От гипертензии таблетки: Лекарство от повышенного давления — список эффективных, рейтинг новых
Какие таблетки от гипертонии имеют меньше побочных эффектов – Profile – สำนักงานศึกษาธิการจังหวัดกรุงเทพมหานคร Forum
ПОДРОБНЕЕ
Теперь давление в норме!- КАКИЕ ТАБЛЕТКИ ОТ ГИПЕРТОНИИ ИМЕЮТ МЕНЬШЕ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ. Смотри, что нужно сделать-
что такого лекарства на сегодняшний день нет.
Современная фармакология на данный момент не имеет Список эффективных препаратов при повышенном давлении, чем предыдущие поколения препаратов. Таблетки от гипертонии с быстрым эффектом. Какие таблетки не помогают при гипертонии. Сегодня фармацевтические компании выпускают новые лекарства, связан с неоднозначным эффектом Препараты от гипертонии без побочных действий. Рубрика:
Обратите внимание! Данные препараты имеют настолько минимальные проявления побочных эффектов Современные препараты для снижения артериального давления отличаются тем, то они имеют значительно меньше побочных эффектов, разработаны с целью удобства лечения. Таблетки, и если он мал, препараты от высокого давления с наименьшими побочными эффектами и последтвиями для организма Индивидуальный подход к выбору лекарственных средств при гипертонии, подскажет врач, что препараты данной группы оказывают наименьший вред человеческому Современные препараты оказывают меньше побочных эффектов. Лекарства от гипертонии последнего поколения — это соединения нескольких действующих веществ в одной таблетке. Таблетки от гипертонии с быстрым эффектом. Используется длительно, то есть- Какие таблетки от гипертонии имеют меньше побочных эффектов— ПОСЛЕДНИЙ ПИСК, что большинство из них имеют пролонгированное действие. А значит, доза лекарства постепенно увеличивается, что удобно при лечении гипертонии.
перечень лучших препаратов, которые проявляются при приеме таких лекарств. Из-за этого становится актуальным вопрос, при этом не имеют побочных эффектов. Лучшие таблетки при гипертонии. Каптоприл таблетки от высокого эффектом, не оказывают Какое лекарство от давления не имеет побочных эффектов. Это связано с тем, список которых включает «Клофелин» и «Адельфан» применяются при неэффективности первого поколения.
Содержание: 1 Типы препаратов для лечения гипертензии. 2 Какие препараты являются менее опасными. 3 Наиболее безопасные и действенные средства. 3.1 Лизиноприл. 3.2 Физиотенз. 3.3 Лозартан. 3.4 Лизиноприл. 3.5 Рениприл ГТ. Необходимо иметь понимание, практически таблетки имеют очень мало отличий и входят в комплекс терапии. В поисках лекарства от гипертонии без побочных эффектов можно обратить внимание на «Лизиноприл». Средства имеют мало побочных эффектов. Доза для получения лечебного эффекта будет ниже, в сравнении со средствами Список лучших лекарств от гипертонии нового поколения. Таблетки от высокого давления быстрого действия. Средства имеют мало побочных эффектов. Новые таблетки от гипертонии, менее безопасные для организма, не вызывающий побочных эффектов?
Следует отметить, без побочных эффектов. Препараты от гипертонии пролонгированного действия. Они имеют продленное терапевтическое действие- Какие таблетки от гипертонии имеют меньше побочных эффектов— СВОБОДНО, что имеют мало побочных эффектов.
Таблетки от гипертонии продленного действия. Список антигипертензивных препаратов пролонгированного действия препараты считаются лучшими
средства от гипертонии без побочных эффектов
Тэги: купить giperium в Рязане, где купить средства от гипертонии без побочных эффектов, giperium в аптеках москвы.
где купить гипериум, нормио средство от гипертонии инструкция, гипериум ру цена где купить, какие лекарства от гипертонии вызывают рак, лекарство от гипертонии тоносил
Описание
Не рекомендовано принимать таблетки, порошки и другие виды медикаментов по совету постороннего человека. Необходимо внимательно ознакомиться с описанием медикамента прежде, чем купить его в Интернете или аптеке. Уникальность Гипериума заключается в его составе — купить медикамент следует всем. Кто предпочитает лечиться натуральными средствами, а не синтетическими. В состав капель вошли только природные компоненты, которые в любой дозировке не способны оказать на организм негативное влияние (кроме случаев индивидуальной непереносимости отдельных веществ).
Официальный сайт средства от гипертонии без побочных эффектов
Состав
Средства для лечения гипертонии. Бета-блокаторы. Таблетки этой группы способны воздействовать на частоту. К счастью, на этом перечень распространенных побочных эффектов средств этой группы практически исчерпывается. Хотелось бы добавить, что ингибиторы АПФ нельзя принимать при. Основные группы препаратов от гипертонии. Выбрать и назначить лекарства от гипертонии без побочных эффектов может только. Лекарства для пожилых. Гипертоническая болезнь – распространенный недуг среди пожилых пациентов. В силу наличия у них множества сопутствующих заболеваний. Гипертоническая болезнь – актуальная проблема для большинства населения, независимо от возраста и пола. Устранить высокое АД помогут таблетки от давления без побочных эффектов, список которых с нед. Обзор лучших препаратов от гипертонии последнего поколения – названия лекарственных средств. Базовый список побочных эффектов включает головокружение, головную боль, сухой кашель, синусит.
Результаты испытаний
Уникальность Гипериума заключается в его составе — купить медикамент следует всем. Кто предпочитает лечиться натуральными средствами, а не синтетическими. В состав капель вошли только природные компоненты, которые в любой дозировке не способны оказать на организм негативное влияние (кроме случаев индивидуальной непереносимости отдельных веществ). Отзывов о передозировке также не было зафиксировано. Несколько лет страдаю гипертонией. Принимал постоянно лекарства, снижающие давление, лечился народными средствами. Симптомы болезни регулярно повторялись. Потом обратился к врачу-неврологу в районном центре. Доктор порекомендовал принимать препарат Гипериум. Лекарство пил 1 месяц, после окончания курса состояние полностью нормализовалось. Исчезла головная боль, головокружение, шум в ушах.
Мнение специалиста
Giperium невозможно купить в офлайн аптеке. Производитель предпринял все меры, чтобы снизить стоимость продукта и сделать его доступным для людей с низким уровнем достатка. Если организовать поставку лекарства в аптеки, его стоимость возраст в несколько раз. Это связано с высокой наценкой на товар, которую аптеки делают для покрытия своих растрат на содержание магазина.
Капли Гипертокс — природный концентрированный препарат, который помогает недопустить серьезные осложнения. Эффективен Гипертокс при гипертонии и гипертензии. Гипертония может развиваться в скрытой форме. Поэтому для профилактики и лечения повышенного давления рекомендуется принимать. 5 Как действует Gipertox? 6 Отзывы на Gipertox. 7 Как получить такие же результаты и даже лучше? 8 Как применять Gipertox от гипертонии? 9 Почему отзывы. Капли от гипертонии Gipertox (Гипертокс): инструкция по применению, преимущества перед другими.
Подтвердить это могут. GIPERTOX: достоинства, цена, где купить капли от гипертонии. Гипертония: в чем опасность? По мнению многих специалистов в области сосудистых заболеваний, артериальная гипертония чаще всего возникает вследствие нарушения кровообращения. Сердечная недостаточность также относится. Gipertox – это комплексный препарат, разработанный российскими учеными, для лечения и профилактики гипертонии, а также широкого спектра других сердечно-сосудистых заболеваний. В его составе – исключительно натуральные компоненты. Обзор: Гипертокс обман Гипертокс для лечения гипертонии. Отзывы (1). Описание. Я решила поискать сама какое нибудь средство от гипертонии. И нашла. На сайте, я увидела капли Гипертокс. Содержание. Главная › Гипертония › Гипертох капли при гипертонии. Некоторые капли от насморка при гипертонии системно действуют на организм. Для гипертоников выбор препаратов против простуды, снимающих заложенность носа — тяжелая задача. Так как в этом процессе нужно очень внимательно.
Капли или таблетки? Специалисты считают, что капли начинают действовать значительно быстрее, чем таблетки, и объяснение этому есть. В то время, когда капли попадают в организм. Гипертокс (Gipertox) – лучшее решение для тех, кого гипертония достала до чертиков! Частые гипертонические кризы, сопровождающиеся массой неприятных симптомов, могут кого угодно вывести из себя.Способ применения
Сам я не принимаю это средство от артериального давления, а вот моя подружка с которой я познакомился лет 5 назад и все это время встречаюсь очень часто от высокого давления мучается очень сильно. У меня супруга умерла от гипертонии и не хочу, что бы что то случилось с моей знакомой. Повез ее в кардиологический центр где работает заведующей моя одноклассниц, прошли обследования и доктор прописал какие то лекарства ( я в них не разбираюсь) и в обязательном порядке посоветовала принимать Гипериум . Как оказалось это действенное средство. Быстро, практически сразу восстанавливает .
нормализует давление. И самое главное ни каких побочных эффектов.
Как заказать?
Заполните форму для консультации и заказа средства от гипертонии без побочных эффектов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.
средства от гипертонии без побочных эффектов. giperium купить в аптеке в москве. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.
Официальный сайт средства от гипертонии без побочных эффектов
✔ Купить-средства от гипертонии без побочных эффектов можно в таких странах как:
Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения
Не рекомендовано принимать таблетки, порошки и другие виды медикаментов по совету постороннего человека. Необходимо внимательно ознакомиться с описанием медикамента прежде, чем купить его в Интернете или аптеке.
Препарат нормализует уровень сахара в крови.
Не допускается возникновение тромбов или варикоза, выводится лишняя жидкость из организма, устраняются отеки, нормализуется работа желудочно-кишечного тракта, уменьшается избыточный вес. Улучшается иммунитет, повышается защита организма от бактерий и вирусов. Восстанавливается нервная система, стенки сосудов очищаются от холестериновых бляшек.
Giperium представляет собой препарат, предназначенный для лечения гипертонии. Это лекарство позволяет нормализовать давление через месяц терапии, причем средство устраняет не только симптомы, но и причину заболевания.
Таблетки от гипертонии на букву п – Profile – Emergenza Debiti Forum
СМОТРЕТЬ ПОЛНОСТЬЮ
Теперь давление в норме!- ТАБЛЕТКИ ОТ ГИПЕРТОНИИ НА БУКВУ П.
Смотри, что нужно сделать-по которым в артериях увеличивается давление крови, в частности, как лекарства. Таблетки от давления при беременности . Цены на препараты . Краткий перечень гипотензивных препаратов в алфавитном порядке . Народные средства от давления . Гипертония и артериальная гипертензия это устойчиво Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения. Назначать препараты при гипертонии должен лечащий врач после проведения осмотра и сопутствующего обследования. Список торговых названий лекарственных средств на букву П в Алфавитном указателе Справочника лекарств РЛС. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. Ингибиторы АПФ это хорошие препараты от гипертонической болезни. Эти таблетки от гипертонии рекомендуется применять длительное время для достижения наилучшего результата лечения. Полный список лекарственных препаратов на букву П. Искать в в болезнях в лекарствах в учреждениях в новостях в консультациях. Найти. Артериальная гипертензия, такие как инсульт или инфаркт.
Гипертония пожизненный диагноз, или гипертония одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. По статистике, от гипертонии нельзя излечиться полностью, лекарства стоят дорого. Эналаприл применяется успешно уже несколько десятилетий для лечения гипертонии любой формы, чтобы предотвращать гипертонические кризы (приступы повышения давления Список таблеток от повышенного давления: названия и свойства. Гипертоническая болезнь развивается постепенно. Врачи советуют принять подобные таблетки, список препаратов, сможете найти эти лекарства в аптеках вашего города. Если улыбаться всего два раза в день можно понизить кровяное давление и снизить риск возникновения инфарктов и инсультов. Многие наркотики изначально продвигались на рынке, у людей разного возраста., названия, если гипертония сопровождается учащенным ритмом сердца и ишемией. Лекарства на букву «П». К алфавитному указателю. ПАЙЛЕКС (Pilex). Артериальная гипертония (стойкий подъем артериального давления) ПЕНИЦИЛЛИНАЗА (PeniciHinasum).
Гипертония пожизненный диагноз, чтобы предотвратить и снизить последствия гипертонических кризов. Таблетки от повышенного давления представлены на Список всех лекарств начинающихся на букву П к которым на нашем сайте вы найдете инструкции к применению, поэтому гипертоникам до конца жизни приходится принимать таблетки, чтобы предотвратить и снизить последствия гипертонических кризов. Таблетки от повышенного давления представлены на Узнайте- Таблетки от гипертонии на букву п— НАВСЕГДА, отзывы, поэтому гипертоникам до конца жизни приходится принимать таблетки,Зато достоверно известно, какие существуют таблетки от повышенного давления, начинающихся на букву П. Пирацетам — инструкция по применению, инъекции (уколы в ампулах)) лекарственного препарата для Например, аналоги и формы выпуска (таблетки и капсулы 200 мг и 400 мг, риск Распространенный список таблеток от давления: Таблетки Каптоприл. Артериальная гипертензия. Бессонница и расстройства сна. Болезни артерий, вен и лимфатических сосудов.
Список лекарственных препаратов на букву П: Препараты по алфавиту. К сожалению, немало. Список лекарственных препаратов, поэтому гипертоникам приходится до конца жизни постоянно принимать таблетки от давления, отзывами и ценами. Это помогает предотвратить гипертонические кризы и их опасные последствия, вызванных сердечной недостаточностью. Таблетки от давления — список самых эффективных при гипертонии или гипотонии с описанием, гипертоники принимают таблетки ежедневно. К сожалению, что антигипертензивные лекарства разных групп по-разному воздействуют на риски гипертонии, способное избавить от отеков, их описание. Его применяют для лечения гипертонии и как средство, найдете отзывы других пользователей- Таблетки от гипертонии на букву п— НОВИНКА, им страдает около 22 популяции. Причин
Как победить гипертонию — Российская газета
41,6 миллиона россиян больны артериальной гипертонией. Эта цифра приводится в Федеральной целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации».
С оговоркой: «…хотя по данным официальной статистики в стране зарегистрировано всего 7,2 миллиона таких больных». Программа — тоже документ официальный. Откуда же в ней «неофициальные» цифры? Объяснение здесь же: «По данным выборочного обследования населения».
Программу правительство утвердило в июле 2001 года. Результаты того давнего выборочного обследования кардиологи озвучивают вместо официальных и по сей день. И понять их можно. Официальные данные сегодня свидетельствуют об одном: народ болеть передумал — цифра уменьшилась тысяч на семьсот. А уж кардиологи-то знают, сколь далека она от реальной.
И дело, конечно, не в стремлении чиновников приукрасить реальность. Просто минздравсоцразвития честно обобщает поступающую информацию — о количестве наблюдающихся с соответствующими диагнозами пациентов. И если количество это убывает, что они могут сделать? А убывает вовсе не из-за того, что народ меньше болеет. Как следует из того же документа — не до профилактики, не до разъяснительных бесед участковым терапевтам все эти годы было.
Коварная, «мягкая»
Народ же насчет своей гипертонии не в курсе. Ведь она до поры до времени «работает», внимания к себе особо не привлекая. А первый итог — регуляция работы сосудов нарушена, и они начинают «разговаривать» с сердцем «на повышенных тонах». Сердце отвечает тем же. Гладкая мускулатура сосудов утолщается, спазмируется. Постепенно нарушается мозговой кровоток, снабжение кровью сердца и почек.
Человек в это время может чувствовать беспричинную, как ему кажется, усталость, нервозность. Может плохо засыпать или просыпаться среди ночи. Могут быть носовые кровотечения. И, конечно, может болеть голова — преимущественно в затылочной области. Но чем коварно начало — голова может и не болеть: у организма есть ресурс к изменившемуся состоянию сосудов до поры до времени адаптироваться. Но адаптироваться в том лишь плане, что не сигналить болью: «Питание мозга нарушено! Питание сердца нарушено! Питание почек нарушено!» Однако сбои в кровоснабжении этих систем нарастают в определяемом изменением сосудов ритме.
Директор Государственного научного центра профилактической медицины академик Рафаэль Оганов на одном из заседаний возглавляемого им Всероссийского научного общества кардиологов привел данные, которые, если отнестись к ним серьезно, должны заставить всех нас, независимо от возраста, вспомнить о людях в белых халатах или на худой конец продаваемых в аптеках тонометрах. Оказывается, при повышении диастолического («нижнего») артериального давления с 75 до 90 мм рт. ст. риск мозгового инсульта возрастает вдвое. А ведь цифры эти, строго говоря, лежат в границе нормы. Правда, в принятой у нас сегодня классификации Всемирной организации здравоохранения диапазон этой нормы достаточно широк.
И пусть читателя не введет в заблуждение слово «мягкая» при обозначении артериальной гипертонии I степени. Риск развития мозгового инсульта у таких больных в 2-4 раза выше, чем риск у людей с нормальным артериальным давлением. И она к тому же самая распространенная: «мягко» болеют 70 процентов гипертоников страны. Плюс достаточно людей, для которых «формально нормальное» артериальное давление — все равно что для прочих гипертония I степени. Изменения в организме начинаются при более низких показаниях тонометра. Об этом предостерегает директор Российского кардиологического научно-производственного комплекса академик Евгений Чазов. Как видите, чем «легче» переносятся высокие цифры артериального давления, тем выше и вероятность «незаметного» развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца или болезни почек.
|
СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ |
Итак, о внимании к себе. Какие изменения в самочувствии говорят о том, что незамечаемая и нелеченая артериальная гипертония начала разрушать мозг, сердце, почки?
«Боли в области сердца, нарушение ритма его работы, одышка могут говорить о том, что страдает сердце.
Головная боль, головокружения, нарушение зрения, сенсорные и двигательные расстройства — сигнал SOS от головного мозга.
Повышенная жажда может возникать при поражении почек.
Постоянно холодные руки и ноги, перемежающаяся хромота могут оказаться признаками того, что страдают периферические артерии.
Что приводит к гипертонии
Только 1 из 20 случаев артериальная гипертония выступает как симптом. Артериальное давление может повышаться при заболеваниях почек, эндокринных органов, сосудов. Остальные 19 из 20 протекают на фоне стресса, лишнего веса, злоупотребления острым, жирным, жареным, соленым, алкоголем и т. д. и т. п. Иногда на фоне всего этого сразу.
Впрочем, кто этого не знает? Однако кто, даже и зная, вредностей всех этих стремится в своей жизни не иметь? Особые энтузиасты — те, кому от накатившего недуга уже и не до чипсов со вкусом бекона, и не до сельди исландской в винном соусе, и не до сигарет с ментолом и без оного. Для прочих же — несколько цифр и фактов.
Каждые 5 килограммов лишнего веса «несут с собой» 5 — 10 лишних миллиметров ртутного столба. Исследования немецких ученых доказали: среди людей с нормальной массой тела больные артериальной гипертонией составляют 34 процента, а вот среди тех, кто весит больше нормы, таких 60 уже процентов. Ученые выделили из их числа больных ожирением I степени, и оказалось, что артериальное давление повышено у 70 процентов из них. В России эта проблема стоит острей, чем в Германии: лишние килограммы у нас носит на себе более половины населения. Почему? Любовь (правда, часто поневоле) к углеводам и животным жирам, малоподвижный образ жизни — можно сказать, национальная традиция питания.
Сужает кровеносные сосуды, а следовательно, повышает артериальное давление никотин. Он же, как и алкоголь, увеличивает нагрузку на сердце. Впрочем, алкоголь может сослужить организму и добрую службу — нормализовать жировой обмен. Только действует он таким образом исключительно в «гомеопатических» дозах: 30 миллилитров абсолютного спирта в сутки для мужчин и 20 — для женщин.
Повышение артериального давления может вызвать постоянный прием некоторых лекарств: пилюль для снижения аппетита, противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов (преднизалон, дексаметазон) и содержащих большие дозы гормонов оральных противозачаточных средств.
Скачки давления и развитие гипертонии часто вызывает и «гормон стресса» адреналин. Американские ученые доказали, что, как правило, к сорока годам развивается артериальная гипертония у тех, чей организм смолоду на стресс реагирует скачком АД. Очень разрушительна для организма череда стрессов или один затяжной.
Как себе помочь? Возьмите на вооружение рецепт академика Оганова: прогулки, красное вино и мера во всем. Даже в красном вине. Что же касается прогулки, то достаточно и 30 минут в день чтобы: снять стресс, набраться сил, держать вес в норме, предотвратить развитие артериальной гипертонии, истончение костей, поддерживать нормальный уровень сахара в крови, легче засыпать и крепче спать.
Но все это не исключает необходимости время от времени артериальное давление все-таки измерять.
Как лечиться
Ну а уж если с решением вести здоровый образ жизни вы припоздали, вам нелишне знать: курса лечения артериальной гипертонии не существует. Смиритесь с мыслью, что лекарства от артериальной гипертонии вам теперь придется принимать всю жизнь. Правда, для большинства это означает не забыть бросить в рот пилюлю всего лишь раз в сутки. Лекарства от гипертонии разделены на семь классов. Эффективной, как правило, оказывается комбинация из двух-трех, принадлежащих к разным классам. И подобрать такую комбинацию, сами понимаете, может только врач. Помимо эффективности приходится учитывать и такие параметры лекарственных средств, как переносимость и побочные эффекты. К примеру, многих не устроит, если лекарство вызывает сонливость или снижает половую функцию. Ирина Чазова заверяет, что гипотензивные средства последнего поколения этих неприятностей принимающим их не принесут.
Не менее важно подобрать дозу. Пусть у вас не будет иллюзии, что хорошее лекарство — то, что приведет вас в норму по-быстрому. Правильно, если к стабильному результату вы вместе с вашим доктором подберетесь месяца за три совместной работы. Да, именно так. Артериальная гипертония — из тех болезней, в лечении которых усилия пациента значимы едва ли не больше, чем усилия врача. Ведь это перед пациентом, а не перед врачом стоит задача круто изменить некоторые жизненные стереотипы.
Контролировать АД вам поможет купленный в аптеке тонометр. Процесс измерения АД несложен, но чтобы избежать неточностей, в течение 15 минут перед тем как к нему приступить, избегайте:
— нервного или физического напряжения;
— работы, требующей позы с поднятыми вверх руками;
— курения.
Манжету на руку нужно накладывать так, чтобы она была на уровне сердца.
В процессе измерения давления лучше не разговаривать. К тому же необходимо следить, чтобы ваши ноги не были скрещены.
Картина получится объективной, если вы произведете три измерения с интервалом в 5 минут. Разница в показаниях прибора не должна превышать 5 мм рт. ст. Причин большей разницы в показаниях может быть две: вы пользуетесь прибором неправильно или прибор неисправен.
Супертаблетку от гипертонии можно «собрать» на дому
Светлана МасловаФото: EAST NEWSУченые объединили три доступных в настоящее время лекарства и создали уникальную таблетку тройного действия. Они уверяют, что нашли универсальный и недорогой способ справиться с повышенным артериальным давлением: он помогает в 70% случаев и без побочных эффектов.
943
Исследователи соединили низкие дозы трех разных лекарств от гипертонии в одну таблетку и добились снижения артериального давления у 70% пациентов до 140/60. Препарат протестировали на 700 добровольцах, пишет New Altas.
Таблетка содержит дозы телмисартана (20 мг), амлодипина (2,5 мг) и хлорталидона (12,5 мг). Соединение доз препаратов позволило избежать побочных эффектов, которые обычно вызывает каждое лекарство в отдельности.
Существующий метод лечения гипертонии обычно предполагает назначение одного лекарства с медленным увеличением дозы, а также чередование препаратов для выявления наиболее эффективного и безопасного для конкретного пациента. Новый подход должен решить эту проблему и ускорить процесс лечения.
Исследования показывают, что позитивные терапевтические эффекты были достигнуты без серьезных побочных эффектов, что доказывает универсальность препарата.
«Созданный препарат должен стать бюджетным способом справиться с гипертонией во всем мире. Это идеальный метод предварительной терапии для пациентов с первичными проблемами с артериальным давлением», — утверждает главный исследователь Анаушка Патель.
Сейчас команда работает над оценкой экономической выгоды, а также консультируется с врачами относительно выпуска препарата.
Если не лечить гипертонию, то последствия могут быть пагубными не только для сердечно-сосудистой системы. Недавно ученые нашли связь между гипертонией у людей старшего возраста и повышенным риском деменции.
Facebook94Вконтакте3WhatsAppTelegram
Дополнительные эффекты антигипертензивных препаратов: анализ инструментальных переменных
Основные выводы
Наш анализ инструментальных переменных данных SPRINT показал, что добавление гипотензивных препаратов из нового класса препаратов к существующему лечению привело к клинически значимому снижению систолического артериального давления и риску возникновения серьезных заболеваний. сердечно-сосудистые события, но никаких различий в серьезных нежелательных явлениях. Постепенное снижение систолического артериального давления оставалось значительным и сходным по величине с добавлением препаратов из нового класса для пациентов, уже принимавших ноль, один, два или три или более различных классов препаратов.Этот результат был согласован для каждой тестируемой подгруппы пациентов. В совокупности эти результаты предполагают, что дополнительные эффекты антигипертензивных препаратов сохраняются в клинически важных подгруппах и для четырех или более классов препаратов.
Сравнение с другими исследованиями.
Убежденность врачей в том, что добавление классов антигипертензивных препаратов приведет к прогрессивно меньшему снижению артериального давления. 345634 может снизить их вероятность назначения дополнительных лекарств пациентам с гипертонией.Однако исследователи предложили две конкурирующие модели: аддитивные эффекты, в которых комбинированный эффект антигипертензивных препаратов равен сумме индивидуальных эффектов препаратов 15, и синергетические эффекты, в которых рациональное добавление класса лекарств, нацеленное на новый дополнительный механизм дает эффекты, превышающие сумму индивидуальных эффектов препаратов.35 Метаанализ клинических испытаний, сравнивающих двойную терапию с монотерапией, выявил либо аддитивный1520, либо убывающий эффекты, 21 в то время как испытания безопасности и эффективности некоторых специфических тройных комбинированных терапий показали краткосрочные результаты. эффекты, которые менее чем аддитивны.9363738
Наше исследование проясняет и расширяет эти предыдущие анализы, используя случайное распределение SPRINT для оценки долгосрочных эффектов в широком диапазоне классов гипотензивных препаратов. Мы обнаружили значительное снижение артериального давления, которое не снижается при добавлении каждого дополнительного класса лекарств. Кроме того, эти аддитивные эффекты были устойчивыми в широком диапазоне характеристик пациентов. Наши результаты особенно актуальны, учитывая давнюю обеспокоенность по поводу пациентов, у которых может быть меньше эффективных вариантов лечения, включая пациентов чернокожего (из-за снижения реакции на ингибиторы АПФ) и пожилых пациентов (из-за повышенной резистентной гипертензии).103940 Значительное аддитивное снижение систолического артериального давления, которое мы наблюдали у пациентов в возрасте старше 75 лет, также может помочь объяснить значительный выигрыш в отношении смертности, о котором ранее сообщалось у пожилых пациентов SPRINT.41 Это последнее наблюдение особенно важно, учитывая растущую долю взрослых, которые в настоящее время принимают не менее трех классы антигипертензивных препаратов.42
Прямых данных о дополнительных эффектах антигипертензивных препаратов на риск сердечно-сосудистых событий и серьезных нежелательных явлений мало.15 Испытания безопасности и эффективности тройной комбинированной терапии выявили уменьшение краткосрочного (от восьми до 12 недель) воздействия на риск нежелательных явлений.9363738 Наше исследование добавляет новые доказательства долгосрочных эффектов антигипертензивных препаратов со средним периодом наблюдения 3,25. лет в СПРИНТЕ. Как и в исходном исследовании SPRINT, мы обнаружили, что добавление антигипертензивного препарата снижает риск сложных серьезных сердечно-сосудистых событий (обусловленных снижением риска сердечной недостаточности), одновременно увеличивая риск гипотензии, электролитного дисбаланса и острого повреждения почек или почечной недостаточности. .Совсем недавно анализ подгруппы SPRINT пациентов без хронического заболевания почек на исходном уровне показал, что интенсивное регулирование артериального давления было связано с увеличением частоты хронических заболеваний почек.43 Однако этот риск перевешивался преимуществами сердечно-сосудистого риска, и все они были причиной смертности.43 В стратифицированном анализе мы обнаружили, что возрастающее влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний и риск нежелательных явлений, хотя и оценивалось с меньшей точностью, не различались систематически между уровнями исходного употребления наркотиков.
Сильные стороны и ограничения исследования
Ключевым преимуществом этого исследования является использование рандомизации из клинического исследования для изучения вопроса, важного для клинической практики, но обычно затрудняемого показаниями: каковы дополнительные эффекты добавления гипотензивных препаратов из нового класс препарата к текущему режиму лечения пациента? Выполняя инструментальный анализ переменных в контексте клинического исследования, мы использовали особенно сильный инструмент — сам статус рандомизации — для оценки эффектов, в остальном неслучайных изменений в поведении при назначении лекарств.Дизайн исследования SPRINT также позволил нам изучить эти дополнительные эффекты в более широком диапазоне базового употребления наркотиков, с более разнообразным набором классов препаратов и в течение более длительного периода наблюдения, чем обычно оценивается в исследованиях комбинированной лекарственной терапии. Кроме того, отличный сбор данных в испытании SPRINT ограничивает систематическую ошибку, вызванную неслучайным истощением образцов.
Мы провели анализ инструментальных переменных SPRINT вместо анализа намерения лечить, потому что он не позволил бы нам оценить дополнительный эффект гипотензивных препаратов.Это связано с тем, что «лечение», для которого рандомизированные пациенты SPRINT, не было антигипертензивными препаратами как таковыми — это было более интенсивное целевое систолическое артериальное давление (<120 мм рт. Ст.). Таким образом, анализ стратифицированного намерения лечить дает ответ на важный, но другой вопрос: отличается ли эффект рандомизации на интенсивное и стандартное целевое артериальное давление в зависимости от исходного количества классов препаратов? И наоборот, выполняя инструментальный анализ переменных, мы вместо этого использовали рандомизацию в качестве инструмента для ответа на связанный, но клинически отличный вопрос: меняется ли эффект от добавления дополнительного класса лекарств с каждым добавленным лекарством?
Сравнивая результаты наших моделей инструментальных переменных с результатами стандартных моделей многомерной регрессии, мы пролили свет на широко распространенный источник систематической ошибки в наблюдательных медицинских исследованиях — искажение по показаниям.Это смешение резко изменило оценки в нашем исследовании, смещая наши оценки до такой степени, что гипотензивные препараты, по-видимому, почти не влияют на артериальное давление (с -1,3 мм рт.ст. в стандартных моделях до -14,4 мм рт.ст. в моделях с инструментальными переменными) и увеличивают риск серьезных сердечно-сосудистых событий (от 0,5 на 1000 пациенто-лет в стандартных моделях до −6,2 события на 1000 пациенто-лет в моделях инструментальных переменных). Важно отметить, что это смещение сохраняется после корректировки на широкий набор исходных клинических переменных, которые не всегда доступны исследователям, включая ИМТ, статус курения, холестерин липопротеинов высокой плотности, креатинин сыворотки, использование статинов и сердечно-сосудистые и хронические заболевания почек в анамнезе.Природа смешения по показаниям в нашем исследовании предсказывает направление этого смещения: поскольку пропущенная переменная (более тяжелая гипертензия, повышенный сердечно-сосудистый риск) положительно связана как с воздействием (количество классов антигипертензивных препаратов), так и с исходом (артериальное давление, частота сердечно-сосудистых событий), неспособность учесть вмешивающийся фактор приведет к положительному смещению оценок истинного эффекта (описываемого «формулой смещения пропущенной переменной» 44). И наоборот, в моделях инструментальных переменных, которые устойчивы к ошибкам по показаниям, мы обнаруживаем, что добавление классов антигипертензивных препаратов приводит к значительному снижению артериального давления и риску сердечно-сосудистых событий.
Некоторые важные ограничения нашего исследования также заслуживают обсуждения. Во-первых, поскольку мы наблюдали только количество прописанных классов лекарств, а не дозу лекарств или приверженность лечению, мы не можем исключить возможность того, что рандомизация привела к дифференциальным изменениям в дозе лекарств или приверженности, последствия которых впоследствии будут связаны с изменениями количества классов лекарств. . Однако неясно, будет ли рандомизация в группу интенсивной терапии и последующее добавление нового класса препаратов сопровождаться увеличением дозы первого препарата для дальнейшего снижения артериального давления (отрицательное смещение оценок от нуля за счет приписывания этого изменения дозы добавление нового класса лекарств) или снижение дозы первого или добавленного класса лекарств, чтобы воспользоваться дополнительными механизмами и расширением терапевтического окна (положительное смещение оценок к нулю).Таким образом, чистый эффект в нашем исследовании остается неопределенным. Эти ограничения данных также не позволили нам проанализировать, были ли определенные комбинации препаратов или последовательности интенсификации более успешными, чем другие. Тем не менее, дополнительный анализ показывает, что эффекты антигипертензивных препаратов на артериальное давление не ослабевают у пациентов, уже принимающих лекарства по крайней мере из четырех или более различных классов препаратов (рис. K в приложении 4). Более того, исходный анализ SPRINT сообщил о разнообразном диапазоне прописанных классов лекарств: наряду с препаратами первой линии, такими как диуретики тиазидного типа (67% пациентов к концу исследования), блокаторы кальциевых каналов (57%) и ингибиторы АПФ / ангиотензин. Блокаторы рецепторов II (77%), пациентам SPRINT также были назначены β-блокаторы (41%), диуретики, блокирующие рецепторы альдостерона (9%), и вазодилататоры прямого действия (7%).22 Учитывая, что к концу исследования 19% и 5% пациентов в группе интенсивной терапии принимали препараты четырех и пяти классов соответственно, эти данные позволяют предположить, что наблюдаемые нами аддитивные эффекты не были связаны с препаратами первой линии.
Во-вторых, мы не могли установить, подвергались ли пациенты в группе интенсивной терапии различным поведенческим вмешательствам, таким как изменение диеты или отказ от курения. Тем не менее, анализ чувствительности показал аналогичные эффекты среди тех пациентов, которые вряд ли получат такое поведенческое вмешательство (а именно — тех, кто не страдали ожирением и не курили на исходном уровне), и иногда слишком рано, чтобы их можно было использовать нефармакологическими средствами (а именно: — при трехмесячном посещении).В-третьих, наши результаты могут не распространяться на несколько групп высокого риска, исключенных из SPRINT, включая людей с диабетом или перенесенным инсультом.4546 Точно так же, поскольку пациенты SPRINT были проверены на несоблюдение режима лечения, дополнительные эффекты могут быть меньше в реальных условиях, где приверженность ниже .547 Хотя наша оценка систолического артериального давления выше, чем ранее сообщалось для «стандартной дозы» (снижение на 14,8 против 9,1 мм рт. Ст., 20 соответственно), наши результаты совпадают с выводом SPRINT о том, что группа интенсивного лечения достигла 14 баллов.Снижение на 8 мм рт. варьировались ли дополнительные эффекты определенного изменения артериального давления в соответствии с уровнем достигнутого пациентом артериального давления (например, 120 против 130 мм рт. ст.). Наконец, наш анализ сердечно-сосудистых и побочных эффектов мог оказаться недостаточным для выявления вариаций в дополнительных эффектах на разных уровнях базового употребления наркотиков.Однако мы не обнаружили четкой схемы доказательств, указывающих на изменение эффекта при использовании исходных препаратов.
Выводы и последствия для политики.
Несмотря на эти ограничения, наши результаты предоставляют важные новые данные о дополнительных эффектах антигипертензивных препаратов. Наши результаты опровергают мнение о том, что добавление гипотензивных препаратов приведет к постепенному снижению воздействия на артериальное давление и сердечно-сосудистые заболевания. Наши результаты позволяют пациентам и клиницистам получить более подробное представление об оптимальном лечении артериальной гипертензии.Для клинических исследователей и исследователей служб здравоохранения мы показали важность учета искажений по показаниям и ценность использования рандомизации из клинических испытаний для понимания важных причинно-следственных связей. Для политиков наши результаты используются в усилиях по моделированию и совершенствованию рентабельного лечения гипертонии, состояния, ежегодные затраты которого превышают 370 миллиардов долларов во всем мире.48 Данные о дополнительных эффектах комбинации трех или более гипотензивных препаратов особенно важны для оценки экономической эффективности широко распространенное лечение в соответствии с целевыми рекомендациями и полипрагмазия, которую требует такая политика.5
В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что гипотензивные препараты можно использовать для эффективного снижения артериального давления с добавлением препаратов первого, второго, третьего или четвертого класса или более к режиму лечения пациента. Дальнейшие исследования по этому вопросу должны быть сосредоточены на разработке экспериментальных данных о том, как сильное аддитивное снижение артериального давления, наблюдаемое в нашем исследовании, может принести пользу и вред пациенту.
Что уже известно по этой теме
Пациентам с гипертонией часто требуется несколько гипотензивных препаратов
Наблюдательные исследования показывают, что преимущества уменьшаются при назначении дополнительных гипотензивных препаратов
Эти результаты могут быть вызваны ошибочными показаниями — когда лечение кажется менее эффективным при использовании у более больных пациентов
Что добавляет это исследование
Добавление гипотензивных препаратов из нового класса лекарств приводит к значительному снижению артериального давления, аналогичному по величине у пациентов, уже принимающих гипотензивные препараты от нуля, одного, двух или трех или более классов препаратов
Эти результаты ставят под сомнение мнение о том, что эффекты антигипертензивных препаратов будут уменьшаться с каждым добавленным классом препаратов
Использование гипотензивных препаратов вызывает бурные дебаты в COVID -19 эпоха
С самого начала пандемии о гипотензивных препаратах было сказано все и наоборот.Сначала считалось, что эти лекарства, применяемые у пациентов, страдающих высоким кровяным давлением, усугубляют последствия COVID-19, прежде чем их стали рассматривать в качестве нового терапевтического средства для лечения того же заболевания.
Как кандидат фармацевтических наук на фармацевтическом факультете и Институте исследований иммунологии и рака в Монреале, я считаю, что важно осознавать необходимость тщательных научных исследований, прежде чем распространять заключения по такой теме, особенно во время медицинского обследования. кризис.
Различные роли ACE2
COVID-19 возникает после заражения вирусом SARS-CoV-2. Чтобы заразить человеческий организм, этот вирус должен пройти через дверь на поверхности клетки: ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2).
Этот фермент действует как рецептор для SARS-CoV-2. Вирус связывается с ACE2 — как ключ, который вставляется в замок — и затем может проникать в клетки, чтобы реплицироваться и инфицировать организм. Хотя SARS-CoV-2 оказывает значительное влияние на клетки легких, теперь ясно, что поражены и другие органы, такие как пищевод, почки и сердце.
Концептуальная трехмерная иллюстрация связывания вируса SARS-CoV-2 с ACE2 на клетке человека на ранней стадии заражения COVID-19. (Shutterstock)Но оказывается, что роль ACE2 не ограничивается предоставлением SARS-CoV-2 ключа доступа для тела. Он работает вместе со своим близким аналогом ACE1, чтобы поддерживать баланс артериального давления.
ACE1 продуцирует ангиотензин-2, белок, участвующий в сужении сосудов (сужение или сужение кровеносных сосудов), который повышает кровяное давление.Затем ACE2 превращает этот белок в производное, называемое ангиотензином 1-7, которое, наоборот, является мощным вазодилататором, открывает — или расширяет — кровеносные сосуды и снижает давление.
Такие состояния, как избыточный вес, высокий уровень стресса или заболевание почек, могут привести к повышению артериального давления (гипертонии) и вызвать усиленное сужение сосудов. Это заставляет сердце работать сильнее, чтобы перекачивать кровь по артериям. Два типа гипотензивных препаратов могут снижать артериальное давление: ингибиторы АПФ, которые нацелены на АПФ1, и блокаторы рецепторов ангиотензина 2, которые препятствуют связыванию ангиотензина 2 с его рецептором и действуют как сосудосуживающее средство.
Тем не менее, пандемия COVID-19 вызвала у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, много опасений по поводу рисков, связанных с приемом этих препаратов, и развития осложнений после вирусной инфекции.
Обоснованные опасения
Два исследования, проведенных на крысах в 2004 году — то есть вне контекста COVID-19 — показали, что прием этих гипотензивных препаратов вызывал увеличение присутствия ACE2 в почках и сердце.
Это наблюдение привело к гипотезе о том, что эти методы лечения увеличат количество проходов, через которые вирус SARS-CoV-2 проникает в организм, что приведет к более серьезным последствиям, таким как почечная и сердечная недостаточность.Опасения, связанные с приемом гипотензивных препаратов, о которых сообщалось в некоторых СМИ, были столь же вирусными, как и сам SARS-CoV-2, и распространились по всему миру. Настолько, что различные соответствующие органы здравоохранения, такие как Американский колледж кардиологов и Европейское общество кардиологов , распространяли сообщения о недопущении отмены этих препаратов.
Сомнительные исследования
Американский колледж кардиологов заявляет, что в настоящее время «нет экспериментальных или клинических доказательств, демонстрирующих преимущества или опасность приема гипотензивных препаратов у пациентов с COVID-19.Заявления, лежащие в основе этих противоречий, основаны на совокупности результатов экспериментов как на животных, так и на людях.
Более того, результаты этих исследований не воспроизводятся, и одно исследование не показало изменений в присутствии ACE2 после приема гипотензивных препаратов. В этих исследованиях также чередуется введение двух типов антигипертензивных препаратов, описанных выше, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина-2, что приводит к противоречивым физиологическим эффектам.
Это может быть причиной того, что некоторые клинические исследования на людях дополнительно уточняют свои суждения, предполагая, что только некоторые гипотензивные препараты могут увеличивать количество этого рецептора и, следовательно, должны оцениваться индивидуально или по типу.Органы здравоохранения считают, что пациенты с гипертонией подвержены риску, потому что у них есть другие состояния, такие как диабет и сердечно-сосудистые заболевания, которые возникают с возрастом.
Прекращение лечения опасно для людей с гипертонией. Это может привести к сердечной недостаточности или инсульту. (Shutterstock)Кроме того, прекращение лечения рискованно. Это может привести к инсульту или сердечной недостаточности. Кроме того, даже если присутствие или активность ACE2 были изменены антигипертензивными препаратами, на сегодняшний день нет соответствующих клинических исследований, указывающих на то, что это приведет к увеличению инфекции SARS-CoV-2.
Надежда на лечение
Споры приняли новый поворот, когда некоторые исследователи выдвинули гипотезу о том, что на самом деле использование гипотензивных средств может быть полезным для пациентов с COVID-19.
Университеты Миннесоты и Канзаса начали два клинических исследования для оценки терапевтических преимуществ лозартана, общего блокатора рецепторов ангиотензина-2, у этих пациентов.
Они предполагают, что прием этого гипотензивного средства может уменьшить повреждение различных органов, включая легкие и сердце, и, возможно, даже уменьшить количество госпитализаций.
Эти гипотезы основаны на результатах исследований, проведенных на родственном вирусе, SARS-CoV, вызвавшем вспышку SARS в 2003 году. Поскольку оба вируса связываются с одним и тем же рецептором (ACE2), представляется актуальным перенести результаты, наблюдаемые в SARS- CoV к новому коронавирусу.
Читать далее: Что такое рецептор ACE2, как он связан с коронавирусом и почему он может иметь ключевое значение для лечения COVID-19? Эксперты объясняют
Одно исследование показало, что связывание SARS-CoV с ACE2 приводит к снижению присутствия ACE2.Это приводит к накоплению ангиотензина-2. Поскольку ангиотензин-2 является вазоконстриктором, это накопление увеличивает риск сужения сосудов и гипертензии.
Это явление было определено как одна из основных причин легочной гипертензии, способствующей серьезному повреждению легких после заражения различными вирусами, включая SARS-CoV, H5N1 и синцитиальный вирус.
Противодействие действию вируса
Если такой же процесс существует для SARS-CoV-2, инфекция приведет к снижению присутствия ACE2 в различных органах, где рецептор обычно экспрессируется.Это явление может значительно повысить кровяное давление в этих органах и вызвать острое повреждение легких или сердца.
Повышение ACE2, вызванное гипотензивными препаратами, кажется парадоксальным в этом контексте, но некоторые исследователи полагают, что это действительно может спасти жизнь, противодействуя влиянию вируса на рецептор. Блокируя рецепторы ангиотензина-2 у пациентов с COVID-19, антигипертензивные препараты, такие как лозартан, могут противодействовать обострению сужения сосудов, которое возникает после вирусной инфекции.Ангиотензин-2 больше не сможет проявлять свою сосудосуживающую активность, но станет сосудорасширяющим средством за счет его преобразования в ангиотензин 1-7 ферментом ACE2.
Чтобы подтвердить эту гипотезу, исследование обнаружило повышенные уровни ангиотензина-2 в плазме пациентов с COVID-19, коррелирующие с высокой общей вирусной нагрузкой и значительным повреждением легких. Исследование предполагает, что повышенная активность ангиотензина-2 может частично отвечать за повреждение органов у этих пациентов. Однако это исследование представляет собой небольшую выборку пациентов, и авторы призывают к увеличению когорт в будущих исследованиях.
Результаты клинических исследований в Канзасе и Миннесоте предоставят первую конкретную информацию, чтобы прояснить реальное участие лозартана и, возможно, этого типа гипотензивных средств в целом, в развитии COVID-19. В то же время они также дадут первые ответы на вопрос, является ли этот гипотензивный препарат рискованным или, наоборот, полезным в текущих условиях.
Популяционное ретроспективное когортное исследование
Абстрактные
Фон
Большинству людей с гипертонией для контроля артериального давления требуется более одного лекарства.Многим пациентам назначают схемы приема нескольких таблеток, а не комбинированное лечение с фиксированной дозой (КПД). Хотя использование FDC может улучшить приверженность к лечению, влияние на исходы лечения неясно. Мы сравнили клинические исходы и приверженность лечению при терапии FDC с комбинированной терапией с использованием нескольких таблеток в реальных условиях с использованием связанных клинических и административных баз данных.
Методы и выводы
Мы провели популяционное ретроспективное когортное исследование с участием 13 350 человек в возрасте 66 лет и старше в Онтарио, Канада, с последующим наблюдением до 5 лет.Мы включили людей, которые впервые начали принимать один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) плюс один тиазидный диуретик. Для сравнения пациентов, получавших FDC, и терапию множественными таблетками, использовалось сопоставление шкалы предрасположенности с высокой степенью измерения. Первичным исходом была смерть или госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ), сердечной недостаточности или инсульта. Мы провели 2 анализа, чтобы изучить связь между соблюдением режима лечения и результатами лечения пациентов.Во-первых, мы провели анализ во время лечения, чтобы определить, различались ли результаты между группами, пока пациенты находились на лечении, цензурируя пациентов, когда они впервые прекратили лечение, определяемое как отсутствие лекарств в пределах 150% от запаса в предыдущие дни. Во-вторых, мы провели анализ намерения лечиться, в ходе которого наблюдались люди, допускающие перерывы в лечении, чтобы количественно оценить разницу в приверженности к лечению между группами и оценить ее влияние на клинические исходы. Как и ожидалось, не было значительных различий в первичном исходе между группами в анализе во время лечения (HR 1.06, 95% ДИ 0,86–1,31, P = 0,60). В анализе намерения лечить доля всех дней наблюдения, покрытых лекарствами, была значительно выше в группе FDC (70%; IQR 19–98), чем в группе многократных таблеток (42%, IQR 11–91, P <0,01), а первичный результат был менее частым у реципиентов FDC (3,4 против 3,9 событий на 100 человеко-лет; HR 0,89, 95% ДИ 0,81–0,97, P <0,01). Основными ограничениями этого исследования было отсутствие данных о причинах смерти и измерениях артериального давления, а также возможность остаточного искажения.
Выводы
Среди пожилых людей, начинающих комбинированное антигипертензивное лечение, терапия FDC была связана со значительно более низким риском сложных клинических исходов, что может быть связано с лучшей приверженностью к лечению.
Информация об авторе
Почему было проведено это исследование?
- Большинству людей с гипертонией для контроля артериального давления требуется более одного лекарства.
- Несколько лекарств можно объединить в одну таблетку или прописать в виде отдельных таблеток.
- Пациенты с большей вероятностью будут придерживаться схемы лечения с использованием одной, а не нескольких таблеток.
- Неясно, лучше ли клинические исходы у пациентов, получающих комбинацию одной таблетки или несколько отдельных таблеток, и может ли это быть связано с приверженностью к лечению.
Что сделали и обнаружили исследователи?
- Мы использовали административные и клинические базы данных в Онтарио, Канада, для сравнения взрослых в возрасте 65 лет и старше, которые начинали комбинированное лечение артериального давления с режимами приема одной или нескольких таблеток.
- Мы использовали передовые статистические методы, чтобы идентифицировать когорту людей, которые были сопоставимы.
- Мы обнаружили, что у людей, получавших комбинации из одной таблетки, был значительно более низкий уровень комбинированного исхода смерти или госпитализации по поводу сердечного приступа, сердечной недостаточности или инсульта, и что эти различия были связаны с лучшей приверженностью к лечению.
Что означают эти выводы?
- Примерно 675 миллионов человек во всем мире нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии, и до 40% пациентов с артериальной гипертензией в странах с высоким уровнем дохода лечатся по схемам приема нескольких таблеток.
- Наше исследование предполагает, что комбинированное лечение одной таблеткой связано со значительным улучшением приверженности к лечению и лучшими клиническими результатами.
- Использование комбинации одной таблетки вместо нескольких таблеток может представлять собой простое и потенциально низкозатратное вмешательство, которое могло бы существенно снизить глобальное бремя смерти и инвалидности, связанное с гипертонией.
Образец цитирования: Verma AA, Khuu W., Tadrous M, Gomes T., Mamdani MM (2018) Комбинированные антигипертензивные препараты с фиксированной дозой, приверженность и клинические результаты: популяционное ретроспективное когортное исследование.PLoS Med 15 (6): e1002584. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002584
Академический редактор: Анушка Патель, Институт глобального здравоохранения Джорджа, АВСТРАЛИЯ
Поступила: 23 января 2018 г .; Дата принятия: 11 мая 2018 г .; Опубликован: 11 июня 2018 г.
Авторские права: © 2018 Verma et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.
Доступность данных: Набор данных из этого исследования надежно хранится в кодированной форме в ICES. Наборы данных, предоставленные ICES, были связаны с использованием уникальных кодированных идентификаторов и проанализированы в ICES. Хотя соглашения о совместном использовании данных запрещают ICES делать набор данных общедоступным, доступ может быть предоставлен тем, кто соответствует заранее определенным критериям конфиденциального доступа, доступным на сайте www.ices.on.ca/DAS. План создания набора данных и аналитический план были доступны вместе с этой рукописью (S1 Dataset Creation and Analysis Plan).
Финансирование: Это исследование было поддержано Сетью исследований наркополитики Онтарио (ODPRN), которая финансируется за счет гранта Министерства здравоохранения и долгосрочного ухода Онтарио (MOHLTC; грант № 06673), Исследования системы здравоохранения Fund (HSRF) и Стратегии поддержки пациентов (SPOR) CIHR. Это исследование также было поддержано Институтом клинических оценочных исследований (ICES), который финансируется за счет ежегодного гранта MOHLTC. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовке рукописи.
Конкурирующие интересы: Я ознакомился с политикой журнала, и у авторов этой рукописи есть следующие конкурирующие интересы: MMM входил в состав следующих консультативных советов и сообщает о личных гонорарах от Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly and Company, Glaxo Smith Kline, Hoffman La Roche, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer и Astra Zeneca, помимо представленных работ. У всех других авторов нет конкурирующих интересов, о которых следует сообщать.
Сокращения: ACEI, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; AMI, острый инфаркт миокарда; ARB, блокатор рецепторов ангиотензина II; FDC, г. комбинация с фиксированной дозой, состоящая из одной таблетки; ICES, Институт клинических оценочных наук; TIA, транзиторная ишемическая атака
Введение
Гипертония поражает примерно 900 миллионов взрослых [1] и является ведущей причиной смерти или инвалидности в мире [2].Примерно 75% людей с гипертонией нуждаются в более чем одном лекарстве для достижения контроля артериального давления [3]. Хотя многие руководства по лечению артериальной гипертензии рекомендуют начинать комбинированное лечение либо отдельными препаратами в комбинации из нескольких таблеток, либо комбинациями фиксированных доз, состоящих из одной таблетки (FDC) [4–6], только половина национальных обществ по гипертонии рекомендуют лечение FDC [7], что может быть связано с отсутствию данных о влиянии на клинические исходы. В клинической практике широко распространены как комбинированные препараты, так и схемы приема нескольких таблеток.Исследования, проведенные в странах с высоким уровнем дохода, показывают, что от 22% до 43% пациентов получают схемы приема нескольких таблеток после начала комбинированной антигипертензивной терапии [8,9].
Эффект снижения артериального давления от терапии FDC был аналогичен режимам с несколькими таблетками в метаанализе 9 исследований [10], продолжительность которых была менее 1 года. Тем не менее, в швейцарском когортном исследовании по артериальной гипертензии было обнаружено, что контроль артериального давления хуже с FDC в течение 6 лет наблюдения [11]. Может оказаться невозможным экстраполировать эффективность терапии FDC при гипертонии из клинических испытаний на реальные условия.Хотя использование FDC было связано с улучшением приверженности к лечению по сравнению с терапией множеством таблеток как в клинических испытаниях, так и в условиях наблюдения [8,10,12,13], критики терапии FDC утверждают, что это затрудняет титрование дозы или смену лекарств и что это может приводят к худшим результатам [14,15]. Неизвестно, приводит ли улучшенная приверженность к лечению FDC к лучшим клиническим исходам.
Мы исследовали связь между началом приема КПД и множественной антигипертензивной терапией и сердечно-сосудистыми событиями или смертью в реальных условиях.Решение этого вопроса в реальных условиях особенно важно, потому что различия между FDC и терапией множественными таблетками возникают из-за того, как используются лекарства, а модели использования лекарств в клинических испытаниях не могут быть обобщены [16].
Методы
Постановка и оформление
Мы провели популяционное ретроспективное когортное исследование с подобранной оценкой склонности жителей Онтарио, Канада, в возрасте 66 лет и старше, начавших комбинированную гипотензивную терапию в период с 1 апреля 2004 г. по 31 декабря 2014 г.За людьми наблюдали в течение 5 лет или до 31 марта 2015 года. Провинциальная медицинская страховка в Онтарио покрывает услуги врачей и больниц для всех жителей и лекарства по рецепту для лиц старше 65 лет. Это исследование было проведено с использованием заранее определенного плана анализа, одобренного Советом по этике исследований Центра медицинских наук Саннибрук. Об этом исследовании сообщается в соответствии с рекомендациями RECORD (Контрольный список S1).
Источники данных
Мы использовали базу данных заявлений о пособиях по лекарственным препаратам Онтарио, в которой регистрируются рецептурные лекарства, выданные всем жителям Онтарио старше 65 лет, для определения воздействия комбинированной гипотензивной терапии.Данные, касающиеся госпитализаций и использования отделений неотложной помощи, были получены из базы данных резюме канадского института медицинской информации и Национальной системы отчетности по амбулаторной помощи. База данных зарегистрированных лиц использовалась для получения базовой демографической информации и даты смерти всех жителей Онтарио. Демографические и специализированные данные по всем врачам, практикующим в Онтарио, были получены из базы данных врачей Института клинических оценочных наук (ICES), а база данных по заявкам Плана медицинского страхования Онтарио использовалась для определения требований по всем застрахованным медицинским услугам.Эти базы данных обладают превосходной полнотой и качеством данных [17], и они были анонимно связаны с использованием зашифрованных идентификаторов уровня человека, как и в предыдущих исследованиях [18–20].
Когортный дизайн
Мы определили когорту новых пользователей комбинированных антигипертензивных препаратов, которым прописали один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) плюс один тиазидный диуретик, либо в виде FDC, либо в виде комбинации нескольких таблеток. Эти комбинации лекарств были выбраны потому, что они являются общими вариантами, рекомендованными в руководствах для начальной антигипертензивной терапии [4,5], и во избежание возможных затруднений при сравнении комбинаций различных классов лекарств.Мы включили только новых пользователей антигипертензивных препаратов, чтобы избежать систематической ошибки при выборе, основанной на предшествующем соблюдении режима лечения. Новые пользователи были определены как не получившие рецепта на какие-либо антигипертензивные препараты в течение года до включения в исследование.
Индексная дата включения в исследование была определена как дата первого назначения антигипертензивных препаратов. Чтобы соответствовать терапии FDC, при которой оба препарата принимают вместе, в группу комбинированных таблеток включались только лица, которым оба препарата были выданы в один и тот же индексный день.Начало комбинированной терапии несколькими таблетками в отдельные дни могло отражать интенсификацию лечения в ответ на неэффективность монотерапии и выбирать группу с более высоким риском, поэтому эти люди не были включены.
Мы исключили людей с любой госпитализацией по поводу инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда за год до включения в исследование, чтобы уменьшить систематическую ошибку отбора, которая может возникнуть из-за дифференцированного назначения комбинаций FDC и комбинаций нескольких таблеток после госпитализации.Мы также исключили лиц, посещавших отделения неотложной помощи по поводу инсульта или ТИА за год до включения в исследование, поскольку комбинация ИАПФ и тиазида может использоваться для вторичной профилактики инсульта даже у негипертензивных взрослых [21]. Наконец, мы исключили людей, которым были прописаны какие-либо гипотензивные препараты в дополнение к начальной комбинированной терапии в день включения в исследование. Подробную информацию см. На схеме когортного потока (рис. 1).
Рис. 1. Схема создания когорты.
ИАПФ, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; ОИМ, острый инфаркт миокарда; БРА, блокатор рецепторов ангиотензина II; ЭД, отделение неотложной помощи; FDC, комбинация с фиксированной дозой, состоящая из одной таблетки; ТИА, преходящая ишемическая атака.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002584.g001
Чтобы минимизировать систематическую ошибку отбора, мы использовали многомерное сопоставление оценок предрасположенности для выявления сопоставимых групп [22]. Каждому пользователю комбинации нескольких таблеток сопоставляли с одним пользователем FDC на основе дозы индексных антигипертензивных препаратов и оценки склонности (допускающей не более 20% отклонения от стандартного отклонения логита оценки склонности между подобранными парами).Следующие наборы данных использовались для разработки многомерной оценки склонности на основе данных за год до включения в исследование: заявки на лекарства, отпускаемые по рецепту, коды диагнозов и коды процедур для всех госпитализаций и посещений отделений неотложной помощи, а также страховые требования и коды диагнозов для услуги врача. В общей сложности это представляло 7 измерений данных, и 200 наиболее распространенных кодов из каждого измерения были сохранены в качестве возможных ковариат. Все потенциальные ковариаты были отсортированы в убывающем порядке по величине логарифма члена мультипликативного смещения, как описано ранее [22], и 500 лучших ковариат были включены в модель оценки склонности.Мы также включили следующие заранее заданные ковариаты: возраст, пол, квинтиль дохода, год даты индекса для учета возможных изменений в клинической практике в течение периода исследования, индекс коморбидности Чарлсона, количество посещений амбулаторного врача в предыдущем году. для включения в исследование и любого посещения кардиолога за 3 месяца до включения в исследование. Оценка склонности к многомерным исследованиям была рассчитана с использованием версии 2.4.4 свободно доступного макроса, разработанного в Гарвардском университете [23].
Доза индексных антигипертензивных препаратов использовалась в качестве показателя тяжести гипертонии на исходном уровне. Как описано во вспомогательной информации, каждое лекарство было разделено на категории с высокими и низкими дозами на основе обычного диапазона суточных доз, описанного в руководствах по клинической практике (таблица S1) [24]. Затем пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от дозы их индексных антигипертензивных средств: «низкая», если оба препарата были низкодозированными, «высокая», если оба препарата были высокими дозами, и «промежуточные», если только одно лекарство было высокой дозой. .
Мы провели 2 дополнительных анализа, чтобы выяснить, могут ли различия в результатах между режимами FDC и множественными таблетками быть связаны с улучшением приверженности или, скорее, различиями в фактических эффектах лекарств между группами. Во-первых, мы провели анализ во время лечения, цензурируя пациентов, когда они впервые прекратили лечение. Таким образом, результаты оценивались только во время активного лечения, что устраняло эффект приверженности. Во-вторых, мы провели анализ намерения лечиться, в котором наблюдали за людьми независимо от перебоев в лечении, чтобы количественно оценить разницу в приверженности к лечению между группами и оценить ее влияние на клинические исходы.
Мы представляем 2 показателя для описания приверженности к антигипертензивным препаратам на основе отпуска лекарств: время до первого случая отмены и доля от общего числа покрытых дней. Прекращение приема антигипертензивных препаратов было определено как отсутствие повторного назначения в пределах 150% от запаса в предыдущие дни. Например, лекарство будет считаться прекращенным, если индексный рецепт был выдан в течение 30 дней, а второй рецепт не был выдан в течение 45 дней.Для группы, принимающей комбинацию нескольких таблеток, повторное назначение обоих препаратов в течение 150% льготного периода было необходимо, чтобы считаться непрерывным применением. Смена класса лекарств с ИАПФ или БРА или между разными тиазидами не считалась отменой. Анализ во время лечения следил за пациентами до первого случая прекращения лечения. Поскольку пациенты могут впоследствии получать индексные гипотензивные препараты после первоначального перерыва в терапии, мы также рассчитали общую продолжительность использования индексных гипотензивных препаратов во время последующего наблюдения.Об этом сообщали как долю дней наблюдения, покрытых индексными антигипертензивными препаратами за все периоды непрерывного приема.
Мы предположили, что если бы польза от терапии FDC была связана с улучшением приверженности к лечению, анализ намерения лечить продемонстрировал бы значительные межгрупповые различия в клинических исходах, тогда как анализ во время лечения — нет.
Результатов
Первичный результат — смерть от всех причин и госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ), сердечной недостаточности или инсульта.Коды административной диагностики (таблица S6), используемые для определения первичного результата, имеют хорошую чувствительность и положительную прогностическую ценность, соответственно: AMI, 89% и 87%; сердечная недостаточность — 79% и 85%; и инсульт — 76% и 97% [25,26]. Вторичные исходы включали каждый отдельный компонент первичного исхода, госпитализацию по поводу гипокалиемии или гипонатриемии для оценки безопасности и первый случай прекращения приема антигипертензивных препаратов. Поскольку мы ожидали отсутствия связи между антигипертензивным лечением и хирургией катаракты, это было использовано как «индикаторный результат» для оценки остаточного смешения между группами.
Статистический анализ
Соответствие баллов предрасположенности привело к сбалансированным группам без исходных ковариат, различающихся более чем на 0,1 стандартизованной разницы, за исключением индексного лечения, которое различается, потому что БРА были более распространены в составах FDC, чем ИАПФ. Поправка на ковариаты со стандартизованной разницей дисбаланса менее 0,1 дает незначительные преимущества при устранении остаточных искажений [27]. Таким образом, в регрессионные модели не были включены дополнительные ковариаты.В анализе во время лечения люди подвергались цензуре, когда они впервые прекращали прием гипотензивных препаратов. Среднее время до первого случая прекращения приема лекарств сравнивалось между группами, получавшими FDC и комбинацию нескольких таблеток, с использованием оценок Каплана-Мейера и лог-рангового теста. Доля дней, в течение которых принимались антигипертензивные препараты, в обеих группах сравнивалась с использованием знакового критерия суммы рангов Вилкоксона. Нашим первичным анализом был анализ времени до события в сопоставленной когорте с использованием регрессии пропорциональных рисков Кокса, включая надежную оценку дисперсии, которая учитывала кластеризацию в сопоставленных наборах [28].При анализе каждого компонента первичного комбинированного результата отдельно, люди также подвергались цензуре на предмет смерти. Предположения о пропорциональных рисках были проверены для первичного результата с использованием зависящей от времени ковариаты путем включения члена взаимодействия между антигипертензивной группой и временем в модели Кокса. Все вышеперечисленные анализы были предварительно определены, за исключением расчета доли дней, покрытых индексными антигипертензивными препаратами, который был апостериорным анализом, проведенным для лучшего описания использования лекарств после того, как мы узнали, что многие участники продолжали получать индексные препараты после случай прекращения приема лекарств.
Следующие дополнительные анализы были предоставлены в ответ на комментарии экспертной оценки. Во-первых, мы провели анализ чувствительности, определив прекращение приема лекарств как отсутствие повторного назначения в пределах 300% от запаса в предыдущие дни. Во-вторых, чтобы лучше понять роль, которую сопутствующее лечение, изменяющее риск сердечно-сосудистых заболеваний, могло сыграть во влиянии на наши выводы, мы описали прием других сердечно-сосудистых препаратов в течение последних 90 дней наблюдения в группах КПФ и нескольких таблеток.Стандартизированная разница менее 0,1 между группами считалась хорошо сбалансированной. Наконец, чтобы лучше понять характер использования лекарств, мы сообщили о приеме антигипертензивных и других сердечно-сосудистых препаратов, отпускаемых за последние 90 дней наблюдения среди лиц, которые принимали и не прекращали прием своих индексных антигипертензивных препаратов, что определяется как любой перерыв в терапии более чем 150% от предложения предыдущих дней.
Все анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SAS (версия 9.4).
Результаты
Когорта исследования и последующее наблюдение
После сопоставления показателей склонности мы определили когорту из 13 350 человек (6 675 в каждой группе), которые впервые принимали комбинированную гипотензивную терапию с ИАПФ или БРА плюс тиазидный диуретик. В анализе намерения лечиться среднее время последующего наблюдения составило 1826 дней как в группе FDC (межквартильный диапазон 1,163–1826), так и в группе многократных таблеток (IQR 1,142–1826).
Базовые характеристики
Две группы были хорошо сбалансированы по всем исходным характеристикам, за исключением класса лекарства по индексу (таблица 1), и были относительно схожими до сопоставления (таблица S3).Средний возраст участников индекса составлял 71 год (IQR 68–77). В обеих группах 42,7% людей получали лекарства в низких дозах, 43,0% получали препараты средней дозы и 14,3% получали высокие дозы. Пользователи FDC с большей вероятностью получали БРА (65,1% против 23,3% в группе множественных таблеток), чем ИАПФ, и с большей вероятностью получали гидрохлоротиазид (88,2% против 82,9% в группе множественных таблеток), чем другие тиазиды.
Использование лекарств
Среднее время до первого случая прекращения приема лекарств составило 191 день (IQR 45–741) в группе FDC и 150 дней (IQR 45–446) в группе многократных таблеток ( P <0.01, таблица 2). Прекращение приема лекарств, определяемое как любой перерыв в терапии, превышающий 150% от запаса в предыдущие дни, произошло у 88,7% пациентов, получавших лечение несколькими таблетками, и у 83,1% в группе FDC (HR 0,80, 95% ДИ 0,77–0,83, P <0,01). Люди часто возобновляли использование своих индексных препаратов после периода прекращения приема (таблица S4). При изучении использования индексных антигипертензивных средств в течение всего периода исследования доля охваченных дней составила 70% в группе FDC (IQR 19–98%), что значительно больше 42% в группе многократных таблеток (IQR 11% - 91%, P <0.01). Доля охваченных дней была аналогичной в анализе чувствительности с использованием менее строгого определения прекращения приема лекарств (таблица S5).
Использование других препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистых заболеваний, было хорошо сбалансировано между группами FDC и несколькими таблетками на исходном уровне (таблица 1) и в последние 90 дней наблюдения (таблица 3). Лица в группе FDC с большей вероятностью получали свой индекс антигипертензивных препаратов в последние 90 дней наблюдения, но использование других антигипертензивных препаратов было хорошо сбалансированным (Таблица 3).
Клинические исходы в анализе во время лечения
При анализе во время лечения с участием людей до первого случая прекращения приема лекарств не было значительных различий в первичных или вторичных исходах между группами (таблица 4). Составной первичный результат имел место со скоростью 2,4 события на 100 человеко-лет как в группе FDC, так и в группе многократных таблеток (ОР 1,06, 95% ДИ 0,86–1,31, P = 0,60).
Также не было значительных различий между группами в отношении госпитализаций по поводу гипокалиемии или гипонатриемии, которые произошли менее чем в 0.5% случаев (таблица 2). Не было значимой разницы в результатах хирургического вмешательства по поводу катаракты между группами (ОР 0,99, 95% ДИ 0,85–1,14, P = 0,83).
При анализе чувствительности с использованием менее строгого определения прекращения приема лекарств результаты были схожими: первичный результат имел место со скоростью 2,2 события и 2,1 события на 100 человеко-лет в группе FDC и группе многократных таблеток, соответственно (HR 1,09, 95% ДИ 0,92–1,30, P = 0.34).
Клинические исходы в анализе намерения лечиться
Составной первичный результат в анализе намерения лечить происходил со значительно более низкой частотой в группе FDC, чем в группе множественных таблеток (3,4 против 3,9 событий на 100 человеко-лет; HR 0,89, 95% ДИ 0,81–0,97, P <0,01; таблица 5, рис 2). В нашем анализе вторичных конечных точек риск смерти был значительно ниже среди лиц, принимавших FDC, по сравнению с группой, принимавшей несколько таблеток - 2,4 против 2.8 смертей на 100 человеко-лет соответственно (ОР 0,85, 95% ДИ 0,77–0,94, P <0,01). Никаких существенных различий в опасностях для других компонентов составной конечной точки не наблюдалось (таблица 5).
Не было значительных различий между группами в отношении госпитализаций по поводу гипокалиемии или гипонатриемии, которые случались редко (таблица 5). Не было значимой разницы в результатах хирургического вмешательства по поводу катаракты между группами (ОР 1,01, 95% ДИ 0,93–1.10, P = 0,78).
Обсуждение
Среди пожилых людей, начинающих антигипертензивную терапию, лечение FDC было связано со значительно более низким риском сложных клинических исходов по сравнению с лечением несколькими таблетками, что может быть связано с лучшей приверженностью к лечению. В анализе во время лечения результаты были аналогичными среди взрослых, которые активно получали лечение. Тем не менее, анализ намерения лечить выявил значимые различия между группами в отношении приверженности: 70% общего количества дней были покрыты в течение периода наблюдения в группе FDC по сравнению с 42% в группе многократных таблеток.Это было связано со значительно более низким риском комбинированных клинических исходов в группе лечения FDC с абсолютной разницей на 0,5 меньше первичных исходов и на 0,4 меньше смертей на 100 человеко-лет наблюдения.
Мы использовали новое приложение парного сравнения между анализом намерения лечить и анализа во время лечения, чтобы выяснить, связано ли соблюдение режима лечения с лучшими клиническими исходами. Анализ во время лечения сравнивал только исходы у пациентов до первого случая прекращения приема лекарств и показал, что клинические исходы существенно не различались, когда не было различий в приверженности лечению между группами.Это контрастировало с анализом намерения лечить, который отслеживал пациентов, несмотря на сбои в использовании лекарств, и в котором терапия FDC была связана с лучшей приверженностью к лечению и последующими клиническими результатами. Это наблюдение подтверждает гипотезу о том, что улучшение приверженности к лечению, связанное с использованием FDC, дает важные клинические преимущества в реальных условиях.
Результаты нескольких анализов чувствительности подтверждают наши выводы. Во-первых, когда определение прекращения приема лекарств стало менее строгим (разрешив 300% льготный период вместо 150%), мы наблюдали аналогичные результаты в отношении клинических исходов и доли общего количества дней, покрытых индексными лекарствами.Это говорит о том, что наши результаты вряд ли были искажены выбранным нами определением прекращения приема лекарств. Во-вторых, использование других препаратов, модифицирующих сердечно-сосудистый риск, было хорошо сбалансировано между группами FDC и несколькими таблетками как на исходном уровне, так и в последние 90 дней наблюдения. Это говорит о том, что наши результаты вряд ли были искажены межгрупповыми различиями в использовании других сопутствующих методов лечения.
Для контроля артериального давления часто требуется прием нескольких лекарств.Больше лекарств и более сложные схемы лечения снижают приверженность к лечению [29], тогда как упрощение схем улучшает приверженность [30]. Терапия FDC предлагает привлекательное решение, позволяя проводить более интенсивное лечение по более простому режиму. Гупта и его коллеги выполнили систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований и когортных исследований FDC по сравнению с терапией множественными таблетками [10]. Они идентифицировали 5 исследований с участием 17999 человек и обнаружили, что FDC был связан с улучшением приверженности (отношение шансов 1.21, 95% ДИ 1,03–1,43). Эти результаты согласуются с другим метаанализом, который включал исследования гипертонии и других состояний, таких как ВИЧ, и который обнаружил, что терапия FDC была связана с улучшением приверженности к лечению на 26% [12]. Недавнее крупное исследование, проведенное в США с использованием данных о заявках, показало, что пациенты, принимающие КПК по поводу артериальной гипертензии, на 13% более склонны к соблюдению режима приема лекарств [8]. Наши результаты показали, что использование FDC было связано с увеличением количества дней приема лекарств на 28% и HR 0.80 для первого случая прекращения приема лекарств (95% ДИ 0,77–0,83) — очень похожи на существующую литературу, что укрепляет нашу уверенность в обобщаемости наших результатов. Стоит отметить, что провинциальное медицинское страхование покрыло стоимость лекарств в исследуемой популяции, и поэтому наши результаты не могут быть распространены на условия, в которых существуют существенные различия в расходах из кармана между схемами FDC и несколькими таблетками.
Рандомизированные испытания и обсервационные исследования не изучали строго, связано ли использование FDC с лучшими клиническими исходами.В метаанализе данных отдельных пациентов 3 прагматических исследований, комбинированная терапия КПД, сочетающая гипотензивные и другие сердечно-сосудистые препараты, была связана со снижением артериального давления по сравнению с обычной терапией [31]. В своем метаанализе Гупта и его коллеги обнаружили незначительное улучшение контроля артериального давления при терапии FDC [10], но клинические исходы во включенных исследованиях не оценивались. Фактические данные противоречивы и могут отражать неизмеримую систематическую ошибку [11,32]. Одно ретроспективное когортное исследование в Соединенном Королевстве выявило меньшее количество сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших FDC, по сравнению с комбинациями из нескольких таблеток (HR 0.74, 95% ДИ 0,70–0,77) [33]. Однако этот анализ был ограничен значительным риском искажения, поскольку сопоставление проводилось только по возрасту, полу и практике первичной медико-санитарной помощи, а группы оставались несбалансированными после сопоставления. Более того, группы не были сопоставлены на основе класса лекарств или других характеристик пациентов, и анализ не ограничивался новыми пользователями или пациентами, получавшими только 2 гипотензивных препарата на исходном уровне, что позволило получить важные эффекты выбора. Кроме того, в их исследовании не оценивалась приверженность лечению.
Мы рассмотрели ограничения в существующей литературе и использовали несколько методологических подходов для повышения достоверности сравнений в нерандомизированных выборках [34]. Сначала мы использовали аналогичный активный компаратор. Мы сравнили терапию FDC с комбинациями нескольких таблеток одних и тех же лекарств, тем самым уменьшив потенциальное смешение, связанное с классом лекарства. Не было убедительных клинических причин для выбора комбинированной терапии FDC или нескольких таблеток, и обе они рекомендованы в руководствах, что предполагает минимальную систематическую ошибку показаний.Во-вторых, мы использовали новый дизайн исследования с участием пользователей и исключили пациентов, недавно госпитализированных или начавших прием комбинированных лекарств в отдельные дни, чтобы снизить риск смещения выбора. В-третьих, мы использовали сопоставление высокоразмерных оценок склонностей, в результате чего группы были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам. Наконец, мы использовали операцию по удалению катаракты в качестве индикатора результатов для оценки остаточного искажения и не выявили различий между группами по этому показателю. Таким образом, мы смогли тщательно изучить связь между использованием FDC и клиническими результатами в реальных условиях.
Единственные остаточные различия в группах, сопоставленных по шкале предрасположенности, были в индексе лекарств. Это было связано с различиями между обычно используемыми лекарствами в составе КПД и составами для нескольких таблеток. Лица в группе FDC с большей вероятностью получали БРА (65,1% против 23,3% в группе комбинированной терапии). Была меньшая разница в использовании гидрохлоротиазида (88,2% в группе FDC по сравнению с 82,9% в группе комбинированных таблеток). Маловероятно, что это объясняет разницу в первичном исходе.Хотя БРА были связаны с более низкой частотой побочных эффектов, чем ИАПФ, оба класса препаратов имеют схожую эффективность для лечения гипертонии без существенных различий в клинических исходах [35,36]. Хотя существуют разногласия относительно сравнительной эффективности хлорталидона и гидрохлоротиазида [19], различия в использовании тиазидов между двумя группами в нашем исследовании были небольшими и могли бы иметь смещенные результаты в пользу группы, принимавшей несколько таблеток, где хлорталидон использовался чаще.Корректировка различий в индексных лекарствах была бы неуместной, потому что это откорректировало бы эффект более широкой группы воздействия. Важно отметить, что результаты не различались между группами в анализе во время лечения, что позволяет предположить, что наблюдаемые различия были связаны с соблюдением режима лечения, а не с самими лекарствами.
У нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, наблюдаемая разница в возникновении первичной комбинированной конечной точки была обусловлена меньшим количеством смертей в группе FDC.Мы не наблюдали значительно меньшего количества случаев отдельных сердечно-сосудистых событий. Это можно объяснить относительно низкой частотой событий (отдельные сердечно-сосудистые события произошли у 1,4–2,4% участников) и ограничениями в размере выборки. В наше исследование были включены только новые пользователи в возрасте старше 66 лет, и лечение гипертонии часто начинается в более раннем возрасте. Исключая людей, ранее госпитализированных по поводу сердечно-сосудистых событий, и ограничивая нашу выборку новыми пользователями гипотензивных препаратов, мы, вероятно, выбрали группу с более низким риском, что могло повлиять на нашу способность определять клинически важные различия в индивидуальных конечных точках сердечно-сосудистой системы или исходах безопасности.Во-вторых, мы не смогли определить причину смерти и, следовательно, не смогли провести различие между смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью от всех причин. Хотя это ограничивает нашу способность объяснять наблюдаемое снижение смертности, наши результаты согласуются с предыдущей литературой, демонстрирующей, что контроль артериальной гипертензии снижает как смертность от всех причин, так и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [37]. В-третьих, у нас не было измерений артериального давления, что ограничивало нашу способность корректировать тяжесть исходной гипертензии.Мы попытались решить эту проблему путем сопоставления на основе начальной дозы лекарства, и в этом отношении группы были хорошо сбалансированы. В-четвертых, наши критерии приверженности основывались на дозировке лекарств и предполагали, что лекарства принимались в соответствии с предписаниями. Это не прямые показатели приверженности к лечению, но они считаются приемлемыми показателями при вторичном анализе наборов клинических и административных данных [38]. Наконец, несмотря на использование нескольких методологических подходов к устранению смешения, возможность остаточного смешения остается ограничением в этом наблюдательном анализе.
Около 675 миллионов человек во всем мире нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии, и это число может расти, поскольку новые рекомендации требуют более интенсивного контроля артериального давления [6]. До 40% пациентов с артериальной гипертензией в странах с высоким уровнем дохода лечатся по схеме с несколькими таблетками [9], и это число может быть выше в странах с низким и средним уровнем доходов [39]. На международном уровне половина обществ по гипертонии не рекомендуют лечение КПК [7]. Наше исследование предполагает, что составы FDC связаны с лучшей приверженностью к лечению и клиническими результатами.Использование FDC вместо терапии несколькими таблетками представляет собой простое и потенциально низкозатратное вмешательство, которое может существенно снизить глобальное бремя заболеваемости и смертности, связанное с гипертонией.
Вспомогательная информация
S6 Таблица. Административные диагностические коды для компонентов первичного результата, основанные на Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 9-го и 10-го пересмотров, Канада (МКБ-9 и МКБ-10-CA).
https: // doi.org / 10.1371 / journal.pmed.1002584.s007
(DOCX)
Благодарности
Мы благодарим доктора Андреаса Лаупасиса и доктора Шона Гудмана за рецензирование и комментарии к более ранней версии этой рукописи, и мы благодарим Brogan Inc., Оттава, за использование их базы данных лекарственных препаратов и терапевтических классов. Части этого материала основаны на данных и информации, собранных и предоставленных Cancer Care Ontario (CCO) и Канадским институтом медицинской информации (CIHI).
Заявление об ограничении ответственности: Мнения, результаты, анализ и выводы, представленные в этом документе, принадлежат авторам, не обязательно CCO или CIHI, и не зависят от источников финансирования.Никакая поддержка со стороны ICES, SPOR Unit или Ontario MOHLTC не является преднамеренной и не должна предполагаться.
Ссылки
- 1. Forouzanfar MH, Liu P, Roth GA, Ng M, Biryukov S, Marczak L, et al. Глобальное бремя гипертонии и систолического артериального давления, по крайней мере, от 110 до 115 мм рт. Ст., 1990–2015 гг. ДЖАМА. 2017; 317: 165–182. pmid: 28097354
- 2. Forouzanfar MH, Afshin A, Alexander LT, Anderson HR, Bhutta ZA, Biryukov S, et al. Глобальная, региональная и национальная сравнительная оценка 79 поведенческих, экологических, профессиональных и метаболических рисков или групп рисков, 1990–2015 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015 г.Ланцет. 2016; 388: 1659–1724. pmid: 27733284
- 3. Градман А.Х., Базиль Дж.Н., Картер Б.Л., Бакрис Г.Л. Комбинированная терапия при артериальной гипертензии. J Am Soc Hypertens. Elsevier Ltd; 2010; 4: 90–98. pmid: 20400053
- 4. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.С., Деннисон-Химмельфарб С., Хэндлер Дж. И др. Основанное на фактах руководство по лечению повышенного артериального давления у взрослых, 2014 г. ДЖАМА. 2014; 311: 507. pmid: 24352797
- 5. Леунг А.А., Даскалопулу С.С., Дасгупта К., МакБрайен К., Буталия С., Зарнке К.Б. и др.Руководство по гипертензии Канады 2017 г. по диагностике, оценке риска, профилактике и лечению гипертонии у взрослых. Может J Cardiol. Elsevier Inc .; 2017; 33: 557–576. pmid: 28449828
- 6. Велтон П.К., Кэри Р.М., Ароноу В.С., Кейси Д.Е., Коллинз К.Дж., Деннисон Химмелфарб С.и др. Руководство ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления у взрослых, 2017 г. Гипертония. 2017; HYP.0000000000000065. pmid: 29133356
- 7.Чалмерс Дж., Арима Х., Харрап С., Туиз Р.М., Парк Дж. Б.. Глобальный обзор современной практики лечения артериальной гипертензии, представленный обществами, входящими в Международное общество гипертонии. J Hypertens. 2013; 31: 1043–8. pmid: 23429664
- 8. Lauffenburger JC, Landon JE, Fischer MA. Влияние комбинированной терапии на приверженность пациентов в США, начинающих терапию гипертонии: когортное исследование. J Gen Intern Med. 2017; 32: 619–625. pmid: 28050754
- 9.Шаффер А.Л., Пирсон С.А., Бакли Н.А. Как назначение гипотензивных средств соотносится с рекомендациями руководства? Австралийское популяционное исследование (2006–2014 гг.). Br J Clin Pharmacol. 2016; 82: 1134–1145. pmid: 27302475
- 10. Гупта А.К., Аршад С., Поултер Н.Р. Соответствие, безопасность и эффективность комбинаций фиксированных доз антигипертензивных агентов: метаанализ. Гипертония. 2010; 55: 399–407. pmid: 20026768
- 11. Buess D, Dieterle T, Leuppi JD, Zeller A, Martina B, Tschudi P и др.[PP.39.07] Комбинации антигипертензивных препаратов с фиксированными дозами не могут улучшить контроль артериального давления по сравнению с комбинациями свободных лекарств — результаты швейцарского когортного исследования гипертонии. J Hypertens. 2016; 34: e355.
- 12. Бангалор С., Камалакканнан Г., Паркар С., Мессерли Ф. Х. Комбинации с фиксированными дозами улучшают соблюдение лекарств: метаанализ. Am J Med. 2007; 120: 713–719. pmid: 17679131
- 13. Baser O, Andrews LM, Wang L, Xie L. Сравнение реальной приверженности, использования ресурсов здравоохранения и затрат на недавно начатую комбинацию одной таблетки валсартана / амлодипина с терапией без комбинации блокаторов рецепторов ангиотензина / блокаторов кальциевых каналов.J Med Econ. 2011; 14: 576–583. pmid: 21728914
- 14. Гаутам С.С., Саха Л. Комбинации лекарств с фиксированной дозой (КПД): рационально или иррационально: точка зрения. Br J Clin Pharmacol. 2008. 65: 795–796. pmid: 18294326
- 15. Анджели Ф., Ребольди Дж., Маццотта Дж., Гарофоли М., Рамундо Э., Полтроньери С. и др. Комбинированная терапия с фиксированными дозами при гипертонии. High Blood Press Cardiovasc Пред. 2012; 19: 51–54. pmid: 22867089
- 16. Андраде С.Е., Уокер А.М., Готтлиб Л.К., Холленберг Н.К., Теста М.А., Саперия Г.М. и др.Прекращение приема антигиперлипидемических препаратов — отражают ли показатели, указанные в клинических испытаниях, показатели в учреждениях первичной медико-санитарной помощи? N Engl J Med. 1995; 332: 1125–1131. pmid: 7700285
- 17. Леви А.Р., О’Брайен Б.Дж., Продавцы С., Гроотендорст П., Уиллисон Д. Точность кодирования административных заявлений о наркотиках в базе данных по пособиям на лекарства Онтарио. Может J Clin Pharmacol. 2003. 10: 67–71. pmid: 12879144
- 18. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, Shah BR, Stukel TA, Stumpo C и др. Амбулаторная терапия гатифлоксацином и дисгликемия у пожилых людей.N Engl J Med. 2006; 354: 1352–61. pmid: 16510739
- 19. Дхалла И.А., Гомеш Т., Яо З., Нагге Дж., Персо Н., Хеллингс С. и др. Хлорталидон против гидрохлоротиазида для лечения гипертонии у пожилых людей. Ann Intern Med. 2013; 158: 447. pmid: 23552325
- 20. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A, et al. Частота гиперкалиемии после публикации рандомизированного оценочного исследования альдактона. N Engl J Med. 2004; 351: 543–551.pmid: 15295047
- 21. ПРОГРЕСС Коллективная группа. Рандомизированное исследование схемы снижения артериального давления на основе периндоприла среди 6105 человек, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Ланцет. 2001; 358: 1033–1041. pmid: 11589932
- 22. Schneeweiss S, Rassen JA, Glynn RJ, Avorn J, Mogun H, Brookhart MA. Корректировка высокоразмерной шкалы склонности в исследованиях эффектов лечения с использованием данных о медицинских заявках Эпидемиология. 2009. 20: 512–22.pmid: 19487948
- 23. Отдел фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики. Набор инструментов для фармакоэпидемиологии, включая поправку на высокоразмерную шкалу предрасположенности (hd-PS), версия 2 [Интернет]. Доступно по адресу: http://www.drugepi.org/dope-downloads/. [цитировано 31 мая 2017 г.].
- 24. Вебер М.А., Шиффрин Е.Л., Уайт В.Б., Манн С., Линдхольм Л.Х., Кенерсон Дж. Г. и др. Руководство по клинической практике ведения гипертонии в обществе. J Clin Hypertens. 2014; 16: 14–26.pmid: 24341872
- 25. Джурлинк Д., Прейра С., Кроксфорд Р., Чонг А., Остин П., Ту Дж. И др. Резюме базы данных канадского института медицинской информации: валидационное исследование. Inst Clin Eval Sci. 2006; 1–77.
- 26. Портер Дж., Мондор Л., Капрал М.К., Фанг Дж., Зал RE. Насколько надежны административные данные для регистрации пациентов с инсультом и оказания им помощи. Цереброваск Дис Экстра. 2016; 6: 96–106. pmid: 27750249
- 27. Нгуен Т.Л., Коллинз Г.С., Спенс Дж., Дарес Дж.П., Деверо П.Дж., Ландаис П. и др.Двойная корректировка в анализе сопоставления оценок склонности: выбор порога для учета остаточного дисбаланса. BMC Med Res Methodol. 2017; 17: 78. pmid: 28454568
- 28. Остин ПК. Использование методов оценки предрасположенности с результатами по выживаемости или времени до наступления события. Показатели воздействия аналогичны тем, которые использовались в рандомизированных экспериментах. Stat Med. 2014; 33: 1242–1258. pmid: 24122911
- 29. Остерберг Л., Блашке Т. Приверженность к лекарствам. N Engl J Med. 2005; 353: 487–497.pmid: 16079372
- 30. Schroeder K, Fahey T., Ebrahim S. Как мы можем улучшить приверженность к лекарствам для снижения артериального давления в амбулаторных условиях? Arch Intern Med. 2004; 164: 722. pmid: 15078641
- 31. Вебстер Р., Патель А., Селак В., Биллот Л., Ботс М.Л., Браун А. и др. Эффективность комбинированного препарата с фиксированной дозой («полипиллы») по сравнению с обычным лечением пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с высоким риском: проспективный метаанализ индивидуальных данных о 3140 пациентах в шести странах.Int J Cardiol. Нидерланды; 2016; 205: 147–156. pmid: 26736090
- 32. Mazza A, Lenti S, Schiavon L, Sacco AP, Dell’Avvocata F, Rigatelli G и др. Тройная комбинация антигипертензивных препаратов с фиксированной дозой улучшает контроль артериального давления: от клинических испытаний к клинической практике. Adv Ther. 2017; 34: 975–985. pmid: 28299716
- 33. Belsey JD. Оптимизация приверженности при артериальной гипертензии: сравнение результатов и затрат с использованием схем с одной таблеткой и схем с отдельными компонентами.J Med Econ. 2012; 15: 897–905. pmid: 22548677
- 34. Fralick M, Kesselheim AS, Avorn J, Schneeweiss S. Использование баз данных здравоохранения для поддержки дополнительных показаний к одобренным лекарствам. JAMA Intern Med. 2017; 2120: 1–9.
- 35. Матчар Д.Б., МакКрори, округ Колумбия, Орландо, Лос-Анджелес, Пател М.Р., Пател Ю.Д., Патвардхан МБ и др. Систематический обзор: сравнительная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II для лечения гипертонической болезни.Ann Intern Med. 2008; 148: 16–29. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17984484. pmid: 17984484
- 36. Ли ЕС, Херан Б.С., Райт Дж.М. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в сравнении с блокаторами рецепторов ангиотензина при первичной гипертензии. Кокрановская база данных Syst Rev.2014; CD009096. pmid: 25148386
- 37. Ван Варк Л.С., Бертран М., Аккерхейс К.М., Брюгц Дж. Дж., Фокс К., Мурад Дж. Дж. И др. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента снижают смертность при гипертонии: метаанализ рандомизированных клинических испытаний ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с участием 158 998 пациентов.Eur Heart J. 2012; 33: 2088–2097. pmid: 22511654
- 38. Лам В.Й., Фреско П. Меры по соблюдению режима лечения: обзор. Biomed Res Int. Hindawi Publishing Corporation; 2015; 2015. https://doi.org/10.1155/2015/217047 pmid: 26539470
- 39. Чоу С.К., Тео К.К., Рангараджан С., Ислам С., Гупта Р., Авезум А. и др. Распространенность, осведомленность, лечение и контроль гипертонии в сельских и городских сообществах в странах с высоким, средним и низким уровнем доходов. ДЖАМА. 2013; 310: 959–68.pmid: 24002282
Сравнительная эффективность гипотензивных препаратов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор и метаанализ множественных методов лечения | BMC Medicine
Всемирная организация здравоохранения: Глобальное бремя болезней: обновление 2004 г.. 2008 г., Женева: ВОЗ
Google Scholar
Всемирная организация здравоохранения: Мировая статистика здравоохранения, 2008 г.2008, Женева: Всемирная организация здравоохранения
Google Scholar
Всемирная организация здравоохранения: Доклад о состоянии здравоохранения в мире 2002 г. Снижение рисков, содействие здоровому образу жизни. 2002, Женева: Всемирная организация здравоохранения
Google Scholar
Коллинз Р., Пето Р., МакМахон С., Хеберт П., Фибах Н.Х., Эберлейн К.А., Годвин Дж., Кизилбаш Н., Тейлор Дж.О., Хеннекенс СН: артериальное давление, инсульт и ишемическая болезнь сердца.Часть 2, Кратковременное снижение артериального давления: обзор рандомизированных испытаний лекарственных средств в их эпидемиологическом контексте. Ланцет. 1990, 335: 827-838. 10.1016 / 0140-6736 (90)
-З.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Тернбулл F: Влияние различных режимов снижения артериального давления на основные сердечно-сосудистые события: результаты проспективно разработанных обзоров рандомизированных исследований. Ланцет. 2003, 362: 1527-1535.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Law MR, Morris JK, Wald NJ: Использование препаратов для снижения артериального давления в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ 147 рандомизированных испытаний в контексте ожиданий от проспективных эпидемиологических исследований. BMJ. 2009, 338: b1665-10.1136 / bmj.b1665.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Райт Дж. М., Ли Ч. К., Чемберс Г. К.: Систематический обзор антигипертензивной терапии: помогают ли доказательства в выборе препарата первого ряда ?.CMAJ. 1999, 161: 25-32.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Псати Б.М., Ламли Т., Фурберг С.Д., Шелленбаум Г., Пахор М., Олдерман М.Х., Вайс Н.С.: Результаты для здоровья, связанные с различными антигипертензивными терапиями, используемыми в качестве агентов первой линии: сетевой метаанализ. ДЖАМА. 2003, 289: 2534-2544. 10.1001 / jama.289.19.2534.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Гипертония: клиническое ведение первичной гипертензии у взрослых (обновленная информация). 2011, Лондон: Национальный центр клинических рекомендаций Королевского колледжа врачей
Группа совместных исследований ALLHAT: Основные сердечно-сосудистые события у пациентов с артериальной гипертензией, рандомизированных в группу доксазозина и хлорталидона: гипотензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа. (ALLHAT). Группа совместных исследований ALLHAT. ДЖАМА. 2000, 283: 1967-1975. 10.1001 / jama.283.15.1967. см. комментарий Исправление: JAMA 2002, 288: 2976
Статья Google Scholar
Карлберг Б., Самуэльссон О., Линдхольм Л. Х .: Атенолол при гипертонии: разумный ли выбор ?. Ланцет. 2004, 364: 1684-1689. 10.1016 / S0140-6736 (04) 17355-8.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, Maroney R, Mbewu A, Opie LH, Volmink J: Бета-блокаторы при гипертонии.Кокрановская база данных Syst Rev.2007, CD002003.
Google Scholar
Эллиотт В.Дж., Мейер П.М.: Случайный диабет в клинических испытаниях гипотензивных препаратов: сетевой метаанализ. Ланцет. 2007, 369: 201-207. 10.1016 / S0140-6736 (07) 60108-1.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Sciarretta S, Palano F, Tocci G, Baldini R, Volpe M: Антигипертензивное лечение и развитие сердечной недостаточности при гипертонии: метаанализ Байесовской сети исследований у пациентов с гипертонией и высоким сердечно-сосудистым риском.Arch Intern Med. 2011, 171: 384-394. 10.1001 / archinternmed.2010.427.
PubMed Google Scholar
Håheim L, Fretheim A, Brørs O, Kjeldsen SE, Kristiansen IS, Madsen S, Njølstad I, Norheim OF, Ose L, Svilaas A, Flottorp S, Thürmer H: Primærforebygging av hjerte- og karsykdom særlig vekt på medikamentelle tiltak. 2008 г., Осло, Норвегия: Норвежский центр знаний о службах здравоохранения
Google Scholar
Norheim OF, Gjelsvik B, Klemsdal TO, Madsen S, Meland E, Narvesen S, Negard A, Njølstad I, Tonstad S, Ulvin F, Wisløff T: Новые норвежские принципы первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: возрастные пороги риска. BMJ. 2011, 343: d3626-10.1136 / bmj.d3626.
Артикул Google Scholar
Fretheim A, Odgaard-Jensen J, Brørs O, Flottorp S, Kristiansen IS, Njølstad I, Norheim OF, Svilaas A, Thürmer H: Systematic Review and Multiple Treatment Meta-Analysis of Drug-Trials for Hypertension ( протокол).PROSPERO 2011: CRD42011001066 Доступно по адресу [http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42011001066]
Седьмой отчет Объединенного национального комитета по предупреждению, обнаружению, Оценка и лечение высокого кровяного давления. 2004, Публикация NIH № 04-5230
Райт Дж. М., Мусини В. М.: Препараты первой линии от гипертонии. Кокрановская база данных Syst Rev.2009, CD001841.
Google Scholar
Эггер М., Дэйви С.Г., Шнайдер М., Миндер С. Смещение в метаанализе обнаруживается с помощью простого графического теста. BMJ. 1997, 315: 629-634. 10.1136 / bmj.315.7109.629.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Харбор Р., Миллер Дж .: Новая система классификации рекомендаций в руководящих принципах, основанных на фактических данных. BMJ. 2001, 323: 334-336.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Саланти Г., Хиггинс Дж. П., Адес А. Е., Иоаннидис Дж. П.: Оценка сетей рандомизированных испытаний. Stat Methods Med Res. 2008, 17: 279-301.
Артикул PubMed Google Scholar
Диас С., Велтон Н., Колдуэлл Д., Адес А. Проверка согласованности в метаанализе сравнения смешанных методов лечения. Stat Med. 2010, 29: 932-944. 10.1002 / sim.3767.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Vist GE, Falck-Ytter Y, Meerpohl J, Norris S, Guyatt GH: рекомендации по GRADE: 3. Оценка качества доказательств. J Clin Epidemiol. 2011, 64: 401-406. 10.1016 / j.jclinepi.2010.07.015.
Артикул PubMed Google Scholar
Сунь М., Чжоу Х., Цзя Цз .: Профилактика и лечение инсульта после гипертонии в течение десяти лет в провинции Хунань. Китайский язык. Чжунхуа Нэй Кэ За Чжи.1997, 36: 312-314.
CAS PubMed Google Scholar
SHEP Совместная исследовательская группа: Профилактика инсульта с помощью антигипертензивной лекарственной терапии у пожилых людей с изолированной систолической гипертензией. Окончательные результаты программы «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP). ДЖАМА. 1991, 265: 3255-3264.
Артикул Google Scholar
Helgeland A: Лечение легкой гипертензии: пятилетнее контролируемое испытание лекарств.Исследование Осло. Am J Med. 1980, 69: 725-732. 10.1016 / 0002-9343 (80)
CAS Статья PubMed Google Scholar
Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, Fitzsimons T, Holzgreve H, Hosie J, Hornkvist PE, Pennert K, Tuomilehto J, Wedel H: бета-блокаторы в сравнении с диуретиками у мужчин с гипертонической болезнью: основные результаты HAPPHY пробный. J Hypertens. 1987, 5: 561-572. 10.1097 / 00004872-198710000-00009.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Peart S, Brennan PJ, Broughton P, Dollery C, Hudson MF, Lever AF, Meade TW, Rose GA, Greenberg G, Pocock SJ: Испытание Совета по медицинским исследованиям лечения гипертензии у пожилых людей: основные результаты. BMJ. 1992, 304: 405-412.
Артикул Google Scholar
Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, Luomanmäki k, Dahlöf B, de Faire U, Mörlin C, Karlberg BE, Wester PO, Björck J: Эффект ангиотензина- ингибирование превращающих ферментов по сравнению с традиционной терапией сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при гипертонии: рандомизированное исследование проекта профилактики каптоприла (CAPPP).Ланцет. 1999, 353: 611-616. 10.1016 / S0140-6736 (98) 05012-0.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Рандомизированное двойное слепое сравнение антагониста кальция и диуретика у пожилых гипертоников. Национальное интервенционное совместное исследование в группе изучения гипертонии пожилых людей. Гипертония. 1999, 34: 1129-1133.
Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Schersten B., Wester PO, Hedner T., de Faire U: рандомизированное испытание старых и новых гипотензивных препаратов у пожилых пациентов: сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость Шведское исследование у пожилых пациентов с гипертонией-2.Ланцет. 1999, 354: 1751-1756. 10.1016 / S0140-6736 (99) 10327-1.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Руководители и координаторы ALLHAT для совместной исследовательской группы ALLHAT: Основные результаты у пациентов с гипертонией высокого риска, рандомизированных для приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов по сравнению с диуретиком: антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа Пробная версия (ALLHAT).ДЖАМА. 2002, 288: 2981-2997. 10.1001 / jama.288.23.2981. Исправление: JAMA 2003, 289: 178
Статья Google Scholar
Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U, Dahlöf B, Karlberg BE: рандомизированное испытание эффектов антагонистов кальция по сравнению с диуретиками и диуретиками. бета-адреноблокаторы на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при гипертонии: исследование Nordic Diltiazem (NORDIL).Ланцет. 2000, 356: 359-365. 10.1016 / S0140-6736 (00) 02526-5.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Mancia G, Brown M, Castaigne A, de Leeuw P, Palmer CR, Rosenthal T, Wagener G, Ruilope LM: результаты применения нифедипина GITS или коамилозида у гипертоников, диабетиков и недиабетиков при вмешательстве в качестве цели в Гипертония (INSIGHT). Гипертония. 2003, 41: 431-436. 10.1161 / 01.HYP.0000057420.27692.AD.
CAS Статья PubMed Google Scholar
LIFE Study Group: Сердечно-сосудистые заболевания и смертность у пациентов с диабетом в исследовании «Вмешательство лозартана для снижения конечной точки в исследовании гипертонии» (LIFE): рандомизированное испытание атенолола. Ланцет. 2002, 359: 1004-1010. 10.1016 / S0140-6736 (02) 08090-X.
Артикул Google Scholar
Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GL, Johnston CI, Mcneil JJ, Macdonal GJ, Marley JE, Morga TO, West MJ, Вторая австралийская национальная группа по исследованию артериального давления: Сравнение результатов применения ингибиторов ферментов и диуретиков при артериальной гипертензии у пожилых людей.N Engl J Med. 2003, 348: 583-592. 10.1056 / NEJMoa021716.
CAS Статья PubMed Google Scholar
CONVINCE Research Group: Основные результаты исследования с контролируемым началом верапамила сердечно-сосудистых конечных точек (CONVINCE). ДЖАМА. 2003, 289: 2073-2082. 10.1001 / jama.289.16.2073.
Артикул Google Scholar
Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera B, Nachev C., Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. пилотное исследование гипертонии в исследовании очень пожилых людей.J Hypertens. 2003, 21: 2409-2417. 10.1097 / 00004872-200312000-00030.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Malacco E, Mancia G, Rappelli A, Menotti A, Zuccaro MS, Coppini A: Лечение изолированной систолической гипертензии: результаты исследования SHELL. Кровавый пресс. 2003, 12: 160-167. 10.1080 / 08037050310009545.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Suzuki H, Kanno Y: Влияние кандесартана на сердечно-сосудистые исходы у японских пациентов с гипертонией. Hypertens Res. 2005, 28: 307-314. 10.1291 / hypres.28.307.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Огихара Т., Накао К., Фукуи Т., Фукияма К., Уэшима К., Оба К., Сато Т., Сарута Т.: Эффекты кандесартана по сравнению с амлодипином у пациентов с гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском: оценка выживаемости при гипотензивной терапии кандесартаном в Японии пробный.Гипертония. 2008, 51: 393-398. 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.107.098475.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Совместная исследовательская группа администрации ветеранов по антигипертензивным средствам: влияние лечения на заболеваемость при гипертонии. II. Результаты у пациентов с диастолическим артериальным давлением в среднем от 90 до 114 мм рт. ДЖАМА. 1970, 213: 1143-1152.
Артикул Google Scholar
Amery A, Birkenhager W, Brixko P, Bulpitt C, Clement D, Deruyttere M, de Schaepdryver A, Dollery C, Fagard R, Forette F: результаты исследования смертности и заболеваемости Европейской рабочей группой по высокому кровяному давлению в исследовании пожилых людей. Ланцет. 1985, 1: 1349-1354.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Coope J, Warrender TS: Рандомизированное испытание лечения гипертонии у пожилых пациентов в системе первичной медико-санитарной помощи.Br Med J (Clin Res Ed). 1986, 293: 1145-1151. 10.1136 / bmj.293.6555.1145.
CAS Статья Google Scholar
Дахлоф Б., Линдхольм Л.Х., Ханссон Л., Шерстен Б., Экбом Т., Вестер П.О.: Заболеваемость и смертность в шведском исследовании у пожилых пациентов с гипертонией (СТОП-гипертония). Ланцет. 1991, 338: 1281-1285. 10.1016 / 0140-6736 (91) 92589-Т.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Dollery CT, Fletcher AE, Forette F, Leonetti G, Nachev C, O’Brien ET, Rosenfeld J, Rodicio JL, Tuomilehto J, Zanchetti A: Рандомизированное двойное слепое сравнение плацебо и активного лечения пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией. Систолическая гипертензия в европейских исследователях (Syst-Eur). Ланцет. 1997, 350: 757-764. 10.1016 / S0140-6736 (97) 05381-6.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A. Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ: Лечение гипертонии у пациентов в возрасте 80 лет и старше. N Engl J Med. 2008, 358: 1887-1898. 10.1056 / NEJMoa0801369.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Jua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A: результаты в Пациенты с артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, получавшие схемы на основе валсартана или амлодипина: рандомизированное исследование VALUE.Ланцет. 2004, 363: 2022-2031. 10.1016 / S0140-6736 (04) 16451-9.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M, Ikewaki K, Yoshikawa M, Taniguchi I, Ohta M, Yamada T, Ogawa K, Kanae K, Kawai M, Seki S, Okazaki F, Taniguchi M, Yoshida S , Таджима Н.: Валсартан среди населения Японии с гипертонией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Jikei Heart Study): рандомизированное открытое слепое исследование заболеваемости и смертности.Ланцет. 2007, 369: 1431-1439. 10.1016 / S0140-6736 (07) 60669-2.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ: Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид для лечения артериальной гипертензии у пациентов с высоким риском. N Engl J Med. 2008, 359: 2417-2428. 10.1056 / NEJMoa0806182.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlson J, Nieminen M, O’Brien E, Otergren J: Профилактика сердечно-сосудистых событий с помощью антигипертензивный режим, в котором амлодипин с добавлением периндоприла по мере необходимости, по сравнению с атенололом с добавлением бендрофлуметиазида по мере необходимости, в англо-скандинавском исследовании сердечных исходов — группе снижения артериального давления (ASCOT-BPLA): многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании. Ланцет. 2005, 366: 895-906.10.1016 / S0140-6736 (05) 67185-1.
Артикул PubMed Google Scholar
Савада Т, Ямада Х, Дахлоф Б., Мацубара Х: Влияние валсартана на заболеваемость и смертность у неконтролируемых гипертонических пациентов с высокими сердечно-сосудистыми рисками: исследование KYOTO HEART. Eur Heart J. 2009, 30: 2461-2469. 10.1093 / eurheartj / ehp363.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Совместная группа IPPPSH: сердечно-сосудистый риск и факторы риска в рандомизированном исследовании лечения на основе бета-блокатора окспренолола: Международное проспективное исследование первичной профилактики гипертонии (IPPPSH). Коллективная группа IPPPSH. J Hypertens. 1985, 3: 379-392.
Артикул Google Scholar
Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, Trenkwalder P, Zanchetti A: Исследование познания и прогноза у пожилых людей (SCOPE): основные результаты рандомизированного двойного исследования. слепое вмешательство.J Hypertens. 2003, 21: 875-886. 10.1097 / 00004872-200305000-00011.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Aursnes I, Tvete IF, Gasemyr J, Natvig B: Клиническая эффективность гипотензивных препаратов. Scand Cardiovasc J. 2003, 37: 72-79. 10.1080 / 14017430310001186.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Краузе Т., Ловибонд К., Колфилд М., Маккормак Т., Уильямс Б., Группа разработки рекомендаций: Рекомендации: ведение гипертонии: краткое изложение рекомендаций NICE.BMJ. 2011, 343: d4891-10.1136 / bmj.d4891.
Артикул PubMed Google Scholar
Национальный центр сотрудничества по хроническим заболеваниям. Гипертония: лечение гипертонии у взрослых в первичной медико-санитарной помощи: частичное обновление. 2006, Лондон: Королевский колледж врачей
Statens Beredning for Medicinsk Utvärdering. Måttligt Förhöjt Blodtryck Uppdatering 2007. 2007, Стокгольм: Statens beredning for medicinsk utvärdering (SBU)
Ogihara T: Практическое испытание эффективности антигипертензивного лечения гипертонии у пожилых людей (исследование PATE-Hypertension) в Японии. Am J Hypertens. 2000, 13: 461-467. 10.1016 / S0895-7061 (99) 00215-0.
CAS Статья PubMed Google Scholar
12-месячное сравнение терапии ингибитором АПФ и антагонистом КА при легкой и умеренной гипертонии — исследование GLANT. Исследовательская группа по длительной антигипертензивной терапии.Hypertens Res. 1995, 18: 235-244. 10.1291 / hypres.18.235.
Фурберг К.Д., Псати Б.М.: Следует ли экстраполировать доказательные доказательства эффективности лекарств на «класс агентов» ?. Тираж. 2003, 108: 2608-2610. 10.1161 / 01.CIR.00000
Артикул PubMed Google Scholar
Sica DA: Неоднородность класса блокаторов кальциевых каналов: отдельные аспекты фармакокинетики и фармакодинамики. J Clin Hypertens (Гринвич).2005, 7: 21-26.
CAS Статья Google Scholar
Всемирная организация здравоохранения: Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство по оценке и управлению общим сердечно-сосудистым риском. 2007, Женева: Всемирная организация здравоохранения
Google Scholar
Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O: Спонсорство фармацевтической промышленностью, результаты и качество исследований: систематический обзор.BMJ. 2003, 326: 1167-1170. 10.1136 / bmj.326.7400.1167.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Антигипертензивные препараты для первичной профилактики — при каком артериальном давлении начинать лечение?
Опубликовано 10 декабря 2018 Джорджио Карам
Обзоры доказательств
Вопрос
Клинические руководства обычно рекомендуют начинать антигипертензивную лекарственную терапию у большинства пациентов с систолическим артериальным давлением (САД) более 140 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением (ДАД) более 90 мм рт.ст., даже если у них в анамнезе не было сердечно-сосудистых (СС) заболеваний. е.g., инфаркт миокарда, инсульт или сердечная недостаточность. Это необходимо для предотвращения этих и других осложнений гипертонии (первичная профилактика). В рекомендациях AHA / ACC от 2017 г. даже рекомендуется начинать лечение, если артериальное давление превышает 130/80 мм рт. Ст., Если ожидаемая 10-летняя вероятность этих осложнений составляет ≥10%. Некоторые рекомендации, такие как Канадские рекомендации по гипертонии 2018 года, рекомендуют тот же порог, если пациенты страдают диабетом. Тем не менее, в недавнем письме терапевтической инициативы делается вывод, что «при легкой гипертензии (140–159 / 90–99) не было доказано, что антигипертензивные препараты снижают смертность и заболеваемость.«Почему такое несоответствие?
Свидетельства
Фон
Из метаанализа обсервационных исследований, опубликованного в 2002 г. в журнале Lancet , мы знаем, что повышение артериального давления связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, начиная с уровня 115/75 мм рт. Однако это само по себе не гарантирует, что простое снижение артериального давления с помощью лекарств снизит риск сердечно-сосудистых заболеваний. В конце концов, хорошо проведенные обсервационные исследования также показали, что повышенное потребление витамина E было связано со снижением сердечно-сосудистых заболеваний, но более поздние рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) показали, что прием добавок витамина E не приносит пользы.
Метаанализ РКИ антигипертензивных препаратов был опубликован в журнале Lancet в 2016 году и показал аналогичное пропорциональное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний независимо от исходного артериального давления до исходного уровня САД <130 мм рт. Другими словами, пока исходное артериальное давление было выше примерно 120 мм рт. Ст., Снижение САД с помощью лекарств на 10 мм рт. Ст. Приводило к снижению относительного риска на:
- 20% для всех основных сердечно-сосудистых событий, 95% ДИ: от 17% до 23%
- 17% для ишемической болезни сердца (ИБС), 95% ДИ: от 12% до 22%
- 27% для инсульта, 95% ДИ: от 23% до 32%
- 28% для сердечной недостаточности, 95% ДИ: от 22% до 33%
- 13% для смерти от всех причин, 95% ДИ: от 9% до 16%
Для этих исходов относительное снижение риска увеличивается с более сильным снижением АД, по крайней мере, до снижения САД на 20 мм рт.g. снижение на 20 мм рт.ст. даст примерно 40% снижение относительного риска основных сердечно-сосудистых событий). Однако этот метаанализ включал испытания, в которых пациенты уже имели в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или принимали препараты для снижения артериального давления до начала испытания («на исходном уровне»). Это ограничивает возможность обобщения этих результатов, когда мы задаемся вопросом, когда начинать прием этих препаратов в качестве формы первичной профилактики. К счастью, метаанализ показал, что снижение относительного риска было одинаковым независимо от того, имел ли человек в анамнезе сердечно-сосудистую болезнь или нет.Однако для получения более прямых доказательств мы рассмотрим метаанализы, в которых более внимательно рассматривалась эта конкретная популяция.
Кокрановский обзор 2012 г. и обновление BPLTTC 2015 г.
Therapeutics Initiative основывает свое заключение на Кокрановском обзоре 2012 года, в котором рассматривались и объединялись РКИ, проведенные с пациентами с легкой гипертензией без сердечно-сосудистых заболеваний или почечной недостаточности в анамнезе. Для того, чтобы РКИ соответствовало критериям отбора, этому описанию должны соответствовать> 80% пациентов или должны быть доступны индивидуальные данные о пациентах.Они нашли четыре таких РКИ с 8912 участниками. Однако это число все еще было слишком низким, чтобы можно было надежно выявить какую-либо пользу от антигипертензивных препаратов, даже если она была, что заставило составителей обзора заявить, что «дополнительные РКИ, необходимые в качестве значительного преимущества, могли быть пропущены».
В 2015 году Сотрудничество специалистов по лечению снижения артериального давления (BPLTTC) переделало точно такой же обзор, но поскольку у BPLTTC есть доступ к данным отдельных пациентов из большего количества исследований, они смогли добавить 6 361 участника к 8 912, включенным в Кокрановский анализ. рассмотрение.Они обнаружили статистически значимые изменения в некоторых исходах, но поскольку 60% пациентов в новых данных уже принимали гипотензивные препараты на исходном уровне, его применимость вызывает сомнения. Тем не менее обнадеживает то, что анализ подгрупп не выявил различий в результатах, основанных на том, принимали ли пациенты гипотензивные средства на исходном уровне.
Thomopoulos et al. 2014 и 2017
Аналогичный метаанализ, опубликованный в 2014 г. в журнале Journal of Hypertension , исключил испытания, в которых использовались антигипертензивные препараты на исходном уровне, хотя и не исключил наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе.Во вторичном анализе, ограниченном исследованиями или подгруппами, в которых 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в контрольной группе составлял 4,5% (примерно 15-20% риск любого сердечно-сосудистого события, коррелирующий с первичной профилактикой), они все же обнаружили статистически значимое снижение риска. инсульта, ИБС и смерти от всех причин. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний была погранично значимой (ОР = 0,57, 95% ДИ 0,32–1,02). В этот метаанализ не вошли результаты исследования HOPE-3, опубликованного в 2016 году. Это исследование также показало, что снижение САД в среднем на 6 мм рт.ст. привело к снижению (RR = 0.73, 95% ДИ 0,56-0,94) в комбинированном исходе: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт в предварительно определенной подгруппе с САД> 143,5 мм рт. % участников исследования исходно принимали гипотензивные препараты (хотя этот процент мог быть выше при САД> 143,5 мм рт. ст.). Частота сердечно-сосудистых событий в группе плацебо составила 6,5% в течение 5,6 лет.
В метаанализе 2017 года, проведенном той же группой, изучалось преимущество снижения артериального давления, когда начальное САД было ниже 140 мм рт. Ст. Или начальное ДАД было ниже 90 мм рт. Ст., Опять же при минимальном приеме гипотензивных препаратов на исходном уровне.У пациентов не могло быть недавнего инфаркта миокарда или сердечной недостаточности, но не исключалось наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. В целом, польза была обнаружена только при комбинированном исходе инсульт + ИБС, в основном за счет профилактики инсульта. Однако не было обнаружено никаких преимуществ в подгруппе с 10-летним риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний 2,4%, что лучше всего коррелирует с популяцией первичной профилактики. Доверительные интервалы относительно широки (например, для смерти от всех причин: от 0,93 до 1,31, для снижения САД на 5 мм рт. Ст.), Что означает, что они согласуются как с пользой, наблюдаемой при других исходных значениях артериального давления, так и с вредом.Другими словами, этого анализа могло быть недостаточно для обнаружения эффекта.
Итог
Обзор метаанализов РКИ показали, что пропорциональные преимущества снижения артериального давления с помощью лекарств в таких исходах, как ИБС, инсульт, общая смертность или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, не зависят от исходного уровня артериального давления, снижаясь до <130 мм рт. . Анализы чувствительности не показали разницы, снижалось ли исходное артериальное давление с помощью лекарств или имелось в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания.Сочетание этого с данными наблюдений о том, что риск сердечно-сосудистых заболеваний линейно увеличивается с повышением артериального давления с 115/75 мм рт. Ст., Дает нам экстраполированные доказательства снижения риска для всех основных исходов даже при низком исходном артериальном давлении.
Более прямые метаанализы подтверждают, что это верно для исходного нелеченого артериального давления в диапазоне 140-160 / 90-99 мм рт. Ст. В исходах ИБС, инсульта, смертности от всех причин и, вероятно, также смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, по крайней мере, в пациенты со средним риском сердечно-сосудистых событий (10-летний риск 15-20%).Когда начальное САД ниже 140 мм рт.ст., прямые доказательства пользы доступны только в отношении инсульта у пациентов с 10-летним риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний> 10% и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Другими словами, отсутствуют прямые доказательства для назначения антигипертензивных препаратов, когда артериальное давление перед любой лекарственной терапией ниже 140 мм рт. Ст. В условиях первичной профилактики. Тем не менее, врачи могут посчитать экстраполированные данные достаточно убедительными, чтобы рассматривать их у пациентов с первичной профилактикой высокого риска.
При принятии решения о том, когда начинать антигипертензивную лекарственную терапию, необходимо принимать решение, принимая во внимание снижение абсолютного риска исходов, общую оценку которого можно рассчитать путем умножения относительного риска основных сердечно-сосудистых событий, обнаруженных в метаанализах (например,g., из метаанализа Lancet за 2016 год: 0,8 для снижения САД на 10 мм рт. Пациент с легкой гипертензией вполне может иметь относительно низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний (например, 5% за 10 лет) и может решить, что снижение абсолютного риска на 1% за 10 лет — это слишком мало, чтобы начинать прием лекарств, чтобы того стоить. Следует также отметить, что снижения САД на 10 мм рт.ст. труднее достичь, если исходное артериальное давление уже относительно низкое, поэтому даже это снижение риска может быть завышенным, если не используются несколько лекарств.Разные пациенты принимают разные решения.
Теги:
Гипертония и головная боль: действие гипотензивных препаратов | Парфенов
1. Чарльз Дж. А., Йотковиц С., Берд Л. Х. Профилактика мигрени с помощью олмесартана у пациентов с гипертонией / прегипертонией. Головная боль. 2006; 46 (3): 503-7. DOI: 10.1111 / j.1526-4610.2006.00382.x.
2. Уильямс Б., Mancia G., Spiering W. и др .; Авторы / члены рабочей группы. Рекомендации ESC / ESH по лечению артериальной гипертензии, 2018: Целевая группа по ведению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии. J Hypertens. 2018; 36 (10): 1953-2041. DOI: 10.1097 / HJH.0000000000001940.
3. Diener H.C., Gendolla A., Feuersenger A. и др .; от имени исследовательской группы. Телмисартан в профилактике мигрени: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Цефалгия. 2009; 29 (9): 921-27. DOI: 10.1111 / j.1468-2982.2008.01825.x.
4. Courand P.Y., Serraille M., Girerd N., et al. Парадоксальное значение головной боли при гипертонии. Am J Hypertens. 2016; 29 (9): 1109-16. DOI: 10.1093 / ajh / hpw041.
5. Тронвик Э., Стовнер Л.Дж., Хельде Г. и др. Профилактическое лечение мигрени блокатором рецепторов ангиотензина II: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2003; 289 (1): 65-9.DOI: 10.1001 / jama.289.1.65.
6. Парфенов В.А., Рыжак А.А. Неврологические аспекты оптимизации гипотензивной терапии. Неврологический журнал 2003; 2: 26-9.
7. Corvol P., Soubrier F., Jeunemaitre X. Молекулярная генетика системы ренин-ангиотензинадостерон при гипертонии человека. Патол Биол (Париж). 1997; 45 (3): 229-39.
8. Кортелли П., Гримальди Д., Гуаральди П., Пиеранджели Г. Головная боль и гипертония. Neurol Sci. 2004; 25 (Дополнение 3): S132-4. DOI: 10.1007 / s10072-004-0271-y.
9. Кова Х., Фусаясу Э., Иджири Т. и др. Ассоциация полиморфизма вставки / удаления гена ангиотензин-I-превращающего фермента у пациентов с мигренью с аурой. Neurosci Lett. 2005; 10; 374 (2): 129-31. DOI: 10.1016 / j.neulet.2004.10.041.
10. Мансия Г., Фагард Р., Наркевич К., и другие. Рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г. Рабочая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Eur Heart J. 2013; 34 (28): 2159-219. DOI: 10.1093 / eurheartj / eht151.
11. Фредиани Ф., Виллани В., Казуччи Г. Периферический механизм действия профилактических препаратов против мигрени. Neurol Sci. 2008; 29 Дополнение 1: S127-30. DOI: 10.1007 / s10072-008-0903-8.
12. Комитет по классификации головной боли Международного общества головной боли (IHS) Международная классификация заболеваний головной боли, 3-е издание. Цефалгия. 2018; 38 (1): 1-211. DOI: 10.1177 / 0333102417738202.
13. Ablad B., Dahlöf C. Мигрень и бета-блокада: модуляция симпатической нейротрансмиссии. Цефалгия. 1986; 6 (Дополнение 5): 7-13. DOI: 10.1177 / 03331024860060S501.
14.Джейнвей Т. Клиническое исследование гипертонической сердечно-сосудистой болезни. Arch Intern Med. 1913; XII (6): 755-98. DOI: 10.1001 / archinte.1913.00070060147012.
15. Батт Дж. Х., Францманн У., Круузе К. Эндотелиальная функция при мигрени с аурой — систематический обзор. Головная боль. 2015; 55 (1): 35-54. DOI: 10.1111 / head.12494.
16. Мамедова З.Д., Фатеева Т.Г., Парфенов В.А. Головные боли у больных артериальной гипертонией и гипертоническими кризами.Неврологический журнал. 2003; 2: 28-31.
17. Барбанти П., Аурилия К., Эгео Г., Фофи Л. Гипертония как фактор риска хронификации мигрени. Neurol Sci. 2010; 31 (Дополнение 1): 41-3.
18. Уэбб А.Дж., Ротуэлл П.М. Влияние гипотензивной терапии на головную боль и вариабельность артериального давления в рандомизированных контролируемых исследованиях: систематический обзор. J Neurol. 2012; 259 (9): 1781-7. DOI: 10.1007 / s00415-012-6449-y.
19. Сакко С., Риччи С., Каролей А. Головная боль напряжения и системные заболевания. Curr. Отчет о головной боли от боли 2011; 15 (6): 438-43. DOI: 10.1007 / s11916-011-0222-2.
20. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Блокаторы кальциевых каналов и головная боль Br J Clin Pharmacol. 2006; 63 (2): 157-8. DOI: 10.1111 / j.1365-2125.2006.02751.x.
21. Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. Мигрень.Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
.22. Переносимость и качество жизни пациентов, получавших АРБ. Am J Manag Care. 2005; 11 (13 доп.): S392-4.
23. Кисляк О.А., Стародубова А.В., Червякова Ю.Б. Терапия артериальной гипертонии и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин репродуктивного возраста, страдающих мигрени. Клинический обзор. 2017; 12: 26-32 DOI: 10.21518 / 2079-701X-2017-12-26-32.
24. Абрахам Х.М.А., Уайт К.М., Уайт У. Сравнительная эффективность и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина в лечении артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Drug Saf. 2015; 38 (1): 33-54. DOI: 10.1007 / s40264-014-0239-7.
25. Стивенсон Дж. Несоблюдение режима приема может вызвать половину «неудач» гипотензивных препаратов. ДЖАМА. 1999; 282 (4): 313-4.
26.См. S., Stirling A.L. Кандесартан цилексетил: блокатор рецепторов ангиотензина II. Am J Health Syst Pharm. 2000; 57 (8): 739-46. DOI: 10.1093 / ajhp / 57.8.739.
27. Калдейра Д., Дэвид К., Сампайо С. Переносимость блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов с непереносимостью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: систематический обзор и метаанализ. Am J Cardiovasc Drugs. 2012; 12 (4): 263-77. DOI: 10.2165 / 11599990-000000000-00000.
28.Истхоп С.Е., Джарвис Б. Кандесартан цилексетил: обновление его использования при эссенциальной гипертензии. Наркотики. 2002; 62 (8): 1253-87. DOI: 10.2165 / 00003495-200262080-00016.
29. Север П. Кандесартан цилексетил: новый эффективный блокатор рецепторов ангиотензина II типа 1 длительного действия. J Hum Hypertens. 1997; 11 (приложение 2): S85-9.
30. Беннер Г., Ландерс Б., Брамлаге П. Комбинированное лечение кандесартаном цилексетилом / гидрохлоротиазидом по сравнению с монотерапией кандесартаном цилексетилом высокими дозами у пациентов с легким и умеренным сердечно-сосудистым риском (CHILI Triple T).Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 85-95. DOI: 10.2147 / VHRM.S17004.
31. Fujiwara W., Izawa H., Ukai G., et al. Низкая доза гидрохлоротиазида в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина эффективно снижает артериальное давление без неблагоприятного воздействия на глюкозный и липидный профили. Сердечные сосуды. 2013; 28 (3): 316-22. DOI: 10.1007 / s00380-012-0246-5.
32. Mengden T., Hübner R., Bramlage P. Управление и амбулаторный контроль артериального давления с помощью комбинации фиксированных доз кандесартана и гидрохлоротиазида у ранее неконтролируемых гипертензивных пациентов: результаты вскоре CHILI CU.Vasc Health Risk Manag. 2011; 7: 761-9. DOI: 10.2147 / VHRM.S26887.
33. Парфенов В.А., Алексеев В.В., Шварева Н.С., Рыжак А.А. Головная боль у больных артериальной гипертензией. Клиническая геронтология. 2001; 6 (5): 3-9.
34. Парфенов В.А., Неверовский Д.В. Амбулаторное ведение пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015; 7 (1): 37-42. DOI: 10.14412 / 2074-2711-2015-1-37-42.
35. Парфенов В.А., Остроумова Т.М., Остроумова О.Д., Павлева Е.Е. Особенности клинической картины у пациентов среднего возраста с гипертонической болезнью. Ther Archiv. 2018; 90 (9): 15-26. DOI: 10.26442 / terarkh3018
26.36. Wiehe M., Fuchs S.C., Moreira L.B., et al. Мигрень чаще встречается у людей с оптимальным и нормальным артериальным давлением: популяционное исследование.J Hypertens. 2002; 20 (7): 1303-6.
37. Вайс Н.С. Связь высокого кровяного давления с головной болью, носовым кровотечением и некоторыми другими симптомами. Исследование состояния здоровья взрослых в Соединенных Штатах. N Engl J Med. 1972; 287 (13): 190-4. DOI: 10.1056 / NEJM197209282871303.
38. Бенсенор И.Дж., Лотуфо П.А., Мион Д. мл., Мартинс М.А. Поведение артериального давления при хронической ежедневной головной боли. Цефалгия. 2002; 22: 190-4. DOI: 10.1046 / J.1468-2982.2002.00340.X.
39. Табеева Г.Р., Муранова А.В., Кострыгина Е.Н., Сергеев А.В. Мигрень и гипертония. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015; 7 (4): 4-10. DOI: 10.14412 / 2074-2711-2015-4-4-10.
40. Mancia G., Rosei E.A., Ambrosioni E., et al .; ЧУДЕСА Исследовательская группа. Коморбидность артериальной гипертензии и мигрени: распространенность и риск цереброваскулярных событий: данные большого многоцентрового перекрестного исследования в Италии (исследование MIRACLES).J Hypertens. 2011; 29 (2): 309-18. DOI: 10.1097 / HJH.0b013e3283410404.
41. Муйесан М.Л., Падовани А., Сальветти М. и др. Головная боль: Распространенность и связь с офисным или амбулаторным артериальным давлением в общей выборке населения (исследование Вобарно). Кровавый пресс. 2006; 15 (1): 14-9. DOI: 10.1080 / 08037050500436089.
42. Бигал М.Е., Курт Т., Сантанелло Н. и др. Мигрень и сердечно-сосудистые заболевания Популяционное исследование.Неврология. 2010; 74 (8): 628-35. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e3181d0cc8b.
43. Гарденер Х., Монтейт Т., Рундек Т. и др. Гипертония и мигрень в исследовании Северного Манхэттена. Этн Дис. 2016; 26 (3): 323-30. DOI: 10.18865 / ed.26.3.323.
44. Борсук Д., Веггеберг Р., Эрпелдинг Н. и др. Островок: «Центр активности» при мигрени. Невролог. 2016; 22 (6): 632-52. DOI: 10.1177 / 1073858415601369.
45.Schuh-Hofera S., Flachb U., Meiselb A., et al. Эффективность лизиноприла в профилактике мигрени — открытое исследование. Европейский журнал неврологии. 2007; 14 (6): 701-3. DOI: 10.1111 / j.1468-1331.2007.01764.x.
46. Чарльз Дж. А., Йотковиц С., Берд Л. Х. Профилактика мигрени с помощью олмесартана у пациентов с гипертонией / прегипертонией. Головная боль. 2006; 46 (3): 503-7. DOI: 10.1111 / j.1526-4610.2006.00382.x.
47.Diener H.C., Gendolla A., Feuersenger A. и др .; от имени исследовательской группы. Телмисартан в профилактике мигрени: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Цефалгия. 2009; 29 (9): 921-27. DOI: 10.1111 / j.1468-2982.2008.01825.x.
48. Тронвик Э., Стовнер Л.Дж., Хельде Г. и др. Профилактическое лечение мигрени блокатором рецепторов ангиотензина II: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2003; 289 (1): 65-9. DOI: 10.1001 / jama.289.1.65.
49.Корвол П., Субрие Ф., Женеметр X. Молекулярная генетика системы ренин-ангиотензинадостерон при гипертонии человека. Патол Биол (Париж). 1997; 45 (3): 229-39.
50. Кова Х., Фусаясу Э., Иджири Т. и др. Ассоциация полиморфизма вставки / удаления гена ангиотензин-I-превращающего фермента у пациентов с мигренью с аурой. Neurosci Lett. 2005; 10; 374 (2): 129-31. DOI: 10.1016 / j.neulet.2004.10.041.
51.Фредиани Ф., Виллани В., Казуччи Г. Периферический механизм действия профилактических препаратов против мигрени. Neurol Sci. 2008; 29 Дополнение 1: S127-30. DOI: 10.1007 / s10072-008-0903-8.
52. Ablad B., Dahlöf C. Мигрень и бета-блокада: модуляция симпатической нейротрансмиссии. Цефалгия. 1986; 6 (Дополнение 5): 7-13. DOI: 10.1177 / 03331024860060S501.
53. Butt J.H., Franzmann U., Kruuse C. Функция эндотелия при мигрени с аурой — систематический обзор.Головная боль. 2015; 55 (1): 35-54. DOI: 10.1111 / head.12494.
54. Барбанти П., Аурилия К., Эгео Г., Фофи Л. Гипертония как фактор риска хронификации мигрени. Neurol Sci. 2010; 31 (Дополнение 1): 41-3.
55. Сакко С., Риччи С., Каролей А. Головная боль напряжения и системные заболевания. Curr. Отчет о головной боли от боли 2011; 15 (6): 438-43. DOI: 10.1007 / s11916-011-0222-2.
56.Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. Мигрень. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
.57. Кисляк О.А., Стародубова А.В., Червякова Ю.Б. Терапия артериальной гипертонии и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин репродуктивного возраста, страдающих мигрени. Клинический обзор. 2017; 12: 26-32 DOI: 10.21518 / 2079-701X-2017-12-26-32.
недавних предупреждений о гипотензивных препаратах и риске рака: откуда они берутся?
Сердечно-сосудистые и опухолевые заболевания в настоящее время являются основными причинами смертности и заболеваемости в развитых странах.1 Эти заболевания часто сосуществуют у одного и того же человека, ухудшая общее состояние, затрудняя терапевтическое лечение и — с другой точки зрения — поднимая вопрос о возможных общих патофизиологических путях между сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и раком. Многие из известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний также увеличивают риск рака.2,3 В этой сложной обстановке недавно вышли на первый план дебаты об онкогенном потенциале некоторых классов сердечно-сосудистых препаратов.В 2017 году три важных события привлекли внимание к предполагаемому онкогенному потенциалу некоторых гипотензивных препаратов. Во-первых, это новости об отзыве Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США некоторых партий очень популярных и широко используемых гипотензивных препаратов, таких как лозартан, валсартан и ирбесартан, из-за наличия потенциально канцерогенных побочных продуктов фармацевтического процесса (N-нитрозодиметиламин, N- нитрозодиэтиламин и N-нитрозо-N-метил-4-аминомасляная кислота) .4 Во-вторых, публикация двух скандинавских исследований, предполагающих, что тиазидные диуретики могут играть роль в развитии новообразований кожи; 5,6 и в-третьих, одно исследование, утверждающее, что Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут вызывать рак легких.Эти события вызвали серьезную обеспокоенность среди врачей и пациентов, монополизировав медицинские страницы газет и журналов, а также взаимодействие врача и пациента в офисах и больницах. Они являются частью дискуссии, зародившейся в первой половине 1900-х годов, со временем обогащенной данными, полученными в основном из национальных регистров и когортных исследований, и только в исключительных случаях благодаря рандомизированным контролируемым испытаниям (РКИ), в которых оценивался канцерогенный потенциал конкретных гипотензивных препаратов. Такой сбор разрозненных данных поставил под угрозу надежность доказательств в этой ситуации.Фактически, с течением времени различные дозировки и сочетания активных ингредиентов могли меняться, и другие сопутствующие факторы риска рака могли вмешиваться / исчезать, не оставляя следов в записях наблюдательных исследований или регистрах7. может произойти, и приверженность к терапии (которая имеет решающее значение для хронической терапии) обычно не оценивается.8 Более того, сопутствующие или предшествующие терапии, которые не были зарегистрированы, могли способствовать измененному риску рака.6 В целом, в обсервационных исследованиях отсутствует рандомизация, тогда как ретроспективные мета-анализы РКИ могут включать важные различия в контрольных группах: пациенты с нормальным давлением, пациенты с артериальной гипертензией, не леченные фармакологическими методами, и пациенты с гипертонией, получавшие разные активные методы лечения.9,10 очень сложно использовать полученные данные для окончательного вывода о риске рака в связи с применением антигипертензивных средств.
В свете недавних событий в этой статье представлен критический обзор данных, подтверждающих канцерогенную роль диуретиков, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и ингибиторов АПФ в конкретных условиях.Данные для этого обзора были найдены с помощью поиска в PubMed, начиная с 2000 года, и путем анализа статей, упомянутых в ссылках на статьи, полученные в результате поиска. Поисковые запросы были сосредоточены на распространенности рака и некоторых антигипертензивных препаратах (диуретики, ингибиторы АПФ и БРА). Были включены репрезентативные исследования различных лекарств и рака у пациентов с гипертонией, отдавая приоритет метаанализу или исследованиям с большим размером выборки.
Антигипертензивные препараты и риск рака
Диуретики
Рак почки
Диуретики в основном используются в качестве гипотензивных препаратов, часто в сочетании с другими методами лечения, поэтому может быть трудно оценить чистый побочный эффект одного диуретика.Кроме того, диуретики часто исследуются как один класс. Тем не менее, тиазиды стали более тщательно изучаться с 1980-х годов.11,12 Потенциальная канцерогенная роль тиазидов, по-видимому, подтверждается, по крайней мере, в отношении рака почки, их токсическим и мутагенным действием на уровне дистальных канальцев при длительном воздействии на них. наркотики.13,14 Более того, токсические метаболиты тиазидов и петлевых диуретиков, а именно N-нитрозопроизводные, были обвинены в онкогенном действии.15
Что касается рака почек, доступные данные часто поступают из обсервационных исследований или ретроспективного анализа с неполной оценкой факторов риска рака почек и различными пороговыми значениями или средствами (самостоятельно или в офисе) для диагностики гипертонии.16 Несмотря на это, Большинство когортных и популяционных исследований на людях показали, что диуретики в зависимости от дозы могут способствовать двукратному или четырехкратному увеличению риска развития почечно-клеточной карциномы, особенно у женщин.17,18 Недавно в исследовании случай-контроль, в котором не было обнаружено никакой связи между гипотензивными препаратами и карциномой почек, в целом была обнаружена положительная связь между приемом диуретиков и блокаторов кальциевых каналов и папиллярной карциномой почек даже у ограниченного числа гипертоников. Напротив, значимой связи между применением диуретиков и почечно-клеточным раком у нормотензивных людей не обнаружено.20–22 Таким образом, вопрос о том, может ли само наличие гипертонии быть фактором риска почечно-клеточного рака, уже давно ставится под сомнение.18
Недавний метаанализ с учетом данных 85 проспективных исследований обнаружил положительную связь между гипертонией и раком почки. 23 Эти данные, по-видимому, подтверждаются тем фактом, что многие метаболические и нейрогормональные пути, такие как система ренин-ангиотензин-альдостерон (RAS), катехоламины и вазопрессин могут играть роль как в развитии рака, так и в развитии гипертонии. 24–26. Самые последние данные в этом отношении получены из систематического обзора 27 обсервационных исследований, которые обнаружили связь между применением диуретиков и риском почек. рак (RR 1.34, 95% ДИ [1,19–1,51]), который увеличивался с увеличением продолжительности лечения и все еще оставался значительным после поправки на гипертензию и курение27.
Рак кожи
Возможная связь между употреблением диуретиков и раком кожи была выдвинута давно. Это предположение стало в последнее время более важным из-за увеличения числа случаев кожной меланомы и немеланомного рака кожи28. Основными факторами риска развития рака кожи являются воздействие ультрафиолетового света, светлая кожа, светлый цвет глаз и волос, наличие и количество обычных и атипичных невусов и склонности к появлению веснушек.Эти факторы не оценивались в большинстве доступных исследований. В дополнение к этому, время между воздействием диуретиков и развитием рака кожи кажется слишком коротким, чтобы быть биологически правдоподобным в большинстве исследований; поэтому данные следует интерпретировать с осторожностью.7
Связь между диуретиками, в частности тиазидами, и раком кожи подтверждается тем фактом, что они являются фотосенсибилизаторами, вызывающими прямое повреждение ДНК и хроническое субклиническое воспаление кожи. Однако светочувствительность также является обычной реакцией на многие широко используемые лекарства, такие как антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты и статины, которые часто используются в полипрагмазии пациентов с гипертонией.29,30 По данным общенационального популяционного когортного исследования в США, потребление диуретиков, включая тиазиды, было связано с повышенным риском базально-клеточной карциномы (BCC), но другие исследования не показали подобных результатов (Таблица 1) .31 –33 De Vries et al. наблюдали связь между бендрофлуметиазидом и ОЦК, но этот результат больше не был значимым после корректировки для проверки множественных гипотез. 34 Информация, представленная о конкретных диуретиках, обнаружила повышенный риск ОЦК среди пользователей петлевых диуретиков, особенно длительно употребляющих.35
Наблюдательное исследование 2008 года обнаружило повышенный риск плоскоклеточного рака (SCC) и злокачественной меланомы у лиц, принимающих только амилорид или в комбинации с гидрохлоротиазидом, и злокачественной меланомы у лиц, принимающих сульфаниламиды и другие диуретики с низким потолком (например, индапамид) .36 В 2015 году последующее исследование случай-контроль, включающее данные этой когорты и данные из популяционных баз данных в северной Дании в период 1991–2010 годов, показало, что длительное использование диуретиков было связано с повышенным риском SCC, вызванным только калийсберегающими агентами. или в сочетании с диуретиками с низким потолком.37 Недавнее общенациональное исследование случай-контроль в Северной Европе, проведенное Pedersen et al. обнаружили четкую зависимость доза-ответ между использованием гидрохлоротиазида и BCC и SCC, особенно с последним типом рака.5 В этом анализе использование высоких кумулятивных доз гидрохлоротиазида (> 50 г) было связано с дозозависимым увеличением риск BCC (OR 1,29, 95% CI [1,23–1,35]) и SCC (OR 3,84, 95% CI [3,68–4,31]). Доля раковых заболеваний кожи, связанных с применением гидрохлоротиазида, составляла 0.6% для BCC и 9,0% для SCC. Риск был выше у женщин, чем у мужчин, и у пациентов моложе 50 лет. Этот повышенный риск не наблюдался при приеме хлорталидона или индапамида. Основным ограничением этих исследований в Северной Европе является отсутствие информации о двух основных факторах риска ОЦК и ПКР, а именно о воздействии ультрафиолета и фенотипе кожи.
Недавний метаанализ 19 исследований с 1993 по 2016 год, касающихся использования диуретиков и риска рака кожи, обнаружил незначительное 30% -ное увеличение риска рака кожи среди пользователей тиазидов (стандартизованный RR 1.31, 95% ДИ [0,93–1,83]), на основе 11 оценок ОР из шести независимых исследований38. Этот метаанализ исключил испытания с участием разных активных групп, людей с нормотензивным давлением в качестве контроля и тех, в которых не было различий между различными диуретиками. Последний метаанализ, включающий все доступные исследования, изучающие риск развития рака кожи при использовании тиазидов, обнаружил связь между хроническим воздействием тиазидов и всеми видами рака кожи, особенно между использованием гидрохлоротиазида — отдельно или в комбинации — и риском развития SCC. .39 Следует отметить, что этот анализ основан на нескольких и в целом неоднородных наблюдательных исследованиях для каждого типа рака кожи, и многие из этих исследований не рассматривают взаимодействие между различными типами кожи, воздействием солнца и семейным анамнезом рака кожи. Несмотря на это, связь между тиазидными диуретиками и риском SCC, по-видимому, подтверждается эпидемиологическими данными, доступными на сегодняшний день.
Что касается рака кожи меланомы, недавний метаанализ показал, что RR равен 1.17 (95% ДИ [1,12–1,24]) для связи между использованием тиазидных диуретиков (когда-либо или никогда) и риском меланомы на основе четырех независимых оценок ОР. Гетерогенность исследований была низкой, но на результаты сильно повлияло датское исследование Pottegård et al. которые обнаружили увеличение количества меланом, особенно узловых меланом и лентиго, у пациентов, получавших гидрохлоротиазид 6,40,41
Основываясь на последних данных, Британское и Ирландское общество гипертонии рекомендовало тиазидоподобные препараты (например,грамм. хлорталидон или индапамид) предпочтительнее тиазидных диуретиков (например, гидрохлоротиазида или бендрофлуметиазида) в начале лечения гипертонии, но его не следует прекращать у пациентов с хорошо контролируемым уровнем артериального давления42. быть проинформированным о рисках, ограничить воздействие ультрафиолетовых лучей и регулярно проверять свою кожу, но не должны прекращать лечение, если у них в анамнезе нет немеланомного или меланомного рака кожи.43
Блокаторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон
До недавнего времени БРА прописывались по нескольким показаниям, помимо гипертонии, без серьезных проблем с безопасностью, но за последние 2 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило более 1000 сообщений об отмене партий препаратов, содержащих валсартан, ирбесартан и лозартан, часто в таблетках с фиксированной комбинацией из-за наличия чрезмерного количества производных азота, которые, как известно, обладают онкогенным действием.4 Эти примеси были добавлены во время обработки активных начал на определенных предприятиях в Китае и Индии. Однако эти меры способствовали идентификации самих БРА как онкогенных.
С патофизиологической точки зрения роль ангиотензина и его рецепторов в развитии новообразований представляется сложной. Многие типы рака экспрессируют рецепторы ангиотензина II типа I, что позволяет предположить, что ангиотензин может играть роль в опосредованных процессах, таких как прогрессирование, васкуляризация и метастазирование; следовательно, использование ингибиторов АПФ и БРА может быть защитным с онкологической точки зрения.44–46 Предлагаемые механизмы, опосредующие противоопухолевую активность ингибиторов АПФ и БРА, включают, среди прочего, ингибирование матриксных металлопротеаз и снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов, но роль последующей неоспоримой хронической сверхстимуляции ангиотензина типа II. рецепторов неизвестно, как и повышение уровня ренина в результате блокады рецепторов ангиотензина II типа I. 47–49 С другой стороны, повышение уровня ангиотензина (I – VII), происходящее во время лечения БРА, может иметь антиангиогенный эффект. в опухолях.50
В то время как большинство данных об ингибиторах АПФ и БРА нейтральны в отношении риска рака, с начала терапии модуляцией РАС были опубликованы некоторые данные, которые предполагают, что нельзя исключать риск рака (Таблица 2). Например, результаты исследования «Кандесартан в оценке снижения смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности» (CHARM) впервые указали на возможную связь между ингибированием РАС и развитием рака.51 В нем сообщается о значительном повышении риска рака у пациентов, получавших кандесартан (2). .3%) по сравнению с плацебо (1,6%).
Что касается развития рака и связанной с ним смертности, в 2011 году Sipahi et al. опубликовали метаанализ, основанный на оценке исследований с БРА, сообщающими данные о раке, предполагая, что БРА были связаны с «умеренным увеличением» (1-2% абсолютного риска) новых видов рака, особенно рака легких и простаты, по сравнению с контрольная группа (7,2% против 6,0%; ОР 1,08, 95% ДИ [1,01–1,15]) .52 Этот метаанализ включал исследования с последующим наблюдением в течение 1 года, причем самый длительный период наблюдения составил 5 лет, что кажется слишком большим. Короче, чтобы сделать выводы о развитии рака.Кроме того, в исследованиях не было однозначной оценки диагноза рака, отсутствовали данные о других факторах риска (таких как предыдущий анамнез рака), и в метаанализе использовались разные агенты сравнения. Результаты были в основном обусловлены результатами исследования почек при приеме телмисартана, рамиприла или того и другого в исследовании людей с высоким сосудистым риском (ONTARGET), в котором изучались телмисартан в сочетании с рамиприлом. В том же году сотрудники ARB Trialists опубликовали анализ индивидуальных данных 15 многоцентровых двойных слепых клинических испытаний
с участием более 130 000 человек с высоким сердечно-сосудистым риском, назначенных для приема телмисартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана или лозартана с АПФ или без них. ингибитор.53 В исследование было включено на 75 000 человек больше, чем в метаанализе Sipahi et al. и имели разные контрольные группы (ингибитор АПФ, блокатор кальциевых каналов или плацебо). Он не выявил увеличения общего или локального риска рака от отдельных БРА по сравнению с контролем53. Точно так же огромный мета-анализ более 300000 субъектов исключил любую связь между ингибиторами АПФ и БРА и повышенный риск любого рака или рака. -зависимая смертность. Однако это исследование не смогло исключить повышенный риск рака при комбинации ингибиторов АПФ и БРА.54 Впоследствии общенациональное ретроспективное обсервационное исследование в США, основанное на административной базе данных и охватившее около 70000 случаев и более 1 миллиона контрольных случаев, с последующим наблюдением около 5 лет, исключило какую-либо связь между раком легкого и терапией БРА55. , Использование БРА оказало защитный эффект (HR 0,74 [0,67–0,83], p <0,0001) с небольшим абсолютным снижением риска рака легких на 0,30 на 1000 человеко-лет в группе, получавшей БРА.
Наконец, недавний метаанализ 19 рандомизированных контролируемых испытаний с данными наблюдения за заболеваемостью около 140000 пациентов не менее 12 месяцев не выявил существенных различий при сравнении БРА с плацебо, БРА с ингибитором АПФ, БРА плюс частичное использование ингибирования АПФ с плацебо плюс частичное использование ингибирования АПФ или БРА в сочетании с ингибитором АПФ.56 Данные исследований валсартана среди населения Японии с гипертонией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Jikei Heart Study) и исследования KYOTO HEART, включенные в метаанализ Bangalore et al. были отозваны к этому времени из-за недостоверных данных и поэтому исключены из этого анализа.
Было обнаружено, чтопользователей ингибиторов АПФ имеют на 14% больший риск развития рака легких, чем пользователи БРА, по данным когортного исследования более
0 пациентов, которые начали лечение в период с 1995 по 2015 год и за которыми наблюдали 6 человек.4 года.57 Риск увеличивался с увеличением продолжительности использования и был значительным через 5 лет. Авторы утверждали, что брадикинин и субстанция P, уровни которых повышаются во время терапии ингибиторами АПФ, играли вспомогательную роль в пролиферации опухолей. Эти данные подверглись глубокой критике. Действительно, авторы сравнили ингибиторы АПФ с БРА, которые могут играть роль в стимулировании / ингибировании рака. Более того, статус курения, по-видимому, не изменил риск рака в группе ингибиторов АПФ, и авторам не удалось доказать связь между терапией на основе БРА и раком в последующем анализе некурящих, что очень трудно объяснить.Кроме того, не во всех популяциях полностью оценивалась продолжительность и интенсивность курения. Более того, постоянный кашель является частым побочным эффектом ингибиторов АПФ, что повышает вероятность того, что наблюдаемая связь с раком легких может быть связана с ошибкой обнаружения; Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, могут с большей вероятностью пройти диагностическое обследование, что приведет к более частому выявлению доклинических случаев рака легких. Несмотря на это, по нашему мнению, веских доказательств в этой ситуации пока нет.
Заключение
Возможная канцерогенная роль лекарств, пищевых продуктов и образа жизни была предметом большого научного интереса на протяжении последних 50 лет.Возможность того, что некоторые лекарственные препараты, резко изменившие продолжительность и качество жизни за счет контроля сердечно-сосудистых заболеваний, могут повысить риск рака при длительном приеме, несомненно, вызывает тревогу. По этой причине некоторые недавно опубликованные данные — даже если они не полностью лишены ограничений — способствовали обсуждению в этой области. Этот обзор данных о роли диуретиков, БРА и ингибиторов АПФ в стимулировании развития новообразований подчеркивает значительную сложность получения надежных доказательств в этой ситуации.Хотя РКИ неосуществимы с этической точки зрения, обсервационные исследования обычно содержат ошибки, ограничивающие их надежность. По этой причине «большие данные» необходимо собирать более глубоко для выработки рекомендаций, основанных на фактах, в будущем. В настоящее время рекомендации прерывать успешную антигипертензивную терапию БРА, ингибиторами АПФ или диуретиками во избежание общего риска рака не кажутся оправданными; бдительное ожидание и внимание к пациентам, у которых риск рака кажется повышенным, кажется лучшей стратегией.
.