Пациентам старческого возраста какие противопоказаны диуретики: ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 2. ДИУРЕТИКИ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.

Место диуретиков в лечении артериальной гипертензии: пора расставить приоритеты.

 Место диуретиков в лечении артериальной гипертензии: пора расставить приоритеты.

Бобров В.А., Боброва Е.В., Перепельченко Н.А.,Давыдова И.В., Медведенко О.И.

Кафедра кардиологии и функциональной диагностики НМАПО  им. П.Л.Шупика

Ключевые слова: артериальная гипертензия, диуретики, классификация,терапия

В настоящее время не вызывает сомнений необходимость длительной, по сути, пожизненной медикаментозной терапии АГ.Из всех существующих болезней сердечно-сосудистой системы артериальная гипертензия  является заболеванием, наиболее «обеспеченным» с медикаментозной точки зрения и одновременно наиболее сложным с точки зрения выбора конкретного препарата для конкретного больного (2,12). Нокаким бы мощным ни был препарат, эффективное снижение АД возможно лишь в том случае, когда больной захочет и будет его регулярно принимать (13).

Наряду с положительным опытом лечения и верой во врача важнейшей мотивацией к регулярной терапии АГ является безопасность лечения (минимум побочных эффектов) и доступная стоимость препарата(ов). Последний фактор для украинских пациентов часто становится первым (16).

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используются при лечении АГ значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты. В большинстве исследований именно  тиазидные и тиазидоподобные диуретики составляли основу антигипертензивной терапии. В частности, в исследованиях, включая  исследование ALLHAT (2003)показано, что применение тиазидоподобных диуретиков эквивалентно по эффективности ингибиторам АПФ и блокаторам кальциевых каналов в профилактике осложнений ИБС и общей смертности (14,28,31). Основной вывод этого исследования: низкодозовые диуретики являются препаратами выбора практически у всех больных с АГ из-за преимуществ в профилактике осложнений АГ и меньшей стоимости (30).

Недавно В. Psaty и соавт. (28) опубликовали результаты метаанализа, в котором  показано, что тиазидные диуретики значительно уменьшают вероятность возникновения мозгового инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных гипертонической болезнью. Вероятность развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Риск развития ИБС достоверно снижается у больных гипертонической болезнью лишь при использовании низких доз тиазидных диуретиков.

В последние 2–3 года появились зарубежные (25,34) и отечественные (3) публикации, ка­сающиеся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и при комбинированной терапии артериальной гипертензии. В этой свя­зи чрезвычайно важно для практического врача по­нять оптимальный алгоритм их дифференцированного применения.

Но прежде всего необходимо ответить на ряд ключевых вопросов, возникших в отношении тиазидных диуретиков и тиазидсодержащих комбинаций. Следует отметить, что диуретики, которые сегодня используются при лечении АГ, не представляют собой однородную группу.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется местом приложения их действия в нефроне, а также особенностями их фармакокинетики (табл. 1). Локализация канальцевых эффектов тиазидных диуретиков – дистальные извитые канальцы — определяет и другие их особенности (1,41).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры диуретиков, применяемых при лечении ГБ

Препарат	Биодоступность (%)	Т1/2 (ч)	Основной путь элиминации
Тиазидные диуретики:
Гидрохлортиазид	60-80	10-12 (2,5)	Почки
Индапамид	90-100	15-25	Почки + печень (30%)
Клопамид	?	4-6	Почки
Ксипамид	70-90	5-7 (14)	Почки + печень
Метолазон	50-60	8-14	Почки + печень
Хлорталидон	60-65	24-50	Почки + печень
Хлортиазид	33-65	15-27 (1,5)	Почки + печень
Петлевые диуретики:
Буметанид	60-90	0,3-1,5	Почки + печень
Пиретанид	80-90	0,6-1,5	Почки + печень
Торасемид	80-90	0,8-6,0	Почки + печень
Фуросемид	10-90	0,3-3,4	Почки + печень (40%)
Этакриновая кислота	30-35	12	Почки + печень
Калийсберегающие диуретики:
Амилорид	50	6-9 (18-22)	Почки + печень (50%)
Спиронолактон	60-90	14 (1,5)	Печень + почки (20%)
Триамтерен	50	3-5	Почки + печень
Примечание: Т1/2 – период полужизни в плазме крови; в скобках — иные значения Т1/2, если они резко отличаются от приведенных.

Для длительной терапии АГ используются главным образом тиазидные и тиазидоподобные диуретики, обладающие более длительным натрийуретическим и антигипертензивным действием, чем короткодействующие петлевые диуретики типа буметанида и фуросемида (5).  Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т. е. они имеют сравнительно низкий «потолок».

 Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее (гипокальцийурическое) действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных ГБ, леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты (D. Feldman и соавт., 1991; D.

Morton и соавт., 1994; R. Wasnich и соавт., 1995).

С учетом особенностей почечных эффектов тиазидные и тиазидоподобные диуретики можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), эффективность и безопасность которых при АГ оценивали в рандомизированных контролируемых исследованиях. Второе поколение включает производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности (6,9).  Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

 Среди тиазидных диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид. Индапамид обычно описывается среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, поскольку он вызывает натрийурез и диурез при назначении в высоких дозах. Между тем в дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид снижает общее периферическое сосудистое сопротивление на 10—20%, т.е. действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.  Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (7). Существует ретардная форма индапамида с улучшенным фармакокинетическим профилем.

 Индапамид ретард 1,5 мг представляет собой лекарственную форму (ЛФ) с модифицированным высвобождением лекарственного вещества. Технология создания ретардной ЛФ основана на гидрофильном матриксе (из производного целлюлозы), в котором с помощью влажной грануляции равномерно распределено сниженное количество лекарственного вещества (1,5 мг), что обеспечивает эффект замедленного высвобождения . Свойства матрикса в данной ЛФ обеспечивает контролируемое высвобождение 70% индапамида на протяжении около 16 ч(36) .

Фармакокинетика индапамид ретард  1,5 мг отличается от обычной ЛФ индапамида 2,5 мг значительным замедлением времени достижения Cmax (Тmax), многократным уменьшением уровня Cmax, увеличением времени ≪плато≫ концентрации (t75%) более 15 ч и отсутствием существенного колебания концентрации в течение 24 ч  — флюктуация менее 40%.

Таким образом, ЛФ индапамид  ретард 1,5 мг обеспечивает контролируемое замедленное высвобождение индапамида, и благодаря особой технологии ретардирования малого количества лекарственного вещества достигается длительное гипотензивное действие, что  имеет важное практическое значение для больных АГ в случае не соблюдения 24-часового интервала дозирования или пропуска доз. В ряде клинических исследований была доказана сопоставимая гипотензивная эффективность  индапамида ретард 1,5 мг  и  индапамида 2,5 мг как по степени снижения ДАД, так и по числу больных респондеров. Между тиазидными и тиазидоподобными диуретиками имеются определенные различия, некоторые из которых могут иметь существенное клиническое значение. Так, длительность натрийуретического и антигипертензивного эффектов наиболее часто используемого тиазидного диуретика гидрохлортиазида составляет 6–18 ч, в то время как длительность действия индапамида и хлорталидона обычно превышает 24 ч. 

До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом (8). Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии. Так, J. Warram и соавт. (34) обнаружили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с АГ. Интересно, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД.
За исключением индапамида,при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается,   в связи с чем эти диуретики  не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).
 Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия (7). Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками (11).

Не следует забывать и о том, что при длительном использовании тиазидных диуретиков отмечают достоверное увеличение уровня холестерина (на 5–10%), содержания триглицеридов (на 10–20%) и глюкозы  в крови (17,30).
Учитывая, что среди украинской популяции пациентов с артериальной гипертензией число больных с гиперхолестеринемией достигает приблизительно 80%, по–видимому, имеет смысл у больных с высоким метаболическим риском выбирать для терапии метаболически более нейтральный диуретик – индапамид (17).

Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки).

При лечении индапамидом менее выражены атерогенные сдвиги в липидном составе крови и реже встречаются нарушения половой функции у мужчин..
Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.       

 В данный момент в мировой медицинской общественности идет живая дискуссия по поводу места диуретиков в лечении АГ. Причиной этой дискуссии стала не однозначность выводов некоторых исследований и их влияния на клиническую практику. В частности, множество вопросов касается обоснованности такого широкого применения гидрохлортиазида.

Одним из отражений этой дискуссии стал доклад известного американского эксперта DrFranzMesserli(NewYork), который прозвучал в Милане во время  ESHконгресса (7-11 июня, 2009) и был посвящен гидрохлортиазиду.

Так, Dr.  Messerliотметил:

1. Во всех исследованиях, в которых были получены значимые результаты с гидрохлортиазидом, его доза была 50 мг, в то время как в клинической практике максимальная доза 25 мг из-за выраженных побочных эффектов.

2.  Для гидрохлортиазида нет данных по влиянию на прогноз. Исследования, в которых было доказано влияние диуретиков на прогноз, были проведены с другими препаратами (SHEPи ALLHAT- с хлорталидоном, PROGRESS- с индапамидом)

3. При 24часовом мониторировании гидрохлортиазид снижает САД только на 7,5 мм. рт.ст. и ДАД на 4,6 мм.рт.ст. Кроме того, препарат не контролирует давление в самые опасные ночные и предутренние часы.

4. Нет данных по уменьшению гидрохлортиазидом сердечных событий и инсультов

В дискуссии принял участие Dr. JohnChalmers,который согласился с выводами Dr.Messerli, но отметил, что важно дифференцировать диуретики между собой, т.к. у нас есть признанные доказательства преимуществ индапамида и хлорталидона (18).

Тиазидоподобный диуретик с вазодилатирующими свойствами индапамид обладает некоторыми преимуществамиперед гидрохлортиазидом и хлорталидоном. Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (7,9,18). 

  Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилятация, которая проявляется у Индапамида в большей степени, чем натрийуретический эффект, отличает его от всех остальных тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (10). Индапамид усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным аминам и влияет на продукцию сосудорасширяющих простагландинов, т. е. обеспечивает вазопротекцию. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция.

При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен.  Индапамид не снижает толерантность к глюкозе у больных АГ, в том числе страдающих сахарным диабетом, чем выгодно отличается от традиционных диуретиков, которые примерно в 30% случаях вызывают нарушение толерантности к глюкозе (18).         Высокая эффективность и метаболическая  безо­пасность  применения индапамида не вызывают вообще никакого сомнения  после опубликования результатов исследований NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET и МИНОТАВР (11). Не исключено, что это отличие от тиазидных диуретиков связано не только с большей метаболической нейтральностью индапамида, но и с наличием у него плейотропных эффектов. В крупном рандомизированном исследовании PATS (PoststrokeAntihypertensiveTreatmentStudy,1998) в группе больных, леченных индапамидом в дозе 2,5мг, уровни АД были на 5/2 мм рт. ст. ниже, чем в контрольной группе (плацебо), что сопровождалось снижением риска развития повторного инсульта на 29% (26).Польза от антигипертензивной терапии была одинаковой у больных с АГ и с нормальным уровнем АД. Результаты исследования  PATS послужили основанием для внесения в рекомендации еще одного показания применения диуретиков- вторичная профилактика инсультов.                                           

По способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка индапамид не уступает ингибиторам АПФ и антагонистам кальция. Высокая антигипертензивная активность препарата сочетается с безопасностью лечения, электролитные изменения на фоне приема индапамида, в том числе длительного, несущественны, так как диуретический эффект препарата является субклиническим. При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее (20).   

Индапамид — первый диуретик, специально предназначенный для лечения АГ с учетом ассоциирующихся с ней факторов риска (15,19). Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин).

 В дозах, используемых при АГ (0,625-2,5 мг/сут.) индапамид действует, прежде всего, как артериальный вазодилататор. При его применении в дозе 2,5 мг/сут. суточный объем мочи почти не изменяется. Антигипертензивное действие индапамида выражено больше, чем у других представителей этой группы. В дозе 2,5 мг/сут. он снижает систолическое АД в среднем на 9-33 мм рт.ст., а диастолическое – на 3-23 мм рт.ст (6).

Можно думать, что диуретик индапамид сыграл ключевую роль в значительном снижении риска повторного инсульта, которое наблюдалось в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROGRESS (2001). Комбинация периндоприла и индапамида в дозе 2,5 мг вызывала значительное снижение как АД (в среднем, на 12/5 (от 30 до 54%)), так и риска развития повторного нарушения мозгового кровообращения на 43%  (27).  

Известно, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) увеличивает риск развития всех осложнений АГ в несколько раз, но особенно ХСН (в 4–10 раз по данным Фрамингемского исследования) (15,21).

  Проявлением органопротективных возможностей тиазидоподобного диуретика является возможность вызывать регресс  гипертрофии миокарда левого желудочка.  Так, по результатам исследования LIVE(LeftVentricularHypertrophy: IndapamideversusEnalapril), у больных мягкой и умеренной АГ с гипертрофией левого желудочка при сопоставимом снижении АД установлено более выраженное уменьшение гипертрофии на фоне лечения Индапамидом  ретард по сравнению с эналаприлом.           

  Другой независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений- микроальбуминурия (МАУ),являющаяся ранним маркером нарушения функции почек (33). Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертензии, наличие МАУ свидетельствует о поражении органов-мишеней (32).

  В рандомизированном сравнительном исследовании NESTOR(NatrilixSRvsEnalaprilStudyinType2 DiabeticHypertensiveswithLmicroalbuminuria) впервые показана способность тиазидоподобного диуретика Индапамида существенно (на 35%) уменьшать МАУ (21) у больных АГ с СД 2-го типа. По антипротеинурическому эффекту Индапамид не уступал представителю эталонного нефропротективного класса иАПФ эналаприлу.      

 Остается большой проблемой лечение пожилых больных с АГ, особенно с изолированной систолической артериальной гипертензией (ИСАГ). Поэтому особый интерес вызвали данные рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования X-cellent. В исследовании сравнивались антигипертензивная эффективность и переносимость Индапамида SR, амлодипина и кандесартана у больных АГ, в том числе с ИСАГ (19). Снижение систолического АД в общей группе и у больных ИСАГ на фоне терапии исследуемыми препаратами было сопоставимо. Однако, в группе лечения Индапамидом SRпо сравнению с амлодипином и кандесартаном наблюдалось более выраженное снижение пульсового АД, вследствие меньшего влияния на уровень диастолического АД. А известно, что для людей пожилого возраста увеличение пульсового АД в настоящее время рассматривается как  мощный предиктор смертности.

    В рекомендациях ESH/ESC2007 г.отмечалось отсутствие данных по влиянию антигипертензивной терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов старше 80 лет. Поэтому с особым нетерпением ждали окончания исследования HYVET(HypertensionintheVeryElderlyTrial). Полученные результаты превзошли все ожидания. Так, было показано, что на фоне приема Индапамида SR(1,5мг) наблюдалось 30%-ное снижение риска развития фатального и нефатального инсульта, 21%-ное снижение риска смерти от всех причин, 23%-ное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин и 64%-ное снижение риска развития сердечной недостаточности. Таким образом, снижение повышенного АД у лиц старше 80 лет приводит к значительному снижению общей смертности, частоты фатального инсульта и сердечной недостаточности, улучшению прогноза больных. На основании результатов исследования HYVET, которые вошли в новые Рекомендации ESH/ESC(2009г.), была подтверждена необходимость снижения повышенного АД у больных старше 80 лет с помощью  Индапамида замедленного высвобождения в монотерапии или в комбинации с и АПФ.Тиазидоподобные диуретики особенно показаны для лечения артериальной гипертензии у больных ХСН, сахарным диабетом, а также у больных, перенесших ИМ или мозговой инсульт.
 Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их антигипертензивными препаратами первого ряда у больных с выраженным остеопорозом (пожилые люди или женщины в менопаузе) и нефролитиазом (мочекаменной болезнью) (22,24).
Диуретики усиливают эффективность антигипертензивных препаратов, относящихся к четырем другим основным классам, возможно, за исключением антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Наиболее рациональными являются комбинации диуретиков с ингибиторами АПФ и блокаторами АТ₁-ангиотензиновых рецепторов. В таких комбинациях  диуретики способны контролировать АД у 70–80% больных с мягкой и умеренной формами ГБ (4).
Препараты, содержащие индапамид, могут иметь дополнительные преимущества, т.к. индапамид имеет более выраженные органопротективные свойства (уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, степень микроальбуминурии, жесткость сосудов, улучшает эндотелиальную функцию и соотношение толщины сосудистой стенки к его просвету) по сравнению с гидрохлортиазидом, входящим в состав других комбинированных форм (5,23,29).
Примером такой оптимальной комбинации  является нефиксированная комбинация ИАПФ и диуретика в препарате Энзикс дуо и Энзикс дуо форте, содержащем два препарата в одном блистере – эналаприл и индапамид. При использовании данного препарата у больных АГ доза диуретика (индапамид 2,5 мг) остается неизменной, а доза ИАПФ может подбираться индивидуально от 20 до 40 мг/сут: Энзикс Дуо – 20 мг эналаприла (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохраняющейся дозе индапамида (2,5 мг утром), Энзикс Дуо форте – 40 мг эналаприла (20 мг утром и 20 мг вечером) и также 2,5 мг индапамида.
 С препаратом  Энзикс  проведено 3 специально спланированных многоцентровых исследования:  Эпиграф 2 в Украине и в России под эгидой ВНОК – ЭПИГРАФ-1 и -2. 
Результат исследований: нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида (Энзикс) позволяет в реальной клинической практике добиться адекватного контроля АД у многих пациентов, в том числе старших возрастных групп. Присутствие двух антигипертензивных препаратов в одном двойном блистере способствовало повышению приверженности лечению, а различные дозировки Энзикса – адекватному подбору доз у больных с разной степью повышения АД. Раннее начало лечения больных с АГ нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (ЭНЗИКС) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией позволяло  чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе препарата ЭНЗИКС достоверно уменьшилось количество пациентов с гипертрофией ЛЖ и протеинурией, улучшилось качество жизни, уменьшилось количество госпитализаций и дополнительных визитов к врачу.

Сейчас, как никогда, ясно и обоснованно то, что лечение АГ должно проводиться на основании соотношения стоимость–эффективность. Эффективность основных классов антигипертензивных препаратов приблизительно одинакова, на первый план выходят стоимость и удобство лечения, так как это основные факторы, обеспечивающие длительную приверженность больных к лечению, а значит, и результативность лечения.

В рекомендациях ВОЗ (1999) по лечению АГ сказано, что в странах с переходной экономикой наиболее оправданным, с точки зрения соотношения эффективность–стоимость, является лечение, включающее препараты с более низкой стоимостью (например, брендовые диуретики и/или β-блокаторы, генерики ингибиторов АПФ, БРА и антагонистов кальция). В исследовании SHEP (2000) также отмечено, что при лечении АГ самое низкое соотношение стоимость–эффективность при использовании диуретиков, далее следуют β-блокаторы, затем ингибиторы АПФ. Самым высоким это соотношение оказалось для блокаторов кальциевых каналов.

К сожалению, частота использования диуретических препаратов и в моно–, и в комбинированной терапии как в нашей стране, так и в ряде других очень низка: по данным разных исследований не превышает 5–30% (исследования РОСА, ПОЛОНЕЗ, ПИФАГОР, КЛИПП–АККОРД и др.). В то же время при проведении мета–анализа (по 42 исследованиям и практически 200 тыс. больным) получены дан­ные о том, что диуретики превосходят по степени сни­жения риска развития сердечно–со­су­ди­стых событий все другие группы антигипертензивных препаратов, по степени снижения риска инсульта – иАПФ, риска развития сердечной недостаточности – a–адре­но­блока­то­ры, антагонисты кальция и иАПФ. Особенно важно бо­лее широкое использование диуретиков при лечении по­жилых пациентов, так как именно у этой категории больных получены основные данные о положительном влиянии антигипертензивной терапии и на сердечно–сосудистую заболеваемость, и на смертность (иссле­дования EWPHE, STOP, MRC, SHEP, Syst–Eur).

Очень важным фактором при выборе адекватной эффективнойтерапии АГ  является повышение квалификации врача. На XII Европейской конференции по АГ (Прага, 2002) было подтверждено значение образовательной программы в улучшении качества лечения больных АГ. Так, после его проведения частота использования ингибиторов АПФ не изменилась, составляя 64,7%, диуретиков — увеличилась с 40 до 59,6% (причем Индопамида Ретард с 28,5 до 48,9%, а гидрохлортиазида уменьшилось с 43,2 до 36,3%, прием фуросемида значительно сократился — с 25,7 до 9,1%).

  Однако, каким бы мощным ни был препарат, эффективное снижение АД возможно лишь в том случае, когда больной захочет и будет его регулярно принимать. Наряду с положительным опытом лечения и верой во врача важнейшей мотивацией к регулярной терапии АГ является безопасность лечения (минимум побочных эффектов) и доступная стоимость препарата. Последний фактор для украинских пациентов часто становится первым. Поэтому появление генерического тиазидоподобного диуретика на рынке Украины — Хемопамид ретард (Hemofarm)   для пациентов с АГ является клинически обоснованным и экономически выгодным. Монотерапия Хемопамидом  ретард ограничена категорией пациентов с АГ 1 степени и низким или средним риском развития кардиоваскулярных осложнений. В подавляющем большинстве случаев  Хемопамид ретард следует использовать в комбинации с другими классами антигипертензивных препаратов, в частности с блокаторами ренин_ангиотензиновой системы, поскольку именно эта комбинация обеспечивает улучшение прогноза у больных АГ.  Особую актуальность приобретает назначение  диуретика  индапамид  ретард  пожилым пациентам,  как в качестве монотерапии, так и в составе комбинаций  согласно  результатов  завершившегося исследования HYVET.   

    Среди готовых комбинаций гипотензивных препаратов с индапамидом одной из самых эффективных и безопасных является  нефиксированная комбинация Энзикс (Hemofarm), имеющая ряд преимуществ. Позволяя менять режим гипотензивной терапии в зависимости от достигнутого эффекта и переносимости лекарственной терапии,  Энзикс  особенно актуален и эффективен  пациентам с коморбидной патологией, для пожилого и старческого возраста, сопутствующим метаболическим синдромом и сахарным диабетом.

Проблемы назначения современных мочегонных препаратов у больных ХСН

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Мы попросим профессора Арутюнова Григория Павловича рассказать нам об адекватной диуретической терапии хронической сердечной недостаточности. Пожалуйста, Григорий Павлович.

00:13

Арутюнов Григорий Павлович, доктор медицинских наук, профессор:

— Большое спасибо, Владимир Трофимович.

Уважаемые коллеги. Синдром хронической сердечной недостаточности – это очень хорошо известный синдром с древних времен. Меняются времена, но всегда остается большая проблема в описании этого синдрома, в описании симптомов, характерных для этого синдрома.

(Демонстрация слайда).

Современный клинический портрет больного, страдающего недостаточностью кровообращения. Зеленые столбики означают мнение врачей. Красные столбики – так встречается в реальной клинической практике. Как и многие века назад, многие десятилетия на первых позициях по-прежнему чувство нехватки воздуха и четкие выраженные отеки, которые встречаются у этих больных.

Какие бы новые симптомы не появлялись в последние годы (например, утомляемость – великолепно описанный синдром в последние десятилетия XX века), сохраняется особое значение старых симптомов, борьба с которыми, по сути, является клинически значимой в сохранении жизни наших пациентов.

Но слово «отеки» в сознании врача-интерниста, терапевта в первую очередь обязательно ассоциируется со словом «мочегонные препараты».

Как современные рекомендации говорят, когда мочегонные препараты должны появиться в схеме лечения недостаточности кровообращения. Возьмем самых простых больных, самых легких. Недостаточность кровообращения, I-II функциональный класс, еще синусовый ритм.

Старт-терапия всегда начинается с ингибитора АПФ, при непереносимости – это АРА. Только потом, когда титрованы ингибиторы АПФ, при наличии отеков терапевт вправе поставить вопрос о мочегонной терапии.

Если больные с мерцательной аритмией, даже в этой ситуации мочегонные препараты не выходят на первую линию. Это все равно препараты, которые корригируют нейрогормональный профиль больного. Это и гликозиды при мерцательной аритмии. Только тогда, когда титрованными препаратами контролируется ритм, на повестку дня ставится вопрос о мочегонных препаратах.

У более тяжелых больных, III-IV функциональный класс, но все еще сохраняется синусовый ритм, терапевт вправе впервые поставить диуретики, первую линию препаратов.

У больных с мерцательной аритмией III-IV функционального класса стартуют три препарата в лечении. Это ингибиторы АПФ, диуретики (обращаю внимание, диуретики на первой линии) и гликозиды.

02:47

Мы с вами проговорили первое условное место для мочегонных препаратов. Начнем с первого закона назначения мочегонных препаратов для терапевта. Без отеков нет мочегонной терапии. Если нет материального субстрата (нет отеков), терапевт не должен задумываться о мочегонной терапии в лечении ХСН.

Однако сами по себе отеки требуют от терапевта осмысления: что это за отеки. Опишем отеки, которые требуют мочегонные препараты. Вспомним Боткина, его описание отеков. Больные с недостаточностью кровообращения должны подчиняться закону симметрии. Симметричные отеки. Пощупай отеки – они должны быть плотные, холодные. Оцени их цвет – они должны быть синие.

Итак, плотные, холодные, симметричные отеки – это отеки, обусловленные гидростатическими проблемами, недостаточностью кровообращения. Тогда на повестку дня выходят мочегонные препараты.

Когда нарушается закон симметрии, отеки становятся односторонними, для мочегонных препаратов нет места. Это хирургическая проблема, которая требует своего решения, обязательно в экстренном порядке.

Терапевт осмысленно посмотрел на отеки, пощупал, оценил их цвет, температуру и принимает решение о назначении мочегонных препаратов.

Чего мы достигаем, назначая мочегонные препараты. В первую очередь, мы будем влиять на выведение из организма натрия и связанного с натрием хлора. Поскольку объем внеклеточной жидкости регламентируется, главным образом, содержанием натрия и хлора в организме, то мы будем влиять на выход жидкости из организма с первичной, затем вторичной мочой.

04:41

Закон мощности мочегонных препаратов. Чем ближе к нефрону, тем сильнее действие мочегонного препарата. В этом правиле есть исключения. Диакарб не подчиняется этому правилу. Он действует рядом с нефроном. Но это не относится к числу мощных мочегонных препаратов.

Ближе всего уровень петли, будут действовать петлевые диуретики (отсюда их название). Дальше будут действовать тиазидные диуретики. Еще дальше будут действовать калий-сберегающие мочегонные препараты. Итак, мы запомнили первое основное правило. Чем ближе к нефрону, тем мощнее действие мочегонного препарата с единственным исключением для препарата Диакарб.

Посмотрим на второй и третий закон. Они всегда должны быть в оперативной памяти терапевта. Диуретики нельзя назначать дискретно. Назначение мочегонных препаратов 1-2 раза в неделю, по четным или нечетным дням не приносит пользу больному. Напротив, начинают раскачивать нейрогормональный профиль пациента.

Что произойдет с пациентом, когда он будет принимать нерегулярно мочегонные препараты. На какое-то количество времени резко возрастет объем выделяемой мочи. Изменится нейрогормональный профиль. В ответ на выведенную жидкость начнется овер-синтез ангиотензина II, норадреналина. Вы начнете раскачивать нейрогормональный профиль.

Диуретики назначаются в ежедневном режиме в малых дозах, но ни в коем случае не дискретно, что сегодня не должно рассматриваться вообще в схемах лечения недостаточности кровообращения.

Очень интересен вопрос истории развития мочегонных препаратов. На заре медицины мочегонными препаратами являлись сборы трав. Потом совершенно случайно в период лечения сифилиса было обнаружено, что ртуть (ртутная мазь применялась в лечении сифилиса) обладает мочегонным эффектом. Конечно, удивительно токсичный мочегонный препарат оказался.

Эра мочегонных препаратов – это послевоенная эра. После Второй мировой войны, когда были синтезированы первые эффективные мочегонные препараты, которые были не столь токсичны, были клинически высокоэффективны.

Процесс синтеза новых препаратов не завершен. На сегодняшний день в XX веке мы говорим о трех новых классах мочегонных препаратов. Это процесс, который, видимо, будет развиваться все время.

Но мы вспомнили историю синтеза мочегонных препаратов только для того, чтобы подойти к четвертому закону назначения мочегонных препаратов. Диуретики терапевтом назначаются по принципу: от слабейшего к сильнейшему. Это оправданно, потому что чем сильнее мочегонный эффект, чем сильнее мочегонный препарат, тем больше его побочное действие, тем больше его токсическое действие.

07:40

Итак, посмотрим на мочегонный препарат, который гораздо слабее, чем петлевые диуретики.

Это тиазидный диуретик. Он будет, в первую очередь, снижать реабсорбцию хлора. Это его самое главное. Вместе с хлором будет оказывать пассивное воздействие на экскрецию натрия и воды, связанной с натрием.

Очень важно посмотреть, что группа тиазидных диуретиков, о которых мы так легко говорим, очень большая группа. В нее входит хорошо нам известный препарат Индапамид, Гидрохлортиазид, Хлорталидон, более известный в других странах, чем у нас. Тем не менее, это совершенно разные препараты.

Это различие мочегонных препаратов приводит к тому, что терапевт должен помнить про период полувыведения. Это слишком разные периоды полувыведения, чтобы сказать о чем-то едином для этой группы. Период полувыведения мочегонного препарата – важнейший показатель мочегонного препарата. Чем больше период полувыведения, тем больше токсический эффект мочегонного препарата, тем меньше его влияние на нейрогормональный профиль нашего пациента.

(Демонстрация слайда).

Посмотрим на тиазидные диуретики.

Хорошо выделенная белая линия. Один из самых главных побочных эффектов мочегонного тиазидного препарата (две стрелки стоят под уровнем калия) – это высокий вывод калия. Следовательно, высокие дозы тиазидных диуретиков всегда будут чреваты развитием тяжелых нарушений ритма. Натрий выводится существенно меньше, чем калий. Это очень существенный момент.

Наконец, тиазидные диуретики оказывают достаточно токсическое действие на скорость клубочковой фильтрации.

09:20

Побочные эффекты. Сегодня завершилась дискуссия о дозе тиазидных диуретиков. Считается, что 12,5 мг вместе с ингибиторами АПФ безопасно. Дозы ниже, чем 12,5 мг безопасны. Это очень важная для нас находка. Но мы помним, что тиазидные диуретики будут вмешиваться в липидный спектр, влиять на уровень холестерина, оказывать, к сожалению, в высоких дозах негативное влияние на уровень глюкозы крови.

Применение. Здесь терапевт должен запомнить простое правило. Чем хуже функция почки, чем ниже скорость клубочковой фильтрации, тем менее эффективны тиазидные диуретики. При цифре 40 мл/мин. (скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по Кокрофту-Голту или по формуле MDRD) тиазидные диуретики практически неэффективны. Это очень важный момент, когда мы будем строить повседневную схему лечения больных.

Петлевые диуретики намного эффективнее, чем тиазидные диуретики. Точка приложения действия петлевого диуретика – это толстый сегмент восходящей части петли Генле. В этом участке будет реабсорбироваться 25% отфильтровавшегося натрия. Если мы заблокируем вход натрия назад, то вместе с натрием уйдет и вода.

Почему такой высокий эффект у петлевых диуретиков. Вместе с натрием уйдут и другие электролиты. Речь идет о кальции, о магнии. Высокие дозы все равно будут вмешиваться в электролитный баланс и могут быть чреваты нарушениями ритма у пациента.

Петлевой диуретик выводит натрий гораздо больше, чем тиазидный диуретик, но вместе с этим он влияет и на уровень выведения калия. Любой мочегонный препарат, вмешиваясь в электролитный баланс, будет чреват нарушениями ритма.

Не будем забывать, что вместе с выведенным натрием уходит большой объем воды. Следовательно, будет прямое влияние на гематокрит. Если вы лечите лежачего пациента, то создадутся идеальные условия для тромбоза глубоких вен голени. Петлевые диуретики в высоких дозах всегда будут давать высокий уровень выведенной воды из организма. Терапевт всегда должен держать в памяти великую вероятность не только нарушений ритма, но и тромбоза глубоких вен голени с возможным эмболическим синдромом в легочную артерию.

Токсический эффект. Самый главный показатель, от которого во многом зависит продолжительность жизни пациента – это скорость клубочковой фильтрации. Здесь при умеренных дозах нет негативного влияния. Однако появится резкое снижение скорости клубочковой фильтрации при высоких дозах петлевых диуретиков.

12:32

Подойдем к классу петлевых диуретиков.

Они тоже очень разнятся между собой. Это и этакриновая кислота, и Фуросемид и Торасемид. Принципиальный показатель, по которому они разнятся – это период полувыведения. Второй показатель – это метаболизм мочегонного препарата. Чем больше мочегонного препарата выводится через почку, тем более токсичен и негативен его эффект, особенно у больных с изначально измененной функцией почки (как у наших пациентов с недостаточностью кровообращения).

Я хочу привлечь ваше внимание к тем дозам, которые рекомендованы Мировыми рекомендациями для введения, например, Фуросемида. Пероральный, конечно, прием 40 мг, 160 мг – это доза не повседневной практики, однако такая практика существует в мире. Мы должны быть готовы, что дозы петлевых диуретиков не пройдут бесследно.

Где будет негативный эффект высоких доз при повседневном или дискретном приеме? Если мы блокируем всасывание натрия, то мы должны совершенно четко вспомнить, что после прекращения циркуляции препарата в крови произойдет, к сожалению, синдром отскока. Это будет постдиуретическая реабсорбция. Количество натрия, которое будет всасываться с первичной мочи, будет резко возрастать.

Период полувыведения мочегонного препарата становится доминирующим. Мы должны стремиться к большому периоду полувыведения, чтобы срезать синдром повышенной постдиуретической реабсорбции. Это первое. Но если больше натрия всасывается, а клетки к этому не готовы, они будут погибать.

Второй момент. Мы заблокировали всасывание натрия на 25%. Значит, натрий двинулся дальше по канальцам. К сожалению, клетки в дальних отделах не готовы к такому количеству натрия. Это приведет к их прямому токсическому повреждению.

Третий момент, о котором терапевт всегда должен помнить – это скорость клубочковой фильтрации. Чем она ниже, тем выше концентрация при обычных дозах препарата, тем больше прямой токсический эффект мочегонного препарата. Этот прямой токсический эффект мочегонного препарата должен держаться нами в оперативной памяти, потому что он ухудшает состояние пациента, раскачивает его нейрогормональный профиль.

Наконец, запомним, что Фуросемид – основной препарат из этой группы. 65% его выводится почками. Давайте запомним эту цифру. Это очень важная цифра. Она очень высокая, потому что Торасемид будет существенно меньше выводить через почку. Это для терапевта становится существенным при выборе длительной, пожизненной терапии мочегонными препаратами.

15:21

Основные побочные эффекты влияния мочегонных препаратов. Первый и неизменный эффект – это влияние на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Мочегонная терапия всегда приведет к тому, что будет увеличиваться активность ангиотензина II, и последуют каскады, которые будут вызывать высокий уровень ангиотензина II. Будет повышаться общее периферическое сосудистое сопротивление, будет увеличиваться реабсорбция натрия, приводить к гипертрофии миокарда, гипертрофии гладкомышечных элементов.

Второй момент – это нефротоксичный эффект. Любой мочегонный препарат не остается безразличным для почки. Он действует на почку. Наконец, надо помнить, что мы снижаем качество жизни пациента. После назначения мочегонного препарата возрастает количество мочеиспусканий. Это существенно.

Представьте себе реально работающего пациента со вторым функциональным классом, которому вы прописали мочегонный препарат. После приема утром мочегонного препарата на несколько часов возрастает количество мочеиспусканий. В это время он должен двигаться на работу. Мы создаем параметры, которые будут ухудшать его качество жизни.

Очень долго мы знали, что мочегонные препараты не влияют на увеличение продолжительности жизни. Если сказать по мета-анализам, то приводили даже к большей вероятности летальных исходов, к сожалению.

Так было до ключевого исследования, которое было выполнено препаратом Торасемид. Впервые было показано, что мочегонные препараты снижают риски смерти у больных с недостаточностью кровообращения.

17:05

Итак, больной получил петлевой диуретик. Однако вы видите, что наступает некоторая характерность: терапевт не может добиться адекватного выделения мочи. Что должен сделать терапевт у больного с недостаточностью кровообращения. В первую очередь задуматься над pH мочи. Надо закислить мочу.

Хорошо известно, что для этого существует мочегонный препарат из «группы резерва». Речь идет о препарате Диакарб. Назначение Диакарба коротким курсом 5-7 дней меняет pH мочи и повышает эффективность мочегонной терапии петлевыми диуретиками.

Это тоже очень интересная история появления Ацетозоламида. Это был препарат, который вообще появился из антибиотиков. Как антибиотик его сейчас никто и не вспомнит. Но это очень интересный мочегонный препарат, влияющий в первую очередь на pH мочи, помогающий действовать петлевым диуретикам.

Мы подходим к наиболее слабым по мочегонному эффекту препаратам. Это минералкортикоиды. Есть два препарата. Спиронолактон – это оправданно. Эплеренон – это немного условно. Эплеренон – это антагонист рецепторов альдостерона, обладающий мочегонным эффектом.

Они отличаются только одним. Эплеренон отличается от Спиронолактона тем, что у него отрезаны два радикала, которые оказывали половое воздействие. У каждого десятого мужчины, находящегося на Спиронолактоне, развивалась гинекомастия. Эплеренон лишен этого эффекта. Это очень интересное присоединение.

Это препарат, который рассматривается не как самостоятельный мочегонный препарат, а как препарат, присоединяемый к уже существующей мочегонной схеме. В обычных дозах нет какого-либо токсического влияния. Надо запомнить схемы назначения этого препарата.

Когда используются большие дозы. Когда терапевт осознанно идет на применение больших доз. Тогда, когда есть декомпенсация кровообращения и обычная терапия петлевыми диуретиками не позволяет «размочить» больного, добиться стойкого мочегонного эффекта (тогда оправданны большие дозы).

Существуют более часто назначаемые малые дозы (25 – 50 мг). Это дозы, которые прописаны постоянно, пожизненно. Пациенту с III-IV функциональным классом, поскольку там мы достигаем не столько мочегонного эффекта (я очень прошу обратить на это внимание), там мы достигаем эффект блокады D-позиции коллагенов.

Мы впервые говорим о дополнительном действии мочегонного препарата, вообще не относящемся к почке. Мы говорим о блокаде D-позиции коллагена в организме человека, страдающего недостаточностью кровообращения.

19:50

Вернемся к классу мочегонных препаратов. Они все разнятся. В первую очередь, мы обращаем внимание на периоды полувыведения. Это на добровольцах, молодых людях показано, что самый высокий период полувыведения у Торасемида. Чем выше период полувыведения, тем безопасней мочегонный препарат.

Что мы должны помнить из фармакокинетики Торасемида. Самый главный препарат. Там, где неэффективно применение, например, Фуросемида, более эффективен будет Торасемид.

Большой период полувыведения позволяет запомнить две вещи. Его можно применять у больных с изначально измененной функцией почки. У пожилого пациента не надо видоизменять дозировку.

Запомним самую главную вещь. 80% введенного Торасемида метаболизируется в печени. Значит, через почку выделяется всего 20%. Это означает, что можно применять этот препарат у пациентов с изначально измененной функцией почки. Это выделяет Торасемид из всего класса петлевых диуретиков, делая его безопасным и широко применяемым.

Что делает Торасемид ? Посмотрите на слово «альдостерон». Это гормон. Локально в почке из-за того, что у больного недостаточность кровообращения, включилась ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Альдостерон, помимо влияния на уровень натрия, будет оказывать влияние на локальный синтез и D-позицию коллагена. Насколько это серьезно. Давайте зададим этот вопрос и посмотрим ответ на него чуть позже.

Концентрация калия и магния не имеет пикообразного снижения. Значит не надо ожидать или, по крайней мере, вероятность тяжелых нарушений ритма не будет очень высокая.

21:41

Еще один момент. Самое главное для пациента. Он знает про уровень калия и натрия, но от твердо видит количество мочеиспусканий, которое возникает после приема мочегонного препарата. Торасемид имеет плавную линию. Это очень важно. Не произойдет резкого ухудшения качества жизни пациента после приема этого мочегонного препарата.

Индекс массы миокарда левого желудочка снижается. Зададим вопрос: почему? Мы второй вопрос задали. Почему уменьшается масса миокарда левого желудочка и зачем надо влиять на уровень коллагена? Достаточно легко объяснить. Действительно улучшается трансмитральный поток крови, потому что вы изменяете объем циркулирующей крови. Это просто объяснить. Но как объяснить индекс массы миокарда левого желудочка?

Еще на одну вещь посмотрим – на гормоны. Изменился объем циркулирующей крови, мозговой натрийуретический пептид уменьшился. Это понятно. Но что произошло с альдостероном. Мочегонный препарат Торасемид оказывает помимо мочегонного эффекта прямое влияние на уровень активности альдостерона.

К чему это приводит? В первую очередь, к уменьшению фиброза. Когда мы с вами родились, то у каждого из нас расстояние между капиллярами и мышечными пучками миокарды было детерминировано генетически. Это расстояние, которое гарантировало равномерное поступление нутриентов и кислорода, было гарантировано количеством коллагена между мышечными пучками.

В молодом возрасте тонкие и нежные нити – это коллаген. У больного с недостаточностью кровообращения прижизненный биоптат. Канаты коллагена, которые депонируются в миокарде, раздвигают пучки, делают миокард толстым и электрически нестабильным. Это, конечно, крайне плохо.

Мочегонный препарат, который может не только уменьшить объем циркулирующей крови, но и повлиять на эту D-позицию коллагена, будет очень важен для нас.

(Демонстрация слайда).

Мощные розовые поля сверху – это на Фуросемиде. Отсутствие розовых полей внизу – это на Торасемиде. Нет коллагена не только в почке, но и в миокарде. Что дает такой эффект применения Торасемида. Мы выбрали Торасемид из целого класса петлевых диуретиков. Достоверно уменьшает госпитализацию. Суммарное количество госпитализации уменьшается. Самое главное – уменьшается просто среднее пребывание пациента на койке.

Почему для нас важны эти цифры? Это не просто механическое уменьшение пребывания пациента в больнице. Это меньше тромбозов глубоких вен, меньшее влияние на нозокомиальные инфекции и меньше эмболий в легочную артерию.

24:29

Больного лечили Фуросемидом, затем перевели на Торасемид. Добьемся ли мы успеха? Да. Применение Торасемида после длительной терапии привело к резкому снижению количества госпитализаций. Это существенная вещь.

Впервые показано, что терапия мочегонным препаратом привела к снижению не только общей смерти, но что существенно важнее, к снижению внезапной смерти. За счет уменьшения D-позиции коллагена, что привело к электрической гомогенизации миокарда. Нет разобщенности, нет электрической нестабильности (по крайней мере, ее намного меньше). Естественно, уменьшение нагрузки, объема. Это очень важные данные для повседневной практики.

Я специально в качестве контраста показываю исследования, которые были выполнены задолго до нашего понимания периода полувыведения мочегонных петлевых диуретиков. До появления Диувера мета-анализ, выполненный на Фуросемиде, плацебо линия выше, чем линия Фуросемида. Это означает, что количество летальных исходов было меньше на терапии без мочегонных препаратов.

Как же тогда помочь больному с недостаточностью кровообращения. Мы все равно встали перед проблемой выбора мочегонного препарата. Когда мы учли период полувыведения, когда мы учли факт того, что Диувер вмешивается в D-позицию коллагена, это привело к снижению смертности и сокращению госпитализации пациентов.

Исследование «TORIC» важно для нас еще и потому, что мы твердо говорили, что мочегонный препарат всегда приводит к увеличенному выведению калия из организма. Значит, ожидаются тяжелые нарушения ритма. Эффект Торасемида мягче по сравнению с Фуросемидом в действии на уровень калия. Нет пикообразного снижения калия.

26:36

Еще один момент. Мы сейчас позволим сами себе сказать, что Диувер обладает продолжительным действием. Это очень важно. Нет пикообразного колебания уровня нейрогормонов. Вопрос второй: нет пикообразного изменения уровня калия, что говорит о том, что навряд ли произойдут тяжелые нарушения ритма.

Для терапевта очень важен факт: внезапная смерть снижается практически на 70%. Мы впервые говорим, что мочегонный препарат может оказать такую мощную антиаритмическую эффективность. Но все-таки в повседневной практике терапевта очень часты ситуации, когда у него рефрактерная почка, когда он не может добиться адекватного количества мочи. Как быть.

Начнем с самой распространенной причины рефрактерности. Это некомплаентность. Пациенты забывают принимать мочегонные либо не пьют его регулярно. Есть сопутствующая терапия, которая требует приема нестероидных противовоспалительных препаратов.

Есть еще один момент. Это, к сожалению, катастрофическое снижение скорости клубочковой фильтрации. Если скорость ниже 40, то первое, что должен сделать терапевт – отказаться от назначения Гидрохлортиазида и подумать о переводе пациента на повседневный прием петлевого диуретика.

Еще один вопрос, на который нужно обратить внимание. Мочегонные препараты никогда не будут эффективны, если вы не контролируете ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибиторы АПФ обязательны у любого пациента, который получает терапию мочегонными препаратами.

Дальше начинается высший пилотаж терапевта – это комбинированная диуретическая терапия. Если вы не достигли эффекта на простой терапии, подумайте о комбинации.

Этапы комбинации. Нет эффекта на простом петлевом диуретике – увеличьте дозу. Нет эффекта – подумайте о способе введения. Возможно, отечный синдром таков, что внутримышечное введение или пероральное не будет эффективно. Тогда надо переходить на внутривенный прием. Если внутривенный прием, терапевт должен знать, что разные скорости окажут разный мочегонный эффект.

Давайте их вспомним. Введение болюсно будет менее эффективно, чем введение капельно на протяжении длительного временного интервала. Если вы не достигли эффекта на петлевом диуретике, комбинируйте его либо с тиазидным (это страшно токсично для почки, но будет эффективно по объему выведенной воды) или комбинируйте со Спиронолактоном. Когда вы добавляете или убираете мочегонный препарат, всегда помните о том, что на Торасемиде наименьшее количество побочных эффектов.

29:21

Но самым главным для нас эффектом будет закон, который звучит так: достигнув эффекта, титруй мочегонный препарат на меньшие дозы. Дольше всех живут больные с ХСН, получающие минимальные дозы мочегонных препаратов. Это крайне важно. Таков срез современного применения мочегонных препаратов в современном лечении ХСН.

Что нас ждет в будущем? Несколько новых классов препаратов. Блокаторы рецепторов аденозина. Они сейчас уже вышли на этап клинических исследований. Это Ролофилин. Это обязательно антагонисты рецепторов вазопрессина (селективные или неселективные). Они уже вышли в повседневную практику. Это пептиды с натрийуретическим эффектом.

Терапия мочегонными препаратами как была, так и остается трудной главой в повседневной практике терапевта, требующей глубоких знаний и высокого пилотажа терапевта в назначении мочегонных препаратов.

Благодарю вас за внимание и честь, которую вы мне оказали.

Владимир Ивашкин: Спасибо большое. Если проанализировать или вспомнить имена всех тех, кто своим вкладом внес в создание этой лестницы эффективности диуретиков, как вы думаете, ученый, который обнаружил мочегонное действие дигиталиса, и вообще нашел дигиталис, получил бы он Нобелевскую премию? Или все-таки был отодвинут другими более современными производителями или создателями мочегонных средств?

Григорий Арутюнов: Нет, я думаю, что ему бы обязательно дали, потому что он повернул вектор клинического мышления. Все-таки интернист, и его осмысление пациента было повернуто раз и навсегда. Стало совершенно другое восприятие пациента, совершенно другое виденье будущего этого пациента. Я думаю, что вклад, который он внес в историю, невозможно переоценить.

Владимир Ивашкин: У него не было химической лаборатории с большим количеством сотрудников. Он просто думал.

Григорий Арутюнов: Он был врач, который смотрел на больного, щупал, слушал, понимал.

Владимир Ивашкин: Спасибо большое.

Практические рекомендации по лечению гипертонии. Часть 1.

Дифференциальные критерии и показания к медикаментозному лечению гипертонии

Дифференциальное лечение гипертензии ориентируется не только на чисто анамнестические и диагностические критерии. Оно должно учитывать готовность пациента следовать врачебным рекомендациям (Compliance).

Легкой и средней тяжести гипертония, как правило, не влияет на субъективное самочувствие пациента. Как раз при этой форме заболевания,которая почти не причиняет неудобств пациенту, центральное значение получает такой критерий,как переносимость.

Больной гипертонией чаще готов следовать врачебным рекомендациям, если лечебные мероприятия не нарушают его нормального самочувствия больше, чем сама болезнь.

Лечение гипертонии тем успешнее,

• чем в большей степени врач выступает при необходимой перестройке образа жизни как «тренер», который вместе с пациентом разрабатывает терапевтически необходимые приемы,
• чем больше пациент понимает, что изменения в образе жизни и привычках питания идут ему на пользу,
• чем меньше пациент воспринимает медикаментозную терапию как дополнительную нагрузку и чем меньше она сопровождается нежелательными побочными эффектами.

Недовольство пациентов как недооцененный аспект в лечении гипертонии

У многих пациентов приходится перестраивать первоначально назначенную антигипертензивную терапию по причинам ее недостаточной переносимости. Это показал опрос, проведенный в Великобритании, который проводили 178 практических врачей в рамках исследования REACH.

Врачи осматривали в своей частной практике в среднем 35 больных гипертонией в месяц, в том числе 2-3 новых пациента. За время лечения пациентов им приходилось в среднем 2 раза в месяц менять антигипертензивное средство, а также 2 раза в месяц дополнять избранную монотерапию каким-либо комбинированным препаратом.

Замена препаратов проводилась в 42% случаев. Комбинация — в 13% случаев из-за нежелательного побочного действия. До подбора удовлетворительной ангигипертензивной терапии проходит часто достаточно много времени, в среднем необходимо три изменения. У 18% пациентов врачи предположили недостаточное выполнение назначенного врачом режима (Noncompliance). В 22% случаев причиной смены препаратов были нежелательные побочные эффекты.

Другое крупное ретроспективное исследование [16], в котором приняло участие более 37 000 пациентов, страдавших гипертонией, также проведенное в Британии, опять-таки выявило явную неудовлетворенность пациентов предлагаемыми им антигипертензивными средствами.

6 месяцев спустя после начала лечения только 40-50% пациентов продолжали принимать первоначально назначенный препарат. Доля смены препаратов и отмены лечения составила 50-60% независимо от применяемого класса субстанций (диуретики, бета-блокаторы, АПФ-ингибиторы, антагонисты кальция). Причем авторы предполагают, что причиной смены одного класса препаратов на другую явились в основном побочные эффекты.

Комплайнс-критерий «переносимость»

С появлением AII-антагонистов (например, лозартан, валзартан) врачи получили новый класс субстанций в лечении гипертонии, позволяющих высоко специфически тормозить действие ангиотензина II. Важным положительным моментом для практического применения является прекрасная переносимость этих препаратов, поскольку пациент, не замечавший ранее своего повышенного давления, должен при терапии чувствовать себя не хуже, чем до нее.

Комплайнс-критерий «разовая доза»

Антигипертензивные средства с периодом полураспада 6-9 часов и гарантированным антигипертензивным эффектом в течение 24 часов после введения разовой дозы подходит для применения один раз в сутки. Работающие пациенты, а также мультиморбидные, получают при разовой дозировке такие преимущества, как отсутствие необходимости помнить о приеме лекарств на рабочем месте и в течение дня, замена одной таблеткой нескольких и т.п.

В фиксированных комбинациях антигипертензивных средств, например, ингибитор АПФ и диуретик, фармакологическая целесообразность разовой дозы должна обеспечиваться тем, что обе составные части должны соответствовать по периоду полувыведения.

Схема терапии при мягкой, средней, тяжелой и злокачественной гипертонии [1, 8, 10, 21] представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Схема диагностики и терапии при гипертонии разной степени тяжести (Модифицирована по Stimpel, M.: Arterielle Hypertonie — Differentialdiagnose und Therapie, de Gruyter, Berlin, New York, 1990, [21]).

Умеренная (мягкая) гипертония

Умеренная гипертония диагностируется при показателях диастолического давления крови между 90 и 104 мм рт.ст. Если в течение 3-6 месяцев не удается снизить диастолическое давление крови несмотря на проведение общих мероприятий, нужно прибегнуть к медикаментозному лечению при наличии следующих факторов:

• систолическое давление выше 160 мм рт. ст.
• наличие сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность или ИБС
• цереброваскулярные заболевания, инфаркт мозга,транзиторные ишемические атаки
• почечные заболевания с повышенным креатинином сыворотки больше 1,4 мг/дл, протеинурия или гематурия
• сахарный диабет
• холестерин липопротеидов низкой плотности > 200 мм/дл
• пониженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности: у мужчин < 35 мм/дл, у женщин < 45 мм/дл
• частая встречаемость инсульта, инфаркта миокарда или неожиданной смерти от остановки сердца в семье.

Гипертония средней тяжести

Показатели диастолического давления крови — между 105 и 114 мм рт.ст. Если эти показатели подтверждаются при контрольных измерениях давления в течение нескольких дней, то наряду с общими мероприятиями показана медикаментозная терапия.

Тяжелая и злокачественная гипертония

При тяжелой гипертонии с диастолическим давлением крови выше 115 мм рт.ст. также необходимо немедленно начать медикаментозное лечение, как и при злокачественной гипертонии.

Серьезными клиническими картинами при злокачественной гипертонии являются:

• диастолическое давление крови более 120 мм рт.ст.
• гипертензивная ретинопатия с кровотечениями, экссудатами и/или отеками сосочков
• прогрессирующая недостаточность почечной функции.

Изолированная систолическая гипертония

Изолированная систолическая гипертония, которая особенно часто встречается у пожилых пациентов, характеризуется систолическим давлением крови выше 160 мм рт.ст. и диастолическим давлением крови ниже 90 мм рт.ст.

Наряду с общими мероприятиями следует проводить медикаментозное лечение, если

• систолическое давление крови больше 160 мм рт.ст.
• при систолическом давлении крови больше 140 мм рт. ст. имеются огранические осложнения или другие факторы риска.

Примечание: Лечение больных гипертонией пожилого и старческого возраста следует проводить осторожно и вводить препараты постепенно и медленно, причем систолическое давление крови, как правило, не должно снижаться ниже 140 мм рт.ст. У лиц старше 80 лет показания к медикаментозному лечению особенно строги.

Гипертония и гипертонические кризы у детей и подростков

Гипертония

До настоящего времени еще мало исследований, посвященных специально лечению гипертонии у детей и подростков. В основном терапевтические мероприятия соответствуют терапии у взрослых.

Как раз в детском возрасте следует приложить все силы, чтобы полностью исчерпать все возможности общих терапевтических мероприятий и избежать длительной медикаментозной терапии. Для назначения препаратов служат следующие пограничные показатели:

Возраст	Верхняя граница
2-5 лет	130/80 мм рт. ст.
6-11 лет	135/85 мм рт.ст.
>12 лет	140/90 мм рт.ст.

Показания к фармакотерапии имеются лишь при очень явном и длительном повышении показателей давления крови. Прежде всего при инсулинозависимом сахарном диабете (тип I) и почечной гипертонии следует стремиться к нормализации давления крови (хотя бы до 95 мм рт.ст.), чтобы избежать обусловленного гипертензией ухудшения почечной функции.

Не все антигипертензивные средства достаточно опробированы в педиатрии, однако имеется следующие дифференциальнотерапевтические положения:

• Наибольший опыт имеется с применением у детей и подростков бета-блокаторов. При этом в некоторых случаях нарушаются возможности работоспособности и занятий спортом, поэтому многим детям приходится отказываться от занятий различными видами спорта.
• Если имеется задержка натрия хлорида и жидкости в организме, сначала следует применять диуретики.
• Артериальную гипертонию у юных пациентов с диабетом типа I следует начинать лечить ингибитрами АПФ.

Примечание: Из-за прогрессирующего физического развития в детском возрасте необходимо соотносить дозировку лекарств с весом, с массой тела и с поверхностью тела (табл.1).

Таблица 1. Дозировка антигипертензивных средств при лечении хронической гипертонии* в детском возрасте.

Препарат	Дозировка (мг/кг в сутки)	Интервал между дозами (в часах)
1.Диуретики
Гидрохлортиазид	0,5-1	24
Хлорталидон	0,5-2	24-48
Фуросемид**	1-5	8-12
2. Бета-блокаторы
Пропранолол	1-5	8-12
Атенолол***	1-2	24
Метопролол	1-5	8-12
3. Антисимпатикомиметические средства
Клонидин	0,005-0,03	8-12
4. Постсинаптические блокаторы альфа-рецепторов
Празозин	0,02-0,5	6-8
5. Сосудорасширяющие
Дигидралазин	1-5	8-12
Миноксидил	0,01-0,5	12
6. Антагонисты кальция
Нифедипин (ретардная форма)	0,5-2	8-12
Нитрендипин	0,5-1	12-24
Верапамил	3-7	8-12
7. Ингибиторы конверсионных ферментов
Каптоприл***	0,5-3,0	8-12
Для новорожденных и младенцев	0,1-0,5 (1,0)	8-12

* Выбор антигипертензивных средств представлен по результатам научных исследований. Для подростков показаны те же дозы, что и для взрослых.

** Только при почечной недостаточности

*** Снижение дозы при прогрессирующей почечной недостаточности

Контроль измерения давления предусмотрен вплоть до достижения нормальных показателей крови с периодичностью в 1-2 недели, позже каждые 4-12 недель [7, 12, 13].

Гипертонический криз

Если наряду с повышенным давлением крови налицо признаки гипертонической энцефалопатии и отека легких, то диагностируют гипертонический криз. В этом случае необходимо быстрое применение фармакотерапии со стороны семейного врача или педиатра и немедленная госпитализация. При гипертензивных кризах в детском возрасте хорошо оправдало себя пероральное введение нефидипина ( см.табл.2). При сильной тахикардии показано медленное внутривенное введение клонидина [7, 13].

Гипертония в пожилом и старческом возрасте

Еще больше, чем для детского возраста, при лечении пожилых людей, страдающих повышенным давлением, общие терапевтические мероприятия являются основой антигипертензивной терапии. Однако с возрастом все тяжелее становится менять привычки, которых пациенты придерживались в течение всей жизни, в частности, отказаться от определенных любимых блюд.

Именно по этой причине медикаментозная терапия оправдана в пожилом возрасте. Увеличение давления крови свыше 160 мм рт.ст. (систолическое) или 95 мм рт.ст. (диастолическое) считается показанием к медикаментозному лечению также и у пациентов старше 65 лет. Сегодня следует исходить из того, что антигипертензивная терапия увеличивает продолжительность жизни у пациентов старше 60 (рис.2).

На сегодня у нас нет данных об улучшении прогноза в отношении продолжительности жизни у паицентов старше 80 лет с помощью антигипертензивной терапии. Но в этой возрастной группе также может быть показана осторожная фармакотерапия для того, чтобы эффективно лечить такие сопутствующие заболевания, как сердечная недостаточность или стенокардическая симптоматика при ИБС.

В принципе, все антигипертензивные средства применяются также, как и у больных гипертонией в более молодом возрасте. Неизвестен ни один антигипертензивный препарат, который исключительно по причине возраста пациента нельзя было бы применять в старшей возрастной группе.

Для медикаментозной терапии повышенного давления крови у пожилых людей по сравнению с более молодыми имеются специфические рекомендации:

• Снижать давление следует осторожно и медленно в течение недель или месяцев, поскольку у пожилых и старых людей довольно часто встречается повышенная склонность к ортостатическим нарушениям, нарушенная ауторегуляция мозгового кровотока, сниженный почечный кровоток и склонность к депрессивному состоянию. Поэтому рекомендуется начинать лечение низкими дозами активных веществ и при недостаточном действии лишь постепенно увеличивать дозы монопрепарата либо переход на низкодозированные комбинации.
• Для того, чтобы не перегружать старых людей и гарантировать выполнение предписанного режима с их стороны, нужно назначать как можно более простую схему терапии. Предпочтительны лекарственные препараты в разовой суточной дозировке.
• Следует учитывать, что пожилые люди, страдающие повышенным давлением, часто страдают многими сочетанными заболеваниями. Поэтому специально нужно следить за взаимодействием с другими лекарственными средствами.
• Регулярное контрольное измерение давления крови нужно проводить также в положении стоя. Если при этом выясняется, что давление крови в положении стоя явно ниже, чем в положении сидя, то дозировку антигипертензивного средства следует рассчитывать в зависимости от показателей давления в положении стоя. Ни в коем случае ортостатический спад давления крови не должен превышать 30 мм рт.ст. Антигипертензивные средства, которые приводят к ортостатическому снижению давления, не предназначены для лечения пожилых пациентов.
• Очень часто больные в пожилом и старческом возрасте не сообщают о явлениях непереносимости препарата, поэтому врач должен целенаправленно распрашивать о нежелательных побочных эффектах терапии пациента и его родственников.
• В зависимости от применяемого антигипертензивного средства показан контроль лабораторных параметров, в первую очередь калия, креатинина и глюкозы в сыворотке крови.
• Если при фармакотерапии развиваются побочные действия или нарушения общего состояния пациента, то медикаментозную терапию следует изменить или отменить.

Гипертония при беременности и в период кормления грудью

Наибольшая опасность при беременности состоит в развитии эклампсии. Смертность при этом осложнении составляет 5%, смертность нерожденных детей — 20%. Гипертония матери таит в себе опасность для плода, которая состоит в замедлении роста, а также в перинатальной или внутриматочной смерти.

Лечение гипертонии при беременности заключается в следующем:

1. Общие мероприятия, прежде всего щадящий режим физических нагрузок, избегание любого напряжения и постельный режим (при необходимости в стационаре).
2. Пероральная гипертензивная терапия.
3. При угрожающей и подтвержденной эклампсии парентеральная терапия, седирование, противосудорожное лечение, заместительная терапия альбумином.
4. При необходимости прерывание беременности/стимулирование родов.

Контролированные исследования указывают на то, что улучшение прогноза для плода достижимо лишь в том случае, если антигипертензивная терапия проводится на ранней стадии беременности. Существенными целями при этом являются профилактика или ослабление гестоза, а также предотвращение интеркуррентных кризоподобных повышений давления крови.

Уже при показателях давления крови 140/90 мм рт.ст. следует подумать о назначении медикаментозной терапии. Безусловным показанием к фармакотерапии является систолическое давление крови свыше 160/170 мм рт.ст. и диастолическое — выше 100-110 мм рт.ст. Всегда нужно стараться снизить эти показатели как можно меньшими дозами препаратов.

При лечении гипертонии у беременных пациенток антигипертензивными препаратами выбора являются высокоселективные блокаторы бета-I-рецепторов, поскольку они не вызывают повышения тонуса матки и не влияют на возможно необходимое токолитическое лечение бета-II-стимуляторами.

Примечание: поскольку новорожденные от матерей, которых вплоть до родов лечили бета-блокаторами, могут обнаруживать преходящее легкое снижение частоты ударов сердца или гипотонию, то за этими детьми необходим пристальный контроль в первые дни после родов.

Имеется большой опыт применению метилдопы при лечении беременных. Было показано, что при раннем начале длительной терапии этими препаратами удается избежать эклампсии у матери и улучшить прогноз для плода.

Примечание: Когда терапию метилдопой начинали на 14-20 неделе беременности, то у новорожденных устанавливали уменьшенный объем головы. Однако длительные наблюдения до 7 лет не показали никаких нарушений нейрологических функций или интеллектуального развития.

Как бета-I-блокаторы, так и метилдопа, переходят у женщин, которых лечат этими веществами, в материнское молоко, однако передаваемое младенцу при кормлении грудью количество веществ настолько малы, то можно не ждать фармакологических эффектов и можно не бояться продолжения этой антигипертензивной терапии в послеродовом периоде.

Другие антигиперетнзивные средства либо противопоказаны в период беременности и кормления грудью, или по их применению в этой ситуации не накоплено еще достаточно опыта. Наблюдения амбулаторно леченных пациенток требует контроля давления каждые 1-2 недели. Кроме того, пациентка должна ежедневно контролировать свой вес и несколько раз в день измерять и протоколировать давление крови [24].

Лечение гестоза

При угрожающей или проявившейся эклампсии требуется немедленно снизить давление крови. При этом лучше внутривенно вводить антигипертензивные средства с хорошо управляемым эффектом, в первую очередь подходят дигидралазин и урапидил. Практическую значимость при лечении угрожающей или проявившейся эклампсии имеют следующие аспекты:

• Всегда в этих случаях требуется интенсивный медицинский контроль в клинике.
• Если уже наступили судороги, то перед тем, как перевозить пациентку в больницу, следует провести следующую неотложную терапию: дигидралазин (6,26 мг в/в) или урапидил (12,5 мг в/в) и для седирования диазепам (5-10 мг в/в). Альтернативой диазепаму может служить сульфат магнезии при проявившихся судорогах при дозировке 1-3 г в/в или для профилактики судорог и схваток в дозировке 2-4 г внутримышечно.
• Всегда нужно быстро решать, можно ли сохранить беременность или после стабилизации состояния матери необходимо вызвать роды.
• Единственно возможная причинная терапия гестоза заключается в преждевременном стимулировании родоразрешения [6, 12, 23].

Гипертония у пациентов с сопутствующими заболеваниями

При выборе подходящего антигипертензивного средства никогда нельзя в данном случае мыслить схематически, всегда нужно подбирать его индивидуально. Наряду со степенью тяжести гипертонии и возрастом пациента следует учитывать, какие именно сопутствующие заболевания он имеет [3, 5, 9, 11, 15, 18, 22].

Самые важные дифференциально терапевтические аспекты при различных сопутствующих заболеваниях суммированы в таблице 3. К ним можно дать следующие пояснения.

Сахарный диабет

Не существует абсолютного преимущества какого-либо определенного антигипертензивного средства для всех форм сахарного диабета. Однако при выборе лекарственного средства следует учитывать возможное влияние на обменный статус, инсулинотерапию, диабетические поздние осложнения и другие сопутствующие заболевания.

Диабет типа I

Медикаментозную терапию следует начинать у этих в большинстве своем достаточно молодых пациентов назначением ингибитора АПФ или антагониста кальция. Бета-блокаторы следует назначать крайне сдержанно, поскольку они маскируют недостаток сахара (симптом: бредовые представления).

Диуретики у больных диабетом типа I можно применять только при явной почечной недостаточности (креатинин > 2,0 мг/дл) или при необходимой комбинированной терапии. При недостаточном снижении давления при монотерапии можно применять комбинации двух и даже трех препаратов.

Диабет типа II

У молодых пациентов с относительно нормальным весом рекомендации те же, что и у больных диабетом типа I.

У пациентов старше 65 лет с диабетом типа II до сих пор нет данных, которые однозначно говорили бы в пользу какого-либо класса антигипертензивных препаратов. Выбор из возможных классов диуретиков, бета-I-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и постсинаптических альфа-I-блокаторов делается в соответствии с сопутствующими заболеваниями (см.табл.4). В таблице 5 суммированы возможные сопутствующие явления при терапии этими классами препаратов и необходимые контрольные мероприятия.

При персистирующем повышении давления крови при монотерапии также можно применять комбинированную терапию.

Почечная недостаточность

Для лечения гипертонии у больных с почечной недостаточностью в принципе можно применять все классы антигипертензивных препаратов. Однако нужно принимать во внимание, что доза всех этих преимущественно через почки выводимых антигипертензивных средств должна соответствовать почечной фильтрационной и секреторной функциям пациентов. Это можно установить с помощью определения концентрации креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина.

Диуретики являются стандартной терапией для больных гипертонией с почечной недостаточностью. При креатинине в сыворотке выше 2,0 мг/дл тиазиды в монотерапии недостаточно эффективны и их следует заменять диуретиками, действующими также и в петле Генля (петлевыми диуретиками). Калийсберегающие диуретики при ограничении почечной функции с креатинином сыворотки выше 2,0 мг/дл из-за возможного развития гиперкалиемии, как правило, противопоказаны.

Пациентов с почечной недостаточностью и с тяжелой гипертонией рекомендуется направлять на лечение в специализированный стационар.

Сердечно-сосудистые сопутствующие заболевания (ИБС, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка)

Во многих исследованиях ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, антагонисты кальция и центральные симпатомиметики показали себя эффективными средствами для снижения массы левого желудочка, причем ингибиторы АПФ позволили добиться качественно лучших результатов. В отличие от этого, диуретики приводят к уменьшению размера сердца без редукции толщины стенок. Вазодилататоры в отношении регрессии левожелудочковой гипертрофии неэффективны.

При ИБС или инфаркте миокарда рекомендуется применять бета-блокаторы, преимущественно бета-I-селективные без симпатикомиметической активности, благоприятное воздействие которых на сердечно-сосудистые осложнения доказано. Также и ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности и после инфаркта миокарда показали свою эффективность в отношении снижения сердечно-сосудистых осложнений.

Антагонисты кальция особенно эффективны при лечении гипертонии у пациентов со стабильной стенокардией.

Заболевания дыхательных путей

Больных гипертонией с сочетанным обструктивным заболеванием дыхательных путей, как правило, безопасно можно лечить всеми антигипертензивными средствами, за исключением блокаторов бета-рецепторов. При лечении бета-блокаторами вследствие блокады адренергических бета-II-рецепторов дыхательных путей у пациентов с обструктивными легочными заболеваниями может развиться массивная бронхиальная обструкция.

Благодаря потенциально благоприятному воздействию на обструктивные легочные процессы средствами выбора для лечения гипертонии у таких пациентов считаются антагонисты кальция и альфа-I-блокаторы наряду с ингибиторами АПФ.

Лечение гипертензивных неотложных случаев

Гипертонический криз налицо, когда давление крови в течение периода от нескольких минут до нескольких часов непрерывно поднимается до 250/140 мм рт.ст. и выше. Неожиданное повышение давления сопровождается сосудистыми осложнениями, такими как гипертоническая энцефалопатия, отек легких, стенокардия или расслаивающиеся аневризмы аорты.

Примечание: При апоплектическом ударе часто наблюдается реактивное повышение давления крови с последующей спонтанной нормализацией в течение нескольких часов. Поэтому общее понижение давления при только что произошедшем инсульте не показано.

Если вышеназванные последствия не проявляются, то достаточно перорального введения антигипертензивного средства в обычной дозировке.

Однако если появляются первые осложнения, то пациент находится в угрожающем жизни состоянии и требует немедленного терапевтического вмешательства и госпитализации. При этом быстрое и эффективное снижение давления имеет абсолютное преимущество перед дальнейшими диагностическими мероприятиями. При снижении давления нужно помнить о следующем:

• давление крови следует снижать не ниже исходных величин, если они известны; нижняя граница — 160/90 мм рт.ст.
• обычно достаточно снижения давления до 180/95 мм рт.ст.
• быстрое и резкое снижение давления может привести к транзиторным ишемическим атакам, тромботической закупорке сосудов, к острой коронарной недостаточности или даже к слепоте!

Средства, имеющиеся в распоряжении семейного врача: пероральное введение 5 мг нифедипина или нитрендипина в быстро всасывающейся форме — возможно повторение — возможные побочные эффекты: головная боль или пероральное введение 1-2 мг нитроглицерина — повторение возможно — возможные побочные эффекты: головная боль.

Если этого недостаточно, то альтернативно (так же, как первая помощь) применяют: 0,075 мг клонидина медленно в/в — повторение возможно — возможны побочные эффекты: седативный эффект, брадикардия или 25 мг урапидила в/в — повторение возможно — возможные побочные действия: головная боль, головокружение, сердцебиение.

Дальнейшие неотложные мероприятия должны проводиться в стационаре [5, 11, 22, 23].

Таблица 2. Дозирование и способ применения лекарственных средств при остром снижении давления в детском возрасте.

На практике:	Дозировка (мг/кг)	Введение
Нифедипин	0,3-0,5	под язык, перорально
Клонидин	0,003-0,006	медленно в/в
Урапидил	1-4	первые часы медленно в/в, поддерживающая доза 0,5-2 мг/кг в час
Дигидралазин	0,2-0,8	в/в
Нитропруссид натрия	0,5-10,0 мкг/кг в минуту	инфузия, применяется только в отделениях интенсивной терапии

Таблица 3. Дифференциальнотерапевтические критерии у больных гипертонией с сопутствующими заболеваниями или дополнительными критериями.

Пациенты пожилого и старческого возраста (>65 лет)	Диуретики и антагонисты кальция предпочтительнее
Левожелудочковая гипертрофия	Ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, антагонисты кальция и центральные симпатомиметики предпочтительнее
ИБС	бета-блокаторы и антагонисты кальция предпочтительнее
Предшествующий инфаркт миокарда	Ингибиторы АПФ и бета-блокаторы предпочтительнее
Сердечная недостаточность	Ингибиторы АПФ и диуретики предпочтительнее
Почечная недостаточность	При креатинине сыворотке выше 2,0 мг/дл, как правило, введение петлевого диуретика. Калийсберегающие диуретики, особенно в комбинации с ингибиторами АПФ, могут привести к гиперкалиемии. Помнить о возможности замедленной элиминация некоторых гипертензивных средств(необходим подбор дозы).
Обструктивные нарушения дыхательных путей	Антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и альфа-I-блокаторы предпочтительнее. Бета-блокаторы противопоказаны.
Сахарный диабет	У молодых пациентов с диабетом типа I и II предпочтительны ингибиторы АПФ, низкая дозировка, относительно бета-I-селективные блокаторы и антагонисты кальция. У пожилых пациентов с диабетом типа II ориентировать терапию по сопутствующим заболеваниям. При диабете осторожно назначать неселективные бета-блокаторы.
Подагра/гиперурикемия	Воздерживаться от назначения диуретиков
Дислипопротеинемия	До сих пор нет клинических исследований, которые обосновывали бы какие-либо специальные терапевтические рекомендации. Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция почти не оказывают влияния. Диуретики и бета-блокаторы обладают в зависимости от дозы скорее неблагоприятным действием, альфа-I-блокаторы скорее благоприятным влиянием. Клиническая значимость этих изменений неясна.
Беременность	При необходимости применять бета-I-селективные блокаторы или альфа-метилдопу, безопасность которых для развития плода доказана.
Доброкачественная гипертрофия предстательной железы	Альфа-I-блокаторы

Таблица 4. Терапевтические рекомендации для пациентов с диабетом типа II в соответствии с возрастом и сопутствующими заболеваниями

Пожилые пациенты ( > 65 лет): диуретики и антагонисты кальция предпочтительны.

ИБС: бета-I-блокаторы и антагонисты кальция предпочтительны.

Сердечная недостаточность: ингибиторы АПФ и диуретики предпочтительны.

Подагра: воздерживаться от назначения диуретиков.

Обструктивные нарушения дыхательных путей: антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и постсинаптические альфа-блокаторы предпочтительны; все бета-блокаторы противопоказаны.

Почечная недостаточность: при креатинине сыворотки свыше 2,0 мг/дл назначают петлевые диуретики; калийсберегающие диуретики могут привести к гиперкалиемии и противопоказаны. Следует помнить о том, что некоторые антигипертензивные средства выделяются замедленно (например, атенолол, надолол, соталол, почти все ингибиторы АПФ).

Беременность: применяют бета-I-селективные блокаторы и альфа-метилдопу, безопасность которых для развития плода доказана. Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция дигидропиридин-(нифедипинового) ряда противопоказаны.

Гиперлипидемия: до сих пор нет клинических исследований, которые предлагали бы специальные терапевтические рекомендации. Однако следует учитывать, что уровень липидов при применении диуретиков в зависимости от дозы могут повышаться. При бета-I-селективных блокаторах наблюдается легкий подъем, при антагонистах кальция и ингибиторах АПФ не наблюдается почти никаких изменений, при постсинаптических альфа-I-блокаторах ожидается даже легкое снижение показателей; клиническое значение этих изменений до сих пор неясно.

Окклюзия/обтурация артерий: также нет достаточно крупных клинических исследований, которые давали бы специальные терапевтические рекомендации. При применении бета-I-селективных бета-блокаторов следует внимательнее следить за индивидуальным клиническим течением заболевания, неселективные бета-блокаторы применять не рекомендуется.

Таблица 5. Возможные побочные эффекты различных классов субстанций при лечении гипертонии у больных диабетом

Ингибиторы АПФ: терапию начинать осторожно; они могут снижать микроальбуминурию; следует учитывать риск гипотонии и гиперкалиемии; при стенозе почечных артерий могут приводить к ограничению функций почек.

Антагонисты кальция: необходимо контролировать почечную функцию.

Кардиоселективные бета-блокаторы в низких дозировках: в более высоких дозах имеется опасность незамеченной гипогликемии; снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности: импотенция.

Альфа-блокаторы: риск ортостатической гипотонии, импотенции и депрессий.

Диуретики в низких дозировках: при более высоких дозировках следует учитывать возможность развития гипокалиемии, подъема показателей сахара и липидов крови, а также импотенции.

Реферат по: «Актуальные рекомендации по качественному лечению гипертонии. — Немецкая лига врачей по борьбе с гипертонией, союз кассовых врачей земли Гессен, немецкое общество по борьбе с гипертонией.— Второе издание.— Франкфурт на Майне, 1999.

Торсид® (таблетки) — Мощный диуретик и антигипертензивный препарат

Инструкция по применению

Торговое наименование

Торсид

Международное непатентованное название

Торасемид

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки 5 мг и 10 мг

 Фармакотерапевтическая группа

Сердечно-сосудистая система. Диуретики. Высокоактивные диуретики. Сульфонамиды, простые. Торасемид. Код АТХ С03С А04.

Показания к применению

• эссенциальная гипертензия
• лечение отеков и/или выпотов, вызванных сердечной недостаточностью

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

• повышенная чувствительность к действующему веществу, к препаратам сульфонилмочевины и к вспомогательным веществам препарата
• почечная недостаточность с анурией
• печеночная кома или прекома
• артериальная гипотензия
• гиповолемия
• гипонатриемия
• гипокалиемия
• значительное нарушение мочеиспускания, например, вследствие гипертрофии предстательной железы
• период кормления грудью

Необходимые меры предосторожности при применении

• перед началом применения препарата необходимо устранить существующую гипокалиемию, гипонатриемию или гиповолемию
• при длительном применении торасемида необходим регулярный контроль электролитного баланса, в частности калия в сыворотке крови, особенно у пациентов, одновременно принимающих гликозиды наперстянки, глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды или слабительные средства
• необходимо регулярно контролировать содержание глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови
• Торасемид с особой осторожностью следует применять пациентам, страдающим заболеваниями печени, сопровождающиеся циррозом печени и асцитом
• чрезмерный диурез может стать причиной обезвоживания организма, привести к снижению объема циркулирующей крови, тромбообразованию и эмболии, особенно у пациентов пожилого возраста

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Торасемид усиливает действие других антигипертензивных средств, в частности, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, что может привести к чрезмерному снижению артериального давления при их одновременном применении. При одновременном применении торасемида с препаратами дигиталиса дефицит калия, вызванный применением диуретика, может привести к повышению или усилению побочного действия обоих препаратов. Торасемид может снижать эффективность антидиабетических средств. Пробенецидные нестероидные противовоспалительные средства (например, индометацин, ацетилсалициловая кислота) могут тормозить диуретическое и антигипертензивное действие торасемида. При лечении салицилатами в высоких дозах торасемид может повысить их токсическое действие на центральную нервную систему. Торасемид, особенно в высоких дозах, может усилить ототоксическое и нефротоксическое действие этакриновой кислоты и аминогликозидных антибиотиков, например, канамицина, гентамицина, тобрамицина и цитостатических средств – активных производных платины, а также нефротоксическое действие цефалоспоринов. Торасемид может усиливать действие теофиллина, а также влияние курареподобных лекарственных средств. Слабительные средства, а также минерало- и глюкокортикоиды могут усилить потерю калия, обусловленную торасемидом. При одновременном применении торасемида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови, что может вызвать усиление влияния и усиление побочных действий лития. Торасемид может снижать сосудосуживающее действие катехоламинов, например, эпинефрина и норэпинефрина. При одновременном применении с холестирамином может снижаться всасывание торасемида и, соответственно, его ожидаемая эффективность.

Специальные предупреждения

Перед началом применения препарата необходимо устранить существующую гипокалиемию, гипонатриемию или гиповолемию. При длительном применении торасемида необходим регулярный контроль электролитного баланса, в частности калия в сыворотке крови, особенно у пациентов, одновременно принимающих гликозиды наперстянки, глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды или слабительные средства. Кроме этого, необходимо регулярно контролировать содержание глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови. Торасемид с особой осторожностью следует применять пациентам, страдающим заболеваниями печени, сопровождающиеся циррозом печени и асцитом, поскольку внезапные изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме. Терапию с применением торасемида (как и других мочегонных средств) пациентам этой группы необходимо проводить в условиях стационара. Для предупреждения гипокалиемии и метаболического ацидоза препарат следует назначать с препаратами – антагонистами альдостерона или препаратами, способствующими задержке калия в организме. После применения торасемида наблюдались случаи ототоксичности (шум в ушах и потеря слуха), которые имели обратимый характер, однако прямой связи с применением препарата не установлено.

При назначении диуретиков необходимо тщательно контролировать клинические симптомы нарушения электролитного баланса, гиповолемии, экстраренальной азотемии и других нарушений, которые могут проявляться в виде сухости во рту, жажды, слабости, вялости, сонливости, возбуждения, мышечной боли или судорог, миастении, гипотонии, олигурии, тахикардии, тошноты, рвоты. Чрезмерный диурез может стать причиной обезвоживания организма, привести к снижению объема циркулирующей крови, тромбообразованию и эмболии, особенно у пациентов пожилого возраста.

Пациентам с нарушениями водно-электролитного баланса следует прекратить применение препарата и после устранения нежелательных эффектов восстановить терапию, начиная с более низких доз.

Поскольку при лечении торасемидом может наблюдаться увеличение содержания глюкозы в крови, для пациентов с латентным и явным сахарным диабетом необходима тщательная проверка метаболизма углеводов. Также следует регулярно контролировать картину крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Особенно в начале лечения пациентов пожилого возраста необходимо обращать особое внимание на появление симптомов потери электролитов и сгущения крови.

В случае отсутствия достаточного клинического опыта применения не следует назначать торасемид при следующих заболеваниях и состояниях: подагра; аритмии, например, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степеней; патологические изменения кислотно-щелочного метаболизма; сопутствующая терапия с использованием препаратов лития, аминогликозидов или цефалоспоринов; патологические изменения картины крови, например, тромбоцитопения или анемия у пациентов без почечной недостаточности; нарушение функции почек, вызванное нефротоксичными веществами.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение препарата Торсид, таблетки может быть причиной получения положительного результата при осуществлении теста на допинг. Невозможно прогнозировать влияние на состояние здоровья, если препарат Торсид, таблетки применен неправильно, то есть с целью допинга, в этом случае нельзя исключить возможный вред для здоровья.

Применение в педиатрии

Применять торасемид детям не следует в связи с отсутствием достаточного клинического опыта.

Во время беременности или лактации

Беременность. Достоверные данные о влиянии торасемида на эмбрион и плод у человека отсутствуют. В экспериментах на животных было показана репродуктивная токсичность торасемида. Торасемид проникает через плацентарный барьер. В связи с вышеизложенным торасемид можно применять в период беременности только по жизненным показаниям и в минимально возможной эффективной дозе. Диуретики непригодны для стандартной схемы лечения артериальной гипертензии или отеков у беременных, поскольку они способны снижать перфузию плацентарного барьера и вызывать токсическое воздействие на внутриутробное развитие плода. Если торасемид применять для лечения беременных с сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью, то необходимо проводить тщательный мониторинг уровня электролитов и гематокрита в крови, а также за развитием плода.

Период кормления грудью. В настоящее время не установлено, проникает ли торасемид в грудное молоко людей или животных. Нельзя исключить риск применения препарата новорожденным/грудным детям. Поэтому применение торасемида в период кормления грудью противопоказано. Если необходимо применять торасемид в этот период, кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследование влияния торасемида на фертильность у людей не проводили. В эксперименте на животных не было выявлено такого влияния торасемида.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортом и потенциально опасными механизмами

Даже при надлежащем применении торасемид может повлиять на реакцию пациента до такой степени, что это повлечет значительное негативное влияние на способность управлять автотранспортом или выполнять работу с другими механизмами. Это в значительной степени касается таких случаев как начало лечения, увеличение дозы препарата, замена лекарственного средства или при назначении сопутствующей терапии. Поэтому во время применения препарата нужно быть очень осторожным при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Взрослые.

Принимать внутрь 1 раз в сутки утром после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Дозу и продолжительность курса лечения устанавливать индивидуально с учетом показаний, эффективности и переносимости терапии.

При эссенциальной гипертензии. Обычная доза составляет 2,5 мг Торсида. Если после 12-недельной терапии препаратом в дозе 2,5 мг в сутки нормализация артериального давления не достигается, дозу можно увеличить до 5 мг. Дальнейшее повышение дозы нецелесообразно, поскольку это не приведет к дальнейшему снижению артериального давления.

При отеках или выпотах: начальная доза составляет 5 мг Торсида в сутки. Обычно эта доза считается поддерживающей. Если суточная доза 5 мг недостаточная, то применять 10 мг торасемида в сутки. Дозу можно повысить в зависимости от тяжести заболевания, до 20 мг препарата в сутки.

При печеночной недостаточности. Лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации торасемида в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. Специального подбора дозы не требуется. Адекватные исследования по сравнению лечения больных пожилого возраста и молодых больных отсутствуют.

Метод и путь введения

Применять перорально.

Частота применения с указанием времени приема

Принимать внутрь 1 раз в сутки утром после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Длительность лечения

Дозу и продолжительность курса лечения устанавливать индивидуально с учетом показаний, эффективности и переносимости терапии.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: типичная симптоматика неизвестна. Передозировка может вызвать сильный диурез, в том числе риск чрезмерной потери воды и электролитов, сонливость, аментивный синдром (одна из форм нарушения сознания), симптоматическую артериальную гипотензию, сердечно-сосудистую недостаточность и расстройства со стороны пищеварительной системы.

Неотложные процедуры: специфический антидот неизвестен. Симптомы интоксикации исчезают, как правило, при уменьшении дозировки и отмене лекарственного средства и при соответствующем замещении жидкости и электролитов (нужно проводить контроль уровня электролитов в крови). Торасемид не выводится из крови с помощью гемодиализа. Лечение в случае гиповолемии: замещение объема жидкости. Лечение в случае гипокалиемии: назначение препаратов калия. Лечение сердечно-сосудистой недостаточности: положение лежа пациента и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Анафилактический шок

Симптомы: появление кожных реакций (таких как, например, крапивница или покраснение кожи), возбужденного состояния больного, головной боли, потливости, тошноты, цианоза следует проводить катетеризацию вены; предоставить пациенту горизонтальное положение, обеспечить свободное поступление воздуха, назначить кислород.

Неотложные процедуры: в случае необходимости применять введение эпинефрина, растворов, замещающих объем жидкости, глюкокортикоидных гормонов.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

 

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

Часто

• усиление метаболического алкалоза
• спазмы мышц (особенно в начале лечения)
• неперевариваемость пищи, метеоризм, позывы к мочеиспусканию
• высыпания на коже
• повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, а также холестерина и триглицеридов
• гипокалиемия при сопутствующей безкалиевой диете, при рвоте, диарее, после чрезмерного применения слабительных средств, а также у пациентов с хронической дисфункцией печени
• в зависимости от дозировки и длительности лечения возможны нарушения водного и электролитного балансов, например, гиповолемия, гипокалиемия и/или гипонатриемия
• при значительных потерях жидкости и электролитов в результате усиленного мочеиспускания может наблюдаться артериальная гипотензия, головная боль, усталость, сонливость, особенно в начале лечения и у пациентов пожилого возраста
• расстройства пищеварительной системы (особенно в начале лечения), в том числе отсутствие аппетита, боль в желудке, тошнота, рвота, диарея, запор
• повышение концентрации некоторых печеночных ферментов (гамма-глутамил-транспептидазы) в крови
• головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, общая слабость (особенно в начале лечения)

Очень редко

• из-за возможного сгущения крови могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, спутанность сознания, артериальная гипотензия, а также расстройства кровообращения и сердечной деятельности, в том числе ишемия сердца и мозга, что может привести, например, к аритмии, стенокардии, острому инфаркту миокарда, синкопе
• панкреатит
• аллергические реакции, например, зуд, экзантема, фотосенсибилизация, тяжелые кожные реакции
• снижение количества тромбоцитов, эритроцитов и/или лейкоцитов как результат гемоконцентрации
• нарушения зрения, шум в ушах, снижение слуха, потеря слуха.

Исключительно редко/В единичных случаях

• повышение концентрации креатинина и мочевины крови
• у пациентов с расстройствами мочеиспускания (например, при гипертрофии предстательной железы) повышенное образование мочи может привести к ее задержке и чрезмерному растяжению мочевого пузыря
• сухость во рту, неприятные ощущения в конечностях (парестезии)

 

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество — торасемид безводный в пересчете на 100 % вещество 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки с плоской поверхностью с риской и фаской, белого или почти белого цвета.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной бесцветной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о производителе

ПАО «Фармак», Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

Тел.:+38 (044) 496 87 87, адрес электронной почты: [email protected]

Держатель регистрационного удостоверения

ПАО «Фармак», Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.

Тел.:+38 (044) 496 87 87, адрес электронной почты: [email protected]

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, принимающей претензии (предложения) по лекарственному средству от потребителей на территории Республики Казахстан

Представительство ПАО «Фармак» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, г. Алматы, индекс 050012, ул. Амангельды, 59 «А», Бизнес центр «Шартас», 9 этаж. Тел./факс: +7 (727) 267 63 73, электронный адрес: а[email protected]

Периндоприл 4мг | Биохимик

Стабильная ИБС

При развитии нестабильной стенокардии в течение первого месяца терапии препаратом Периндоприл следует оценить соотношение польза/риск до продолжения терапии.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).

Симптоматическая артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, как с почечной недостаточностью, так и без таковой. Этот риск более вероятен у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени, как реакция на прием «петлевых» диуретиков в высоких дозах, гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом Периндоприл.

Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить объем циркулирующей крови при помощи внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

У некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и нормальным или сниженным АД периндоприл может вызывать дополнительное снижение АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При появлении симптомов выраженного снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) начальную дозу препарата Периндоприл выбирают в зависимости от значения КК (см. раздел «Способ применения и дозы») и затем в зависимости от терапевтического эффекта. Для таких пациентов необходим регулярный контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»).

Артериальная гипотензия, которая иногда развивается в начале приема ингибиторов АПФ у пациентов с симптоматической ХСН, может привести к ухудшению функции почек. Возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, обратимой.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. Лечение таких пациентов начинают под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз препарата и дальнейшим адекватным подбором доз. Следует временно прекратить лечение диуретиками и проводить регулярный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови на протяжении первых нескольких недель терапии.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без указания на наличие предшествующего заболевания сосудов почек может повышаться концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении диуретических средств. Данные изменения обычно выражены незначительно и носят обратимый характер. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В таких случаях может потребоваться отмена или уменьшение дозы препарата Периндоприл и/или диуретика.

Гемодиализ

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. Следует избегать назначения ингибиторов АПФ при использовании подобного типа мембран. В подобных ситуациях следует рассмотреть возможность назначения гипотензивного препарата другого класса или использования диализной мембраны другого типа.

Трансплантация почки

Данные о применении периндоприла у пациентов после трансплантации почки отсутствуют.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Побочное действие»). При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в том числе, подкожное введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у представителей других рас.

Одновременный приём периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил противопоказан, так как повышен риск развития ангионевротического отёка. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не раньше, чем через 36 часов после приёма периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 часов после приёма комбинации валсартан + сакубитрил.

При одновременном приёме ингибиторов АПФ с другими ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) может быть повышен риск развития ангионевротического отёка. У пациентов, получающих периндоприл, перед началом лечения ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза.

Увеличение риска развития ангионевротического отека наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин и тканевые активаторы плазминогена.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например, ядом перепончатокрылых насекомых. У этих пациентов подобные реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибиторов АПФ, но при случайном или неаккуратном возобновлении лечения реакции могли развиться вновь.

Нарушение функции печени

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочное действие»), пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приёма ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять препарат Периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии исходного нарушенния функции почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Периндоприл таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы.

Данный эффект, возможно, связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать упорный сухой кашель, который прекращается после отмены препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство/’общая анестезия

У пациентов, которым планируется проведение обширных операций или применение средств для анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в крови (например, гепарин). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении препарата Периндоприл пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препараты лития

Одновременное применение препарата Периндоприл и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное назначение препарата Периндоприл и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Двойная блокада РААС

Есть данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РА АС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакодинамика»). Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в крови и артериального давления.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Применение диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Первичный гипералъдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РА АС. Таким образом, применение данного лекарственного препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять пациентам, управляющим автотранспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой реакции, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

Перинева таб 8мг 30 шт

ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию
При развитии нестабильной стенокардии в течение первого месяца терапии препаратом Перинева® следует оценить преимущества и риск для решения вопроса о продолжении терапии.

Артериальная гипотензия
Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск выраженного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»). У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом Перинева®. Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения. В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК путем внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено. У некоторых пациентов с ХСН и нормальным или сниженным АД препарат Перинева® может вызывать дополнительное снижение АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При появлении симптомов выраженного снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием.

ГОКМП/митральный стеноз/аортальный стеноз
Препарат Перинева®, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, ГОКМП), а также пациентам с митральным стенозом.

Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью (КК

Гемодиализ
У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®), были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. Следует избегать применения ингибиторов АПФ при использовании подобного типа мембран.

Трансплантация почки
Данные о применении периндоприла у пациентов после трансплантации почки отсутствуют.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек
При применении ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Побочное действие»). При появлении симптомов прием препарата Перинева® должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в том числе подкожное введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при применении препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»). В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе, как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальной активности С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после отмены терапии ингибиторами АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочное действие»).

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы
При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена
В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта. Увеличение риска развития ангионевротического отека наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил, сакубитрил) и тканевые активаторы плазминогена.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП:
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с применением декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например, ядом перепончатокрылых насекомых. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибиторов АПФ пациентам, получающим иммунотерапию пчелиным ядом. Тем не менее, данной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации.

Нарушение функции печени
В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов в плазме крови на фоне применения ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочное действие»), пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
На фоне применения ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следуют применять препарат Перинева® у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев – устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При применении препарата Перинева® таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия
Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высокий. Как и другие ингибиторы АПФ, препарат Перинева® менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель
На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать упорный сухой кашель, который прекращается после отмены препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство, общая анестезия
Применение ингибиторов АПФ у пациентов, которым предстоит хирургическое вмешательство с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении препаратов для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие. Прием препарата Перинева® нужно прекратить за сутки до хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотензии следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК. Необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.

Гиперкалиемия
Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска развития гиперкалиемии являются нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием препарата Перинева® и указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Сахарный диабет
При применении периндоприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препараты лития
Одновременное применение препарата Перинева® и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки
Хотя содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может возникнуть гиперкалиемия. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих добавок или заменителей соли может привести к гиперкалиемии. Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении периндоприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как гепарин, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик (такой как амилорид). Поэтому комбинация периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. При необходимости одновременного применения периндоприла и перечисленных выше препаратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС:
Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) у восприимчивых пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на эту систему. Одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Первичный альдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие путем ингибирования РААС. Поэтому применение препарата Перинева® у этой группы пациентов не рекомендуется.

Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Перинева® содержит лактозу, поэтому его применение противопоказано пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на управление транспортными средствами и механизмами
Препарат Перинева® следует с осторожностью применять пациентам, управляющим автотранспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой реакции, в связи с риском развития артериальной гипотензии и головокружения.

противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – таблетки в справочнике лекарственных средств

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, т.к. информация по коррекции дозы в таких случаях ограничена.

Перед началом лечения следует скорректировать гипокалиемию, гипонатриемию и гиповолемию.

Требуется осторожность при необходимости применения препарата у пациентов с нарушением мочеиспускания (например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы).

При продолжительном лечении торасемидом рекомендуется проводить регулярный мониторинг электролитного баланса (в частности, у пациентов, получающих сопутствующую терапию сердечными гликозидами, ГКС, минералокортикоидами или слабительными), уровня глюкозы, мочевой кислоты, содержания креатинина и липидов в крови. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с подагрой и тенденцией к гиперурикемии. Необходимо также контролировать метаболизм углеводов у пациентов с латентным или выявленным сахарным диабетом.

Из-за недостаточного опыта лечения торасемидом требуется соблюдать осторожность при следующих состояниях:

• патологические изменения кислотно-щелочного баланса;
• сопутствующее лечение препаратами лития, аминогликозидами или цефалоспоринами;
• почечная недостаточность в результате действия нефротоксических агентов;
• детский возраст.

Таблетки торасемида содержат лактозу, поэтому препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Использование в педиатрии

Опыт применения торасемида у детей отсутствует.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении препарата Диувер, как и другими лекарственных средств, влияющих на АД, пациенты должны быть предупреждены о том, что не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами, если имеется головокружение или подобные симптомы. Это может иметь место, в частности, в начале терапии, при увеличении дозы, изменении комбинированной терапии, или при совместном приеме с алкоголем.

Результаты доклинических исследований

Не выявлено риска для человека на основании данных токсичности при однократной дозе, генотоксичности и канцерогенности. Изменения, полученные в исследованиях токсичности у собак и крыс при введении в высоких дозах, рассматриваются как следствие чрезмерного фармакодинамического действия (диурез):

• уменьшение массы тела, повышение содержания сывороточного креатинина и мочевины, повреждение почек, такие как расширение канальцев и интерстициальный нефрит. Все изменения, вызванные препаратом, были обратимы.

Торасемид не вызывает развитие опухолей у мышей. У крыс было получено статистически значимое повышение образования почечных аденом и карцином (самки, которым вводили высокие дозы препарата), однако это не имеет связи с терапевтическими дозами человека.

Тиазиды в лечении гипертонии у пожилых людей — систематический обзор

BMC Geriatr. 2017; 17 (Дополнение 1): 228.

, ¹ , ² , ² , ^{1, 3} , ⁴ , ⁴ , ⁵ , ^{1, 6} , ¹ и ¹

Christina Sommerauer

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

Neha Kaushik

1 20002

Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Адрин Вудхэм

² Манчестерский университет, Центр первичной помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Анна Реном-Гитерас

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

³ Отделение гериатрии, Университетская больница al Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

Yolanda V Martinez

⁴ Школа первичных исследований NIHR, Манчестерский академический научный центр здоровья, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия

Дэвид Ривз

⁴ NIHR Школа исследований в области первичной медико-санитарной помощи, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия Англия

Ilkka Kunnamo

⁵ Duodecim Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

Thekraiat Al Quran

¹ Institute общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-Штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общинной медицины, Иорданский университет науки и технологий, Ирбид, Иордания

Штеффен Hübner

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Её Decke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten, Германия

Andreas Sönnichsen

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

1 Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

² Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

³ Отделение гериатрии, Университетская клиника Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

⁴ Школа исследований первичной медико-санитарной помощи NIHR, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общественной медицины, Иорданский университет Sc ience and Technology, Ирбид, Иордания

Автор, ответственный за переписку. Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Дополнительные материалы

Дополнительный файл 1: Строки поиска. (DOCX 15 кб)

GUID: BA1F74A6-0E2B-4C76-AFC4-B8427C629A61

Дополнительный файл 2: Таблица S1: Сводка характеристик исследования. (DOCX 33 kb)

GUID: D6E61EE8-9A53-4E50-A7D2-D82AD9489B23

Дополнительный файл 3: Таблица S2: Характеристики участников включенных исследований.(DOCX 23 кб)

GUID: 836D2041-5557-4A4D-AAD2-846807AC0B60

Дополнительный файл 4: Таблица S3: Сводка результатов исследования. (DOCX 51 kb)

GUID: B3D3B05E-A904-4BC2-8A59-FF875E565DCD

Дополнительный файл 5: Таблица S4: Разработаны рекомендации по применению тиазидов у взрослых в возрасте ≥65 лет. (DOCX 15 kb)

GUID: A484B94F-D1B8-4951-AD6F-F39C004FDCFE

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Реферат

Предпосылки

Тиазиды обычно назначают пожилым людям для лечения гипертонии. Целью этого исследования было выявить доказательства рисков и преимуществ их использования среди взрослых в возрасте ≥65 лет и разработать рекомендации по сокращению потенциально несоответствующего использования.

Методы

Систематический обзор литературы по шести базам данных. Мы применили метод поэтапного поиска, при котором каждый поиск выполнялся только в том случае, если предыдущий не давал качественных результатов.Поисковые запросы 1 и 2 выявили соответствующие SR и метаанализы, опубликованные до декабря 2015 года из всех баз данных. Поиск 3 выявил дополнительные индивидуальные интервенционные исследования (IS) и обсервационные исследования (OS), не выявленные в ходе предыдущих поисков. Мы включили все исследования, оценивающие влияние тиазидов на релевантные для пациента результаты лечения гипертонии, с достаточным количеством участников в возрасте ≥65 лет или анализ подгрупп в зависимости от возраста. Два независимых эксперта извлекли данные и провели оценку качества.Рекомендации были разработаны с использованием методологии GRADE.

Результаты

Были выполнены поиски с 1 по 3. Мы включили 34 статьи о 12 ИС и 4 ОС. Средний возраст колебался от 59 до 83,8 лет. В четырех исследованиях был проведен анализ подгрупп по возрасту. Информация о коморбидности, полипрагмазии и слабости участников была скудной или недоступной. В IS сравнивали тиазиды с плацебо или другими гипотензивными препаратами и оценивали сердечно-сосудистые конечные точки или смертность от всех причин в качестве основных исходов.OS исследовала связь между использованием тиазидов и риском подагры, переломов и побочных эффектов. Наши результаты показывают, что тиазиды эффективны в предотвращении сердечно-сосудистых событий в этой группе населения. Режимы низких доз тиазидов могут быть более безопасными, чем режимы высоких доз (низкое качество доказательств), а наличие подагры в анамнезе может повысить риск побочных эффектов (низкое качество доказательств). Были разработаны три рекомендации.

Выводы

Использование низких доз тиазидов для лечения гипертонии у взрослых в возрасте 65 лет и старше кажется оправданным, если в анамнезе нет подагры.Качество доказательств низкое, и исследования редко описывают такие характеристики участников, как полипрагмазия и слабость. Необходимы дальнейшие качественные исследования.

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Пожилые люди, тиазиды, гипертония, систематический обзор, полипрагмазия

Предпосылки

Гипертония широко распространена во всем мире и связана с повышением заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями.Заболеваемость артериальной гипертензией увеличивается с возрастом. В когорте Фрамингема в США почти 75% участников в возрасте 80 лет и старше были гипертоническими, и более 60% имели гипертонию 2 стадии [1]. Пожилым людям (≥ 60 лет) антигипертензивная терапия приносит пользу, поскольку она снижает смертность и частоту инсульта и инфаркта миокарда [2]. Эти преимущества также можно увидеть у очень старых пациентов, но менее отчетливо у ослабленных пожилых людей с мультиморбидностью и полипрагмазией [3].

Группа тиазидов — один из основных препаратов, используемых при лечении гипертонии.В рекомендациях Европейского общества гипертонии (ESH) / Европейского общества кардиологов (ESC) пожилым пациентам рекомендуются все типы гипотензивных препаратов, хотя при изолированной систолической гипертензии предпочтительны диуретики и блокаторы кальциевых каналов [4]. Аналогичным образом, в обновленных рекомендациях Восьмого объединенного национального комитета (JNC-8) тиазиды в равной степени рекомендуются вместе с блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина [5]. Большинство рекомендаций, таких как JNC-8 или ESH / ESC, не делают различий между тиазидными диуретиками и тиазидоподобными диуретиками, такими как хлорталидон.Кроме того, гидрохлоротиазид (HCT) считается эквивалентом хлорталидона из-за того же механизма действия [4, 5]. С другой стороны, руководство NICE по артериальной гипертензии явно рекомендует тиазидоподобные диуретики, а не традиционные тиазиды [6]. Неясно, какой тиазид наиболее предпочтителен, особенно для пожилых людей.

Помимо известных преимуществ, упомянутых выше, лечение тиазидами было связано с побочными эффектами, такими как дисбаланс электролитов и непереносимость глюкозы [7].В результате почечной недостаточности, которая чаще возникает в пожилом возрасте, пожилые люди подвергаются более высокому риску развития этих побочных эффектов. Исследование обращений пожилых людей в отделения неотложной помощи, связанных с наркотиками, показало связь между употреблением тиазидов и проблемами, связанными с наркотиками, которые могут привести к госпитализации [8]. Согласно опубликованным критериям STOPP и START, тиазиды считаются потенциально неподходящими для пожилых людей с подагрой [9].

Опасения по поводу использования тиазидов у пожилых людей могут быть оправданы, потому что рекомендации в клинических руководствах часто основываются на данных, полученных от более молодого населения, поскольку пожилые люди часто исключаются из высококачественных клинических испытаний [10].

Насколько нам известно, не существует систематического обзора (SR), в котором оценивалась бы эффективность и безопасность тиазидов специально для пожилых людей. Цели этого обзора заключались в следующем:

• Систематически выявить наилучшие доступные доказательства о рисках и преимуществах лечения тиазидами у пожилых пациентов с гипертонической болезнью, особенно у пациентов с сопутствующей патологией и полипрагмазией. доказательства

• Для разработки рекомендаций для пожилых людей с артериальной гипертензией, когда следует остановиться, перейти на другой гипотензивный препарат или уменьшить дозу тиазидов.

Эти рекомендации будут включены в электронный инструмент поддержки принятия решений, который был разработан для проекта PRIMA-eDS (Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа случаев несоответствующих лекарств и нежелательных лекарств у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений) и будут используется врачами общей практики для уменьшения полипрагмазии [11].

Методы

Мы выполнили систематический обзор (SR) литературы как часть набора SR, выполненных для проекта ЕС PRIMA-eDS.Подробное описание используемых методов можно найти в этом специальном выпуске. Используемые методы основаны на методических руководствах Кокрановского сотрудничества [12] и заявлении PRISMA по отчетности о СР [13, 14]. Мы выполнили SR в соответствии с пилотным шаблоном протокола и стандартными рабочими процедурами, изложенными в специальном протоколе исследования SR (предоставляется по запросу). Участвовала команда из 6 подготовленных рецензентов (CS, AW, NK, SH, YVM, ARG).

Поиск литературы

Мы использовали метод поэтапного поиска, состоящий из четырех последовательных поисков литературы.Каждый поиск выполнялся, если предыдущий поиск не дал результатов высокого качества или если исследовательская группа решила, что выявленных доказательств недостаточно для того, чтобы сделать рекомендацию, основанную на фактах. Поиск включал в себя следующие базы данных и типы исследований:

• Поиск 1: Систематические обзоры и метаанализы в Кокрановской базе данных систематических обзоров (с 2005 г.) и Базе данных рефератов или обзоров эффектов (DARE, с 1991 г.) и далее)

• Поиск 2: Систематические обзоры и метаанализы в MEDLINE (с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г. и далее), Оценка технологий здравоохранения (HTA, с 2001 г.) и International Pharmaceutical Abstracts (IPA, с 1970 г.) )

• Поиск 3A: интервенционные и наблюдательные исследования, соответствующие критериям отбора, взятые из систематических обзоров, которые в целом не соответствовали критериям включения для поисков 1 и 2

• Поиск 3B: Дополнительные контролируемые интервенционные и наблюдательные исследования, выявленные с помощью MEDLINE ( с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г.), HTA (с 2001 г.) и IPA (с 1970 г.)

A se Стратегия арки была разработана в соответствии с фреймворком PICOS.Дополнительный файл 1 представляет стратегию поиска, используемую для этого SR. Поиск проводился в декабре 2015 года. Никаких языковых ограничений не применялось, но для включения рассматривались только исследования на английском, немецком, финском, итальянском и испанском языках.

Кроме того, мы проверили списки литературы включенных статей, чтобы определить дополнительные статьи для включения. Там, где мы находили дальнейшие статьи, также проверялись списки их литературы. Мы также рассмотрели исследования, выявленные в результате ручного поиска, например.грамм. статьи, идентифицированные другими рецензентами, участвующими в других СР набора СР, или статьи, идентифицированные экспертами.

Выбор исследования

Два составителя обзора независимо друг от друга выполнили выбор исследования в соответствии с заранее определенными критериями включения и исключения (таблица). Тезисы и названия были проверены на соответствие критериям включения, и любые разногласия во мнениях между двумя рецензентами были разрешены путем обсуждения или, при необходимости, арбитражного разбирательства с участием третьего рецензента. Впоследствии полные тексты были рассмотрены на предмет включения с использованием той же процедуры.

Таблица 1

Критерии включения и исключения

Критерии включения	Критерии исключения
• Систематические обзоры и мета-анализы: средний возраст ≥ 65 лет • Оригинальные исследования: не менее 80% участники ≥65 лет OR • Отчет об анализе подгрупп для участников ≥65 лет • Вмешательство: тиазидные или тиазидоподобные диуретики • Состояние: гипертония • Клинически значимые результаты	• Исследования, сосредоточенные только на острых / краткосрочных состояниях • Исследования, оценивающие только суррогатные конечные точки (например, артериальное давление) • Следующие типы публикаций: ⋅ Передовые статьи ⋅ Мнения ⋅ Отчеты о случаях, серия случаев ⋅ Описательные обзоры ⋅ Письма ⋅ Качественные исследования

Систематические обзоры были определены как обзоры с систематическим поиском литературы и систематическим отбором исследований в соответствии с танцевать с широко принятой методологией, такой как e.грамм. Кокрановское руководство по систематическим обзорам [12].

Извлечение данных и оценка качества

Извлечение данных было выполнено одним рецензентом для всех включенных статей с использованием пилотной формы извлечения данных, специфичной для каждого типа исследования, и проверено вторым рецензентом на точность и полноту.

Оценка качества проводилась одним рецензентом для каждой включенной статьи и проверялась другим рецензентом. Оценка качества проводилась с помощью проверенных инструментов, специфичных для каждого типа исследования: для систематических обзоров мы использовали инструмент для оценки множественных систематических обзоров (AMSTAR) [15, 16]; для клинических испытаний мы использовали Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств [12]; для наблюдательных исследований мы использовали выборку вопросов, взятых из Программы навыков критической оценки (CASP) [17, 18].

Выявление ссылок, представляющих интерес для разработки рекомендаций

Рецензенты определили дополнительные ссылки, которые не соответствовали критериям включения в СР, но были сочтены интересными для разработки рекомендаций. Эти ссылки были обнаружены во время поиска, ручного поиска или проверки списков литературы включенных статей. Справочные материалы, представляющие интерес, в основном относятся к более молодому населению, или являются клиническими рекомендациями, или предоставляют группе обзора дополнительные доказательства о тиазидах.

Разработка рекомендаций

Рецензенты разработали рекомендации во время встреч групп на основе результатов включенных исследований и дополнительных ссылок, представляющих интерес, с использованием методологии оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE) [19–21]. Мы стремились разработать рекомендации, направленные на прекращение приема препарата или снижение его дозы, поскольку эти рекомендации можно было бы использовать для уменьшения полипрагмазии. В рекомендациях использовалась стандартная формулировка в зависимости от их силы (слабая или низкая) и качества их доказательств (низкая, средняя или высокая).Для упрощения мы использовали только три категории качества доказательств в соответствии с Системой оценки рекомендаций Американского колледжа врачей [22]. Предложения по рекомендациям были обсуждены и одобрены редакционным советом по разработке руководств и рекомендаций по доказательной медицине (ДМ) компании Duodecim Medical Publication Ltd. из Финляндии. Редакционная группа службы поддержки принятия решений EBMeDS включает врачей и медсестер и завершает разработку правил поддержки принятия решений.Четыре из 10 членов также являются членами редакционной группы или редакционного совета EBM Guidelines. Четыре других члена редакционной группы EBM Guidelines выступают в качестве консультантов и рецензентов по содержанию EBMeDS. У членов команд нет конфликта интересов [23]. Рекомендации будут реализованы в электронном инструменте поддержки принятия решений, который в настоящее время тестируется врачами общей практики в большом клиническом исследовании [11].

Обобщение данных

Результаты включенных исследований были обобщены в описательном синтезе с описанием участников, типов результатов и качества включенных исследований.Мета-анализ не проводился из-за высокой неоднородности включенных исследований, в которых изучались различные типы тиазидов и которые различались по популяции и группам сравнения.

Результаты

На рисунке показан процесс идентификации исследований для включения в систематический обзор. Были выполнены поиски 1, 2 и 3А. Исследовательская группа решила не выполнять поиск 3B, поскольку уже выявленных доказательств было достаточно для подготовки рекомендаций, и не ожидалось, что дальнейший поиск предоставит доказательства, которые существенно повлияют на результаты.Мы обнаружили 266 ссылок из поиска в базе данных (поиск 1 и 2) и дополнительно 243 ссылки из поиска 3A и 1111 из списков ссылок включенных статей. Две статьи были обнаружены путем ручного поиска. После удаления дубликатов мы просмотрели 1567 записей и оценили 278 полных текстов. Список исключенных исследований с указанием причин исключения предоставляется по запросу. Основными причинами исключения были недостаточное количество участников в возрасте 65 лет и старше или то, что систематические обзоры не были сосредоточены на тиазидах.

Блок-схема предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA)

Не было выявлено соответствующих систематических обзоров, отвечающих нашим критериям включения, но были включены 34 статьи, относящиеся к 16 уникальным индивидуальным исследованиям, опубликованным в период с 1974 по 2012 гг. [24–57 ]. Тридцать две ссылки были выявлены в результате поиска 3A и две ссылки из ручного поиска. Характеристики включенных исследований и соответствующих статей показаны в Дополнительном файле 2: Таблица S1.Одиннадцать исследований были рандомизированными контролируемыми исследованиями, одно исследование — нерандомизированным проспективным клиническим исследованием и четыре исследования — наблюдательными исследованиями (два ретроспективных когортных исследования и два исследования случай-контроль). Средний возраст участников исследований варьировался от 59 до 83,8 лет, но три исследования были включены на основании доступности анализа подгрупп для пациентов 65 лет и старше [24, 36, 40].

Дополнительный файл 3: В таблице S2 представлены характеристики участников каждого исследования, которое в основном ограничивалось сопутствующей патологией, полом и возрастом.Стадия гипертонии в соответствии с рекомендациями JNC-7 или ESC часто не указывалась, но обычно предоставлялась сводная информация об артериальном давлении. Ни в одном из испытаний не сообщалось о количестве пациентов с полипрагмазией, а информации об уровне дряхлости и когнитивном статусе было мало.

Изучены тиазиды различных типов. В четырех испытаниях в качестве исследуемого препарата использовался хлорталидон, в трех — гидрохлоротиазид и в двух — индапамид. Бендрофлуметиазид, метилклотиазид и трихлорметиазид использовались в одном испытании каждый.В четырех рандомизированных испытаниях использовалась фиксированная комбинированная терапия, включающая тиазид в качестве исходного препарата. Три из четырех обсервационных исследований не фокусировались на конкретном типе тиазидов и включали любые тиазиды. В одном наблюдательном исследовании сравнивали гидрохлоротиазид и хлорталидон. В семи испытаниях тиазиды сравнивали с плацебо, в одном — без лечения. В трех испытаниях тиазиды сравнивали с блокаторами кальциевых каналов, в одном из них был анализ подгруппы. Кроме того, в одном исследовании сравнивали тиазиды с β-адреноблокаторами в анализе подгрупп.

Клинически значимые исходы, представленные во включенных исследованиях, включали сердечно-сосудистую заболеваемость и

смертности, включая инсульт как единый критерий исхода, смертность от всех причин, переломы и

неблагоприятных событий.

Эффекты использования тиазидов в лечении артериальной гипертензии у пожилых людей

Для каждого исследования и результата Дополнительный файл 4: Таблица S3 суммирует результаты для группы тиазидов и сравнения, предоставляет оценочные отношения рисков с 95% доверительным интервалом и сообщает о любых статистических сравнениях самого исследования.Чтобы облегчить интерпретацию, Дополнительный файл 4: Таблица S3 систематизирует результаты по типам результатов. Результаты для Dhalla et al. [29] не представлены в таблице, так как в этом наблюдательном исследовании сравниваются два разных тиазида. Мы не обнаружили никаких отчетов об исследованиях по другим исходам, которые были охвачены нашей стратегией поиска, таким как падения или госпитализация.

Сердечно-сосудистые исходы

В большинстве исследований сообщалось о сердечно-сосудистых исходах. В девяти исследованиях сообщалось о сердечно-сосудистых исходах как о первичных результатах.

Инсульт

Четыре испытания оценивали смертельный и нефатальный инсульт в качестве первичного результата [36, 37, 44, 49] с плацебо в качестве сравнения и два испытания инсульта в качестве вторичного результата по сравнению с другими активными методами лечения [24, 43]. Исследуемые препараты включали различные типы тиазидов. Два крупномасштабных исследования показали значительное преимущество тиазидов в снижении частоты инсульта по сравнению с плацебо [44, 49]. Кроме того, значительное сокращение инсульта было отмечено в пилотном исследовании SHEP, в котором сравнивали хлорталидон с плацебо [47].В исследовании «Гипертония в исследовании очень пожилых людей» (HYVET) сообщалось о 30% снижении частоты инсульта для индапамида по сравнению с плацебо, что не совсем достигло статистической значимости [37]. В исследовании HSCS было обнаружено незначительное снижение на 25% случаев инсульта в подгруппе 65 лет и старше, принимавших дезерпидин плюс метилхлотиазид, по сравнению с плацебо, но размер выборки был небольшим [36]. По всей выборке данного исследования (выжившие после инсульта, средний возраст 59 лет) не было различий в частоте возникновения инсульта (включая транзиторные ишемические атаки).По сравнению с другими активными методами лечения (лизиноприл, амлодипин, лацидипин, атенолол) в трех РКИ [24, 43, 44], единственное существенное преимущество в отношении риска инсульта было для хлорталидона по сравнению с лизиноприлом, о чем сообщалось в анализе подгрупп для пациентов пожилого возраста. ≥65 лет после исследования ALLHAT [24].

ССЗ / ИБС

Сообщалось о двух испытаниях, посвященных ССЗ и ИБС [24, 49]. Хлорталидон был связан с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС по сравнению с плацебо [49] и по сравнению с лизиноприлом и доксазозином [24].

Сердечная недостаточность

В двух испытаниях сообщалось о сердечной недостаточности [24, 49]. В исследовании SHEP [49] нефатальная сердечная недостаточность возникала реже в группе хлорталидона, чем в группе плацебо. В исследовании ALLHAT [49] сердечная недостаточность наблюдалась реже при приеме хлорталидона по сравнению с другими активными препаратами (амлодипин, лизиноприл, доксазозин).

Комбинированные сердечно-сосудистые / цереброваскулярные конечные точки

В десяти исследованиях сообщалось о комбинированных конечных точках сердечно-сосудистой заболеваемости / смертности, четыре испытания [24, 40, 41, 43] и одно обсервационное исследование [29] в качестве первичного результата и пять РКИ в качестве вторичного результата [ 31, 36, 44, 48, 49].Конкретные события, составляющие составную конечную точку, заметно различались в разных исследованиях.

Четыре испытания показали значительное преимущество тиазидов по сравнению с плацебо: исследование SHEP показало преимущества хлорталидона по сравнению с плацебо в отношении нефатального ИМ или ишемической болезни сердца (ИБС) (см. Дополнительный файл 4: Таблица S3) [49]. Пилотное исследование SHEP показало значительно меньшее количество гипертонических событий, связанных с хлорталидоном, чем с плацебо, но не выявило значимых различий для всех атеросклеротических событий [46].Исследование EWPHE показало значительно меньшее количество нефатальных событий завершения исследования сердечно-сосудистой системы для HCT / триамтерена по сравнению с плацебо [31]. В исследовании MRC-O коронарные события возникали реже в группе диуретиков по сравнению с группой плацебо [44]. В трех исследованиях тиазиды сравнивали с другими активными методами лечения и использовали совокупность сердечно-сосудистых исходов в качестве основного результата.

В исследовании ACCOMPLISH комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов была более эффективной для комплекса сердечно-сосудистых конечных точек, чем комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом в подгруппах для пациентов ≥65 лет и ≥70 лет [40].В исследовании ALLHAT у участников в возрасте 65 лет и старше хлорталидон показал такое же преимущество в отношении комбинации фатального ИБС и нефатального ИМ по сравнению с амлодипином и лизиноприлом. Результаты по первичному исходу для старшей подгруппы не были представлены для групп, использовавших доксазозин и ингибиторы АПФ, но для всех участников хлорталидон показал меньше сердечно-сосудистых событий, чем доксазозин, что привело к преждевременному закрытию группы доксазозина [24, 26].

В исследовании SHELL по сравнению хлорталидона с блокатором кальциевых каналов лацидипином не было обнаружено значительных различий в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [43].

Кроме того, исследование MRC-O показало значительно более низкую частоту коронарных событий (в качестве вторичной конечной точки) среди пациентов, принимавших гидрохлоротиазид, по сравнению с пациентами, принимавшими β-адреноблокаторы [44].

Два разных типа тиазида, хлорталидон и HCT, сравнивали друг с другом Dhalla et al. [29] в большом обсервационном исследовании 30 000 пациентов. Не было обнаружено значительных различий в отношении комбинированной конечной точки смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инсульта или инфаркта миокарда.

Смертность

В десяти исследованиях сообщалось о смертности от всех причин, а в одном исследовании, EWPHE, смертность от всех причин анализировалась как первичный результат [24, 29, 31, 37, 39, 41, 43, 44, 48, 49 ]. Группы сравнения включали отсутствие лечения, плацебо и другие гипотензивные препараты. Исследование HYVET показало значительное снижение смертности от всех причин на 21% в группе индапамида по сравнению с плацебо. Во всех других исследованиях не было выявлено значительной пользы или риска в отношении общей смертности для групп, получавших тиазиды.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не являлась первичным исходом ни в одном исследовании, но была проанализирована как вторичный исход в четырех исследованиях, в которых тиазиды сравнивали с плацебо [31, 37, 39, 44]. Исследования EWPHE и MRC-O показали значительное снижение сердечно-сосудистой смертности в группе лечения диуретиками [31, 44]. В исследовании EWPHE смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была значительно снижена в группе HCT по сравнению с плацебо. При вторичном анализе эффект лечения был отрицательно связан с возрастом, а в подгруппе в возрасте> 80 лет никакого эффекта не наблюдалось [30].Испытания HYVET и пилотные HYVET не продемонстрировали значительного улучшения сердечно-сосудистой смертности для индапамида и бендрофлуметиазида по сравнению с плацебо / отсутствием лечения [37, 39].

В исследовании MRC-O дополнительно сравнивали HCT с атенололом и было обнаружено значительно меньшее количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в группе гидрохлоротиазида по сравнению с группой β-блокаторов. Две комбинированные группы лечения не показали снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо [44].

Неблагоприятные события

В двух испытаниях сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) при использовании тиазидов по сравнению с плацебо [28, 37].В исследовании HYVET серьезные нежелательные явления возникали значительно реже в группе лечения индапамидом, чем в группе плацебо, и только пять СНЯ были признаны связанными с исследуемым препаратом (3 в группе плацебо, 2 в группе индапамида) [37 ]. РКИ, в которых сравнивали комбинацию периндоприла / индапамида с плацебо, показало, что в каждой группе наблюдались два СНЯ, возможно, связанных с исследуемым препаратом [28].

В исследовании SHEP сообщалось, что распространенность невыносимых симптомов была выше в группе хлорталидона по сравнению с плацебо, а исследование EWPHE обнаружило, что три симптома значительно чаще встречаются у пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, по сравнению с плацебо (сухость во рту, заложенность носа и диарея), но ни одного. на противоположное.В исследовании EWPHE также сообщалось, что значительно больше пациентов прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов или сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо [32, 57]. Аналогичным образом, в исследовании MRC-O случаи отмены из-за серьезных побочных эффектов были значительно выше в группе диуретиков, чем в группе плацебо, частично из-за повышенной подагры, но также и из-за значительно большей частоты нарушения толерантности к глюкозе, кожных заболеваний, мышечных судорог и т. Д. тошнота и головокружение.

Для сравнения частоты побочных эффектов тиазидов и других гипотензивных препаратов было доступно меньше данных.В исследовании SHELL хлорталидон сравнивали с лацидипином: утомляемость значительно чаще возникала в группе хлорталидона, но отек (в основном претибиальный), головные боли и кожные высыпания значительно чаще возникали в группе блокаторов кальциевых каналов [43]. Другие побочные эффекты были одинаковыми в обеих группах. В исследовании MRC-O отказ от приема из-за серьезных побочных эффектов был менее частым в группе тиазидов, чем в группе β-блокаторов, хотя подагра и мышечные судороги встречались чаще. В испытаниях SHEP случаи впервые возникшего диабета не различались между группами хлорталидона и плацебо на первом и третьем году жизни [54].Наконец, исследование ACCOMPLISH не обнаружило повышенного риска СНЯ, связанного с лечением беназеприлом / ГСТ, по сравнению с беназеприлом / амлодипином в основной исследуемой популяции со средним возрастом 68 лет [40].

Подагра

Ретроспективное когортное исследование изучало риск начала антиподагрической терапии у пациентов с артериальной гипертензией и обнаружило более высокий риск для пациентов, подвергшихся воздействию тиазидов, возрастающий с более высокими дозами. При дозах <25 мг / дл [35] не наблюдалось повышенного риска, но широкий доверительный интервал не исключал возможной связи.Это исследование согласуется с результатами исследования EWPHE, в котором сообщения о подагре были значительно более частыми в группе, получавшей HCT [31], и в исследовании MRC-O с большим числом случаев отмены исследуемых препаратов из-за подагры [44].

Переломы

Два обсервационных исследования изучали потенциальный защитный эффект гипотензивной терапии тиазидами на частоту переломов бедра [42, 56]. В исследовании «случай-контроль» с участием женщин не было обнаружено различий в риске перелома шейки бедра между теми, кто принимал и не принимал тиазид, ни у нынешних, ни у бывших пользователей тиазида [56].Напротив, проспективное исследование случай-контроль с участием 9518 пациентов показало значительно более низкую частоту переломов шейки бедра среди потребителей тиазидов по сравнению с теми, кто их не принимал [42].

Другие исходы

Во включенных исследованиях не было обнаружено связи между применением тиазидов и возникновением впервые возникшего диабета [54], деменции [38, 45] или депрессии [45].

Дополнительные ссылки для разработки рекомендаций

Три дополнительных ссылки были определены как представляющие интерес для разработки рекомендаций [9, 58, 59].Список STOPP [9] и рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [59] подтверждают данные, которые мы нашли в отношении подагры. Систематический обзор Wright et al. [58] сообщили о заболеваемости и смертности от различных гипотензивных препаратов, включая тиазиды. Тиазиды были связаны со снижением частоты инсультов, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых событий и смертности. Высокие дозы тиазидов только снижали инсульт и общее количество сердечно-сосудистых событий, но не снижали смертность или ишемическую болезнь сердца.

Риск систематической ошибки

Таблицы и представляют результаты оценки качества клинических испытаний и обсервационных исследований, соответственно. Качество клинических испытаний было оценено как в основном от низкого до среднего, и только одно исследование было признано высоким. По крайней мере, один элемент качества не был четко указан во всех обсервационных исследованиях.

Таблица 2

Результаты оценки качества интервенционных исследований в соответствии с Кокрановским справочником вмешательств

UR двойная шторкаT, слепое РКИ 1992 [44]T

Источник	Тип исследования	Ошибка отбора		Ошибка производительности	Ошибка обнаружения	Ошибка обнаружения	Предвзятость в отчетности
		1.Генерация случайной последовательности	2. Сокрытие распределения	3. Ослепление участников и персонала	4. Ослепление оценки результатов	5. Неполные данные о результатах	6. Выборочная отчетность	7. Другая систематическая ошибка
ВЫПОЛНИТЬ Jamerson et al. 2008 [40]	Мультицентровое исследование в США и Северной Европе	UR	LR	LR	LR	LR	UR	UR
ALLHAT3
двойной слепой	ALLHAT 2002 [24] LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR
Chalmers et al.2000 [28]	двойной слепой RCT	UR	UR	LR	LR	LR	LR	UR
EWPHE Amery et al. 1985 [31], Fletcher 1991 [32], Staessen et al. 1989 [33] Staessen et al. 1991 [34]	двойная шторка RCT	LR	UR	LR	LR	HR	LR	UR
HSCS 1974 [36]	UR
UR 902	LR	UR	UR	LR	HR
Пилот HYVET Bulpitt et al.2003 [39]	RCT	LR	LR	HR	HR	LR	LR	LR
HYVET Beckett et al. 2008 [37]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	UR	LR	LR
Kuramoto et al. 1981 [41]	Проспективное клиническое исследование	UR	UR	UR	UR	HR	LR	HR
MRC-O исследование 1992 [44]
	UR	LR	LR	HR	UR	HR
SHELL Malacco et al.2003 [44]	RCT открытая конструкция	LR	UR	HR	HR	HR	LR	HR
Пилот SHEP Hulley et al. 1985 [46] Perry et al. 1986 [47] Perry et al. 1989 [48]	двойное слепое РКИ	LR	UR	LR	LR	HR	UR	UR
SHEP SHEP Group 1991 [49], Hawkins 1993 [49], Hawkins Perry et al.2000 [51], Kostis et al. 1997 [52], Curb et al. 1996 [53], Savage et al. 1998 [58], Somes et al. 1999 [55]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR

Таблица 3

Результаты обсервационных исследований качества в соответствии с CASP

6 Nur6 La . 1990 [42]6 N6 N

Источник	Целенаправленная проблема	Соответствующий метод	Набор	Выбор средств контроля	Измерение воздействия	Измерение результатов	Выявленные мешающие факторы?	Смешивающие факторы в дизайне / анализе	Последующее наблюдение завершено	Последующее наблюдение продолжительное	Поверить результатам	Результаты применимы	Результаты соответствуют доказательствам
Dhalla et al.2013 [29]	Y	Y	Y	Y	U	Y	Y	Y	Y	Y	Y	U
. 1997 [35]	Y	Y	Y	Y	N	N	Y	Y	U	Y	Y	N
Y	U	Y	Y	N	U	Y	Y	U	U	Y	U
N
N	N	N	.1997 [56]	Y	U	Y	Y	U	U	N	N	Y	Y	U	Y

U 9030 900 рекомендации

На основании выявленных доказательств и дополнительных ссылок, представляющих интерес, мы разработали три рекомендации, которые представлены в Дополнительном файле 5: Таблица S4. Было сочтено, что все рекомендации имеют слабую силу и низкое качество доказательств.Дополнительный файл 5: Таблица S4 отображает причины силы и качества доказательств, а также основные статьи, которые составляют доказательную базу для каждой рекомендации, хотя все включенные исследования были приняты во внимание для баланса риска / пользы во время встреч группы.

Мы обнаружили, что тиазиды снижали показатели сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо у пожилых людей, особенно в отношении риска инсульта, и это преимущество было клинически значимым по сравнению с риском.

Для сравнения тиазидов с другими гипотензивными препаратами имеющиеся доказательства более ограничены для нашей возрастной группы.Данные по сравнению тиазидов с блокаторами кальциевых каналов доступны в трех исследованиях с противоречивыми результатами. В одном рандомизированном контролируемом исследовании (ACCOMPLISH) комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом была менее эффективной, чем комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов амлодипином [40]. Это соответствует рекомендациям руководства NICE по выбору блокаторов кальциевых каналов в качестве терапии первой линии у взрослых старше 55 лет [6]. Напротив, два исследования не показали значительных различий между тиазидами и блокаторами кальциевых каналов [24, 43].На основании этих данных общая рекомендация о том, что тиазиды менее эффективны, чем блокаторы кальциевых каналов у пожилых людей, не могла быть разработана, но была дана конкретная рекомендация для комбинированного лечения беназеприлом и гидрохлоротиазидом, основанная на данных ACCOMPLISH. Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией.

Данные по сравнению тиазидов с β-адреноблокаторами были доступны в исследовании MRC-O [44]. В анализе, сравнивающем две группы лечения, у пациентов, получавших гидрохлоротиазид, было меньше коронарных событий.Не удалось найти исследований, сравнивающих тиазиды с ингибиторами АПФ при лечении гипертонии у пожилых пациентов.

Включенные исследования сообщили о различных типах тиазидов, и мы не нашли никаких доказательств того, что определенные типы тиазидов могут быть более безопасными для пожилых людей. Благоприятные эффекты не ограничивались каким-либо конкретным типом тиазидов.

В исследованиях, включенных в наш обзор, результаты были неоднозначными в отношении любой связи с нежелательными явлениями, за исключением повышенного риска подагры [32, 35, 44].В отсутствие исследований, показывающих клинически значимые исходы побочных эффектов в возрастной группе ≥65 лет, и с учетом данных о потенциальных преимуществах, мы не нашли никаких оснований для разработки рекомендации о прекращении приема тиазидов в целом для лечения. гипертонии у пожилых людей.

Помимо рисков, связанных с лечением тиазидами, было высказано предположение о потенциальном защитном эффекте тиазидов в отношении риска переломов из-за снижения выведения кальция с мочой.Два наблюдательных исследования в нашей СТО затрагивали эту тему, но показали противоречивые результаты [42, 56]. В двух других обсервационных исследованиях с участием пожилых людей у ​​потребителей тиазидов не было более низкого риска перелома шейки бедра [60, 61], в то время как другое обсервационное исследование показало защитный эффект при длительном применении, особенно при применении высоких доз тиазида [62]. . Таким образом, доказательства неубедительны для рекомендации тиазидов для профилактики переломов у пожилых людей с гипертонией.

Использование тиазидов было связано с повышенным риском подагры в одном наблюдательном исследовании, а в двух рандомизированных контролируемых исследованиях частота подагры была выше в группе диуретиков [32, 35, 44].Тиазиды включены в список STOPP для пациентов с подагрой в анамнезе и должны быть тщательно рассмотрены у пациентов с подагрой в соответствии с рекомендациями Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [9, 59]. Наблюдательное исследование не обнаружило значимой связи с подагрой при более низких дозах тиазидов, хотя доверительный интервал был широким. Кроме того, в представляющем интерес СР по заболеваемости и смертности при лечении артериальной гипертензии с помощью различных препаратов низкие дозы тиазидов (эквивалент 25 мг / сут HCT) превосходили по снижению смертности и ишемической болезни сердца, чем высокие дозы [58], хотя это систематический обзор не фокусировался на пожилых людях.Рассматривая эти данные в целом, мы разработали рекомендацию в отношении применения низких доз тиазидов в целом. Эта рекомендация была обсуждена и одобрена редакцией.

Третья рекомендация была разработана на основе данных исследования EWPHE, в котором гидрохлоротиазид / триамтерен не продемонстрировали положительного эффекта в возрастной группе 80 лет и старше. Доказательства эффективности других типов тиазидов у очень пожилых людей отсутствовали, поэтому эта рекомендация была ограничена этим конкретным лечением.Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией, и окончательное решение еще не принято.

Обсуждение

В нашем систематическом обзоре изучались преимущества и риски лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей. Этот систематический обзор был одним из серии систематических обзоров широко используемых лекарств у пожилых людей и был направлен на выявление доказательств для разработки рекомендаций, касающихся ненадлежащего использования и отмены этих лекарств у пожилых людей.В целом, данные свидетельствуют о пользе лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей в отношении клинически значимых результатов, таких как сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость, особенно инсульт.

Эти результаты соответствуют результатам, полученным в более молодых популяциях, где тиазиды, по-видимому, снижают смертность, инсульт, сердечно-сосудистые события и ишемическую болезнь сердца [63]. За исключением снижения смертности, которое было менее очевидным в нашей возрастной группе, мы получили аналогичные результаты.Несмотря на то, что тиазиды относятся к числу препаратов, часто вызывающих госпитализацию [8, 64], в настоящем исследовании такого исхода не обнаружено. Мы обнаружили повышенный риск подагры, но неоднозначные результаты в отношении других побочных эффектов [32, 35, 44]. Частые побочные эффекты тиазидов включают дисбаланс электролитов, но наш систематический обзор был сосредоточен на клинических исходах, и мы не включили исследования, в которых сообщалось об отклонениях от нормы лабораторных измерений.

На основании выявленных доказательств были разработаны три рекомендации по возможному прекращению или снижению дозы тиазидов.Хотя также были выявлены некоторые доказательства рисков, связанных с лечением тиазидами, исследовательская группа сочла, что общая рекомендация по прекращению лечения тиазидами у пожилых людей была бы неуместной.

Несмотря на продолжающееся в настоящее время обсуждение того, что хлорталидон может превосходить гидрохлоротиазид в предотвращении сердечно-сосудистых событий, мы не нашли убедительных доказательств того, что определенные тиазиды могут быть более эффективными при лечении гипертонии [65]. Некоторые исследования показывают, что хлорталидон более эффективен по сравнению с гидрохлоротиазидом [66, 67].Напротив, мы включили ретроспективное когортное исследование, которое не показало существенной разницы в отношении эффективности обоих препаратов, но в этом исследовании хлорталидон был связан с большим количеством побочных эффектов у пожилых пациентов. Однако этот эффект в основном наблюдался при применении высоких доз хлорталидона [29].

Решение о наиболее эффективных классах гипотензивных препаратов для пожилых людей усложняется сопутствующими заболеваниями и взаимодействием других препаратов, которые необходимо принимать во внимание. Ни одно из включенных исследований не фокусировалось на ослабленных пожилых людях или людях с мультиморбидностью.Кроме того, практически отсутствовала информация о функциональном статусе, когнитивном статусе, полипрагмазии или мультиморбидности. Полифармазия очень распространена среди пожилых людей: одна треть взрослых в возрасте 65 лет и старше принимает 5 или более препаратов в день [68, 69]. Полифармазия увеличивает риск нежелательных явлений из-за взаимодействий и может не подходить для всех пациентов. Полифармация не оценивалась ни в одном из включенных нами исследований. В исследование HYVET были включены очень старые пациенты в возрасте 80 лет и старше, но участники были относительно здоровы и соответствовали своей возрастной группе [37].Чтобы сделать более обоснованные выводы у старых, ослабленных пациентов с гипертонической болезнью и мультиморбидностью, необходимы исследования, сосредоточенные на этой группе пациентов.

У нашего исследования есть ограничения. Во-первых, мы нашли достаточно доказательств для тиазидов по сравнению с плацебо, но данные по сравнению с другими специфическими видами гипотензивных препаратов ограничены. Дальнейший поиск в базе данных интервенционных и наблюдательных исследований мог бы предоставить дополнительные данные по этой теме. Тем не менее, мы сосредоточились не на обзоре данных о тиазидах в сравнении с другими гипотензивными препаратами, а на выявлении общих рисков и преимуществ их лечения у пожилых пациентов.Во-вторых, мы не разработали никаких рекомендаций в пользу тиазидов, потому что наши рекомендации предназначены для уменьшения количества ненадлежащих лекарств. Кроме того, наши языковые критерии для включения могли ограничить количество включенных исследований, но мы охватили широкий спектр языков.

Наши рекомендации будут интегрированы в электронный инструмент поддержки принятия решений, направленный на снижение полипрагмазии у пожилых пациентов. Инструмент разработан для врачей общей практики (ВОП), чтобы помочь им оптимизировать лечение пациентов с помощью лекарств.Данные пациента вводятся в электронную форму отчетности, и инструмент предоставляет врачу общей практики конкретные рекомендации для пациента, какие лекарства можно или нужно отменить, переключить на более подходящий препарат или уменьшить дозировку. Врачей общей практики обучают использованию инструмента поддержки. Однако инструмент не ставит своей целью подмену клинических суждений. Таким образом, решения о назначении или отмене тиазидов должны приниматься с учетом симптомов и индивидуальных характеристик каждого пациента, включая любые другие гипотензивные препараты, которые пациент может принимать, и вовлечение пожилого человека в процесс принятия решения.Этот инструмент в настоящее время используется и оценивается в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 3900 пациентов [11].

Выводы

Лечение низкими дозами тиазидных или тиазидоподобных диуретиков у взрослых в возрасте 65 лет и старше в целом целесообразно. Пациентам с подагрой в анамнезе следует избегать применения тиазидов. В настоящее время данных о том, являются ли другие гипотензивные средства более эффективными или более безопасными, слишком мало, чтобы делать определенные выводы. Пациенты с мультиморбидностью, полипрагмазией и пациенты очень пожилого возраста недостаточно представлены в клинических исследованиях.Преимущества для этих групп пациентов менее очевидны.

Финансирование

Исследование PRIMA-eDS было поддержано грантом Европейской комиссии в рамках 7-й рамочной программы (грант № 305388–2). Работа YVM также была поддержана грантом Центра трансляционных исследований безопасности пациентов при первичной медицинской помощи NIHR Большого Манчестера. Публикация этой статьи финансировалась Школой первичных исследований Национального института здравоохранения Великобритании при Манчестерском университете.

Наличие данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Об этом дополнении

Эта статья была опубликована как часть BMC Geriatrics Volume 17 Supplement 1, 2017: Доказательная база часто назначаемых лекарств пожилым пациентам: серия систематических обзоров в качестве основы для рекомендаций в PRIMA-eDS -инструмент для уменьшения нежелательной полипрагмазии. Полное содержание дополнения доступно на сайте https: // bmcgeriatr.biomedcentral.com/articles/supplements/volume-17-supplement-1.

Аббревиатуры

9 902 902 902 902 902 902 9026 Критическая программа болезни Eighth Joint Guidelines PIC Популяционное исследование вмешательство, сравнение, исходы и дизайн исследования

ACE	Ангиотензинпревращающий фермент
AMSTAR	Оценка нескольких систематических обзоров
CASP	ССЗ	Сердечно-сосудистые заболевания
DARE	База данных рефератов или обзоров эффектов
ESH / ESC	Рекомендации Европейского общества гипертонии / Европейского общества кардиологов
Оценка 9012 Разработка и оценка
HSCS	Кооперативная исследовательская группа по гипертонии и инсульту
HTA	Оценка медицинских технологий
HYVET	Гипертония в исследовании очень пожилых людей
9	IPA	International Pharmaceutical Abstracts
IS	Интервенционное исследование
JNC-7	Седьмой отчет Объединенного национального комитета
JNC-8		Инфаркт миокарда
MRCO-O	Совет по медицинским исследованиям, старый
NICE	Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации
OS	Наблюдательное исследование
PRIMA-eDS	Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа нежелательных лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений
PRISMA	Предпочтительные элементы отчетности для Systemtaic Обзоры и метаанализы
РКИ	Рандомизированное контролируемое исследование
SAE	Серьезное нежелательное явление
SHEP	Систолическая гипертензия

Вклад авторов

Неха Каусик, Адрин Вудхэм, Штеффен Хюбнер и Кристина Соммерауер выбрали включенные исследования, извлекли данные и провели оценку качества.Анна Реном-Гитерас, Неха Каусик, Адрин Вудхэм и Кристина Соммерауер подготовили рекомендации для обсуждения с Андреасом Сённиксеном, Илккой Куннамо, Дэвидом Ривзом и Иоландой Мартинес. Кристина Соммерауэр разработала рукопись при поддержке Нехи Каусик, Анны Реном-Гитерас, Иоланды Мартинес и Дэвида Ривза. Все авторы критически рассмотрели проект и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Утверждение этических норм и согласие на участие

Не применимо.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Сноски

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Информация для авторов

Кристина Соммерауер, электронная почта: [email protected].

Неха Кошик, электронная почта: [email protected].

Адрин Вудхэм, электронная почта: [email protected].

Анна Реном-Гитерас, электронная почта: tac.ramtulasedcrap@moneRA.

Иоланда В. Мартинес, электронная почта: [email protected].

Дэвид Ривз, электронная почта: [email protected].

Илкка Куннамо, электронная почта: if.micedoud@omannuk.Аккли.

Thekraiat Al Quran, электронная почта: oj.ude.tsuj@naruqlamt.

Штеффен Хюбнер, электронная почта: [email protected].

Андреас Сённиксен, электронная почта: [email protected].

Литература

1. Ллойд-Джонс Д.М., Эванс Дж. К., Леви Д. Гипертония у взрослых людей всех возрастных категорий: текущие результаты и контроль в обществе. ДЖАМА. 2005. 294 (4): 466–472. DOI: 10.1001 / jama.294.4.466. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Musini VM, Tejani AM, Bassett K, Wright JM.Фармакотерапия гипертонии у пожилых людей. Кокрановская база данных систематических обзоров 2010 г .; (12). [PubMed] 3. Benetos A, Rossignol P, Cherubini A, Joly L, Grodzicki T, Rajkumar C, Strandberg TE, Petrovic M. Полифармация у стареющего пациента: управление гипертонией у восьмидесятилетних детей. ДЖАМА. 2015; 314 (2): 170–180. DOI: 10.1001 / jama.2015.7517. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, et al.Рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г .: рабочая группа Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) Eur Heart J. 2013; 34 (28) : 2159–2219. DOI: 10,1093 / eurheartj / eht151. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб С., Хэндлер Дж., Лакленд Д.Т., ЛеФевр М.Л., Маккензи Т.Д., Угедегбе О. и др. Основанное на фактах руководство 2014 года по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8) JAMA.2014. 311 (5): 507–520. DOI: 10.1001 / jama.2013.284427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Агарвал Р. Лечение гипертонии гемодиализом улучшает симптомы, которые, казалось бы, не связаны с избыточным объемом. Пересадка нефрола Dial. 2016; 31 (1): 142–149. DOI: 10.1093 / ndt / gfv371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Гринберг А. Диуретические осложнения. Am J Med Sci. 2000. 319 (1): 10–24. DOI: 10.1016 / S0002-9629 (15) 40676-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Никель СН, Рюдингер Дж.М., Мессмер А.С., Майл С., Пенг А., Бодмер М., Крессиг Р.В., Краехенбюль С., Бингиссер Р.Посещение медикаментозного отделения неотложной помощи пожилыми пациентами с неспецифическими жалобами. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2013; 21: 15. DOI: 10.1186 / 1757-7241-21-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Галлахер П., Райан С., Бирн С., Кеннеди Дж., О’Махони Д. STOPP (средство проверки рецептов пожилых людей) и START (средство проверки, предупреждающее врачей о правильном лечении). Подтверждение консенсуса. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008. 46 (2): 72–83. DOI: 10.5414 / CPP46072. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Бойд CM, Дарер Дж., Боулт С., Жареный LP, Боулт Л., Ву А.В. Руководящие принципы клинической практики и качество помощи пожилым пациентам с множественными сопутствующими заболеваниями: последствия для оплаты труда. ДЖАМА. 2005. 294 (6): 716–724. DOI: 10.1001 / jama.294.6.716. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Сонничсен А., Трампиш США, Рикерт А., Пикколиори Дж., Фогеле А., Фламм М., Йоханссон Т., Эсмаил А., Ривз Д., Лоффлер С. и др. Полифармация при хронических заболеваниях — уменьшение количества несоответствующих лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений (PRIMA-eDS): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования.Испытания. 2016; 17:57. DOI: 10.1186 / s13063-016-1177-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Хиггинс Дж. GS. Кокрановское руководство для систематических обзоров вмешательств. Версия 5.1.0 [обновлено в марте 2011 г.] Кокрановское сотрудничество. 2011. Доступно на http://handbook-5-1.cochrane.org/.13. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP, Clarke M, Devereaux PJ, Kleijnen J, Moher D. Заявление PRISMA для составления систематических обзоров и метаанализов исследований, оценивающих медицинские вмешательства: объяснение и проработка.PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000100. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г.. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ши Б.Дж., Гримшоу Д.М., Уэллс Г.А., Берс М., Андерссон Н., Хамель С., Портер А.С., Тагвелл П., Мохер Д., Боутер Л.М. Разработка AMSTAR: инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров.BMC Med Res Methodol. 2007; 7: 10. DOI: 10.1186 / 1471-2288-7-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, Bouter LM, Kristjansson E, Grimshaw J, Henry DA, Boers M. AMSTAR — надежный и действенный инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров. J Clin Epidemiol. 2009. 62 (10): 1013–1020. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2008.10.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Программа CAS. 11 вопросов, которые помогут вам разобраться в исследовании случай-контроль.2013. [Google Scholar] 18. Программа CAS. 12 вопросов, которые помогут вам разобраться в когортном исследовании. 2013. [Google Scholar] 19. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schunemann HJ. От доказательств к рекомендациям. BMJ (изд. Клинических исследований) 2008; 336 (7652): 1049–1051. DOI: 10.1136 / bmj.39493.646875.AE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. Что такое «качество доказательств» и почему это важно для врачей? BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7651): 995–998.DOI: 10.1136 / bmj.39490.551019.BE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schunemann HJ. ОЦЕНКА: формирующийся консенсус по оценке качества доказательств и силы рекомендаций. BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7650): 924–926. DOI: 10.1136 / bmj.39489.470347.AD. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Qaseem A, Snow V, Owens DK, Shekelle P. Разработка руководств по клинической практике и руководящих положений Американского колледжа врачей: краткое изложение методов.Ann Intern Med. 2010. 153 (3): 194–199. DOI: 10.7326 / 0003-4819-153-3-201008030-00010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Каннамо И. Справочник по методологии для руководств по доказательной медицине, его резюме доказательств и правила поддержки принятия решений EBMeDS. 2016. [Google Scholar] 24. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные исходы у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска, рандомизированных по группе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов по сравнению с диуретиком: исследование гипотензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT)ДЖАМА. 2002. 288 (23): 2981–997. [PubMed] 25. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные сердечно-сосудистые события у пациентов с артериальной гипертензией, рандомизированных в группу доксазозина и хлорталидона: гипотензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT). Группа совместных исследований ALLHAT. ДЖАМА. 2000. 283 (15): 1967–975. [PubMed] 26. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Диуретик против альфа-блокатора в качестве первого шага антигипертензивной терапии: окончательные результаты исследования гипотензивного и гиполипидемического лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT).Гипертония. 2003. 42 (3): 239–46. [PubMed] 27. Барзилай Дж. И., Дэвис Б. Р., Беттанкур Дж., Марголис К. Л., Гофф Д. К. Младший, Блэк Х., Хабиб Г., Эллсворт А., Форс РВ, Вигманн Т. и др. Сердечно-сосудистые исходы при использовании доксазозина по сравнению с хлорталидоном для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей с нарушениями глюкозы и без них: отчет из исследования ALLHAT. J Clin Hypertens (Гринвич) 2004; 6 (3): 116–125. DOI: 10.1111 / j.1524-6175.2004.03216.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Чалмерс Дж., Кастень А., Морган Т., Частанг К.Долгосрочная эффективность новой фиксированной комбинации очень низких доз ингибитора ангиотензинпревращающего фермента / диуретика в качестве терапии первой линии у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. J Hypertens. 2000. 18 (3): 327–337. DOI: 10.1097 / 00004872-200018030-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Дхалла И.А., Гомес Т., Яо З., Нагге Дж., Персо Н., Хеллингс К., Мамдани М.М., Джурлинк Д.Н. Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей: популяционное когортное исследование. Ann Intern Med.2013. 158 (6): 447–455. DOI: 10.7326 / 0003-4819-158-6-201303190-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Эмери А., Биркенхагер В., Брикско Р., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Эффективность лечения гипотензивными препаратами в зависимости от возраста, пола, артериального давления и перенесенных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов старше 60 лет. Lancet (Лондон, Англия) 1986; 2 (8507): 589–592. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (86)

-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Эмери А., Биркенхагер В., Брикско П., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Смертность и заболеваемость являются результатами исследования Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Lancet (Лондон, Англия) 1985; 1 (8442): 1349–1354. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (85)-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Флетчер А.Е. Неблагоприятные эффекты лечения в испытании Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 42С – 44С.DOI: 10.1016 / 0002-9343 (91)-Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw P, Fagard R, Fletcher A, Forette F, Leonetti G, Nissinen A, O’Malley K, et al. Связь между смертностью и леченным артериальным давлением у пожилых пациентов с гипертонией: отчет Европейской рабочей группы по высокому артериальному давлению у пожилых людей. BMJ. 1989. 298 (6687): 1552–1556. DOI: 10.1136 / bmj.298.6687.1552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Стаессен Дж.Смертность и лечение артериального давления у пациентов Европейской рабочей группы по повышенному артериальному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (приложение 3A): 3A – 3S. [PubMed] [Google Scholar] 35. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J. Тиазидные диуретики и начало антиподагрической терапии. J Clin Epidemiol. 1997. 50 (8): 953–959. DOI: 10.1016 / S0895-4356 (97) 00101-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Влияние гипотензивной терапии на рецидив инсульта. Совместная исследовательская группа по гипертонии и инсульту.ДЖАМА. 1974, 229 (4): 409–418. [PubMed] 37. Беккет Н.С., Петерс Р., Флетчер А.Е., Стаессен Дж. А., Лю Л., Думитраску Д., Стояновский В., Антикайнен Р. Л., Никитин Ю., Андерсон С. и др. Лечение артериальной гипертензии у пациентов в возрасте 80 лет и старше. N Engl J Med. 2008. 358 (18): 1887–1898. DOI: 10.1056 / NEJMoa0801369. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Питерс Р., Беккет Н., Форетт Ф., Туомилехто Дж., Кларк Р., Ричи С., Уолдман А., Уолтон И., Поултер Р., Ма С. и др. Случаи деменции и снижения артериального давления при гипертонии в исследовании когнитивных функций для очень пожилых людей (HYVET-COG): двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Lancet Neurol. 2008. 7 (8): 683–689. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (08) 70143-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Результаты пилотного исследования гипертонии в исследовании очень пожилых людей. J Hypertens. 2003. 21 (12): 2409–2417. DOI: 10.1097 / 00004872-200312000-00030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Джеймерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л., Дахлоф Б., Питт Б., Ши В., Хестер А., Гупте Дж., Гатлин М., Веласкес Э.Дж.Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med. 2008. 359 (23): 2417–2428. DOI: 10.1056 / NEJMoa0806182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Курамото К., Мацусита С., Куваджима И., Мураками М. Проспективное исследование по лечению легкой гипертонии у пожилых людей. Jpn Heart J. 1981; 22 (1): 75–85. DOI: 10.1536 / ihj.22.75. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Лакруа, Аризона, Винпал Дж, Уайт Л.Р., Уоллес Р.Б., Шерр, Пенсильвания, Джордж Л.К., Корнони-Хантли Дж., Остфельд А.М.Тиазидные диуретики и частота переломов шейки бедра. N Engl J Med. 1990. 322 (5): 286–290. DOI: 10.1056 / NEJM19^{13220502. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Малакко Э., Мансия Дж., Раппелли А., Менотти А., Зуккаро М. С., Коппини А. Лечение изолированной систолической гипертензии: результаты исследования SHELL. Кровавый пресс. 2003. 12 (3): 160–167. DOI: 10.1080 / 08037050310009545. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Рабочая группа MRC. Испытание Совета медицинских исследований по лечению гипертонии у пожилых людей: основные результаты.BMJ. 1992. 304 (6824): 405–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 45. Птица А.С., Близард Р.А., Манн А.Х. Лечение гипертонии у пожилых людей: оценка связи уровня артериального давления и его снижения с когнитивными функциями. J Hypertens. 1990. 8 (2): 147–152. DOI: 10.1097 / 00004872-1900-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Hulley SB, Furberg CD, Gurland B, McDonald R, Perry HM, Schnaper HW, Schoenberger JA, Smith WM, Vogt TM. Программа «Систолическая гипертензия у пожилых» (SHEP): антигипертензивная эффективность хлорталидона.Am J Cardiol. 1985. 56 (15): 913–920. DOI: 10.1016 / 0002-9149 (85)}

-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Перри Х.М., младший, Макдональд Р.Х., Халли С.Б., Смит В.М., Фурберг С.Д., Гринлик М.Р., Куллер Л.Х., Шнапер Х.В., Шенбергер Дж. А., Фогт TM. Систолическая гипертензия у пожилых людей, пилотное исследование (SHEP-PS): опыт заболеваемости и смертности. J Hypertens z. 1986; 4 (6): S21 – S23. [PubMed] [Google Scholar] 48. Перри Х. М., мл., Смит В. М., Макдональд Р. Х., Блэк Д., Катлер Дж. А., Фурберг С. Д., Гринлик М. Р., Куллер Л. Х., Шнапер Х. В., Шенбергер Дж. А. и др.Пилотное исследование заболеваемости и смертности при систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP). Инсульт. 1989. 20 (1): 4–13. DOI: 10.1161 / 01.STR.20.1.4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Группа совместных исследований SHEP. Профилактика инсульта путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Окончательные результаты программы «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP). ДЖАМА. 1991. 265 (24): 3255–264. [PubMed] 50. Хокинс СМ. Изолированная систолическая гипертензия, заболеваемость и смертность: опыт SHEP.Am J Geriatr Cardiol. 1993. 2 (5): 25–27. [PubMed] [Google Scholar] 51. Перри Х.М., младший, Дэвис Б.Р., Прайс Т.Р., Эпплгейт В.Б., Филдс В.С., Гуральник Дж.М., Куллер Л., Прессел С., Стамлер Дж., Пробстфилд Дж. Влияние лечения изолированной систолической гипертензии на риск развития различных типов и подтипов инсульта: программа систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP) JAMA. 2000. 284 (4): 465–471. DOI: 10.1001 / jama.284.4.465. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Костис Дж. Б., Дэвис Б. Р., Катлер Дж., Гримм Р. Х., младший, Берге К. Г., Коэн Дж. Д., Лейси С. Р., Перри Х. М., младший, Блауфокс, доктор медицины, Вассертхейл-Смоллер С. и др.Профилактика сердечной недостаточности путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Совместная исследовательская группа SHEP. ДЖАМА. 1997. 278 (3): 212–216. DOI: 10.1001 / jama.1997.03550030052033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, Black H, Camel G, Davis BR, Frost PH, Gonzalez N, et al. Влияние антигипертензивной терапии на основе диуретиков на риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых пациентов с диабетом и изолированной систолической гипертензией.Систолическая гипертензия в программе совместной исследовательской группы пожилых людей. ДЖАМА. 1996. 276 (23): 1886–1892. DOI: 10.1001 / jama.1996.03540230036032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, Schron EB, Applegate WB, Black HR, Cohen J, Davis BR, Frost P, Smith W и др. Влияние длительной антигипертензивной терапии низкими дозами на основе диуретиков на уровни глюкозы, липидов, мочевой кислоты и калия у пожилых мужчин и женщин с изолированной систолической гипертензией: программа систолической гипертензии у пожилых людей.Совместная исследовательская группа SHEP. Arch Intern Med. 1998. 158 (7): 741–751. DOI: 10.1001 / archinte.158.7.741. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, Cushman WC, Applegate WB. Роль диастолического артериального давления при лечении изолированной систолической гипертензии. Arch Intern Med. 1999; 159 (17): 2004–2009. DOI: 10.1001 / archinte.159.17.2004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Вейланд С., Р. А., Кейл Ю., Льюис М., Деннлер Х.-Дж., Вельцель Д. Тиазидные диуретики и риск перелома бедра среди женщин 70-79 лет, лечившихся от гипертонии.Eur J Pub Health. 1997. 7 (3): 335–340. DOI: 10.1093 / eurpub / 7.3.335. [CrossRef] [Google Scholar] 57. Staessen J. Детерминанты и прогностическое значение мочевой кислоты в сыворотке у пожилых пациентов Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению в исследовании пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 50С – 54С. [PubMed] [Google Scholar] 58. Райт Дж. М., Ли СН, Чемберс Г.К. Систематический обзор антигипертензивной терапии: помогают ли фактические данные в выборе препарата первого ряда? CMAJ. 1999. 161 (1): 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Кханна Д., Фицджеральд Дж. Д., Кханна П. П., Бэ С., Сингх М. К., Неоги Т., Пиллинджер М. Х., Мерилл Дж., Ли С., Пракаш С. и др. Рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Часть 1: систематические нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (10): 1431–1446. DOI: 10.1002 / acr.21772. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Каули Дж. А., Каммингс С. Р., Сили Д. Г., Блэк Д., Браунер В., Куллер Л. Х., Невитт М. С.. Влияние тиазидных диуретиков на костную массу, переломы и падения.Изучение группы исследования остеопоротических переломов. Ann Intern Med. 1993. 118 (9): 666–673. DOI: 10.7326 / 0003-4819-118-9-1910-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Heidrich FE, Stergachis A, Gross KM. Использование мочегонных препаратов и риск перелома шейки бедра. Ann Intern Med. 1991. 115 (1): 1–6. DOI: 10.7326 / 0003-4819-115-1-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Herings RM, Stricker BH, de Boer A, Bakker A, Sturmans F, Stergachis A. Текущее использование тиазидных диуретиков и профилактика переломов бедренной кости.J Clin Epidemiol. 1996. 49 (1): 115–119. DOI: 10.1016 / 0895-4356 (95) 00552-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Райт Дж. М., Мусини В. М.. Препараты первого ряда при гипертонии. Кокрановская база данных Syst Rev.2009; 3: CD001841. [PubMed] [Google Scholar] 64. Kongkaew C, Hann M, Mandal J, Williams SD, Metcalfe D, Noyce PR, Ashcroft DM. Факторы риска госпитализации, связанные с побочными эффектами лекарств. Фармакотерапия. 2013. 33 (8): 827–837. DOI: 10.1002 / phar.1287. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Нефф KM, Nawarskas JJ.Гидрохлоротиазид в сравнении с хлорталидоном при лечении артериальной гипертензии. Cardiol Rev.2010; 18 (1): 51–56. DOI: 10.1097 / CRD.0b013e3181c61b52. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Дорш М.П., ​​Гиллеспи Б.В., Эриксон С.Р., Блеске Б.Е., Ведер А.Б. Хлорталидон снижает сердечно-сосудистые события по сравнению с гидрохлоротиазидом: ретроспективный когортный анализ. Гипертония. 2011. 57 (4): 689–694. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.110.161505. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Руш Г.К., Холфорд Т.Р., Гуддати А.К.Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом в снижении сердечно-сосудистых событий: систематический обзор и сетевой метаанализ. Гипертония. 2012. 59 (6): 1110–1117. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.112.1

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Барат I, Андреасен Ф, Дамсгаард Э.М. Употребление наркотиков 75-летними людьми, проживающими в собственных домах. Eur J Clin Pharmacol. 2000. 56 (6–7): 501–509. DOI: 10.1007 / s002280000157. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Glaeske G, S. C. BARMER GEK Arzneimittelreport.2013. [Google Scholar]

тиазидов в лечении гипертонии у пожилых людей — систематический обзор

BMC Geriatr. 2017; 17 (Дополнение 1): 228.

, ¹ , ² , ² , ^{1, 3} , ⁴ , ⁴ , ⁵ , ^{1, 6} , ¹ и ¹

Christina Sommerauer

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

Neha Kaushik

1 20002

Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Адрин Вудхэм

² Манчестерский университет, Центр первичной помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Анна Реном-Гитерас

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

³ Отделение гериатрии, Университетская больница al Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

Yolanda V Martinez

⁴ Школа первичных исследований NIHR, Манчестерский академический научный центр здоровья, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия

Дэвид Ривз

⁴ NIHR Школа исследований в области первичной медико-санитарной помощи, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия Англия

Ilkka Kunnamo

⁵ Duodecim Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

Thekraiat Al Quran

¹ Institute общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-Штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общинной медицины, Иорданский университет науки и технологий, Ирбид, Иордания

Штеффен Hübner

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Её Decke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten, Германия

Andreas Sönnichsen

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

1 Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

² Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

³ Отделение гериатрии, Университетская клиника Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

⁴ Школа исследований первичной медико-санитарной помощи NIHR, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общественной медицины, Иорданский университет Sc ience and Technology, Ирбид, Иордания

Автор, ответственный за переписку. Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Дополнительные материалы

Дополнительный файл 1: Строки поиска. (DOCX 15 кб)

GUID: BA1F74A6-0E2B-4C76-AFC4-B8427C629A61

Дополнительный файл 2: Таблица S1: Сводка характеристик исследования. (DOCX 33 kb)

GUID: D6E61EE8-9A53-4E50-A7D2-D82AD9489B23

Дополнительный файл 3: Таблица S2: Характеристики участников включенных исследований.(DOCX 23 кб)

GUID: 836D2041-5557-4A4D-AAD2-846807AC0B60

Дополнительный файл 4: Таблица S3: Сводка результатов исследования. (DOCX 51 kb)

GUID: B3D3B05E-A904-4BC2-8A59-FF875E565DCD

Дополнительный файл 5: Таблица S4: Разработаны рекомендации по применению тиазидов у взрослых в возрасте ≥65 лет. (DOCX 15 kb)

GUID: A484B94F-D1B8-4951-AD6F-F39C004FDCFE

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Реферат

Предпосылки

Тиазиды обычно назначают пожилым людям для лечения гипертонии. Целью этого исследования было выявить доказательства рисков и преимуществ их использования среди взрослых в возрасте ≥65 лет и разработать рекомендации по сокращению потенциально несоответствующего использования.

Методы

Систематический обзор литературы по шести базам данных. Мы применили метод поэтапного поиска, при котором каждый поиск выполнялся только в том случае, если предыдущий не давал качественных результатов.Поисковые запросы 1 и 2 выявили соответствующие SR и метаанализы, опубликованные до декабря 2015 года из всех баз данных. Поиск 3 выявил дополнительные индивидуальные интервенционные исследования (IS) и обсервационные исследования (OS), не выявленные в ходе предыдущих поисков. Мы включили все исследования, оценивающие влияние тиазидов на релевантные для пациента результаты лечения гипертонии, с достаточным количеством участников в возрасте ≥65 лет или анализ подгрупп в зависимости от возраста. Два независимых эксперта извлекли данные и провели оценку качества.Рекомендации были разработаны с использованием методологии GRADE.

Результаты

Были выполнены поиски с 1 по 3. Мы включили 34 статьи о 12 ИС и 4 ОС. Средний возраст колебался от 59 до 83,8 лет. В четырех исследованиях был проведен анализ подгрупп по возрасту. Информация о коморбидности, полипрагмазии и слабости участников была скудной или недоступной. В IS сравнивали тиазиды с плацебо или другими гипотензивными препаратами и оценивали сердечно-сосудистые конечные точки или смертность от всех причин в качестве основных исходов.OS исследовала связь между использованием тиазидов и риском подагры, переломов и побочных эффектов. Наши результаты показывают, что тиазиды эффективны в предотвращении сердечно-сосудистых событий в этой группе населения. Режимы низких доз тиазидов могут быть более безопасными, чем режимы высоких доз (низкое качество доказательств), а наличие подагры в анамнезе может повысить риск побочных эффектов (низкое качество доказательств). Были разработаны три рекомендации.

Выводы

Использование низких доз тиазидов для лечения гипертонии у взрослых в возрасте 65 лет и старше кажется оправданным, если в анамнезе нет подагры.Качество доказательств низкое, и исследования редко описывают такие характеристики участников, как полипрагмазия и слабость. Необходимы дальнейшие качественные исследования.

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Пожилые люди, тиазиды, гипертония, систематический обзор, полипрагмазия

Предпосылки

Гипертония широко распространена во всем мире и связана с повышением заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями.Заболеваемость артериальной гипертензией увеличивается с возрастом. В когорте Фрамингема в США почти 75% участников в возрасте 80 лет и старше были гипертоническими, и более 60% имели гипертонию 2 стадии [1]. Пожилым людям (≥ 60 лет) антигипертензивная терапия приносит пользу, поскольку она снижает смертность и частоту инсульта и инфаркта миокарда [2]. Эти преимущества также можно увидеть у очень старых пациентов, но менее отчетливо у ослабленных пожилых людей с мультиморбидностью и полипрагмазией [3].

Группа тиазидов — один из основных препаратов, используемых при лечении гипертонии.В рекомендациях Европейского общества гипертонии (ESH) / Европейского общества кардиологов (ESC) пожилым пациентам рекомендуются все типы гипотензивных препаратов, хотя при изолированной систолической гипертензии предпочтительны диуретики и блокаторы кальциевых каналов [4]. Аналогичным образом, в обновленных рекомендациях Восьмого объединенного национального комитета (JNC-8) тиазиды в равной степени рекомендуются вместе с блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина [5]. Большинство рекомендаций, таких как JNC-8 или ESH / ESC, не делают различий между тиазидными диуретиками и тиазидоподобными диуретиками, такими как хлорталидон.Кроме того, гидрохлоротиазид (HCT) считается эквивалентом хлорталидона из-за того же механизма действия [4, 5]. С другой стороны, руководство NICE по артериальной гипертензии явно рекомендует тиазидоподобные диуретики, а не традиционные тиазиды [6]. Неясно, какой тиазид наиболее предпочтителен, особенно для пожилых людей.

Помимо известных преимуществ, упомянутых выше, лечение тиазидами было связано с побочными эффектами, такими как дисбаланс электролитов и непереносимость глюкозы [7].В результате почечной недостаточности, которая чаще возникает в пожилом возрасте, пожилые люди подвергаются более высокому риску развития этих побочных эффектов. Исследование обращений пожилых людей в отделения неотложной помощи, связанных с наркотиками, показало связь между употреблением тиазидов и проблемами, связанными с наркотиками, которые могут привести к госпитализации [8]. Согласно опубликованным критериям STOPP и START, тиазиды считаются потенциально неподходящими для пожилых людей с подагрой [9].

Опасения по поводу использования тиазидов у пожилых людей могут быть оправданы, потому что рекомендации в клинических руководствах часто основываются на данных, полученных от более молодого населения, поскольку пожилые люди часто исключаются из высококачественных клинических испытаний [10].

Насколько нам известно, не существует систематического обзора (SR), в котором оценивалась бы эффективность и безопасность тиазидов специально для пожилых людей. Цели этого обзора заключались в следующем:

• Систематически выявить наилучшие доступные доказательства о рисках и преимуществах лечения тиазидами у пожилых пациентов с гипертонической болезнью, особенно у пациентов с сопутствующей патологией и полипрагмазией. доказательства

• Для разработки рекомендаций для пожилых людей с артериальной гипертензией, когда следует остановиться, перейти на другой гипотензивный препарат или уменьшить дозу тиазидов.

Эти рекомендации будут включены в электронный инструмент поддержки принятия решений, который был разработан для проекта PRIMA-eDS (Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа случаев несоответствующих лекарств и нежелательных лекарств у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений) и будут используется врачами общей практики для уменьшения полипрагмазии [11].

Методы

Мы выполнили систематический обзор (SR) литературы как часть набора SR, выполненных для проекта ЕС PRIMA-eDS.Подробное описание используемых методов можно найти в этом специальном выпуске. Используемые методы основаны на методических руководствах Кокрановского сотрудничества [12] и заявлении PRISMA по отчетности о СР [13, 14]. Мы выполнили SR в соответствии с пилотным шаблоном протокола и стандартными рабочими процедурами, изложенными в специальном протоколе исследования SR (предоставляется по запросу). Участвовала команда из 6 подготовленных рецензентов (CS, AW, NK, SH, YVM, ARG).

Поиск литературы

Мы использовали метод поэтапного поиска, состоящий из четырех последовательных поисков литературы.Каждый поиск выполнялся, если предыдущий поиск не дал результатов высокого качества или если исследовательская группа решила, что выявленных доказательств недостаточно для того, чтобы сделать рекомендацию, основанную на фактах. Поиск включал в себя следующие базы данных и типы исследований:

• Поиск 1: Систематические обзоры и метаанализы в Кокрановской базе данных систематических обзоров (с 2005 г.) и Базе данных рефератов или обзоров эффектов (DARE, с 1991 г.) и далее)

• Поиск 2: Систематические обзоры и метаанализы в MEDLINE (с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г. и далее), Оценка технологий здравоохранения (HTA, с 2001 г.) и International Pharmaceutical Abstracts (IPA, с 1970 г.) )

• Поиск 3A: интервенционные и наблюдательные исследования, соответствующие критериям отбора, взятые из систематических обзоров, которые в целом не соответствовали критериям включения для поисков 1 и 2

• Поиск 3B: Дополнительные контролируемые интервенционные и наблюдательные исследования, выявленные с помощью MEDLINE ( с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г.), HTA (с 2001 г.) и IPA (с 1970 г.)

A se Стратегия арки была разработана в соответствии с фреймворком PICOS.Дополнительный файл 1 представляет стратегию поиска, используемую для этого SR. Поиск проводился в декабре 2015 года. Никаких языковых ограничений не применялось, но для включения рассматривались только исследования на английском, немецком, финском, итальянском и испанском языках.

Кроме того, мы проверили списки литературы включенных статей, чтобы определить дополнительные статьи для включения. Там, где мы находили дальнейшие статьи, также проверялись списки их литературы. Мы также рассмотрели исследования, выявленные в результате ручного поиска, например.грамм. статьи, идентифицированные другими рецензентами, участвующими в других СР набора СР, или статьи, идентифицированные экспертами.

Выбор исследования

Два составителя обзора независимо друг от друга выполнили выбор исследования в соответствии с заранее определенными критериями включения и исключения (таблица). Тезисы и названия были проверены на соответствие критериям включения, и любые разногласия во мнениях между двумя рецензентами были разрешены путем обсуждения или, при необходимости, арбитражного разбирательства с участием третьего рецензента. Впоследствии полные тексты были рассмотрены на предмет включения с использованием той же процедуры.

Таблица 1

Критерии включения и исключения

Критерии включения	Критерии исключения
• Систематические обзоры и мета-анализы: средний возраст ≥ 65 лет • Оригинальные исследования: не менее 80% участники ≥65 лет OR • Отчет об анализе подгрупп для участников ≥65 лет • Вмешательство: тиазидные или тиазидоподобные диуретики • Состояние: гипертония • Клинически значимые результаты	• Исследования, сосредоточенные только на острых / краткосрочных состояниях • Исследования, оценивающие только суррогатные конечные точки (например, артериальное давление) • Следующие типы публикаций: ⋅ Передовые статьи ⋅ Мнения ⋅ Отчеты о случаях, серия случаев ⋅ Описательные обзоры ⋅ Письма ⋅ Качественные исследования

Систематические обзоры были определены как обзоры с систематическим поиском литературы и систематическим отбором исследований в соответствии с танцевать с широко принятой методологией, такой как e.грамм. Кокрановское руководство по систематическим обзорам [12].

Извлечение данных и оценка качества

Извлечение данных было выполнено одним рецензентом для всех включенных статей с использованием пилотной формы извлечения данных, специфичной для каждого типа исследования, и проверено вторым рецензентом на точность и полноту.

Оценка качества проводилась одним рецензентом для каждой включенной статьи и проверялась другим рецензентом. Оценка качества проводилась с помощью проверенных инструментов, специфичных для каждого типа исследования: для систематических обзоров мы использовали инструмент для оценки множественных систематических обзоров (AMSTAR) [15, 16]; для клинических испытаний мы использовали Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств [12]; для наблюдательных исследований мы использовали выборку вопросов, взятых из Программы навыков критической оценки (CASP) [17, 18].

Выявление ссылок, представляющих интерес для разработки рекомендаций

Рецензенты определили дополнительные ссылки, которые не соответствовали критериям включения в СР, но были сочтены интересными для разработки рекомендаций. Эти ссылки были обнаружены во время поиска, ручного поиска или проверки списков литературы включенных статей. Справочные материалы, представляющие интерес, в основном относятся к более молодому населению, или являются клиническими рекомендациями, или предоставляют группе обзора дополнительные доказательства о тиазидах.

Разработка рекомендаций

Рецензенты разработали рекомендации во время встреч групп на основе результатов включенных исследований и дополнительных ссылок, представляющих интерес, с использованием методологии оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE) [19–21]. Мы стремились разработать рекомендации, направленные на прекращение приема препарата или снижение его дозы, поскольку эти рекомендации можно было бы использовать для уменьшения полипрагмазии. В рекомендациях использовалась стандартная формулировка в зависимости от их силы (слабая или низкая) и качества их доказательств (низкая, средняя или высокая).Для упрощения мы использовали только три категории качества доказательств в соответствии с Системой оценки рекомендаций Американского колледжа врачей [22]. Предложения по рекомендациям были обсуждены и одобрены редакционным советом по разработке руководств и рекомендаций по доказательной медицине (ДМ) компании Duodecim Medical Publication Ltd. из Финляндии. Редакционная группа службы поддержки принятия решений EBMeDS включает врачей и медсестер и завершает разработку правил поддержки принятия решений.Четыре из 10 членов также являются членами редакционной группы или редакционного совета EBM Guidelines. Четыре других члена редакционной группы EBM Guidelines выступают в качестве консультантов и рецензентов по содержанию EBMeDS. У членов команд нет конфликта интересов [23]. Рекомендации будут реализованы в электронном инструменте поддержки принятия решений, который в настоящее время тестируется врачами общей практики в большом клиническом исследовании [11].

Обобщение данных

Результаты включенных исследований были обобщены в описательном синтезе с описанием участников, типов результатов и качества включенных исследований.Мета-анализ не проводился из-за высокой неоднородности включенных исследований, в которых изучались различные типы тиазидов и которые различались по популяции и группам сравнения.

Результаты

На рисунке показан процесс идентификации исследований для включения в систематический обзор. Были выполнены поиски 1, 2 и 3А. Исследовательская группа решила не выполнять поиск 3B, поскольку уже выявленных доказательств было достаточно для подготовки рекомендаций, и не ожидалось, что дальнейший поиск предоставит доказательства, которые существенно повлияют на результаты.Мы обнаружили 266 ссылок из поиска в базе данных (поиск 1 и 2) и дополнительно 243 ссылки из поиска 3A и 1111 из списков ссылок включенных статей. Две статьи были обнаружены путем ручного поиска. После удаления дубликатов мы просмотрели 1567 записей и оценили 278 полных текстов. Список исключенных исследований с указанием причин исключения предоставляется по запросу. Основными причинами исключения были недостаточное количество участников в возрасте 65 лет и старше или то, что систематические обзоры не были сосредоточены на тиазидах.

Блок-схема предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA)

Не было выявлено соответствующих систематических обзоров, отвечающих нашим критериям включения, но были включены 34 статьи, относящиеся к 16 уникальным индивидуальным исследованиям, опубликованным в период с 1974 по 2012 гг. [24–57 ]. Тридцать две ссылки были выявлены в результате поиска 3A и две ссылки из ручного поиска. Характеристики включенных исследований и соответствующих статей показаны в Дополнительном файле 2: Таблица S1.Одиннадцать исследований были рандомизированными контролируемыми исследованиями, одно исследование — нерандомизированным проспективным клиническим исследованием и четыре исследования — наблюдательными исследованиями (два ретроспективных когортных исследования и два исследования случай-контроль). Средний возраст участников исследований варьировался от 59 до 83,8 лет, но три исследования были включены на основании доступности анализа подгрупп для пациентов 65 лет и старше [24, 36, 40].

Дополнительный файл 3: В таблице S2 представлены характеристики участников каждого исследования, которое в основном ограничивалось сопутствующей патологией, полом и возрастом.Стадия гипертонии в соответствии с рекомендациями JNC-7 или ESC часто не указывалась, но обычно предоставлялась сводная информация об артериальном давлении. Ни в одном из испытаний не сообщалось о количестве пациентов с полипрагмазией, а информации об уровне дряхлости и когнитивном статусе было мало.

Изучены тиазиды различных типов. В четырех испытаниях в качестве исследуемого препарата использовался хлорталидон, в трех — гидрохлоротиазид и в двух — индапамид. Бендрофлуметиазид, метилклотиазид и трихлорметиазид использовались в одном испытании каждый.В четырех рандомизированных испытаниях использовалась фиксированная комбинированная терапия, включающая тиазид в качестве исходного препарата. Три из четырех обсервационных исследований не фокусировались на конкретном типе тиазидов и включали любые тиазиды. В одном наблюдательном исследовании сравнивали гидрохлоротиазид и хлорталидон. В семи испытаниях тиазиды сравнивали с плацебо, в одном — без лечения. В трех испытаниях тиазиды сравнивали с блокаторами кальциевых каналов, в одном из них был анализ подгруппы. Кроме того, в одном исследовании сравнивали тиазиды с β-адреноблокаторами в анализе подгрупп.

Клинически значимые исходы, представленные во включенных исследованиях, включали сердечно-сосудистую заболеваемость и

смертности, включая инсульт как единый критерий исхода, смертность от всех причин, переломы и

неблагоприятных событий.

Эффекты использования тиазидов в лечении артериальной гипертензии у пожилых людей

Для каждого исследования и результата Дополнительный файл 4: Таблица S3 суммирует результаты для группы тиазидов и сравнения, предоставляет оценочные отношения рисков с 95% доверительным интервалом и сообщает о любых статистических сравнениях самого исследования.Чтобы облегчить интерпретацию, Дополнительный файл 4: Таблица S3 систематизирует результаты по типам результатов. Результаты для Dhalla et al. [29] не представлены в таблице, так как в этом наблюдательном исследовании сравниваются два разных тиазида. Мы не обнаружили никаких отчетов об исследованиях по другим исходам, которые были охвачены нашей стратегией поиска, таким как падения или госпитализация.

Сердечно-сосудистые исходы

В большинстве исследований сообщалось о сердечно-сосудистых исходах. В девяти исследованиях сообщалось о сердечно-сосудистых исходах как о первичных результатах.

Инсульт

Четыре испытания оценивали смертельный и нефатальный инсульт в качестве первичного результата [36, 37, 44, 49] с плацебо в качестве сравнения и два испытания инсульта в качестве вторичного результата по сравнению с другими активными методами лечения [24, 43]. Исследуемые препараты включали различные типы тиазидов. Два крупномасштабных исследования показали значительное преимущество тиазидов в снижении частоты инсульта по сравнению с плацебо [44, 49]. Кроме того, значительное сокращение инсульта было отмечено в пилотном исследовании SHEP, в котором сравнивали хлорталидон с плацебо [47].В исследовании «Гипертония в исследовании очень пожилых людей» (HYVET) сообщалось о 30% снижении частоты инсульта для индапамида по сравнению с плацебо, что не совсем достигло статистической значимости [37]. В исследовании HSCS было обнаружено незначительное снижение на 25% случаев инсульта в подгруппе 65 лет и старше, принимавших дезерпидин плюс метилхлотиазид, по сравнению с плацебо, но размер выборки был небольшим [36]. По всей выборке данного исследования (выжившие после инсульта, средний возраст 59 лет) не было различий в частоте возникновения инсульта (включая транзиторные ишемические атаки).По сравнению с другими активными методами лечения (лизиноприл, амлодипин, лацидипин, атенолол) в трех РКИ [24, 43, 44], единственное существенное преимущество в отношении риска инсульта было для хлорталидона по сравнению с лизиноприлом, о чем сообщалось в анализе подгрупп для пациентов пожилого возраста. ≥65 лет после исследования ALLHAT [24].

ССЗ / ИБС

Сообщалось о двух испытаниях, посвященных ССЗ и ИБС [24, 49]. Хлорталидон был связан с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС по сравнению с плацебо [49] и по сравнению с лизиноприлом и доксазозином [24].

Сердечная недостаточность

В двух испытаниях сообщалось о сердечной недостаточности [24, 49]. В исследовании SHEP [49] нефатальная сердечная недостаточность возникала реже в группе хлорталидона, чем в группе плацебо. В исследовании ALLHAT [49] сердечная недостаточность наблюдалась реже при приеме хлорталидона по сравнению с другими активными препаратами (амлодипин, лизиноприл, доксазозин).

Комбинированные сердечно-сосудистые / цереброваскулярные конечные точки

В десяти исследованиях сообщалось о комбинированных конечных точках сердечно-сосудистой заболеваемости / смертности, четыре испытания [24, 40, 41, 43] и одно обсервационное исследование [29] в качестве первичного результата и пять РКИ в качестве вторичного результата [ 31, 36, 44, 48, 49].Конкретные события, составляющие составную конечную точку, заметно различались в разных исследованиях.

Четыре испытания показали значительное преимущество тиазидов по сравнению с плацебо: исследование SHEP показало преимущества хлорталидона по сравнению с плацебо в отношении нефатального ИМ или ишемической болезни сердца (ИБС) (см. Дополнительный файл 4: Таблица S3) [49]. Пилотное исследование SHEP показало значительно меньшее количество гипертонических событий, связанных с хлорталидоном, чем с плацебо, но не выявило значимых различий для всех атеросклеротических событий [46].Исследование EWPHE показало значительно меньшее количество нефатальных событий завершения исследования сердечно-сосудистой системы для HCT / триамтерена по сравнению с плацебо [31]. В исследовании MRC-O коронарные события возникали реже в группе диуретиков по сравнению с группой плацебо [44]. В трех исследованиях тиазиды сравнивали с другими активными методами лечения и использовали совокупность сердечно-сосудистых исходов в качестве основного результата.

В исследовании ACCOMPLISH комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов была более эффективной для комплекса сердечно-сосудистых конечных точек, чем комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом в подгруппах для пациентов ≥65 лет и ≥70 лет [40].В исследовании ALLHAT у участников в возрасте 65 лет и старше хлорталидон показал такое же преимущество в отношении комбинации фатального ИБС и нефатального ИМ по сравнению с амлодипином и лизиноприлом. Результаты по первичному исходу для старшей подгруппы не были представлены для групп, использовавших доксазозин и ингибиторы АПФ, но для всех участников хлорталидон показал меньше сердечно-сосудистых событий, чем доксазозин, что привело к преждевременному закрытию группы доксазозина [24, 26].

В исследовании SHELL по сравнению хлорталидона с блокатором кальциевых каналов лацидипином не было обнаружено значительных различий в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [43].

Кроме того, исследование MRC-O показало значительно более низкую частоту коронарных событий (в качестве вторичной конечной точки) среди пациентов, принимавших гидрохлоротиазид, по сравнению с пациентами, принимавшими β-адреноблокаторы [44].

Два разных типа тиазида, хлорталидон и HCT, сравнивали друг с другом Dhalla et al. [29] в большом обсервационном исследовании 30 000 пациентов. Не было обнаружено значительных различий в отношении комбинированной конечной точки смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инсульта или инфаркта миокарда.

Смертность

В десяти исследованиях сообщалось о смертности от всех причин, а в одном исследовании, EWPHE, смертность от всех причин анализировалась как первичный результат [24, 29, 31, 37, 39, 41, 43, 44, 48, 49 ]. Группы сравнения включали отсутствие лечения, плацебо и другие гипотензивные препараты. Исследование HYVET показало значительное снижение смертности от всех причин на 21% в группе индапамида по сравнению с плацебо. Во всех других исследованиях не было выявлено значительной пользы или риска в отношении общей смертности для групп, получавших тиазиды.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не являлась первичным исходом ни в одном исследовании, но была проанализирована как вторичный исход в четырех исследованиях, в которых тиазиды сравнивали с плацебо [31, 37, 39, 44]. Исследования EWPHE и MRC-O показали значительное снижение сердечно-сосудистой смертности в группе лечения диуретиками [31, 44]. В исследовании EWPHE смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была значительно снижена в группе HCT по сравнению с плацебо. При вторичном анализе эффект лечения был отрицательно связан с возрастом, а в подгруппе в возрасте> 80 лет никакого эффекта не наблюдалось [30].Испытания HYVET и пилотные HYVET не продемонстрировали значительного улучшения сердечно-сосудистой смертности для индапамида и бендрофлуметиазида по сравнению с плацебо / отсутствием лечения [37, 39].

В исследовании MRC-O дополнительно сравнивали HCT с атенололом и было обнаружено значительно меньшее количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в группе гидрохлоротиазида по сравнению с группой β-блокаторов. Две комбинированные группы лечения не показали снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо [44].

Неблагоприятные события

В двух испытаниях сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) при использовании тиазидов по сравнению с плацебо [28, 37].В исследовании HYVET серьезные нежелательные явления возникали значительно реже в группе лечения индапамидом, чем в группе плацебо, и только пять СНЯ были признаны связанными с исследуемым препаратом (3 в группе плацебо, 2 в группе индапамида) [37 ]. РКИ, в которых сравнивали комбинацию периндоприла / индапамида с плацебо, показало, что в каждой группе наблюдались два СНЯ, возможно, связанных с исследуемым препаратом [28].

В исследовании SHEP сообщалось, что распространенность невыносимых симптомов была выше в группе хлорталидона по сравнению с плацебо, а исследование EWPHE обнаружило, что три симптома значительно чаще встречаются у пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, по сравнению с плацебо (сухость во рту, заложенность носа и диарея), но ни одного. на противоположное.В исследовании EWPHE также сообщалось, что значительно больше пациентов прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов или сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо [32, 57]. Аналогичным образом, в исследовании MRC-O случаи отмены из-за серьезных побочных эффектов были значительно выше в группе диуретиков, чем в группе плацебо, частично из-за повышенной подагры, но также и из-за значительно большей частоты нарушения толерантности к глюкозе, кожных заболеваний, мышечных судорог и т. Д. тошнота и головокружение.

Для сравнения частоты побочных эффектов тиазидов и других гипотензивных препаратов было доступно меньше данных.В исследовании SHELL хлорталидон сравнивали с лацидипином: утомляемость значительно чаще возникала в группе хлорталидона, но отек (в основном претибиальный), головные боли и кожные высыпания значительно чаще возникали в группе блокаторов кальциевых каналов [43]. Другие побочные эффекты были одинаковыми в обеих группах. В исследовании MRC-O отказ от приема из-за серьезных побочных эффектов был менее частым в группе тиазидов, чем в группе β-блокаторов, хотя подагра и мышечные судороги встречались чаще. В испытаниях SHEP случаи впервые возникшего диабета не различались между группами хлорталидона и плацебо на первом и третьем году жизни [54].Наконец, исследование ACCOMPLISH не обнаружило повышенного риска СНЯ, связанного с лечением беназеприлом / ГСТ, по сравнению с беназеприлом / амлодипином в основной исследуемой популяции со средним возрастом 68 лет [40].

Подагра

Ретроспективное когортное исследование изучало риск начала антиподагрической терапии у пациентов с артериальной гипертензией и обнаружило более высокий риск для пациентов, подвергшихся воздействию тиазидов, возрастающий с более высокими дозами. При дозах <25 мг / дл [35] не наблюдалось повышенного риска, но широкий доверительный интервал не исключал возможной связи.Это исследование согласуется с результатами исследования EWPHE, в котором сообщения о подагре были значительно более частыми в группе, получавшей HCT [31], и в исследовании MRC-O с большим числом случаев отмены исследуемых препаратов из-за подагры [44].

Переломы

Два обсервационных исследования изучали потенциальный защитный эффект гипотензивной терапии тиазидами на частоту переломов бедра [42, 56]. В исследовании «случай-контроль» с участием женщин не было обнаружено различий в риске перелома шейки бедра между теми, кто принимал и не принимал тиазид, ни у нынешних, ни у бывших пользователей тиазида [56].Напротив, проспективное исследование случай-контроль с участием 9518 пациентов показало значительно более низкую частоту переломов шейки бедра среди потребителей тиазидов по сравнению с теми, кто их не принимал [42].

Другие исходы

Во включенных исследованиях не было обнаружено связи между применением тиазидов и возникновением впервые возникшего диабета [54], деменции [38, 45] или депрессии [45].

Дополнительные ссылки для разработки рекомендаций

Три дополнительных ссылки были определены как представляющие интерес для разработки рекомендаций [9, 58, 59].Список STOPP [9] и рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [59] подтверждают данные, которые мы нашли в отношении подагры. Систематический обзор Wright et al. [58] сообщили о заболеваемости и смертности от различных гипотензивных препаратов, включая тиазиды. Тиазиды были связаны со снижением частоты инсультов, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых событий и смертности. Высокие дозы тиазидов только снижали инсульт и общее количество сердечно-сосудистых событий, но не снижали смертность или ишемическую болезнь сердца.

Риск систематической ошибки

Таблицы и представляют результаты оценки качества клинических испытаний и обсервационных исследований, соответственно. Качество клинических испытаний было оценено как в основном от низкого до среднего, и только одно исследование было признано высоким. По крайней мере, один элемент качества не был четко указан во всех обсервационных исследованиях.

Таблица 2

Результаты оценки качества интервенционных исследований в соответствии с Кокрановским справочником вмешательств

UR двойная шторкаT, слепое РКИ 1992 [44]T

Источник	Тип исследования	Ошибка отбора		Ошибка производительности	Ошибка обнаружения	Ошибка обнаружения	Предвзятость в отчетности
		1.Генерация случайной последовательности	2. Сокрытие распределения	3. Ослепление участников и персонала	4. Ослепление оценки результатов	5. Неполные данные о результатах	6. Выборочная отчетность	7. Другая систематическая ошибка
ВЫПОЛНИТЬ Jamerson et al. 2008 [40]	Мультицентровое исследование в США и Северной Европе	UR	LR	LR	LR	LR	UR	UR
ALLHAT3
двойной слепой	ALLHAT 2002 [24] LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR
Chalmers et al.2000 [28]	двойной слепой RCT	UR	UR	LR	LR	LR	LR	UR
EWPHE Amery et al. 1985 [31], Fletcher 1991 [32], Staessen et al. 1989 [33] Staessen et al. 1991 [34]	двойная шторка RCT	LR	UR	LR	LR	HR	LR	UR
HSCS 1974 [36]	UR
UR 902	LR	UR	UR	LR	HR
Пилот HYVET Bulpitt et al.2003 [39]	RCT	LR	LR	HR	HR	LR	LR	LR
HYVET Beckett et al. 2008 [37]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	UR	LR	LR
Kuramoto et al. 1981 [41]	Проспективное клиническое исследование	UR	UR	UR	UR	HR	LR	HR
MRC-O исследование 1992 [44]
	UR	LR	LR	HR	UR	HR
SHELL Malacco et al.2003 [44]	RCT открытая конструкция	LR	UR	HR	HR	HR	LR	HR
Пилот SHEP Hulley et al. 1985 [46] Perry et al. 1986 [47] Perry et al. 1989 [48]	двойное слепое РКИ	LR	UR	LR	LR	HR	UR	UR
SHEP SHEP Group 1991 [49], Hawkins 1993 [49], Hawkins Perry et al.2000 [51], Kostis et al. 1997 [52], Curb et al. 1996 [53], Savage et al. 1998 [58], Somes et al. 1999 [55]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR

Таблица 3

Результаты обсервационных исследований качества в соответствии с CASP

6 Nur6 La . 1990 [42]6 N6 N

Источник	Целенаправленная проблема	Соответствующий метод	Набор	Выбор средств контроля	Измерение воздействия	Измерение результатов	Выявленные мешающие факторы?	Смешивающие факторы в дизайне / анализе	Последующее наблюдение завершено	Последующее наблюдение продолжительное	Поверить результатам	Результаты применимы	Результаты соответствуют доказательствам
Dhalla et al.2013 [29]	Y	Y	Y	Y	U	Y	Y	Y	Y	Y	Y	U
. 1997 [35]	Y	Y	Y	Y	N	N	Y	Y	U	Y	Y	N
Y	U	Y	Y	N	U	Y	Y	U	U	Y	U
N
N	N	N	.1997 [56]	Y	U	Y	Y	U	U	N	N	Y	Y	U	Y

U 9030 900 рекомендации

На основании выявленных доказательств и дополнительных ссылок, представляющих интерес, мы разработали три рекомендации, которые представлены в Дополнительном файле 5: Таблица S4. Было сочтено, что все рекомендации имеют слабую силу и низкое качество доказательств.Дополнительный файл 5: Таблица S4 отображает причины силы и качества доказательств, а также основные статьи, которые составляют доказательную базу для каждой рекомендации, хотя все включенные исследования были приняты во внимание для баланса риска / пользы во время встреч группы.

Мы обнаружили, что тиазиды снижали показатели сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо у пожилых людей, особенно в отношении риска инсульта, и это преимущество было клинически значимым по сравнению с риском.

Для сравнения тиазидов с другими гипотензивными препаратами имеющиеся доказательства более ограничены для нашей возрастной группы.Данные по сравнению тиазидов с блокаторами кальциевых каналов доступны в трех исследованиях с противоречивыми результатами. В одном рандомизированном контролируемом исследовании (ACCOMPLISH) комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом была менее эффективной, чем комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов амлодипином [40]. Это соответствует рекомендациям руководства NICE по выбору блокаторов кальциевых каналов в качестве терапии первой линии у взрослых старше 55 лет [6]. Напротив, два исследования не показали значительных различий между тиазидами и блокаторами кальциевых каналов [24, 43].На основании этих данных общая рекомендация о том, что тиазиды менее эффективны, чем блокаторы кальциевых каналов у пожилых людей, не могла быть разработана, но была дана конкретная рекомендация для комбинированного лечения беназеприлом и гидрохлоротиазидом, основанная на данных ACCOMPLISH. Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией.

Данные по сравнению тиазидов с β-адреноблокаторами были доступны в исследовании MRC-O [44]. В анализе, сравнивающем две группы лечения, у пациентов, получавших гидрохлоротиазид, было меньше коронарных событий.Не удалось найти исследований, сравнивающих тиазиды с ингибиторами АПФ при лечении гипертонии у пожилых пациентов.

Включенные исследования сообщили о различных типах тиазидов, и мы не нашли никаких доказательств того, что определенные типы тиазидов могут быть более безопасными для пожилых людей. Благоприятные эффекты не ограничивались каким-либо конкретным типом тиазидов.

В исследованиях, включенных в наш обзор, результаты были неоднозначными в отношении любой связи с нежелательными явлениями, за исключением повышенного риска подагры [32, 35, 44].В отсутствие исследований, показывающих клинически значимые исходы побочных эффектов в возрастной группе ≥65 лет, и с учетом данных о потенциальных преимуществах, мы не нашли никаких оснований для разработки рекомендации о прекращении приема тиазидов в целом для лечения. гипертонии у пожилых людей.

Помимо рисков, связанных с лечением тиазидами, было высказано предположение о потенциальном защитном эффекте тиазидов в отношении риска переломов из-за снижения выведения кальция с мочой.Два наблюдательных исследования в нашей СТО затрагивали эту тему, но показали противоречивые результаты [42, 56]. В двух других обсервационных исследованиях с участием пожилых людей у ​​потребителей тиазидов не было более низкого риска перелома шейки бедра [60, 61], в то время как другое обсервационное исследование показало защитный эффект при длительном применении, особенно при применении высоких доз тиазида [62]. . Таким образом, доказательства неубедительны для рекомендации тиазидов для профилактики переломов у пожилых людей с гипертонией.

Использование тиазидов было связано с повышенным риском подагры в одном наблюдательном исследовании, а в двух рандомизированных контролируемых исследованиях частота подагры была выше в группе диуретиков [32, 35, 44].Тиазиды включены в список STOPP для пациентов с подагрой в анамнезе и должны быть тщательно рассмотрены у пациентов с подагрой в соответствии с рекомендациями Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [9, 59]. Наблюдательное исследование не обнаружило значимой связи с подагрой при более низких дозах тиазидов, хотя доверительный интервал был широким. Кроме того, в представляющем интерес СР по заболеваемости и смертности при лечении артериальной гипертензии с помощью различных препаратов низкие дозы тиазидов (эквивалент 25 мг / сут HCT) превосходили по снижению смертности и ишемической болезни сердца, чем высокие дозы [58], хотя это систематический обзор не фокусировался на пожилых людях.Рассматривая эти данные в целом, мы разработали рекомендацию в отношении применения низких доз тиазидов в целом. Эта рекомендация была обсуждена и одобрена редакцией.

Третья рекомендация была разработана на основе данных исследования EWPHE, в котором гидрохлоротиазид / триамтерен не продемонстрировали положительного эффекта в возрастной группе 80 лет и старше. Доказательства эффективности других типов тиазидов у очень пожилых людей отсутствовали, поэтому эта рекомендация была ограничена этим конкретным лечением.Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией, и окончательное решение еще не принято.

Обсуждение

В нашем систематическом обзоре изучались преимущества и риски лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей. Этот систематический обзор был одним из серии систематических обзоров широко используемых лекарств у пожилых людей и был направлен на выявление доказательств для разработки рекомендаций, касающихся ненадлежащего использования и отмены этих лекарств у пожилых людей.В целом, данные свидетельствуют о пользе лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей в отношении клинически значимых результатов, таких как сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость, особенно инсульт.

Эти результаты соответствуют результатам, полученным в более молодых популяциях, где тиазиды, по-видимому, снижают смертность, инсульт, сердечно-сосудистые события и ишемическую болезнь сердца [63]. За исключением снижения смертности, которое было менее очевидным в нашей возрастной группе, мы получили аналогичные результаты.Несмотря на то, что тиазиды относятся к числу препаратов, часто вызывающих госпитализацию [8, 64], в настоящем исследовании такого исхода не обнаружено. Мы обнаружили повышенный риск подагры, но неоднозначные результаты в отношении других побочных эффектов [32, 35, 44]. Частые побочные эффекты тиазидов включают дисбаланс электролитов, но наш систематический обзор был сосредоточен на клинических исходах, и мы не включили исследования, в которых сообщалось об отклонениях от нормы лабораторных измерений.

На основании выявленных доказательств были разработаны три рекомендации по возможному прекращению или снижению дозы тиазидов.Хотя также были выявлены некоторые доказательства рисков, связанных с лечением тиазидами, исследовательская группа сочла, что общая рекомендация по прекращению лечения тиазидами у пожилых людей была бы неуместной.

Несмотря на продолжающееся в настоящее время обсуждение того, что хлорталидон может превосходить гидрохлоротиазид в предотвращении сердечно-сосудистых событий, мы не нашли убедительных доказательств того, что определенные тиазиды могут быть более эффективными при лечении гипертонии [65]. Некоторые исследования показывают, что хлорталидон более эффективен по сравнению с гидрохлоротиазидом [66, 67].Напротив, мы включили ретроспективное когортное исследование, которое не показало существенной разницы в отношении эффективности обоих препаратов, но в этом исследовании хлорталидон был связан с большим количеством побочных эффектов у пожилых пациентов. Однако этот эффект в основном наблюдался при применении высоких доз хлорталидона [29].

Решение о наиболее эффективных классах гипотензивных препаратов для пожилых людей усложняется сопутствующими заболеваниями и взаимодействием других препаратов, которые необходимо принимать во внимание. Ни одно из включенных исследований не фокусировалось на ослабленных пожилых людях или людях с мультиморбидностью.Кроме того, практически отсутствовала информация о функциональном статусе, когнитивном статусе, полипрагмазии или мультиморбидности. Полифармазия очень распространена среди пожилых людей: одна треть взрослых в возрасте 65 лет и старше принимает 5 или более препаратов в день [68, 69]. Полифармазия увеличивает риск нежелательных явлений из-за взаимодействий и может не подходить для всех пациентов. Полифармация не оценивалась ни в одном из включенных нами исследований. В исследование HYVET были включены очень старые пациенты в возрасте 80 лет и старше, но участники были относительно здоровы и соответствовали своей возрастной группе [37].Чтобы сделать более обоснованные выводы у старых, ослабленных пациентов с гипертонической болезнью и мультиморбидностью, необходимы исследования, сосредоточенные на этой группе пациентов.

У нашего исследования есть ограничения. Во-первых, мы нашли достаточно доказательств для тиазидов по сравнению с плацебо, но данные по сравнению с другими специфическими видами гипотензивных препаратов ограничены. Дальнейший поиск в базе данных интервенционных и наблюдательных исследований мог бы предоставить дополнительные данные по этой теме. Тем не менее, мы сосредоточились не на обзоре данных о тиазидах в сравнении с другими гипотензивными препаратами, а на выявлении общих рисков и преимуществ их лечения у пожилых пациентов.Во-вторых, мы не разработали никаких рекомендаций в пользу тиазидов, потому что наши рекомендации предназначены для уменьшения количества ненадлежащих лекарств. Кроме того, наши языковые критерии для включения могли ограничить количество включенных исследований, но мы охватили широкий спектр языков.

Наши рекомендации будут интегрированы в электронный инструмент поддержки принятия решений, направленный на снижение полипрагмазии у пожилых пациентов. Инструмент разработан для врачей общей практики (ВОП), чтобы помочь им оптимизировать лечение пациентов с помощью лекарств.Данные пациента вводятся в электронную форму отчетности, и инструмент предоставляет врачу общей практики конкретные рекомендации для пациента, какие лекарства можно или нужно отменить, переключить на более подходящий препарат или уменьшить дозировку. Врачей общей практики обучают использованию инструмента поддержки. Однако инструмент не ставит своей целью подмену клинических суждений. Таким образом, решения о назначении или отмене тиазидов должны приниматься с учетом симптомов и индивидуальных характеристик каждого пациента, включая любые другие гипотензивные препараты, которые пациент может принимать, и вовлечение пожилого человека в процесс принятия решения.Этот инструмент в настоящее время используется и оценивается в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 3900 пациентов [11].

Выводы

Лечение низкими дозами тиазидных или тиазидоподобных диуретиков у взрослых в возрасте 65 лет и старше в целом целесообразно. Пациентам с подагрой в анамнезе следует избегать применения тиазидов. В настоящее время данных о том, являются ли другие гипотензивные средства более эффективными или более безопасными, слишком мало, чтобы делать определенные выводы. Пациенты с мультиморбидностью, полипрагмазией и пациенты очень пожилого возраста недостаточно представлены в клинических исследованиях.Преимущества для этих групп пациентов менее очевидны.

Финансирование

Исследование PRIMA-eDS было поддержано грантом Европейской комиссии в рамках 7-й рамочной программы (грант № 305388–2). Работа YVM также была поддержана грантом Центра трансляционных исследований безопасности пациентов при первичной медицинской помощи NIHR Большого Манчестера. Публикация этой статьи финансировалась Школой первичных исследований Национального института здравоохранения Великобритании при Манчестерском университете.

Наличие данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Об этом дополнении

Эта статья была опубликована как часть BMC Geriatrics Volume 17 Supplement 1, 2017: Доказательная база часто назначаемых лекарств пожилым пациентам: серия систематических обзоров в качестве основы для рекомендаций в PRIMA-eDS -инструмент для уменьшения нежелательной полипрагмазии. Полное содержание дополнения доступно на сайте https: // bmcgeriatr.biomedcentral.com/articles/supplements/volume-17-supplement-1.

Аббревиатуры

9 902 902 902 902 902 902 9026 Критическая программа болезни Eighth Joint Guidelines PIC Популяционное исследование вмешательство, сравнение, исходы и дизайн исследования

ACE	Ангиотензинпревращающий фермент
AMSTAR	Оценка нескольких систематических обзоров
CASP	ССЗ	Сердечно-сосудистые заболевания
DARE	База данных рефератов или обзоров эффектов
ESH / ESC	Рекомендации Европейского общества гипертонии / Европейского общества кардиологов
Оценка 9012 Разработка и оценка
HSCS	Кооперативная исследовательская группа по гипертонии и инсульту
HTA	Оценка медицинских технологий
HYVET	Гипертония в исследовании очень пожилых людей
9	IPA	International Pharmaceutical Abstracts
IS	Интервенционное исследование
JNC-7	Седьмой отчет Объединенного национального комитета
JNC-8		Инфаркт миокарда
MRCO-O	Совет по медицинским исследованиям, старый
NICE	Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации
OS	Наблюдательное исследование
PRIMA-eDS	Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа нежелательных лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений
PRISMA	Предпочтительные элементы отчетности для Systemtaic Обзоры и метаанализы
РКИ	Рандомизированное контролируемое исследование
SAE	Серьезное нежелательное явление
SHEP	Систолическая гипертензия

Вклад авторов

Неха Каусик, Адрин Вудхэм, Штеффен Хюбнер и Кристина Соммерауер выбрали включенные исследования, извлекли данные и провели оценку качества.Анна Реном-Гитерас, Неха Каусик, Адрин Вудхэм и Кристина Соммерауер подготовили рекомендации для обсуждения с Андреасом Сённиксеном, Илккой Куннамо, Дэвидом Ривзом и Иоландой Мартинес. Кристина Соммерауэр разработала рукопись при поддержке Нехи Каусик, Анны Реном-Гитерас, Иоланды Мартинес и Дэвида Ривза. Все авторы критически рассмотрели проект и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Утверждение этических норм и согласие на участие

Не применимо.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Сноски

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Информация для авторов

Кристина Соммерауер, электронная почта: [email protected].

Неха Кошик, электронная почта: [email protected].

Адрин Вудхэм, электронная почта: [email protected].

Анна Реном-Гитерас, электронная почта: tac.ramtulasedcrap@moneRA.

Иоланда В. Мартинес, электронная почта: [email protected].

Дэвид Ривз, электронная почта: [email protected].

Илкка Куннамо, электронная почта: if.micedoud@omannuk.Аккли.

Thekraiat Al Quran, электронная почта: oj.ude.tsuj@naruqlamt.

Штеффен Хюбнер, электронная почта: [email protected].

Андреас Сённиксен, электронная почта: [email protected].

Литература

1. Ллойд-Джонс Д.М., Эванс Дж. К., Леви Д. Гипертония у взрослых людей всех возрастных категорий: текущие результаты и контроль в обществе. ДЖАМА. 2005. 294 (4): 466–472. DOI: 10.1001 / jama.294.4.466. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Musini VM, Tejani AM, Bassett K, Wright JM.Фармакотерапия гипертонии у пожилых людей. Кокрановская база данных систематических обзоров 2010 г .; (12). [PubMed] 3. Benetos A, Rossignol P, Cherubini A, Joly L, Grodzicki T, Rajkumar C, Strandberg TE, Petrovic M. Полифармация у стареющего пациента: управление гипертонией у восьмидесятилетних детей. ДЖАМА. 2015; 314 (2): 170–180. DOI: 10.1001 / jama.2015.7517. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, et al.Рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г .: рабочая группа Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) Eur Heart J. 2013; 34 (28) : 2159–2219. DOI: 10,1093 / eurheartj / eht151. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб С., Хэндлер Дж., Лакленд Д.Т., ЛеФевр М.Л., Маккензи Т.Д., Угедегбе О. и др. Основанное на фактах руководство 2014 года по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8) JAMA.2014. 311 (5): 507–520. DOI: 10.1001 / jama.2013.284427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Агарвал Р. Лечение гипертонии гемодиализом улучшает симптомы, которые, казалось бы, не связаны с избыточным объемом. Пересадка нефрола Dial. 2016; 31 (1): 142–149. DOI: 10.1093 / ndt / gfv371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Гринберг А. Диуретические осложнения. Am J Med Sci. 2000. 319 (1): 10–24. DOI: 10.1016 / S0002-9629 (15) 40676-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Никель СН, Рюдингер Дж.М., Мессмер А.С., Майл С., Пенг А., Бодмер М., Крессиг Р.В., Краехенбюль С., Бингиссер Р.Посещение медикаментозного отделения неотложной помощи пожилыми пациентами с неспецифическими жалобами. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2013; 21: 15. DOI: 10.1186 / 1757-7241-21-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Галлахер П., Райан С., Бирн С., Кеннеди Дж., О’Махони Д. STOPP (средство проверки рецептов пожилых людей) и START (средство проверки, предупреждающее врачей о правильном лечении). Подтверждение консенсуса. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008. 46 (2): 72–83. DOI: 10.5414 / CPP46072. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Бойд CM, Дарер Дж., Боулт С., Жареный LP, Боулт Л., Ву А.В. Руководящие принципы клинической практики и качество помощи пожилым пациентам с множественными сопутствующими заболеваниями: последствия для оплаты труда. ДЖАМА. 2005. 294 (6): 716–724. DOI: 10.1001 / jama.294.6.716. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Сонничсен А., Трампиш США, Рикерт А., Пикколиори Дж., Фогеле А., Фламм М., Йоханссон Т., Эсмаил А., Ривз Д., Лоффлер С. и др. Полифармация при хронических заболеваниях — уменьшение количества несоответствующих лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений (PRIMA-eDS): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования.Испытания. 2016; 17:57. DOI: 10.1186 / s13063-016-1177-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Хиггинс Дж. GS. Кокрановское руководство для систематических обзоров вмешательств. Версия 5.1.0 [обновлено в марте 2011 г.] Кокрановское сотрудничество. 2011. Доступно на http://handbook-5-1.cochrane.org/.13. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP, Clarke M, Devereaux PJ, Kleijnen J, Moher D. Заявление PRISMA для составления систематических обзоров и метаанализов исследований, оценивающих медицинские вмешательства: объяснение и проработка.PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000100. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г.. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ши Б.Дж., Гримшоу Д.М., Уэллс Г.А., Берс М., Андерссон Н., Хамель С., Портер А.С., Тагвелл П., Мохер Д., Боутер Л.М. Разработка AMSTAR: инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров.BMC Med Res Methodol. 2007; 7: 10. DOI: 10.1186 / 1471-2288-7-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, Bouter LM, Kristjansson E, Grimshaw J, Henry DA, Boers M. AMSTAR — надежный и действенный инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров. J Clin Epidemiol. 2009. 62 (10): 1013–1020. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2008.10.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Программа CAS. 11 вопросов, которые помогут вам разобраться в исследовании случай-контроль.2013. [Google Scholar] 18. Программа CAS. 12 вопросов, которые помогут вам разобраться в когортном исследовании. 2013. [Google Scholar] 19. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schunemann HJ. От доказательств к рекомендациям. BMJ (изд. Клинических исследований) 2008; 336 (7652): 1049–1051. DOI: 10.1136 / bmj.39493.646875.AE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. Что такое «качество доказательств» и почему это важно для врачей? BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7651): 995–998.DOI: 10.1136 / bmj.39490.551019.BE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schunemann HJ. ОЦЕНКА: формирующийся консенсус по оценке качества доказательств и силы рекомендаций. BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7650): 924–926. DOI: 10.1136 / bmj.39489.470347.AD. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Qaseem A, Snow V, Owens DK, Shekelle P. Разработка руководств по клинической практике и руководящих положений Американского колледжа врачей: краткое изложение методов.Ann Intern Med. 2010. 153 (3): 194–199. DOI: 10.7326 / 0003-4819-153-3-201008030-00010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Каннамо И. Справочник по методологии для руководств по доказательной медицине, его резюме доказательств и правила поддержки принятия решений EBMeDS. 2016. [Google Scholar] 24. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные исходы у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска, рандомизированных по группе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов по сравнению с диуретиком: исследование гипотензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT)ДЖАМА. 2002. 288 (23): 2981–997. [PubMed] 25. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные сердечно-сосудистые события у пациентов с артериальной гипертензией, рандомизированных в группу доксазозина и хлорталидона: гипотензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT). Группа совместных исследований ALLHAT. ДЖАМА. 2000. 283 (15): 1967–975. [PubMed] 26. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Диуретик против альфа-блокатора в качестве первого шага антигипертензивной терапии: окончательные результаты исследования гипотензивного и гиполипидемического лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT).Гипертония. 2003. 42 (3): 239–46. [PubMed] 27. Барзилай Дж. И., Дэвис Б. Р., Беттанкур Дж., Марголис К. Л., Гофф Д. К. Младший, Блэк Х., Хабиб Г., Эллсворт А., Форс РВ, Вигманн Т. и др. Сердечно-сосудистые исходы при использовании доксазозина по сравнению с хлорталидоном для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей с нарушениями глюкозы и без них: отчет из исследования ALLHAT. J Clin Hypertens (Гринвич) 2004; 6 (3): 116–125. DOI: 10.1111 / j.1524-6175.2004.03216.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Чалмерс Дж., Кастень А., Морган Т., Частанг К.Долгосрочная эффективность новой фиксированной комбинации очень низких доз ингибитора ангиотензинпревращающего фермента / диуретика в качестве терапии первой линии у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. J Hypertens. 2000. 18 (3): 327–337. DOI: 10.1097 / 00004872-200018030-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Дхалла И.А., Гомес Т., Яо З., Нагге Дж., Персо Н., Хеллингс К., Мамдани М.М., Джурлинк Д.Н. Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей: популяционное когортное исследование. Ann Intern Med.2013. 158 (6): 447–455. DOI: 10.7326 / 0003-4819-158-6-201303190-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Эмери А., Биркенхагер В., Брикско Р., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Эффективность лечения гипотензивными препаратами в зависимости от возраста, пола, артериального давления и перенесенных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов старше 60 лет. Lancet (Лондон, Англия) 1986; 2 (8507): 589–592. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (86)

-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Эмери А., Биркенхагер В., Брикско П., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Смертность и заболеваемость являются результатами исследования Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Lancet (Лондон, Англия) 1985; 1 (8442): 1349–1354. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (85)-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Флетчер А.Е. Неблагоприятные эффекты лечения в испытании Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 42С – 44С.DOI: 10.1016 / 0002-9343 (91)-Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw P, Fagard R, Fletcher A, Forette F, Leonetti G, Nissinen A, O’Malley K, et al. Связь между смертностью и леченным артериальным давлением у пожилых пациентов с гипертонией: отчет Европейской рабочей группы по высокому артериальному давлению у пожилых людей. BMJ. 1989. 298 (6687): 1552–1556. DOI: 10.1136 / bmj.298.6687.1552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Стаессен Дж.Смертность и лечение артериального давления у пациентов Европейской рабочей группы по повышенному артериальному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (приложение 3A): 3A – 3S. [PubMed] [Google Scholar] 35. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J. Тиазидные диуретики и начало антиподагрической терапии. J Clin Epidemiol. 1997. 50 (8): 953–959. DOI: 10.1016 / S0895-4356 (97) 00101-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Влияние гипотензивной терапии на рецидив инсульта. Совместная исследовательская группа по гипертонии и инсульту.ДЖАМА. 1974, 229 (4): 409–418. [PubMed] 37. Беккет Н.С., Петерс Р., Флетчер А.Е., Стаессен Дж. А., Лю Л., Думитраску Д., Стояновский В., Антикайнен Р. Л., Никитин Ю., Андерсон С. и др. Лечение артериальной гипертензии у пациентов в возрасте 80 лет и старше. N Engl J Med. 2008. 358 (18): 1887–1898. DOI: 10.1056 / NEJMoa0801369. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Питерс Р., Беккет Н., Форетт Ф., Туомилехто Дж., Кларк Р., Ричи С., Уолдман А., Уолтон И., Поултер Р., Ма С. и др. Случаи деменции и снижения артериального давления при гипертонии в исследовании когнитивных функций для очень пожилых людей (HYVET-COG): двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Lancet Neurol. 2008. 7 (8): 683–689. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (08) 70143-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Результаты пилотного исследования гипертонии в исследовании очень пожилых людей. J Hypertens. 2003. 21 (12): 2409–2417. DOI: 10.1097 / 00004872-200312000-00030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Джеймерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л., Дахлоф Б., Питт Б., Ши В., Хестер А., Гупте Дж., Гатлин М., Веласкес Э.Дж.Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med. 2008. 359 (23): 2417–2428. DOI: 10.1056 / NEJMoa0806182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Курамото К., Мацусита С., Куваджима И., Мураками М. Проспективное исследование по лечению легкой гипертонии у пожилых людей. Jpn Heart J. 1981; 22 (1): 75–85. DOI: 10.1536 / ihj.22.75. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Лакруа, Аризона, Винпал Дж, Уайт Л.Р., Уоллес Р.Б., Шерр, Пенсильвания, Джордж Л.К., Корнони-Хантли Дж., Остфельд А.М.Тиазидные диуретики и частота переломов шейки бедра. N Engl J Med. 1990. 322 (5): 286–290. DOI: 10.1056 / NEJM19^{13220502. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Малакко Э., Мансия Дж., Раппелли А., Менотти А., Зуккаро М. С., Коппини А. Лечение изолированной систолической гипертензии: результаты исследования SHELL. Кровавый пресс. 2003. 12 (3): 160–167. DOI: 10.1080 / 08037050310009545. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Рабочая группа MRC. Испытание Совета медицинских исследований по лечению гипертонии у пожилых людей: основные результаты.BMJ. 1992. 304 (6824): 405–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 45. Птица А.С., Близард Р.А., Манн А.Х. Лечение гипертонии у пожилых людей: оценка связи уровня артериального давления и его снижения с когнитивными функциями. J Hypertens. 1990. 8 (2): 147–152. DOI: 10.1097 / 00004872-1900-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Hulley SB, Furberg CD, Gurland B, McDonald R, Perry HM, Schnaper HW, Schoenberger JA, Smith WM, Vogt TM. Программа «Систолическая гипертензия у пожилых» (SHEP): антигипертензивная эффективность хлорталидона.Am J Cardiol. 1985. 56 (15): 913–920. DOI: 10.1016 / 0002-9149 (85)}

-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Перри Х.М., младший, Макдональд Р.Х., Халли С.Б., Смит В.М., Фурберг С.Д., Гринлик М.Р., Куллер Л.Х., Шнапер Х.В., Шенбергер Дж. А., Фогт TM. Систолическая гипертензия у пожилых людей, пилотное исследование (SHEP-PS): опыт заболеваемости и смертности. J Hypertens z. 1986; 4 (6): S21 – S23. [PubMed] [Google Scholar] 48. Перри Х. М., мл., Смит В. М., Макдональд Р. Х., Блэк Д., Катлер Дж. А., Фурберг С. Д., Гринлик М. Р., Куллер Л. Х., Шнапер Х. В., Шенбергер Дж. А. и др.Пилотное исследование заболеваемости и смертности при систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP). Инсульт. 1989. 20 (1): 4–13. DOI: 10.1161 / 01.STR.20.1.4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Группа совместных исследований SHEP. Профилактика инсульта путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Окончательные результаты программы «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP). ДЖАМА. 1991. 265 (24): 3255–264. [PubMed] 50. Хокинс СМ. Изолированная систолическая гипертензия, заболеваемость и смертность: опыт SHEP.Am J Geriatr Cardiol. 1993. 2 (5): 25–27. [PubMed] [Google Scholar] 51. Перри Х.М., младший, Дэвис Б.Р., Прайс Т.Р., Эпплгейт В.Б., Филдс В.С., Гуральник Дж.М., Куллер Л., Прессел С., Стамлер Дж., Пробстфилд Дж. Влияние лечения изолированной систолической гипертензии на риск развития различных типов и подтипов инсульта: программа систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP) JAMA. 2000. 284 (4): 465–471. DOI: 10.1001 / jama.284.4.465. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Костис Дж. Б., Дэвис Б. Р., Катлер Дж., Гримм Р. Х., младший, Берге К. Г., Коэн Дж. Д., Лейси С. Р., Перри Х. М., младший, Блауфокс, доктор медицины, Вассертхейл-Смоллер С. и др.Профилактика сердечной недостаточности путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Совместная исследовательская группа SHEP. ДЖАМА. 1997. 278 (3): 212–216. DOI: 10.1001 / jama.1997.03550030052033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, Black H, Camel G, Davis BR, Frost PH, Gonzalez N, et al. Влияние антигипертензивной терапии на основе диуретиков на риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых пациентов с диабетом и изолированной систолической гипертензией.Систолическая гипертензия в программе совместной исследовательской группы пожилых людей. ДЖАМА. 1996. 276 (23): 1886–1892. DOI: 10.1001 / jama.1996.03540230036032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, Schron EB, Applegate WB, Black HR, Cohen J, Davis BR, Frost P, Smith W и др. Влияние длительной антигипертензивной терапии низкими дозами на основе диуретиков на уровни глюкозы, липидов, мочевой кислоты и калия у пожилых мужчин и женщин с изолированной систолической гипертензией: программа систолической гипертензии у пожилых людей.Совместная исследовательская группа SHEP. Arch Intern Med. 1998. 158 (7): 741–751. DOI: 10.1001 / archinte.158.7.741. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, Cushman WC, Applegate WB. Роль диастолического артериального давления при лечении изолированной систолической гипертензии. Arch Intern Med. 1999; 159 (17): 2004–2009. DOI: 10.1001 / archinte.159.17.2004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Вейланд С., Р. А., Кейл Ю., Льюис М., Деннлер Х.-Дж., Вельцель Д. Тиазидные диуретики и риск перелома бедра среди женщин 70-79 лет, лечившихся от гипертонии.Eur J Pub Health. 1997. 7 (3): 335–340. DOI: 10.1093 / eurpub / 7.3.335. [CrossRef] [Google Scholar] 57. Staessen J. Детерминанты и прогностическое значение мочевой кислоты в сыворотке у пожилых пациентов Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению в исследовании пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 50С – 54С. [PubMed] [Google Scholar] 58. Райт Дж. М., Ли СН, Чемберс Г.К. Систематический обзор антигипертензивной терапии: помогают ли фактические данные в выборе препарата первого ряда? CMAJ. 1999. 161 (1): 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Кханна Д., Фицджеральд Дж. Д., Кханна П. П., Бэ С., Сингх М. К., Неоги Т., Пиллинджер М. Х., Мерилл Дж., Ли С., Пракаш С. и др. Рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Часть 1: систематические нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (10): 1431–1446. DOI: 10.1002 / acr.21772. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Каули Дж. А., Каммингс С. Р., Сили Д. Г., Блэк Д., Браунер В., Куллер Л. Х., Невитт М. С.. Влияние тиазидных диуретиков на костную массу, переломы и падения.Изучение группы исследования остеопоротических переломов. Ann Intern Med. 1993. 118 (9): 666–673. DOI: 10.7326 / 0003-4819-118-9-1910-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Heidrich FE, Stergachis A, Gross KM. Использование мочегонных препаратов и риск перелома шейки бедра. Ann Intern Med. 1991. 115 (1): 1–6. DOI: 10.7326 / 0003-4819-115-1-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Herings RM, Stricker BH, de Boer A, Bakker A, Sturmans F, Stergachis A. Текущее использование тиазидных диуретиков и профилактика переломов бедренной кости.J Clin Epidemiol. 1996. 49 (1): 115–119. DOI: 10.1016 / 0895-4356 (95) 00552-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Райт Дж. М., Мусини В. М.. Препараты первого ряда при гипертонии. Кокрановская база данных Syst Rev.2009; 3: CD001841. [PubMed] [Google Scholar] 64. Kongkaew C, Hann M, Mandal J, Williams SD, Metcalfe D, Noyce PR, Ashcroft DM. Факторы риска госпитализации, связанные с побочными эффектами лекарств. Фармакотерапия. 2013. 33 (8): 827–837. DOI: 10.1002 / phar.1287. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Нефф KM, Nawarskas JJ.Гидрохлоротиазид в сравнении с хлорталидоном при лечении артериальной гипертензии. Cardiol Rev.2010; 18 (1): 51–56. DOI: 10.1097 / CRD.0b013e3181c61b52. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Дорш М.П., ​​Гиллеспи Б.В., Эриксон С.Р., Блеске Б.Е., Ведер А.Б. Хлорталидон снижает сердечно-сосудистые события по сравнению с гидрохлоротиазидом: ретроспективный когортный анализ. Гипертония. 2011. 57 (4): 689–694. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.110.161505. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Руш Г.К., Холфорд Т.Р., Гуддати А.К.Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом в снижении сердечно-сосудистых событий: систематический обзор и сетевой метаанализ. Гипертония. 2012. 59 (6): 1110–1117. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.112.1

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Барат I, Андреасен Ф, Дамсгаард Э.М. Употребление наркотиков 75-летними людьми, проживающими в собственных домах. Eur J Clin Pharmacol. 2000. 56 (6–7): 501–509. DOI: 10.1007 / s002280000157. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Glaeske G, S. C. BARMER GEK Arzneimittelreport.2013. [Google Scholar]

тиазидов в лечении гипертонии у пожилых людей — систематический обзор

BMC Geriatr. 2017; 17 (Дополнение 1): 228.

, ¹ , ² , ² , ^{1, 3} , ⁴ , ⁴ , ⁵ , ^{1, 6} , ¹ и ¹

Christina Sommerauer

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

Neha Kaushik

1 20002

Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Адрин Вудхэм

² Манчестерский университет, Центр первичной помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Анна Реном-Гитерас

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

³ Отделение гериатрии, Университетская больница al Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

Yolanda V Martinez

⁴ Школа первичных исследований NIHR, Манчестерский академический научный центр здоровья, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия

Дэвид Ривз

⁴ NIHR Школа исследований в области первичной медико-санитарной помощи, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия Англия

Ilkka Kunnamo

⁵ Duodecim Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

Thekraiat Al Quran

¹ Institute общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-Штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общинной медицины, Иорданский университет науки и технологий, Ирбид, Иордания

Штеффен Hübner

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Её Decke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten, Германия

Andreas Sönnichsen

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

1 Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

² Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

³ Отделение гериатрии, Университетская клиника Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

⁴ Школа исследований первичной медико-санитарной помощи NIHR, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общественной медицины, Иорданский университет Sc ience and Technology, Ирбид, Иордания

Автор, ответственный за переписку. Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Дополнительные материалы

Дополнительный файл 1: Строки поиска. (DOCX 15 кб)

GUID: BA1F74A6-0E2B-4C76-AFC4-B8427C629A61

Дополнительный файл 2: Таблица S1: Сводка характеристик исследования. (DOCX 33 kb)

GUID: D6E61EE8-9A53-4E50-A7D2-D82AD9489B23

Дополнительный файл 3: Таблица S2: Характеристики участников включенных исследований.(DOCX 23 кб)

GUID: 836D2041-5557-4A4D-AAD2-846807AC0B60

Дополнительный файл 4: Таблица S3: Сводка результатов исследования. (DOCX 51 kb)

GUID: B3D3B05E-A904-4BC2-8A59-FF875E565DCD

Дополнительный файл 5: Таблица S4: Разработаны рекомендации по применению тиазидов у взрослых в возрасте ≥65 лет. (DOCX 15 kb)

GUID: A484B94F-D1B8-4951-AD6F-F39C004FDCFE

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Реферат

Предпосылки

Тиазиды обычно назначают пожилым людям для лечения гипертонии. Целью этого исследования было выявить доказательства рисков и преимуществ их использования среди взрослых в возрасте ≥65 лет и разработать рекомендации по сокращению потенциально несоответствующего использования.

Методы

Систематический обзор литературы по шести базам данных. Мы применили метод поэтапного поиска, при котором каждый поиск выполнялся только в том случае, если предыдущий не давал качественных результатов.Поисковые запросы 1 и 2 выявили соответствующие SR и метаанализы, опубликованные до декабря 2015 года из всех баз данных. Поиск 3 выявил дополнительные индивидуальные интервенционные исследования (IS) и обсервационные исследования (OS), не выявленные в ходе предыдущих поисков. Мы включили все исследования, оценивающие влияние тиазидов на релевантные для пациента результаты лечения гипертонии, с достаточным количеством участников в возрасте ≥65 лет или анализ подгрупп в зависимости от возраста. Два независимых эксперта извлекли данные и провели оценку качества.Рекомендации были разработаны с использованием методологии GRADE.

Результаты

Были выполнены поиски с 1 по 3. Мы включили 34 статьи о 12 ИС и 4 ОС. Средний возраст колебался от 59 до 83,8 лет. В четырех исследованиях был проведен анализ подгрупп по возрасту. Информация о коморбидности, полипрагмазии и слабости участников была скудной или недоступной. В IS сравнивали тиазиды с плацебо или другими гипотензивными препаратами и оценивали сердечно-сосудистые конечные точки или смертность от всех причин в качестве основных исходов.OS исследовала связь между использованием тиазидов и риском подагры, переломов и побочных эффектов. Наши результаты показывают, что тиазиды эффективны в предотвращении сердечно-сосудистых событий в этой группе населения. Режимы низких доз тиазидов могут быть более безопасными, чем режимы высоких доз (низкое качество доказательств), а наличие подагры в анамнезе может повысить риск побочных эффектов (низкое качество доказательств). Были разработаны три рекомендации.

Выводы

Использование низких доз тиазидов для лечения гипертонии у взрослых в возрасте 65 лет и старше кажется оправданным, если в анамнезе нет подагры.Качество доказательств низкое, и исследования редко описывают такие характеристики участников, как полипрагмазия и слабость. Необходимы дальнейшие качественные исследования.

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Пожилые люди, тиазиды, гипертония, систематический обзор, полипрагмазия

Предпосылки

Гипертония широко распространена во всем мире и связана с повышением заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями.Заболеваемость артериальной гипертензией увеличивается с возрастом. В когорте Фрамингема в США почти 75% участников в возрасте 80 лет и старше были гипертоническими, и более 60% имели гипертонию 2 стадии [1]. Пожилым людям (≥ 60 лет) антигипертензивная терапия приносит пользу, поскольку она снижает смертность и частоту инсульта и инфаркта миокарда [2]. Эти преимущества также можно увидеть у очень старых пациентов, но менее отчетливо у ослабленных пожилых людей с мультиморбидностью и полипрагмазией [3].

Группа тиазидов — один из основных препаратов, используемых при лечении гипертонии.В рекомендациях Европейского общества гипертонии (ESH) / Европейского общества кардиологов (ESC) пожилым пациентам рекомендуются все типы гипотензивных препаратов, хотя при изолированной систолической гипертензии предпочтительны диуретики и блокаторы кальциевых каналов [4]. Аналогичным образом, в обновленных рекомендациях Восьмого объединенного национального комитета (JNC-8) тиазиды в равной степени рекомендуются вместе с блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина [5]. Большинство рекомендаций, таких как JNC-8 или ESH / ESC, не делают различий между тиазидными диуретиками и тиазидоподобными диуретиками, такими как хлорталидон.Кроме того, гидрохлоротиазид (HCT) считается эквивалентом хлорталидона из-за того же механизма действия [4, 5]. С другой стороны, руководство NICE по артериальной гипертензии явно рекомендует тиазидоподобные диуретики, а не традиционные тиазиды [6]. Неясно, какой тиазид наиболее предпочтителен, особенно для пожилых людей.

Помимо известных преимуществ, упомянутых выше, лечение тиазидами было связано с побочными эффектами, такими как дисбаланс электролитов и непереносимость глюкозы [7].В результате почечной недостаточности, которая чаще возникает в пожилом возрасте, пожилые люди подвергаются более высокому риску развития этих побочных эффектов. Исследование обращений пожилых людей в отделения неотложной помощи, связанных с наркотиками, показало связь между употреблением тиазидов и проблемами, связанными с наркотиками, которые могут привести к госпитализации [8]. Согласно опубликованным критериям STOPP и START, тиазиды считаются потенциально неподходящими для пожилых людей с подагрой [9].

Опасения по поводу использования тиазидов у пожилых людей могут быть оправданы, потому что рекомендации в клинических руководствах часто основываются на данных, полученных от более молодого населения, поскольку пожилые люди часто исключаются из высококачественных клинических испытаний [10].

Насколько нам известно, не существует систематического обзора (SR), в котором оценивалась бы эффективность и безопасность тиазидов специально для пожилых людей. Цели этого обзора заключались в следующем:

• Систематически выявить наилучшие доступные доказательства о рисках и преимуществах лечения тиазидами у пожилых пациентов с гипертонической болезнью, особенно у пациентов с сопутствующей патологией и полипрагмазией. доказательства

• Для разработки рекомендаций для пожилых людей с артериальной гипертензией, когда следует остановиться, перейти на другой гипотензивный препарат или уменьшить дозу тиазидов.

Эти рекомендации будут включены в электронный инструмент поддержки принятия решений, который был разработан для проекта PRIMA-eDS (Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа случаев несоответствующих лекарств и нежелательных лекарств у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений) и будут используется врачами общей практики для уменьшения полипрагмазии [11].

Методы

Мы выполнили систематический обзор (SR) литературы как часть набора SR, выполненных для проекта ЕС PRIMA-eDS.Подробное описание используемых методов можно найти в этом специальном выпуске. Используемые методы основаны на методических руководствах Кокрановского сотрудничества [12] и заявлении PRISMA по отчетности о СР [13, 14]. Мы выполнили SR в соответствии с пилотным шаблоном протокола и стандартными рабочими процедурами, изложенными в специальном протоколе исследования SR (предоставляется по запросу). Участвовала команда из 6 подготовленных рецензентов (CS, AW, NK, SH, YVM, ARG).

Поиск литературы

Мы использовали метод поэтапного поиска, состоящий из четырех последовательных поисков литературы.Каждый поиск выполнялся, если предыдущий поиск не дал результатов высокого качества или если исследовательская группа решила, что выявленных доказательств недостаточно для того, чтобы сделать рекомендацию, основанную на фактах. Поиск включал в себя следующие базы данных и типы исследований:

• Поиск 1: Систематические обзоры и метаанализы в Кокрановской базе данных систематических обзоров (с 2005 г.) и Базе данных рефератов или обзоров эффектов (DARE, с 1991 г.) и далее)

• Поиск 2: Систематические обзоры и метаанализы в MEDLINE (с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г. и далее), Оценка технологий здравоохранения (HTA, с 2001 г.) и International Pharmaceutical Abstracts (IPA, с 1970 г.) )

• Поиск 3A: интервенционные и наблюдательные исследования, соответствующие критериям отбора, взятые из систематических обзоров, которые в целом не соответствовали критериям включения для поисков 1 и 2

• Поиск 3B: Дополнительные контролируемые интервенционные и наблюдательные исследования, выявленные с помощью MEDLINE ( с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г.), HTA (с 2001 г.) и IPA (с 1970 г.)

A se Стратегия арки была разработана в соответствии с фреймворком PICOS.Дополнительный файл 1 представляет стратегию поиска, используемую для этого SR. Поиск проводился в декабре 2015 года. Никаких языковых ограничений не применялось, но для включения рассматривались только исследования на английском, немецком, финском, итальянском и испанском языках.

Кроме того, мы проверили списки литературы включенных статей, чтобы определить дополнительные статьи для включения. Там, где мы находили дальнейшие статьи, также проверялись списки их литературы. Мы также рассмотрели исследования, выявленные в результате ручного поиска, например.грамм. статьи, идентифицированные другими рецензентами, участвующими в других СР набора СР, или статьи, идентифицированные экспертами.

Выбор исследования

Два составителя обзора независимо друг от друга выполнили выбор исследования в соответствии с заранее определенными критериями включения и исключения (таблица). Тезисы и названия были проверены на соответствие критериям включения, и любые разногласия во мнениях между двумя рецензентами были разрешены путем обсуждения или, при необходимости, арбитражного разбирательства с участием третьего рецензента. Впоследствии полные тексты были рассмотрены на предмет включения с использованием той же процедуры.

Таблица 1

Критерии включения и исключения

Критерии включения	Критерии исключения
• Систематические обзоры и мета-анализы: средний возраст ≥ 65 лет • Оригинальные исследования: не менее 80% участники ≥65 лет OR • Отчет об анализе подгрупп для участников ≥65 лет • Вмешательство: тиазидные или тиазидоподобные диуретики • Состояние: гипертония • Клинически значимые результаты	• Исследования, сосредоточенные только на острых / краткосрочных состояниях • Исследования, оценивающие только суррогатные конечные точки (например, артериальное давление) • Следующие типы публикаций: ⋅ Передовые статьи ⋅ Мнения ⋅ Отчеты о случаях, серия случаев ⋅ Описательные обзоры ⋅ Письма ⋅ Качественные исследования

Систематические обзоры были определены как обзоры с систематическим поиском литературы и систематическим отбором исследований в соответствии с танцевать с широко принятой методологией, такой как e.грамм. Кокрановское руководство по систематическим обзорам [12].

Извлечение данных и оценка качества

Извлечение данных было выполнено одним рецензентом для всех включенных статей с использованием пилотной формы извлечения данных, специфичной для каждого типа исследования, и проверено вторым рецензентом на точность и полноту.

Оценка качества проводилась одним рецензентом для каждой включенной статьи и проверялась другим рецензентом. Оценка качества проводилась с помощью проверенных инструментов, специфичных для каждого типа исследования: для систематических обзоров мы использовали инструмент для оценки множественных систематических обзоров (AMSTAR) [15, 16]; для клинических испытаний мы использовали Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств [12]; для наблюдательных исследований мы использовали выборку вопросов, взятых из Программы навыков критической оценки (CASP) [17, 18].

Выявление ссылок, представляющих интерес для разработки рекомендаций

Рецензенты определили дополнительные ссылки, которые не соответствовали критериям включения в СР, но были сочтены интересными для разработки рекомендаций. Эти ссылки были обнаружены во время поиска, ручного поиска или проверки списков литературы включенных статей. Справочные материалы, представляющие интерес, в основном относятся к более молодому населению, или являются клиническими рекомендациями, или предоставляют группе обзора дополнительные доказательства о тиазидах.

Разработка рекомендаций

Рецензенты разработали рекомендации во время встреч групп на основе результатов включенных исследований и дополнительных ссылок, представляющих интерес, с использованием методологии оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE) [19–21]. Мы стремились разработать рекомендации, направленные на прекращение приема препарата или снижение его дозы, поскольку эти рекомендации можно было бы использовать для уменьшения полипрагмазии. В рекомендациях использовалась стандартная формулировка в зависимости от их силы (слабая или низкая) и качества их доказательств (низкая, средняя или высокая).Для упрощения мы использовали только три категории качества доказательств в соответствии с Системой оценки рекомендаций Американского колледжа врачей [22]. Предложения по рекомендациям были обсуждены и одобрены редакционным советом по разработке руководств и рекомендаций по доказательной медицине (ДМ) компании Duodecim Medical Publication Ltd. из Финляндии. Редакционная группа службы поддержки принятия решений EBMeDS включает врачей и медсестер и завершает разработку правил поддержки принятия решений.Четыре из 10 членов также являются членами редакционной группы или редакционного совета EBM Guidelines. Четыре других члена редакционной группы EBM Guidelines выступают в качестве консультантов и рецензентов по содержанию EBMeDS. У членов команд нет конфликта интересов [23]. Рекомендации будут реализованы в электронном инструменте поддержки принятия решений, который в настоящее время тестируется врачами общей практики в большом клиническом исследовании [11].

Обобщение данных

Результаты включенных исследований были обобщены в описательном синтезе с описанием участников, типов результатов и качества включенных исследований.Мета-анализ не проводился из-за высокой неоднородности включенных исследований, в которых изучались различные типы тиазидов и которые различались по популяции и группам сравнения.

Результаты

На рисунке показан процесс идентификации исследований для включения в систематический обзор. Были выполнены поиски 1, 2 и 3А. Исследовательская группа решила не выполнять поиск 3B, поскольку уже выявленных доказательств было достаточно для подготовки рекомендаций, и не ожидалось, что дальнейший поиск предоставит доказательства, которые существенно повлияют на результаты.Мы обнаружили 266 ссылок из поиска в базе данных (поиск 1 и 2) и дополнительно 243 ссылки из поиска 3A и 1111 из списков ссылок включенных статей. Две статьи были обнаружены путем ручного поиска. После удаления дубликатов мы просмотрели 1567 записей и оценили 278 полных текстов. Список исключенных исследований с указанием причин исключения предоставляется по запросу. Основными причинами исключения были недостаточное количество участников в возрасте 65 лет и старше или то, что систематические обзоры не были сосредоточены на тиазидах.

Блок-схема предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA)

Не было выявлено соответствующих систематических обзоров, отвечающих нашим критериям включения, но были включены 34 статьи, относящиеся к 16 уникальным индивидуальным исследованиям, опубликованным в период с 1974 по 2012 гг. [24–57 ]. Тридцать две ссылки были выявлены в результате поиска 3A и две ссылки из ручного поиска. Характеристики включенных исследований и соответствующих статей показаны в Дополнительном файле 2: Таблица S1.Одиннадцать исследований были рандомизированными контролируемыми исследованиями, одно исследование — нерандомизированным проспективным клиническим исследованием и четыре исследования — наблюдательными исследованиями (два ретроспективных когортных исследования и два исследования случай-контроль). Средний возраст участников исследований варьировался от 59 до 83,8 лет, но три исследования были включены на основании доступности анализа подгрупп для пациентов 65 лет и старше [24, 36, 40].

Дополнительный файл 3: В таблице S2 представлены характеристики участников каждого исследования, которое в основном ограничивалось сопутствующей патологией, полом и возрастом.Стадия гипертонии в соответствии с рекомендациями JNC-7 или ESC часто не указывалась, но обычно предоставлялась сводная информация об артериальном давлении. Ни в одном из испытаний не сообщалось о количестве пациентов с полипрагмазией, а информации об уровне дряхлости и когнитивном статусе было мало.

Изучены тиазиды различных типов. В четырех испытаниях в качестве исследуемого препарата использовался хлорталидон, в трех — гидрохлоротиазид и в двух — индапамид. Бендрофлуметиазид, метилклотиазид и трихлорметиазид использовались в одном испытании каждый.В четырех рандомизированных испытаниях использовалась фиксированная комбинированная терапия, включающая тиазид в качестве исходного препарата. Три из четырех обсервационных исследований не фокусировались на конкретном типе тиазидов и включали любые тиазиды. В одном наблюдательном исследовании сравнивали гидрохлоротиазид и хлорталидон. В семи испытаниях тиазиды сравнивали с плацебо, в одном — без лечения. В трех испытаниях тиазиды сравнивали с блокаторами кальциевых каналов, в одном из них был анализ подгруппы. Кроме того, в одном исследовании сравнивали тиазиды с β-адреноблокаторами в анализе подгрупп.

Клинически значимые исходы, представленные во включенных исследованиях, включали сердечно-сосудистую заболеваемость и

смертности, включая инсульт как единый критерий исхода, смертность от всех причин, переломы и

неблагоприятных событий.

Эффекты использования тиазидов в лечении артериальной гипертензии у пожилых людей

Для каждого исследования и результата Дополнительный файл 4: Таблица S3 суммирует результаты для группы тиазидов и сравнения, предоставляет оценочные отношения рисков с 95% доверительным интервалом и сообщает о любых статистических сравнениях самого исследования.Чтобы облегчить интерпретацию, Дополнительный файл 4: Таблица S3 систематизирует результаты по типам результатов. Результаты для Dhalla et al. [29] не представлены в таблице, так как в этом наблюдательном исследовании сравниваются два разных тиазида. Мы не обнаружили никаких отчетов об исследованиях по другим исходам, которые были охвачены нашей стратегией поиска, таким как падения или госпитализация.

Сердечно-сосудистые исходы

В большинстве исследований сообщалось о сердечно-сосудистых исходах. В девяти исследованиях сообщалось о сердечно-сосудистых исходах как о первичных результатах.

Инсульт

Четыре испытания оценивали смертельный и нефатальный инсульт в качестве первичного результата [36, 37, 44, 49] с плацебо в качестве сравнения и два испытания инсульта в качестве вторичного результата по сравнению с другими активными методами лечения [24, 43]. Исследуемые препараты включали различные типы тиазидов. Два крупномасштабных исследования показали значительное преимущество тиазидов в снижении частоты инсульта по сравнению с плацебо [44, 49]. Кроме того, значительное сокращение инсульта было отмечено в пилотном исследовании SHEP, в котором сравнивали хлорталидон с плацебо [47].В исследовании «Гипертония в исследовании очень пожилых людей» (HYVET) сообщалось о 30% снижении частоты инсульта для индапамида по сравнению с плацебо, что не совсем достигло статистической значимости [37]. В исследовании HSCS было обнаружено незначительное снижение на 25% случаев инсульта в подгруппе 65 лет и старше, принимавших дезерпидин плюс метилхлотиазид, по сравнению с плацебо, но размер выборки был небольшим [36]. По всей выборке данного исследования (выжившие после инсульта, средний возраст 59 лет) не было различий в частоте возникновения инсульта (включая транзиторные ишемические атаки).По сравнению с другими активными методами лечения (лизиноприл, амлодипин, лацидипин, атенолол) в трех РКИ [24, 43, 44], единственное существенное преимущество в отношении риска инсульта было для хлорталидона по сравнению с лизиноприлом, о чем сообщалось в анализе подгрупп для пациентов пожилого возраста. ≥65 лет после исследования ALLHAT [24].

ССЗ / ИБС

Сообщалось о двух испытаниях, посвященных ССЗ и ИБС [24, 49]. Хлорталидон был связан с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС по сравнению с плацебо [49] и по сравнению с лизиноприлом и доксазозином [24].

Сердечная недостаточность

В двух испытаниях сообщалось о сердечной недостаточности [24, 49]. В исследовании SHEP [49] нефатальная сердечная недостаточность возникала реже в группе хлорталидона, чем в группе плацебо. В исследовании ALLHAT [49] сердечная недостаточность наблюдалась реже при приеме хлорталидона по сравнению с другими активными препаратами (амлодипин, лизиноприл, доксазозин).

Комбинированные сердечно-сосудистые / цереброваскулярные конечные точки

В десяти исследованиях сообщалось о комбинированных конечных точках сердечно-сосудистой заболеваемости / смертности, четыре испытания [24, 40, 41, 43] и одно обсервационное исследование [29] в качестве первичного результата и пять РКИ в качестве вторичного результата [ 31, 36, 44, 48, 49].Конкретные события, составляющие составную конечную точку, заметно различались в разных исследованиях.

Четыре испытания показали значительное преимущество тиазидов по сравнению с плацебо: исследование SHEP показало преимущества хлорталидона по сравнению с плацебо в отношении нефатального ИМ или ишемической болезни сердца (ИБС) (см. Дополнительный файл 4: Таблица S3) [49]. Пилотное исследование SHEP показало значительно меньшее количество гипертонических событий, связанных с хлорталидоном, чем с плацебо, но не выявило значимых различий для всех атеросклеротических событий [46].Исследование EWPHE показало значительно меньшее количество нефатальных событий завершения исследования сердечно-сосудистой системы для HCT / триамтерена по сравнению с плацебо [31]. В исследовании MRC-O коронарные события возникали реже в группе диуретиков по сравнению с группой плацебо [44]. В трех исследованиях тиазиды сравнивали с другими активными методами лечения и использовали совокупность сердечно-сосудистых исходов в качестве основного результата.

В исследовании ACCOMPLISH комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов была более эффективной для комплекса сердечно-сосудистых конечных точек, чем комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом в подгруппах для пациентов ≥65 лет и ≥70 лет [40].В исследовании ALLHAT у участников в возрасте 65 лет и старше хлорталидон показал такое же преимущество в отношении комбинации фатального ИБС и нефатального ИМ по сравнению с амлодипином и лизиноприлом. Результаты по первичному исходу для старшей подгруппы не были представлены для групп, использовавших доксазозин и ингибиторы АПФ, но для всех участников хлорталидон показал меньше сердечно-сосудистых событий, чем доксазозин, что привело к преждевременному закрытию группы доксазозина [24, 26].

В исследовании SHELL по сравнению хлорталидона с блокатором кальциевых каналов лацидипином не было обнаружено значительных различий в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [43].

Кроме того, исследование MRC-O показало значительно более низкую частоту коронарных событий (в качестве вторичной конечной точки) среди пациентов, принимавших гидрохлоротиазид, по сравнению с пациентами, принимавшими β-адреноблокаторы [44].

Два разных типа тиазида, хлорталидон и HCT, сравнивали друг с другом Dhalla et al. [29] в большом обсервационном исследовании 30 000 пациентов. Не было обнаружено значительных различий в отношении комбинированной конечной точки смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инсульта или инфаркта миокарда.

Смертность

В десяти исследованиях сообщалось о смертности от всех причин, а в одном исследовании, EWPHE, смертность от всех причин анализировалась как первичный результат [24, 29, 31, 37, 39, 41, 43, 44, 48, 49 ]. Группы сравнения включали отсутствие лечения, плацебо и другие гипотензивные препараты. Исследование HYVET показало значительное снижение смертности от всех причин на 21% в группе индапамида по сравнению с плацебо. Во всех других исследованиях не было выявлено значительной пользы или риска в отношении общей смертности для групп, получавших тиазиды.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не являлась первичным исходом ни в одном исследовании, но была проанализирована как вторичный исход в четырех исследованиях, в которых тиазиды сравнивали с плацебо [31, 37, 39, 44]. Исследования EWPHE и MRC-O показали значительное снижение сердечно-сосудистой смертности в группе лечения диуретиками [31, 44]. В исследовании EWPHE смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была значительно снижена в группе HCT по сравнению с плацебо. При вторичном анализе эффект лечения был отрицательно связан с возрастом, а в подгруппе в возрасте> 80 лет никакого эффекта не наблюдалось [30].Испытания HYVET и пилотные HYVET не продемонстрировали значительного улучшения сердечно-сосудистой смертности для индапамида и бендрофлуметиазида по сравнению с плацебо / отсутствием лечения [37, 39].

В исследовании MRC-O дополнительно сравнивали HCT с атенололом и было обнаружено значительно меньшее количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в группе гидрохлоротиазида по сравнению с группой β-блокаторов. Две комбинированные группы лечения не показали снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо [44].

Неблагоприятные события

В двух испытаниях сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) при использовании тиазидов по сравнению с плацебо [28, 37].В исследовании HYVET серьезные нежелательные явления возникали значительно реже в группе лечения индапамидом, чем в группе плацебо, и только пять СНЯ были признаны связанными с исследуемым препаратом (3 в группе плацебо, 2 в группе индапамида) [37 ]. РКИ, в которых сравнивали комбинацию периндоприла / индапамида с плацебо, показало, что в каждой группе наблюдались два СНЯ, возможно, связанных с исследуемым препаратом [28].

В исследовании SHEP сообщалось, что распространенность невыносимых симптомов была выше в группе хлорталидона по сравнению с плацебо, а исследование EWPHE обнаружило, что три симптома значительно чаще встречаются у пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, по сравнению с плацебо (сухость во рту, заложенность носа и диарея), но ни одного. на противоположное.В исследовании EWPHE также сообщалось, что значительно больше пациентов прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов или сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо [32, 57]. Аналогичным образом, в исследовании MRC-O случаи отмены из-за серьезных побочных эффектов были значительно выше в группе диуретиков, чем в группе плацебо, частично из-за повышенной подагры, но также и из-за значительно большей частоты нарушения толерантности к глюкозе, кожных заболеваний, мышечных судорог и т. Д. тошнота и головокружение.

Для сравнения частоты побочных эффектов тиазидов и других гипотензивных препаратов было доступно меньше данных.В исследовании SHELL хлорталидон сравнивали с лацидипином: утомляемость значительно чаще возникала в группе хлорталидона, но отек (в основном претибиальный), головные боли и кожные высыпания значительно чаще возникали в группе блокаторов кальциевых каналов [43]. Другие побочные эффекты были одинаковыми в обеих группах. В исследовании MRC-O отказ от приема из-за серьезных побочных эффектов был менее частым в группе тиазидов, чем в группе β-блокаторов, хотя подагра и мышечные судороги встречались чаще. В испытаниях SHEP случаи впервые возникшего диабета не различались между группами хлорталидона и плацебо на первом и третьем году жизни [54].Наконец, исследование ACCOMPLISH не обнаружило повышенного риска СНЯ, связанного с лечением беназеприлом / ГСТ, по сравнению с беназеприлом / амлодипином в основной исследуемой популяции со средним возрастом 68 лет [40].

Подагра

Ретроспективное когортное исследование изучало риск начала антиподагрической терапии у пациентов с артериальной гипертензией и обнаружило более высокий риск для пациентов, подвергшихся воздействию тиазидов, возрастающий с более высокими дозами. При дозах <25 мг / дл [35] не наблюдалось повышенного риска, но широкий доверительный интервал не исключал возможной связи.Это исследование согласуется с результатами исследования EWPHE, в котором сообщения о подагре были значительно более частыми в группе, получавшей HCT [31], и в исследовании MRC-O с большим числом случаев отмены исследуемых препаратов из-за подагры [44].

Переломы

Два обсервационных исследования изучали потенциальный защитный эффект гипотензивной терапии тиазидами на частоту переломов бедра [42, 56]. В исследовании «случай-контроль» с участием женщин не было обнаружено различий в риске перелома шейки бедра между теми, кто принимал и не принимал тиазид, ни у нынешних, ни у бывших пользователей тиазида [56].Напротив, проспективное исследование случай-контроль с участием 9518 пациентов показало значительно более низкую частоту переломов шейки бедра среди потребителей тиазидов по сравнению с теми, кто их не принимал [42].

Другие исходы

Во включенных исследованиях не было обнаружено связи между применением тиазидов и возникновением впервые возникшего диабета [54], деменции [38, 45] или депрессии [45].

Дополнительные ссылки для разработки рекомендаций

Три дополнительных ссылки были определены как представляющие интерес для разработки рекомендаций [9, 58, 59].Список STOPP [9] и рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [59] подтверждают данные, которые мы нашли в отношении подагры. Систематический обзор Wright et al. [58] сообщили о заболеваемости и смертности от различных гипотензивных препаратов, включая тиазиды. Тиазиды были связаны со снижением частоты инсультов, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых событий и смертности. Высокие дозы тиазидов только снижали инсульт и общее количество сердечно-сосудистых событий, но не снижали смертность или ишемическую болезнь сердца.

Риск систематической ошибки

Таблицы и представляют результаты оценки качества клинических испытаний и обсервационных исследований, соответственно. Качество клинических испытаний было оценено как в основном от низкого до среднего, и только одно исследование было признано высоким. По крайней мере, один элемент качества не был четко указан во всех обсервационных исследованиях.

Таблица 2

Результаты оценки качества интервенционных исследований в соответствии с Кокрановским справочником вмешательств

UR двойная шторкаT, слепое РКИ 1992 [44]T

Источник	Тип исследования	Ошибка отбора		Ошибка производительности	Ошибка обнаружения	Ошибка обнаружения	Предвзятость в отчетности
		1.Генерация случайной последовательности	2. Сокрытие распределения	3. Ослепление участников и персонала	4. Ослепление оценки результатов	5. Неполные данные о результатах	6. Выборочная отчетность	7. Другая систематическая ошибка
ВЫПОЛНИТЬ Jamerson et al. 2008 [40]	Мультицентровое исследование в США и Северной Европе	UR	LR	LR	LR	LR	UR	UR
ALLHAT3
двойной слепой	ALLHAT 2002 [24] LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR
Chalmers et al.2000 [28]	двойной слепой RCT	UR	UR	LR	LR	LR	LR	UR
EWPHE Amery et al. 1985 [31], Fletcher 1991 [32], Staessen et al. 1989 [33] Staessen et al. 1991 [34]	двойная шторка RCT	LR	UR	LR	LR	HR	LR	UR
HSCS 1974 [36]	UR
UR 902	LR	UR	UR	LR	HR
Пилот HYVET Bulpitt et al.2003 [39]	RCT	LR	LR	HR	HR	LR	LR	LR
HYVET Beckett et al. 2008 [37]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	UR	LR	LR
Kuramoto et al. 1981 [41]	Проспективное клиническое исследование	UR	UR	UR	UR	HR	LR	HR
MRC-O исследование 1992 [44]
	UR	LR	LR	HR	UR	HR
SHELL Malacco et al.2003 [44]	RCT открытая конструкция	LR	UR	HR	HR	HR	LR	HR
Пилот SHEP Hulley et al. 1985 [46] Perry et al. 1986 [47] Perry et al. 1989 [48]	двойное слепое РКИ	LR	UR	LR	LR	HR	UR	UR
SHEP SHEP Group 1991 [49], Hawkins 1993 [49], Hawkins Perry et al.2000 [51], Kostis et al. 1997 [52], Curb et al. 1996 [53], Savage et al. 1998 [58], Somes et al. 1999 [55]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR

Таблица 3

Результаты обсервационных исследований качества в соответствии с CASP

6 Nur6 La . 1990 [42]6 N6 N

Источник	Целенаправленная проблема	Соответствующий метод	Набор	Выбор средств контроля	Измерение воздействия	Измерение результатов	Выявленные мешающие факторы?	Смешивающие факторы в дизайне / анализе	Последующее наблюдение завершено	Последующее наблюдение продолжительное	Поверить результатам	Результаты применимы	Результаты соответствуют доказательствам
Dhalla et al.2013 [29]	Y	Y	Y	Y	U	Y	Y	Y	Y	Y	Y	U
. 1997 [35]	Y	Y	Y	Y	N	N	Y	Y	U	Y	Y	N
Y	U	Y	Y	N	U	Y	Y	U	U	Y	U
N
N	N	N	.1997 [56]	Y	U	Y	Y	U	U	N	N	Y	Y	U	Y

U 9030 900 рекомендации

На основании выявленных доказательств и дополнительных ссылок, представляющих интерес, мы разработали три рекомендации, которые представлены в Дополнительном файле 5: Таблица S4. Было сочтено, что все рекомендации имеют слабую силу и низкое качество доказательств.Дополнительный файл 5: Таблица S4 отображает причины силы и качества доказательств, а также основные статьи, которые составляют доказательную базу для каждой рекомендации, хотя все включенные исследования были приняты во внимание для баланса риска / пользы во время встреч группы.

Мы обнаружили, что тиазиды снижали показатели сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо у пожилых людей, особенно в отношении риска инсульта, и это преимущество было клинически значимым по сравнению с риском.

Для сравнения тиазидов с другими гипотензивными препаратами имеющиеся доказательства более ограничены для нашей возрастной группы.Данные по сравнению тиазидов с блокаторами кальциевых каналов доступны в трех исследованиях с противоречивыми результатами. В одном рандомизированном контролируемом исследовании (ACCOMPLISH) комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом была менее эффективной, чем комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов амлодипином [40]. Это соответствует рекомендациям руководства NICE по выбору блокаторов кальциевых каналов в качестве терапии первой линии у взрослых старше 55 лет [6]. Напротив, два исследования не показали значительных различий между тиазидами и блокаторами кальциевых каналов [24, 43].На основании этих данных общая рекомендация о том, что тиазиды менее эффективны, чем блокаторы кальциевых каналов у пожилых людей, не могла быть разработана, но была дана конкретная рекомендация для комбинированного лечения беназеприлом и гидрохлоротиазидом, основанная на данных ACCOMPLISH. Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией.

Данные по сравнению тиазидов с β-адреноблокаторами были доступны в исследовании MRC-O [44]. В анализе, сравнивающем две группы лечения, у пациентов, получавших гидрохлоротиазид, было меньше коронарных событий.Не удалось найти исследований, сравнивающих тиазиды с ингибиторами АПФ при лечении гипертонии у пожилых пациентов.

Включенные исследования сообщили о различных типах тиазидов, и мы не нашли никаких доказательств того, что определенные типы тиазидов могут быть более безопасными для пожилых людей. Благоприятные эффекты не ограничивались каким-либо конкретным типом тиазидов.

В исследованиях, включенных в наш обзор, результаты были неоднозначными в отношении любой связи с нежелательными явлениями, за исключением повышенного риска подагры [32, 35, 44].В отсутствие исследований, показывающих клинически значимые исходы побочных эффектов в возрастной группе ≥65 лет, и с учетом данных о потенциальных преимуществах, мы не нашли никаких оснований для разработки рекомендации о прекращении приема тиазидов в целом для лечения. гипертонии у пожилых людей.

Помимо рисков, связанных с лечением тиазидами, было высказано предположение о потенциальном защитном эффекте тиазидов в отношении риска переломов из-за снижения выведения кальция с мочой.Два наблюдательных исследования в нашей СТО затрагивали эту тему, но показали противоречивые результаты [42, 56]. В двух других обсервационных исследованиях с участием пожилых людей у ​​потребителей тиазидов не было более низкого риска перелома шейки бедра [60, 61], в то время как другое обсервационное исследование показало защитный эффект при длительном применении, особенно при применении высоких доз тиазида [62]. . Таким образом, доказательства неубедительны для рекомендации тиазидов для профилактики переломов у пожилых людей с гипертонией.

Использование тиазидов было связано с повышенным риском подагры в одном наблюдательном исследовании, а в двух рандомизированных контролируемых исследованиях частота подагры была выше в группе диуретиков [32, 35, 44].Тиазиды включены в список STOPP для пациентов с подагрой в анамнезе и должны быть тщательно рассмотрены у пациентов с подагрой в соответствии с рекомендациями Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [9, 59]. Наблюдательное исследование не обнаружило значимой связи с подагрой при более низких дозах тиазидов, хотя доверительный интервал был широким. Кроме того, в представляющем интерес СР по заболеваемости и смертности при лечении артериальной гипертензии с помощью различных препаратов низкие дозы тиазидов (эквивалент 25 мг / сут HCT) превосходили по снижению смертности и ишемической болезни сердца, чем высокие дозы [58], хотя это систематический обзор не фокусировался на пожилых людях.Рассматривая эти данные в целом, мы разработали рекомендацию в отношении применения низких доз тиазидов в целом. Эта рекомендация была обсуждена и одобрена редакцией.

Третья рекомендация была разработана на основе данных исследования EWPHE, в котором гидрохлоротиазид / триамтерен не продемонстрировали положительного эффекта в возрастной группе 80 лет и старше. Доказательства эффективности других типов тиазидов у очень пожилых людей отсутствовали, поэтому эта рекомендация была ограничена этим конкретным лечением.Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией, и окончательное решение еще не принято.

Обсуждение

В нашем систематическом обзоре изучались преимущества и риски лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей. Этот систематический обзор был одним из серии систематических обзоров широко используемых лекарств у пожилых людей и был направлен на выявление доказательств для разработки рекомендаций, касающихся ненадлежащего использования и отмены этих лекарств у пожилых людей.В целом, данные свидетельствуют о пользе лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей в отношении клинически значимых результатов, таких как сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость, особенно инсульт.

Эти результаты соответствуют результатам, полученным в более молодых популяциях, где тиазиды, по-видимому, снижают смертность, инсульт, сердечно-сосудистые события и ишемическую болезнь сердца [63]. За исключением снижения смертности, которое было менее очевидным в нашей возрастной группе, мы получили аналогичные результаты.Несмотря на то, что тиазиды относятся к числу препаратов, часто вызывающих госпитализацию [8, 64], в настоящем исследовании такого исхода не обнаружено. Мы обнаружили повышенный риск подагры, но неоднозначные результаты в отношении других побочных эффектов [32, 35, 44]. Частые побочные эффекты тиазидов включают дисбаланс электролитов, но наш систематический обзор был сосредоточен на клинических исходах, и мы не включили исследования, в которых сообщалось об отклонениях от нормы лабораторных измерений.

На основании выявленных доказательств были разработаны три рекомендации по возможному прекращению или снижению дозы тиазидов.Хотя также были выявлены некоторые доказательства рисков, связанных с лечением тиазидами, исследовательская группа сочла, что общая рекомендация по прекращению лечения тиазидами у пожилых людей была бы неуместной.

Несмотря на продолжающееся в настоящее время обсуждение того, что хлорталидон может превосходить гидрохлоротиазид в предотвращении сердечно-сосудистых событий, мы не нашли убедительных доказательств того, что определенные тиазиды могут быть более эффективными при лечении гипертонии [65]. Некоторые исследования показывают, что хлорталидон более эффективен по сравнению с гидрохлоротиазидом [66, 67].Напротив, мы включили ретроспективное когортное исследование, которое не показало существенной разницы в отношении эффективности обоих препаратов, но в этом исследовании хлорталидон был связан с большим количеством побочных эффектов у пожилых пациентов. Однако этот эффект в основном наблюдался при применении высоких доз хлорталидона [29].

Решение о наиболее эффективных классах гипотензивных препаратов для пожилых людей усложняется сопутствующими заболеваниями и взаимодействием других препаратов, которые необходимо принимать во внимание. Ни одно из включенных исследований не фокусировалось на ослабленных пожилых людях или людях с мультиморбидностью.Кроме того, практически отсутствовала информация о функциональном статусе, когнитивном статусе, полипрагмазии или мультиморбидности. Полифармазия очень распространена среди пожилых людей: одна треть взрослых в возрасте 65 лет и старше принимает 5 или более препаратов в день [68, 69]. Полифармазия увеличивает риск нежелательных явлений из-за взаимодействий и может не подходить для всех пациентов. Полифармация не оценивалась ни в одном из включенных нами исследований. В исследование HYVET были включены очень старые пациенты в возрасте 80 лет и старше, но участники были относительно здоровы и соответствовали своей возрастной группе [37].Чтобы сделать более обоснованные выводы у старых, ослабленных пациентов с гипертонической болезнью и мультиморбидностью, необходимы исследования, сосредоточенные на этой группе пациентов.

У нашего исследования есть ограничения. Во-первых, мы нашли достаточно доказательств для тиазидов по сравнению с плацебо, но данные по сравнению с другими специфическими видами гипотензивных препаратов ограничены. Дальнейший поиск в базе данных интервенционных и наблюдательных исследований мог бы предоставить дополнительные данные по этой теме. Тем не менее, мы сосредоточились не на обзоре данных о тиазидах в сравнении с другими гипотензивными препаратами, а на выявлении общих рисков и преимуществ их лечения у пожилых пациентов.Во-вторых, мы не разработали никаких рекомендаций в пользу тиазидов, потому что наши рекомендации предназначены для уменьшения количества ненадлежащих лекарств. Кроме того, наши языковые критерии для включения могли ограничить количество включенных исследований, но мы охватили широкий спектр языков.

Наши рекомендации будут интегрированы в электронный инструмент поддержки принятия решений, направленный на снижение полипрагмазии у пожилых пациентов. Инструмент разработан для врачей общей практики (ВОП), чтобы помочь им оптимизировать лечение пациентов с помощью лекарств.Данные пациента вводятся в электронную форму отчетности, и инструмент предоставляет врачу общей практики конкретные рекомендации для пациента, какие лекарства можно или нужно отменить, переключить на более подходящий препарат или уменьшить дозировку. Врачей общей практики обучают использованию инструмента поддержки. Однако инструмент не ставит своей целью подмену клинических суждений. Таким образом, решения о назначении или отмене тиазидов должны приниматься с учетом симптомов и индивидуальных характеристик каждого пациента, включая любые другие гипотензивные препараты, которые пациент может принимать, и вовлечение пожилого человека в процесс принятия решения.Этот инструмент в настоящее время используется и оценивается в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 3900 пациентов [11].

Выводы

Лечение низкими дозами тиазидных или тиазидоподобных диуретиков у взрослых в возрасте 65 лет и старше в целом целесообразно. Пациентам с подагрой в анамнезе следует избегать применения тиазидов. В настоящее время данных о том, являются ли другие гипотензивные средства более эффективными или более безопасными, слишком мало, чтобы делать определенные выводы. Пациенты с мультиморбидностью, полипрагмазией и пациенты очень пожилого возраста недостаточно представлены в клинических исследованиях.Преимущества для этих групп пациентов менее очевидны.

Финансирование

Исследование PRIMA-eDS было поддержано грантом Европейской комиссии в рамках 7-й рамочной программы (грант № 305388–2). Работа YVM также была поддержана грантом Центра трансляционных исследований безопасности пациентов при первичной медицинской помощи NIHR Большого Манчестера. Публикация этой статьи финансировалась Школой первичных исследований Национального института здравоохранения Великобритании при Манчестерском университете.

Наличие данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Об этом дополнении

Эта статья была опубликована как часть BMC Geriatrics Volume 17 Supplement 1, 2017: Доказательная база часто назначаемых лекарств пожилым пациентам: серия систематических обзоров в качестве основы для рекомендаций в PRIMA-eDS -инструмент для уменьшения нежелательной полипрагмазии. Полное содержание дополнения доступно на сайте https: // bmcgeriatr.biomedcentral.com/articles/supplements/volume-17-supplement-1.

Аббревиатуры

9 902 902 902 902 902 902 9026 Критическая программа болезни Eighth Joint Guidelines PIC Популяционное исследование вмешательство, сравнение, исходы и дизайн исследования

ACE	Ангиотензинпревращающий фермент
AMSTAR	Оценка нескольких систематических обзоров
CASP	ССЗ	Сердечно-сосудистые заболевания
DARE	База данных рефератов или обзоров эффектов
ESH / ESC	Рекомендации Европейского общества гипертонии / Европейского общества кардиологов
Оценка 9012 Разработка и оценка
HSCS	Кооперативная исследовательская группа по гипертонии и инсульту
HTA	Оценка медицинских технологий
HYVET	Гипертония в исследовании очень пожилых людей
9	IPA	International Pharmaceutical Abstracts
IS	Интервенционное исследование
JNC-7	Седьмой отчет Объединенного национального комитета
JNC-8		Инфаркт миокарда
MRCO-O	Совет по медицинским исследованиям, старый
NICE	Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации
OS	Наблюдательное исследование
PRIMA-eDS	Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа нежелательных лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений
PRISMA	Предпочтительные элементы отчетности для Systemtaic Обзоры и метаанализы
РКИ	Рандомизированное контролируемое исследование
SAE	Серьезное нежелательное явление
SHEP	Систолическая гипертензия

Вклад авторов

Неха Каусик, Адрин Вудхэм, Штеффен Хюбнер и Кристина Соммерауер выбрали включенные исследования, извлекли данные и провели оценку качества.Анна Реном-Гитерас, Неха Каусик, Адрин Вудхэм и Кристина Соммерауер подготовили рекомендации для обсуждения с Андреасом Сённиксеном, Илккой Куннамо, Дэвидом Ривзом и Иоландой Мартинес. Кристина Соммерауэр разработала рукопись при поддержке Нехи Каусик, Анны Реном-Гитерас, Иоланды Мартинес и Дэвида Ривза. Все авторы критически рассмотрели проект и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Утверждение этических норм и согласие на участие

Не применимо.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Сноски

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Информация для авторов

Кристина Соммерауер, электронная почта: [email protected].

Неха Кошик, электронная почта: [email protected].

Адрин Вудхэм, электронная почта: [email protected].

Анна Реном-Гитерас, электронная почта: tac.ramtulasedcrap@moneRA.

Иоланда В. Мартинес, электронная почта: [email protected].

Дэвид Ривз, электронная почта: [email protected].

Илкка Куннамо, электронная почта: if.micedoud@omannuk.Аккли.

Thekraiat Al Quran, электронная почта: oj.ude.tsuj@naruqlamt.

Штеффен Хюбнер, электронная почта: [email protected].

Андреас Сённиксен, электронная почта: [email protected].

Литература

1. Ллойд-Джонс Д.М., Эванс Дж. К., Леви Д. Гипертония у взрослых людей всех возрастных категорий: текущие результаты и контроль в обществе. ДЖАМА. 2005. 294 (4): 466–472. DOI: 10.1001 / jama.294.4.466. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Musini VM, Tejani AM, Bassett K, Wright JM.Фармакотерапия гипертонии у пожилых людей. Кокрановская база данных систематических обзоров 2010 г .; (12). [PubMed] 3. Benetos A, Rossignol P, Cherubini A, Joly L, Grodzicki T, Rajkumar C, Strandberg TE, Petrovic M. Полифармация у стареющего пациента: управление гипертонией у восьмидесятилетних детей. ДЖАМА. 2015; 314 (2): 170–180. DOI: 10.1001 / jama.2015.7517. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, et al.Рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г .: рабочая группа Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) Eur Heart J. 2013; 34 (28) : 2159–2219. DOI: 10,1093 / eurheartj / eht151. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб С., Хэндлер Дж., Лакленд Д.Т., ЛеФевр М.Л., Маккензи Т.Д., Угедегбе О. и др. Основанное на фактах руководство 2014 года по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8) JAMA.2014. 311 (5): 507–520. DOI: 10.1001 / jama.2013.284427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Агарвал Р. Лечение гипертонии гемодиализом улучшает симптомы, которые, казалось бы, не связаны с избыточным объемом. Пересадка нефрола Dial. 2016; 31 (1): 142–149. DOI: 10.1093 / ndt / gfv371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Гринберг А. Диуретические осложнения. Am J Med Sci. 2000. 319 (1): 10–24. DOI: 10.1016 / S0002-9629 (15) 40676-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Никель СН, Рюдингер Дж.М., Мессмер А.С., Майл С., Пенг А., Бодмер М., Крессиг Р.В., Краехенбюль С., Бингиссер Р.Посещение медикаментозного отделения неотложной помощи пожилыми пациентами с неспецифическими жалобами. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2013; 21: 15. DOI: 10.1186 / 1757-7241-21-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Галлахер П., Райан С., Бирн С., Кеннеди Дж., О’Махони Д. STOPP (средство проверки рецептов пожилых людей) и START (средство проверки, предупреждающее врачей о правильном лечении). Подтверждение консенсуса. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008. 46 (2): 72–83. DOI: 10.5414 / CPP46072. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Бойд CM, Дарер Дж., Боулт С., Жареный LP, Боулт Л., Ву А.В. Руководящие принципы клинической практики и качество помощи пожилым пациентам с множественными сопутствующими заболеваниями: последствия для оплаты труда. ДЖАМА. 2005. 294 (6): 716–724. DOI: 10.1001 / jama.294.6.716. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Сонничсен А., Трампиш США, Рикерт А., Пикколиори Дж., Фогеле А., Фламм М., Йоханссон Т., Эсмаил А., Ривз Д., Лоффлер С. и др. Полифармация при хронических заболеваниях — уменьшение количества несоответствующих лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений (PRIMA-eDS): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования.Испытания. 2016; 17:57. DOI: 10.1186 / s13063-016-1177-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Хиггинс Дж. GS. Кокрановское руководство для систематических обзоров вмешательств. Версия 5.1.0 [обновлено в марте 2011 г.] Кокрановское сотрудничество. 2011. Доступно на http://handbook-5-1.cochrane.org/.13. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP, Clarke M, Devereaux PJ, Kleijnen J, Moher D. Заявление PRISMA для составления систематических обзоров и метаанализов исследований, оценивающих медицинские вмешательства: объяснение и проработка.PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000100. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г.. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ши Б.Дж., Гримшоу Д.М., Уэллс Г.А., Берс М., Андерссон Н., Хамель С., Портер А.С., Тагвелл П., Мохер Д., Боутер Л.М. Разработка AMSTAR: инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров.BMC Med Res Methodol. 2007; 7: 10. DOI: 10.1186 / 1471-2288-7-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, Bouter LM, Kristjansson E, Grimshaw J, Henry DA, Boers M. AMSTAR — надежный и действенный инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров. J Clin Epidemiol. 2009. 62 (10): 1013–1020. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2008.10.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Программа CAS. 11 вопросов, которые помогут вам разобраться в исследовании случай-контроль.2013. [Google Scholar] 18. Программа CAS. 12 вопросов, которые помогут вам разобраться в когортном исследовании. 2013. [Google Scholar] 19. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schunemann HJ. От доказательств к рекомендациям. BMJ (изд. Клинических исследований) 2008; 336 (7652): 1049–1051. DOI: 10.1136 / bmj.39493.646875.AE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. Что такое «качество доказательств» и почему это важно для врачей? BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7651): 995–998.DOI: 10.1136 / bmj.39490.551019.BE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schunemann HJ. ОЦЕНКА: формирующийся консенсус по оценке качества доказательств и силы рекомендаций. BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7650): 924–926. DOI: 10.1136 / bmj.39489.470347.AD. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Qaseem A, Snow V, Owens DK, Shekelle P. Разработка руководств по клинической практике и руководящих положений Американского колледжа врачей: краткое изложение методов.Ann Intern Med. 2010. 153 (3): 194–199. DOI: 10.7326 / 0003-4819-153-3-201008030-00010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Каннамо И. Справочник по методологии для руководств по доказательной медицине, его резюме доказательств и правила поддержки принятия решений EBMeDS. 2016. [Google Scholar] 24. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные исходы у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска, рандомизированных по группе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов по сравнению с диуретиком: исследование гипотензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT)ДЖАМА. 2002. 288 (23): 2981–997. [PubMed] 25. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные сердечно-сосудистые события у пациентов с артериальной гипертензией, рандомизированных в группу доксазозина и хлорталидона: гипотензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT). Группа совместных исследований ALLHAT. ДЖАМА. 2000. 283 (15): 1967–975. [PubMed] 26. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Диуретик против альфа-блокатора в качестве первого шага антигипертензивной терапии: окончательные результаты исследования гипотензивного и гиполипидемического лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT).Гипертония. 2003. 42 (3): 239–46. [PubMed] 27. Барзилай Дж. И., Дэвис Б. Р., Беттанкур Дж., Марголис К. Л., Гофф Д. К. Младший, Блэк Х., Хабиб Г., Эллсворт А., Форс РВ, Вигманн Т. и др. Сердечно-сосудистые исходы при использовании доксазозина по сравнению с хлорталидоном для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей с нарушениями глюкозы и без них: отчет из исследования ALLHAT. J Clin Hypertens (Гринвич) 2004; 6 (3): 116–125. DOI: 10.1111 / j.1524-6175.2004.03216.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Чалмерс Дж., Кастень А., Морган Т., Частанг К.Долгосрочная эффективность новой фиксированной комбинации очень низких доз ингибитора ангиотензинпревращающего фермента / диуретика в качестве терапии первой линии у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. J Hypertens. 2000. 18 (3): 327–337. DOI: 10.1097 / 00004872-200018030-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Дхалла И.А., Гомес Т., Яо З., Нагге Дж., Персо Н., Хеллингс К., Мамдани М.М., Джурлинк Д.Н. Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей: популяционное когортное исследование. Ann Intern Med.2013. 158 (6): 447–455. DOI: 10.7326 / 0003-4819-158-6-201303190-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Эмери А., Биркенхагер В., Брикско Р., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Эффективность лечения гипотензивными препаратами в зависимости от возраста, пола, артериального давления и перенесенных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов старше 60 лет. Lancet (Лондон, Англия) 1986; 2 (8507): 589–592. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (86)

-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Эмери А., Биркенхагер В., Брикско П., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Смертность и заболеваемость являются результатами исследования Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Lancet (Лондон, Англия) 1985; 1 (8442): 1349–1354. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (85)-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Флетчер А.Е. Неблагоприятные эффекты лечения в испытании Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 42С – 44С.DOI: 10.1016 / 0002-9343 (91)-Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw P, Fagard R, Fletcher A, Forette F, Leonetti G, Nissinen A, O’Malley K, et al. Связь между смертностью и леченным артериальным давлением у пожилых пациентов с гипертонией: отчет Европейской рабочей группы по высокому артериальному давлению у пожилых людей. BMJ. 1989. 298 (6687): 1552–1556. DOI: 10.1136 / bmj.298.6687.1552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Стаессен Дж.Смертность и лечение артериального давления у пациентов Европейской рабочей группы по повышенному артериальному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (приложение 3A): 3A – 3S. [PubMed] [Google Scholar] 35. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J. Тиазидные диуретики и начало антиподагрической терапии. J Clin Epidemiol. 1997. 50 (8): 953–959. DOI: 10.1016 / S0895-4356 (97) 00101-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Влияние гипотензивной терапии на рецидив инсульта. Совместная исследовательская группа по гипертонии и инсульту.ДЖАМА. 1974, 229 (4): 409–418. [PubMed] 37. Беккет Н.С., Петерс Р., Флетчер А.Е., Стаессен Дж. А., Лю Л., Думитраску Д., Стояновский В., Антикайнен Р. Л., Никитин Ю., Андерсон С. и др. Лечение артериальной гипертензии у пациентов в возрасте 80 лет и старше. N Engl J Med. 2008. 358 (18): 1887–1898. DOI: 10.1056 / NEJMoa0801369. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Питерс Р., Беккет Н., Форетт Ф., Туомилехто Дж., Кларк Р., Ричи С., Уолдман А., Уолтон И., Поултер Р., Ма С. и др. Случаи деменции и снижения артериального давления при гипертонии в исследовании когнитивных функций для очень пожилых людей (HYVET-COG): двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Lancet Neurol. 2008. 7 (8): 683–689. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (08) 70143-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Результаты пилотного исследования гипертонии в исследовании очень пожилых людей. J Hypertens. 2003. 21 (12): 2409–2417. DOI: 10.1097 / 00004872-200312000-00030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Джеймерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л., Дахлоф Б., Питт Б., Ши В., Хестер А., Гупте Дж., Гатлин М., Веласкес Э.Дж.Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med. 2008. 359 (23): 2417–2428. DOI: 10.1056 / NEJMoa0806182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Курамото К., Мацусита С., Куваджима И., Мураками М. Проспективное исследование по лечению легкой гипертонии у пожилых людей. Jpn Heart J. 1981; 22 (1): 75–85. DOI: 10.1536 / ihj.22.75. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Лакруа, Аризона, Винпал Дж, Уайт Л.Р., Уоллес Р.Б., Шерр, Пенсильвания, Джордж Л.К., Корнони-Хантли Дж., Остфельд А.М.Тиазидные диуретики и частота переломов шейки бедра. N Engl J Med. 1990. 322 (5): 286–290. DOI: 10.1056 / NEJM19^{13220502. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Малакко Э., Мансия Дж., Раппелли А., Менотти А., Зуккаро М. С., Коппини А. Лечение изолированной систолической гипертензии: результаты исследования SHELL. Кровавый пресс. 2003. 12 (3): 160–167. DOI: 10.1080 / 08037050310009545. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Рабочая группа MRC. Испытание Совета медицинских исследований по лечению гипертонии у пожилых людей: основные результаты.BMJ. 1992. 304 (6824): 405–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 45. Птица А.С., Близард Р.А., Манн А.Х. Лечение гипертонии у пожилых людей: оценка связи уровня артериального давления и его снижения с когнитивными функциями. J Hypertens. 1990. 8 (2): 147–152. DOI: 10.1097 / 00004872-1900-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Hulley SB, Furberg CD, Gurland B, McDonald R, Perry HM, Schnaper HW, Schoenberger JA, Smith WM, Vogt TM. Программа «Систолическая гипертензия у пожилых» (SHEP): антигипертензивная эффективность хлорталидона.Am J Cardiol. 1985. 56 (15): 913–920. DOI: 10.1016 / 0002-9149 (85)}

-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Перри Х.М., младший, Макдональд Р.Х., Халли С.Б., Смит В.М., Фурберг С.Д., Гринлик М.Р., Куллер Л.Х., Шнапер Х.В., Шенбергер Дж. А., Фогт TM. Систолическая гипертензия у пожилых людей, пилотное исследование (SHEP-PS): опыт заболеваемости и смертности. J Hypertens z. 1986; 4 (6): S21 – S23. [PubMed] [Google Scholar] 48. Перри Х. М., мл., Смит В. М., Макдональд Р. Х., Блэк Д., Катлер Дж. А., Фурберг С. Д., Гринлик М. Р., Куллер Л. Х., Шнапер Х. В., Шенбергер Дж. А. и др.Пилотное исследование заболеваемости и смертности при систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP). Инсульт. 1989. 20 (1): 4–13. DOI: 10.1161 / 01.STR.20.1.4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Группа совместных исследований SHEP. Профилактика инсульта путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Окончательные результаты программы «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP). ДЖАМА. 1991. 265 (24): 3255–264. [PubMed] 50. Хокинс СМ. Изолированная систолическая гипертензия, заболеваемость и смертность: опыт SHEP.Am J Geriatr Cardiol. 1993. 2 (5): 25–27. [PubMed] [Google Scholar] 51. Перри Х.М., младший, Дэвис Б.Р., Прайс Т.Р., Эпплгейт В.Б., Филдс В.С., Гуральник Дж.М., Куллер Л., Прессел С., Стамлер Дж., Пробстфилд Дж. Влияние лечения изолированной систолической гипертензии на риск развития различных типов и подтипов инсульта: программа систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP) JAMA. 2000. 284 (4): 465–471. DOI: 10.1001 / jama.284.4.465. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Костис Дж. Б., Дэвис Б. Р., Катлер Дж., Гримм Р. Х., младший, Берге К. Г., Коэн Дж. Д., Лейси С. Р., Перри Х. М., младший, Блауфокс, доктор медицины, Вассертхейл-Смоллер С. и др.Профилактика сердечной недостаточности путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Совместная исследовательская группа SHEP. ДЖАМА. 1997. 278 (3): 212–216. DOI: 10.1001 / jama.1997.03550030052033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, Black H, Camel G, Davis BR, Frost PH, Gonzalez N, et al. Влияние антигипертензивной терапии на основе диуретиков на риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых пациентов с диабетом и изолированной систолической гипертензией.Систолическая гипертензия в программе совместной исследовательской группы пожилых людей. ДЖАМА. 1996. 276 (23): 1886–1892. DOI: 10.1001 / jama.1996.03540230036032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, Schron EB, Applegate WB, Black HR, Cohen J, Davis BR, Frost P, Smith W и др. Влияние длительной антигипертензивной терапии низкими дозами на основе диуретиков на уровни глюкозы, липидов, мочевой кислоты и калия у пожилых мужчин и женщин с изолированной систолической гипертензией: программа систолической гипертензии у пожилых людей.Совместная исследовательская группа SHEP. Arch Intern Med. 1998. 158 (7): 741–751. DOI: 10.1001 / archinte.158.7.741. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, Cushman WC, Applegate WB. Роль диастолического артериального давления при лечении изолированной систолической гипертензии. Arch Intern Med. 1999; 159 (17): 2004–2009. DOI: 10.1001 / archinte.159.17.2004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Вейланд С., Р. А., Кейл Ю., Льюис М., Деннлер Х.-Дж., Вельцель Д. Тиазидные диуретики и риск перелома бедра среди женщин 70-79 лет, лечившихся от гипертонии.Eur J Pub Health. 1997. 7 (3): 335–340. DOI: 10.1093 / eurpub / 7.3.335. [CrossRef] [Google Scholar] 57. Staessen J. Детерминанты и прогностическое значение мочевой кислоты в сыворотке у пожилых пациентов Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению в исследовании пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 50С – 54С. [PubMed] [Google Scholar] 58. Райт Дж. М., Ли СН, Чемберс Г.К. Систематический обзор антигипертензивной терапии: помогают ли фактические данные в выборе препарата первого ряда? CMAJ. 1999. 161 (1): 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Кханна Д., Фицджеральд Дж. Д., Кханна П. П., Бэ С., Сингх М. К., Неоги Т., Пиллинджер М. Х., Мерилл Дж., Ли С., Пракаш С. и др. Рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Часть 1: систематические нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (10): 1431–1446. DOI: 10.1002 / acr.21772. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Каули Дж. А., Каммингс С. Р., Сили Д. Г., Блэк Д., Браунер В., Куллер Л. Х., Невитт М. С.. Влияние тиазидных диуретиков на костную массу, переломы и падения.Изучение группы исследования остеопоротических переломов. Ann Intern Med. 1993. 118 (9): 666–673. DOI: 10.7326 / 0003-4819-118-9-1910-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Heidrich FE, Stergachis A, Gross KM. Использование мочегонных препаратов и риск перелома шейки бедра. Ann Intern Med. 1991. 115 (1): 1–6. DOI: 10.7326 / 0003-4819-115-1-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Herings RM, Stricker BH, de Boer A, Bakker A, Sturmans F, Stergachis A. Текущее использование тиазидных диуретиков и профилактика переломов бедренной кости.J Clin Epidemiol. 1996. 49 (1): 115–119. DOI: 10.1016 / 0895-4356 (95) 00552-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Райт Дж. М., Мусини В. М.. Препараты первого ряда при гипертонии. Кокрановская база данных Syst Rev.2009; 3: CD001841. [PubMed] [Google Scholar] 64. Kongkaew C, Hann M, Mandal J, Williams SD, Metcalfe D, Noyce PR, Ashcroft DM. Факторы риска госпитализации, связанные с побочными эффектами лекарств. Фармакотерапия. 2013. 33 (8): 827–837. DOI: 10.1002 / phar.1287. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Нефф KM, Nawarskas JJ.Гидрохлоротиазид в сравнении с хлорталидоном при лечении артериальной гипертензии. Cardiol Rev.2010; 18 (1): 51–56. DOI: 10.1097 / CRD.0b013e3181c61b52. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Дорш М.П., ​​Гиллеспи Б.В., Эриксон С.Р., Блеске Б.Е., Ведер А.Б. Хлорталидон снижает сердечно-сосудистые события по сравнению с гидрохлоротиазидом: ретроспективный когортный анализ. Гипертония. 2011. 57 (4): 689–694. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.110.161505. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Руш Г.К., Холфорд Т.Р., Гуддати А.К.Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом в снижении сердечно-сосудистых событий: систематический обзор и сетевой метаанализ. Гипертония. 2012. 59 (6): 1110–1117. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.112.1

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Барат I, Андреасен Ф, Дамсгаард Э.М. Употребление наркотиков 75-летними людьми, проживающими в собственных домах. Eur J Clin Pharmacol. 2000. 56 (6–7): 501–509. DOI: 10.1007 / s002280000157. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Glaeske G, S. C. BARMER GEK Arzneimittelreport.2013. [Google Scholar]

тиазидов в лечении гипертонии у пожилых людей — систематический обзор

BMC Geriatr. 2017; 17 (Дополнение 1): 228.

, ¹ , ² , ² , ^{1, 3} , ⁴ , ⁴ , ⁵ , ^{1, 6} , ¹ и ¹

Christina Sommerauer

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

Neha Kaushik

1 20002

Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Адрин Вудхэм

² Манчестерский университет, Центр первичной помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

Анна Реном-Гитерас

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

³ Отделение гериатрии, Университетская больница al Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

Yolanda V Martinez

⁴ Школа первичных исследований NIHR, Манчестерский академический научный центр здоровья, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия

Дэвид Ривз

⁴ NIHR Школа исследований в области первичной медико-санитарной помощи, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия Англия

Ilkka Kunnamo

⁵ Duodecim Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

Thekraiat Al Quran

¹ Institute общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-Штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общинной медицины, Иорданский университет науки и технологий, Ирбид, Иордания

Штеффен Hübner

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Её Decke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten, Германия

Andreas Sönnichsen

¹ Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Виттен, Германия

1 Институт общей практики и семейной медицины, Университет Виттена / Хердеке, Альфред-Херрхаузен-штрассе 50, 58448 Виттен, Германия

² Манчестерский университет, Центр первичной медицинской помощи, Институт здоровья населения, Манчестер, Великобритания

³ Отделение гериатрии, Университетская клиника Parc de Salut Mar, Барселона, Испания

⁴ Школа исследований первичной медико-санитарной помощи NIHR, Манчестерский академический научный центр здравоохранения, Манчестерский университет, Манчестер, Англия, Англия Medical Publications Ltd, Хельсинки, Финляндия

⁶ Департамент общественного здравоохранения, общественной медицины, Иорданский университет Sc ience and Technology, Ирбид, Иордания

Автор, ответственный за переписку. Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Дополнительные материалы

Дополнительный файл 1: Строки поиска. (DOCX 15 кб)

GUID: BA1F74A6-0E2B-4C76-AFC4-B8427C629A61

Дополнительный файл 2: Таблица S1: Сводка характеристик исследования. (DOCX 33 kb)

GUID: D6E61EE8-9A53-4E50-A7D2-D82AD9489B23

Дополнительный файл 3: Таблица S2: Характеристики участников включенных исследований.(DOCX 23 кб)

GUID: 836D2041-5557-4A4D-AAD2-846807AC0B60

Дополнительный файл 4: Таблица S3: Сводка результатов исследования. (DOCX 51 kb)

GUID: B3D3B05E-A904-4BC2-8A59-FF875E565DCD

Дополнительный файл 5: Таблица S4: Разработаны рекомендации по применению тиазидов у взрослых в возрасте ≥65 лет. (DOCX 15 kb)

GUID: A484B94F-D1B8-4951-AD6F-F39C004FDCFE

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Реферат

Предпосылки

Тиазиды обычно назначают пожилым людям для лечения гипертонии. Целью этого исследования было выявить доказательства рисков и преимуществ их использования среди взрослых в возрасте ≥65 лет и разработать рекомендации по сокращению потенциально несоответствующего использования.

Методы

Систематический обзор литературы по шести базам данных. Мы применили метод поэтапного поиска, при котором каждый поиск выполнялся только в том случае, если предыдущий не давал качественных результатов.Поисковые запросы 1 и 2 выявили соответствующие SR и метаанализы, опубликованные до декабря 2015 года из всех баз данных. Поиск 3 выявил дополнительные индивидуальные интервенционные исследования (IS) и обсервационные исследования (OS), не выявленные в ходе предыдущих поисков. Мы включили все исследования, оценивающие влияние тиазидов на релевантные для пациента результаты лечения гипертонии, с достаточным количеством участников в возрасте ≥65 лет или анализ подгрупп в зависимости от возраста. Два независимых эксперта извлекли данные и провели оценку качества.Рекомендации были разработаны с использованием методологии GRADE.

Результаты

Были выполнены поиски с 1 по 3. Мы включили 34 статьи о 12 ИС и 4 ОС. Средний возраст колебался от 59 до 83,8 лет. В четырех исследованиях был проведен анализ подгрупп по возрасту. Информация о коморбидности, полипрагмазии и слабости участников была скудной или недоступной. В IS сравнивали тиазиды с плацебо или другими гипотензивными препаратами и оценивали сердечно-сосудистые конечные точки или смертность от всех причин в качестве основных исходов.OS исследовала связь между использованием тиазидов и риском подагры, переломов и побочных эффектов. Наши результаты показывают, что тиазиды эффективны в предотвращении сердечно-сосудистых событий в этой группе населения. Режимы низких доз тиазидов могут быть более безопасными, чем режимы высоких доз (низкое качество доказательств), а наличие подагры в анамнезе может повысить риск побочных эффектов (низкое качество доказательств). Были разработаны три рекомендации.

Выводы

Использование низких доз тиазидов для лечения гипертонии у взрослых в возрасте 65 лет и старше кажется оправданным, если в анамнезе нет подагры.Качество доказательств низкое, и исследования редко описывают такие характеристики участников, как полипрагмазия и слабость. Необходимы дальнейшие качественные исследования.

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, которые доступны авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Пожилые люди, тиазиды, гипертония, систематический обзор, полипрагмазия

Предпосылки

Гипертония широко распространена во всем мире и связана с повышением заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями.Заболеваемость артериальной гипертензией увеличивается с возрастом. В когорте Фрамингема в США почти 75% участников в возрасте 80 лет и старше были гипертоническими, и более 60% имели гипертонию 2 стадии [1]. Пожилым людям (≥ 60 лет) антигипертензивная терапия приносит пользу, поскольку она снижает смертность и частоту инсульта и инфаркта миокарда [2]. Эти преимущества также можно увидеть у очень старых пациентов, но менее отчетливо у ослабленных пожилых людей с мультиморбидностью и полипрагмазией [3].

Группа тиазидов — один из основных препаратов, используемых при лечении гипертонии.В рекомендациях Европейского общества гипертонии (ESH) / Европейского общества кардиологов (ESC) пожилым пациентам рекомендуются все типы гипотензивных препаратов, хотя при изолированной систолической гипертензии предпочтительны диуретики и блокаторы кальциевых каналов [4]. Аналогичным образом, в обновленных рекомендациях Восьмого объединенного национального комитета (JNC-8) тиазиды в равной степени рекомендуются вместе с блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина [5]. Большинство рекомендаций, таких как JNC-8 или ESH / ESC, не делают различий между тиазидными диуретиками и тиазидоподобными диуретиками, такими как хлорталидон.Кроме того, гидрохлоротиазид (HCT) считается эквивалентом хлорталидона из-за того же механизма действия [4, 5]. С другой стороны, руководство NICE по артериальной гипертензии явно рекомендует тиазидоподобные диуретики, а не традиционные тиазиды [6]. Неясно, какой тиазид наиболее предпочтителен, особенно для пожилых людей.

Помимо известных преимуществ, упомянутых выше, лечение тиазидами было связано с побочными эффектами, такими как дисбаланс электролитов и непереносимость глюкозы [7].В результате почечной недостаточности, которая чаще возникает в пожилом возрасте, пожилые люди подвергаются более высокому риску развития этих побочных эффектов. Исследование обращений пожилых людей в отделения неотложной помощи, связанных с наркотиками, показало связь между употреблением тиазидов и проблемами, связанными с наркотиками, которые могут привести к госпитализации [8]. Согласно опубликованным критериям STOPP и START, тиазиды считаются потенциально неподходящими для пожилых людей с подагрой [9].

Опасения по поводу использования тиазидов у пожилых людей могут быть оправданы, потому что рекомендации в клинических руководствах часто основываются на данных, полученных от более молодого населения, поскольку пожилые люди часто исключаются из высококачественных клинических испытаний [10].

Насколько нам известно, не существует систематического обзора (SR), в котором оценивалась бы эффективность и безопасность тиазидов специально для пожилых людей. Цели этого обзора заключались в следующем:

• Систематически выявить наилучшие доступные доказательства о рисках и преимуществах лечения тиазидами у пожилых пациентов с гипертонической болезнью, особенно у пациентов с сопутствующей патологией и полипрагмазией. доказательства

• Для разработки рекомендаций для пожилых людей с артериальной гипертензией, когда следует остановиться, перейти на другой гипотензивный препарат или уменьшить дозу тиазидов.

Эти рекомендации будут включены в электронный инструмент поддержки принятия решений, который был разработан для проекта PRIMA-eDS (Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа случаев несоответствующих лекарств и нежелательных лекарств у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений) и будут используется врачами общей практики для уменьшения полипрагмазии [11].

Методы

Мы выполнили систематический обзор (SR) литературы как часть набора SR, выполненных для проекта ЕС PRIMA-eDS.Подробное описание используемых методов можно найти в этом специальном выпуске. Используемые методы основаны на методических руководствах Кокрановского сотрудничества [12] и заявлении PRISMA по отчетности о СР [13, 14]. Мы выполнили SR в соответствии с пилотным шаблоном протокола и стандартными рабочими процедурами, изложенными в специальном протоколе исследования SR (предоставляется по запросу). Участвовала команда из 6 подготовленных рецензентов (CS, AW, NK, SH, YVM, ARG).

Поиск литературы

Мы использовали метод поэтапного поиска, состоящий из четырех последовательных поисков литературы.Каждый поиск выполнялся, если предыдущий поиск не дал результатов высокого качества или если исследовательская группа решила, что выявленных доказательств недостаточно для того, чтобы сделать рекомендацию, основанную на фактах. Поиск включал в себя следующие базы данных и типы исследований:

• Поиск 1: Систематические обзоры и метаанализы в Кокрановской базе данных систематических обзоров (с 2005 г.) и Базе данных рефератов или обзоров эффектов (DARE, с 1991 г.) и далее)

• Поиск 2: Систематические обзоры и метаанализы в MEDLINE (с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г. и далее), Оценка технологий здравоохранения (HTA, с 2001 г.) и International Pharmaceutical Abstracts (IPA, с 1970 г.) )

• Поиск 3A: интервенционные и наблюдательные исследования, соответствующие критериям отбора, взятые из систематических обзоров, которые в целом не соответствовали критериям включения для поисков 1 и 2

• Поиск 3B: Дополнительные контролируемые интервенционные и наблюдательные исследования, выявленные с помощью MEDLINE ( с 1946 г.), EMBASE (с 1974 г.), HTA (с 2001 г.) и IPA (с 1970 г.)

A se Стратегия арки была разработана в соответствии с фреймворком PICOS.Дополнительный файл 1 представляет стратегию поиска, используемую для этого SR. Поиск проводился в декабре 2015 года. Никаких языковых ограничений не применялось, но для включения рассматривались только исследования на английском, немецком, финском, итальянском и испанском языках.

Кроме того, мы проверили списки литературы включенных статей, чтобы определить дополнительные статьи для включения. Там, где мы находили дальнейшие статьи, также проверялись списки их литературы. Мы также рассмотрели исследования, выявленные в результате ручного поиска, например.грамм. статьи, идентифицированные другими рецензентами, участвующими в других СР набора СР, или статьи, идентифицированные экспертами.

Выбор исследования

Два составителя обзора независимо друг от друга выполнили выбор исследования в соответствии с заранее определенными критериями включения и исключения (таблица). Тезисы и названия были проверены на соответствие критериям включения, и любые разногласия во мнениях между двумя рецензентами были разрешены путем обсуждения или, при необходимости, арбитражного разбирательства с участием третьего рецензента. Впоследствии полные тексты были рассмотрены на предмет включения с использованием той же процедуры.

Таблица 1

Критерии включения и исключения

Критерии включения	Критерии исключения
• Систематические обзоры и мета-анализы: средний возраст ≥ 65 лет • Оригинальные исследования: не менее 80% участники ≥65 лет OR • Отчет об анализе подгрупп для участников ≥65 лет • Вмешательство: тиазидные или тиазидоподобные диуретики • Состояние: гипертония • Клинически значимые результаты	• Исследования, сосредоточенные только на острых / краткосрочных состояниях • Исследования, оценивающие только суррогатные конечные точки (например, артериальное давление) • Следующие типы публикаций: ⋅ Передовые статьи ⋅ Мнения ⋅ Отчеты о случаях, серия случаев ⋅ Описательные обзоры ⋅ Письма ⋅ Качественные исследования

Систематические обзоры были определены как обзоры с систематическим поиском литературы и систематическим отбором исследований в соответствии с танцевать с широко принятой методологией, такой как e.грамм. Кокрановское руководство по систематическим обзорам [12].

Извлечение данных и оценка качества

Извлечение данных было выполнено одним рецензентом для всех включенных статей с использованием пилотной формы извлечения данных, специфичной для каждого типа исследования, и проверено вторым рецензентом на точность и полноту.

Оценка качества проводилась одним рецензентом для каждой включенной статьи и проверялась другим рецензентом. Оценка качества проводилась с помощью проверенных инструментов, специфичных для каждого типа исследования: для систематических обзоров мы использовали инструмент для оценки множественных систематических обзоров (AMSTAR) [15, 16]; для клинических испытаний мы использовали Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств [12]; для наблюдательных исследований мы использовали выборку вопросов, взятых из Программы навыков критической оценки (CASP) [17, 18].

Выявление ссылок, представляющих интерес для разработки рекомендаций

Рецензенты определили дополнительные ссылки, которые не соответствовали критериям включения в СР, но были сочтены интересными для разработки рекомендаций. Эти ссылки были обнаружены во время поиска, ручного поиска или проверки списков литературы включенных статей. Справочные материалы, представляющие интерес, в основном относятся к более молодому населению, или являются клиническими рекомендациями, или предоставляют группе обзора дополнительные доказательства о тиазидах.

Разработка рекомендаций

Рецензенты разработали рекомендации во время встреч групп на основе результатов включенных исследований и дополнительных ссылок, представляющих интерес, с использованием методологии оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE) [19–21]. Мы стремились разработать рекомендации, направленные на прекращение приема препарата или снижение его дозы, поскольку эти рекомендации можно было бы использовать для уменьшения полипрагмазии. В рекомендациях использовалась стандартная формулировка в зависимости от их силы (слабая или низкая) и качества их доказательств (низкая, средняя или высокая).Для упрощения мы использовали только три категории качества доказательств в соответствии с Системой оценки рекомендаций Американского колледжа врачей [22]. Предложения по рекомендациям были обсуждены и одобрены редакционным советом по разработке руководств и рекомендаций по доказательной медицине (ДМ) компании Duodecim Medical Publication Ltd. из Финляндии. Редакционная группа службы поддержки принятия решений EBMeDS включает врачей и медсестер и завершает разработку правил поддержки принятия решений.Четыре из 10 членов также являются членами редакционной группы или редакционного совета EBM Guidelines. Четыре других члена редакционной группы EBM Guidelines выступают в качестве консультантов и рецензентов по содержанию EBMeDS. У членов команд нет конфликта интересов [23]. Рекомендации будут реализованы в электронном инструменте поддержки принятия решений, который в настоящее время тестируется врачами общей практики в большом клиническом исследовании [11].

Обобщение данных

Результаты включенных исследований были обобщены в описательном синтезе с описанием участников, типов результатов и качества включенных исследований.Мета-анализ не проводился из-за высокой неоднородности включенных исследований, в которых изучались различные типы тиазидов и которые различались по популяции и группам сравнения.

Результаты

На рисунке показан процесс идентификации исследований для включения в систематический обзор. Были выполнены поиски 1, 2 и 3А. Исследовательская группа решила не выполнять поиск 3B, поскольку уже выявленных доказательств было достаточно для подготовки рекомендаций, и не ожидалось, что дальнейший поиск предоставит доказательства, которые существенно повлияют на результаты.Мы обнаружили 266 ссылок из поиска в базе данных (поиск 1 и 2) и дополнительно 243 ссылки из поиска 3A и 1111 из списков ссылок включенных статей. Две статьи были обнаружены путем ручного поиска. После удаления дубликатов мы просмотрели 1567 записей и оценили 278 полных текстов. Список исключенных исследований с указанием причин исключения предоставляется по запросу. Основными причинами исключения были недостаточное количество участников в возрасте 65 лет и старше или то, что систематические обзоры не были сосредоточены на тиазидах.

Блок-схема предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA)

Не было выявлено соответствующих систематических обзоров, отвечающих нашим критериям включения, но были включены 34 статьи, относящиеся к 16 уникальным индивидуальным исследованиям, опубликованным в период с 1974 по 2012 гг. [24–57 ]. Тридцать две ссылки были выявлены в результате поиска 3A и две ссылки из ручного поиска. Характеристики включенных исследований и соответствующих статей показаны в Дополнительном файле 2: Таблица S1.Одиннадцать исследований были рандомизированными контролируемыми исследованиями, одно исследование — нерандомизированным проспективным клиническим исследованием и четыре исследования — наблюдательными исследованиями (два ретроспективных когортных исследования и два исследования случай-контроль). Средний возраст участников исследований варьировался от 59 до 83,8 лет, но три исследования были включены на основании доступности анализа подгрупп для пациентов 65 лет и старше [24, 36, 40].

Дополнительный файл 3: В таблице S2 представлены характеристики участников каждого исследования, которое в основном ограничивалось сопутствующей патологией, полом и возрастом.Стадия гипертонии в соответствии с рекомендациями JNC-7 или ESC часто не указывалась, но обычно предоставлялась сводная информация об артериальном давлении. Ни в одном из испытаний не сообщалось о количестве пациентов с полипрагмазией, а информации об уровне дряхлости и когнитивном статусе было мало.

Изучены тиазиды различных типов. В четырех испытаниях в качестве исследуемого препарата использовался хлорталидон, в трех — гидрохлоротиазид и в двух — индапамид. Бендрофлуметиазид, метилклотиазид и трихлорметиазид использовались в одном испытании каждый.В четырех рандомизированных испытаниях использовалась фиксированная комбинированная терапия, включающая тиазид в качестве исходного препарата. Три из четырех обсервационных исследований не фокусировались на конкретном типе тиазидов и включали любые тиазиды. В одном наблюдательном исследовании сравнивали гидрохлоротиазид и хлорталидон. В семи испытаниях тиазиды сравнивали с плацебо, в одном — без лечения. В трех испытаниях тиазиды сравнивали с блокаторами кальциевых каналов, в одном из них был анализ подгруппы. Кроме того, в одном исследовании сравнивали тиазиды с β-адреноблокаторами в анализе подгрупп.

Клинически значимые исходы, представленные во включенных исследованиях, включали сердечно-сосудистую заболеваемость и

смертности, включая инсульт как единый критерий исхода, смертность от всех причин, переломы и

неблагоприятных событий.

Эффекты использования тиазидов в лечении артериальной гипертензии у пожилых людей

Для каждого исследования и результата Дополнительный файл 4: Таблица S3 суммирует результаты для группы тиазидов и сравнения, предоставляет оценочные отношения рисков с 95% доверительным интервалом и сообщает о любых статистических сравнениях самого исследования.Чтобы облегчить интерпретацию, Дополнительный файл 4: Таблица S3 систематизирует результаты по типам результатов. Результаты для Dhalla et al. [29] не представлены в таблице, так как в этом наблюдательном исследовании сравниваются два разных тиазида. Мы не обнаружили никаких отчетов об исследованиях по другим исходам, которые были охвачены нашей стратегией поиска, таким как падения или госпитализация.

Сердечно-сосудистые исходы

В большинстве исследований сообщалось о сердечно-сосудистых исходах. В девяти исследованиях сообщалось о сердечно-сосудистых исходах как о первичных результатах.

Инсульт

Четыре испытания оценивали смертельный и нефатальный инсульт в качестве первичного результата [36, 37, 44, 49] с плацебо в качестве сравнения и два испытания инсульта в качестве вторичного результата по сравнению с другими активными методами лечения [24, 43]. Исследуемые препараты включали различные типы тиазидов. Два крупномасштабных исследования показали значительное преимущество тиазидов в снижении частоты инсульта по сравнению с плацебо [44, 49]. Кроме того, значительное сокращение инсульта было отмечено в пилотном исследовании SHEP, в котором сравнивали хлорталидон с плацебо [47].В исследовании «Гипертония в исследовании очень пожилых людей» (HYVET) сообщалось о 30% снижении частоты инсульта для индапамида по сравнению с плацебо, что не совсем достигло статистической значимости [37]. В исследовании HSCS было обнаружено незначительное снижение на 25% случаев инсульта в подгруппе 65 лет и старше, принимавших дезерпидин плюс метилхлотиазид, по сравнению с плацебо, но размер выборки был небольшим [36]. По всей выборке данного исследования (выжившие после инсульта, средний возраст 59 лет) не было различий в частоте возникновения инсульта (включая транзиторные ишемические атаки).По сравнению с другими активными методами лечения (лизиноприл, амлодипин, лацидипин, атенолол) в трех РКИ [24, 43, 44], единственное существенное преимущество в отношении риска инсульта было для хлорталидона по сравнению с лизиноприлом, о чем сообщалось в анализе подгрупп для пациентов пожилого возраста. ≥65 лет после исследования ALLHAT [24].

ССЗ / ИБС

Сообщалось о двух испытаниях, посвященных ССЗ и ИБС [24, 49]. Хлорталидон был связан с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС по сравнению с плацебо [49] и по сравнению с лизиноприлом и доксазозином [24].

Сердечная недостаточность

В двух испытаниях сообщалось о сердечной недостаточности [24, 49]. В исследовании SHEP [49] нефатальная сердечная недостаточность возникала реже в группе хлорталидона, чем в группе плацебо. В исследовании ALLHAT [49] сердечная недостаточность наблюдалась реже при приеме хлорталидона по сравнению с другими активными препаратами (амлодипин, лизиноприл, доксазозин).

Комбинированные сердечно-сосудистые / цереброваскулярные конечные точки

В десяти исследованиях сообщалось о комбинированных конечных точках сердечно-сосудистой заболеваемости / смертности, четыре испытания [24, 40, 41, 43] и одно обсервационное исследование [29] в качестве первичного результата и пять РКИ в качестве вторичного результата [ 31, 36, 44, 48, 49].Конкретные события, составляющие составную конечную точку, заметно различались в разных исследованиях.

Четыре испытания показали значительное преимущество тиазидов по сравнению с плацебо: исследование SHEP показало преимущества хлорталидона по сравнению с плацебо в отношении нефатального ИМ или ишемической болезни сердца (ИБС) (см. Дополнительный файл 4: Таблица S3) [49]. Пилотное исследование SHEP показало значительно меньшее количество гипертонических событий, связанных с хлорталидоном, чем с плацебо, но не выявило значимых различий для всех атеросклеротических событий [46].Исследование EWPHE показало значительно меньшее количество нефатальных событий завершения исследования сердечно-сосудистой системы для HCT / триамтерена по сравнению с плацебо [31]. В исследовании MRC-O коронарные события возникали реже в группе диуретиков по сравнению с группой плацебо [44]. В трех исследованиях тиазиды сравнивали с другими активными методами лечения и использовали совокупность сердечно-сосудистых исходов в качестве основного результата.

В исследовании ACCOMPLISH комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов была более эффективной для комплекса сердечно-сосудистых конечных точек, чем комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом в подгруппах для пациентов ≥65 лет и ≥70 лет [40].В исследовании ALLHAT у участников в возрасте 65 лет и старше хлорталидон показал такое же преимущество в отношении комбинации фатального ИБС и нефатального ИМ по сравнению с амлодипином и лизиноприлом. Результаты по первичному исходу для старшей подгруппы не были представлены для групп, использовавших доксазозин и ингибиторы АПФ, но для всех участников хлорталидон показал меньше сердечно-сосудистых событий, чем доксазозин, что привело к преждевременному закрытию группы доксазозина [24, 26].

В исследовании SHELL по сравнению хлорталидона с блокатором кальциевых каналов лацидипином не было обнаружено значительных различий в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [43].

Кроме того, исследование MRC-O показало значительно более низкую частоту коронарных событий (в качестве вторичной конечной точки) среди пациентов, принимавших гидрохлоротиазид, по сравнению с пациентами, принимавшими β-адреноблокаторы [44].

Два разных типа тиазида, хлорталидон и HCT, сравнивали друг с другом Dhalla et al. [29] в большом обсервационном исследовании 30 000 пациентов. Не было обнаружено значительных различий в отношении комбинированной конечной точки смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инсульта или инфаркта миокарда.

Смертность

В десяти исследованиях сообщалось о смертности от всех причин, а в одном исследовании, EWPHE, смертность от всех причин анализировалась как первичный результат [24, 29, 31, 37, 39, 41, 43, 44, 48, 49 ]. Группы сравнения включали отсутствие лечения, плацебо и другие гипотензивные препараты. Исследование HYVET показало значительное снижение смертности от всех причин на 21% в группе индапамида по сравнению с плацебо. Во всех других исследованиях не было выявлено значительной пользы или риска в отношении общей смертности для групп, получавших тиазиды.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не являлась первичным исходом ни в одном исследовании, но была проанализирована как вторичный исход в четырех исследованиях, в которых тиазиды сравнивали с плацебо [31, 37, 39, 44]. Исследования EWPHE и MRC-O показали значительное снижение сердечно-сосудистой смертности в группе лечения диуретиками [31, 44]. В исследовании EWPHE смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была значительно снижена в группе HCT по сравнению с плацебо. При вторичном анализе эффект лечения был отрицательно связан с возрастом, а в подгруппе в возрасте> 80 лет никакого эффекта не наблюдалось [30].Испытания HYVET и пилотные HYVET не продемонстрировали значительного улучшения сердечно-сосудистой смертности для индапамида и бендрофлуметиазида по сравнению с плацебо / отсутствием лечения [37, 39].

В исследовании MRC-O дополнительно сравнивали HCT с атенололом и было обнаружено значительно меньшее количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в группе гидрохлоротиазида по сравнению с группой β-блокаторов. Две комбинированные группы лечения не показали снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо [44].

Неблагоприятные события

В двух испытаниях сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) при использовании тиазидов по сравнению с плацебо [28, 37].В исследовании HYVET серьезные нежелательные явления возникали значительно реже в группе лечения индапамидом, чем в группе плацебо, и только пять СНЯ были признаны связанными с исследуемым препаратом (3 в группе плацебо, 2 в группе индапамида) [37 ]. РКИ, в которых сравнивали комбинацию периндоприла / индапамида с плацебо, показало, что в каждой группе наблюдались два СНЯ, возможно, связанных с исследуемым препаратом [28].

В исследовании SHEP сообщалось, что распространенность невыносимых симптомов была выше в группе хлорталидона по сравнению с плацебо, а исследование EWPHE обнаружило, что три симптома значительно чаще встречаются у пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, по сравнению с плацебо (сухость во рту, заложенность носа и диарея), но ни одного. на противоположное.В исследовании EWPHE также сообщалось, что значительно больше пациентов прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов или сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо [32, 57]. Аналогичным образом, в исследовании MRC-O случаи отмены из-за серьезных побочных эффектов были значительно выше в группе диуретиков, чем в группе плацебо, частично из-за повышенной подагры, но также и из-за значительно большей частоты нарушения толерантности к глюкозе, кожных заболеваний, мышечных судорог и т. Д. тошнота и головокружение.

Для сравнения частоты побочных эффектов тиазидов и других гипотензивных препаратов было доступно меньше данных.В исследовании SHELL хлорталидон сравнивали с лацидипином: утомляемость значительно чаще возникала в группе хлорталидона, но отек (в основном претибиальный), головные боли и кожные высыпания значительно чаще возникали в группе блокаторов кальциевых каналов [43]. Другие побочные эффекты были одинаковыми в обеих группах. В исследовании MRC-O отказ от приема из-за серьезных побочных эффектов был менее частым в группе тиазидов, чем в группе β-блокаторов, хотя подагра и мышечные судороги встречались чаще. В испытаниях SHEP случаи впервые возникшего диабета не различались между группами хлорталидона и плацебо на первом и третьем году жизни [54].Наконец, исследование ACCOMPLISH не обнаружило повышенного риска СНЯ, связанного с лечением беназеприлом / ГСТ, по сравнению с беназеприлом / амлодипином в основной исследуемой популяции со средним возрастом 68 лет [40].

Подагра

Ретроспективное когортное исследование изучало риск начала антиподагрической терапии у пациентов с артериальной гипертензией и обнаружило более высокий риск для пациентов, подвергшихся воздействию тиазидов, возрастающий с более высокими дозами. При дозах <25 мг / дл [35] не наблюдалось повышенного риска, но широкий доверительный интервал не исключал возможной связи.Это исследование согласуется с результатами исследования EWPHE, в котором сообщения о подагре были значительно более частыми в группе, получавшей HCT [31], и в исследовании MRC-O с большим числом случаев отмены исследуемых препаратов из-за подагры [44].

Переломы

Два обсервационных исследования изучали потенциальный защитный эффект гипотензивной терапии тиазидами на частоту переломов бедра [42, 56]. В исследовании «случай-контроль» с участием женщин не было обнаружено различий в риске перелома шейки бедра между теми, кто принимал и не принимал тиазид, ни у нынешних, ни у бывших пользователей тиазида [56].Напротив, проспективное исследование случай-контроль с участием 9518 пациентов показало значительно более низкую частоту переломов шейки бедра среди потребителей тиазидов по сравнению с теми, кто их не принимал [42].

Другие исходы

Во включенных исследованиях не было обнаружено связи между применением тиазидов и возникновением впервые возникшего диабета [54], деменции [38, 45] или депрессии [45].

Дополнительные ссылки для разработки рекомендаций

Три дополнительных ссылки были определены как представляющие интерес для разработки рекомендаций [9, 58, 59].Список STOPP [9] и рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [59] подтверждают данные, которые мы нашли в отношении подагры. Систематический обзор Wright et al. [58] сообщили о заболеваемости и смертности от различных гипотензивных препаратов, включая тиазиды. Тиазиды были связаны со снижением частоты инсультов, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых событий и смертности. Высокие дозы тиазидов только снижали инсульт и общее количество сердечно-сосудистых событий, но не снижали смертность или ишемическую болезнь сердца.

Риск систематической ошибки

Таблицы и представляют результаты оценки качества клинических испытаний и обсервационных исследований, соответственно. Качество клинических испытаний было оценено как в основном от низкого до среднего, и только одно исследование было признано высоким. По крайней мере, один элемент качества не был четко указан во всех обсервационных исследованиях.

Таблица 2

Результаты оценки качества интервенционных исследований в соответствии с Кокрановским справочником вмешательств

UR двойная шторкаT, слепое РКИ 1992 [44]T

Источник	Тип исследования	Ошибка отбора		Ошибка производительности	Ошибка обнаружения	Ошибка обнаружения	Предвзятость в отчетности
		1.Генерация случайной последовательности	2. Сокрытие распределения	3. Ослепление участников и персонала	4. Ослепление оценки результатов	5. Неполные данные о результатах	6. Выборочная отчетность	7. Другая систематическая ошибка
ВЫПОЛНИТЬ Jamerson et al. 2008 [40]	Мультицентровое исследование в США и Северной Европе	UR	LR	LR	LR	LR	UR	UR
ALLHAT3
двойной слепой	ALLHAT 2002 [24] LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR
Chalmers et al.2000 [28]	двойной слепой RCT	UR	UR	LR	LR	LR	LR	UR
EWPHE Amery et al. 1985 [31], Fletcher 1991 [32], Staessen et al. 1989 [33] Staessen et al. 1991 [34]	двойная шторка RCT	LR	UR	LR	LR	HR	LR	UR
HSCS 1974 [36]	UR
UR 902	LR	UR	UR	LR	HR
Пилот HYVET Bulpitt et al.2003 [39]	RCT	LR	LR	HR	HR	LR	LR	LR
HYVET Beckett et al. 2008 [37]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	UR	LR	LR
Kuramoto et al. 1981 [41]	Проспективное клиническое исследование	UR	UR	UR	UR	HR	LR	HR
MRC-O исследование 1992 [44]
	UR	LR	LR	HR	UR	HR
SHELL Malacco et al.2003 [44]	RCT открытая конструкция	LR	UR	HR	HR	HR	LR	HR
Пилот SHEP Hulley et al. 1985 [46] Perry et al. 1986 [47] Perry et al. 1989 [48]	двойное слепое РКИ	LR	UR	LR	LR	HR	UR	UR
SHEP SHEP Group 1991 [49], Hawkins 1993 [49], Hawkins Perry et al.2000 [51], Kostis et al. 1997 [52], Curb et al. 1996 [53], Savage et al. 1998 [58], Somes et al. 1999 [55]	двойное слепое РКИ	LR	LR	LR	LR	LR	LR	UR

Таблица 3

Результаты обсервационных исследований качества в соответствии с CASP

6 Nur6 La . 1990 [42]6 N6 N

Источник	Целенаправленная проблема	Соответствующий метод	Набор	Выбор средств контроля	Измерение воздействия	Измерение результатов	Выявленные мешающие факторы?	Смешивающие факторы в дизайне / анализе	Последующее наблюдение завершено	Последующее наблюдение продолжительное	Поверить результатам	Результаты применимы	Результаты соответствуют доказательствам
Dhalla et al.2013 [29]	Y	Y	Y	Y	U	Y	Y	Y	Y	Y	Y	U
. 1997 [35]	Y	Y	Y	Y	N	N	Y	Y	U	Y	Y	N
Y	U	Y	Y	N	U	Y	Y	U	U	Y	U
N
N	N	N	.1997 [56]	Y	U	Y	Y	U	U	N	N	Y	Y	U	Y

U 9030 900 рекомендации

На основании выявленных доказательств и дополнительных ссылок, представляющих интерес, мы разработали три рекомендации, которые представлены в Дополнительном файле 5: Таблица S4. Было сочтено, что все рекомендации имеют слабую силу и низкое качество доказательств.Дополнительный файл 5: Таблица S4 отображает причины силы и качества доказательств, а также основные статьи, которые составляют доказательную базу для каждой рекомендации, хотя все включенные исследования были приняты во внимание для баланса риска / пользы во время встреч группы.

Мы обнаружили, что тиазиды снижали показатели сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо у пожилых людей, особенно в отношении риска инсульта, и это преимущество было клинически значимым по сравнению с риском.

Для сравнения тиазидов с другими гипотензивными препаратами имеющиеся доказательства более ограничены для нашей возрастной группы.Данные по сравнению тиазидов с блокаторами кальциевых каналов доступны в трех исследованиях с противоречивыми результатами. В одном рандомизированном контролируемом исследовании (ACCOMPLISH) комбинация ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом была менее эффективной, чем комбинация ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов амлодипином [40]. Это соответствует рекомендациям руководства NICE по выбору блокаторов кальциевых каналов в качестве терапии первой линии у взрослых старше 55 лет [6]. Напротив, два исследования не показали значительных различий между тиазидами и блокаторами кальциевых каналов [24, 43].На основании этих данных общая рекомендация о том, что тиазиды менее эффективны, чем блокаторы кальциевых каналов у пожилых людей, не могла быть разработана, но была дана конкретная рекомендация для комбинированного лечения беназеприлом и гидрохлоротиазидом, основанная на данных ACCOMPLISH. Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией.

Данные по сравнению тиазидов с β-адреноблокаторами были доступны в исследовании MRC-O [44]. В анализе, сравнивающем две группы лечения, у пациентов, получавших гидрохлоротиазид, было меньше коронарных событий.Не удалось найти исследований, сравнивающих тиазиды с ингибиторами АПФ при лечении гипертонии у пожилых пациентов.

Включенные исследования сообщили о различных типах тиазидов, и мы не нашли никаких доказательств того, что определенные типы тиазидов могут быть более безопасными для пожилых людей. Благоприятные эффекты не ограничивались каким-либо конкретным типом тиазидов.

В исследованиях, включенных в наш обзор, результаты были неоднозначными в отношении любой связи с нежелательными явлениями, за исключением повышенного риска подагры [32, 35, 44].В отсутствие исследований, показывающих клинически значимые исходы побочных эффектов в возрастной группе ≥65 лет, и с учетом данных о потенциальных преимуществах, мы не нашли никаких оснований для разработки рекомендации о прекращении приема тиазидов в целом для лечения. гипертонии у пожилых людей.

Помимо рисков, связанных с лечением тиазидами, было высказано предположение о потенциальном защитном эффекте тиазидов в отношении риска переломов из-за снижения выведения кальция с мочой.Два наблюдательных исследования в нашей СТО затрагивали эту тему, но показали противоречивые результаты [42, 56]. В двух других обсервационных исследованиях с участием пожилых людей у ​​потребителей тиазидов не было более низкого риска перелома шейки бедра [60, 61], в то время как другое обсервационное исследование показало защитный эффект при длительном применении, особенно при применении высоких доз тиазида [62]. . Таким образом, доказательства неубедительны для рекомендации тиазидов для профилактики переломов у пожилых людей с гипертонией.

Использование тиазидов было связано с повышенным риском подагры в одном наблюдательном исследовании, а в двух рандомизированных контролируемых исследованиях частота подагры была выше в группе диуретиков [32, 35, 44].Тиазиды включены в список STOPP для пациентов с подагрой в анамнезе и должны быть тщательно рассмотрены у пациентов с подагрой в соответствии с рекомендациями Американского колледжа ревматологии по лечению подагры [9, 59]. Наблюдательное исследование не обнаружило значимой связи с подагрой при более низких дозах тиазидов, хотя доверительный интервал был широким. Кроме того, в представляющем интерес СР по заболеваемости и смертности при лечении артериальной гипертензии с помощью различных препаратов низкие дозы тиазидов (эквивалент 25 мг / сут HCT) превосходили по снижению смертности и ишемической болезни сердца, чем высокие дозы [58], хотя это систематический обзор не фокусировался на пожилых людях.Рассматривая эти данные в целом, мы разработали рекомендацию в отношении применения низких доз тиазидов в целом. Эта рекомендация была обсуждена и одобрена редакцией.

Третья рекомендация была разработана на основе данных исследования EWPHE, в котором гидрохлоротиазид / триамтерен не продемонстрировали положительного эффекта в возрастной группе 80 лет и старше. Доказательства эффективности других типов тиазидов у очень пожилых людей отсутствовали, поэтому эта рекомендация была ограничена этим конкретным лечением.Эта рекомендация в настоящее время обсуждается редакцией, и окончательное решение еще не принято.

Обсуждение

В нашем систематическом обзоре изучались преимущества и риски лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей. Этот систематический обзор был одним из серии систематических обзоров широко используемых лекарств у пожилых людей и был направлен на выявление доказательств для разработки рекомендаций, касающихся ненадлежащего использования и отмены этих лекарств у пожилых людей.В целом, данные свидетельствуют о пользе лечения тиазидами для лечения гипертонии у пожилых людей в отношении клинически значимых результатов, таких как сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость, особенно инсульт.

Эти результаты соответствуют результатам, полученным в более молодых популяциях, где тиазиды, по-видимому, снижают смертность, инсульт, сердечно-сосудистые события и ишемическую болезнь сердца [63]. За исключением снижения смертности, которое было менее очевидным в нашей возрастной группе, мы получили аналогичные результаты.Несмотря на то, что тиазиды относятся к числу препаратов, часто вызывающих госпитализацию [8, 64], в настоящем исследовании такого исхода не обнаружено. Мы обнаружили повышенный риск подагры, но неоднозначные результаты в отношении других побочных эффектов [32, 35, 44]. Частые побочные эффекты тиазидов включают дисбаланс электролитов, но наш систематический обзор был сосредоточен на клинических исходах, и мы не включили исследования, в которых сообщалось об отклонениях от нормы лабораторных измерений.

На основании выявленных доказательств были разработаны три рекомендации по возможному прекращению или снижению дозы тиазидов.Хотя также были выявлены некоторые доказательства рисков, связанных с лечением тиазидами, исследовательская группа сочла, что общая рекомендация по прекращению лечения тиазидами у пожилых людей была бы неуместной.

Несмотря на продолжающееся в настоящее время обсуждение того, что хлорталидон может превосходить гидрохлоротиазид в предотвращении сердечно-сосудистых событий, мы не нашли убедительных доказательств того, что определенные тиазиды могут быть более эффективными при лечении гипертонии [65]. Некоторые исследования показывают, что хлорталидон более эффективен по сравнению с гидрохлоротиазидом [66, 67].Напротив, мы включили ретроспективное когортное исследование, которое не показало существенной разницы в отношении эффективности обоих препаратов, но в этом исследовании хлорталидон был связан с большим количеством побочных эффектов у пожилых пациентов. Однако этот эффект в основном наблюдался при применении высоких доз хлорталидона [29].

Решение о наиболее эффективных классах гипотензивных препаратов для пожилых людей усложняется сопутствующими заболеваниями и взаимодействием других препаратов, которые необходимо принимать во внимание. Ни одно из включенных исследований не фокусировалось на ослабленных пожилых людях или людях с мультиморбидностью.Кроме того, практически отсутствовала информация о функциональном статусе, когнитивном статусе, полипрагмазии или мультиморбидности. Полифармазия очень распространена среди пожилых людей: одна треть взрослых в возрасте 65 лет и старше принимает 5 или более препаратов в день [68, 69]. Полифармазия увеличивает риск нежелательных явлений из-за взаимодействий и может не подходить для всех пациентов. Полифармация не оценивалась ни в одном из включенных нами исследований. В исследование HYVET были включены очень старые пациенты в возрасте 80 лет и старше, но участники были относительно здоровы и соответствовали своей возрастной группе [37].Чтобы сделать более обоснованные выводы у старых, ослабленных пациентов с гипертонической болезнью и мультиморбидностью, необходимы исследования, сосредоточенные на этой группе пациентов.

У нашего исследования есть ограничения. Во-первых, мы нашли достаточно доказательств для тиазидов по сравнению с плацебо, но данные по сравнению с другими специфическими видами гипотензивных препаратов ограничены. Дальнейший поиск в базе данных интервенционных и наблюдательных исследований мог бы предоставить дополнительные данные по этой теме. Тем не менее, мы сосредоточились не на обзоре данных о тиазидах в сравнении с другими гипотензивными препаратами, а на выявлении общих рисков и преимуществ их лечения у пожилых пациентов.Во-вторых, мы не разработали никаких рекомендаций в пользу тиазидов, потому что наши рекомендации предназначены для уменьшения количества ненадлежащих лекарств. Кроме того, наши языковые критерии для включения могли ограничить количество включенных исследований, но мы охватили широкий спектр языков.

Наши рекомендации будут интегрированы в электронный инструмент поддержки принятия решений, направленный на снижение полипрагмазии у пожилых пациентов. Инструмент разработан для врачей общей практики (ВОП), чтобы помочь им оптимизировать лечение пациентов с помощью лекарств.Данные пациента вводятся в электронную форму отчетности, и инструмент предоставляет врачу общей практики конкретные рекомендации для пациента, какие лекарства можно или нужно отменить, переключить на более подходящий препарат или уменьшить дозировку. Врачей общей практики обучают использованию инструмента поддержки. Однако инструмент не ставит своей целью подмену клинических суждений. Таким образом, решения о назначении или отмене тиазидов должны приниматься с учетом симптомов и индивидуальных характеристик каждого пациента, включая любые другие гипотензивные препараты, которые пациент может принимать, и вовлечение пожилого человека в процесс принятия решения.Этот инструмент в настоящее время используется и оценивается в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 3900 пациентов [11].

Выводы

Лечение низкими дозами тиазидных или тиазидоподобных диуретиков у взрослых в возрасте 65 лет и старше в целом целесообразно. Пациентам с подагрой в анамнезе следует избегать применения тиазидов. В настоящее время данных о том, являются ли другие гипотензивные средства более эффективными или более безопасными, слишком мало, чтобы делать определенные выводы. Пациенты с мультиморбидностью, полипрагмазией и пациенты очень пожилого возраста недостаточно представлены в клинических исследованиях.Преимущества для этих групп пациентов менее очевидны.

Финансирование

Исследование PRIMA-eDS было поддержано грантом Европейской комиссии в рамках 7-й рамочной программы (грант № 305388–2). Работа YVM также была поддержана грантом Центра трансляционных исследований безопасности пациентов при первичной медицинской помощи NIHR Большого Манчестера. Публикация этой статьи финансировалась Школой первичных исследований Национального института здравоохранения Великобритании при Манчестерском университете.

Наличие данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этой статьи, включены в статью (и дополнительные файлы к ней).

Об этом дополнении

Эта статья была опубликована как часть BMC Geriatrics Volume 17 Supplement 1, 2017: Доказательная база часто назначаемых лекарств пожилым пациентам: серия систематических обзоров в качестве основы для рекомендаций в PRIMA-eDS -инструмент для уменьшения нежелательной полипрагмазии. Полное содержание дополнения доступно на сайте https: // bmcgeriatr.biomedcentral.com/articles/supplements/volume-17-supplement-1.

Аббревиатуры

9 902 902 902 902 902 902 9026 Критическая программа болезни Eighth Joint Guidelines PIC Популяционное исследование вмешательство, сравнение, исходы и дизайн исследования

ACE	Ангиотензинпревращающий фермент
AMSTAR	Оценка нескольких систематических обзоров
CASP	ССЗ	Сердечно-сосудистые заболевания
DARE	База данных рефератов или обзоров эффектов
ESH / ESC	Рекомендации Европейского общества гипертонии / Европейского общества кардиологов
Оценка 9012 Разработка и оценка
HSCS	Кооперативная исследовательская группа по гипертонии и инсульту
HTA	Оценка медицинских технологий
HYVET	Гипертония в исследовании очень пожилых людей
9	IPA	International Pharmaceutical Abstracts
IS	Интервенционное исследование
JNC-7	Седьмой отчет Объединенного национального комитета
JNC-8		Инфаркт миокарда
MRCO-O	Совет по медицинским исследованиям, старый
NICE	Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации
OS	Наблюдательное исследование
PRIMA-eDS	Полифармация при хронических заболеваниях: сокращение числа нежелательных лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений
PRISMA	Предпочтительные элементы отчетности для Systemtaic Обзоры и метаанализы
РКИ	Рандомизированное контролируемое исследование
SAE	Серьезное нежелательное явление
SHEP	Систолическая гипертензия

Вклад авторов

Неха Каусик, Адрин Вудхэм, Штеффен Хюбнер и Кристина Соммерауер выбрали включенные исследования, извлекли данные и провели оценку качества.Анна Реном-Гитерас, Неха Каусик, Адрин Вудхэм и Кристина Соммерауер подготовили рекомендации для обсуждения с Андреасом Сённиксеном, Илккой Куннамо, Дэвидом Ривзом и Иоландой Мартинес. Кристина Соммерауэр разработала рукопись при поддержке Нехи Каусик, Анны Реном-Гитерас, Иоланды Мартинес и Дэвида Ривза. Все авторы критически рассмотрели проект и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Утверждение этических норм и согласие на участие

Не применимо.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Сноски

Электронные дополнительные материалы

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12877-017-0576-3) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Информация для авторов

Кристина Соммерауер, электронная почта: [email protected].

Неха Кошик, электронная почта: [email protected].

Адрин Вудхэм, электронная почта: [email protected].

Анна Реном-Гитерас, электронная почта: tac.ramtulasedcrap@moneRA.

Иоланда В. Мартинес, электронная почта: [email protected].

Дэвид Ривз, электронная почта: [email protected].

Илкка Куннамо, электронная почта: if.micedoud@omannuk.Аккли.

Thekraiat Al Quran, электронная почта: oj.ude.tsuj@naruqlamt.

Штеффен Хюбнер, электронная почта: [email protected].

Андреас Сённиксен, электронная почта: [email protected].

Литература

1. Ллойд-Джонс Д.М., Эванс Дж. К., Леви Д. Гипертония у взрослых людей всех возрастных категорий: текущие результаты и контроль в обществе. ДЖАМА. 2005. 294 (4): 466–472. DOI: 10.1001 / jama.294.4.466. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Musini VM, Tejani AM, Bassett K, Wright JM.Фармакотерапия гипертонии у пожилых людей. Кокрановская база данных систематических обзоров 2010 г .; (12). [PubMed] 3. Benetos A, Rossignol P, Cherubini A, Joly L, Grodzicki T, Rajkumar C, Strandberg TE, Petrovic M. Полифармация у стареющего пациента: управление гипертонией у восьмидесятилетних детей. ДЖАМА. 2015; 314 (2): 170–180. DOI: 10.1001 / jama.2015.7517. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, et al.Рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г .: рабочая группа Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) Eur Heart J. 2013; 34 (28) : 2159–2219. DOI: 10,1093 / eurheartj / eht151. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб С., Хэндлер Дж., Лакленд Д.Т., ЛеФевр М.Л., Маккензи Т.Д., Угедегбе О. и др. Основанное на фактах руководство 2014 года по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8) JAMA.2014. 311 (5): 507–520. DOI: 10.1001 / jama.2013.284427. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Агарвал Р. Лечение гипертонии гемодиализом улучшает симптомы, которые, казалось бы, не связаны с избыточным объемом. Пересадка нефрола Dial. 2016; 31 (1): 142–149. DOI: 10.1093 / ndt / gfv371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Гринберг А. Диуретические осложнения. Am J Med Sci. 2000. 319 (1): 10–24. DOI: 10.1016 / S0002-9629 (15) 40676-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Никель СН, Рюдингер Дж.М., Мессмер А.С., Майл С., Пенг А., Бодмер М., Крессиг Р.В., Краехенбюль С., Бингиссер Р.Посещение медикаментозного отделения неотложной помощи пожилыми пациентами с неспецифическими жалобами. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2013; 21: 15. DOI: 10.1186 / 1757-7241-21-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Галлахер П., Райан С., Бирн С., Кеннеди Дж., О’Махони Д. STOPP (средство проверки рецептов пожилых людей) и START (средство проверки, предупреждающее врачей о правильном лечении). Подтверждение консенсуса. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008. 46 (2): 72–83. DOI: 10.5414 / CPP46072. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Бойд CM, Дарер Дж., Боулт С., Жареный LP, Боулт Л., Ву А.В. Руководящие принципы клинической практики и качество помощи пожилым пациентам с множественными сопутствующими заболеваниями: последствия для оплаты труда. ДЖАМА. 2005. 294 (6): 716–724. DOI: 10.1001 / jama.294.6.716. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Сонничсен А., Трампиш США, Рикерт А., Пикколиори Дж., Фогеле А., Фламм М., Йоханссон Т., Эсмаил А., Ривз Д., Лоффлер С. и др. Полифармация при хронических заболеваниях — уменьшение количества несоответствующих лекарств и побочных эффектов у пожилых людей с помощью электронной поддержки принятия решений (PRIMA-eDS): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования.Испытания. 2016; 17:57. DOI: 10.1186 / s13063-016-1177-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Хиггинс Дж. GS. Кокрановское руководство для систематических обзоров вмешательств. Версия 5.1.0 [обновлено в марте 2011 г.] Кокрановское сотрудничество. 2011. Доступно на http://handbook-5-1.cochrane.org/.13. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP, Clarke M, Devereaux PJ, Kleijnen J, Moher D. Заявление PRISMA для составления систематических обзоров и метаанализов исследований, оценивающих медицинские вмешательства: объяснение и проработка.PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000100. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г.. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ши Б.Дж., Гримшоу Д.М., Уэллс Г.А., Берс М., Андерссон Н., Хамель С., Портер А.С., Тагвелл П., Мохер Д., Боутер Л.М. Разработка AMSTAR: инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров.BMC Med Res Methodol. 2007; 7: 10. DOI: 10.1186 / 1471-2288-7-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, Bouter LM, Kristjansson E, Grimshaw J, Henry DA, Boers M. AMSTAR — надежный и действенный инструмент измерения для оценки методологического качества систематических обзоров. J Clin Epidemiol. 2009. 62 (10): 1013–1020. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2008.10.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Программа CAS. 11 вопросов, которые помогут вам разобраться в исследовании случай-контроль.2013. [Google Scholar] 18. Программа CAS. 12 вопросов, которые помогут вам разобраться в когортном исследовании. 2013. [Google Scholar] 19. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schunemann HJ. От доказательств к рекомендациям. BMJ (изд. Клинических исследований) 2008; 336 (7652): 1049–1051. DOI: 10.1136 / bmj.39493.646875.AE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. Что такое «качество доказательств» и почему это важно для врачей? BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7651): 995–998.DOI: 10.1136 / bmj.39490.551019.BE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schunemann HJ. ОЦЕНКА: формирующийся консенсус по оценке качества доказательств и силы рекомендаций. BMJ (Издание клинических исследований) 2008; 336 (7650): 924–926. DOI: 10.1136 / bmj.39489.470347.AD. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Qaseem A, Snow V, Owens DK, Shekelle P. Разработка руководств по клинической практике и руководящих положений Американского колледжа врачей: краткое изложение методов.Ann Intern Med. 2010. 153 (3): 194–199. DOI: 10.7326 / 0003-4819-153-3-201008030-00010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Каннамо И. Справочник по методологии для руководств по доказательной медицине, его резюме доказательств и правила поддержки принятия решений EBMeDS. 2016. [Google Scholar] 24. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные исходы у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска, рандомизированных по группе ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов по сравнению с диуретиком: исследование гипотензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT)ДЖАМА. 2002. 288 (23): 2981–997. [PubMed] 25. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Основные сердечно-сосудистые события у пациентов с артериальной гипертензией, рандомизированных в группу доксазозина и хлорталидона: гипотензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT). Группа совместных исследований ALLHAT. ДЖАМА. 2000. 283 (15): 1967–975. [PubMed] 26. Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT. Диуретик против альфа-блокатора в качестве первого шага антигипертензивной терапии: окончательные результаты исследования гипотензивного и гиполипидемического лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT).Гипертония. 2003. 42 (3): 239–46. [PubMed] 27. Барзилай Дж. И., Дэвис Б. Р., Беттанкур Дж., Марголис К. Л., Гофф Д. К. Младший, Блэк Х., Хабиб Г., Эллсворт А., Форс РВ, Вигманн Т. и др. Сердечно-сосудистые исходы при использовании доксазозина по сравнению с хлорталидоном для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей с нарушениями глюкозы и без них: отчет из исследования ALLHAT. J Clin Hypertens (Гринвич) 2004; 6 (3): 116–125. DOI: 10.1111 / j.1524-6175.2004.03216.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Чалмерс Дж., Кастень А., Морган Т., Частанг К.Долгосрочная эффективность новой фиксированной комбинации очень низких доз ингибитора ангиотензинпревращающего фермента / диуретика в качестве терапии первой линии у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. J Hypertens. 2000. 18 (3): 327–337. DOI: 10.1097 / 00004872-200018030-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Дхалла И.А., Гомес Т., Яо З., Нагге Дж., Персо Н., Хеллингс К., Мамдани М.М., Джурлинк Д.Н. Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом для лечения артериальной гипертензии у пожилых людей: популяционное когортное исследование. Ann Intern Med.2013. 158 (6): 447–455. DOI: 10.7326 / 0003-4819-158-6-201303190-00004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Эмери А., Биркенхагер В., Брикско Р., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Эффективность лечения гипотензивными препаратами в зависимости от возраста, пола, артериального давления и перенесенных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов старше 60 лет. Lancet (Лондон, Англия) 1986; 2 (8507): 589–592. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (86)

-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Эмери А., Биркенхагер В., Брикско П., Булпит С., Клемент Д., Деруайттер М., Де Шепдрайвер А., Доллери С., Фагард Р., Форетт Ф. и др. Смертность и заболеваемость являются результатами исследования Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Lancet (Лондон, Англия) 1985; 1 (8442): 1349–1354. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (85)-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Флетчер А.Е. Неблагоприятные эффекты лечения в испытании Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 42С – 44С.DOI: 10.1016 / 0002-9343 (91)-Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw P, Fagard R, Fletcher A, Forette F, Leonetti G, Nissinen A, O’Malley K, et al. Связь между смертностью и леченным артериальным давлением у пожилых пациентов с гипертонией: отчет Европейской рабочей группы по высокому артериальному давлению у пожилых людей. BMJ. 1989. 298 (6687): 1552–1556. DOI: 10.1136 / bmj.298.6687.1552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Стаессен Дж.Смертность и лечение артериального давления у пациентов Европейской рабочей группы по повышенному артериальному давлению у пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (приложение 3A): 3A – 3S. [PubMed] [Google Scholar] 35. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J. Тиазидные диуретики и начало антиподагрической терапии. J Clin Epidemiol. 1997. 50 (8): 953–959. DOI: 10.1016 / S0895-4356 (97) 00101-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Влияние гипотензивной терапии на рецидив инсульта. Совместная исследовательская группа по гипертонии и инсульту.ДЖАМА. 1974, 229 (4): 409–418. [PubMed] 37. Беккет Н.С., Петерс Р., Флетчер А.Е., Стаессен Дж. А., Лю Л., Думитраску Д., Стояновский В., Антикайнен Р. Л., Никитин Ю., Андерсон С. и др. Лечение артериальной гипертензии у пациентов в возрасте 80 лет и старше. N Engl J Med. 2008. 358 (18): 1887–1898. DOI: 10.1056 / NEJMoa0801369. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Питерс Р., Беккет Н., Форетт Ф., Туомилехто Дж., Кларк Р., Ричи С., Уолдман А., Уолтон И., Поултер Р., Ма С. и др. Случаи деменции и снижения артериального давления при гипертонии в исследовании когнитивных функций для очень пожилых людей (HYVET-COG): двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Lancet Neurol. 2008. 7 (8): 683–689. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (08) 70143-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Результаты пилотного исследования гипертонии в исследовании очень пожилых людей. J Hypertens. 2003. 21 (12): 2409–2417. DOI: 10.1097 / 00004872-200312000-00030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Джеймерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л., Дахлоф Б., Питт Б., Ши В., Хестер А., Гупте Дж., Гатлин М., Веласкес Э.Дж.Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med. 2008. 359 (23): 2417–2428. DOI: 10.1056 / NEJMoa0806182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Курамото К., Мацусита С., Куваджима И., Мураками М. Проспективное исследование по лечению легкой гипертонии у пожилых людей. Jpn Heart J. 1981; 22 (1): 75–85. DOI: 10.1536 / ihj.22.75. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Лакруа, Аризона, Винпал Дж, Уайт Л.Р., Уоллес Р.Б., Шерр, Пенсильвания, Джордж Л.К., Корнони-Хантли Дж., Остфельд А.М.Тиазидные диуретики и частота переломов шейки бедра. N Engl J Med. 1990. 322 (5): 286–290. DOI: 10.1056 / NEJM19^{13220502. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Малакко Э., Мансия Дж., Раппелли А., Менотти А., Зуккаро М. С., Коппини А. Лечение изолированной систолической гипертензии: результаты исследования SHELL. Кровавый пресс. 2003. 12 (3): 160–167. DOI: 10.1080 / 08037050310009545. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Рабочая группа MRC. Испытание Совета медицинских исследований по лечению гипертонии у пожилых людей: основные результаты.BMJ. 1992. 304 (6824): 405–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 45. Птица А.С., Близард Р.А., Манн А.Х. Лечение гипертонии у пожилых людей: оценка связи уровня артериального давления и его снижения с когнитивными функциями. J Hypertens. 1990. 8 (2): 147–152. DOI: 10.1097 / 00004872-1900-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Hulley SB, Furberg CD, Gurland B, McDonald R, Perry HM, Schnaper HW, Schoenberger JA, Smith WM, Vogt TM. Программа «Систолическая гипертензия у пожилых» (SHEP): антигипертензивная эффективность хлорталидона.Am J Cardiol. 1985. 56 (15): 913–920. DOI: 10.1016 / 0002-9149 (85)}

-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Перри Х.М., младший, Макдональд Р.Х., Халли С.Б., Смит В.М., Фурберг С.Д., Гринлик М.Р., Куллер Л.Х., Шнапер Х.В., Шенбергер Дж. А., Фогт TM. Систолическая гипертензия у пожилых людей, пилотное исследование (SHEP-PS): опыт заболеваемости и смертности. J Hypertens z. 1986; 4 (6): S21 – S23. [PubMed] [Google Scholar] 48. Перри Х. М., мл., Смит В. М., Макдональд Р. Х., Блэк Д., Катлер Дж. А., Фурберг С. Д., Гринлик М. Р., Куллер Л. Х., Шнапер Х. В., Шенбергер Дж. А. и др.Пилотное исследование заболеваемости и смертности при систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP). Инсульт. 1989. 20 (1): 4–13. DOI: 10.1161 / 01.STR.20.1.4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Группа совместных исследований SHEP. Профилактика инсульта путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Окончательные результаты программы «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP). ДЖАМА. 1991. 265 (24): 3255–264. [PubMed] 50. Хокинс СМ. Изолированная систолическая гипертензия, заболеваемость и смертность: опыт SHEP.Am J Geriatr Cardiol. 1993. 2 (5): 25–27. [PubMed] [Google Scholar] 51. Перри Х.М., младший, Дэвис Б.Р., Прайс Т.Р., Эпплгейт В.Б., Филдс В.С., Гуральник Дж.М., Куллер Л., Прессел С., Стамлер Дж., Пробстфилд Дж. Влияние лечения изолированной систолической гипертензии на риск развития различных типов и подтипов инсульта: программа систолической гипертензии у пожилых людей (SHEP) JAMA. 2000. 284 (4): 465–471. DOI: 10.1001 / jama.284.4.465. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Костис Дж. Б., Дэвис Б. Р., Катлер Дж., Гримм Р. Х., младший, Берге К. Г., Коэн Дж. Д., Лейси С. Р., Перри Х. М., младший, Блауфокс, доктор медицины, Вассертхейл-Смоллер С. и др.Профилактика сердечной недостаточности путем лечения антигипертензивными препаратами у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Совместная исследовательская группа SHEP. ДЖАМА. 1997. 278 (3): 212–216. DOI: 10.1001 / jama.1997.03550030052033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, Black H, Camel G, Davis BR, Frost PH, Gonzalez N, et al. Влияние антигипертензивной терапии на основе диуретиков на риск сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых пациентов с диабетом и изолированной систолической гипертензией.Систолическая гипертензия в программе совместной исследовательской группы пожилых людей. ДЖАМА. 1996. 276 (23): 1886–1892. DOI: 10.1001 / jama.1996.03540230036032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, Schron EB, Applegate WB, Black HR, Cohen J, Davis BR, Frost P, Smith W и др. Влияние длительной антигипертензивной терапии низкими дозами на основе диуретиков на уровни глюкозы, липидов, мочевой кислоты и калия у пожилых мужчин и женщин с изолированной систолической гипертензией: программа систолической гипертензии у пожилых людей.Совместная исследовательская группа SHEP. Arch Intern Med. 1998. 158 (7): 741–751. DOI: 10.1001 / archinte.158.7.741. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, Cushman WC, Applegate WB. Роль диастолического артериального давления при лечении изолированной систолической гипертензии. Arch Intern Med. 1999; 159 (17): 2004–2009. DOI: 10.1001 / archinte.159.17.2004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Вейланд С., Р. А., Кейл Ю., Льюис М., Деннлер Х.-Дж., Вельцель Д. Тиазидные диуретики и риск перелома бедра среди женщин 70-79 лет, лечившихся от гипертонии.Eur J Pub Health. 1997. 7 (3): 335–340. DOI: 10.1093 / eurpub / 7.3.335. [CrossRef] [Google Scholar] 57. Staessen J. Детерминанты и прогностическое значение мочевой кислоты в сыворотке у пожилых пациентов Европейской рабочей группы по высокому кровяному давлению в исследовании пожилых людей. Am J Med. 1991; 90 (3А): 50С – 54С. [PubMed] [Google Scholar] 58. Райт Дж. М., Ли СН, Чемберс Г.К. Систематический обзор антигипертензивной терапии: помогают ли фактические данные в выборе препарата первого ряда? CMAJ. 1999. 161 (1): 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Кханна Д., Фицджеральд Дж. Д., Кханна П. П., Бэ С., Сингх М. К., Неоги Т., Пиллинджер М. Х., Мерилл Дж., Ли С., Пракаш С. и др. Рекомендации Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Часть 1: систематические нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (10): 1431–1446. DOI: 10.1002 / acr.21772. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Каули Дж. А., Каммингс С. Р., Сили Д. Г., Блэк Д., Браунер В., Куллер Л. Х., Невитт М. С.. Влияние тиазидных диуретиков на костную массу, переломы и падения.Изучение группы исследования остеопоротических переломов. Ann Intern Med. 1993. 118 (9): 666–673. DOI: 10.7326 / 0003-4819-118-9-1910-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Heidrich FE, Stergachis A, Gross KM. Использование мочегонных препаратов и риск перелома шейки бедра. Ann Intern Med. 1991. 115 (1): 1–6. DOI: 10.7326 / 0003-4819-115-1-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Herings RM, Stricker BH, de Boer A, Bakker A, Sturmans F, Stergachis A. Текущее использование тиазидных диуретиков и профилактика переломов бедренной кости.J Clin Epidemiol. 1996. 49 (1): 115–119. DOI: 10.1016 / 0895-4356 (95) 00552-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Райт Дж. М., Мусини В. М.. Препараты первого ряда при гипертонии. Кокрановская база данных Syst Rev.2009; 3: CD001841. [PubMed] [Google Scholar] 64. Kongkaew C, Hann M, Mandal J, Williams SD, Metcalfe D, Noyce PR, Ashcroft DM. Факторы риска госпитализации, связанные с побочными эффектами лекарств. Фармакотерапия. 2013. 33 (8): 827–837. DOI: 10.1002 / phar.1287. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Нефф KM, Nawarskas JJ.Гидрохлоротиазид в сравнении с хлорталидоном при лечении артериальной гипертензии. Cardiol Rev.2010; 18 (1): 51–56. DOI: 10.1097 / CRD.0b013e3181c61b52. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Дорш М.П., ​​Гиллеспи Б.В., Эриксон С.Р., Блеске Б.Е., Ведер А.Б. Хлорталидон снижает сердечно-сосудистые события по сравнению с гидрохлоротиазидом: ретроспективный когортный анализ. Гипертония. 2011. 57 (4): 689–694. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.110.161505. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Руш Г.К., Холфорд Т.Р., Гуддати А.К.Хлорталидон в сравнении с гидрохлоротиазидом в снижении сердечно-сосудистых событий: систематический обзор и сетевой метаанализ. Гипертония. 2012. 59 (6): 1110–1117. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.112.1

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Барат I, Андреасен Ф, Дамсгаард Э.М. Употребление наркотиков 75-летними людьми, проживающими в собственных домах. Eur J Clin Pharmacol. 2000. 56 (6–7): 501–509. DOI: 10.1007 / s002280000157. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Glaeske G, S. C. BARMER GEK Arzneimittelreport.2013. [Google Scholar]

Evaluating Potential Diuretic Overuse

Ноябрь / декабрь 2013 г. Марк Д. Коггинс, PharmD, CGP, FASCP Современная гериатрическая медицина Vol. 6 № 6 стр. 5 Мочегонные препараты обычно используются для лечения множества состояний, широко распространенных среди пожилых людей, включая гипертонию, сердечную недостаточность и отеки (легочные и систематические).Широко рекламируемые в медицинской литературе, они часто считаются препаратами первой линии в руководствах по лечению гипертонии из-за их хорошо задокументированной пользы в снижении артериального давления, снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также снижении частоты инсультов и сердечной недостаточности.1 Недавнее исследование, опубликованное в JAMDA , увеличило дискуссии о потенциальном злоупотреблении диуретиками у пожилых людей, которые подвергаются значительно большему риску побочных эффектов, связанных с диуретиками.Автор исследования, Мартин Велинг, директор клинической фармакологии Центра геронтофармакологии Мангейма при Гейдельбергском университете в Германии, предполагает, что низкая стоимость этих лекарств наряду с неверным толкованием рекомендаций по лечению и неспособностью адекватно снизить риски мочегонных препаратов в медицине. пожилых людей, привел к опасному неправильному использованию и чрезмерному использованию этих лекарств, синдрому чрезмерного употребления, который он называет morbus diureticus ,2 Категории и механизм действия диуретиков Диуретики увеличивают диурез и натрийурез, подавляя реабсорбцию натрия в различных сегментах почек.Повышенный диурез и фильтрация лишней воды из крови снижает объем крови, который должно перекачивать сердце, а также снижает кровяное давление. Все диуретики индуцируют почечный синтез простагландинов, что увеличивает почечный кровоток и перераспределение почечного коркового кровотока3 Петлевые диуретики Петлевые диуретики, наиболее сильные диуретики, блокируют транспорт хлорида натрия в восходящей ветви почки, которая регулирует значительную часть реабсорбции натрия.Поскольку они обладают более коротким действием, чем тиазиды, они более подходят для лечения отеков, чем более длительная терапия гипертонии. Тиазидные диуретики Наиболее часто используемые диуретики, отдельно и в сочетании с другими лекарствами, тиазидные диуретики подавляют переносчик хлорида натрия в дистальных канальцах. Они менее эффективны в обеспечении диуреза и натрийуреза, чем петлевые диуретики. Калийсберегающие диуретики Калийсберегающие диуретики, обладающие относительно слабым действием на натрий, противодействуют альдостерону в дистальных частях нефрона, от поздних дистальных канальцев до собирательного канала.Они не вызывают гипокалиемии и часто используются вместе с другими диуретиками для предотвращения гипокалиемии. Подтверждающие доказательства использования диуретиков Программа «Систолическая гипертензия у пожилых» продемонстрировала, что использование хлорталидона у пожилых пациентов снижает количество инсультов на 36%, сердечно-сосудистых событий на 32% и смертность от всех причин на 13%. В исследовании «Антигипертензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечного приступа» хлорталидон превзошел альфа-блокатор доксазозин в профилактике инсульта и более эффективен, чем ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприл в профилактике инсульта у чернокожих пациентов.1 В исследовании защиты от повторного инсульта периндоприлом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших периндоприл, ингибитор АПФ вместе с диуретиком индапамидом, был снижен риск инсульта на 43% по сравнению с плацебо, в то время как у пациентов, получавших только периндоприл, риск инсульта снизился только на 5%. . В другом исследовании у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в ​​анамнезе риск инсульта снизился на 31%. В исследовании «Гипертония у очень пожилых людей» индапамид снижал частоту сердечной недостаточности на 64% у пожилых людей с гипертонией.1 Большое метааналитическое исследование с участием более 48000 пациентов показало, что диуретическая терапия снижает риск инсультов на 51%, в то время как бета-адреноблокаторы снижают риск только на 29% .1 Тиазидные диуретики эффективны в предотвращении развития сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией: один крупный метаанализ 18 долгосрочных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показал, что терапия высокими дозами диуретиков снижает риск сердечной недостаточности на 83% , а диуретики в низких дозах снижали риск на 42%.1 Риск и возможность неправильного использования диуретиков Правильное использование диуретиков может дать огромные преимущества; однако медицинские работники должны уделять больше внимания мониторингу побочных эффектов, использованию самых низких эффективных доз, снижению вероятности взаимодействия лекарств и мониторингу лабораторных результатов, чтобы свести к минимуму серьезные события до того, как они произойдут. Эти усилия даже более важны для пожилых пациентов, которые предрасположены к усилению побочных эффектов и взаимодействий с лекарствами из-за полипрагмазии, обычно наблюдаемой у пожилых пациентов. Как отметил Велинг, неспособность медицинских работников интерпретировать преимущества мочегонных препаратов без учета значительных рисков, связанных с этими препаратами, может привести к серьезным негативным последствиям, которые могут превышать пользу. Кроме того, обзор побочных реакций на лекарства, приводящих к госпитализации, показывает, что диуретики входят в пятерку ведущих классов лекарств, и у этих лекарств один из самых низких показателей приверженности к лечению гипертонической болезни первого ряда, отчасти из-за повышенного позыва к мочеиспусканию.2 Опасные метаболические изменения могут произойти при использовании диуретиков, если их не диагностировать и не лечить. В одном исследовании, например, гипонатриемия встречалась у 17% пациентов.2 Риск гипонатриемии, по-видимому, особенно распространен у пожилых пациентов женского пола.1 Гипонатриемия может привести к спутанности сознания, делирию и необратимому повреждению головного мозга, которые могут способствовать возрастному возрасту. слабоумие.2 Использование низких и средних доз диуретиков, а также инструкции пациентам по ограничению потребления жидкости могут помочь минимизировать этот риск.1 Однако ограничение жидкости также может подвергнуть пациентов большему риску обезвоживания.4 Диуретики также могут вызывать гипокалиемию, которая может вызвать сердечную аритмию и внезапную смерть.2 Слабость мышц, связанная с гипокалиемией, может увеличить риск падения для пожилых людей. Некоторым пациентам может потребоваться добавка калия в виде добавок или увеличения потребления продуктов с высоким содержанием калия, таких как томатный сок, апельсиновый сок, чернослив и бананы. Тиазидные диуретики обладают наибольшим потенциалом повышения уровня глюкозы в крови, что вызывает большее беспокойство у пациентов с диабетом или предрасположенных к нему.1,2 Тиазиды также могут повышать уровень общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП. Низкие дозы тиазидных диуретиков и петлевых диуретиков могут повышать уровень мочевой кислоты, что может усугубить подагру у некоторых пациентов.1 У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих терапию диуретиками, часто возникает передозировка, когда им прописывают поддерживающие дозы в два-три раза выше, чем требуется, после того, как достигнута острая компенсация после обострения сердечной недостаточности.Пациенты с тяжелой сердечной или почечной недостаточностью часто являются подходящими кандидатами для комбинированной петлевой и тиазидной терапии; однако пациентам с менее тяжелым заболеванием комбинация может не потребоваться. Диуретики могут непреднамеренно сочетаться, если практикующие врачи не могут тщательно оценить режим лечения пациента, поскольку многие гипотензивные средства, такие как ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина, могут включать гидрохлоротиазид2 Хотя использование высоких доз диуретиков по сравнению с низкими дозами было связано с улучшением смертности, исследования, изучающие эту взаимосвязь, не сосредотачиваются на рассмотрении возможных других рисков, связанных с более высокими дозами диуретиков, включая непереносимость ингибиторов АПФ, снижение функции почек. , и потенциальная венозная тромбоэмболия.2 Лекарственные взаимодействия с диуретиками также вызывают беспокойство. Поскольку эффективность диуретиков зависит от их способности индуцировать синтез простагландинов в почках, использование НПВП, таких как ибупрофен или напроксен, может блокировать действие простагландинов на почки, что приводит к снижению диуретической эффективности.2,4 Было показано, что комбинация НПВП с диуретиками вдвое увеличивает риск госпитализации пациентов с сердечной недостаточностью.Если НПВП назначаются с комбинированными антигипертензивными препаратами, такими как ингибиторы АПФ и БРАС, содержащие диуретик, то эти пациенты подвержены риску тройного эффекта уамми, который описывает значительное увеличение вреда, которое может возникнуть в результате комбинированного применения НПВП, ингибиторов АПФ или ангиотензина. блокаторы рецепторов и диуретики у лиц из группы высокого риска. Летальность около 10% связана с почечной недостаточностью, возникающей из-за этой комбинации4 Рекомендации Чтобы снизить риск и чрезмерное употребление диуретиков, медицинским работникам рекомендуется регулярно оценивать состояние пациентов, получающих диуретики.Периодически следует проводить лабораторный мониторинг электролитного дисбаланса и повышения креатинина (связанного с острым повреждением почек). Пациентов с хронической сердечной недостаточностью следует каждые три-шесть месяцев обследовать на предмет возможности перехода от петлевой терапии к тиазидным диуретикам. Следует оценить дозировку диуретика, чтобы убедиться, что она снижена до соответствующих уровней поддерживающей дозы. Мониторинг обезвоживания и возможных лекарственных взаимодействий должен быть постоянным, и пациенты должны знать о связанном повышенном риске приема диуретиков вместе с некоторыми другими лекарствами, такими как НПВП, особенно в свете их широкой доступности без рецепта.1-4 — Марк Д. Коггинс, PharmD, CGP, FASCP, является директором фармацевтических служб более чем 300 центров квалифицированного медсестринского ухода, которыми управляет Golden Living, и членом правления Американского общества фармацевтов-консультантов. Он был отмечен Комиссией по сертификации в гериатрической фармации премией 2010 года за выдающиеся достижения в гериатрической фармацевтической практике. Ссылки 1. Гроссман Э., Вердеккья П., Шамисс А., Анджели Ф., Ребольди Г.Мочегонное лечение гипертонии. Уход за диабетом . 2011; 34 Приложение 2: S313-S319. 2. Wehling M. Morbus diureticus у пожилых людей: эпидемическое злоупотребление широко применяемой группой лекарств. J Am Med Dir Assoc . 2013; 14 (6): 437-442. 3. Klabunde RE. Диуретики: общая фармакология. Веб-сайт Концепции сердечно-сосудистой фармакологии. http://www.cvpharmacology.com/diuretic/diuretics.htm. Обновлено 29 октября 2012 г.По состоянию на 21 сентября 2013 г. 4. Коггинс М. Медикаментозное поражение почек. Колодец старения . 2013: 6 (1): 8-9. Побочные эффекты, связанные с диуретиками, и лекарственные взаимодействия 3,4 Класс Неблагоприятные побочные эффекты Лекарственные взаимодействия Тиазиды Азотемия, обезвоживание с повышенным риском гиповолемии и гипотензии, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия (в низких дозах), метаболический ацидоз • Дигоксин: повышенный риск токсичности дигоксина • НПВП: снижение диуретического эффекта, повышенный риск госпитализации с хронической сердечной недостаточностью, острое повреждение почек • Бета-адреноблокаторы: потенцирование гипергликемии и гиперлипидемии • Кортикостероиды: повышенный риск гипокалиемии Петля Азотемия, обезвоживание с повышенным риском гиповолемии и гипотензии, дозозависимая ототоксичность, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, метаболический алкалоз • Дигоксин: повышенный риск токсичности дигоксина • НПВП: снижение диуретического эффекта, повышенный риск госпитализации с хронической сердечной недостаточностью, острое повреждение почек • Кортикостероиды: повышенный риск гипокалиемии • Аминогликозиды: повышенный риск ототоксичности и нефротоксичности Калийсберегающий Проблемы с желудком, включая возможную язвенную болезнь; гинекомастия; гиперкалиемия; метаболический ацидоз • Ингибиторы АПФ: повышенный риск гиперкалиемии • НПВП: снижение диуретического эффекта Мочегонный тип Названия диуретиков Тиазид • Комбинации хлорталидона и хлорталидона • Комбинации гидрохлоротиазида (HCTZ) и HCTZ • Индапамид (лозол) Петля • Буметанид (Бумекс) • Фуросемид (Лазикс) • Торсемид (Демадекс) Калийсберегающий • Комбинации амилорида и амилорида • Комбинации спиронолактон (альдактон) и спиронолактона • Комбинации триамтерена и триамтерена (диазид, максзид) Хиназолин (тиазидоподобный) • Метолазон (Зароксилин)

Мочегонные средства | Доктор | Пациент

Диуретики увеличивают выведение с мочой как воды, так и электролитов, и их обычно называют «водными таблетками».В целом они подавляют реабсорбцию электролитов из просвета нефрона, увеличивая осмолярность и усиливая выведение воды.

Диуретики имеют различное клиническое применение в зависимости от их локализации и механизмов действия. Подклассы диуретиков включают:

• Тиазиды (например, бендрофлуметиазид, гидрохлоротиазид и тиазидоподобный диуретик индапамид) используются в основном в низких дозах при лечении гипертензии, но также, в случае метолазона, в комбинации с петлевой диуретики для лечения тяжелой сердечной недостаточности.
• Петлевые диуретики (например, фуросемид, буметанид, торасемид) широко используются для симптоматического лечения сердечной недостаточности и задержки жидкости при хронической болезни почек ^[1] .
• Калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен) являются слабыми диуретиками, тогда как спиронолактон и эплеренон используются для лечения гипертонии, отеков, печеночной недостаточности и сердечной недостаточности. NB : спиронолактон и эплеренон также называют антагонистами альдостерона.
• Осмотические диуретики (маннит) используются в больницах для лечения отека головного мозга.
• Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) используются для профилактики горной болезни (без лицензии) и глаукомы.

Основные показания

Гипертония

См. Также отдельную статью «Лечение гипертонии».

• Текущие рекомендации Национального института здравоохранения и качества ухода (NICE) и Объединенного британского общества рекомендуют блокаторы кальциевых каналов в качестве препарата первой линии для лечения неосложненной артериальной гипертензии. ^[2] :
  • Для лиц старше 55 лет годы.
  • У чернокожих африканцев или выходцев из Карибского бассейна.
• Если есть противопоказания к применению блокатора кальциевых каналов или есть веские показания для альтернативы, например сердечная недостаточность или высокий риск сердечной недостаточности, следует назначить тиазидоподобный диуретик, например индапамид.
• Если у пациентов хорошо контролируемое артериальное давление на бендрофлуметиазиде или гидрохлоротиазиде, тогда это следует продолжить.
• Сообщается, что использование индапамида (+/- периндоприл) у лиц в возрасте старше 80 лет для достижения целевого артериального давления ниже 150/80 мм рт.ст. снижает общую смертность, сердечную недостаточность и инсульт с небольшими побочными эффектами. предоставление доказательств преимуществ лечения гипертонии у пожилых людей ^[3] .
• При резистентной гипертензии (шаг 4 алгоритма лечения NICE) можно рассмотреть низкие дозы спиронолактона (уровень калия в сыворотке равен или меньше 4,5 ммоль / л). У пациентов с уровнем калия выше 4,5 ммоль / л можно рассмотреть более высокие дозы тиазидоподобных диуретиков в соответствии с рекомендациями NICE ^[2] . Помните, что пациенты со сниженной скоростью клубочковой фильтрации подвергаются повышенному риску развития гиперкалиемии при приеме спиронолактона.

Острая левожелудочковая недостаточность (LVF)

См. Также отдельную статью «Лечение сердечной недостаточности» ^[1] .

• Фуросемид (40-80 мг), вводимый в виде медленной внутривенной (IV) инъекции, снимает отек легких, вызывая одышку, связанную с острым LVF. Если пациент принимает большие дозы в течение длительного времени, могут потребоваться более высокие дозы. Быстрое начальное действие связано с расширением сосудов легких, а не с последующим мочегонным эффектом.
• Эплеренон лицензирован для использования в качестве вспомогательного средства при LVF после инфаркта миокарда ^{[4, 5]} .

Хроническая сердечная недостаточность

^[6]

• Используйте самую низкую дозу диуретика, необходимую для снятия перегрузки жидкостью и одышки, и скорректируйте их после добавления других методов лечения сердечной недостаточности.Пациенты, получающие длительное лечение, могут корректировать свою дозу в соответствии с клиническим статусом.
• Петлевые диуретики уменьшают симптомы, но не показали снижения смертности.
• Спиронолактон следует назначать пациентам с сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (степени III-IV по классификации New York Heart Association), которые уже принимают ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и петлевой диуретик. Рандомизированное оценочное исследование альдактона (RALES) показало, что употребление 25 мг спиронолактона в день в этой группе снижает смертность и количество госпитализаций.Однако риск гиперкалиемии при совместном применении ингибитора АПФ и спиронолактона требует тщательного контроля.
• Руководство NICE рекомендует, чтобы пациенты с сердечной недостаточностью, у которых по-прежнему наблюдались нарушения от умеренной до тяжелой, несмотря на оптимальную терапию (ингибитор АПФ, бета-блокатор, диуретик), должны рассматриваться для лечения спиронолактоном и должны быть рассмотрены специалистом. ^[6] .

NB : не используйте диуретики для лечения идиопатического отека или отека, вызванного тяжестью, ожирением, венозным застоем или лимфатическим отеком), поскольку первоначальный эффект обычно компенсируется переносимостью и ухудшением отека.

Печеночная недостаточность и асцит

^[7]

См. Также отдельную статью об асците.

• Спиронолактон особенно полезен при вторичном гиперальдостеронизме, связанном с циррозом печени, и является предпочтительным диуретиком для контроля возникающих в результате асцита и отеков. При развитии энцефалопатии лечение необходимо прекратить.
• Спиронолактон также можно использовать для лечения злокачественного асцита.

NB : мочегонными средствами иногда злоупотребляют спортсмены и спортсменки, которым необходимо быстро похудеть для достижения определенной весовой категории — например, в боксе или скачках.

Комбинированная терапия

• Тиазид и петлевой диуретик — показан при рефрактерной сердечной недостаточности, когда наблюдается неадекватный ответ только на петлевой диуретик. Эта комбинация может вызвать резкий диурез с последующим обезвоживанием, гиповолемией, гипонатриемией и гипокалиемией. В прошлом его, как правило, начинали в больнице, но руководство NICE Clinical Knowledge Summaries предполагает, что это может быть сделано в первичном звене под наблюдением специалиста ^[1] .Титрование дозы следует проводить постепенно под адекватным клиническим и биохимическим мониторингом. В этой ситуации могут помочь медсестры-специалисты по сердечной недостаточности.
• Калийсберегающий диуретик и тиазиды — добавление калийсберегающего диуретика может быть полезным у тех, у кого развивается гипокалиемия при терапии тиазидами.
• Калийсберегающий диуретик и петлевой диуретик — калийсберегающий диуретик можно снова добавить тем, у кого развивается гипокалиемия или имеется высокий риск ее развития.
• Спиронолактон и петлевой диуретик — спиронолактон может использоваться в качестве калийсберегающего диуретика для пациентов, принимающих петлевые диуретики, которые подвержены риску гипокалиемии.

Комбинированные препараты — например, коамилофруза (фуросемид и амилорид) — могут быть показаны, когда пациент стабильно принимает фиксированную дозу петлевых / тиазидных и калийсберегающих диуретиков, когда один препарат может помочь в соблюдении режима лечения. Однако комбинированные продукты менее гибки — изменение дозы одного компонента приведет к изменению дозы другого компонента без необходимости обеспечения оптимального терапевтического ответа.Кроме того, рутинное назначение комбинированных продуктов является плохой практикой: амилорид часто не требуется, поскольку многие пациенты с сердечной недостаточностью также будут принимать ингибитор АПФ, который имеет эффект сбережения калия.

Общие проблемы

Потеря калия

• Гипокалиемия может возникнуть при применении петлевых или тиазидных диуретиков. Риск гипокалиемии зависит от продолжительности действия, а также от потенции, поэтому на самом деле он выше при эквивалентной дозе тиазида по сравнению с петлевым диуретиком.
• Избегайте применения петлевых диуретиков и тиазидов (или рассмотрите возможность профилактического использования калийсберегающих диуретиков) in:
  • Пациенты с уже существовавшей гипокалиемией.
  • Пациенты, у которых гипокалиемия может иметь серьезные последствия (например, пациенты, принимающие дигоксин и другие антиаритмические препараты, пациенты с тяжелой ишемической болезнью сердца).
  • Ситуации, когда сопутствующие лекарства могут еще больше снизить уровень калия (например, стероиды, сильнодействующие слабительные).
• Калийсберегающие диуретики не особенно эффективны, и их следует избегать у пациентов с сердечной недостаточностью, у которых петлевые диуретики более эффективны и пациенты, вероятно, также будут принимать ингибиторы АПФ.
• Спиронолактон можно использовать в качестве калийсберегающего диуретика при сердечной недостаточности.
• Назначать калийсберегающие диуретики только в случае гипокалиемии или риска ее развития. Они предлагают более эффективную альтернативу добавкам калия. Однако они не являются гарантией от гипокалиемии, поэтому мониторинг по-прежнему является обязательным.
• Гипокалиемия при печеночной недостаточности может спровоцировать энцефалопатию, особенно при алкогольном циррозе печени.

Могут возникать дополнительные электролитные нарушения, такие как гипонатриемия и гипомагниемия, особенно при более высоких дозах диуретической терапии, из-за повышенной почечной экскреции.Гиперурикемия и метаболический алкалоз также представляют опасность.

Нарушение обмена веществ

Гипергликемия и повышенная инсулинорезистентность связаны с применением тиазидных диуретиков. Испытание антигипертензивного и гиполипидемического лечения для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT) показало, что использование хлорталидона было связано с более высокими уровнями глюкозы натощак и частотой развития диабета, чем амлодипин или лизиноприл ^[8] . Несмотря на это, повторный анализ данных ALLHAT и дальнейшие исследования не показали никаких доказательств худших сердечно-сосудистых исходов ^[9] .

Гипотония

Острая гипотензия может быть вызвана при агрессивном диурезе, особенно петлевым диуретиком или комбинированной терапией:

• Перед началом приема диуретиков убедитесь, что у пациента нет гиповолемии, поскольку диурез возникает из внутрисосудистого пространства.
• Диурез, связанный с приемом диуретиков, зависит от дозы. Чрезмерные дозы диуретиков могут вызвать гипотонию и обезвоживание, не снимая отек (который все еще находится во внесосудистом пространстве).
• Обычно максимальная целевая скорость потери жидкости составляет один литр в день.
• Предыдущее лечение диуретиками увеличивает риск гипотензии при приеме первой дозы ингибиторов АПФ. Прекратите прием диуретика на два дня (если возможно) перед началом приема ингибитора АПФ и дайте первую дозу пациенту в положении лежа.

Постуральная гипотензия часто встречается при приеме тиазидов и петлевых диуретиков и, скорее всего, у пожилых пациентов. Если возможно, отмените опасные препараты или уменьшите дозу.Посоветуйте пациенту вставать медленно и поэтапно. Компрессионные чулки могут помочь, если этому способствует венозная недостаточность.

Повреждение почек / почечная недостаточность

• В высоких дозах диуретики могут вызвать преренальную уремию.
• Почечная токсичность диуретиков часто возникает, особенно у пожилых людей, из-за уменьшения почечной экскреции, изменения связывания с белками плазмы и взаимодействия с другими лекарствами, такими как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Помните, что функция почек может снижаться со временем или при сопутствующем заболевании.
• Высокие дозы фуросемида могут потребоваться при умеренной и тяжелой почечной недостаточности.
• Пациенты с почечной недостаточностью подвержены риску гиперкалиемии, поэтому обычно назначают калийсберегающие диуретики , а не .
• Пациентам с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек часто требуются очень большие дозы диуретиков — рекомендуется специализированная помощь.

Противопоказания и предостережения

Полный список см. В монографиях по отдельным препаратам.

Общее:

• Почечная недостаточность — существует повышенный риск гиперкалиемии при приеме калийсберегающих диуретиков и спиронолактона. Тиазиды неэффективны при нарастании степени поражения.
• Тяжелое заболевание печени — тиазиды и петлевые диуретики следует использовать с особой осторожностью, поскольку гипокалиемия может вызвать печеночную кому. Иногда при лечении цирроза печени необходимы высокие дозы спиронолактона — обратитесь за специализированной помощью.
• Пожилые люди — используйте более низкие начальные дозы, поскольку пожилые люди особенно чувствительны к побочным эффектам мочегонных средств. Отрегулируйте дозу в соответствии с функцией почек. Избегайте длительного использования мочегонных средств для снятия гравитационного отека — более уместно увеличение активности мышечной помпы, подъем ног в состоянии покоя и использование поддерживающих чулок.
• Беременность — диуретики связаны с риском истощения объема и токсичности для плода / новорожденного. Одно исследование показало, что женщины, использующие петлевые диуретики во время беременности, рожали более тяжелых младенцев и имели более высокий риск преждевременных родов; однако присутствовали смешивающие факторы ^[10] .Метилдопа, нифедипин и лабеталол используются для лечения артериальной гипертензии во время беременности, поэтому следует избегать приема тиазидов.
• Подагра — тиазиды и петлевые диуретики могут ускорить или усугубить уже существующую подагру. Если мочегонное средство невозможно избежать, рассмотрите возможность профилактики с помощью аллопуринола.

Первые диуретики

• Перед началом лечения проверьте электролиты и функцию почек и устраните любую ранее существовавшую гипокалиемию.
• Проверьте артериальное давление и статус жидкости — избегайте диуреза при наличии признаков гиповолемии.
• Проверьте уровень глюкозы и липидов в крови — ранее существовавшая непереносимость глюкозы или гиперлипидемия могут усугубляться тиазидами или петлевыми диуретиками.

Мониторинг диуретиков

• Тиазиды в низких дозах, используемых для лечения гипертонии, вряд ли вызовут серьезные электролитные нарушения:
  • Повторно проверьте артериальное давление, функцию почек и электролиты в течение 4-6 недель после начала терапии.
  • Если артериальное давление не контролируется адекватно низкой дозой тиазида, следует рассмотреть вопрос о дополнительном гипотензивном средстве, а не увеличивать дозу.
  • Если артериальное давление, функция почек и электролиты удовлетворительны, проверяйте их каждые 6–12 месяцев, если не изменится клиническое состояние пациента или не будут добавлены взаимодействующие препараты.
• С петлевыми диуретиками:
  • Еще раз проверьте функцию почек и электролиты через 1-2 недели после начала терапии и после увеличения дозы. Это должно быть сделано раньше (в течение 5-7 дней), если имеется ранее существовавшая почечная недостаточность или когда пациент уже получает ингибитор АПФ (или антагонист рецептора AGT2) или антагонист альдостерона.
  • После стабилизации результатов каждые шесть месяцев почечной функции будет достаточно, если нет изменений в терапии, интеркуррентных заболеваний или ухудшения почечной недостаточности. Тем не менее, более частый мониторинг по-прежнему рекомендуется пациентам с повышенным риском ^[6] .
• С комбинированными петлевыми и тиазидными диуретиками:
  • Проверяйте функцию почек и электролиты в течение пяти дней после начала, а затем каждые 5-14 дней, в зависимости от стабильности пациента.
  • Следите за весом и состоянием гидратации, а при сильном диурезе рассмотрите возможность более раннего тестирования функции почек.
  • После стабилизации состояния может быть достаточно проверок раз в полгода, если нет изменений в терапии, интеркуррентных заболеваний или ухудшения почечной недостаточности.
• Со спиронолактоном:
  • Проверьте функцию почек и электролиты через 1, 4, 8 и 12 недель. Затем через 6, 9 и 12 месяцев, а затем каждые шесть месяцев.
  • Если возникает гиперкалиемия (от 5,5 ммоль / л до 5,9 ммоль / л) или креатинин сыворотки повышается до ≥220 мкмоль / л на спиронолактоне, уменьшите дозу вдвое до 25 мг через день и часто проверяйте U&E.
  • Уровень калия ≥6,0 ммоль / л или уровень креатинина> 310 мкмоль / л должны побуждать к немедленному прекращению приема спиронолактона и обращению за консультацией к специалисту.
  • Эплеренон следует контролировать так же, как и спиронолактон.
• Ежедневный вес может помочь контролировать потерю жидкости при сердечном отеке или асците. При асците стремитесь к снижению веса не более чем на 0,5 кг в день.
• Соблюдение режима лечения — многие пациенты считают, что диурез мешает их повседневной активности.Обсудите с пациентом наиболее удобное время для приема мочегонного средства — это не обязательно должно быть первым делом утром.

Начало и продолжительность действия диуретиков

^[11]

• Тиазиды — диурез наступает в течение 1-2 часов после приема внутрь.
  Продолжительность зависит от препарата — бендрофлуметиазид 6-12 часов, хлорталидон 24-72 часа. Им обычно прописывают гриву во избежание сбоев в ночное время.
• Петлевые диуретики — быстрое начало диуреза, менее чем через час после перорального приема. Продолжительность около шести часов, поэтому можно принимать дважды в день.

Критерии направления

• Неадекватный ответ на терапию.
• Плохая переносимость лекарств.
• Ухудшение функции почек.

Рекомендации пациенту

• Объясните показания к применению диуретика (или «водной таблетки»).
• Объясните частоту первоначального мониторинга, а также порядок проведения анализов / обзоров крови и последующие меры.
• Диуретики обычно вызывают у людей более частое мочеиспускание. Поинтересуйтесь, не удается ли вам вовремя сходить в туалет, а также о нарушениях сна или дневных занятий.
• Пациентов можно обучить увеличивать дозы диуретиков — например, если у них ухудшаются симптомы сердечной недостаточности — или можно обучить регулировать время приема в соответствии с их повседневными потребностями.
• Следует упомянуть о побочных эффектах, таких как импотенция, поскольку пациенты не могут добровольно их проявлять.
• Сообщите, что некоторые лекарства, отпускаемые без рецепта, такие как НПВП, могут взаимодействовать с их мочегонными средствами, и что пациенты должны проконсультироваться с фармацевтом / врачом, прежде чем принимать дополнительные лекарства.
• Посоветуйте избегать использования заменителей соли с высоким содержанием калия, с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками.

Калийсберегающие диуретики — обзор

2.4.3 Калийсберегающие диуретики и иммуноанализ дигоксина

Калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон, канреноат калия и эплеренон, не только фармакокинетически взаимодействуют с дигоксином, но также могут влиять на сыворотку измерения дигоксина с помощью различных иммуноанализов дигоксина.Спиронолактон клинически используется для лечения первичного альдостеронизма, гипертонической болезни, застойной сердечной недостаточности, а также отеков, и его можно применять вместе с терапией дигоксином. После перорального приема спиронолактон быстро и широко метаболизируется до нескольких метаболитов, включая канренон, который является активным метаболитом. Канреноат калия также метаболизируется до канренона, но этот препарат не одобрен для клинического применения в Соединенных Штатах, хотя он используется клинически в Европе и других странах по всему миру.Из-за структурного сходства между спиронолактоном и родственными соединениями с дигоксином эти вещества мешают анализам сывороточного дигоксина, особенно анализам с использованием поликлональных антител против дигоксина. Хотя влияние спиронолактона и родственных соединений на иммуноферментный анализ дигоксина FPIA клинически значимо, этот анализ больше не доступен.

Steimer et al. впервые сообщили об отрицательном влиянии канренона на измерение дигоксина в сыворотке с помощью MEIA (Abbott Laboratories).Вводящие в заблуждение субтерапевтические концентрации дигоксина, измеренные в нескольких случаях, привели к ошибочному дозированию дигоксина, что привело к серьезной токсичности дигоксина у пациентов [19]. В последующем исследовании Steimer et al. сообщили, что спиронолактон, канреноат калия и их общий метаболит канренон могут вызывать как положительное, так и отрицательное влияние на измерение дигоксина в сыворотке с помощью иммуноанализов. Положительная интерференция наблюдалась при использовании FPIA, ACA (Dade Behring, Deerfield, IL) или Elecsys (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN).Значения дигоксина были ложно ниже (отрицательная интерференция) при измерении с помощью тестов MEIA, IMx (оба от Abbott Laboratories) и Dimension дигоксина (Dade Behring). Величина интерференции была более значительной при приеме канреноата калия, где концентрация его метаболита канренона могла быть значительно выше по сравнению с терапией спиронолактоном [20].

Относительно новые тесты на дигоксин, в которых используются более специфические моноклональные антитела, свободны от влияния спиронолактона, канреноата калия и их общего метаболита, канренона.Например, иммуноанализы на дигоксин, производимые Abbott Laboratories для применения на платформах клинической химии ARCHITECT ( c Dig; PETINIA) и платформах иммуноанализа ARCHITECT ( i Dig; CMIA), полностью свободны от таких помех [21]. Относительно новая люминесцентная технология кислородного канала (LOCI) для анализа дигоксина, представленная Siemens Diagnostics, также свободна от влияния спиронолактона и родственных ему соединений [22].