присутствии кислорода, железа и тетрагидробиоптерина в качестве кофакторов (8, 9).Затем тирозин, продуцируемый в печени, транспортируется по активному транспортному механизму в дофаминергические нейроны головного мозга. За этим следует превращение L-тирозина в L-DOPA посредством гидроксилирования фенольного кольца ферментом тирозингидроксилазой (TH). Впоследствии L-DOPA превращается в 3,4-дигидроксифенэтиламин (дофамин) посредством декарбоксилирования ферментом L-3,4-дигидроксифенилаланин декарбоксилазой (DOPA декарбоксилаза) на пресинаптическом конце (8). DOPA декарбоксилаза также известна как декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (AADC) из-за ее действия на все встречающиеся в природе ароматические L-аминокислоты, в дополнение к L-DOPA.Кроме того, в определенных условиях дофамин также может быть синтезирован второстепенным путем, в котором L-тирозин превращается в п-тирамин (опосредовано AADC) с последующим гидроксилированием до дофамина ферментом CYP2D6 (цитохром P450 2D6), который обнаружен в черной субстанции человеческого мозга (10–12).

Дофамин метаболизируется после обратного захвата в дофаминергические нейроны или глиальные клетки (13). Он подвергается окислительному дезаминированию, катализируемому ферментом моноаминоксидазой (MAO) в присутствии флавинадениндинуклеотида (FAD), с образованием реактивного альдегида 3,4-дигидроксифенилацетальдегида (DOPAL).ДОПАЛ инактивируется путем преобразования в 3,4-дигидроксифенилэтанол (ДОПЕТ) алкогольдегидрогеназой (АДГ) или в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту (ДОПАК) альдегиддегидрогеназой (АЛДГ) (13). Затем DOPAC разлагается до биологически неактивного метаболита гомованиловой кислоты (HVA) под действием фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT). Альтернативно, дофамин метаболизируется до 3-метокситирамина с помощью COMT, который, в свою очередь, превращается в 3-метокси-4-гидроксиацетальдегид с помощью MAO. Вышеупомянутый ALDH затем преобразует его в HVA, который выводится с мочой (8).Эти пути проиллюстрированы на.

Рисунок 1

Метаболический путь синтеза и клиренса дофамина . Дофамин синтезируется из фенилаланина или тирозина посредством последовательных реакций, катализируемых в основном декарбоксилазой PH, TH и DOPA. Он также может быть синтезирован из тирамина второстепенным путем с помощью CYP2D6. (подробнее …)

Множественные компоненты этого пути были нацелены на лечение болезни Паркинсона. Например, гены, кодирующие ограничивающие скорость ферменты синтеза дофамина, TH и AADC, были частью экспериментальной лентивирусной генной терапии ProSavin (Oxford Biomedica), которая была испытана на пациентах с БП (14).Леводопа составляет основу режимов лечения БП, при этом также используются ингибиторы метаболических ферментов МАО-В и СОМТ. Эти препараты подробно обсуждаются в оставшейся части этой главы.

ТЕКУЩИЕ ЛЕЧЕНИЯ

В настоящее время не существует лекарств, модифицирующих болезнь, но применяемые методы лечения могут предложить значительное облегчение двигательных симптомов. Они предлагают небольшую клиническую пользу с точки зрения немоторных проявлений БП. Обычной практикой является откладывание начала лечения до тех пор, пока симптомы пациента не станут беспокоящими, чтобы уменьшить влияние побочных эффектов.

Леводопа

Основой современного лечения БП являются препараты на основе леводопы, предназначенные для замены дофамина в истощенном полосатом теле. Как описано выше, дофамин сам по себе не может проникать через ГЭБ и не может использоваться для лечения БП (2). В отличие от этого предшественник дофамина леводопа способен проникать через ГЭБ и может применяться в качестве терапии. После абсорбции и прохождения через ГЭБ он превращается в нейромедиатор дофамин под действием ДОФА декарбоксилазы (6) (). Обычно пациенты начинают с низкой дозы леводопы, при этом доза титруется в зависимости от реакции пациента на лечение, сбалансированной с учетом испытываемых побочных эффектов.Большинству пациентов требуется доза в диапазоне 150–1000 мг в день, разделенная на несколько приемов (15). Увеличение доз приводит к повышенному риску развития проблемных побочных эффектов, как обсуждается ниже (15). Как правило, клинический эффект леводопы проявляется быстро и может длиться несколько часов, особенно на ранних стадиях заболевания (15). Однако по мере того, как болезнь прогрессирует, действие препарата обычно проходит через более короткие промежутки времени, и часто требуется увеличенная частота дозирования.

Леводопа, хотя и эффективна, обладает значительными побочными эффектами, которые составляют важную часть болезни, испытываемой пациентом, особенно на запущенной стадии. Некоторые из связанных с ним побочных эффектов возникают в результате превращения леводопы в дофамин вне ЦНС (периферическое преобразование) под действием ДОФА-декарбоксилазы (6, 16). Эти эффекты сводятся к минимуму введением леводопы в комбинации с периферическими ингибиторами декарбоксилазы ДОФА, как обсуждается ниже. Продолжительное употребление может привести к серьезным двигательным осложнениям, включая дискинезии, и серьезным моторным колебаниям (6).

Дискинезии — это непроизвольные скручивающие гиперкинетические движения, которые обычно возникают при максимальной дозе препарата (но могут также возникать по мере истечения срока действия препарата или даже во время перерывов) (17, 18). Возникновение проблемных дискинезий можно лечить снижением дозы леводопы, а это означает, что необходимо найти трудный баланс между оптимизацией контроля моторных симптомов и минимизацией побочных эффектов. У пациентов, которые ранее хорошо реагировали на леводопу, но у которых развились проблемные дискинезии, можно рассмотреть возможность глубокой стимуляции головного мозга, которая может позволить контролировать двигательные симптомы при снижении дозы леводопы.Это подробно обсуждается в главе 8. Явление включения-выключения относится к тому факту, что пациенты с поздней стадией болезни Паркинсона могут испытывать быстрые колебания своей двигательной функции. Во время «включенного» состояния моторные симптомы контролируются относительно хорошо, но быстрое прекращение действия леводопы оставляет пациента в «выключенном» состоянии, в котором у него наблюдаются тяжелые паркинсонические моторные особенности. Эти колебания могут быть особенно проблематичными и серьезно ограничивать работу. Вероятными причинами этих моторных симптомов являются переменная абсорбция и транзит лекарственного средства через ГЭБ, а также возникающие в результате колебания пресинаптических и постсинаптических уровней дофамина в нигростриатальном пути (19-25).Другие важные побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, и ортостатическая гипотензия. Психоневрологические особенности, включая тревогу и галлюцинации, могут возникать из-за «нецелевых» эффектов дофамина, действующего в экстранигральных областях мозга (6, 16).

Некоторые стратегии, используемые для противодействия побочным эффектам леводопы, включают использование минимальной эффективной дозы, фракционирование дозы и использование альтернативных дофаминергических методов лечения. Исторически использовалась временная отмена леводопы («отпуск леводопы»), но это больше не рекомендуется (6, 26).Чтобы уменьшить периферические побочные эффекты, леводопа вводится в сочетании с ингибиторами декарбоксилазы ДОФА, такими как бенсеразид и карбидопа. Эти соединения не проникают через ГЭБ, но избирательно предотвращают периферическое превращение леводопа в дофамин, тем самым уменьшая периферические побочные эффекты (27, 28). Наиболее часто назначаемыми комбинированными препаратами являются карбидопа / леводопа (ко-карельдопа [торговые названия Синемет, Фармакопа, Атамет]) и бенсеразид / леводопа (ко-бенелдопа [торговое название Мадопар]) (29).Эти соединения доступны в нескольких составах, включая препараты с модифицированным высвобождением, которые могут быть полезны для контроля симптомов в течение ночи и ограничения ранних утренних симптомов, а также в виде суспензий, которые могут быть полезны для пациентов, испытывающих трудности с глотанием (6, 29–31). .

Совсем недавно было показано, что непрерывная кишечная инфузия геля леводопы (Duodopa [AbbVie Limited] — комбинация леводопы с карбидопой) эффективна с точки зрения уменьшения серьезных моторных колебаний по сравнению с пероральным приемом леводопы — вероятно, это результат более последовательного приема леводопы. абсорбция.Однако в настоящее время это лечение слишком дорогое для широкого использования (29). Исследователи продолжают сосредоточиваться на разработке других пероральных препаратов длительного действия, а также других способов доставки лекарств, которые могут позволить улучшить клиническую эффективность и профили побочных эффектов в будущем (29).

Агонисты дофамина

Агонисты дофаминовых рецепторов появились на рынке для лечения БП в 1978 году. Обычно используемые агонисты содержат фрагмент этаноламина, и их можно разделить на группы, полученные из спорыньи и не полученные из спорыньи, в зависимости от специфичности рецептора (см.) (32).Эти препараты стимулируют активность дофаминовой системы за счет связывания с дофаминергическими рецепторами и, в отличие от леводопы, не нуждаются в превращении в дофамин (2, 6). Агонисты дофамина часто назначают в качестве начальной терапии БП, особенно у более молодых пациентов (6, 33). Такой подход позволяет отложить применение леводопы, что может снизить влияние проблемных двигательных осложнений, о которых говорилось выше (6, 33). Некоторые из перечисленных препаратов больше не используются в клинической практике, так как наблюдались значительные идиосинкразические побочные эффекты.Например, перголид был отменен в 2007 году после того, как исследования показали, что он был связан с риском перикардиального, забрюшинного и плеврального фиброза (34).

Таблица 1

Классификация агонистов дофамина.

Некоторые из этих препаратов доступны в формах с контролируемым или пролонгированным высвобождением в форме таблеток, пластырей и инъекций. Пластыри с ротиготином, например, полезны для пациентов, которые не могут принимать пероральные лекарства, например, когда они не принимают внутрь при подготовке к операции.Переключение пациента на пластыри с ротиготином в этих условиях требует расчета дозы, эквивалентной леводопе, в их существующем режиме лечения, чтобы гарантировать, что они получают адекватное лечение. Хотя они могут быть менее эффективны, чем леводопа в контроле моторных симптомов БП, при том, что большинству пациентов в конечном итоге требуется терапия леводопой, агонисты дофамина могут быть полезны у пациентов с незначительными симптомами, у тех, кто не переносит леводопу, или в качестве вспомогательного средства. на терапию леводопой.

Период полувыведения препарата и, следовательно, продолжительность действия зависит от пациента и типа прописанного агониста (6). При начале приема агонистов дофамина доза обычно постепенно увеличивается в зависимости от реакции пациента и возникших побочных эффектов (6). Из обычно назначаемых агонистов дофамина обычная дозировка следующая: общая суточная доза ропинирола 9–16 мг (максимум 24 мг), разделенная на три-четыре приема; до 3,3 мг общей суточной дозы прамипексола, разделенной на три приема; и 4–6 мг ротиготина один раз в сутки (35).Апоморфин используется реже, но может быть полезен для облегчения тяжелых эпизодов «выключения» при подкожной инъекции или у пациентов с тяжелыми двигательными колебаниями (несмотря на оптимизацию других лекарств) в виде подкожной инфузии. Некоторые доклинические и визуализирующие исследования показали, что агонисты дофамина могут обладать антиоксидантными свойствами и приводить к уменьшению потери дофаминергических нейронов, хотя нет убедительных доказательств того, что эти препараты обладают эффектом модификации болезни (36-40).

Было показано, что лечение агонистами дофамина приводит к снижению частоты и тяжести дистонии, двигательных колебаний и дискинезии по сравнению с леводопой (6, 33). Однако они могут вызывать другие серьезные побочные эффекты (41). Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту (которые возникают из-за стимуляции области постремы, расположенной в мозговом веществе в месте, где нарушается ГЭБ), сухость во рту, бессонницу, периферические отеки, запоры, обмороки, галлюцинации и сонливость ( 2, 6, 33).

Пожалуй, наиболее важным побочным эффектом агонистов дофамина является развитие компульсивных и импульсивных поведенческих проблем (расстройство контроля над импульсами [ICD]). Симптомы могут включать гиперсексуальность, азартные игры, переедание, компульсивные покупки / покупки, пандинг и хобби (навязчивое использование Интернета, художественные усилия и письмо) (42–48). Важно, чтобы клиницисты проявляли бдительность в отношении таких проблем после начала приема агонистов дофамина, поскольку они могут привести к серьезным проблемам для пациента с финансовой и социальной точки зрения.ICD может привести к проблемам с межличностными отношениями, благополучием опекунов и качеством жизни. Определенные формы поведения могут быть более распространены у мужчин (например, гиперсексуальность) или женщин (например, компульсивные покупки), а МКБ чаще встречается у людей с историей зависимости (например, от алкоголя или азартных игр) (41). ИКД встречается у 15–20% пациентов, принимающих агонисты дофамина (имеется также повышенный риск ИКБ при приеме леводопы, хотя он намного меньше, чем при приеме агонистов дофамина) (49, 50). Предлагаемые механизмы включают действие агонистов дофамина на мезолимбический дофаминергический путь, орбитофронтальную кору, а также опиатную и серотониновую системы (42, 47).

Еще одним важным фактором является риск синдрома отмены агонистов дофамина (DAWS), который может возникнуть, когда человек с компульсивным или импульсивным поведением прекращает прием или снижает дозу агонистов дофамина (48). Симптомы абстинентного синдрома могут включать беспокойство, панические атаки, бессонницу, раздражительность, дисфорию, возбуждение, усталость, ортостатическую гипотензию, потоотделение и тягу к наркотикам (51). Таким образом, отмена агонистов дофамина должна выполняться осторожно, с клинической бдительностью в отношении этих проблем.Как и в случае с ICD, DAWS может иметь серьезные психосоциальные последствия.

Ингибиторы моноаминоксидазы B (MAO-B)

Другие лекарства от БП действуют путем ингибирования ферментов, участвующих в метаболизме дофамина, что сохраняет уровни эндогенного дофамина. Один из таких классов — ингибиторы МАО-В. Как обсуждалось выше, МАО-В является одним из основных ферментов, участвующих в расщеплении дофамина, и поэтому снижение активности этого фермента приводит к увеличению дофаминергической активности в полосатом теле, опосредованной эндогенным дофамином (см.) (6).Их использование облегчает двигательные симптомы у пациентов с БП, и, как и агонисты дофамина, они могут использоваться в качестве начального варианта лечения, чтобы отсрочить необходимость терапии леводопой и снизить риск моторных осложнений, вызванных леводопой (33). Хотя их иногда достаточно для контроля симптомов на ранних стадиях заболевания, большинству пациентов в конечном итоге требуется лечение на основе леводопы. Ингибиторы МАО-В также можно использовать в комбинации с препаратами на основе леводопы, чтобы уменьшить дозу леводопы.

Обычно используемые ингибиторы МАО-В включают селегилин (Депренил, Элдеприл, Зелапар) и разагилин (Азилект). Совсем недавно для использования при БП был одобрен препарат сафинамид (Ксадаго), который, по-видимому, имеет несколько механизмов действия, одним из которых считается ингибирование МАО-В (52). Рекомендуемая дозировка селегилина составляет 5–10 мг в сутки, а разагилина — 0,5–1 мг один раз в сутки (35). Ингибиторы МАО-В обычно хорошо переносятся, при этом наиболее частой проблемой являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.Другие побочные эффекты включают боли в суставах, депрессию, усталость, сухость во рту, бессонницу, головокружение, спутанность сознания, кошмары, галлюцинации, симптомы гриппа, расстройство желудка и головную боль (6, 33).

Ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы

Как обсуждалось выше, еще один фермент, который участвует в деградации дофамина, — это COMT (). Следовательно, ингибиторы СОМТ также предлагают терапевтические средства для сохранения уровня эндогенного дофамина за счет уменьшения его распада (6, 33). Они преимущественно используются в качестве дополнительной терапии леводопы, продлевая ее действие за счет увеличения периода полужизни и доставки в мозг.У некоторых пациентов это позволяет контролировать двигательные симптомы с сокращением времени отдыха по сравнению со стандартными комбинациями леводопа / ингибитор ДОФА декарбоксилазы (36). Их часто прописывают пациентам, когда «истощение» дозы в конце приема представляет собой особую проблему, при использовании только терапии леводопой.

Ингибиторы COMT выпускаются в форме таблеток и обычно не назначаются в качестве монотерапии, поскольку сами по себе они оказывают лишь ограниченное влияние на симптомы БП. Примеры ингибиторов COMT включают энтакапон (Comtan), толкапон (Tasmar) и опикапон (Ongentys).Энтакапон часто используется в составе комбинированного препарата вместе с карбидопой и леводопой (Сталево, Састрави) (6, 35). Типичная дозировка энтакапона составляет 200 мг четыре-восемь раз в день с каждой дозой леводопы и 100 мг три раза в день в случае толкапона — двух наиболее часто используемых ингибиторов СОМТ. Следует отметить, что ингибиторы СОМТ могут приводить к усилению побочных эффектов, вызванных леводопой, включая дискинезии, и, возможно, они требуют снижения дозы леводопы (35).Толкапон связан с необычным, но потенциально серьезным риском гепатотоксичности, и поэтому энтакапон обычно является предпочтительным (35). Таким образом, лечение толкапоном требует мониторинга функциональных проб печени. Другие необычные побочные эффекты включают сонливость, тошноту, потерю аппетита, диарею, головокружение, изменение цвета мочи на оранжевый, галлюцинации, боль в животе, головные боли, спутанность сознания, сухость во рту и боль в груди (6, 35).

Антихолинергические средства

Все обсуждаемые до сих пор лекарства предназначены для увеличения дофаминергической активности в полосатом теле.Для лечения БП используется небольшое количество лекарств, которые действуют через недофаминергические механизмы. Один из таких классов препаратов — холинолитики. Они снижают активность нейромедиатора ацетилхолина, действуя как антагонисты холинергических рецепторов (35). Хотя их роль ограничена и теперь они назначаются нечасто, они могут дать некоторые преимущества в улучшении ригидности и тремора при БП (53). Потеря дофаминергических нейронов приводит к нарушению нормального баланса между дофамином и ацетилхолином в головном мозге, а антихолинергические препараты могут приводить к восстановлению и поддержанию нормального баланса между этими двумя нейротрансмиттерами (33).

Основная роль этих препаратов заключается в лечении молодых пациентов на ранних стадиях болезни в облегчении легких двигательных симптомов, особенно тремора и ригидности мышц (35). Антихолинергические препараты играют большую роль при БП с преобладанием тремора, где они могут использоваться в качестве монотерапии на ранних стадиях. Однако, когда используются холинолитики, они обычно применяются в сочетании с леводопой и другими вышеупомянутыми лекарствами. Их обычно избегают пожилым пациентам или пациентам с когнитивными проблемами из-за повышенного риска путаницы с этим классом лекарств (35).Существуют препараты в виде таблеток и пероральных суспензий. Примеры холинолитиков включают бензтропин, орфенадрин, проциклидин и тригексифенидил (бензгексол) (35). Общие побочные эффекты включают помутнение зрения, сухость во рту, запоры, сонливость, проблемы с мочеиспусканием, задержку мочи, спутанность сознания, когнитивные нарушения, галлюцинации, головокружение, проблемы с глотанием, дискинетические движения и проблемы с памятью. Хотя сухость во рту считается побочным эффектом антихолинергических средств, у пациентов, у которых слюнотечение является особой проблемой, уменьшение слюноотделения, вызванное антихолинергическими препаратами, является желательным эффектом, и они могут фактически использоваться для лечения этого симптома (33, 35, 36).

Амантадин

Изначально амантадин (Симметрел) был разработан как противовирусный препарат для лечения гриппа, но впоследствии он был использован для лечения БП. Его можно использовать для лечения ригидности, тремора в состоянии покоя, а иногда и усталости, и может предложить кратковременное улучшение симптомов. Это также может позволить использовать более низкую дозу леводопы, что снижает риск дискинезии. Однако его наиболее полезным свойством, вероятно, является тот факт, что его можно использовать для ограничения тяжести дискинезий, вызванных леводопой (54).Следует отметить, что доказательства использования амантадина для контроля симптомов БП ограничены, и в Кокрановском обзоре 2003 г. сделан вывод о том, что не было достаточных доказательств, чтобы рекомендовать его использование при БП (55).

Химически это производное адамантина в виде 1-адамантиламина или 1-аминоадамантана. Неизвестно, каким образом амантадин может оказывать антипаркинсонический эффект, но он действует как слабый антагонист глутамата в отношении рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR) (54). Как и большинство других обсуждаемых препаратов против Паркинсона, его начинают с низкой дозы и постепенно повышают.Он выпускается в форме таблеток и жидкого сиропа. Хотя в целом он хорошо переносится, возможные побочные эффекты, связанные с использованием амантадина, включают галлюцинации, спутанность сознания и нарушение концентрации, ретикулярное ливедо, отек ног, помутнение зрения, тошноту и рвоту, потерю аппетита, бессонницу и кошмары, потливость, возбуждение и головную боль (35). ).

НЕОБХОДИМЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

Обсуждаемые лекарства используются для контроля симптомов болезни Паркинсона, но ни одно из них не влияет на течение болезни.Хотя в настоящее время не существует методов лечения БП, модифицирующих заболевание, в настоящее время изучается ряд многообещающих новых подходов (56, 57). Помимо новых экспериментальных соединений, существует также большой интерес к перепрофилированию лекарств — использованию лекарств с установленным клиническим показанием — в новых условиях. Поскольку такие препараты использовались ранее, данные о безопасности уже существуют, поэтому проведение клинических испытаний потенциально может быть ускорено. Помимо новых лекарств, существует ряд регенеративных подходов, которые в настоящее время проходят или собираются пройти клинические испытания.К ним относятся генные терапии, такие как ProSavin — лентивирусный вектор, несущий гены, кодирующие DOPA-декарбоксилазу, TH и гуанозинтрифосфатциклогидролазу-1 (GTPCh2), и подходы со стволовыми клетками (последний подробно обсуждается в главе 9) (14, 57 ). Эти регенерирующие методы лечения предназначены не для того, чтобы оказывать влияние на болезнь, а для восстановления дофаминергической активности в полосатом теле более физиологическим образом, чем то, что в настоящее время достигается с помощью дофаминергических препаратов, теоретически со сниженным риском побочных эффектов леводопы (58).

Существует множество доказательств того, что агрегация альфа-синуклеина (α-синуклеина) играет центральную роль в патогенезе БП (59, 60). Таким образом, существует большой интерес к тому, как этот процесс может быть направлен на потенциальные методы лечения. Были разработаны терапевтические подходы, направленные на:

1. снижение продукции α-синуклеина

2. подавление агрегации α-синуклеина

3. усиление внутриклеточной и внеклеточной деградации агрегатов α-синуклеина

4. снижение поглощения внеклеточного α-синуклеина соседними клетками (56)

Иммунотерапия, нацеленная на α-синуклеин, сейчас начинает проходить клинические испытания.Недавно Affiris завершил Фазу 1 клинических испытаний синтетической вакцины AFFITOPE PD03A, содержащей пептид, имитирующий α-синуклеин (61). Этот состав был протестирован на 36 пациентах с ранней стадией БП, которые получали вакцину подкожно, и было обнаружено, что он очень хорошо переносится с легкими побочными эффектами. Пассивный иммунотерапевтический агент PRX002 (Prothena), нацеленный на α-синуклеин, также был протестирован в клинических испытаниях фазы 1a и фазы 1b. Это гуманизированное моноклональное антитело, с 96.Наблюдалось 5% снижение уровня свободного α-синуклеина в сыворотке крови (62, 63). Никаких серьезных побочных эффектов или токсичности не наблюдалось, и препарат прошел клинические испытания фазы 2 (64). Другая пассивная иммунотерапия на основе α-синуклеина, BIIB-054 (Biogen), оказалась хорошо переносимой с удовлетворительным фармакокинетическим профилем (65, 66). Ряд других экспериментальных иммунотерапевтических агентов также находится в стадии исследования (67–69). Кроме того, лекарства, направленные на усиление внеклеточной деградации α-синуклеина, рассматриваются как потенциальные терапевтические варианты для лечения БП, например, сериновая протеаза Калликреин 6 (KLK6 или нейрозин) (70, 71).

Помимо увеличения клиренса α-синуклеина, еще одним потенциальным средством могло бы стать снижение продукции α-синуклеина, что может быть достигнуто с помощью технологии РНК-интерференции (РНКи). Хотя это еще не дошло до испытаний на людях, in vitro, и исследования на животных дали некоторые интересные результаты. Например, короткая шпилечная РНК (shRNA), нацеленная на α-синуклеин, была доставлена ​​крысам через лентивирусный вектор, что привело к подавлению экспрессии эктопического α-синуклеина человека в полосатом теле.Малая интерферирующая РНК (миРНК), доставленная в гиппокамп мыши, также снижает экспрессию эндогенного α-синуклеина после 2-недельной инфузии без признаков токсичности (72, 73). Последующее использование siRNA у приматов, кроме человека, продемонстрировало снижение уровней α-синуклеина на 40-50%. Однако этот подход не продвинулся в сторону клинических испытаний из-за отсутствия финансирования (74). Крысы, получавшие shРНК, также продемонстрировали снижение уровня α-синуклеина на 35% (75). Конечно, проблема подавления уровней α-синуклеина до такой степени заключается в том, что нормальная функция белка теряется.В некоторых исследованиях значительное снижение уровней α-синуклеина сопровождалось усилением нейротоксичности, а в некоторых даже было выявлено дегенерация нигростриатальной системы (76–78). Следовательно, необходимы обширные доклинические данные по безопасности, если эти методы будут введены в клинические испытания.

Другой подход к снижению продукции α-синуклеина включает снижение его экспрессии на уровне транскрипции. Для этого были предложены агонисты бета-2-адренорецепторов (бета-2AR), такие как кленбутерол, и они достигли более чем 35% снижения экспрессии альфа-синуклеина в клеточной линии нейробластомы и в корковых нейронах крыс (79 ).Было высказано предположение, что они действуют путем ацетилирования гистона 3 лизина 27 промоторов и энхансеров α-синуклеина. Подтверждающие доказательства потенциальной пользы этих препаратов получены из двух эпидемиологических исследований, проведенных в Норвегии с участием очень большого числа пациентов, из которых следует, что агонисты бета-2AR требуют дальнейшего исследования и что они могут сыграть роль в лечении БП в будущем (79 ).

Из других существующих препаратов, рассматриваемых для перепрофилирования, два вступили в клинические испытания — химиотерапевтическое средство, нилотиниб, и агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, эксенатид.Нилотиниб — это ингибитор тирозинкиназы c-Abl, используемый для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было обнаружено, что активность c-abl усиливается в ткани мозга пациентов с БП, что может приводить к увеличению фосфорилирования и агрегации α-синуклеина и / или снижению функции белка Паркина, участвующего в митохондриальном биогенезе (80). Нилотиниб снижает уровень α-синуклеина у трансгенных мышей A53T, а также обеспечивает определенную степень нейрозащиты (81). Было замечено, что он хорошо переносится пациентами на БП, хотя и в гораздо более низких дозах, чем обычно назначают для лечения ХМЛ (82).После этих наблюдений в 2017 году нилотиниб вошел в испытание фазы 2а, и есть большие надежды на его лечебный потенциал (83). Однако потенциальным ограничением использования ингибиторов c-abl при БП является плохой транзит через ГЭБ, и может потребоваться разработка новых агентов, чтобы обойти это.

Точно так же эксенатид, признанный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, становится многообещающим вариантом лечения БП. Нейропротекторный потенциал был замечен на доклинических моделях заболевания, с устойчивыми клиническими улучшениями, наблюдаемыми в первоначальных клинических испытаниях (84).После этого препарат был направлен на одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2, в котором пациентам подкожно вводили еженедельную дозу 2 мг (85). Аналогичным образом наблюдались улучшения в моторных показателях, которые сохранялись даже после прекращения лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные методы лечения БП предназначены для восстановления дофаминергической активности в дофамин-обедненном полосатом теле пациентов с БП с последующим улучшением двигательных симптомов.К сожалению, существует нехватка фармакологических вариантов лечения немоторных особенностей, которые, к сожалению, часто являются наиболее инвалидизирующими аспектами болезни. В настоящее время не существует установленных методов лечения, способных замедлить, остановить или изменить течение болезни. Обычно используемые препараты для лечения БП включают препараты, основанные на экзогенном введении соединений с дофаминергической активностью (например, леводопа, агонисты дофамина), и препараты, подавляющие метаболизм эндогенного дофамина (например, СОМТ, ингибиторы МАО-В) (6).Хотя леводопа может вызывать серьезные побочные эффекты, подавляющему большинству пациентов в конечном итоге требуется лечение этим препаратом. Важно отметить, что не существует стандартной схемы лечения БП, при которой к каждому пациенту применяется индивидуальный подход, учитывающий серьезность их симптомов и их временную природу, побочные эффекты, которые они испытывают, и их личные приоритеты.

Несмотря на то, что с момента появления леводопы в области лечения болезни Паркинсона произошло несколько серьезных разработок, в настоящее время исследуются многочисленные экспериментальные терапевтические подходы.К ним относятся препараты, которые специфически нацелены на патологию α-синуклеина, которая, как считается, является движущей силой нейродегенерации при БП. Эти препараты вселяют надежду на то, что агент, модифицирующий болезнь, будет выявлен в краткосрочной и среднесрочной перспективе. В сочетании с рядом регенеративных подходов, включая лечение стволовыми клетками и генную терапию, в терапии БП, вероятно, в ближайшие годы произойдет значительный прогресс, и в обозримом будущем врачи, вероятно, смогут получить доступ к ряду новых эффективных вариантов.

Конфликт интересов: Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов в отношении исследования, авторства и публикации этой главы книги.

Заявление об авторских правах и разрешении: Мы подтверждаем, что материалы, включенные в эту главу, не нарушают законы об авторских правах. В соответствующих случаях соответствующие разрешения были получены от первоначальных правообладателей. Все первоисточники должным образом отмечены и / или указаны ссылки.

Выражение признательности: Мы очень признательны Центру биоинформатики Кашмирского университета за предоставленные услуги при написании этой главы.

Лекарства от болезни Паркинсона | Parkinson’s UK

Как и любые лекарства, лекарства от болезни Паркинсона могут иметь побочные эффекты. Это означает, что некоторые вещи, которые вы считаете симптомами Паркинсона, могут быть побочными эффектами вашего лекарства.

Ниже мы перечислили некоторые побочные эффекты, о которых важно знать. Мы также включили информацию о конкретных побочных эффектах в каждый раздел о классах лекарств.

Импульсивное и компульсивное поведение

Люди, испытывающие импульсивное и компульсивное поведение, не могут устоять перед искушением заняться чем-то, зачастую таким, которое приносит немедленное вознаграждение или удовольствие.

Поведение может включать в себя азартные игры, превращение в «шопоголика», переедание или сосредоточение внимания на сексуальных чувствах и мыслях. Это может иметь огромное влияние на жизнь людей, включая семью и друзей.

Не каждый, кто принимает лекарства от болезни Паркинсона, будет испытывать импульсивное и компульсивное поведение, поэтому эти побочные эффекты не должны мешать вам принимать лекарства для контроля симптомов.

Если у вас есть история импульсивного поведения, вам следует сообщить об этом своему терапевту, специалисту или медсестре по болезни Паркинсона.

Попросить специалиста изменить режим приема лекарств или отрегулировать дозы, которые вы принимаете, — это самый простой способ контролировать импульсивное и компульсивное поведение. Итак, если вы или человек, о котором вы заботитесь, испытываете этот побочный эффект, сообщите об этом своему лечащему врачу как можно скорее, прежде чем он создаст серьезные проблемы.

Если вы не можете сразу связаться с вашим лечащим врачом, вы можете позвонить в нашу горячую линию по вопросам болезни Паркинсона в Великобритании по телефону 0808 800 0303 .

У нас есть советы, которые помогут вам справиться с импульсивным и компульсивным поведением, а также информация о том, на какое поведение следует обращать внимание.

Узнайте больше об импульсивном и компульсивном поведении.

Галлюцинации и бред

Галлюцинации и бред также могут иметь огромное влияние на повседневную жизнь.

Галлюцинация — это когда вы видите, слышите или чувствуете то, чего нет. Заблуждения — это необычные мысли, убеждения или опасения, не основанные на реальности.

Они могут возникать при приеме любого лекарства от болезни Паркинсона, но чаще встречаются при приеме агонистов дофамина. Не все испытают этот побочный эффект, и он чаще встречается на поздних стадиях болезни Паркинсона.

Беспокоиться о них естественно, но если у вас есть какие-либо проблемы, попросите своего врача дать четкую информацию о галлюцинациях и бредах, прежде чем начинать прием лекарств.

Если вы поговорите с лечащим врачом о галлюцинациях и иллюзиях, он сможет скорректировать ваш режим приема лекарств, чтобы уменьшить их влияние.

Узнайте больше о галлюцинациях и иллюзиях.

Проблемы со сном

Некоторые лекарства от болезни Паркинсона могут вызвать сильную сонливость. Иногда это происходит внезапно и без предупреждения. Убедитесь, что вы знаете, какие меры предосторожности нужно соблюдать — например, если вы умеете водить машину.

Иногда бывает трудно понять, являются ли ваши проблемы со сном частью этого состояния или они являются побочным эффектом вашего лекарства от болезни Паркинсона. Важно поговорить со своим лечащим врачом, чтобы выяснить причину этих проблем.

Узнайте больше о проблемах со сном и ночным временем при болезни Паркинсона.

Изменения артериального давления

Некоторые лекарства от болезни Паркинсона могут вызывать очень быстрое падение артериального давления, вызывая головокружение или обморок. Может помочь увеличение количества выпиваемой жидкости. Ваш специалист или медсестра по болезни Паркинсона смогут прописать вам лекарство, чтобы облегчить этот побочный эффект, и дать вам другие советы, так что поговорите с ними за дополнительными советами.

Узнайте больше о низком артериальном давлении и болезни Паркинсона.

Варианты лечения в современном лечении болезни Паркинсона | Расстройства движения | JAMA Neurology

Заместительная дофаминовая терапия леводопой была основой симптоматического лечения болезни Паркинсона (БП) в течение почти 40 лет. Хотя этот препарат остается «золотым стандартом», было введено несколько дополнительных дофаминергических препаратов, чтобы предоставить альтернативу пациентам с БП. Практические задачи при ведении БП включают определение точки, с которой и с чего следует начинать лекарственную терапию, последовательность и комбинацию лекарств, необходимых по мере прогрессирования заболевания, а также место для парентеральной терапии и хирургического вмешательства при запущенном заболевании.Хотя леводопа предлагает эффективное облегчение симптомов на всех этапах, ее риск вызвать двигательные осложнения побудил многих отстаивать альтернативные препараты для начала у подходящих пациентов. Агонисты дофамина и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) B обеспечивают эффективное облегчение двигательных функций БП на ранних и более поздних стадиях заболевания и связаны с низким риском двигательных осложнений. Однако они не так сильны, как леводопа. Парентеральное введение агонистов дофамина или леводопа является полезным промежуточным звеном или альтернативой хирургическому вмешательству.

Внедрение леводопы для лечения БП привело к значительному улучшению как качества жизни, так и ожидаемой продолжительности жизни пациентов, хотя они продолжают испытывать значительную инвалидность, которая увеличивается по мере прогрессирования болезни. ¹ Текущее лечение по-прежнему сосредоточено на дофаминовой системе. Недавно были опубликованы два научно обоснованных обзора лечения БП, в которых содержится превосходный критический анализ медикаментозной и хирургической терапии. ^{2 , 3} Учитывая диапазон потенциальных методов лечения, которые можно предложить пациенту с БП, полезно поместить эти обзоры в прагматический клинический контекст и подумать, как наша практика должна наилучшим образом отражать эти достижения, чтобы удовлетворить пациента как в краткосрочной, так и в краткосрочной перспективе. — и долгосрочно.

Когда начинать симптоматическое лечение

Важным принципом лечения БП является то, что введение и использование лекарств должно соответствовать индивидуальным потребностям пациента.Многие пациенты могут все еще работать, когда им впервые поставлен диагноз. Их потребность в симптоматической терапии будет зависеть от влияния болезни на их работоспособность на работе и дома; их ожидаемая продолжительность жизни, качество жизни и сопутствующие заболевания также должны быть приняты во внимание. Тот факт, что средняя продолжительность жизни от постановки диагноза до смерти у пациентов с БП составляет 17 лет ¹ , служит для подчеркивания необходимости долгосрочной стратегии лечения для большинства пациентов, и это следует разработать и обсудить с пациентом на раннем этапе. сцена.На тип лекарственного средства, использованного изначально и впоследствии, также могут влиять побочные эффекты и стоимость.

Продолжительность от начала дисфункции нервных клеток и их гибели до появления клинических симптомов болезни Паркинсона неизвестна. При моногенных формах семейной БП это может длиться несколько десятилетий. Недавние исследования с использованием серийных изображений при спорадической БП показали, что пресимптоматический латентный период составляет приблизительно 6 лет. ⁴ Неизвестно с уверенностью, насколько серьезной должна быть потеря дофаминергической ночной активности до появления симптомов, хотя 60-70% дегенерация считается приблизительным порогом.Клиническое прогрессирование после постановки диагноза БП относительно быстрое; в клинических испытаниях оценка по Единой рейтинговой шкале болезни Паркинсона ухудшается на 8–10 баллов в первый год, и это связано со значительным снижением качества жизни. ^{5 , 6}

Традиционно в лечении болезни Паркинсона воздерживались до тех пор, пока симптомы не оказали достаточного воздействия на функции на рабочем месте, в социальной или домашней жизни. Эта точка зрения возникла и развивалась в эпоху леводопы и стала общепризнанным учением, но, возможно, заслуживает переоценки, учитывая диапазон доступных сейчас новых методов лечения.Мы предположили, что раннее и позднее симптоматическое лечение улучшает моторный контроль и качество жизни в краткосрочной перспективе и что это преимущество сохраняется в долгосрочной перспективе, возможно, за счет модифицирующего болезнь эффекта на компенсаторные механизмы. ⁷ Другие считают, что по-прежнему лучше отложить инициирование. ⁸

Дофаминергические препараты — например, леводопа, агонисты дофамина и ингибиторы МАО-В — являются основными терапевтическими вариантами лечения двигательных симптомов БП, и все они имеют соответствующие подтверждающие клинические данные. ^{2 , 3,9} При их использовании и разработке наилучшей долгосрочной стратегии для пациента с БП необходимо учитывать некоторые важные моменты (рис. 1).

Обеспечение эффективного контроля симптомов

Все дофаминергические препараты в разной степени эффективны для улучшения брадикинезии и ригидности при БП, в то время как тремор может быть более рефрактерным.Леводопа по-прежнему является наиболее сильнодействующим дофаминергическим препаратом, но агонисты дофамина также могут обеспечить эффективный контроль. Два исследования монотерапии агонистом дофамина показали, что леводопа улучшила балл по Единой рейтинговой шкале болезни Паркинсона на 3-5 пунктов больше, чем соответствующий агонист, но как пациент, так и врач считали моторный контроль удовлетворительным в обеих группах, что позволяет предположить, что шкала оценок не дает. обязательно учесть все клинические преимущества агонистов. ^{10 , 11} Ингибиторы моноаминоксидазы B эффективны в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания и в качестве адъювантной терапии при более поздних стадиях заболевания, но не так сильны, как леводопа или агонисты дофамина. ^{12 -15}

Отсрочка двигательных осложнений

Двигательные осложнения включают в себя как истощение, так и дискинезию. Они развиваются со скоростью примерно 10% в год при более позднем начале болезни Паркинсона, но гораздо быстрее при молодой болезни Паркинсона, так что 70% поражаются через 3 года. ¹⁶ Хотя ранние дискинезии могут быть легкими и не мешать общей деятельности, они предвещают развитие более серьезных осложнений, которые могут существенно повлиять на качество жизни. ^{17 , 18} Причина двигательных осложнений не совсем понятна, но, по-видимому, связана, среди других факторов, с эффектами кратковременной пульсирующей стимуляции денервированного полосатого тела. Как следствие, был сделан шаг к разработке стратегий лечения, которые включают более продолжительную дофаминергическую стимуляцию, тем самым возвращая стимуляцию дофаминовых рецепторов на более постоянный (физиологический) уровень. ¹⁹ Сюда входит использование лекарств с длительным периодом полураспада, таких как агонисты дофамина ропинирол и прамипексол, задержка введения лекарств с коротким периодом полураспада, таких как леводопа, или, альтернативно, увеличение их периода полувыведения и разработка новых систем доставки.

Индивидуальные характеристики пациента

Хронологический возраст иногда использовался в качестве ориентира, чтобы рекомендовать начало определенных видов терапии при БП. Однако другие факторы могут быть более важными, включая ожидаемую продолжительность жизни, сопутствующие заболевания, качество жизни и т. Д.

Произвольный возраст 70 лет использовался в качестве руководства для разработки стратегии для начала лечения, хотя всегда необходимо делать акцент на индивидуальных характеристиках каждого пациента.Как правило, пациенты моложе 70 лет имеют ожидаемую продолжительность жизни в несколько лет и нуждаются в хорошем облегчении симптомов с ограниченным риском побочных эффектов, связанных с лекарственными препаратами, в краткосрочной и долгосрочной перспективе. Для этих пациентов без когнитивной дисфункции выбор исходного лекарственного средства может заключаться между ингибитором МАО-В и агонистом дофамина.

Ингибитор МАО-В селегилин, как было показано, обеспечивает долгосрочное улучшение при назначении на ранней стадии болезни Паркинсона, с улучшением моторики и активности повседневной жизни, сохраняющимся от 6 до 7 лет и более. ^{12 , 20} Разагилин — ингибитор МАО-В, недавно лицензированный для лечения как ранних, так и более поздних стадий болезни Паркинсона. ^{13 -15} И селегилин, и разагилин используются в качестве пероральных препаратов для приема один раз в день; селегилин также доступен в виде пероральных вафель. Ингибиторы моноаминоксидазы B обычно хорошо переносятся. В отличие от селегилина, разагилин не содержит метаболитов амфетамина, и это может частично объяснять низкий риск когнитивных побочных эффектов. ^{14 , 15}

Агонисты дофамина обычно назначаются перорально 3 раза в день.Они обеспечивают большее улучшение симптомов, чем ингибиторы МАО-В, и имеют низкий риск развития двигательных осложнений. Обычно они хорошо переносятся, но их использование может быть связано с сонливостью, периферическими отеками и когнитивными нарушениями (например, галлюцинациями), а также с изменениями поведения, включая пандинг и азартные игры. ^{2 , 3,9} Пациентам с когнитивной дисфункцией (например, деменцией), вероятно, лучше начать прием леводопы и им следует избегать агонистов дофамина, потому что они с большей вероятностью усугубят эти проблемы.В последнее время вызывает беспокойство связь фиброза сердечного клапана с агонистами дофамина, связанными со спорыньей, например, перголидом, каберголином. ^{21 , 22} Пациенты, получающие агонисты спорыньи, должны находиться под тщательным наблюдением и оценкой с помощью эхокардиографии и при необходимости переведены на альтернативную терапию. Доступные на данный момент данные показывают, что агонисты, не являющиеся агонистами спорыньи (например, прамипексол, ропинирол), не связаны с этим осложнением, но требуется постоянная бдительность. ^{21 , 22}

Пациенты в возрасте от 70 до 75 лет также могут быть рассмотрены для начала приема ингибитора МАО-В или агониста дофамина, если они когнитивно сохранны и не имеют какой-либо значительной сопутствующей патологии.Опять же, выбор может быть обусловлен степенью необходимого улучшения симптомов. Таким образом, многим из этих пациентов, а также людям старше 75 лет, вероятно, лучше всего начать прием леводопы. Этот препарат эффективен и относительно хорошо переносится в этой возрастной группе. Частота моторных осложнений у них относительно низка (10% в год), и ее следует сравнивать с более высокой частотой значимых сопутствующих заболеваний и ограниченной продолжительностью жизни. В таблице приведены основные преимущества и недостатки дофаминергических препаратов.

Комбинированная терапия при прогрессировании болезни

По мере прогрессирования БП обеспечение эффективного контроля симптомов становится все более сложной задачей, и может потребоваться добавление дополнительных лекарств. Долгосрочное наблюдение показывает, что из тех, кто начинает получать агонист дофамина, примерно половина через 3 года и две трети через 5 лет потребуют приема леводопы. ^{10 , 23} Анализ качества жизни через 4 года был аналогичным для тех, кто начал получать агонист (прамипексол) и добавляли леводопу, к тем, кто получал только леводопу. ²³ Примечательно, что это исследование показало, что двигательная функция при лечении через 4 года все еще была лучше, чем исходный уровень, в то время как анализ качества жизни показал ухудшение по сравнению с исходным уровнем. У пациентов с ранней стадией заболевания селегилин смог отсрочить необходимость в дополнительной терапии на 9–12 месяцев. ²⁴ Цифры, представленные в абстрактной форме, показывают, что 46% пациентов с ранней БП через 2 года и 32% через 3 года все еще контролируют свои симптомы с помощью только разагилина. ²⁵ Таким образом, пациентам с БП, которые начинают получать агонист или ингибитор МАО-В, в какой-то момент потребуется дополнительная терапия леводопой. Для тех, кто начал получать ингибитор МАО-В, введение агониста дофамина является следующим логическим шагом. Те, кто уже получает максимально эффективную или переносимую дозу агониста и кому требуется дополнительное лечение, могут получить пользу от ингибитора МАО-В.Для большинства этих пациентов последующим выбором является леводопа (рис. 2).

Возникновение двигательных колебаний затрудняет употребление наркотиков и планирование. Утомление часто недооценивается, и его лечение может значительно улучшить моторный контроль пациента с БП. ²⁶ Для тех, кто уже получает леводопа и кому требуется лучший контроль симптомов, общая суточная доза может быть увеличена путем увеличения каждой индивидуальной дозы и / или частоты приема. Однако это может привести к более частой стимуляции рецепторов и большему риску дискинезий. ¹⁹ Добавление ингибитора катехол- O -метилтрансферазы (COMT) уменьшит расщепление леводопы в желудочно-кишечном тракте, увеличит период полувыведения, сократит время «выключения» и увеличит время «включения» и, следовательно, является эффективным лечением. для износа. ^{2 , 3}

В настоящее время доступны два ингибитора COMT, энтакапон и толкапон. Применение последнего ограничено из-за гепатотоксичности, хотя этого можно избежать, контролируя функцию печени в плазме крови и отменяя при необходимости препарат.Энтакапон (200 мг) следует вводить с каждой дозой леводопы максимум 8 раз в день в Соединенных Штатах и ​​10 в Европе. Он сокращает время отдыха больше, чем плацебо, примерно на 60–90 минут в день. ²⁷ Побочные эффекты связаны в основном с усилением действия леводопы и могут контролироваться снижением дозы леводопы. У пациентов может наблюдаться обесцвечивание мочи, и у небольшой части пациентов может развиться диарея. В настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, дает ли начало леводопы с ингибированием СОМТ преимущества в моторном контроле и отсрочке моторных осложнений.

Исследование ELLDOPA (ранняя и поздняя терапия леводопой при болезни Паркинсона) подтвердило, что общая доза леводопы важна для определения риска двигательных осложнений, поэтому следует рассмотреть вопрос об ограничении общей суточной дозы леводопы и поиске альтернативных дофаминергических стратегий, если возможный. Для подходящих пациентов, которые уже начали прием леводопы, добавление агониста дофамина должно улучшить контроль. Также было продемонстрировано, что введение ингибитора МАО-В улучшает эффект у тех, кто уже принимает леводопу. ^{14 , 15}

Лечение запущенной болезни

Прогрессирование нейрональной дегенерации и возникновение двигательных осложнений неизбежно приводит к сложным схемам лечения (рис. 3). Продвинутый БП часто характеризуется плохим контролем двигательных функций с быстрыми колебаниями между включением, состоянием с тяжелой дискинезией и выключением или замораживанием.Амантадин продемонстрировал эффективность в улучшении дискинезий при приеме пиковых доз. Эффективная доза составляет от 200 до 400 мг в день в 2 приема; тяжесть дискинезий может быть уменьшена на 24–56%, а эффект сохраняется через 1 год. ^{28 , 29} Побочные эффекты могут включать спутанность сознания и ретикулярную ливду. У части пациентов со сложным заболеванием следует рассмотреть возможность парентеральной дофаминергической терапии или хирургического вмешательства.

Периодически или непрерывно подкожный апоморфин может значительно улучшить моторный контроль и уменьшить или иногда устранить колебания. ³⁰ Инфузия леводопы из тощей кишки также может значительно уменьшить колебания и может вводиться через чрескожную энтеральную гастростомию. ³¹ Пациентов для парентеральной терапии необходимо тщательно отбирать, но критерии не такие строгие, как при хирургическом вмешательстве. Подкожные инфузии апоморфина — более дешевый и менее инвазивный вариант, чем инфузии тощей кишки, и оба являются подходящей альтернативой хирургическому вмешательству.

Хирургия БП быстро развивалась и теперь включает деструктивные поражения и глубокую стимуляцию мозга.Хирургия предлагает важный терапевтический вариант для тщательно отобранных пациентов. Кандидаты должны иметь надежный диагноз БП и хорошо реагировать на дофаминергическую терапию. Хирургия не принесет пользы людям с атипичным паркинсонизмом. Они должны быть когнитивно неповрежденными, а их инвалидность в основном связана с двигательными осложнениями. Для улучшения контроля следовало бы попытаться манипулировать медикаментозными методами лечения.

Паллидотомия может обеспечить долгосрочное улучшение контралатеральной дискинезии и некоторое улучшение брадикинезии и ригидности у пациентов. ³² Глубокая стимуляция мозга (DBS) позволяет избежать деструктивного повреждения мозга и может использоваться для двусторонних процедур с относительной безопасностью. Также стимулятор можно отрегулировать для получения максимальной пользы и уменьшения побочных эффектов. Глубокая стимуляция головного мозга субталамического ядра или внутреннего бледного шара улучшает все основные характеристики БП, а также дискинезии. ³³ Долгосрочные исследования демонстрируют, что преимущества DBS сохраняются в течение более 5 лет наблюдения, хотя инвалидность все еще прогрессирует из года в год, отражая дегенерацию недопаминергических участков. ³⁴ Неблагоприятные события при DBS могут быть связаны с внутричерепной процедурой, системой электродов и стимуляцией. Проблемы возникают примерно в 2–3% случаев и включают разрывы свинца, миграцию свинца, инфекцию и эрозию кожи, иногда требующую замены электрода. Одно исследование показало, что DBS субталамического ядра может улучшить моторный контроль и качество жизни больше, чем медикаментозная терапия. ³⁵

Развитие немоторных симптомов является результатом преимущественно дегенерации нейронов за пределами дофаминовой системы и связано с вегетативными, желудочно-кишечными и мочеполовыми проблемами, помимо нарушения сна, когнитивного дефицита и депрессии. ³⁶ К ним относятся апатия, тревожные расстройства, галлюцинации, утомляемость, нарушения походки и равновесия, гипофония, нарушения сна, сексуальная дисфункция, проблемы с кишечником, обильный пот, сиалорея и боль. Они вызывают значительную заболеваемость и снижение качества жизни. ¹ Хотя медикаментозное лечение для их лечения ограничено, существуют поддерживающие меры и некоторые фармакологические вмешательства, которые могут быть полезны.

Депрессия и до некоторой степени апатия могут реагировать на трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.Прамипексол показал некоторую пользу как у пациентов с депрессией без БП, так и у пациентов с депрессией с БП, хотя для подтверждения этого эффекта необходимы дальнейшие исследования. ³⁷ Тревога и панические атаки могут иногда быть связаны с истощением и, таким образом, реагировать на дофаминергическую терапию; может потребоваться дополнительная анксиолитическая терапия. Галлюцинации могут возникать как следствие невропатологии БП и дофаминергических препаратов, используемых при лечении. Если они вызывают беспокойство, модификация существующей терапии — самый простой способ уменьшить или остановить галлюцинации.Клозапин в низких дозах может значительно улучшить состояние пациентов с БП и психозами. ³⁸ Пациенты с болезнью Паркинсона, у которых развилась деменция, по крайней мере, через 2 года после появления двигательных особенностей, показали умеренное, но значительное улучшение когнитивных способностей с ривастигмином. ³⁹

Нарушения сна и дневной сонливости обычны при БП, и лечение включает улучшение гигиены сна, лечение ночных двигательных проблем, лечение никтурии и изменение лекарств.Модафинил может помочь некоторым пациентам с рефрактерной дневной сонливостью, ⁴⁰ , хотя существуют противоречивые данные об эффективности. Ноктурию можно лечить с помощью оксибутинина, толтеродина или амитриптилина. Антихолинергические препараты иногда могут помочь при сиалорее, но часто вызывают побочные эффекты. Ботулинический токсин можно использовать в резистентных случаях. ⁴¹

Несколько новых дофаминергических и недопаминергических препаратов находятся в разработке или скоро станут доступными для пациентов с БП. ⁴² Двумя неизбежными новинками являются система трансдермальной доставки агониста дофамина ротиготина (кожный пластырь), уже доступная в некоторых странах, и препарат ропинирола для приема один раз в день. Оба этих препарата агонистов дофамина дают возможность лучше контролировать двигательные симптомы БП и улучшать соблюдение пациентом режима лечения. Прамипексол для приема один раз в день сейчас проходит III фазу исследования. Ни один препарат еще не подтвердил нейропротекторное действие, хотя предварительные лабораторные и клинические исследования в некоторых случаях показали многообещающие. ⁴²

Несколько новых методов лечения стали доступны для пациентов с болезнью Паркинсона и предлагают значительные преимущества в контроле симптомов и профиле долгосрочных побочных эффектов. ^{2 , 3} Последовательность, в которой эти препараты лучше всего использовать, является важным фактором и зависит от характеристик конкретного пациента. На каждой фазе БП возникают задачи по управлению симптомами с наилучшим соотношением риска и пользы как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Для корреспонденции: Энтони Х. В. Шапира, доктор медицинских наук, FRCP, FMedSci, Университетский факультет клинических неврологии, Роуленд-Хилл-стрит, Лондон, NW3 2PF, Англия ([email protected]).

Принята к публикации: 23 января 2007 г.

Раскрытие финансовой информации: Профессор Шапира выступал в качестве консультанта и получал гонорары от BI, GSK, Teva-Lundbeck, Novartis-Orion, Schwartz-Pharma и Valeant.

1.Хели МАМоррис JGReid WGTrafficante R Многоцентровое исследование болезни Паркинсона в Сиднее: проблемы, не связанные с L-допа, преобладают в возрасте 15 лет. Mov Disord 2005; 20 (2) 190-1999PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Goetz CGPoewe WRascol OSampaio C Обновленный медицинский обзор, основанный на фактических данных: фармакологические и хирургические методы лечения болезни Паркинсона: 2001–2004 гг. Mov Disord 2005; 20 (5) 523-539PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Пахва RFactor Салоны KE и другие. Подкомитет по стандартам качества Американской академии неврологии, Практический параметр: лечение болезни Паркинсона с моторными колебаниями и дискинезией (обзор, основанный на фактических данных): отчет Подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии. Неврология 2006; 66 (7) 983-995PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Hilker RSchweitzer К.Кобургер S и другие. Нелинейное прогрессирование болезни Паркинсона, определенное с помощью серийной позитронно-эмиссионной томографии активности полосатого тела фтородопа F 18. Arch Neurol 2005; 62 (3) 378-382PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Shults CWOakes DKieburtz K и другие. Влияние коэнзима Q10 на раннюю стадию болезни Паркинсона: свидетельство замедления функциональной деградации. Arch Neurol 2002; 59 (10) 1541–1550PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Фан SOakes DShoulson я и другие. Леводопа и прогрессирование болезни Паркинсона. N Английский язык J Med 2004; 351 (24) 2498-2508PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Шапира AHObeso J Сроки начала лечения болезни Паркинсона: необходимость переоценки? Энн Нейрол 2006; 59 (3) 559-562PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Управление болезнью Паркинсона: обзор, основанный на фактах. Mov Disord 2002; 17 (приложение 4) S1- S166PubMedGoogle Scholar10.Rascol OBrooks DJKorczyn ADDe Deyn PPClarke CELang AE Пятилетнее исследование частоты дискинезии у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших ропинирол или леводопу: 056 Study Group. N Английский J Med 2000; 342 (20) 1484-1491PubMedGoogle ScholarCrossref 11. Исследовательская группа Паркинсона, Прамипексол против леводопы в качестве начального лечения болезни Паркинсона: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2000; 284 (15) 1931-1938PubMedGoogle ScholarCrossref 12. Айвс Нью-Джерси Р.Л.Марро J и другие. Ингибиторы моноаминоксидазы типа B на ранних стадиях болезни Паркинсона: метаанализ 17 рандомизированных исследований с участием 3525 пациентов. BMJ 2004; 329 (7466) 593PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Исследовательская группа Паркинсона, Контролируемое испытание разагилина на ранних стадиях болезни Паркинсона: исследование TEMPO. Arch Neurol 2002; 59 (12) 1937-1943PubMedGoogle ScholarCrossref 14. Исследовательская группа Паркинсона, Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание разагилина у леченных леводопой пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями: исследование PRESTO. Arch Neurol 2005; 62 (2) 241-248PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Раскол OBrooks DJMelamed E и другие. Разагилин в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными флуктуациями (LARGO, Продолжительный эффект в дополнительной терапии с разагилином, вводимым один раз в день, исследование): рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Ланцет 2005; 365 (9463) 947-954PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Kostic В.Прзедборски SFlaster ESternic N Раннее развитие дискинезий, вызванных леводопой, и колебания ответа при болезни Паркинсона с молодым началом. Неврология 1991; 41 (2, п.1) 202-205PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Chapuis СОуччане LMetz OGerbaud LDurif F Влияние моторных осложнений болезни Паркинсона на качество жизни. Mov Disord 2005; 20 (2) 224–230PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Damiano AMMcGrath MMWillian МК и другие. Оценка стратегии измерения болезни Паркинсона: оценка качества жизни пациента, связанного со здоровьем. Qual Life Res 2000; 9 (1) 87- 100PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Olanow CWObeso JAStocchi F Информация о лекарствах: непрерывная дофаминергическая стимуляция при лечении болезни Паркинсона. Нат Клин Прак Нейрол 2006; 2 (7) 382-392PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Пальхаген Шейнонен EHagglund JKaugesaar ТМаки-Икола OPalm R Селегилин замедляет прогрессирование симптомов болезни Паркинсона. Неврология 2006; 66 (8) 1200–1206PubMedGoogle ScholarCrossref 21. Ямамото Муэсуги TNakayama T Агонисты дофамина и сердечная вальвулопатия при болезни Паркинсона: исследование случай-контроль. Неврология 2006; 67 (7) 1225–1229PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Zanettini Рантонини AGatto GGentile RTesei SPezzoli G Порок клапанов сердца и использование агонистов дофамина при болезни Паркинсона. N Английский J Med 2007; 356 (1) 39-46PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Holloway Р.Г.Шоулсон IFahn S и другие. Прамипексол против леводопы в качестве начального лечения болезни Паркинсона: 4-летнее рандомизированное контролируемое исследование. Arch Neurol 2004; 61 (7) 1044-1053PubMedGoogle Scholar24.Parkinson Study Group, Влияние токоферола и депренила на прогрессирование инвалидности на ранних стадиях болезни Паркинсона. N Engl J Med 1993; 328 (3) 176-183PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Лью MHauser RHurtig ЧАС и другие. Долгосрочная эффективность разагилина при болезни Паркинсона [аннотация]. Mov Disord 2005; 20 (приложение 10) 250Google Scholar26.Stacy MBowron А.Гуттман M и другие. Идентификация моторного и немоторного истощения при болезни Паркинсона: сравнение анкеты пациента с оценкой клинициста. Mov Disord 2005; 20 (6) 726-733PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Snow BJMacdonald LMcauley DWallis W Влияние амантадина на вызванные леводопой дискинезии при болезни Паркинсона: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Clin Neuropharmacol 2000; 23 (2) 82-85PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Metman LVDel Dotto PLePoole К.Конициотис SFang JChase TN Амантадин при дискинезиях, вызванных леводопой: последующее исследование через 1 год. Arch Neurol 1999; 56 (11) 1383–1386PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Nilsson Д. Н. Угольм Д.Акилоний SH Инфузия леводопы двенадцатиперстной кишки при болезни Паркинсона: многолетний опыт. Acta Neurol Scand 2001; 104 (6) 343-348PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Lang AELozano AMMontgomery EDuff JTasker Ратчинсон W Постеровентральная медиальная паллидотомия при запущенной болезни Паркинсона. N Engl J Med 1997; 337 (15) 1036-1042PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Limousin PKrack PPollak п и другие. Электрическая стимуляция субталамического ядра при запущенной болезни Паркинсона. N Engl J Med 1998; 339 (16) 1105–1111PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Krack ПБатир AVan Blercom N и другие. Пятилетнее наблюдение за двусторонней стимуляцией субталамического ядра при запущенной болезни Паркинсона. N Английский язык J Med 2003; 349 (20) 1925-1934PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Deuschl GSchade-Brittinger CKrack п и другие. Немецкая группа по изучению болезни Паркинсона, Секция нейростимуляции, рандомизированное испытание глубокой стимуляции мозга при болезни Паркинсона. N Английский J Med 2006; 355 (9) 896-908PubMedGoogle ScholarCrossref 36. Чаудхури KRHealy Д.Г.Шапира AH Немоторные симптомы болезни Паркинсона: диагностика и лечение. Ланцет Нейрол 2006; 5 (3) 235–245PubMedGoogle ScholarCrossref 37.Barone PScarzella LMarconi р и другие. Depression / Parkinson Italian Study Group, Прамипексол против сертралина в лечении депрессии при болезни Паркинсона: национальное многоцентровое рандомизированное исследование с параллельными группами. Дж Neurol 2006; 253 (5) 601-607PubMedGoogle ScholarCrossref 38. Исследовательская группа Паркинсона, Низкие дозы клозапина для лечения психоза, вызванного лекарственными препаратами, при болезни Паркинсона. N английский язык J Med 1999; 340 (10) 757-763PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Emre MAarsland DAlbanese А и другие. Ривастигмин при деменции, связанной с болезнью Паркинсона. N Английский язык J Med 2004; 351 (24) 2509-2518PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Happe SPirker WSauter CKlosch GZeitlhofer J Успешное лечение чрезмерной дневной сонливости при болезни Паркинсона с помощью модафинила. Дж Neurol 2001; 248 (7) 632-634PubMedGoogle ScholarCrossref 41.Mancini FZangaglia RCристина S и другие. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности ботулинического токсина типа А при лечении слюнотечения при паркинсонизме. Mov Disord 2003; 18 (6) 685-688PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Шапира AHBezard EBrotchie J и другие. Новые фармакологические мишени для лечения болезни Паркинсона. Nat Rev Drug Discov 2006; 5 (10) 845-854PubMedGoogle ScholarCrossref

советов по лечению паркинсона наихудшими лекарствами от болезни Паркинсона »Программа двигательных расстройств и нейровосстановления NORMAN FIXEL INSTITUTE for NEUROLOGICAL DISEASES» UF Health »Университет Флориды

Критическая переоценка наихудших лекарств от болезни Паркинсона

Какие лекарства самые плохие для пациентов с болезнью Паркинсона? Нельзя ли составить простой список и распространить его среди населения болезни Паркинсона? Недавно Эд Штайнмец, опытный невролог из Ft.Мейерс, Флорида, указал мне на метод списков, опубликованный в Информационном бюллетене для граждан (www.worstpills.org). Подход заключался в том, чтобы перечислить все лекарства, связанные с одним подтвержденным или неподтвержденным симптомом болезни Паркинсона или паркинсонизма. Болезнь Паркинсона определяется как нейродегенеративный синдром (общие симптомы включают тремор, скованность, медлительность, проблемы с осанкой и походкой), тогда как паркинсонизм охватывает более широкую сеть вызванных лекарствами и других потенциальных причин. Симптомы паркинсонизма аналогичны симптомам болезни Паркинсона, но у пациентов нет болезни Паркинсона.Пациенты и члены их семей, столкнувшиеся с простым «списком лекарств», могут ошибочно заключить, что большинство лекарств плохо справляются с болезнью Паркинсона и что любое лекарство может вызывать паркинсонизм. Это понятие в целом неверное. Хотя этот подход благонамерен, он нуждается в серьезном пересмотре, поскольку болезнь Паркинсона и паркинсонизм слишком сложны, чтобы их можно было резюмировать простыми списками. В колонке этого месяца я постараюсь обобщить ключевую информацию, которую пациенты и члены их семей должны знать о «худших таблетках» от болезни Паркинсона и паркинсонизма.

Хорошо известно, что препараты, блокирующие дофамин, ухудшают болезнь Паркинсона, а также ухудшают паркинсонизм, тогда как заместительная терапия дофамином (карбидопа / леводопа, синемет) может улучшить симптомы. Одной из серьезных проблем, с которыми сталкиваются многие пациенты с болезнью Паркинсона, является психоз (галлюцинации, иллюзии и изменения поведения, такие как паранойя). Как можно одновременно назначать заместительную терапию дофамином, которая в некоторых случаях может вызвать психоз, и в то же время назначать блокаторы дофамина, направленные на облегчение психоза? Будут ли лекарства нейтрализовать друг друга? Есть два блокатора дофамина, которые не отменяют замену дофамина и, следовательно, не усугубляют болезнь Паркинсона.Один из них — Кветиапин (Сероквель), а другой — Клозапин (Клозарил). Клозапин — более мощный из двух препаратов, но он требует еженедельного мониторинга крови. Другие классические препараты, блокирующие дофамин, также называемые нейролептиками (например, галдол), ухудшают болезнь Паркинсона и паркинсонизм.

Пациенты могут не знать, что некоторые распространенные препараты, применяемые при таких состояниях, как головная боль или нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, также могут блокировать дофамин и одновременно ухудшать болезнь Паркинсона или, наоборот, вызывать паркинсонизм.Эти препараты включают Прохлорперазин (Компазин), Прометазин (Фенерган) и Метоклопрамид (Реглан). Их следует избегать. Кроме того, препараты, разрушающие дофамин, такие как резерпин и тетрабеназин, могут усугубить болезнь Паркинсона и паркинсонизм, и в большинстве случаев их следует избегать. Можно использовать препараты-заменители, которые не приводят к ухудшению паркинсонизма, в том числе ондансетрон (зофран) от тошноты и эритромицин для перистальтики желудочно-кишечного тракта.

Антидепрессанты, анксиолитики, стабилизаторы настроения, препараты для заместительной терапии щитовидной железы и гипотензивные средства в целом безопасны и не усугубляют болезнь Паркинсона и паркинсонизм.Они обычно появляются в списках, например, в списках Public Citizen, но эти списки вводят в заблуждение. При приеме этих препаратов могут возникать редкие реакции, которые приводят к обострению болезни Паркинсона или паркинсонизма, но это очень редкие случаи. Более серьезная проблема — это лекарственные взаимодействия. Чаще всего при болезни Паркинсона встречается смешивание ингибитора МАО-B (селеглин, разагилин, азилект, зелапар, селегилин гидрохлорид растворимый) с обезболивающим, таким как меперидин (демерол).Также нельзя принимать ингибиторы МАО-А (например, пирлиндол) с антидепрессантами. И, наконец, следует иметь в виду, что в редких случаях смешивание антидепрессанта с другим классом лекарств может в отдельных случаях привести к серотониновому синдрому. Наконец, помните, что антидепрессанты, анксиолитики, стабилизаторы настроения, препараты, замещающие щитовидную железу, и гипотензивные средства имеют очень частые «другие» побочные эффекты.

Таким образом, подход к составлению списка наихудших таблеток от болезни Паркинсона и паркинсонизма требует критической переоценки.Более совершенный подход позволит учесть сложности болезни Паркинсона и паркинсонизма и будет признателен за то, что под руководством врача, за некоторыми исключениями, большинство лекарств можно безопасно и эффективно применять при болезни Паркинсона и паркинсонизме.

* Части этого сообщения ранее публиковались в блоге доктора Окуна NPF «Что нового в лечении болезни Паркинсона».

Блог о лечении болезни Паркинсона во Флориде, Майкл С. Окун, доктор медицины

UF Центр двигательных расстройств и нейрореставрации, Гейнсвилл, Флорида

новых лекарств от болезни Паркинсона

Питер А.Левитт, доктор медицины

Как маленькими шагами, так и оптимистическими скачками, разработка лекарств от болезни Паркинсона (БП) продолжает развиваться.

ВЫПУЩЕНЫ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА МОНОАМИН-ОКСИДАЗЫ-B

Терапевтические средства от этого расстройства включают постоянно растущий список лекарств, последним из которых являются два новых препарата класса моноаминоксидазы-B (MAO-B). И разагилин (Азилект), и селегилин (Зельдапар) недавно получили одобрение FDA для маркетинга и теперь доступны для продажи.

Каждый из них действует на БП, блокируя расщепление дофамина, химического вещества мозга, дефицитного для БП и ответственного за большинство его симптомов. Увеличение продолжительности действия дофамина приводит к меньшему износу между дозами и, в противном случае, усиливает антипаркинсонический эффект леводопы (активный ингредиент Sinemet ).

Однако эти ингибиторы МАО-В не представляют собой новую концепцию лечения. Селегилин уже более 15 лет доступен в форме таблеток (продается как Eldepryl ) и не так широко используется при БП из-за его ограниченной эффективности.Благодаря новым продуктам, выступающим в качестве ингибиторов МАО-В, появится возможность переоценить ценность этого класса лекарств для лечения болезни Паркинсона.

Помимо увеличения дозового эффекта леводопы, селегилин и разагилин также оценивались как возможные способы замедления прогрессирования БП. Эта неуловимая цель могла быть достигнута с помощью разагилина, опубликованное исследование которого указывает на то, что этот препарат вызывает небольшое, но интригующее с научной точки зрения уменьшение прогрессирования заболевания в группе пациентов.Селегилин также продемонстрировал некоторые доказательства этого свойства в ограниченной степени, хотя ни один препарат на сегодняшний день не продемонстрировал какого-либо значительного эффекта в достижении нейропротекции при БП. Вот почему исследования новых терапевтических возможностей против основного заболевания продолжаются, и необходимо проверить другие потенциальные защитные средства.

Стратегии нейрозащиты

При поддержке Национальных институтов здоровья, общенациональный консорциум исследовательских центров PD исследует многообещающие стратегии нейрозащиты.В последние месяцы завершенные пилотные исследования показали, что различные соединения, включая миноциклин, кофермент Q-10 и креатинин, могут замедлять прогрессирование БП (по крайней мере, частично). Поскольку эти потенциальные методы лечения кажутся безопасными и хорошо переносимыми, запланированы более обширные исследования, чтобы ответить на эти важные вопросы. Следующее исследование планируется начать позже в этом году. Другие испытания, недавно завершенные с целью поиска возможной нейропротекторной терапии, не увенчались успехом; исследование с соединением под названием TCH-346 было отрицательным.Поиск возможной причины (или причин) БП привел к появлению нескольких подходов к лечению, и дополнительные исследования нейропротекции находятся на различных этапах планирования.

Достаточно сказать, что на данный момент доказано, что ничто не работает против развития PD, кроме небольшой доли удачи. К счастью, для многих пациентов БП не является заболеванием прогрессирующей инвалидности. Часто через несколько лет серьезных изменений в статусе БП не наблюдается, и обычно леводопа и другие препараты для лечения БП продолжают приносить пользу даже после 10 или более лет непрерывного использования.

В поисках контроля над симптомами: новые методы лечения

В последние месяцы симптоматическое лечение БП также претерпело некоторые изменения. Новый препарат от болезни Паркинсона, ротиготин, был представлен в Европе и других странах под названием Neupro. Это соединение является дофаминергическим агонистом , классом лекарств, который также включает лекарства, которые были доступны в течение многих лет в США, включая Mirapex, Requip и Permax (перголид). Neupro уникален тем, как доставляется: он впитывается через кожу и поэтому продается как трансдермальный пластырь с непрерывной доставкой в ​​течение 24 часов.На данный момент опыт с Neupro говорит о том, что он эффективен и хорошо переносится. Однако еще предстоит выяснить, будет ли это лекарство или его уникальный способ доставки иметь значительное преимущество перед продаваемыми в настоящее время лекарствами того же класса.

Все дофаминергические агонисты могут служить альтернативой или добавками к леводопе, усиливая ее действие и помогая против «замораживания» или проблем с истощением, которые характерны только для леводопы. Использование дофаминергических агонистов также может помочь избежать дискинезий, если они используются в качестве начального лечения в качестве альтернативы или добавляются к леводопе с самого начала.Некоторые исследования показали, что дофаминергические агонисты могут также иметь нейропротекторную роль в дополнение к их эффектам лечения симптомов. Однако они дороги и могут иметь ряд побочных эффектов: седативный эффект и головокружение в большей степени, чем леводопа.
Дофаминергические агонисты также обладают редкими, но иногда серьезными проблемами, включая запуск компульсивного поведения, такого как чрезмерная азартная игра
и чрезмерное переедание.

Несколько лекарств проходят исследования по уменьшению побочных эффектов, возникающих при хронической болезни Паркинсона.К ним относятся два препарата, которые проходят тестирование на подавление непроизвольных движений (дискинезий), и один для контроля галлюцинаций, вызванных лекарствами от БП. Дополнительную информацию об этих исследованиях можно получить в моем офисе (248-355-2452) или на двух интернет-сайтах, где собрана информация об испытаниях ПД, www.ClinicalTrials .
gov и www.PDtrials.org . Другая интересная новость заключается в том, что трансдермальная форма леводопы (кожный пластырь) находится в стадии разработки.Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованиям болезни Паркинсона недавно объявил о выделении гранта в полмиллиона долларов на дальнейшие исследования и разработку этого трансдермального продукта. Для многих пациентов достижение более постоянных уровней леводопы, чем в настоящее время обеспечивается пероральными препаратами леводопы, было бы средством улучшения контроля двигательных колебаний. В случае успеха трансдермальная форма леводопы может быть революционной в лечении запущенного паркинсонизма.

Еще одно новое средство доставки лекарств, разрабатываемое в Европе, — это версия апоморфина в виде назального спрея.В настоящее время инъекционная форма апоморфина ( Apokyn ) продается в США с целью быстрого спасения из «замороженных» штатов. При необходимости пациенты с PD могут сделать себе инъекцию Apokyn , чтобы быстро вернуться в состояние «включено»; это может произойти в течение нескольких минут, даже если пероральные лекарства не подействовали. Более удобная форма апоморфина быстрого действия (такая как назальный спрей) сделает этот препарат более приемлемым для пациентов с БП, чем нынешняя инъекционная форма.Также существует возможность разработки форм непрерывной доставки апоморфина (доставляемых подкожной инфузией или в виде пластырей). Прототип апоморфина в форме пластыря, в то время как непрерывное вливание доступно в нескольких европейских странах и в других местах.

PD по-прежнему представляет множество проблем для лекарств будущего. Среди неудовлетворенных потребностей есть способы обратить вспять проблему дисбаланса, особенно откат назад. Сгибаемая поза при БП, трудности с глотанием и речью, а также зависящее от ситуации «замирание» (такое, которое может произойти при начале ходьбы или в дверных проемах) — все это проблемы для улучшения медикаментозной терапии.Ученые еще не определили, где именно в головном мозге и какие типы биохимических нарушений лежат в основе этих проблем.

Усиление эффектов леводопы и дофаминергических агонистов для усиления контроля болезни Паркинсона — еще одна потребность, особенно для пациентов с длительной стадией болезни Паркинсона. Есть несколько новых идей, которые привели к новым классам лекарств. Например, было продемонстрировано, что лекарство, находящееся в стадии разработки, истрадефиллин (KW-6002), улучшает моторные колебания. Это соединение является первым представителем нового класса лекарств от БП, называемых антагонистами аденозина A2a .Как и глубокая стимуляция субталамического ядра мозга (хирургическая процедура, при которой электроды помещаются в выбранные мишени в головном мозге для облегчения симптомов болезни Паркинсона), истрадефиллин, по-видимому, отключает определенный мозговой путь, ответственный за колебания в контроле паркинсонизма. Этот и другие препараты, связанные с ним, могут расширить возможности для восстановления преимуществ, которые большинство пациентов получают от леводопы в первые несколько лет терапии БП.

Примечание редактора: Фонд Паркинсона штата Мичиган выражает признательность Dr.Питеру Левитту за его постоянное участие во всех мероприятиях этой организации, направленных на улучшение жизни людей с болезнью Паркинсона и их семей. Он самоотверженно публикует статьи в The Messenger с последними новостями об исследованиях и лечении болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона — Другие лекарства от болезни Паркинсона и способы приема лекарств

Медикаменты — это основное лечение болезни Паркинсона.Он используется, чтобы попытаться повысить уровень дофамина в головном мозге или имитировать действие дофамина на рецепторы в головном мозге. В двух основных типах препаратов используются леводопа (обсуждается в Levodopa) и агонисты дофамина (обсуждаются в разделе «Агонисты дофаминовых рецепторов»). Все остальные препараты иногда используются отдельно, но обычно вместе с леводопой или агонистом дофамина. Они уменьшают распад леводопы в общем кровотоке до того, как он достигнет мозга, или дофамина в головном мозге. Однако их следует использовать с большой осторожностью, поскольку они могут иметь и другие последствия для организма, некоторые из которых могут быть опасными.

Ингибиторы MAO-B (ингибиторы моноаминоксидазы B, такие как разагилин и селегилин ) задерживают распад дофамина, тем самым помогая уменьшить ухудшение состояния в конце приема у людей, принимающих препарат леводопа. Селегилин также можно использовать самостоятельно на ранних этапах лечения, когда организм сам вырабатывает достаточное количество дофамина. Его не рекомендуется использовать людям с постуральной гипотензией (склонностью к снижению артериального давления при вставании), так как это может усугубить ситуацию.Эндрю принимает селегилин как часть коктейля из препаратов, включая леводопу (Мадопар), агонист дофамина (каберголин), и другое лекарство (лансопразол), чтобы противодействовать повышенной кислотности, которая является известным побочным эффектом селегилина. Пенни принимала ропинирол (агонист дофамина), когда ей прописали разагилин, и она считает, что это помогло рассеять «туман» в ее мозгу.

Амантадин ( антагонист глутамата ), который принимали Том, Джеральдин и мать Изабель, является слабым агонистом дофамина, который помогает при дискинезии.

Том забыл принять амантадин и смог продемонстрировать его немедленное действие на его …

Том забыл принять амантадин и смог продемонстрировать его немедленное действие на его …

Возраст на собеседовании: 40

Пол: Мужской

Возраст на момент постановки диагноза: 27

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Значит, ваша дискинезия вызвана лекарством?

Это да.Это.

И это единственное лекарство, которое вы принимаете?

Нет, нет, я беру всякие другие вещи. Я принимаю то, что называется ингибитором COMT, я принимаю агонист, я принимаю амантадин, что-то вроде странного препарата, который, кажется, помогает с дискинезией. На самом деле, думая об этом, я не принял его сегодня утром, что было довольно глупо. Спасибо, что напомнили мне.

Как быстро работает?

Не могу поверить, что не посчитал это глупым.

Стоит ли брать сейчас?

Наверное, да, почему бы и нет, почему бы нам не попробовать?

А мы?

Не могу поверить, что я этого не делал.

Я принесу вам?

Итак, вы приняли амантадин?

Есть.

Как, как вы думаете, скоро это может сработать?

Кажется, уже сработало, не так ли?

Есть, да.

Другая группа препаратов называется ингибиторами COMT (катехол-O-метилтрансфераза, такая как толкапон и энтакапон ). Они предотвращают распад леводопы, позволяя большему количеству поступать в мозг. Некоторые люди, принимавшие их, сказали, что они сильно изменили их жизнь.Было обнаружено, что толкапон более эффективен, чем энтакапон, но одно время он был отменен, поскольку у некоторых людей он вызывал повреждение печени. В настоящее время он лицензирован для использования у людей, которые не ответили должным образом на энтакапон. Но за этими людьми нужно очень внимательно следить, особенно в течение первого года его использования.

Джеральдин, страдающая болезнью Паркинсона в течение 18 лет, чувствует себя лучше, чем в течение многих лет с тех пор, как толкапон был …

Джеральдин, страдающая болезнью Паркинсона в течение 18 лет, чувствует себя лучше, чем в течение многих лет после приема толкапона…

Возраст на собеседовании: 60

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 42

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Мой консультант великолепен. Он мировой эксперт в фармакологии, и он нашел мне комбинацию лекарств, которая на данный момент мне подходит. Я не езжу пять лет, а теперь снова за рулем. Когда я уволился с должности генерального директора благотворительной организации, о которой говорил, я думал, что больше никогда не буду ходить, не говоря уже о работе, потому что я не мог ходить и потерял весь свой вес.И у меня были приступы паники каждый день, но с введением толкапона (Джеральдина сменила его на энтакапон), который служил посредником между леводопой и ропиниролом, я поменял его за ночь. Вот что сбивает с толку. Вы можете просто переодеться в мгновение ока. И тогда нужно поверить, что это сработает. Вы должны попытаться укрепить уверенность в том, что это вас не подведет.

Толкапон, запрещенный в США и Канаде, потому что в испытаниях, по моему мнению, три человека умерли от печеночной недостаточности.Это может негативно повлиять на печень, поэтому я проверяю свою печень каждые две недели, чтобы убедиться, что там все в порядке. Пока все хорошо, и консультант сказал мне, что если бы я мог улучшить свою жизнь, то не было бы причин, по которым я не мог бы принимать комбинацию препаратов, которые принимаю сейчас, всю оставшуюся жизнь. Возможно, мне никогда не придется думать об операции на головном мозге или грудных имплантатах или о чем-то еще. Хотя я читал обо всем этом и знаю, что делать, потому что я думаю, что вы должны это сделать.Знаешь, ты обманываешь себя, если этого не сделаешь.

До открытия леводопы для лечения болезни Паркинсона можно было использовать только холинолитики. Они были особенно эффективны при лечении тремора и до сих пор иногда используются в первые годы болезни, если тремор является единственным симптомом. Ни один из опрошенных нами людей не употреблял эти препараты.

Большинство людей с болезнью Паркинсона в какой-то момент были предупреждены (иногда слишком резко), что длительное употребление леводопы может со временем затруднить лечение заболевания из-за нежелательных побочных эффектов.Появление описанных выше лекарств сделало эту проблему гораздо менее вероятной и менее тревожной, поскольку они позволяют использовать гораздо более низкие дозы леводопы.

Многие сочли очень важным обсудить начатые ими схемы приема лекарств. Фиона была впечатлена тем, что консультант ее мужа был готов выслушать его опасения и поделиться решениями о лекарствах. Джеральдина была уверена в приеме нового препарата, потому что полностью доверяла своему консультанту.

Невролог Шэрон объяснила, что она выигрывала время, начиная с наименьшего возможного …

Невролог Шэрон объяснила, что она выигрывала время, начиная с наименьшего возможного …

Возраст на собеседовании: 57

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 49

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Мне не составило труда, мне не давали лекарства, потому что я не хотел полагаться на лекарства.Консультант, если бы я настоял на том, чтобы он сразу дал мне лекарство, но я понимал это лекарство все это время, и мне нужно, мне очень нужно было принимать его в своем собственном темпе, по частям и проверять Я понял, и всегда есть вероятность, что я смог бы обойтись без лекарств. Мне нужно было время, чтобы, как только я понял, что я его получил, проверить, каково это на самом деле, сконцентрироваться и что-то сделать. Не лучший для того, чтобы принимать лекарства всю свою жизнь. Я всегда был таким, я всегда понимал, что у них есть побочные эффекты, поэтому всегда, это семейный девиз: держитесь подальше от лекарств, если можете.Вы держитесь подальше от врачей, медсестер, дорожных инспекторов и социальных работников, и поэтому вы так воспитаны, не так ли? И только иногда, когда я очень шатаюсь, я просто останавливаю все и покупаю себе время, чтобы вернуться и просто переосмыслить это до конца, чтобы быть ужасно грустным, ужасно плачущим и ужасно подавленным. Потому что тебе нет смысла отрицать это. Но ты же не хочешь так жить, не так ли? Так что я выигрываю время, чтобы вернуться к нему, а затем тяжело вздыхаю и думаю: «Ну ладно, а теперь давайте займемся чем-нибудь другим.”

Однако некоторые люди чувствовали, что у них недостаточно доступа к неврологу, ведущему их дело. Это заставляло их беспокоиться о введении новых лекарств в схему лечения.

Наталья не хочет переходить на новый препарат и хотела бы больше возможности обсудить это с …

Только текст Читайте ниже

Наталья не хочет переходить на новый препарат и хотела бы больше возможности обсудить это с…

Возраст на собеседовании: 63

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 55

СКРЫТЬ ТЕКСТ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Единственный, от которого у меня были побочные эффекты, был этот Мирапексин, прамипексол (агонист дофамина) Мадопар, который вы принимали все время. А недавно у меня были побочные эффекты, которые, как я сказал, были в виде подергивания и непроизвольных движений, что было трудно.Но они всегда происходили ближе к вечеру. А затем, поскольку эти двое не работали блестяще, мне дали энтакапон. Я не уверен, действительно ли это имеет большое значение. Но я немного боюсь пробовать новые лекарства, потому что от них нужно будет полностью отказаться, и мне придется начинать заново. Так что я не совсем уверен, что на самом деле будет следующим этапом. Но это не так уж и плохо, поэтому меня это не волнует. Думаю, одна из трудностей в том, что к специалисту не часто обращаешься.Специалистов очень мало, и я бы очень, в идеале, хотел бы видеть одного каждые полгода. Я думаю, вы знаете, что у человека должно быть право каждые полгода посещать специалиста. Здесь есть медсестра по болезни Паркинсона, которая на самом деле очень помогает. Но она в каком-то смысле является препятствием для посещения специалиста. И теперь вы не видите специалиста через нее, вам придется снова спросить своего терапевта, можете ли вы встретиться со специалистом. Что, я думаю, возможно, и смог бы, но я думаю, что у человека должно быть право увидеть их, и они должны попытаться увидеть вас и действительно проследить за вами.

Многие люди признались, что часто забывали принимать лекарства (наркотики), когда они должны были это сделать. Для людей, принимавших агонисты дофамина, результат не был драматичным. Филип вспоминает, что он не мог принимать лекарства в течение двух дней, а в конце просто почувствовал похмелье. Он понимал, что, если ему нужно быстро избавиться от симптомов, Синемет (co-Careldopa — леводопа в сочетании с карбидопой) был лекарством, которое могло бы сделать это. У Дэвида, который знает, что для него важнее всего принимать лекарства точно в срок, есть таблетницы с электрическими таймерами.Иногда Шэрон ждет возвращения симптомов, прежде чем принимать следующую дозу.

Перед операцией по глубокой стимуляции мозга Элизабет часто забывала принять свой Синемет, но ее …

Перед операцией по глубокой стимуляции мозга Элизабет часто забывала принять свой Синемет, но ее …

Возраст на собеседовании: 67

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 50

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Я все время забывал, и мне нужно было напоминать.У меня были часы, я пробовал использовать коробки и различные хитрые приспособления, чтобы напоминать мне, потому что, пока действовало лекарство, я не думал о болезни. А потом я пропускал слишком много времени, и вдруг меня начинала трястись, и мне приходилось ждать, пока лекарство подействует, и мне удавалось несколько раз забыть взять лекарство с собой, когда мы собирались в отпуск или путешествуем. И у меня есть замечательно терпеливый муж, который помог мне получить леводопу в самых неожиданных местах, таких как Австралия, Рим.Итак, я знаю все о том, как можно получить лекарство по рецепту в разных частях света. Но я думаю, это снова было отрицанием. Когда я собирал вещи, я думал обо всем, кроме того, что я должен был иметь от болезни. Я никогда не говорил об этом, но это тоже часть отрицания, и здоров ли это или нет, я не могу сказать. У меня были друзья. У меня была одна подруга, которая настояла на том, чтобы я стала такой же пациенткой, как и она. Она покончила жизнь самоубийством год назад, и я думаю, что когда болезнь становится слишком сильной, ее тяжело переносить.И, может, лучше отрицать, не знаю.

Когда Хелен забывает свои таблетки, она должна подождать некоторое время, чтобы запоздалая доза вступила в силу. …

Когда Хелен забывает свои таблетки, она должна подождать некоторое время, чтобы подействовала запоздалая доза. …

Возраст на собеседовании: 39

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 33

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Я не очень хорошо принимаю таблетки, потому что забываю.Как будто вчера утром у нас случилось что-то, с чем я должен был быстро справиться, и я не принял свой планшет, и я добрался до девяти, вы можете почувствовать. Возникает забавное чувство, но, к счастью, они у меня только что были в сумочке, поэтому я просто беру их. Это занимает около пятнадцати, мне просто нужно сесть минут пятнадцать, пятнадцать, пока он не сработает, но я не очень хорошо их принимаю.

Вы действительно совсем немного забываете?

Ага.Я думаю, что я тот, у кого всегда много чего происходит как в твоей голове, так и в моей жизни, и да, я не очень часто ставлю себя на первое место. Я не думаю, что утром я хотел бы, вы понимаете, о чем я. Это мое собственное, но не так уж и плохо, потому что.

Я имею в виду, часто ли вы принимаете их только потому, что у вас внезапно появляются какие-то симптомы?

Иногда. Я имею в виду, что обычно у меня по утрам есть распорядок дня. С понедельника по пятницу это нормально, потому что дети ходят, я готовлю их обеды, и поэтому я склонен вспоминать тогда, но мне лучше, потому что теперь они стираются, тогда как раньше это не стиралось, так что для вас это тоже не имело значения. какое-то время.Теперь, как вы сказали, я полагаю, у меня внезапно возникает странное чувство, и я думаю: «О, черт возьми, у меня этого не было». Так что да, наверное, это правда.

Люди, которые принимали лекарства в течение многих лет, обычно достигли сложного понимания своих симптомов и различных способов, которыми они могут управлять действием своих лекарств.

Алан понимает, что понимает свой режим лучше, чем его консультант. Он знает, когда взять …

Алан понимает, что понимает свой режим лучше, чем его консультант.Он знает, когда взять …

Возраст на собеседовании: 67

Пол: Мужской

Возраст на момент постановки диагноза: 51

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Единственный человек, который действительно оказывает вам помощь, — это вы и опекун. На самом деле, с моими таблетками я знаю больше о том, как я принимаю таблетки, чем мой консультант. Я говорю ему, что беру, и он говорит: «Хорошо.Тогда продолжай. Пока он останавливает дрожь и шатание, пьянство — потому что, к сожалению, создается впечатление, что вы опьянены проблемой подвижности. Иногда на меня в Tesco смотрят странно или я думаю, что я пил так рано утром и шатаюсь. Иногда я говорю, что хотел бы, но очень жаль, что [с] болезнью Паркинсона, перерыв между таблетками создает проблемы. Просто с ними нужно жить. Вы не хотите, но должны.

И таблетки, которые берешь. Какие из них вы берете?

Главный фактор — Мадопар. А если хочешь ближе к концу, я пойду за таблетками и покажу тебе, что они из себя представляют. Обычно я принимаю их четыре раза в день. Если я собираюсь развлечься, если я собираюсь потанцевать, тогда я получаю дополнительный импульс. Кто бы я ни встречался, он ожидает, что я вернусь домой в 10, потому что именно тогда они все, обычно заканчивают.Но это сложно. Это очень тяжелая болезнь.

Карен боялась выходить на улицу одна, пока не научилась корректировать время приема лекарств, чтобы …

Карен боялась выходить на улицу одна, пока не научилась корректировать время приема лекарств, чтобы …

Возраст на собеседовании: 45

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 39

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Мне повезло, что, хотя я болел этим заболеванием уже десять лет, оно до недавнего времени не влияло на то, что мы могли делать.Я обнаружил, что мы много гуляли и не могли пройти так далеко, или я сильно устала. Я действительно потерял уверенность в том, что гулял с друзьями, и беспокоился, что не смогу так далеко ходить, поэтому был склонен отказаться от этого. Я потерял уверенность, идя за покупками в одиночку, и всегда старался быть с кем-нибудь. Но я начинаю понимать, что я могу это делать, и мне просто нужно убедиться, что я правильно рассчитываю время с моими планшетами и не делаю слишком много на самом деле.

У некоторых людей после приема таблеток наблюдалась немедленная реакция, поэтому им приходилось корректировать время дня, в которое они их принимали.См. «Леводопа» и «Агонисты дофаминовых рецепторов».

Когда Тома впервые поставили на Sinemet, он был впечатлен немедленным улучшением его тремора. За годы, прошедшие с момента постановки диагноза в 1995 году, он научился очень осторожно относиться к своему применению препарата и сейчас принимает смесь лекарств (включая леводопу, агонист дофамина, ингибитор СОМТ и амантадин), направленных либо на продление действия препарата. дофамин в головном мозге или противодействие леводопе в организме. В какой-то степени он экспериментирует для себя.Одна вещь, которую он делает, что необычно, — это прекращение приема лекарств на ночь в надежде, что это побудит его мозг продолжать вырабатывать дофамин. Он обнаружил важность, по крайней мере для него, избегать еды и особенно большого количества белка во время приема леводопы.

Том описывает, почему он считает целесообразным заниматься самолечением и почему он не принимает никаких таблеток …

Том описывает, почему он считает целесообразным заниматься самолечением и почему он не принимает никаких таблеток…

Возраст на собеседовании: 40

Пол: Мужской

Возраст на момент постановки диагноза: 27

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Да, я полностью занимаюсь самолечением, и иногда у меня возникают серьезные проблемы с химиком и хирургией моего врача, потому что они просто думают о «самолечении, нелепо, знаете ли, как можно заниматься самолечением?» И потому, что у меня есть мозг.

Так каковы же принципы вашего самолечения?

Ну, в основном я имею в виду, что я принимаю таблетку, когда она мне нужна, и я знаю, когда она мне нужна, и до тех пор, пока я знаю, что прием слишком большого количества таблеток вреден для меня, потому что они есть, я получу побочные эффекты, так что, так что. Это случай, вы знаете, я знаю что, никто не знает, что для меня лучше, кроме меня, потому что я знаю, как мое тело чувствует себя в любой конкретный момент, я знаю, что когда я, когда мой, если я съел слишком много, или если я съел какую-то пищу, а затем, а затем я, мои наркотики выбрасываются, тогда я знаю, что если я приму еще одну таблетку на полный желудок, она не сработает.Так что я мог бы с таким же успехом подождать, еще полтора часа и … страдать от тремора, а затем принять таблетку, а не пытаться принять таблетку немедленно, но, вы же не видите, не все такие.

Да, решение действительно основано на чувстве, возможно, ошибочном, что на самом деле освобождая свое тело на восемь, восемь часов или около того от любых видов таблеток, оно, возможно, каким-то образом восстановится. без стимуляции или искусственно.Что я пытаюсь сделать, так это заставить мой мозг естественным образом производить хорошие вещи, хороший дофамин и так далее, и, собственно, я обнаружил это, если я не принимаю таблетки ночью, иногда утром, если я принято, если у меня все идет хорошо, то я могу встать и заняться гребным тренажером без, знаете ли, с утра, без таблеток, и на самом деле я знаю, что к тому времени, когда я займусь греблей машина именно какой день, день собираюсь иметь. так что я могу на самом деле, я абсолютно знаю с того времени, что я делаю, потому что я делаю одно и то же каждое утро на гребном тренажере, какой день у меня будет, чтобы, чтобы, таким образом я мог спланируйте свой день, и поэтому, если у меня слишком много работы, в этот день, и мне действительно плохо, я провожу десять минут на гребном тренажере, что является плохим временем, тогда я могу отменить несколько вещей и потому что я это знаю.

Сложный режим Джеральдин позволяет ей вести полноценную и активную жизнь после 18 лет с …

Сложный режим Джеральдин позволяет ей вести полноценную и активную жизнь после 18 лет с …

Возраст на собеседовании: 60

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 42

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

Ну, таблетки, которые я принимаю, — это леводопа в форме Синемет Плюс и Синемет с непрерывным высвобождением на ночь.И каждая доза, которую я принимаю из девяти доз, которые я принимаю каждый день, содержит Sinemet plus или одну Sinemet CR, потому что это распространенный препарат во всей партии. Затем в разное время дня я комбинирую его с толкапоном три раза в день, то есть с ингибитором СОМТ, ропиниролом три раза в день, но не обязательно одновременно с толкапоном. Но это зависит от обстоятельств. Я варьирую ропинирол в зависимости от того, чувствую ли я, что Sinemet долговечен, потому что срок службы Sinemet продлевается за счет ропинирола, что делает его более продолжительным.Так что, если я устаю, я могу, например, загрузить ропинирол на весь день. Вместо одного утром я могу взять два, а если я почувствую большую усталость, я буду принимать меньше позже.

Итак, это основные препараты, но вдобавок я принимаю то, что называется амантадин, который должен помочь вам быть менее дискинетичным от Синемета. Сегодня я довольно дискинетичен, обычно нет, но когда я устаю и немного подавлен, я становлюсь дискинетиком. Я принимаю темазепам, снотворное, но опять же, я не принимаю его, если я не чувствую, что мне это нужно, потому что я не хочу становиться зависимым, хотя, вероятно, это так.Я принимаю диазепам, то есть валиум, который снова принимаю, если чувствую особую тревогу. А с Sinemet иногда я беру половину Sinemet. Если мне нужно немного подправить, я делаю это. Но чего я никогда не должен делать, так это превышать дозу. У меня никогда не должно быть меньше часа между дозами, и я не должен превышать общее количество того, что я должен принимать в день. И, в зависимости от обстоятельств, я могу загружать спереди или сзади, особенно ропинирол и Sinemet.

Том проявляет большой интерес к исследованиям в области лечения болезни Паркинсона и имеет процветающую благотворительную организацию (The Cure Parkinson’s Trust), которая собирает для этого деньги.Джон был обеспокоен тем, что недостаточно исследований проводится на людях, страдающих болезнью Паркинсона. Шэрон, с другой стороны, чувствовала, что она будет опасаться участвовать в таком испытании, в котором лекарство, которое вам давали, могло быть плацебо. Когда Анджела вступила в испытание, лекарство, которое ей дали, заставило ее чувствовать себя ужасно, и она почувствовала, что это задерживает ее получение соответствующего лечения ее симптомов. Она все еще находится в процессе, и они с мужем заполняют анкеты каждые 6 месяцев. Она считает, что прогресс может быть достигнут только в испытаниях, и будет готова пройти еще одно.

Джеральдин считает, что академическое соперничество препятствует прогрессу исследований и что люди с …

Джеральдин считает, что академическое соперничество препятствует прогрессу исследований и что люди с …

Возраст на собеседовании: 60

Пол: Женский

Возраст на момент постановки диагноза: 42

ПОКАЗАТЬ ТЕКСТ ВЕРСИИ

ПЕЧАТЬ ТРАНСКРИПТА

И нет единого мнения о том, какая комбинация таблеток является лучшей, потому что она проявляется по-разному у разных людей.И еще я боюсь, потому что, как мне кажется, ученые пытаются получить Нобелевские премии. Вы знаете, они не делятся исследованиями. Они обнимают свои тетради и говорят: «Не смотри на мою». А именно. дебаты по эмбриональной эмбриологии в последнее время. Знаешь, неважно, кто это делает. Так что для меня, вы знаете, я просто хочу вернуться к своей жизни, и все же это превращается в большие религиозные дебаты и академические соревнования. И забудьте о человеке, у которого оно есть, знаете, иногда чувствуете себя крысой в лабиринте. Они закидывают в вас таблетки и смотрят, что происходит.Они не знают, что будет дальше. Знаешь, ты не знаешь, что будет дальше. Это не те приключения, которые вам хочется предпринимать слишком часто.

В Соединенном Королевстве Паркинсона есть дополнительная информация о лекарствах от болезни Паркинсона.

Последнее обновление: май 2017 г.
Последнее обновление: май 2017 г.

Паркинсонизм, индуцированный лекарствами: диагностика и лечение

¹ Кафедра стоматологии, факультет стоматологической медицины, Монреальский университет, ² Отделение расстройств движения Андре-Барбо, Больничный центр Монреальского университета (CHU Монреаль), ³ Институт психического здоровья Монреаля, Монреаль, Квебек, Канада

Резюме: Паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами (DIP), известен уже более 60 лет.Это вторая по значимости причина паркинсонизма, но все же недостаточный диагноз, вероятно, повлияет на зарегистрированные цифры заболеваемости. Поскольку DIP клинически неотличим от болезни Паркинсона с тельцами Леви, любой новый случай паркинсонизма должен побуждать к поиску вызывающего нарушение нейролептика, скрытого нейролептика или ненейролептического агента, который может продуцировать DIP. DIP в большинстве случаев обратим при отмене препарата. Нет единого мнения относительно продолжительности периода восстановления, позволяющего полностью исчезнуть двигательным симптомам для подтверждения диагноза DIP после удаления возбудителя, но обычно рекомендуется перерыв в приеме лекарств не менее 6 месяцев.Интересно, что до 30% случаев ДИП могут проявлять стойкие или ухудшающиеся двигательные признаки в течение более 6 месяцев после отмены или корректировки лекарственного средства из-за сложных постсинаптических и пресинаптических факторов, которые могут по-разному взаимодействовать, оказывая негативное влияние на передачу нигростриатального дофамина в так называемом «двойном» режиме. хит »гипотеза. Состояние значительно влияет на качество жизни и увеличивает риск заболеваемости и смертности. Ведение пациентов с психическими расстройствами является сложной задачей и требует командного подхода для достижения наилучшего результата.

Ключевые слова: нейролептики, экстрапирамидные побочные эффекты, нейролептики второго поколения, блокаторы кальциевых каналов, вальпроевая кислота, тетрабеназин

Введение

Ввиду его распространенности и ожидаемой обратимости после отмены лекарств, лекарственный паркинсонизм (DIP) вызывает устойчивый интерес на протяжении более 60 лет. Его причинные механизмы и клиническое сходство с болезнью Паркинсона с тельцами Леви (БП) способствовали нашему пониманию последнего состояния и открытию пероральной леводопы в качестве симптоматической заместительной терапии. ¹ Хотя его распространенность частично связана со старением населения и расширенной полипрагмазией, ^2–4 индивидуальные вариации восприимчивости уже давно задокументированы.

DIP был первоначально описан в 1954 году Bergouignan и Régnier ⁵ и Steck ⁶ у пациентов, получавших хлорпромазин и резерпин, при этом классические антипсихотические препараты первого поколения и препараты, истощающие моноамины, были исключены из группы высокого риска. Список лекарств, связанных с DIP, с тех пор расширился и включил желудочно-кишечные прокинетики, блокаторы кальциевых каналов, современные атипичные нейролептики и противоэпилептические препараты, прямо или косвенно нарушающие функцию дофамина. ¹ Многие случаи достаточно серьезны, чтобы о них спонтанно сообщали санитарным органам. ⁷ Состояние необратимо по крайней мере в 10% случаев и несет в себе риск заболеваемости и смертности, особенно у пожилых людей, ⁸ , особенно при развитии злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Клиницисты должны с осторожностью относиться к его развитию и старательно управлять им.

Определение и эпидемиология

Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам , пятое издание ( DSM-V ), ⁹ определяет DIP как наличие тремора покоя, мышечной ригидности, акинезии или брадикинезии, развивающихся в течение нескольких недель после начала или повышение дозировки лекарства (обычно нейролептика) или после уменьшения дозировки противопаркинсонического средства.В этом определении наличие брадикинезии не является обязательным, в отличие от общепринятого определения паркинсонического синдрома (PS), предложенного в клинических диагностических критериях Британского банка мозга по болезни Паркинсона (UKPDSBB, Step 1). ¹⁰ Абсолютная симметрия моторных признаков не является частью определения DSM-V , но строго односторонние признаки необычны для DIP (как подробно описано в разделе «Клинические проявления»). Отсутствие стандартных критериев для DIP и частота ошибочных диагнозов, несомненно, оказывают значительное влияние на эпидемиологические данные.Для документирования DIP доступно несколько шкал, и наиболее широко используемая шкала Симпсона – Ангуса в значительной степени исключает брадикинезию как требование, смещая акцент на жесткость. ¹¹ Используя классификацию DSM , шкалу Симпсона-Ангуса и критерии UKPDSBB Step 1 для идентификации PS в группе пожилых людей, принимающих лекарства от хронической шизофрении, распространенность PS составила 62,5%, 87,5% и 39,3% соответственно . ¹² В одном академическом центре только одному из 24 пациентов с ДИП был поставлен правильный диагноз до направления. ¹³ Причины недостаточного диагноза могут быть разными, включая непризнание или приписывание клинических проявлений БП или психическому заболеванию (апатия, депрессия, кататония, психогенное состояние). В неправильно назначенных случаях профиль препарата может быть неадекватно признан безобидным (например, классические нейролептики в низких дозах, использование атипичных нейролептиков в монотерапии или скрытых нейролептиков). В отличие от молодых пациентов, люди старше 50 лет со снижением плотности рецепторов дофамина D2 могут демонстрировать DIP с предполагаемым уровнем занятости рецепторов D2 <80% в скорлупе, оцененным с помощью позитронно-эмиссионной томографии, и суточной дозой рисперидона до 0.58 мг могут достичь 50% максимальной занятости рецепторов. ¹⁴ В других пропущенных случаях ДИП двигательные признаки могли быть легкими и бессимптомными, односторонними или асимметричными, или с задержкой в ​​начале или смещении. Согласно критериям DSM , DIP должен проявиться в течение нескольких недель после изменения лечения антипсихотическими препаратами, но есть исключения. При использовании центральных антагонистов дофамина большинство случаев DIP развивается в течение 3 месяцев, ^15,16 , но в случае блокаторов кальциевых каналов может потребоваться воздействие препарата до 12 месяцев, ¹⁶ даже дольше у потребителей вальпроата. ¹⁷ Нет единого мнения относительно продолжительности периода восстановления, позволяющего полностью устранить двигательные признаки и подтвердить диагноз ДИП после удаления возбудителя, но обычно рекомендуется перерыв в приеме лекарств не менее 6 месяцев. ¹⁸ Из 17 пациентов с DIP, изученных ретроспективно, десять достигли полной ремиссии через средний интервал (от 2 до 19 месяцев) в 10 месяцев. ¹³

Это доказательство обратимости непрактично для многих психиатрических пациентов, которые не могут легко отказаться от приема лекарств.Следует отметить, что в некоторых случаях обратимого ДИП при вскрытии все еще может быть выявлена ​​патология с тельцами Леви, что позволяет поставить диагноз немаскированной БП. ^19,20

Принимая во внимание эти предостережения, неудивительно, что распространенность DIP варьируется между исследованиями и сильно зависит от доли пожилых людей в исследуемой популяции. В совместном исследовании EUROPARKINSON было установлено, что DIP вносит вклад в 5% всех случаев PS в Европе. ²¹ Давно сообщалось, что распространенность среди пациентов, получавших классические нейролептики, колеблется от 4% ¹⁵ до 40%, ²² , что затрудняет сравнение нейролептиков первого и второго или третьего поколений.В популяционных исследованиях DIP обычно считается второй ведущей причиной PS с 22% (поквартирный опрос в центральной Испании), ²³ 20% (Rochester Epidemiology Project), ¹⁸ и 37% (исследование Bambuí) ⁴ всех случаев паркинсонизма. В клиниках по лечению двигательных расстройств третичного уровня доля PS, приписываемая DIP, колеблется от 4% до 10%. ^13,24 Часто сообщается о преобладании женщин, что связано с дозировкой лекарств, проблемами взаимодействия или гормональным влиянием. ^{15,16,18,25–28} Помимо старости и женского пола, общепринятые факторы риска ДИП, связанные с пациентом (таблица 1), включают предшествующее экстрапирамидное расстройство, ²⁹ сопутствующее повреждение головного мозга и атрофию, ³⁰ деменция, ^29,31 ВИЧ-инфекция, ³² тяжелое психическое заболевание, ³³ тяжелая необъяснимая гипосмия, ^34,35 и семейный PS, ³⁶ , в то время как факторы риска, связанные с наркотиками, включают эффективность препарата и дозирование дофамина в полосатом теле Заполнение рецепторов D2 в количестве и постоянстве.

Таблица 1 Факторы риска, связанные с пациентом, для DIP Сокращение: DIP, лекарственный паркинсонизм.

В группе из 67 пациентов с умственной отсталостью DIP не коррелировал с явным повреждением головного мозга. ³⁷ Вариации гена дофаминового рецептора кажутся несущественными. ³⁸

Наркотики

Хорошее знание всех препаратов, продуцирующих PS, важно для того, чтобы вызвать подозрение в отношении заболевания (Таблица 2).Речь идет о многих классах лекарств, и клиницисты должны знать о лекарствах, несущих риск DIP, в их собственной области практики, чтобы надлежащим образом консультировать и контролировать пациентов, проходящих лечение. Лекарства, связанные с ДИП, можно классифицировать как нейролептики по сравнению с ненейролептиками, в зависимости от их склонности вызывать PS или с точки зрения патогенного механизма вмешательства в нейротрансмиссию дофамина. ^1,2

Таблица 2 Агенты, вызывающие DIP Сокращение: DIP, лекарственный паркинсонизм.

Антипсихотические средства

Антагонисты дофаминовых рецепторов центрального действия составили почти половину всех случаев DIP в одном центре фармаконадзора, собирающем спонтанные сообщения. ¹⁶ Типичные нейролептики первого поколения с высоким сродством к дофаминовым рецепторам D2 составляют отдельный класс, включая фенотиазины (например, хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин, перфеназин, флуфеназин), тиоксантены (например, флупентиксол, диплофениксол, зиотипениксен, например, пимозид), дибензоксазепины (например, локсапин или его метаболит амоксапин) и бутирофеноны (например, галоперидол).Их риск, вероятно, зависит от их антимускариновых свойств. Некоторые атипичные нейролептики второго и третьего поколения также вызывают DIP или могут демаскировать и усугубить PD. ³⁹

Возбудители, в основном, включают оланзапин, рисперидон и арипипразол, препараты, которые также вызывают развитие синдрома беспокойных ног. Хорошо известные исключения включают низкие или умеренные дозы атипичных препаратов кветиапина и клозапина, которые обычно безопасно используются при БП. ^40–42

Нейролептики

Помимо нейролептиков, хорошо известно, что другие агенты, блокирующие рецепторы дофамина, вызывают DIP.Производные фенотиазина (например, прохлорперазин, прометазин и h2-антигистаминные препараты первого поколения, такие как гидроксизин, алимемазин и ацепрометазин) и заменители бензамида (например, метоклопрамид, сульпирид, клебоприд, вералиприд), используемые для облегчения тошноты, головокружения или головокружения. При климактерическом синдроме существует средний или высокий риск образования ДИП. Метоклопрамид обладает большой способностью накапливаться в черной субстанции, особенно в тканях при болезни Альцгеймера. ⁴³ Гастропрокинетический препарат домперидон, который проявляет сильное сродство к рецепторам допамина D2, обычно не пересекает гематоэнцефалический барьер эффективно, чтобы блокировать центральную передачу дофамина.

Нейролептики

Лекарства, нарушающие везикулярное накопление катехоламинов (тетрабеназин, резерпин) или синтез (α-метилдопа), считаются нарушителями высокого риска ДИП. Другие препараты относятся к категории препаратов высокого риска, способных продуцировать DIP, в частности, антагонисты кальциевых каналов флунаризин и циннаризин, два препарата, несущие ядро ​​пиперазина, проявляющие свойства блокады дофаминовых рецепторов и влияющие на пресинаптические механизмы хранения и высвобождения дофамина. ⁴⁴ Два десятилетия назад они были главными распространителями наркотиков в Японии ⁴⁵ и Испании. ²⁷ Для сравнения, риск намного ниже при использовании других кардиотропных антагонистов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, о чем говорится в нескольких отчетах DIP. Это может быть связано с нарушением гомеостаза кальция, влияющим на хранение и высвобождение везикулярного дофамина, и / или со свойствами блокирования дофаминовых рецепторов. Литий и противосудорожные препараты (в частности, вальпроевая кислота и фенитоин) несут промежуточный риск.Побочные моторные эффекты лития могут быть вызваны рядом эффектов, включая ингибирование фермента гликогенсинтазы киназы-3, общего с нейролептиками. Хроническое введение лития у пожилых людей было связано с более высокой частотой одновременного лечения противопаркинсоническими средствами. ⁴⁶ DIP наблюдается у 6% хронических потребителей вальпроата, что означает десятикратное увеличение PS по сравнению с населением в целом. ⁴⁷

Более низкие оценки порядка 1,37% также были зарегистрированы у пациентов, принимающих вальпроат для 2.5–10 месяцев. ⁴⁸ Диагностика затруднена из-за незаметного начала и очень изменчивого интервала лечения до появления моторных проявлений, в некоторых случаях вплоть до нескольких лет воздействия вальпроата. Пациенты могут даже ответить на леводопу. ¹⁷ Основные молекулярные механизмы остаются неуловимыми, возможно, включая митохондриальную дисфункцию и нарушение окислительного фосфорилирования. ⁴⁹ Серотонинергические (5-HT) антидепрессанты долгое время ассоциировались с промежуточным риском DIP (8%), ¹⁶ либо при монотерапии, либо с сопутствующими лекарствами (в частности, антипсихотиками).Зарегистрированные случаи затронули все классы. ^50,51 Эти препараты не блокируют постсинаптические дофаминовые рецепторы, но в исследованиях на животных было показано, что они снижают концентрацию дофамина в полосатом теле. ⁵² Комбинация антидепрессанта с атипичным антипсихотиком, блокирующим рецепторы 5-HT2A, не является профилактикой и, наоборот, может даже увеличить риск DIP. Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма CYP450 может способствовать повышению концентрации антипсихотических препаратов в плазме. ⁵¹ Интересно, что антидепрессанты также вызывают или усугубляют синдром беспокойных ног. Различные ненейролептические препараты были связаны с низким риском ДИП: антиаритмические средства (амиодарон, прокаин), ингибиторы ацетилхолинэстеразы, антибактериальные (рифампицин), противовирусные (ацикловир, видарабин, антиретровирусные препараты) и противогрибковые (амфотерицин и гормоны) антибиотики. . ^1,2,16 Пиоглитазон, производное тиазолидиндиона, агонист рецепторов гамма- и альфа-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, отрицательно влияет на моторную пользу леводопы в модели паркинсонизма приматов, ⁵³ , но не опубликовано ни одного сообщения о DIP или обострении двигательных симптомов у субъектов с БП, принимающих пероральные гипогликемические средства.Противораковые агенты обычно не взаимодействуют с дофаминовыми рецепторами. ⁵⁴ Метотрексат снижает уровень дофамина в головном мозге у крыс, ⁵⁵ , но на сегодняшний день не было зарегистрировано ни одного случая DIP. Оральное пролекарство 5-фторурацила капецитабин, как сообщается, вызывало острую дистоническую реакцию, ⁵⁶ , но не DIP. Талидомид ухудшил БП в одном случае. ⁵⁷ Тамоксифен не ухудшал двигательную функцию в моделях БП на животных, одновременно уменьшая вызванную леводопой дискинезию. ⁵⁸

Диагностика и управление

Клиническая картина и связанные с ней особенности

Невозможно переоценить тот факт, что DIP клинически подобен PD, хотя строго односторонние двигательные признаки встречаются только в 4% случаев DIP. ⁵⁹ Подострое начало, как указано в критериях DSM , и обычно двусторонние признаки с самого начала вызывают подозрение на ДИП, но, как сообщается, признаки симметричны у 61% пациентов. ⁵⁹ В другой серии из 26 последовательных пациентов без вскрытия, двигательные признаки были обнаружены асимметричными по шкале Webster в 14 (54%) случаях. ⁶⁰ Таким образом, асимметричный PS является частью спектра DIP и не обязательно представляет лежащий в основе PD. Тремор покоя часто встречается, особенно в верхних конечностях (до 60% в одной серии ¹⁵ ), но иногда ограничивается нижней губой и челюстью (так называемый «синдром кролика»).Тремор действия в обеих руках может наблюдаться отдельно или в сочетании с тремором покоя. Осевое поражение (постуральная нестабильность, нарушение походки) зависит от тяжести проявления и сопутствующего поражения головного мозга. Частое замедление походки, но необычное замирание. Почти в половине случаев ДИП наблюдаются дополнительные признаки поздней дискинезии или акатизии. ^13,60 Синдром Пизы также может наблюдаться, но его частота неясна.

В последние годы немоторные особенности были исследованы с целью отличить DIP от PD.Аносмия и нарушение поведения во сне с быстрым движением глаз не типичны для DIP. ^34,61 Аномальный обонятельный тест в DIP правильно предсказал у субъектов, у которых наблюдались стойкие признаки после отмены препарата ³⁵ или аномальный ¹²³ I-метаиодобензилгуанидин (лиганд визуализации симпатических нейронов) сцинтиграфия сердца, указывающая на лежащий в основе нейродегенеративный процесс. ⁶¹ Расстройство сна с быстрым движением глаз регистрируется у 15–60% пациентов с БП и позволяет предположить диагноз, хотя оно может быть вызвано или усугублено различными антидепрессантами или ингибиторами ацетилхолинэстеразы. ⁶² Вегетативные жалобы, включая запор, мочеиспускательную и сексуальную дисфункцию, чаще встречаются при БП, чем при DIP ^35,63 , и относительно чаще при стойком DIP, чем при обратимом DIP. ⁶³ Распространенность синдрома беспокойных ног при ДИП по сравнению с БП неизвестна.

Подход

Профилактика — лучший подход к предотвращению как острых, так и долгосрочных осложнений, которые могут возникнуть при приеме всех нейролептиков, особенно у пациентов с повышенным риском (Таблица 1).Показания для назначения антипсихотических препаратов значительно расширились за последние 20 лет как для детей, так и для взрослых. У пожилых людей, страдающих деменцией, проживающих в Онтарио (Канада), в течение последнего десятилетия доля назначения антипсихотических препаратов, используемых для управления поведением, стабильно превышала 30%. ⁶⁴ Как правило, показания к отпуску психотропных препаратов следует периодически пересматривать, а в случае симптоматического DIP прием препарата следует по возможности отменить, что, по общему признанию, легче применить к непсихотическим пациентам.Те, кто должен продолжать лечение антипсихотическими препаратами, должны знать, что полипрагмазия с комбинациями психотропных препаратов может повысить риск DIP из-за непредвиденных фармакодинамических и / или фармакокинетических факторов. Смена класса препаратов на атипичные препараты в низких дозах, в идеале кветиапин или клозапин, предоставит наилучший шанс вылечить заболевание и облегчить лечение в долгосрочной перспективе. В этом случае DIP остается симптоматическим; Следует предложить командный подход с лечащим психиатром и индивидуальное лечение с учетом возраста пациента, тяжести двигательного состояния и влияния на качество жизни.Назначение противопаркинсонических препаратов может поставить под угрозу лежащую в основе психопатологию и когнитивные функции или усугубить позднюю дискинезию. Клинический ответ во многом зависит от устойчивости режима антипсихотических препаратов, оставленных для поддерживающей терапии. Таким образом, мягкий DIP, вероятно, лучше не лечить. Что касается других, антихолинергические препараты или амантадин могут применяться у лиц младше или старше 60 лет соответственно. ⁶⁵ Леводопа может быть добавлена, но сообщаемые преимущества варьируются и часто скромны, ⁶⁰ , но пациенты с паркинсонизмом, вызванным вальпроатом, могут реагировать. ¹⁷ Агонисты дофамина также использовались, ⁶⁶ , но подробные исследования переносимости отсутствуют. Физическая терапия должна быть предложена особенно людям с нарушенной осанкой и походкой.

Другие клинические проблемы

Стойкий паркинсонизм после воздействия нейролептиков

До 30% случаев DIP могут проявляться стойкими или ухудшающимися двигательными признаками в течение более 6 месяцев после отмены или изменения препарата. ^67–69 В когорте пожилых людей из Франции, состоящей из 2 991 человека, не прошедшего лечебное учреждение, воздействие нейролептиков увеличилось 3.2-кратный риск развития вероятной БП. ⁷⁰ Риск был значительным для бензамидов и блокаторов кальциевых каналов флунаризина и циннаризина. Расчетная популяционная доля БП, связанная с воздействием лекарственных средств, предполагает, что предотвращение воздействия лекарственных средств приведет к сокращению числа новых случаев БП на 21,7%. В последние 15 лет исследования с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и лигандов переносчиков дофамина изучали целостность нигростриатных дофаминовых окончаний в DIP, выявляя пониженную способность связывания в> 40% случаев. ⁷¹ Основное патогенетическое объяснение этих результатов отсутствует, поскольку несколько случаев вскрытия пациентов с DIP, принимавших длительные антипсихотические препараты, не показали значительной патологии черной субстанции. ^19,20 Таким образом, постсинаптические и пресинаптические факторы могут по-разному взаимодействовать, влияя на передачу нигростриатального допамина и способствуя стойкому DIP в контексте хронического воздействия нейролептиков. В недавнем обзоре была предложена гипотеза «двойного удара», предполагающая вызванную лекарствами нейротоксическую гибель клеток с ингибированием дыхательной цепи митохондрий, выработкой свободных радикалов и отсутствием трофической поддержки. ⁷² Необходимы дальнейшие исследования, чтобы пролить свет на действующие механизмы.

Злокачественный нейролептический синдром

Паркинсонизм как часть НМС является нечастым побочным эффектом лекарственного средства, с оценкой распространенности в среднем 0,991 случая на тысячу человек. ⁷³

Ригидность обычно сосуществует с колеблющимся делирием, лихорадкой и дизавтономией и в большинстве случаев связана с повышением креатинфосфокиназы (обычно> 1000 МЕ / л) и количества лейкоцитов. ⁷⁴ Как и DIP, NMS обычно возникает в течение первых нескольких дней или месяцев после начала приема препарата или повышающего титрования, но это может произойти в любой момент времени во время воздействия. Все нейролептики могут вызывать ЗНС, и высокие дозы, а также полипрагмазия (комбинация антипсихотических средств или дополнительной терапии с литием или карбамазепином) составляют фармакологические факторы риска, тогда как факторы окружающей среды включают физическое ограничение и обезвоживание. Считается, что этому способствуют радикально измененная передача дофамина из-за обширной занятости рецепторов D2 в базальных ганглиях ⁷⁵ и гипоталамусе (нарушение терморегуляции), а также токсичность опорно-двигательного аппарата, но текущие знания о точных механизмах отсутствуют.Своевременное распознавание и отмена препарата, вызывающего нарушение, важны для предотвращения осложнений и смертности. Поддерживающее лечение и использование дантролена и агонистов дофамина являются обычной практикой. ⁷⁶ Были протестированы другие агенты, такие как амантадин, леводопа и бензодиазепины. Дантролен следует прекратить как можно скорее, а агонист дофамина поддерживать в течение 10 дней (если нейролептик вреден для приема внутрь) или 2–3 недель (если вредный нейролептик-депо). Повторное введение антипсихотика может быть рассмотрено как минимум через 2 недели после клинического выздоровления.

Заключение

Двигательные характеристики DIP клинически неотличимы от PD с тельцами Леви. Таким образом, для эффективного управления DIP требуется высокий индекс подозрительности и знание различных лекарственных препаратов. Состояние значительно влияет на качество жизни и увеличивает риск заболеваемости и смертности. Это более сложно, чем считалось ранее, с документированными острыми и хроническими картинами и различным взаимодействием между нигростриатными пресинаптическими и постсинаптическими механизмами, задействованными у разных пациентов.Немоторные признаки, такие как аносмия и сердечная денервация, исследованные сцинтиграфией ¹²³ I-метайодобензилгуанидина, могут отличить чистый обратимый DIP от PD. Результаты вскрытия обратимого или необратимого DIP показали патологию среднего мозга с тельцами Леви и потерю нейронов только в небольшой части случаев, оставив многие случаи необъяснимыми. Лечение DIP является сложной задачей и требует командного подхода с лечащим психиатром для достижения наилучшего результата.

Раскрытие информации

За последние 3 года PJB получал гонорары как консультант и спикер от UCB Pharma Canada и как спикер от Novartis Pharma Canada.ВКонтакте сообщает об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

1.		Friedman JH, Trieschmann ME, Fernandez HH. Глава. 6. Паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами. В: Factor SA, Lang AE, Weiner WJ, редакторы. Двигательные расстройства, вызванные наркотиками . 2-е изд. Мэдден, Массачусетс: издательство Blackwell Publishing; 2005: 103–139.
2.		Танви Б., Тредуэлл С. Паркинсонизм, вызванный наркотиками: частая причина паркинсонизма у пожилых людей. Постградская медицина J . 2009. 85 (1004): 322–326.
3.		López-Sendón J, Mena MA, de Yébenes JG. Паркинсонизм, вызванный лекарствами. Экспертное мнение по наркотикам Saf . 2013. 12 (4): 487–496.
4.		Barbosa MT, Caramelli P, Maia DP и др. Паркинсонизм и болезнь Паркинсона у пожилых людей: обследование на уровне общины в Бразилии (исследование Бамбуи). Mov Disord .2006. 21 (6): 800–808.
5.		Бергуиньян М., Ренье Г. Аспект паркинсонизма обратимый au Cours d’une cure de Largactil pour vomissements gravidiques [Обратимый паркинсонизм в ходе терапии ларгактилом]. Дж. Мед Борд . 1954. 131 (7): 678–679.
6.		Экстрапирамидный и диенцефалический синдром в процессе лечения ларгактилом и серпасилом [Экстрапирамидный и диэнцефальный синдром при лечении ларгактилом и серпасилом]. Ann Med Psychol (Париж) . 1954. 112 (25): 737–744.
7.		Bondon-Guitton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, Brefel C, Rascol O, Montastruc JL. Паркинсонизм, индуцированный лекарствами: обзор 17-летнего опыта работы в региональном центре фармаконадзора во Франции. Mov Disord . 2011. 26 (12): 2226–2231.
8.		Wilson JA, MacLennan WJ. Обзор: лекарственный паркинсонизм у пожилых пациентов. Возраст Старение . 1989. 18 (3): 208–210.
9.		Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам . Пятое изд. Арлингтон, Вирджиния: Американская психиатрическая ассоциация; 2013.
10.		Gibb WR, Lees AJ. Актуальность тельца Леви для патогенеза идиопатической болезни Паркинсона. J Neurol Neurosurg Psychiatry .1988. 51 (6): 745–752.
11.		Simpson GM, Angus JW. Шкала оценки экстрапирамидных побочных эффектов. Acta Psychiatr Scand Suppl . 1970; 212: 11–19.
12.		Blanchet PJ, Rompré PH. Клиническая оценка шкалы Симпсона-Ангуса у пожилых людей с шизофренией. Дж. Клин Психофармакол . 2014; 34 (1): 36–39.
13.		Esper CD, Factor SA. Неспособность распознать лекарственный паркинсонизм у пожилых людей. Mov Disord . 2008. 23 (3): 401–404.
14.		Uchida H, Kapur S, Mulsant BH, Graff-Guerrero A, Pollock BG, Mamo DC. Чувствительность пожилых пациентов к нейролептическим моторным побочным эффектам: исследование с использованием ПЭТ, изучающее потенциальные механизмы. Ам Дж. Гериатр Психиатрия . 2009. 17 (3): 255–263.
15.		Ayd FJ Jr. Обзор лекарственно-индуцированных экстрапирамидных реакций. ДЖАМА . 1961; 175: 1054–1060.
16.		Bondon-Guitton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, Brefel C, Rascol O, Montastruc JL. Паркинсонизм, индуцированный лекарствами: обзор 17-летнего опыта работы в региональном центре фармаконадзора во Франции. Mov Disord . 2011. 26 (12): 2226–2231.
17.		Silver M, Factor SA.Паркинсонизм, индуцированный вальпроевой кислотой: реакция на леводопа с дискинезией. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2013. 19 (8): 758–760.
18.		Bower JH, Maraganore DM, McDonnell SK, Rocca WA. Заболеваемость и распространение паркинсонизма в округе Олмстед, штат Миннесота, 1976–1990 гг. Неврология . 1999. 52 (6): 1214–1220.
19.		Bower JH, Dickson DW, Taylor L, Maraganore DM, Rocca WA.Клинические корреляты патологии, лежащей в основе паркинсонизма: популяционная перспектива. Mov Disord . 2002. 17 (5): 910–916.
20.		Shuaib UA, Rajput AH, Robinson CA, Rajput A. Паркинсонизм, вызванный нейролептиками: клинико-патологическое исследование. Mov Disord . 2016; 30 (3): 360–365.
21.		de Rijk MC, Rocca WA, Anderson DW, Melcon MO, Breteler MM, Maraganore DM.Взгляд населения на диагностические критерии болезни Паркинсона. Неврология . 1997. 48 (5): 1277–1281.
22.		Холл Р.А., Джексон РБ, Свейн Дж. М.. Нейротоксические реакции в результате приема хлорпромазина. J Am Med Assoc . 1956; 161 (3): 214–218.
23.		Benito-León J, Bermejo-Pareja F, Rodríguez J, Molina JA, Gabriel R, Morales JM.Группа исследования неврологических расстройств в Центральной Испании (NEDICES). Распространенность болезни Паркинсона и других типов паркинсонизма в трех пожилых популяциях центральной Испании. Mov Disord . 2003. 18 (3): 267–274.
24.		Гершаник О.С. Лекарственный паркинсонизм у пожилых людей. Распознавание и профилактика. Препараты старения . 1994. 5 (2): 127–132.
25.		Тарси Д. Нейролептические экстрапирамидные реакции: классификация, описание и диагностика. Clin Neuropharmacol . 1983; 6 (Дополнение 1): S9 – S26.
26.		Llau ME, Nguyen L, Senard JM, Rascol O, Montastruc JL. Syndromes parkinsoniens d’origine médicamenteuse: опыт регионального центра фармаконадзора за пациентами [Паркинсонические синдромы, вызванные лекарственными средствами: 10-летний опыт работы в региональном центре фармаконадзора]. Rev Neurol (Париж) . 1994. 150 (11): 757–762.
27.		Errea-Abad JM, Ara-Callizo JR, Aibar-Remón C. Parkinsonismo inducido por fármacos. Аспектос клинических сравнений с паркинсонизмом, вызванным лекарственными средствами. Клинические аспекты по сравнению с болезнью Паркинсона. Рев. Neurol . 1998. 27 (155): 35–39.
28.		Веннинг Г.К., Кихл С., Сеппи К. и др. Распространенность двигательных расстройств у мужчин и женщин в возрасте 50-89 лет (когорта Bruneck Study): популяционное исследование. Ланцет Нейрол . 2005. 4 (12): 815–820.
29.		Caligiuri MP, Lacro JP, Jeste DV. Заболеваемость и предикторы лекарственного паркинсонизма у пожилых психиатрических пациентов, получавших очень низкие дозы нейролептиков. Дж. Клин Психофармакол . 1999. 19 (4): 322–328.
30.		Demars JP. Нервно-мышечные эффекты длительного приема фенотиазина, электросудорожной терапии и лейкотомии. Дж. Нерв Мент Дис . 1966. 143 (1): 73–79.
31.		McKeith I, Fairbairn A, Perry R, ​​Thompson P, Perry E. Нейролептическая чувствительность у пациентов со старческой деменцией с тельцами Леви. BMJ . 1992. 305 (6855): 673–678.
32.		Hriso E, Kuhn T., Masdeu JC, Grundman M. Экстрапирамидные симптомы из-за дофамин-блокирующих агентов у пациентов со СПИД-энцефалопатией. Ам Дж. Психиатрия . 1991. 148 (11): 1558–1561.
33.		Chakos M, Mayerhoff D, Loebel A, Alvir J, Lieberman J. Заболеваемость и корреляты острых экстрапирамидных симптомов в первом эпизоде ​​шизофрении. Психофармакол Бык . 1992. 28 (1): 81–86.
34.		Бови Т., Антонини А., Оттавиани С. и др. Состояние обонятельной функции и дофаминергической системы полосатого тела при лекарственном паркинсонизме. Дж. Neurol . 2010. 257 (11): 1882–1889.
35.		Morley JF, Pawlowski SM, Kesari A, Maina I, Pantelyat A, Duda J.E. Двигательные и немоторные особенности болезни Паркинсона, которые предсказывают стойкий лекарственный паркинсонизм. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2014. 20 (7): 738–742.
36.		Myrianthopoulos NC, Kurland AA, Kurland LT. Наследственная предрасположенность при лекарственном паркинсонизме. Arch Neurol . 1962. 6 (1): 5–9.
37.		Рао Дж. М., Коуи В. А., Мэтью Б. Побочные эффекты паркинсонизма, вызванные нейролептиками, у умственно отсталых. J Ment Defic Res . 1989. 33 (ч. 1): 81–86.
38.		Knol W, van Marum RJ, Jansen PA, et al. Генетическая изменчивость и риск галоперидол-связанного паркинсонизма у пожилых пациентов: подход к генам-кандидатам. Дж. Клин Психофармакол . 2013. 33 (3): 405–410.
39.		Tarsy D, Baldessarini RJ, Тарази FI. Влияние новых нейролептиков на экстрапирамидную функцию. Препараты для ЦНС . 2002. 16 (1): 23–45.
40.		Desmarais P, Massoud F, Filion J, Nguyen QD, Bajsarowicz P. Кветиапин для лечения психоза при болезни Паркинсона и нейродегенеративных паркинсонических расстройствах: систематический обзор. J Гериатрическая психиатрия Neurol . 2016; 29 (4): 227–236.
41.		Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Сравнительная эффективность и переносимость 15 антипсихотических препаратов при шизофрении: метаанализ нескольких методов лечения. Ланцет . 2013. 382 (9896): 951–962.
42.		Lutz UC, Sirfy A, Wiatr G и др. Концентрация клозапина в сыворотке крови при допамиметическом психозе при болезни Паркинсона и связанных с ней расстройствах. Eur J Clin Pharmacol . 2014. 70 (12): 1471–1476.
43.		Chen S, Seeman P, Liu F. Связывание антипсихотических препаратов в черной субстанции: исследование высокого связывания метоклопрамида в мозге нормальных людей, людей, страдающих болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона и множественными заболеваниями. Больные склерозом и его связь с поздней дискинезией. Синапс . 2011. 65 (2): 119–124.
44.		Mena MA, de Yébenes JG.Паркинсонизм, вызванный лекарствами. Экспертное мнение по наркотикам Saf . 2006. 5 (6): 759–771.
45.		Кузухара С. [Паркинсонизм, индуцированный лекарствами]. Нихон Риншо . 1997. 55 (1): 112–117.
46.		Marras C, Herrmann N, Fischer HD, et al. Использование лития у пожилых людей связано с увеличением количества прописываемых лекарств от болезни Паркинсона. Ам Дж. Гериатр Психиатрия .2016; 24 (4): 301–309.
47.		Истерфорд К., Клаф П., Келлетт М., Фэллон К., Дункан С. Обратимый паркинсонизм с нормальным бета-CIT-SPECT у пациентов, подвергшихся воздействию вальпроата натрия. Неврология . 2004. 62 (8): 1435–1437.
48.		Ristić AJ, Vojvodić N, Janković S, Sindelić A, Sokić D. Частота обратимого паркинсонизма и снижения когнитивных функций, связанных с лечением вальпроатом: исследование с участием 364 пациентов с различными типами лечения. эпилепсия. Эпилепсия . 2006. 47 (12): 2183–2185.
49.		Махмуд Ф, Тампи Р.Р. Паркинсонизм у пожилых людей, вызванный вальпроевой кислотой: всесторонний обзор литературы. Am J Geriatr Pharmacother . 2011. 9 (6): 405–412.
50.		Мадхусуданан С., Алексеенко Л., Сандерс Р., Бреннер Р. Экстрапирамидные симптомы, связанные с антидепрессантами — обзор литературы и анализ спонтанных сообщений. Психиатрия Энн Клин . 2010. 22 (3): 148–156.
51.		Hawthorne JM, Caley CF. Экстрапирамидные реакции, связанные с серотонинергическими антидепрессантами. Энн Фармакотер . 2015; 49 (10): 1136–1152.
52.		Дьюи С.Л., Смит Г.С., Логан Дж. И др. Серотонинергическая модуляция дофамина полосатого тела, измеренная с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и микродиализа in vivo. Дж. Neurosci . 1995; 15 (1, часть 2): 821–829.
53.		Huot P, Johnston TH, Fox SH, Brotchie JM. Пиоглитазон может снижать эффективность L-DOPA против паркинсонизма у макак с поражением MPTP: результаты пилотного исследования. Синапс . 2015; 69 (3): 99–102.
54.		Peroutka SJ. Химиотерапевтические средства не взаимодействуют с рецепторами нейромедиаторов. Cancer Chemother Pharmacol .1987. 19 (2): 131–132.
55.		Madhyastha S, Somayaji SN, Rao MS, Nalini K, Bairy KL. Влияние интрацеребровентрикулярного метотрексата на амины головного мозга. Индийский J Physiol Pharmacol . 2005. 49 (4): 427–435.
56.		van Pelt-Sprangers MJ, Geijteman EC, Alsma J, Boere IA, Mathijssen RH, Schuit SC. Оромандибулярная дистония: серьезный побочный эффект капецитабина. BMC Рак . 2015; 15: 115.
57.		Crystal SC, Леонидас Дж., Якубовски А., Ди Рокко А. Талидомид вызывал резкое обострение болезни Паркинсона. Mov Disord . 2009. 24 (12): 1863–1864.
58.		Smith CP, Oh JD, Bibbiani F, Collins MA, Avila I, Chase TN. Влияние тамоксифена на L-DOPA-индуцированные ответные осложнения у крыс и приматов с паркинсонизмом. Нейрофармакология . 2007. 52 (2): 515–526.
59.		Hassin-Baer S, Sirota P, Korczyn AD, et al. Клиническая характеристика паркинсонизма, вызванного нейролептиками. J Neural Transm (Вена) . 2001. 108 (11): 1299–1308.
60.		Харди Р.Дж., Лис А.Дж. Синдром Паркинсона, индуцированный нейролептиками: клинические особенности и результаты лечения леводопой. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1988. 51 (6): 850–854.
61.		Ли PH, Yeo SH, Yong SW, Yun JK. Тест на определение запаха и его связь с сердечным 123I-метайодобензилгуанидином у пациентов с лекарственным паркинсонизмом. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2007. 78 (11): 1250–1252.
62.		Хауэлл MJ. Парасомнии: обновленный обзор. Нейротерапия .2012. 9 (4): 753–775.
63.		Ким Дж. С., Юн Дж, Шин Х, Чо Дж. У. Немоторные симптомы при паркинсонизме, вызванном лекарственными средствами, и болезни Паркинсона, не получавшей лекарственного лечения. Can J Neurol Sci . 2013. 40 (1): 36–41.
64.		Васудев А., Шариф С.З., Лю К. и др. Тенденции в распределении психотропных средств среди пожилых людей с деменцией, проживающих в учреждениях длительного ухода: 2004–2013 гг. Ам Дж. Гериатр Психиатрия .2015. 23 (12): 1259–1269.
65.		Fann WE, Lake CR. Амантадин по сравнению с тригексифенидилом в лечении паркинсонизма, вызванного нейролептиками. Ам Дж. Психиатрия . 1976; 133 (8): 940–943.
66.		Friedman JH. Управление идиопатической болезнью Паркинсона у пациентов с шизофреническими расстройствами. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2011; 17 (3): 198–200.
67.		Klawans HL, Gegen D, Bruyn GW. Длительный лекарственный паркинсонизм. Конфин Нейрол . 1973; 35: 368–377.
68.		Martí-Massó JF, Poza JJ. Паркинсонизм, вызванный циннаризином: десять лет спустя. Mov Disord . 1998. 13 (3): 453–456.
69.		Бриго Ф, Эрро Р., Маранги А., Бхатия К., Тинацци М. Дифференциация лекарственно-индуцированного паркинсонизма от болезни Паркинсона: обновленная информация о немоторных симптомах и исследованиях. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2014. 20 (8): 808–814.
70.		Foubert-Samier A, Helmer C, Perez F, et al. Воздействие нейролептических препаратов в прошлом и риск болезни Паркинсона в когорте пожилых людей. Неврология . 2012. 79 (15): 1615–1621.
71.		Тинацци М., Чиприани А., Матинелла А. и др. [ 123 I] Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии FP-CIT при паркинсонизме, вызванном лекарственными препаратами. Schizophr Res . 2012. 139 (1–3): 40–45.
72.		Эрро Р., Бхатия К.П., Тинацци М. Паркинсонизм после воздействия нейролептиков: гипотеза двойного удара? Mov Disord . 2015; 30 (6): 780–785.
73.		Gurrera RJ, Simpson JC, Tsuang MT. Метааналитические доказательства систематической ошибки в оценках заболеваемости злокачественным нейролептическим синдромом. Компр Психиатрия .2007. 48 (2): 205–211.
74.		Це Л., Барр А.М., Скарапиккья В., Вила-Родригес Ф. Нейролептический злокачественный синдром: обзор с клинической точки зрения. Curr Neuropharmacol . 2015; 13 (3): 395–406.
75.		Jauss M, Krack P, Franz M, et al. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт