Комбинированные препараты при гипертонии: Применение комбинированных препаратов при антигипертензивной терапии | Кириченко
Применение комбинированных препаратов при антигипертензивной терапии | Кириченко
1. Распространенность артериальной гипертонии в Европейский части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. Кардиология 2004; 11: 50-3.
2. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах. РМЖ 2002; 1: 11-9.
3. Чазова И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешенные проблемы. Сердце 2002; 5: 217-9.
4. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289: 2560-72.
5. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». Москва 2004.
6. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Фармакотерапия артериальной гипертонии: место фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Артер гиперт 2003; 6: 218-20.
7. Антигипертензивный препарат Тарка – уникальная фиксированная комбинация. Материалы круглого стола. Кардиология 2004; 1: 95-104.
8. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. Single drug therapy for hyreptension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993; 328: 914-21.
9. Philipp T, Anlauf M, Distler A, et al. Rendomized, double-blind, multicentre comparison of hydrochlorothiazide, atenolol, nitrendipine, and enalapril in antihypertensive treatment: results of the HAME Trial Research Group. BMJ 1997; 315: 154-9.
10. Cramer JA. A patiens outcomes. Consequens of intermittent treatment for hypertension: the case medication compliance and persistence. Am J Manag Care 1998; 11: 1563-8.
11. Girerd X, Brierley H, Jachuck S, et al. The cjmpliance evaluation test: a validated tool for detection of nonadherance among hypertensive treated patients. J Hypertens 2001; 19: 74.
12. Леонова М.В., Мясоедова Н.В. Практические аспекты лечения АГ: эффективность и комплаентность. РКЖ 2003; 2: 66-71.
14. Mallion JM, Chastang C, Unger P. Efficacy and safety of a fixed low-dose perindopril | indapamide combination in essential hypertension. A randomized controlled study. Clin Ext Hypertens 2000; 22: 23-32.
15. Chalmers J, Castaigne A, Morgan T. Long-term efficacy of a new, fixed very-low-dose angiotensin-converting enzyme-inhibitor / diuretic combination as the first in elderly hypertensive patients. J Hypertens 2000; 18: 327-37.
16. Meyrier A, Dratwa M, Sennesael J. Fixed low-dose perendopril- indapamide combination in hypertensive patients with chronic renal failure. Am J Hypertens 1998; 11: 1087-92.
17. Forette B. Twelve-week noncjntrolled study of fixed combination of perindopril 2 mg / indapamide 0,625 mg in elderly hypertensive patients with harmacokinetic population approach. J Hum Hypertens 1999; 13: 211-3.
18. Chanudet X, Phong Chau N. Very-lowdose perindopril 2 mg / indapamide 0,625 mg combination gives higher repronse and normalization rates than losartan 50 mg in the treatment of essential hypertension. Am J Hypertens 2000; 4: 140A.
19. Asmar R, London G, Benetos A, et al. The REASON project: blood pressure evaluation. Am J Hypertens 2001; 14: 115A.
21. Rakusan K, Cicutti N, Maurin A, et al. The effect of treatment with low dose ACE inhibitor and/or diuretic on coronary microvasculature in strokeprone SHR. Microvasc Res 2000; 59: 243-54.
22. Ishii M. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, and 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Nippon Rinsho 2000; 58: 267-75.
23. Hayakama H, Coffee K, Raij L. Endothelian dysfunction and cardiorenal injury in experimental salt-sensitive hypertension. Effects of antihypertensive therapy. Circulation 1997; 96: 2407-13.
24. Mogensen CE, Viberri G, Halimi S, et al. Treatment based on low dose combination of perendopril and indapamide reduces albuminuria more effectively than enalapril in hypertensive type 2 diabetic. Am J Hypertens 2002; 15: 21A.
25. Маколкин В.И., Осадчий К.К., Гладышева Е.А. Влияние низкодозовой комбинации антигипертензивных препаратов на состояние микроциркуляции. Кардиология 2005; 2: 24-5.
26. Капланов Т.Д., Иваненко В.В., Рязанцев Н.В. и др. Сравнительная оценка виляния комбинированных препаратов ингибитора АПФ и диуретика («Нолипрел-форте» и «Капозида») на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования у больных артериальной гипертензией. РФК 2005; 3: 17-23.
27. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Деев А. Д. и др. Сравнительное изучение комбинированных препаратов эналаприла малеата и гидрохлортиазида: «Ренитек ГТ» и «Ко-ренитек» у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. РФК 2005; 3: 29-34.
28. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В. и др. Комбинированная терапия гипертонической болезни умеренной и тяжелой формы течения. Con med 2003; 5: 258-61.
29. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Синицин В.Е. и др. Эффективность гизаара у больных артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка. Артер гиперт 2002; 2: 57-60.
30. Подзолков В.И., Сон Е.А., Булатов В.А. и др. Клиническая эффективность лозартана калия и его комбинации с гидрохлортиазидом при гипертонической болезни. Влияние на состояние микроциркуляторного русла. Кардиология 2003; 11: 18-22.
31. Линчак Р.М., Шумилова К.М., Мартынюк А.Д. и др. Применение препарата Лозап Плюс в антигипертензивной терапии. РФК 2006; 1: 18-24.
32. Dahlof B, Jonsson L, Borgholst O, et al. Improved antihypertensive efficacy of the felodipine-metoprolol extended-release tablet compared with each drug alone. Blood Press 1993; 2: 37-45.
33. Задионченко В.С., Хруленко С.Б. Логимакс в терапии больных артериальной гипертонией. Москва 2001; 48 с.
34. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Горностаев В.В. Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата «Логимакс» у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией и сахарным диабетом типа 2. Артер гиперт 2002; 3: 103-6.
35. Hosie J, Dahlof B, Klein G. The long-term antihypertensive efficacy and safety of a new felodipine-metoprolol combination tabiet. Blood Press 1993; 2: 46-50.
36. Viskoper R. Verapamil and trandolapril alone and in fixed combination in moderate essential hyhertension: a multicenter, double-masked study. Current Ther Res 1997; 58: 331-42.
37. De la Figuera M, Born D, Simpson P, et al. A prospective comparison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetics uncontrolled with monotherapy. The EDICTA study. J Hypertens 1999; 17: 203-5.
38. Petrie JR, Hampton PR, Sventec PT, et al. Trandolapril does not affect insulin sensitivity in patients with essential hypertension and impaired glucose tolerance. J Hypertens 1997; 15: 1541-4.
39. Bakris GL, Paraire M, Lennarz D, et al. Calcium channel blockers versus other antihupertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney International 1996; 50: 1641-50.
Комбинированные препараты в лечении артериальной гипертензии | Полосьянц О.Б., Алексанян Л.А.
Комбинированные лекарственные препараты еще в древности применялись для лечения различных заболеваний. До нашего времени дошли прописи для лечения простуды, ревматических заболеваний, средств для лечения гастроэнтерологической патологии и многих других состояний.
Эти современные средства, разработанные на принципах клинической фармакологии, широко используются в различных отраслях медицины для лечения множества заболеваний, в том числе для самого распространенного и социально значимого – артериальной гипертензии (АГ). По разным оценкам, в мире на долю продаж комбинированных препаратов с так называемыми фиксированными дозами приходится от 45 до 60%.Обращение к порталу ClinicalTrials.gov — международному ресурсу, где приведены зарегистрированные клинические испытания, дает цифру 349 для исследований различных комбинаций при повышенном артериальном давлении (АД). Это, с одной стороны, говорит о повышенном интересе к комбинированной терапии, а с другой — о том, что до эффективного лечения АГ еще далеко.
История применения комбинированных гипотензивных препаратов относится к тому времени, когда начали разрабатываться сами принципы лечения АГ. В 50–60 годы XX века были созданы первые препараты, содержащие компоненты с различным механизмом действия и определившие на долгое время тактику лечения больных–гипертоников. Одними из их создателей был А.Л. Мясников, предложивший комбинацию, содержащую резерпин, тиазидный диуретик, миотропный спазмолитик бендазол и седативный препарат нембутал [1].
В дальнейшем, одной из самых популярных комбинаций стало сочетание резерпина, гидрохлортиазида и гидралазина, дающее неплохой гипотензивный эффект, что определило ее широкое использование долгие годы для лечения АГ. Однако большое количество побочных эффектов, необходимость многократного приема делало ее неприемлемой для многих больных и привело к ограниченному использованию в медицинской практике.
Со временем изучение патогенеза АГ, развитие фармацевтической науки и создание новых лекарственных препаратов привело к тому, что старые комбинированные, резерпинсодержащие отошли на второй план.
Появились новые классы эффективных гипотензивных препаратов (антагонисты кальция, b–адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), a–адреноблокаторы и др.), сменялись их поколения. Стало казаться, что вопрос эффективного лечения повышенного артериального давления наконец–то будет решен.
В то время была разработана трехступенчатая схема лечения АГ, на первых ступенях которой применялась монотерапия, начинающаяся с малых доз диуретика или b–адреноблокатора. Комбинированная гипотензивная терапия рассматривалась как последующая ступень, назначаемая уже после того, как монотерапия доказала свою неэффективность.
При этом пропагандировалось, что монотерапия как иницальная терапия обязательна, и ее использование наиболее приемлемо для предупреждения развития неблагоприятных побочных эффектов, особенно у таких категорий пациентов, как пожилые или лица с сопутствующей тяжелой соматической патологией.
Переворот в принципах лечения АГ произошел после развития доказательной медицины и проведения ряда клинических исследований различных гипотензивных препаратов.
В исследовании THOMS (1993), помимо снижения АД, для объективной оценки эффективности гипотензивной терапии использовалась выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка. Было показано, что монотерапия вне зависимости от использованного препарата способствует падению систолического АД лишь на 10–12 мм рт.ст., диастолического – на 4–5 мм рт.ст. В то же время комбинированная терапия позволяла снижать диастолическое АД на 20–24 мм рт.ст. и соответственно более выраженно влияла на ремоделирование левого желудочка [5].
В 1998 году было завершено исследование The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study, в которое было включено 18790 мужчин и женщин из 26 стран мира в возрасте 50–80 лет с исходным уровнем диастолического АД 100–115 мм рт.ст. Наблюдение продолжалось в среднем около четырех лет. Исследование было направлено на выяснение оптимального диастолического давления, при котором бы максимально снижалась частота сердечно–сосудистых осложнений (фатальных и нефатальных инсультов и инфарктов миокарда), также оценивались качество жизни и побочные эффекты. В результате этого исследования было установлено, что комбинированная терапия в 74% случаев снижала диастолическое АД до 83 мм рт.ст., при этом на 30% снижался риск основных сердечно–сосудистых катастроф. В результате этого исследования впервые были определены так называемые целевые уровни АД и основные принципы гипотензивной терапии [7].
Все последующие клинические исследования только подтвердили правомочность постулатов, определенных в HOT–study, и в настоящее время в дополненном виде присутствуют в Европейских и национальных рекомендациях по профилактике и лечению АГ. Следование им при лечении АГ позволяет добиться наибольшего терапевтического эффекта при минимизации побочных эффектов.
Окончание «эры» монотерапии также было определено распространением наблюдательных постмаркетинговых исследований и более четкой фиксацией нежелательных явлений.
Одним из важных моментов в клинической практике является отказ от лечения при развитии НЯ. Это не всегда те явления, которые объективно прогнозируются и оцениваются врачом (наподобие бронхоспазма или метаболических нарушений). Существует множество симптомов, которые, может, и не столько опасны, сколько субъективно неприятны для пациента, снижая качество его жизни. Это нарушения сна с тревожными сновидениями, изменения настроения, эректильная дисфункция, усиленный рост пушковых волос на лице у женщин, прибавка веса, ночной диурез и многое другое. Большинство этих явлений дозозависимы. Однако снижение дозы препаратов уменьшает и гипотензивный эффект. Поэтому использование не одного, а двух и более средств может быть выходом их ситуации.
В данной ситуации наблюдается некий парадокс клинической фармакологии. Известен постулат, что полипрагмазия — это плохо, так как назначение каждого последующего препарата приводит к лавинообразному увеличению побочных эффектов. В ситуации же с гипотензивной терапией, напротив — снижение доз препаратов в рациональных комбинациях вызывает уменьшение числа НЯ при усилении эффекта снижения АД.
Большое значение в последних рекомендациях уделяется комбинированной гипотензивной терапии вообще и препаратам с фиксированными дозами, в частности. Какие же оказались недостатки монотерапии? А это прежде всего:
– невозможность достижения целевых цифр АД почти у 75% больных даже с увеличением дозы препарата;
– увеличение же дозы с целью усиления фармакодинамического эффекта приводит к появлению неблагоприятных побочных эффектов, а также повышению стоимости лечения;
– монокомпонентные препараты, как правило, влияют на один патологический механизм развития АГ и могут при этом неблагоприятно влиять на другие системы. Так, например, дигидропиридиновые антагонисты кальция вызывают активацию симпато–адреналовой системы, что в конечном итоге отражается на долговременном прогнозе лечения, при назначении диуретиков активизируется ренин–ангиотензин–альдостероновая и симпато–адреналовая системы, а блокада синтеза ангиотензина–II стимулирует выработку ренина и т.д. (так называемое контррегуляторное действие).
В настоящее время разработаны оптимальные схемы комбинированного лечения АГ с учетом современных знаний патофизиологии и клинической фармакологии (табл. 1). Рациональное комбинирование основано на соблюдении двух принципов: должны назначаться препараты с разным механизмом действия и с разным спектром влияния на переносимость [3]. Причем комбинация должна предполагать не механическое сложение эффективности ее компонентов, а потенцирование их действия. Применение наиболее рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов характеризуется не только повышением гипотензивной эффективности, но и более выраженным органопротективным действием [2]. Чаще всего в комбинациях одним из составляющих является диуретик, что связано с наиболее доказанной его эффективностью в монотерапии по влиянию на «конечные точки» при лечении АГ [4]. Это подтверждает и статистика клинических исследований, приведенных на портале ClinicalTrials: более половины из них включают исследования сочетания различных гипотензивных средств с диуретиком.
Столь широкое использование диуретиков отражает представления о ведущей роли задержки натрия в генезе АГ, которая приводит к повышению объема циркулирующей крови и сердечного выброса, эндотелиальной дисфункции с нарушением реактивности сосудистой стенки. Хотя они и уступают многим средствам в отношении частоты нежелательных явлений, они высокоэффективны по действию на конечные точки.
Диуретик + b–адреноблокатор
Это одна из наиболее распространенных комбинаций и среди современных препаратов исторически более ранняя. В упоминаемой выше трехступенчатой схеме присутствует как вторая ступень лечения. Ее эффективность подтверждена в целом ряде клинических исследований и в настоящее время она считается «классической» комбинацией с которой сравнивается действие других препаратов. Ее недостатками является сочетанный метаболический эффект (особенно при использовании неселективных b–адреноблокаторов) у пациентов с дислипидемиями и сахарным диабетом. Популярность комбинации диуретика и b–адреноблокатора определяется и его низкой стоимостью.
Диуретик + ингибитор АПФ
Также представляет собой распространенную и популярную комбинацию гипотензивных препаратов. В качестве диуретика предполагается в первую очередь тиазидный диуретик. Ингибитор АПФ нивелирует механизмы, активируемые диуретиками, и вызванные ими побочные эффекты. В частности, лечение диуретиками активизирует ренин–ангиотензин–альдостероновую систему, а ингибитор АПФ, напротив, ее блокирует. Диуретики способствуют уменьшению объема циркулирующей плазмы крови, увеличивая натрийурез, что вызывает повышение продукции ренина, ингибиторы АПФ помогают преодолеть реактивный выброс ренина в ответ на прием диуретика. Салуретический эффект диуретиков также сопровождается выведением калия, а ингибитор АПФ способствует его задержке в организме (рис. 1). Особенно рациональна данная комбинация у пациентов с недостаточностью кровообращения, тучных больных. У пациентов с почечной недостаточностью ее применение за счет нефропротективного действия ингибитора АПФ отдаляет необходимость применения гемодиализа, уменьшает отечный синдром и повышает качество жизни [5,6].
Диуретик + блокатор ATII–рецепторов
Преимущества данной комбинации сходны с предыдущей, однако ее применение ограничивает высокая цена блокатора ATII–рецепторов, что в дальнейшем может быть преодолено с появлением более дешевых генериков.
Присоединение диуретиков к ингибиторам АПФ и блокаторам ангиотензиновых рецепторов не только усиливает их антигипертензивные свойства, но в полтора раза увеличивает их способность снижать протеинурию.
Ингибитор АПФ + антагонист кальция
Сочетание обладает высокой гипотензивной активностью. Ингибитор АПФ ослабляют вызванную дигидропиридиновыми антагонистами кальция активацию ренин–ангиотензиновой и симпато–адреналовой систем. В то же время комбинация иАПФ с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем) является оптимальной для лечения повышенного АД у больных сахарным диабетом с диабетической нефропатией.
b–адреноблокатор + антагонист кальция
Данное сочетание позволяет нивелировать побочные эффекты друг друга, в частности, брадикардию и тахикардию. Особенно она приемлема у пациентов с ИБС, поскольку оба препарата обладают не только их гипотензивным, но и антиишемическим действием.
b–адреноблокатор + a–блокатор
Комбинация этих препаратов обладает сильным антигипертензивным эффектом, вследствие чего используется при лечении резистентной АГ. При этом a–блокаторы уменьшают побочные эффекты b–адреноблокаторов и наоборот. Так, a–блокаторы уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), повышаемое b–адреноблокаторами, а те, в свою очередь, устраняют тахикардию, рефлекторно вызываемую a–блокаторами. Ограничение применения данной схемы связано с повышенным риском развития сердечной недостаточности при использовании a–блокаторов.
Итак, каковы же преимущества комбинированной гипотензивной терапии? Это:
• комплексное влияние на различные уровни патологического процесса, лежащего в основе АГ у данного конкретного больного;
• возможность подавления контррегуляторных механизмов повышения АД;
• коррекция неблагоприятных побочных эффектов;
• снижение дозы обоих препаратов, за счет чего реализуется и меньшая стоимость, и большая безопасность лечения;
• большая гипотензивная эффективность, в том числе при сочетании АГ с другими сердечно–сосудистыми заболеваниями;
• возможность индивидуализировать терапию как за счет разнообразия групп препаратов, так и варьируя дозу.
Основным недостатком комбинированной терапии является неудобство приема, которое определяет низкую комплаентность лечения. Преодолеть эту проблему могут препараты с фиксированными дозами гипотензивных препаратов, составленные на основе их рационального комбинирования. Подавляющее большинство исследований показало, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке повышает приверженность больных лечению.
С другой стороны, жесткое определение дозы в препарате не дает возможности индивидуализировать антигипертензивное лечение. Развитие фармакогенетики показало, что широта ответа на лечение в популяции может быть весьма значительной. И если у одного пациента одна и та же доза препарата может оказаться недостаточной, то у другого она же может быть избыточной с развитием НЯ. Поэтому новым словом в комбинированной гипотензивной терапии стали препараты с так называемыми нефиксированными комбинациями.
Как уже было сказано ранее, самой распространенной комбинацией является сочетание какого–либо гипотензивноего средства с диуретиком. Наиболее часто для этой цели используют гидрохлортиазид. Его преимущества (эффективность, низкая стоимость, простота использования) хорошо известны. К его недостаткам можно отнести прежде всего метаболические эффекты, особенно значимые у пациентов с коморбидными состояниями. Альтернативой гидрохлортиазиду может служить индапамид, выгодно отличающийся от него метаболической нейтральностью и длительным эффектом. Комбинация ингибитора АПФ и индапамида уже зарекомендовала себя как высокоэффективная, и в связи с этим особый интерес представляет препарат Энзикс производства компании Хемофарм (табл. 2). Он является нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида и в зависимости от необходимой степени снижения АД может приниматься в различном режиме.
Эффективность препарата Энзикс продемонстрировали два многоцентровых исследования – ЭПИГРАФ и ЭПИГРАФ 2. С одной стороны, было показано традиционное преимущество активного вмешательства при АГ, с другой — то что гибкое отношение к назначению гипотензивного лечения не только более эффективно с медицинской точки зрения, но и оказывается экономически более целесообразным.
Таким образом, комбинированная гипотензивная терапия является эффективным инструментом лечения АГ у большинства пациентов, способствуя предотвращению развития сердечно–сосудистых осложнений и благоприятно влияя на качество их жизни, а использование нефиксированных комбинаций в одном препарате позволяет индивидуализировать подход к лечению и снизить его стоимость.
Литература
1. Кухарчук В.В., Арабидзе Г.Г. Лечение тяжелой формы артериальной гипертонии. //Топ Медицина.– 1999.– №5.
2. Мезенцева Н.В., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Оценка эффективности и безопасности нового комбинированного антигипертензивного препарата теночек у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца. //Фарматека.– 2004.– №19–20 (96).
3. Кобалава Ж.Д. Новое во взглядах на артериальную гипертонию //Труды Российского научного форума с международным участием «Кардиология 2000», 26–29 января. – С. 144–154.
4. Жижина С.А., Остроумова О.Д., Пауков С.В., и др. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? //РМЖ Кардиология 2007 г, том 15, № 20 1466.
5. Подколзков В.И., Осадчий К.К. Новый подход к терапии артериальной гипертензии: нефиксирванные комбинации в одном блистере. //Фарматека №5 2008 с. 20.
6. The use of free and fixed drug combinations to improve hypertension control in our populations. //European Heart J.– 1999.– Vol. 20.– P. 1060–1061.
7. Chalmers JP. The place of combination therapy in the treatment of hypertension in 1993. //Clin Exp Hypertens.– 1993.– Vol. 15.– P. 1299–1313.
8. Chalmers J, Castaigne A, Morgan T, Chastang C. Long–term efficacy of a new, fixed, very–low–dose angiotensin–converting enzyme–inhibitor/diuretic combination as first–line therapy in elderly hypertensive patients. J Hypertens. 2000;18:327–337.
9. Salerno C.M. et al. Combination angiotensin receptor blocker/hydrochlorothiazide as initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension. //J Clin Hypertens (Greenwich). 2004 Nov;6(11):614–20.
10. Wiklund I, Halling K, Ruden–Bergsten T, Fletcher A. on behalf of the HOT Study Group. Does lowering the blood pressure improve the mood Quality of life results from the Hupertension Optimal Treatment (HOT) Study. Blood Pressure 1997; 6: 357–64.
.
Комбинированная терапия артериальной гипертензии
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Мы переходим к следующему сообщению: «Комбинированная терапия артериальной гипертензии».
Это сообщение сделает профессор Дмитрий Александрович Напалков. Пожалуйста, Дмитрий Александрович.
Дмитрий Александрович Напалков, профессор, доктор медицинских наук:
— Глубокоуважаемый Владимир Трофимович! Уважаемые коллеги!
Позвольте, в первую очередь, поблагодарить вас за действительно замечательную возможность поучаствовать в этом прекрасном медицинском общеобразовательном мероприятии, на мой взгляд, очень важном для нашей страны.
То, что это очень важно, я думаю, во многом уже говорили мои коллеги, которые выступали до меня. Это тот дисбаланс, который существует между рекомендациями и реальным их внедрением в нашу клиническую практику.
Несмотря на то, что уважаемая Жанна Давидовна уже очень подробно обсуждала некоторые аспекты комбинированной терапии артериальной гипертензии, я позволю себе остановиться не на общих особенностях, а на некоторых особенностях, которые, наверное, вызывают довольно большой интерес, когда мы касаемся совершенно конкретных групп пациентов.
(Демонстрация слайда).
Вот что я бы хотел затронуть в своем сообщении. Те ситуации, когда комбинированная терапия при артериальной гипертензии, пожалуй, не вызывает или вызывает минимальные сомнения только при не самой благополучной переносимости тех или иных комбинаций.
Во-первых, это гипертония у пациентов высокого и очень высокого риска. Чуть позже я хочу отметить этот самый дисбаланс, который существует (по данным эпидемиологических исследований довольно масштабных, крупных) между рекомендациями, когда мы вроде все знаем, что такие пациенты должны получать комбинированную терапию, и, тем не менее, этого не происходит.
Второй очень важный момент (по лекциям, по общению с врачами, действительно, вопросы возникают очень часто) – рефрактерная или так называемая плохо контролируемая или резистентная артериальная гипертензия. Какие комбинации, как и каким образом действовать.
Гипертония у пациентов с сахарным диабетом и поражением почек.
Артериальная гипертензия у пожилых пациентов, которых долгое время считалось целесообразно лечить монотерапией или очень аккуратно и избегать комбинаций. Эта ситуация существенно изменилась в последнее время.
02:11
(Демонстрация слайда).
Мы с вами можем увидеть – это касается высокого риска, это национальные рекомендации 2010-го года. Они четко нам предписывают: пациенты высокого и очень высокого риска автоматически попадают в группу, которая должна получать комбинацию из двух препаратов. А при неэффективности эта комбинация должна увеличиваться до 3-х препаратов.
Это действительно крайне важный момент. Та тактика, которая использовалась прежде (10-15 лет назад), когда мы берем монопрепарат и выжимаем из него максимум, потом добавляем следующий препарат. Она сопровождается таким фактором как потеря времени. Риск пациента, таким образом, длительное время не снижается.
Лучше взять комбинацию низкодозовую из двух препаратов и таких пациентов начать лечить уже сразу же. Вроде бы, здесь вопросов нет.
(Демонстрация слайда).
Следующий момент – это та динамика, тенденция, которую мы прослеживали на протяжении последних лет. В европейских, а соответственно, и в национальных рекомендациях это все тоже в полном объеме было отражено.
Мы с вами видим с левой стороны ромбик, который показывает самые разнообразные комбинации. Более рекомендуемые – не штрих пунктирной линией, а более четкими, прорисованными линиями. Другие варианты.
Мы с вами видим, как несколько упростилась (я бы даже сказал, существенно упростилась) эта схема, хотя она упростилась, конечно, только на бумаге. Наши с вами пациенты от этого проще не стали, когда мы оцениваем каждую клиническую ситуацию в отдельности.
Тем не менее, в результате целого ряда проведенных исследований, которые вы видите на слайде, в настоящее время одной из предпочтительных комбинаций стало использование, во-первых, препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему. Это либо ингибитор АПФ, либо блокатор ангиотензиновых рецепторов сартан. А также их комбинирование либо с тиазидным диуретиком, либо с антогонистами кальция. Если мы говорим о пациенте исходно – да, это та рациональная комбинация, которой мы можем начинать лечение наших с вами пациентов.
04:03
(Демонстрация слайда).
В то же время я хочу обратить внимание на довольно большое исследование, проведенное в Америке. 2011-й год – довольно свежая публикация. Мы видим 160 тысяч пациентов из регистра с артериальной гипертензией. Действительно, огромный массив пациентов.
Авторы этого исследования пытались задаться вопросом: кому реально чаще назначается комбинированная антигипертензивная терапия, которую мы так все хорошо знаем и, вроде бы, должны назначать.
Тем не менее, оказалось, что она назначается чаще более молодым в отличие от пожилых, хотя как раз именно пожилые пациенты имеют гораздо больше факторов сердечно-сосудистого риска. Назначается чаще женщинам. Понятно, что она назначается пациентам с большим индексом массы тела, с более высокими цифрами давления. Отрадно, что она действительно назначается пациентам с перенесенным инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью.
Другой аспект. Комбинированная терапия по данным этого действительно большого пула пациентов реже назначалась пациентам, перенесшим ишемический инсульт. Они порой действительно имеют фактор риска (развивающийся инсульт на фоне произошедшего диабета, например), когда одним препаратом не обойдешься.
Пациентам с сахарным диабетом. Это большое удивление авторов этого исследования. Казалось бы, когда мы говорим, что во всех ключевых исследованиях назначается два, три и более препарата для лечения артериальной гипертензии в этой ситуации, чаще у пациентов из этого регистра проводилась монотерапия, когда гипертония сочеталась с сахарным диабетом.
Наконец, пациентам с хроническими заболеваниями почек. Здесь опасения врачей, я думаю, понятны. В том числе, препараты из группы ингибиторов АПФ, сартанов, могут повышать уровень креатинина, повышать уровень калия. Здесь есть некая настороженность, чтобы не ухудшить ту же самую ситуацию.
Тем не менее, мы с вами видим, несмотря на то, что средняя приверженность лечению комбинированной терапией ниже, чем при монотерапии…
Это понятно: пациенты не хотят дополнительных препаратов, они хотят обойтись, как говорится, малой кровью. Тем не менее, совершенно четко было показано и в этом регистре: контроль артериального давления был достоверно лучше у пациентов на комбинированной терапии. А я позволю не повторять выводы коллег, которые выступали до меня, насколько важно контролировать уровень артериального давления на целевом уровне.
06:08
(Демонстрация слайда).
Несколько слов о рефрактерной гипертензии. Безусловно, это очень важно и сейчас этому уделяется большое значение.
Для того чтобы мы правильно понимали, что мы подразумеваем под рефрактерной или резистентной гипертонии. Во-первых, конечно же, это невозможность достичь целевых цифр артериального давления. Они немножечко рознятся для разных групп пациентов.
Второй компонент, который мы порой не учитываем – это использование как минимум трехкомпонентной схемы терапии. Все антигипертензивные препараты назначаются не в минимальных, а в среднетерапевтических, и порой даже в максимальных дозах. Но эта терапия обязательно должна включать диуретик как один из компонентов преодоления объем-зависимого компонента такой артериальной гипертензии.
Самый сложный и с точки зрения оценки качества этого пункта, субъективный метод, который действительно очень сложно проверить – это приверженность к лечению. То, что действительно пациент принимает все те лекарства, которые мы ему назначили.
(Демонстрация слайда).
Вот в консенсусе Американской Ассоциации Сердца в 2008-м году довольно четко были сформулированы причины рефрактерной артериальной гипертензии. Мы с вами видим, здесь как раз это касается…
В первую очередь, все опять начинается с несоблюдения рекомендаций по лечению. Далее отдельный компонент – это прием средств, которые способны повышать давление или снижать эффективность антигипертензивных препаратов.
В частности, я хочу отметить и обратить внимание на класс, который является по статистике самым широко назначаемым во всем мире. Даже если не назначаемым, то принимаемым пациентами. Это нестероидные противовоспалительные средства.
Пациенты зачастую не сообщают кардиологу и терапевту, что они получают нестероидные противовоспалительные препараты длительно. Например, по поводу остеоартроза, каких-либо ревматических заболеваний. В то же время, на фоне сочетанного применения с антигипертензивными препаратами, эти препараты способны ослаблять их эффект. Тогда мы говорим о неэффективности антигипертензивной терапии, а, действительно, о таком межлекарственном взаимодействии, которое приводит нас к этому.
Безусловно, все аспекты указаны приведены на этом слайде. Избыточная масса тела, ожирение. Обструктивное апноэ во сне, когда нарушенный сон пациента не позволяет ему восстанавливаться в ночное время. Это вызывает активацию симпатоадреналовой системы и усугубляет течение гипертонии. Это различные варианты почечной гипертонии и так далее, и так далее, и так далее.
08:26
(Демонстрация слайда).
Можно об этом говорить довольно долго. На самом деле, довольно демонстративным было исследование 2005-го года, проведенное в замечательной американской клинике (неразборчиво, 08:33).
Не так много пациентов, но все-таки довольно репрезентативная выборка пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией. Порядка 160-ти пациентов. Как вы понимаете, не было проблем с обследованием. Пациенты прошли через мелкое сито лабораторных и клинических исследований для того, чтобы выявить конкретную причину артериальной гипертензии. В частности, среди тех, которые мы с вами видим на данном слайде.
Оказалось, что у 67% пациентов конкретной причины найдено не было. Это была та самая гипертония злокачественного, как раньше бы сказали, течения, у которой нет конкретной причины.
Дальше по процентному соотношению на втором месте после отсутствия причин с 10% шел стеноз почечных сосудов. Дальше – обструктивное апноэ во сне. А все остальное – были минимальные проценты.
Таким образом, мы с вами действительно сталкиваемся с ситуацией, когда порой поиск причины не должен быть абсолютом. Мы с вами все равно должны выходить на какие-то рациональные комбинации и пытаться так или иначе бороться и снижать уровень артериального давления.
09:29
(Демонстрация слайда).
Это исследование мало приводится, его редко обсуждают. Но это довольно небезынтересный ретроспективный анализ эффективности антигипертензивных препаратов при рефрактерной артериальной гипертензии, проведенный в университете Чикаго “RUSH” в Соединенных Штатах Америки.
Исследование заключалось в том, что в отличие от привычных для нас исследований, когда препараты сравниваются с плацебо или «лоб в лоб», здесь это была рутинная клиническая практика врачей. Они пытались любыми способами, любыми комбинациями достичь целевых цифр у пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией.
Зеленые столбики отражают начало терапии, на чем пациенты приходили, были включены в исследование. А красные столбики – на чем они все-таки смогли достичь целевых цифр артериального давления.
Мы с вами четко видим предпочтения. № 1 – это тот самый диуретик, который обязательно входит в многокомпонентную терапию артериальной гипертензии в случае ее рефрактерности.
Второе место – посмотрите, это блокаторы кальциевых каналов. Если заглянуть в эту группу более подробно, это антагонисты кальция дигидроперединового ряда, являющиеся мощными периферическими вазодилататорами и тоже, таким образом, влияющие на этот компонент.
Третье место – это симпатолитики. Это не столько бета-блокаторы, на самом деле, доля которых не столь велика, сколько альфа-адреноблокаторы, препараты резерва. Банальным гипертоникам они назначаются не так часто, но в этой ситуации мы очень часто прибегаем к их помощи.
А вот эффективность сартанов и ингибиторов АПФ в такой ситуации была пониже. Показано, что при рефрактерной артериальной гипертензии их удельный вес в снижении уровня артериального давления не так велик, как у других пациентов с артериальной гипертензией.
(Демонстрация слайда).
В то же время, мы говорим о том, что спиронолактон…
Такой ренессанс спиронолактона не только при сердечной недостаточности, когда его назначение на ежедневный прием стало нормальной практикой в последние годы.
Мы все больше говорим о появляющихся исследованиях, свидетельствующих о том, что назначение минимальных дозировок этого препарата действительно приводит к существенному снижению уровня артериального давления. Посмотрите, пожалуйста, это 25-30 мм рт. ст. по ряду исследований. Только всего-навсего такая маленькая доза спиронолактона.
За счет чего это происходит? В каком-то смысле на этот вопрос есть ответ. Ответ заключается в том, что у пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией за счет избыточной стимуляции ренин-ангиотензиновой системы возникает ситуация вторичного гиперальдостеронизма.
Влияя на ангиотензин-превращающий фермент, влияя на рецепторы к ангиотензину, мы зачастую не влияем и таким образом не нивелируем влияние повышенных концентраций альдостерона в крови. По всей видимости, спиронолактон должен быть включен в подобные схемы и использоваться нами в клинической практике, когда мы говорим об этих пациентах.
12:13
(Демонстрация слайда).
Важный момент, безусловно, это и сочетание артериальной гипертензии с сахарным диабетом. Мы с вами видим на этой результирующей, суммарной таблице взаимосвязь осложнений диабета, которые развиваются на фоне повышенного уровня артериального давления.
Мы уже говорили про инсульт. Действительно, это подавляюще число пациентов. Если гипертония и диабет – да, безусловно, 75% инсультов связаны с наличием этих осложнений. Но это и развитие терминальной хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабетической ретинопатии и поражение периферических сосудов, которые приводят к ампутации конечностей.
(Демонстрация слайда).
В этой связи довольно небезынтересны результаты исследований “ADVANCE”. Это та комбинация…
На самом деле, про нее сегодня много говорили. Она действительно в последние годы завоевывает все большую популярность. Тем не менее, даже разные дозы.
Но все-таки «Периндоприл» («Perindopril») и «Индапамид» («Indapamide «), сочетание ингибитора АПФ и тиазидного диуретика в исследовании “ADVANCE” показало, что стадия хронической болезни почек (именно пациенты с сахарным диабетом и хронической болезнью почек включались в это исследование) нарастала. Чем хуже была ситуация с почками, тем лучше работала эта комбинация.
Такая несколько даже неожиданная ситуация. Причем мы можем посмотреть, что она работала в отношении практически всех сердечно-сосудистых показателей ключевых: коронарных событий, цереброваскулярных событий, прогрессирование нефропатий. Прекрасно работала на всех ключевых стадиях этой ситуации.
Более того, она также прекрасно работала (и даже гораздо лучше) при усугублении такого показателя как скорость клубочковой фильтрации. Снижение этого показателя на уровне 60 – 90 (особенно когда этот показатель был меньше 60-ти) приводило достоверно к снижению ключевых конечных точек в этом исследовании.
(Демонстрация слайда).
Есть ли разница, какой в этой ситуации выбрать ингибитор и использовать комбинацию или монотерапию. Исследование “PREMIERE” в частности четко показало(когда мы сравнили «Эналаприл» («Enalapril») и сочетание «Периндоприла» с «Индапамидом»), что все-таки два нефропротективных препарата лучше, чем один.
«Эналаприл» обладает нефропротективным эффектом, но «Индапамид» сам по себе в исследовании “NESTOR” в 2003-м году тоже показал свою эффективность. Такая суммация, безусловно, дает гораздо большее преимущество в этой ситуации.
14:28
(Демонстрация слайда).
Уже Жанна Давидовна приводила эту таблицу по поводу артериальной гипертензии у пожилых пациентов. На самом деле не так много исследований, которые включали бы пациентов особо пожилых, в возрасте старше 80-ти лет. Их крайне мало. Пожалуй, к ним относится разве что исследование “HYVET”, которое приведено в самом низу второго слайда данной таблицы.
(Демонстрация слайда).
Там как раз использовался «Индапамид» с «Периндоприлом» («Индапамид» либо в монотерапии, либо в сочетании с «Периндоприлом»). Было показано совершенно четко снижение всех основных показателей. Снижение риска инсульта, общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и даже риска развития сердечной недостаточности у пациентов старше 80-ти лет (в этой группе пациентов крайне высокого риска по данному состоянию) почти на 64%.
15:10
(Демонстрация слайда).
Сегодня уже говорили про исследование “PROGRESS”. Это сочетание «Периндоприла» с «Индапамидом» для вторичной профилактики инсульта. Как кардиолог, работающий с пациентами в большей степени именно с гипертонией, пытаясь предотвратить инсульт (я, естественно, не лечу острые состояния), могу сказать, что это общий такой консенсус в настоящее время и нефрологов, и терапевтов, и кардиологов.
Самая главная наша с вами задача – это добиваться профилактики. Особенно в ситуации, когда состоялся даже тревожный звоночек в виде транзиторной ишемической атаки, не обязательно когда уже полноценный инсульт был завершен.
Действительно, эта комбинация внесла ингибитор АПФ и тиазидный диуретик (в частности, «Периндоприл» и «Индапамид») в современные рекомендации по лечению этих самых пациентов.
(Демонстрация слайда).
Удобно, когда один препарат имеет различные дозировки, и мы можем использовать для различного контроля артериального давления. В частности, например, в нашей стране мы можем в этой ситуации (уже говорили про оригинальные препараты) в том числе обратиться к препарату «Перинева»(?). Он как раз и разделяется на подобные дозировки.
(Демонстрация слайда).
При более мягкой гипертонии мы можем с вами использовать дозы «Периндоприла» и «Индапамида» 2 и 0,625. При более тяжелой, при более высоком риске гипертонии мы используем максимальные дозировки: соответственно, 8 мг «Периндоприла» и 2,5 мг «Индапамида».
Мы с вами видим, как существенно влияют различные дозировки на снижение гипертрофии левого желудочка. Независимый показатель. Естественно, максимальные дозировки (8 мг «Периндоприла» и «Индапамида» 2,5 мг) по сравнению с 40 мг «Иналаприла» существенно (практически в несколько раз) превосходят в отношении эффективности по влиянию на данный показатель.
16:45
(Демонстрация слайда).
Уже завершая свое выступление, я хочу сказать, что мы должны определять, кому действительно из наших пациентов может быть какой препарат показан. Даже если мы с вами говорим о конкретном «Периндоприле», который присутствует, например, и в виде монопрепарата, такого как «Перинева»(?).
Порой наша кажущаяся неэффективность терапии связана не с истинной рефрактерной гипертензией, а просто с нашим недоучетом показаний к назначению тех или иных препаратов.
Например, как мы можем развести «Рамиприл» («Ramipril») и «Периндоприл». Казалось бы, два ингибитора АПФ, во многом похожи, имеют почти одинаковые показания. «Рамиприл» показал себя очень удачно в исследовании “HOPE”, «Периндоприл» замечательно показал себя в исследовании “EUROPA”. Но все-таки как их различать?
В исследование “HOPE” были включены более пожилые пациенты (возраст 65 лет и старше) и имеющие более серьезные факторы риска. В этой подгруппе пациентов «Рамиприл» был очень удачен, снижал риск инсульта более чем на 30%.
В исследовании “EUROPA” группа пациентов была более молодая, факторов риска было меньше. Действительно, приведенный на слайде мета-анализ показал, что «Периндоприл» лучше работает у более молодых пациентов, которые имеют возраст меньше 60-ти лет.
(Демонстрация слайда).
Второй момент, который я бы хотел тоже сказать, небезынтересный порой. В том огромном количестве препаратов даже такой момент, как соотношение полов…
Вот перед нами мужчина или женщина, что выбрать или сказать? Минимальные данные, которые нас ориентируют даже в этом направлении, позволяют легче выбрать препарат.
По данным мета-анализа, который я вам привожу, у мужчин «Периндоприл» работает чуть лучше. В то время, например, как в исследовании (неразборчиво, 18:13) было показано, что «Рамиприл» работал чуть лучше у женщин. Это маленькие нюансы, которые позволяют нам с вами не запутаться в том, что и как назначать.
Еще одна иллюстрация этих сопоставлений. Например, исследование “HOPE” и исследование “EUROPA”. «Периндоприл» лучше работает при более мягкой гипертензии. Когда давление не превышает 160 мм рт. ст., вы можете начинать терапию с этого препарата. При превышении уровня выше 160-ти (обращаемся к исследованию “HOPE”) «Рамиприл работает лучше в максимальной дозе 10 мг, и мы тоже можем его использовать.
Это те самые моменты, которые позволят нам с вами не запутаться среди такого моря разных препаратов, которые как цветы, после того как сойдет снег, мы с вами будем наблюдать на лугах нашей безграничной родины.
Комбинированная терапия артериальной гипертензии — вызов будущему
С.А. АНДРИЕВСКАЯ, д. мед. н., профессор, президент Одесской областной ассоциации кардиологов /Одесский областной кардиодиспансер/
Прогнозы, сделанные по данным прошлых лет, заставляют нас склоняться к выводу, что в 2025 году 30 % населения мира будет болеть артериальной гипертензией — АГ (рис. 1). Данные отечественной статистики знакомы многим врачам: ежегодно мы регистрируем 105 тысяч инсультов, являющихся следствием АГ, и 50 тысяч случаев инфаркта миокарда. Каждые 5 минут у кого-то из наших соотечественников диагностируют инсульт, каждые 10 минут в Украине добавляется пациент с инфарктом миокарда. Европейский опыт показывает, что в индустриально-развитых странах — во Франции, Германии, Великобритании — артериальное давление (АД) удается контролировать у 70% пациентов. В Украине, к сожалению, статистика противоположная: у 70% больных достичь контроля АД не представляется возможным. Данные угрожающие, так как в 2011-2012 гг. в нашей стране зарегистрировано более 12,3 млн лиц с АГ В сельской местности эффективное лечение получают 8,1% пациентов с АГ, в городах эта цифра достигает 14,3%.
Наука находится в постоянном поиске новых эффективных форм лечения АГ. Одно из важных направлений — повышение приверженности к лечению. В этом контексте уместно процитировать высказывание C. Everett Koop, бывшего министра здравоохранения США: «Препараты не работают у пациентов, которые не принимают их». То есть, первая задача врача — подобрав проектную терапию, добиться того, чтобы больные соблюдали комплаентность, следовали рекомендациям кардиолога. На рисунке 2 показано, какую позицию занимают кардиологи и терапевты с точки зрения приверженности пациентов к лечению на фоне бдительности других специалистов.
Очевидно, что пациенты значительно более привержены к лечению остеопороза, ВИЧ, заболеваний пищевого канала, сахарного диабета, чем к терапии АГ Меньшую приверженность отмечают только неврологи, которые лечат патологии центральной нервной системы.
Комбинированная терапия – один из способов улучшения приверженности к антигипертензивной терапии. Фактически, назначая пациенту одну таблетку, мы выписываем 2-3 препарата. Преимуществом хорошо подобранных комбинаций является еще и то, что применяются низкие дозы действующих веществ, следовательно, есть возможность избежать развития побочных эффектов. Результатом такой терапии является аддитивный эффект, не суммация, а взаимное увеличение действия антигипертензивного препарата за счет умножения положительных качеств препаратов, составляющих комбинацию. Преимуществами комбинированной антигипертензивной терапии также является изменение фармакодинамических свойств, позволяющее увеличить продолжительность действия, увеличение частоты ответа на терапию, уменьшение затрат на лечение, повышение активности каждого препарата по сравнению с режимом монотерапии, дополняющие друг друга механизмы действия, быстрое достижение целевого АД.
Обратимся к истории создания комбинированной терапии для лечения популяции з АГ В 1980-е годы дифференцированный выбор препаратов осуществлялся в пользу монотерапии. В 1990-х годах укрепились позиции комбинированной антигипертензивной терапии как стратегии исходного лечения АГ В 1997 году VI Объединенный национальный комитет США утвердил применение комбинации двух препаратов для больных с АГ 2-3-й степени в начале лечения в дозах, неэффективных в монотерапии. В 2003 году VII Объединенный национальный комитет ввел правило, получившее название «20/10». Оно предполагало начало лечения с комбинации при АД >20/10 мм рт.ст. от исходного, т.е. большинству пациентов следовало назначать такую терапию.
Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов появились в начале 1960-х годов. Сначала использовались комбинации производных раувольфии в высоких дозах. Чуть позже применялись режимы, основанные на диуретиках средних/высоких доз с добавление блокаторов β-адренорецепторов (β-адреноблокаторов), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Далее получили распространение комбинации без диуретиков (β-адреноблокаторы и дигидропиридиновые антогонисты кальция – АК; дигидропиридиновые АК и ИАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II — БРА II; недигидропиридиновые АК и ИАПФ). На нынешнем этапе используются фиксированные низкодозовые комбинации, содержащие, как правило, диуретики в очень низких дозах (гидрохлоротиазид 6,25-12,5 мг; индапамид 0,625 мг). На рисунках 3-5 графически представлено, как менялись взгляды на возможные комбинации препаратов.
По последним данным, представленным на Европейском конгрессе кардиологов, появилась, например, полезная, но не предпочтительная комбинация β-адреноблокаторов и гипотиазида или хлортиазида. Предполагается вольная позиция врача в выборе комбинаций для гипертензивной терапии. Запрет распространяется только на комбинацию ИАПФ и сартанов. Европейские рекомендации поддержаны и отечественными комбинациями. В частности, антигипертензивный портфель старейшего фармацевтического предприятия Украины — фармацевтической фирмы «Дарница» — включает препарат Амлоприл, объединяющий 7 молекул, оговоренных пилотным проектом. Поскольку население получает его по льготной цене, этот препарат предлагается к активному использованию. Фармацевтическая фирма «Дарница» создала успешно работающую двойную комбинацию Сардип, включающую лозартан и амлодипин, а также единственную трехкомпонентную комбинацию в Украине — препарат Тонорма (атенолол, хлорталидон, нифедипин) (табл. 1).
Сартаны выбраны не случайно, так как препараты этого класса постоянно совершенствуются, продолжаются исследования по их изучению и расширяются показания к их применению. В начале своей истории они применялись при кашле на фоне приема ИАПФ и гипертрофии левого желудочка. В 2007 году были дополнены такие показания, как диабетическая нефропатия, микроальбуминурия, протеинурия, сердечная недостаточность, постинфарктный кардиосклероз, фибрилляция предсердий, метаболический синдром. Лозартан эффективен как антигипертензивный препарат на уровне монотерапии с препаратами первой линии, которые имеют приблизительно одинаковую терапевтическую мощность на уровне 50-55%. Однако показано, что добавление к лозартану амлодипина значительно увеличивает его антигипертензивный эффект.
Ознакомимся с результатами исследования, проведенного в Одесском областном кардиологическом диспансере, посвященного изучению антигипертензивного эффекта препарата Сардип (амлодипин 5 мг, лозартан 50 мг) фармацевтической фирмы «Дарница».
Целью исследования было оценить клиническую эффективность 12-недельной антигипертензивной терапии данной комбинации, ее влияние на клинический статус, системную гемодинамику, функциональное состояние сердца, а также дать оценку безопасности препарата. Обоснования — рекомендации Украинского общества кардиологов 2008 г., в которых указана целесообразность использования комбинированной низкодозовой антигипертензивной терапии в качестве стартовой у большинства больных АГ 1-2-й степени. Среди тщательно проводимых клинических исследований для оценки клинического состояния пациентов выполнялось суточное мониторирование АД, ультразвуковое исследование сердца и другие виды исследований. Антигипертензивный эффект препарата продемонстрирован на рисунке 6.
Кроме того, количество приступов головной боли в неделю уменьшилось на 62,5%, головокружений — на 95,4%. Динамика гипертонических кризов характеризовалась отсутствием осложненных гипертонических кризов, развитием неосложненных кризов в первый месяц 1,5 раза в неделю, второй месяц — 1 раз в неделю, отсутствием таковых на третьем месяце лечения.
Отдельного внимания заслуживает трехкомпонентный препарат гипертензивной терапии Тонорма фармацевтической фирмы «Дарница». Первый трехкомпонентный комбинированный антигипертензивный препарат появился в 1970-х годах. Это была комбинация резерпина, гидралазина и гидрохлортиазида (адельфан-эзидрекс). В мае 2009 года FDA (США) одобрила первую современную трехкомпонентную комбинацию (амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид в одной таблетке). В июле 2010 года была одобрена комбинация амлодипина, олмесартана и гидрохлортиазида. Требования FDA для одобрения фиксированных трехкомпонентных комбинаций является демонстрацией того, что комбинация трех препаратов более выражено снижает АД, чем комбинация любых двух составляющих. Основанием для одобрения является снижение АД >3 мм рт.ст., по сравнению с эффектами всех возможных двухкомпонентных комбинаций в максимальных дозах. Клинические исследования, проведенные с другими целями, ретроспективно показали, что с позиции эффективности трехкомпонентной терапии она неизбежна (рис. 7).
Трехкомпонентный комбинированный препарат Тонорма (атенолол, нифедипин, хлорталидон) является детищем ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско». Все его компоненты известны хорошим антигипертензивным действием, при этом они нивелируют побочные эффекты друг друга (табл. 2).
Остановимся детальнее на действии каждого из компонентов. Хлорталидон является одним из наиболее мощных по своему действию антигипертензивных препаратов. Он уменьшает объем плазмы, снижает общепериферическое сопротивление сосудов, обладает плейотропным эффектом, которого нет у других диуретиков, уменьшает агрегацию тромбоцитов, ангиогенез, проницаемость сосудов. Атенолол очень долго выполнял незавидную роль, так как сравнивался с новыми, экспериментальными препаратами и зачастую проигрывал в сравнении . Тем не менее, на сегодня в мире ежегодно продается до 40 млн упаковок атенолола, а результаты исследования TIPS-2, анонсированные на международном конгрессе Европейского кардиологического общества (ESC) в 2011 г. в Париже, убедительно демонстрируют эффективность и актуальность атенолол-содержащих комбинаций. Данные TIPS-2 по изучению политаблетки, содержащей атенолол, гидрохлортиазид, рамиприл, симвастатин, аспирин, показали, что такая комбинация может приводить к снижению сердечно-сосудистого риска на 65-70% и при этом хорошо переносится пациентами как в половинной, так и в полной дозировке компонентов. Как и политаблетка в исследовании ТIPS-2, ТОНОРМА содержит три гипотензивных препарата, два из которых – атенолол и диуретик.
Благодаря наличию трех компонентов в одной таблетке ТОНОРМА позволяет повысить эффективность лечения и более часто достигать целевого уровня АД. Итоги клинических исследований демонстрируют эффективность ТОНОРМы в терапии артериальной гипертензии на уровне 86% (рис. 8).
Имеются данные, свидетельствующие о том, что трехкомпонентная терапия необходима в 25% случаев АГ Не удивительно, что мы ожидаем дальнейшего усиления позиций комбинированной антигипертензивной терапии. Трехкомпонентная терапия — это хорошая альтернатива, резерв для лечения пациентов, у которых нет возможности иными способами достичь контролируемых цифр АД. Целесообразно использовать недорогой, эффективный препарат отечественного производства, чтобы изменить показатель контроля АД, который в Украине, как уже было сказано, составляет максимально чуть более 14% для городского населения.
Список использованной литературы находится в редакции
лечение гипертонии комбинированными препаратами
лечение гипертонии комбинированными препаратамиУ меня наследственная гипертония. С молодых лет испытываю головные боли, учащенное сердцебиение. Стою на учете у кардиолога. Он порекомендовал вместо синтетических таблеток принимать натуральный препарат Гипертокс.
гост средства измерения давления, гипертония лечение легко навсегда
сосудорасширяющие препараты при гипертонии
гипертония домашнее лечение
Gipertox купить в Кызыл
средства измерений давления и вакуума
Группы препаратов при гипертонии. Существует пять основных классов лекарств для лечения гипертонии. Самые, наверное, известные — это β-блокаторы (пропранолол, карведилол, метапролол, небиволол). Говоря о возможности сочетания препаратов из разных групп, прежде всего нужно отметить, что комбинированное лечение (терапия более чем одним лекарством) вообще требуется не всем. Если у пациента гипертоническая болезнь в первой стадии (т. е. органы-мишени по результатам обследования не повреждены) и мало факторов риска (курение, мужской пол, возраст, высокий общий холестерин, сахарный диабет и др.), то начинать лечение нужно с монотерапии. Как правило, комбинированные препараты с фиксированной дозой не следует применять для начальной терапии. Препарат Диротон Плюс назначают взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль артериальной гипертензии на фоне приема лизиноприла и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате. Рекомендованная доза составляет 1 капсула/сут, предпочтительно утром, в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза — 1 капсула. При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты индапамида и лизиноприла раздельно. Агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяла нормализовать АД у 90% и более гипертоников. Не менее остро стоит вопрос о комбинированной терапии пациентов с 1 и 2-й степенью АГ, число которых составляет до 80% от всех лиц с повышенным АД. 12. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии. Российский университет дружбы народов. Клинич. фармакол. и тер. Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные препараты. Импакт фактор — 0,651. Импакт фактор за 2019 г. по данным РИНЦ. Согласно Рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. лечение артериальной гипертензии можно начинать с низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости, а полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения пациентам с АД. Комбинированная терапия является залогом успеха в достижении цели (исходя из тех патогенетических механизмов, о которых я уже говорила, и тех осложнений, которые часто встречаются у пациентов). Что мы называем целью. Наиболее доказано на сегодняшний день, что цель – это достижение целевых значений артериального давления. Диуретики – один из самых важных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии. Возвращаясь к исследованию Афина, хочу сказать, что разница в назначении препаратов там, где было неэффективно: реже использовали диуретики. Все остальные классы использовались примерно одинаково. Комплексная терапия артериальной гипертензии. Под артериальной гипертензией (АГ) подразумевают синдром повышения артериального давления (АД). Различают АГ первичную (гипертоническая болезнь — ГБ) и вторичную (симптоматическая АГ). Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, ос. #03/06 Ключевые слова / keywords: Кардиология, Cardiology. Под артериальной гипертензией (АГ) подразумевают синдром повышения артериального давления (АД). Различают АГ первичную (гипертоническая болезнь — ГБ) и вторичную (симптоматическая АГ). Под ГБ принято. Рейтинг препаратов против гипертонии. Предлагаем ознакомиться с информацией о том, какие таблетки лучше от повышенного давления в том или ином случае. Чтобы выбрать наиболее подходящее средство, следует опираться на имеющиеся показания и свойства медикамента. Обратите внимание, что артериальная гипертензия требует комплексного подхода к лечению. Для назначения эффективной и безопасной терапии важно знать не только особенности организма пациента, но и взаимодействие лекарственных средств. №1 – Небиволол-Тева (Teva, Венгрия). Группы лекарственных препаратов, применяемые для лечения артериальной гипертензии (АГ): ингибиторы апф, блокаторы рецепторов ат1 (сартаны). Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Снижение артериального давления — необходимая часть лечения гипертонии, имеющей различное происхождение. Делать это необходимо не только для улучшения самочувствия, но и для устранения опасных состояний: криза. Как применять лекарства от высокого давления. Страдающим гипертонией нельзя покупать средства, нормализующие давление, по советам знакомых, провизоров или по собственному выбору. Медикаменты этой категории подбирают строго индивидуально. Делает это лечащий врач по результатам проведенного обследования. Вид таблеток, их дозировка, кратность приема, продолжительность курса также определяются отдельно каждому пациенту. ⚫ Комбинированная терапия (ИАПФ/АРА + БКК/Д) ⚫ Агонисты имидазолиновых рецепторов – при МС и СД 2 типа ⚫ Низкие дозы диуретиков (особенно индапамид) ⚫ Антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин). НЕ ↑ инсулинорезистентность и метаб. нейтральны ⚫ при нефропатии – недигидропиридиновые БКК (верапамил). ⚫ b-Б – только у больных с ИБС (стенокардией и перенесенным ИМ) и при ХСН. ⚫ Препараты, применяемые для лечения бронхообструкции, часто ведут к повышению АД. Наиболее безопасны в этом отношении: , ипратропия бромид и ингаляционные глюкокортикоиды. Лечение пациентов с АГ и ХБП. Резистентная гипертония. Резистентная АГ. Рекомендации.
сосудорасширяющие препараты при гипертонии лечение гипертонии комбинированными препаратами
гост средства измерения давления гипертония лечение легко навсегда сосудорасширяющие препараты при гипертонии гипертония домашнее лечение Gipertox купить в Кызыл средства измерений давления и вакуума лечение гипертонии мясникова высокое давление лечение народными средствами быстро
лечение гипертонии комбинированными препаратами гипертония домашнее лечение
лечение гипертонии мясникова
высокое давление лечение народными средствами быстро
средства для нормализации артериального давления
препараты для чистки сосудов при гипертонии
Где в Балаково купить средство от гипертонии Gipertox
препарат нормио от гипертонии
Согласно инструкции по применению, которая вложена в каждую упаковку Гипертокса, 10 капель необходимо развести в 30 мл питьевой воды и употреблять за 30 минут до приема пищи 3 раза в день на протяжении 4 недель. Продолжительность лечение и возможность повторения курсов необходимо согласовывать со своим лечащим врачом. Касательно противопоказаний – у Gipertox оно единственное – это проявление аллергии на каакой-либо компонент, входящий в состав. Перед использованием данного препарата рекомендуется проводить тест на реакцию. Для этого необходимо всего 1 каплю средства нанести на кожу в области запястья. Если через 10-15 минут ни жжения, ни воспаления, и зуда не возникнет, то реакция – отрицательная, можно начинать курс лечения. С 45 лет начались скачки давления, резко становилось плохо, постоянная апатия и слабость. Когда стукнуло 63 года, я уже понимала, что жить осталось недолго, все было очень плохо… Скорую вызывали практически каждую неделю, все время думала, что этот раз окажется последним…
Россияне получили «три в одном»
Компания «Гедеон Рихтер» выпустила первый и единственный на данный момент в России тройной комбинированный препарат, содержащий индапамид пролонгированного действия, для лечения артериальной гипертензии – Эквапресс®.
Сегодня каждый второй россиянин умирает от патологии сердечно-сосудистой системы[1]. Основными причинами смерти по-прежнему остаются сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и инсульт. Причем в случае с последним доказана прямая связь между наличием у пациента артериальной гипертензии и нарушением мозгового кровообращения[2].
В нашей стране нет ни одной семьи, в которой бы хоть один из родственников не страдал от гипертонии: на сегодняшний день это почти каждый второй взрослый житель России[3]. И хотя современная медицина позволяет довольно легко диагностировать гипертоническую болезнь, регулярно принимают антигипертензивные препараты лишь половина всех пациентов, тогда как контролируют цифры артериального давления всего четверть[4].
Алексей Шевченко, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН:
«Из 41% всех пациентов, страдающих артериальной гипертонией, только 70% принимают лечение, а из них, лишь 23% достигают целевых показателей давления. Проблема в том, что подавляющее большинство даже имея гипертонию, не знает, что она есть; те, кто знает – не соблюдает лечения; а у того небольшого процента, что принимает лекарства – терапия, зачастую не эффективна за счёт использования устаревших препаратов, а значит риски сохраняются и у них тоже случаются инсульт или инфаркт».
Чаще всего причиной становится элементарная забывчивость, учитывая, что многие пациенты страдают сразу от нескольких хронических заболеваний и должны принимать большое количество препаратов.
Так картина борьбы с артериальной гипертензией складывалась до декабря 2018, пока на российском рынке не появился уникальный комбинированный гипотензивный препарат, призванный не только нормализовать артериальное давление, но и повысить приверженность пациентов к приему назначенной терапии.
Алексей Шевченко, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН:
«Приверженность пациентов, на сегодняшний день – определяет всё. И компания «Гедеон Рихтер» достойна благодарности уже за создание препарата с комбинированным действием, что уже позволило спасти большое количество жизней».
Эквапресс® — инновационный препарат, который может помочь добиться стабильных цифр артериального давления у пациентов даже с трудно контролируемой формой гипертонии, что представляло трудность в прошлом. Это единственная тройная фиксированная комбинация, зарегистрированная на территории РФ, которая имеет в своем составе кроме лизиноприла[5] и амлодипина[6], индапамид[7] пролонгированного действия. Помимо того, что препарат контролирует артериальное давление и защищает сердце[8], он существенно упрощает процесс лечения для пациентов, ведь вместо трёх таблеток, достаточно принять всего одну капсулу.
Елена Пархонина, операционный директор ООО «ГЕДЕОН РИХТЕР ФАРМА»:
“Разработка и производство уникальных своей технологией препаратов, всегда было приоритетом для компании. Эквапресс® не стал исключением, воплотив в себе идею сочетания в одной капсуле трёх антигипертензивных компонентов. Его создание находится в абсолютной гармонии с европейскими взглядами и подходами к лечению артериальной гипертензии, поскольку в настоящее время назначение фиксированных комбинаций требуется уже на старте терапии. Имея возможность комфортно достигать целевые значения артериального давления, снизив риск внезапных подъёмов в течение суток, мы не только решаем вопрос профилактики сердечно – сосудистых осложнений, в частности инсульта, но и повышаем качество жизни пациентов.”
Эквапресс® выпускается в виде капсул с модифицированным высвобождением в трех различных дозировках: амлодипин 5 мг + индапамид 1,5 мг + лизиноприл 10 мг, амлодипин 5 мг + индапамид 1,5 мг + лизиноприл 20 мг, амлодипин 10 мг + индапамид 1,5 мг + лизиноприл 20 мг, что позволяет легко титровать дозу препарата и индивидуально подбирать необходимую дозировку каждого компонента любому пациенту[9].
«Гедеон Рихтер» — венгерская фармацевтическая компания, крупнейший в Центральной и Восточной Европе производитель лекарственных препаратов (производит около 200 генерических и оригинальных препаратов в более чем 400 формах). Компания, чья миссия лежит в обеспечении высокого качества лечения на протяжении поколений, имеет экспертизу во многих терапевтических областях. Однако особое внимание уделяет исследованиям в области центральной нервной системы и женского репродуктивного здоровья. В активах компании 6 производственных и исследовательских предприятий, завод в России был открыт более 20 лет назад и стал первой иностранной производственной площадкой компании. С 2019 года, укрепляя свои позиции на российском рынке, представительства компании в РФ объединились под юридическим лицом ООО «Гедеон Рихтер Фарма». Продажи «Гедеон Рихтер» в России составляют около 21% от общего объема продаж в странах присутствия компании. По данным IQVIA, входит в ТОП-10 иностранных фармацевтических компаний, работающих на территории РФ. «Гедеон Рихтер» является социально-ответственной компанией, реализуя проекты в области КСО как на глобальном, так и на российском уровне. Так, цель одного из самых заметных на российском фармацевтическом рынке проекта «Неделя женского здоровья «Гедеон Рихтер» — повысить осведомленность женщин в вопросах репродуктивного здоровья. На сегодняшний день штат компании составляет около 12 тысяч человек в мире, 1100 из которых трудится в России. www.g-richter.ru
Gedeon Richter is a Hungarian pharmaceutical company, one of the largest drug manufacturers in Central and Eastern Europe (it produces about 200 generic and original drugs in more than 400 forms). The company, whose mission is to provide high quality treatment across generations, has expertise in many therapeutic areas. However, special attention is paid to research in the field of the central nervous system and women’s reproductive health. The company has 6 production and development subsidiaries and joint ventures outside of Hungary. The plant in Russia was opened more than 20 years ago and became the first foreign production site of the company. To strengthen its position on the Russian market, the company’s representative offices in the Russian Federation have united under Gedeon Richter Pharma LLC since 2019. Russian sales of Gedeon Richter are about 21% of total sales in other countries of the company’s presence. According to IQVIA, Gedeon Richter is in TOP-10 foreign pharmaceutical companies operating in the Russian Federation. It is a socially responsible company, implementing CSR projects both at the global and Russian levels. Specifically, one of the most remarkable projects on the Russian pharmaceutical market Gedeon Richter Women’s Health Week aims to increase women’s awareness of reproductive health issues. Today, the company’s global headcount is about 12,000 people, of which 1,100 employees work in Russia. www.g-richter.ru
[1] http://www.who.int/nmh/countries/rus_en.pdf?ua=1, данные по РФ за 2014 год, дата доступа 04.09.2015.
[2] Wolf-Maier K. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States. JAMA 2003; 289:2363–2369
[3] http://www.who.int/nmh/countries/rus_en.pdf?ua=1, данные по РФ за 2014 год, дата доступа 04.09.2015
[4] Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014; 13 (4): 4-14.
[5] Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента пролонгированного действия
[6] Блокатор медленных кальциевых каналов, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие
[7] Диуретическое (мочегонное) и гипотензивное средство
[8] Инструкция по медицинскому применению препарата Эквапресс®, Рег. № ЛП-004622, 26.12.2017
[9] Инструкция по медицинскому применению препарата Эквапресс®, Рег. № ЛП-004622, 26.12.2017
комбинированные препараты от гипертонии список
комбинированные препараты от гипертонии списокПоисковые запросы: новые средства от гипертонии, купить комбинированные препараты от гипертонии список, методы лечения гипертонии.
побочные эффекты препаратов от гипертонии, гипотензивные препараты гипертонии, альфа блокаторы при гипертонии препараты, препараты для лечения гипертонии у пожилых людей, побочные действия препаратов от гипертонии
препараты для лечения гипертонии у пожилых людей Комбинированные препараты от гипертонии: список самых эффективных лекарств. Наиболее часто врачами назначаются сочетания препаратов, которые им известны лучше всего. Самые популярные представители комплексной терапии. Рациональное комбинирование лекарственных препаратов от гипертонии заключается в назначении препаратов с разным механизмом действия и с разным. Комбинированные препараты от гипертонии нового поколения список: ингибитор АПФ + диуретик + блокатор кальциевых каналов, а именно. Комбинированные препараты. Это средства нового поколения, в составе которых присутствуют 2-3 активных вещества. Большинство представителей из списка препаратов от гипертонии нового поколения выпускаются в виде таблеток для перорального применения. Исключением является лабеталол. Чтобы понизить кровяное давление не всегда бывает достаточно одного медикамента. Иногда приходится применять сразу два или даже три лекарственных средства. Если один препарат неэффективен, нередко добавляют другие препараты, создавая комбинацию лекарственных препаратов для снижения артериального давления, воздействующую на различные механизмы снижения АД. Алискирен – малоизвестное лекарство от гипертонии нового поколения. Препарат относится к селективным ингибиторам ренина, обладающим выраженной активностью. Алискирен подавляет взаимодействие ренина с ангиотензиногеном. Комбинированные препараты. Лекарства против гипертонии сопровождают объемные списки побочных эффектов, что во многих случаях становится препятствием для их применения у некоторых больных. Список лучших лекарств от гипертонии нового поколения. В перечне нового поколения таблеток от гипертонии есть комбинированные препараты. Препараты этой группы применяются для лечения гипертонической болезни и доброкачественной гиперплазии (аденомы) простаты. Кроме того комбинированные средства рекомендуются к применению, когда речь идет о тяжелых формах гипертонии. Причем это препараты от высокого давления для пожилых людей без побочных эффектов в виде гипотензии, которая нередко. Комбинированные препараты от гипертонии стоят дороже, но их проще. Комбинированные таблетки от гипертонии – наиболее удобная форма. Таблетки от гипертонии нового поколения: список современных препаратов. Кирилл Не знаю, кому как, а мне лучше всего при гипертензии. побочные действия препаратов от гипертонии старинный рецепт лечения гипертонии неумывакин методы лечения гипертонии
средства от гипертонии последнего поколения сердечные препараты при гипертонии сколько стоит гипероприл в аптеке новые средства от гипертонии методы лечения гипертонии побочные эффекты препаратов от гипертонии гипотензивные препараты гипертонии альфа блокаторы при гипертонии препараты
В целом очень довольна. Восстановила нормальный крепкий сон, работоспособность. Вялость ушла вместе с головными болями, тошнотой и слабостью. Назначение лекарств, снижающих давление, прямая обязанность врача-кардиолога! Артериальная гипертензия — это не тот случай, когда можно экспериментировать над своим здоровьем. Не думала, что растительный препарат может быть таким эффективным. Начинает действовать достаточно быстро, и самое главное для меня, что давление снижает постепенно, не резко. Для меня резкий скачок давления, даже с высокого до нормального это еще хуже, чем просто высокое. Чувствую себя отлично. Отдельное спасибо за невысокую цену, для меня, пенсионерки, это важно. Гипертоническая болезнь сердца — медицинский термин, который. На ранней стадии гипертонии медикаментозное лечение не требуется. Предлагаем самое важное по теме: лечение гипертонии сердца с комментариями профессиональных докторов. Мы постарались описать всю проблематику доступными словами. Если что-то не понятно или есть вопросы, то вы. Гипертоническая болезнь сердца — медицинский термин, который. Для лечения артериальной гипертензии и проблем сердца применяют народные средства. Гипертоническое сердце проявляет себя в виде постепенно нарастающих ощущений боли. Сердечно-сосудистые заболевания – новая пандемия XXI века. От них умирает больше всего жителей Земли. Среди всего. Гипертоническая болезнь. Доброкачественная и злокачественная гипертензия. Гипертоническая болезнь является одним из самих распространенных заболеваний. Она развивается обычно после 40 лет. Нередко, однако. Сердечная гипертензия, что это такое стадии и лечение Артериальная гипертензия – это хроническое комплексное заболевание сердечно-сосудистой системы с поражением центрального звена регуляции. Гипертония сердца – что это такое. С артериальной гипертензией знаком практически каждый человек. Все знают, что речь идет о повышенном давлении. Болезнь достаточно серьезная, но успешно поддается лечению. Причины болей в сердце. Боли могут ощущаться в области сердца при кардиологических заболеваниях и быть проявлением внесердечной патологии. Чаще всего боли, возникающие при сердечных нарушениях, вызываются. Симптомы гипертонии – это повышенный показатель артериального давления, которое. Гипертония – это нехитрое заболевание, когда у человека практически. Причины сердечной гипертонии. Одним из органов-мишеней гипертонической болезни является сердце. По мере прогресса болезни, оно подвергается патологическим органическим изменениям, ведущим к нарушению.
комбинированные препараты от гипертонии список
Неплохое натуральное средство от гипертонии. Поддерживает необходимый уровень кислорода в крови, улучшая тем самым общее самочувствие. Поначалу на него не возлагала особых надежд, но средство очень помогло, рекомендую. Лечение гипертонии методом Шишонина. Методика Александра Шишонина часто становится спасительной в борьбе с гипертонией. Доктор разработал специальную гимнастику, которая помогает победить болезнь, если она возникала, из-за шейного остеохондроза. Позвонки шеи подвижны и уязвимы. При смещении. Доктор Шишонин рассказывает правду о препаратах при гипертонии, их пользе и вреде. Лечение высокого артериального давления натуральными травами дает. Валерьяна — в лечении гипертонического криза используется корень растения. Лечение гипертонии. Повышенное давление. Академия Знаний. Как победить гипертонический криз — Продолжительность: 17:15 Видео блог Доктора Шишонина 718 933 просмотра. Гипертония – это, пожалуй, самое распространенное заболевание на земном шаре. Миллионы людей пытаются найти действенный способ, который помог бы снизить кровяное давление. Здравствуйте, друзья! Если вы зашли на эту страничку, скорее всего, вы гипертоник. Или кто-то из ваших близких страдает от этой болезни. Я хочу рассказать вам о лечении гипертонии доктором Шишониным. Эффективное лечение гипертонии без таблеток и лекарств. Пройдя обследование у нас Вы поймете истинные причины своей гипертонии и узнаете что необходимо делать, чтобы с ней расстаться! Доктор Шишонин утверждает Возможно сочетание нескольких методов, например, лечение гипертонической болезни травами и лечебная физкультура. Доктор Шишонин: лечение гипертонии, гимнастика от давления, лучшие упражнения – Видео. Возможно сочетание нескольких методов, например, лечение гипертонической болезни травами и лечебная физкультура. Гимнастика для лица и шеи, которую разработал доктор Шишонин помогает устранить саму причину гипертонии и навсегда забыть о высоком давлении. Также она направлена на лечение. В статье доктор Александр Шишонин покажет какие упражнения необходимо выполнять, чтобы нормализовать давление. Упражнения для лечения гипертонии. Назначение разминки. Усиление кровотока в дельтовидных. Доктор Шишонин: как лечить гипертонию и давление с помощью гимнастики. Гимнастика и упражнения – самый эффективный метод борьбы. Гипертония – опасное и коварное заболевание, поэтому к его лечению нужно подходить серьезно. Наибольшая эффективность будет, если сочетать. комбинированные препараты от гипертонии список. старинный рецепт лечения гипертонии. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Что такое гипертония. Артериальная гипертензия (АГ, гипертоническая болезнь) – одна. Бета-блокаторы. Это популярная группа лекарств от гипертонии нового. В отличие от средств системного действия, современные таблетки от гипертензии способны снизить гипертрофию левого желудочка. Сегодня мы поговорим именно об этих препаратах — современных средствах для лечения артериальной гипертензии. Пришло время перейти к средствам для снижения давления (антигипертензивным), которые влияют на эти самые механизмы. Классификация средств при артериальной гипертензии. Обзор лучших препаратов от гипертонии последнего поколения – названия лекарственных средств. Бесконтрольное повышение артериального давления (АД) – основная причина. Новое лекарство от гипертонии (лучшие препараты последнего поколения). Современные фармакологические разработки и инновационные открытия в сфере фармацевтики гарантируют действенность препарата. Современные лекарственные средства от давления. Лечение гипертонии носит комплексный характер. Чтобы добиться желаемого эффекта, требуется разностороннее воздействие на организм пациента. Таблетки от гипертонии нового поколения: список современных препаратов. Гипертоническая болезнь молодеет с каждым годом. От повышенного давления страдают не только пожилые люди, но и молодежь. Лекарства от гипертонии и высокого артериального давления (АД) должен. Класс препаратов. Лекарства от гипертонии нового поколения. Обычно лечение гипертонической болезни начинается с небольших доз медицинских средств с постепенным увеличением в случае необходимости. Резкое снижение АД. Гипертоническая болезнь является настолько распространенной среди людей среднего и пожилого возраста, что многие люди. Артериальная гипертония и атеросклероз является причиной инфарктов и инсультов, смерти и инвалидизации. Медикаментозные средства, предназначенные для устранения симптомов гипертонии, может назначить только врач. Все современные препараты, назначаемые от гипертонии, делятся на следующие категории Лекарства нового поколения. Разработчики современных лекарств от гипертонии стремятся к усовершенствованию уже существующих препаратов и даже созданию новых фармакологических групп.
Комбинированная терапия в лечении артериальной гипертензии
Наркотики Контекст. 2018; 7: 212531.
, MD 1, 2 and, PhD 1, 2Каролина Герреро-Гарсия
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, A.C., Мехико, Мексика
Альберто Франсиско Рубио-Герра
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, А.C., Мехико, Мексика
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренних болезней, A.C., Мехико, Мексика
Автор для переписки. Переписка: Альберто Франсиско Рубио-Герра, Plan de San Luis S / N Esq Bandera, Col Ticomán, México D.F. C.P. 07330. moc.liamtoh@athnilcПоступила в редакцию 23 февраля 2018 г .; Пересмотрено 7 мая 2018 г .; Принята в печать 8 мая 2018 г.
Авторские права © 2018 Герреро-Гарсия С., Рубио-Герра А.Ф.Опубликовано Drugs in Context в соответствии с лицензионным актом Creative Commons CC BY NC ND 4.0, который позволяет кому угодно копировать, распространять и передавать статью при условии, что она имеет надлежащую атрибуцию, как указано ниже. Запрещено коммерческое использование без разрешения.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Гипертония — главный предотвратимый фактор риска атеросклероза и ишемической болезни сердца.Несмотря на то, что доступны современные и эффективные антигипертензивные препараты, у большинства пациентов сохраняется субоптимальный контроль артериального давления. Большинству пациентов с артериальной гипертензией потребуется комбинация антигипертензивных средств для достижения терапевтических целей — недавние руководства рекомендуют начинать лечение двумя препаратами у тех пациентов с систолическим артериальным давлением> 20 мм рт. Ст. И / или диастолическим артериальным давлением> 10 мм рт. у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, примерно 25% пациентов потребуются три антигипертензивных средства для достижения терапевтических целей.В этом обзоре мы анализируем последнюю доступную информацию о лечении артериальной гипертензии с помощью комбинированной терапии.
Ключевые слова: гипотензивные препараты, сердечно-сосудистые заболевания, комбинированная терапия, артериальная гипертензия, терапевтические цели
Введение
Гипертония — серьезная глобальная проблема здравоохранения, затрагивающая миллионы пациентов. Несмотря на наличие различных гипотензивных средств, которые показали свою эффективность и безопасность, процент пациентов, достигающих рекомендуемых терапевтических целей, неприемлемо низок [1].Гипертония является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний — неконтролируемая гипертензия увеличивает относительный риск коронарной болезни, инсульта, сердечной недостаточности, периферических артерий, почечной недостаточности, фибрилляции предсердий и деменции / когнитивных нарушений от двух до четырех раз. Несомненно, пациенты с плохо контролируемой гипертонией имеют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [1].
Распространенность артериальной гипертензии в Мексике составляет 30,5%, что почти соответствует показателям других латиноамериканских стран, за исключением Колумбии и Перу [2].Его распространенность продолжает расти с возрастом. Следовательно, у лиц старше 70 лет распространенность артериальной гипертензии достигает 60–70% [3]. Несмотря на эффективность современных гипотензивных препаратов, примерно у 70% пациентов с гипертонией не удается достичь терапевтической цели — артериального давления <140/90 мм рт. Ст. При монотерапии; и еще меньше пациентов достигнет новых терапевтических целей <130/80 мм рт. Управление повышенным артериальным давлением у взрослых [4] с использованием только одного гипотензивного препарата.Фактически, долгосрочные проспективные исследования показали, что пациенты с гипертонией не получали эффективного лечения монотерапией и нуждались в среднем в трех препаратах для адекватного контроля [1,5].
Обоснование комбинированной терапии
Когда пациенты с артериальной гипертонией не достигают адекватного контроля артериального давления, варианты, чтобы попытаться достичь требуемых целей лечения, заключаются в увеличении дозы монотерапии (что увеличивает риск побочных эффектов) или применении лекарств. комбинации с минимальными побочными эффектами.Во избежание осложнений важно как можно скорее начать лечение, достичь поставленных целей в кратчайшие сроки и обеспечить соблюдение режима лечения [1,6].
Механизмы, которые приводят к повышению артериального давления у пациента, разнообразны — монотерапия воздействует на один или, в лучшем случае, на два из этих механизмов, в то время как использование комбинаций лекарств позволяет воздействовать на несколько различных механизмов гипертонии [7]. Комбинируя два препарата с разными механизмами действия, можно получить антигипертензивный эффект в два-пять раз больший, чем при монотерапии [7,8].Увеличение дозы монотерапии снижает коронарные события на 29% и цереброваскулярные события на 40%, в то время как сочетание двух гипотензивных средств с различным механизмом действия снижает коронарные события на 40% и цереброваскулярные события на 54% [9]. Таким образом, использование комбинированной терапии обеспечивает большую защиту органа-мишени, чем увеличение дозы монотерапии.
Таким образом, комбинированная терапия выглядит лучшим вариантом, чем увеличение дозы — преимущества комбинированной терапии показаны в sBox 1 [1].
Вставка 1
Преимущества комбинации гипотензивных препаратов
Более значительное снижение показателей артериального давления по сравнению с монотерапией
Снижение побочных эффектов:
RASI предотвращают отек претибиального отдела, вызванный блокаторами кальциевых каналов
RASI противодействуют высвобождению ренина, вызванному натрийуретиками
RASI блокируют высвобождение альдостерона, вызванное натрийуретиками, и, как следствие, гипокалиемию
Блокируются некоторые физиопатологические механизмы повышения артериального давления
Повышенная защита органов-мишеней
Более быстрый контроль артериального давления
Комбинации могут иметь некоторые эффекты, которые не зависят от их антигипертензивного действия:
Противовоспалительное
Метаболическое
Противодействующее регулирование:
RASI, ренин-ангиотензия в системе ингибитор.
Комбинации с фиксированными дозами (оба препарата в одной таблетке) предлагают дополнительные преимущества, такие как улучшение приверженности на 24%, упрощение показаний и потенциально снижение стоимости. Их ограничением является меньшая возможность титрования дозы только одного из препаратов [7,10].
Как восьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению гипертонии (JNC8) [11], так и рекомендации 2013 года Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (ESHESC) по управлению гипертонии [12] рекомендуют с самого начала использовать комбинации антигипертензивных средств тем пациентам, у которых вероятность достижения рекомендованных целей лечения гипертонии с помощью монотерапии низка, а также пациентам с систолическим давлением на 20 мм рт.ст. выше целевого или диастолическим давлением 10 мм рт. ст. выше целевого или более.
В подтверждение вышесказанного метаанализ, опубликованный в 2009 году, показал, что пациенты, получавшие больше гипотензивных препаратов, достигли (как и ожидалось) более низких показателей артериального давления и имели большее снижение частоты сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [13].
Несколько клинических исследований показали, что пациенты с гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском получают больше пользы от приема комбинаций лекарств, а также пациенты с умеренной гипертензией и низким сердечно-сосудистым риском [8].
Изучение доказательств
Клиницисты имеют широкий спектр гипотензивных препаратов для лечения пациентов с гипертонией, все безопасные и эффективные, которые, как было показано, снижают смертность и количество осложнений у этих пациентов [11,12]. Однако существует немного исследований, которые демонстрируют безопасность и эффективность различных комбинаций при лечении артериальной гипертензии. Рекомендуемые и не рекомендуемые комбинации показаны в.
Таблица 1
Комбинации гипотензивных средств.
| Рекомендуемые комбинации | Не рекомендуемые комбинации |
|---|---|
| Диуретики с ингибиторами ангиотензин-рениновой оси или антагонистами кальция | Два агента, которые ингибируют ренин-ангиотензиновую ось (получено из предупреждения, опубликованного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов от 20 апреля 2012 г., и [12] ) |
| Ингибиторы ренин-ангиотензиновой оси с диуретиками или антагонистами кальция | Диуретики с бета-блокаторами (повышенный риск развития диабета 2 типа, по данным исследования ASCOT [19]) |
| Beta- адреноблокаторы с дигидропиридиновыми антагонистами кальция | Бета-адреноблокаторы с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (повышенный риск брадикардии и / или атриовентрикулярной блокады [12]) |
Большинство комбинаций гипотензивных средств или в фиксированных дозах свободные комбинации, включают мочегонное средство.Было показано, что эти комбинации вызывают большее снижение артериального давления, чем при монотерапии [8]. Комбинации антагониста кальция с ингибитором ренин-ангиотензиновой системы (RASI), будь то ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ACEI) или блокатор рецепторов ангиотензина (ARB), также оказались эффективными и безопасными при ведении пациентов с гипертонией. [7,9]. Теперь представлены имеющиеся данные об этих комбинациях лекарств.
Единственное исследование, которое напрямую сравнивает две комбинации антигипертензивных препаратов, — это предотвращение сердечно-сосудистых событий с помощью комбинированной терапии у пациентов, живущих с систолической гипертензией (ACCOMPLISH).В это исследование были включены 11 462 пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокого риска в возрасте старше 55 лет (60,4% с сахарным диабетом). Они были разделены на две группы: одна группа получала комбинацию беназеприл плюс амлодипин, а другая группа получала комбинацию беназеприл плюс гидрохлоротиазид. Срок испытания был рассчитан на 5 лет; однако исследование было приостановлено на 39-м месяце, поскольку было обнаружено, что комбинация антагонист кальция плюс ИАПФ превосходит комбинацию ИАПФ плюс гидрохлоротиазид в снижении сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных событий, несмотря на аналогичное снижение систолических и диастолических значений в обеих группах ( средняя разница артериального давления между двумя группами в конце исследования составила 0.9 мм рт. Ст. Систолическое и 1,1 мм рт. Ст. Диастолическое) [14].
Почечные исходы продолжающегося исследования телмисартана в отдельности или в комбинации с глобальным клиническим испытанием Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) включали 25 620 участников, которым случайным образом назначали рамиприл, телмисартан или комбинацию обоих препаратов [15]. После 56 недель наблюдения комбинация телмисартана и рамиприла значительно увеличила риск диализа, удвоила креатинин сыворотки и вызвала большее падение скорости клубочковой фильтрации, чем группы рамиприла или телмисартана, что поставило под сомнение преимущества этого комбинация.
В исследовании алискирена при диабете 2 типа с использованием кардио-почечных конечных точек (ALTITUDE) 8561 пациенту случайным образом назначали алискирен или плацебо в качестве дополнения к другому ингибитору RAS; однако испытание было прекращено преждевременно после среднего периода наблюдения 32,9 месяца [16]. В исследовании Aliskiren Study у пациентов с пост-инфарктом миокарда для уменьшения ремоделирования (ASPIRE) добавление алискирена к стандартной терапии, включая ингибитор РААС, у 820 пациентов с высоким риском пост-инфаркта миокарда, было связано с большим количеством побочных эффектов, и не привело к дальнейшему ослаблению ремоделирования левого желудочка после периода наблюдения в течение 26–36 недель [16].Эти два исследования предоставили достаточные доказательства того, что следует избегать комбинации прямого ингибитора ренина (алискирена) с ИАПФ или БРА [16]. В 2012 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов рекомендовало не использовать комбинации двух агентов, действующих на ренин-ангиотензиновую ось, особенно если одним из агентов является алискирен. Таким образом, комбинации двух агентов, которые действуют на ренин-ангиотензиновую ось, не должны использоваться [9,16].
Хотя сакубитрил плюс валсартан (ингибитор неприлизина плюс комбинация БРА) одобрен для лечения сердечной недостаточности, его антигипертензивная эффективность также была продемонстрирована в соответствии с проспективным сравнением ингибитора ангиотензинового рецептора неприлизина с блокатором ангиотензинового рецептора для измерения жесткости артерий. Престарелое (ПАРАМЕТР) испытание [17].Сакубитрил плюс валсартан превзошел олмесартан в снижении как центрального давления в аорте, так и плечевого давления у 454 пожилых пациентов с систолической гипертензией и ригидностью артерий после 52 недель наблюдения.
Эффекты, не зависящие от гипотензивного действия
Комбинации гипотензивных препаратов имеют действие, не связанное с их влиянием на кровяное давление, что может повлиять на прогноз пациентов.
Метаболические эффекты
Антигипертензивные препараты обладают выраженным метаболическим действием.И бета-блокаторы, и диуретики связаны с инсулинорезистентностью и повышенным риском диабета 2 типа, тогда как ИАПФ и БРА улучшают инсулинорезистентность [18].
Бета-блокаторы и тиазиды повышают уровень триглицеридов, тогда как блокаторы кальциевых каналов повышают уровень липопротеинов высокой плотности [18].
В Англо-скандинавской группе исследования сердечных исходов — снижение артериального давления (исследование ASCOT BPLA) 19 257 пациентов с артериальной гипертензией, имевших по крайней мере три других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, и в возрасте 40–79 лет были назначены на прием амлодипина (добавляя периндоприл в качестве требуется) или атенолол (при необходимости добавляя бендрофлуметиазид и калий).В этом исследовании схема на основе амлодипина была более эффективной в снижении сердечно-сосудистых событий, чем схема на основе атенолола [19]. В конце исследования несколько метаболических переменных значительно различались от исходного уровня до последнего визита между схемами лечения; триглицериды и глюкоза значительно снизились ( p <0,0001) в группе, получавшей амлодипин, тогда как уровни липопротеинов высокой плотности значительно ( p <0,0001) повысились в группе, получавшей амлодипин [19].
В исследовании Trandolapril-Verapamil SR and Insulin Resistance (STAR) было 240 пациентов с гипертонической болезнью и непереносимостью глюкозы, за которыми наблюдали в течение 1 года [20]. Комбинация трандолаприла и верапамила была более эффективной, чем комбинация лозартана и гидрохлоротиазида, в снижении риска впервые возникшего сахарного диабета. Наша группа сообщила, что та же комбинация трандолаприла и верапамила увеличивала уровни адипонектина [21] и снижала уровни резистина [22] в большей степени, чем монотерапия ИАПФ — оба желательных эффекта у пациентов с гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском.
В исследовании OLAS (олмесартан плюс амлодипин по сравнению с олмесартаном плюс гидрохлоротиазидом при метаболическом синдроме) было 120 пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией стадии I и стадии II, которые были рандомизированы для приема либо олмесартана плюс амлодипина, либо олмесартана плюс гидрохлоротиазида со следующим: План закончился на 78 неделе [23]. В конце исследования было обнаружено, что при одинаковом уровне снижения артериального давления комбинация олмесартана и амлодипина оказывала большее положительное влияние на некоторые метаболические параметры (измеряемые как индекс инсулинорезистентности), чем комбинация олмесартана и гидрохлоротиазида.Кроме того, уровни инсулина снизились, резистентность к инсулину снизилась, уровни адипонектина повысились, и у пациентов, получавших комбинацию антагонистов кальция, было меньше случаев возникновения новых случаев сахарного диабета по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазидов.
Нефропротективный эффект
Два исследования с комбинированной терапией показали, что прогрессирование нормоальбуминурии в микроальбуминурию у пациентов с гипертоническим диабетом 2 типа можно остановить. В Бергамском исследовании нефрологических осложнений диабета (BENEDICT) 1204 пациента были случайным образом распределены для лечения трандолаприлом плюс верапамил, одним трандолаприлом, одним верапамилом или плацебо в течение 3 лет [24].В конце исследования использование трандолаприла в сочетании с верапамилом снизило прогрессирование от нормоальбуминурии до микроальбуминурии. В исследовании «Действия при диабете и сосудистых заболеваниях» (ADVANCE) было 11 140 пациентов с диабетом 2 типа, которые были рандомизированы для лечения фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида или соответствующего плацебо в дополнение к текущей терапии [25]. После среднего периода наблюдения 4,3 года комбинированная терапия снизила прогрессирование от нормоальбуминурии до микроальбуминурии.В обоих исследованиях нефропротекторный эффект не зависел от его влияния на артериальное давление. Интересно, что это прогрессирование не удалось предотвратить с помощью монотерапии. Никакие исследования не показали, что прогрессирование микроальбуминурии в нормоальбуминурию у субъектов с сахарным диабетом 1 типа можно остановить.
При оценке почечных исходов в исследовании ACCOMPLISH было обнаружено, что комбинация беназеприл плюс амлодипин более эффективна, чем комбинация ИАПФ плюс гидрохлоротиазид, в замедлении прогрессирования нефропатии [26].
Наша группа обнаружила, что комбинация ИАПФ с антагонистом кальция была более эффективной, чем монотерапия ИАПФ в снижении протеинурии и замедлении почечной недостаточности у пациентов с нормотензивным диабетом 2 типа [27] и у пациентов с гипертонией, которые не реагируют на монотерапию [27]. 28].
Гемодинамические аспекты
В двух исследованиях оценивалось влияние комбинации БРА плюс антагонист кальция по сравнению с БРА плюс гидрохлоротиазид на центральное давление у пациентов с артериальной гипертензией [29,30].В обоих исследованиях комбинация БРА и антагониста кальция приводила к большему снижению центрального давления в аорте, чем комбинации с натрийуретическим агентом.
В исследование функциональной конечной точки проводящей артерии (CAFE) было включено 2199 пациентов из пяти центров, где проводилось исследование ASCOT, у которых центральное давление в аорте измерялось при повторных посещениях в течение до 4 лет [31]. В конце исследования, несмотря на схожесть плечевого систолического артериального давления между группами лечения, наблюдалось значительное снижение центрального давления в аорте при приеме амлодипина (95% ДИ: 3.3–5,4; p <0,0001). Авторы пришли к выводу, что различия в центральном давлении в аорте могут объяснить разные клинические исходы между двумя группами лечения в ASCOT.
Пациенты пожилого возраста
Единственное исследование, в котором оценивали эффект двух комбинаций антигипертензивных препаратов у пожилых, — это исследование комбинаций OLMesartan (COLM), в которое вошли 5141 пациент, наблюдаемый в среднем в течение 3,3 года [32]. Первоначально исследование не обнаружило разницы между комбинациями олмесартана с диуретиком или амлодипином по результатам у пожилых пациентов.Однако в группе с антагонистом кальция было меньше побочных реакций.
При субанализе исследования COLM с участием 2223 пациентов старше 75 лет было обнаружено, что комбинация с антагонистом кальция приводила к большему сокращению случаев цереброваскулярных заболеваний и вызывала меньше побочных эффектов, чем комбинация с натрийуретиком в этой возрастной группе. [33].
Анализ post hoc исследования систолической гипертензии в Европе (Syst-Eur), в которое вошли 1074 пациента старше 60 лет с 6-летним периодом наблюдения, показал, что комбинация нитрендипина и эналаприла была более эффективной, чем нитрендипин. монотерапия для снижения частоты сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий и общей смертности [34].
Сосудистая функция
Два исследования показали, что комбинация периндоприла с индапамидом [35] или трандолаприлом с верапамилом [36] дополнительно улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию и эндотелиальную функцию по сравнению с монотерапией. Комбинация трандолаприл плюс верапамил также показала защиту от структурных изменений и снижение образования неоинтимы.
Комбинация беназеприл плюс амлодипин была более эффективной, чем высокие дозы обеих монотерапий в улучшении эластичности артерий, снижении жесткости артерий и уменьшении массы левого желудочка [37].
Комбинированная терапия ирбесартаном и дилтиаземом улучшала эндотелиальную дисфункцию в большей степени, чем оба вида монотерапии, у 150 пациентов с гипертонией [38].
Воспаление
Существуют исследования, которые показывают, что комбинация ИАПФ с антагонистом кальция более эффективна, чем монотерапия, в снижении различных медиаторов воспаления (таких как интерлейкины, фактор некроза опухоли и молекулы адгезии) [39,40]. Этот противовоспалительный эффект не наблюдался у диуретиков [41].
В исследовании OLAS комбинация олмесартана с амлодипином значительно снижала фактор некроза опухоли-α, молекулу межклеточной адгезии-1, молекулу адгезии сосудистых клеток-1 и интерлейкины-1b, 6 и 8 по сравнению с олмесартаном и гидрохлоротиазидом. тогда как c-реактивный белок показал аналогичное снижение в обеих группах [23].
Пациенты с сердечными заболеваниями
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ишемической болезнью сердца лучшие результаты достигаются при применении комбинаций, включающих RASI плюс антагонист кальция [37].С другой стороны, пациенты с сердечной недостаточностью больше выигрывают от комбинации диуретика и ингибитора ренин-ангиотензиновой оси [37].
Другие эффекты
Комбинация лозартана с антагонистом кальция вызывает большее снижение уровня мочевой кислоты, чем комбинация лозартана с гидрохлоротиазидом [42]. Это может обеспечить дополнительные преимущества у пациентов с гипертонией, ожирением и / или гиперурикемией, как при бессимптомной, так и при подагре.
Что говорится в руководстве?
Ранее мы отмечали, что в рекомендациях JNC8 и ESHESC [11,12] рекомендуется использовать комбинации гипотензивных средств с самого начала для субъектов с систолическим давлением на 20 мм рт. Ст. Выше целевого или диастолическим давлением на 10 мм рт. Ст. Выше целевого или более. или у субъектов с высоким сердечно-сосудистым риском и / или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска для достижения терапевтических целей в кратчайшие сроки.Такая же рекомендация содержится в Рекомендациях ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления у взрослых от 2017 г. [4].
Что касается типа лекарств, которые могут использоваться в комбинированной терапии, ESHESC рекомендует, чтобы у пациентов с гипертонией с повышенным риском диабета монотерапия первого выбора была RASI, а если требуется второй препарат, a антагонист кальция является предпочтительным [12].
С другой стороны, британские рекомендации NICE рекомендуют пациентам в возрасте до 55 лет начинать с ингибитора ренин-ангиотензиновой оси и, при необходимости, добавлять антагонист кальция [43].Сам NICE устанавливает, что для лиц старше 55 лет исходный препарат должен быть антагонистом кальция, а если цели лечения не достигнуты, следует добавить RASI [43].
В обоих случаях NICE резервирует диуретики в качестве третьего варианта, и если их необходимо использовать, он предлагает хлорталидон или индапамид вместо гидрохлоротиазида [43].
Руководство ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA по профилактике, обнаружению, оценке и лечению высокого кровяного давления у взрослых от 2017 г. рекомендует сочетание двух препаратов первой линии. агенты разных классов [4].
Какая комбинация лучше?
Антигипертензивная терапия должна быть индивидуальной в соответствии с характеристиками каждого пациента, поэтому ее трудно обобщать. Однако два метаанализа недавно обнаружили преимущества комбинаций, которые включают RASI с антагонистом кальция.
Первое исследование включало 25 451 пациента из восьми клинических исследований [44] и обнаружило, что связывание антагониста кальция (дигидропиридина или недигидропиридина) с RASI, будь то ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина, сопровождалось за счет снижения сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатальных церебральных сосудистых заболеваний (хотя и не смертности от какой-либо причины) по сравнению с другими комбинациями, несмотря на достижение аналогичного снижения артериального давления.
Второй метаанализ включал 49 418 пациентов из 27 исследований [45] и обнаружил, что у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа комбинация RASI плюс антагонист кальция приводила к большему снижению смертности, чем монотерапия или другие комбинации, хотя это связано с большим снижением показателей артериального давления при такой комбинации.
Вопросы для ответа
Во всех упомянутых нами исследованиях, которые показывают преимущества комбинаций с антагонистом кальция по сравнению с мочегонными средствами, в качестве натрийуретика использовался гидрохлоротиазид.Однако имеющиеся данные говорят нам о том, что и хлорталидон, и индапамид обладают более сильным антигипертензивным действием, чем гидрохлоротиазид, и оба препарата, как было показано, уменьшают больше осложнений и повреждений органов-мишеней, чем тиазидный агент [46].
Таким образом, было бы интересно узнать, будут ли результаты исследований тиазидов (таких как ACCOMPLISH [14], OLAS [23] и STAR [20]) повторяться в исследованиях комбинированной терапии, в которых хлорталидон или индапамид используются в качестве диуретиков. .
Тройная терапия
Несмотря на использование двойной терапии, значительный процент пациентов с гипертонией не достигает терапевтических целей. Важно помнить, что если после 6–8 недель лечения двумя препаратами состояние пациента не контролируется, необходимо оценить соблюдение режима лечения, гипертонию белого халата и псевдогипертонию. Если эти элементы исключены как возможные причины неэффективности лечения, можно добавить третий препарат [7]. Несколько исследований показывают, что тройная терапия может включать прием RASI плюс антагонист кальция и натрийуретический агент, предпочтительно хлорталидон или индапамид [47].В настоящее время у нас уже есть фармацевтические препараты, которые включают три агента в одной таблетке, что должно улучшить приверженность терапии [7].
Некоторые недавние исследования уже показывают, что комбинации трех агентов эффективны для снижения артериального давления у субъектов, которые не реагируют на двойную терапию, фактически, исследование периндоприла-индапамида плюс амлодипин у гипертензивных пациентов высокого риска (PIANIST) включало 4731 пациента в с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском, с гипертензией, которая не контролировалась должным образом, несмотря на антигипертензивную терапию, они получали комбинацию фиксированных доз периндоприла, индапамида и амлодипина.Через 4 месяца терапии целевые показатели артериального давления были достигнуты у 72,0% пациентов [6,48].
Выводы
Около 70% пациентов с артериальной гипертензией нуждаются в комбинации по крайней мере двух гипотензивных средств для снижения уровня артериального давления ниже рекомендуемых целей. Комбинированную терапию следует начинать у пациентов с систолическим давлением на 20 мм рт. Ст. Выше целевого или диастолическим давлением на 10 мм рт. Ст. Выше рекомендуемого целевого значения. Двойную терапию также следует начинать у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Комбинированная терапия обеспечивает большую антигипертензивную силу, чем использование высоких доз монотерапии, добавляя несколько механизмов действия, которые блокируют различные пути повышения артериального давления, в дополнение к обеспечению большей защиты органов-мишеней, чем монотерапия, и снижению вероятности побочных эффектов.
Комбинации, рекомендуемые наиболее часто используемыми руководящими принципами, включают RASI, связанный с антагонистом кальция или натрийуретиком. Было показано, что среди этих комбинаций те, которые включают антагонист кальция, более эффективны в снижении смертности, сердечно-сосудистых событий, цереброваскулярных событий и повреждения почек, чем те, которые используют гидрохлоротиазид.Было показано, что комбинации, включающие антагонист кальция, оказывают положительное воздействие, не связанное с их антигипертензивным действием. Эти действия являются метаболическими, противовоспалительными, защитными для почек и улучшают структуру и функцию сосудов. Комбинации, включающие мочегонные средства, дают лучшие результаты у пациентов с сердечной недостаточностью.
Значительному проценту пациентов потребуется тройная терапия, которая должна включать RASI, антагонист кальция и натрийуретик. Его следует назначать тем пациентам, которые не реагируют на двойную терапию в течение 6–8 недель, поскольку теперь польза от нее не вызывает сомнений.
Ссылки
1. Опарил С., Аселахадо М.С., Бакрис Г.Л., Берловиц Д.Р., Цифкова Р., Доминичак А.Ф., Грасси Г., Джордан Дж., Поултер Н.Р., Роджерс А., Велтон П.К. Гипертония. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4: 18014. https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Санчес Р.А., Аяла М., Багливо Х., Веласкес К., Бурландо Дж., Кольманн О., Хименес Дж., Харамилло П.Л., Брандао А., Вальдес Дж., Алькосер Л., Бендерский М., Рамирес А. Дж., Занчетти Группа экспертов по Латинской Америке. Латиноамериканские рекомендации по гипертонии.Латиноамериканская экспертная группа. J Hypertens. 2009. 27: 905–22. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32832aa6d2. [PubMed] [Google Scholar] 4. Велтон П.К., Кэри Р.М., Ароноу В.С., Кейси Д.Е., младший, Коллинз К.Дж., Деннисон Химмелфарб С., ДеПальма С.М., Гиддинг С., Джеймерсон К.А., Джонс Д.В., Маклафлин Е.Дж., Мантнер П., Овбиагеле Б., Смит СК, младший, Спенсер К.К., Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA, Sr, Williamson JD, Wright JT., Jr ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA Руководство по предотвращению, обнаружению, оценка и лечение высокого кровяного давления у взрослых: доклад Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по клиническим практическим рекомендациям.J Am Coll Cardiol. 2017 2017 7 ноября; pii: S0735-1097 (17) 41519-1. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.006. [Epub перед печатью] [PubMed] [Google Scholar] 10. Бакрис ГЛ. Комбинированная терапия с блокатором кальциевых каналов и блокатором рецепторов ангиотензина II типа 1. J Clin Hypertens. 2008; 10 (1 приложение 1): 27–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб К., Хэндлер Дж., Лакленд Д.Т., ЛеФевр М.Л., Маккензи Т.Д., Угедегбе О., Смит С.К., младший, Светки Л.П., Талер С.Дж., Таунсенд Р.Р., Райт Дж.Т., мл. , Нарва А.С., Ортиз Э.Доказательное руководство по лечению высокого кровяного давления у взрослых, 2014 г .: отчет членов комиссии, назначенных в Восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8) JAMA. 2014; 311: 507–20. https://doi.org/10.1001/jama.2013.284427. [PubMed] [Google Scholar] 12. Рабочая группа по ведению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии; Рабочая группа по ведению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов. Руководство ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г.Кровавый пресс. 2013; 22: 193–278. https://doi.org/10.3109/08037051.2013.812549. [PubMed] [Google Scholar] 14. Джеймерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л., Дахлоф Б., Питт Б., Ши В., Хестер А., Гупте Дж., Гатлин М., Веласкес Э.Дж. Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med. 2008; 359: 2417–28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806182. [PubMed] [Google Scholar] 15. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H. Почечные исходы при применении телмисартана, рамиприла или того и другого у людей с высоким сосудистым риском (исследование ONTARGET): многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование.Ланцет. 2008. 372 (9638): 547–53. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61236-2. [PubMed] [Google Scholar] 19. Поултер Н.Р., Ведель Х., Дахлоф Б., Север П.С., Биверс Д.Г., Колфилд М., Кьелдсен С.Е., Кристинссон А., Макиннес Г.Т., Мельсен Дж., Ниеминен М., О’Брайен Е., Остергрен Дж., Pocock S. ASCOT Investigators. Роль артериального давления и других переменных в дифференциальной частоте сердечно-сосудистых событий, отмеченная в ланцете для исследования англо-скандинавских сердечных исходов — артериального давления (ASCOT-BPLA). 2005. 366 (9489): 907–13.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67186-3. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бакрис Г.Л., Молитч М., Хьюкин А., Кипнес М., Сарафидис П., Факухи К., Бачер П., Соуэрс Дж. Звездные следователи. Различия в толерантности к глюкозе между комбинациями антигипертензивных препаратов с фиксированной дозой у людей с метаболическим синдромом. Уход за диабетом. 2006; 29: 2592–97. https://doi.org/10.2337/dc06-1373. [PubMed] [Google Scholar] 21. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Варгас-Айяла Г., Родригес-Лопес Л., Кастро-Серна Д., Эскаланте-Акоста Б.А.Влияние терапии трандолаприлом и его комбинации с блокатором кальциевых каналов на уровни адипонектина в плазме у пациентов с диабетом 2 типа и гипертонией. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2011; 5: 193–7. https://doi.org/10.1177/1753944711415307. [PubMed] [Google Scholar] 22. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Лозано-Нуэво Х. Дж., Элизальде-Баррера С.И., Уэрта-Рамирес С., Эскаланте-Акоста Б.А. Благоприятный эффект комбинированной терапии с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и верапамилом на уровни циркулирующего резистина у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа.Exp Clin Cardiol. 2012; 17: 202–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Бакрис Г.Л., Сарафидис П.А., Вейр М.Р., Дахлоф Б., Питт Б., Джамерсон К., Веласкес Э.Дж., Стайкос-Бирн Л., Келли Р.Й., Ши В., Чианг Ю.Т., Вебер М.А. для следователей ACCOMPLISH Trial. Почечные исходы при применении различных комбинированных терапий с фиксированными дозами у пациентов с артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых событий (ACCOMPLISH): предварительно определенный вторичный анализ рандомизированного контролируемого исследования. Ланцет. 2010; 375: 1173–81. https: // doi.орг / 10.1016 / S0140-6736 (09) 62100-0. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мацуи Й., Эгути К., О’Рурк М.Ф., Исикава Дж., Мияшита Х., Шимада К., Карио К. Дифференциальные эффекты между блокатором кальциевых каналов и диуретиком при использовании в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II на центральное давление в аорте у пациентов с гипертонией. Гипертония. 2009; 54: 716–23. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.131466. [PubMed] [Google Scholar] 30. Хан Б.В., Торговец Н., Рахман С.Т., Ахмад М., Пэрротт Дж. М., Умар К., Джонсон Дж., Фердинанд К.Изменения центрального аортального давления, функции эндотелия и биомаркеров у афроамериканцев с гипертонией и кардиометаболическим синдромом: сравнение амлодипина / олмесартана с гидрохлоротиазидом / лозартаном. Cardiorenal Med. 2013; 3: 221–31. https://doi.org/10.1159/000355136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Уильямс Б., Лейси П.С., Том С.М., Круикшанк К., Стэнтон А., Коллиер Д., Хьюз А.Д., Терстон Х., О’Рурк М. CAFE Investigators; Англо-скандинавские исследователи исследования сердечных исходов; Руководящий комитет CAFE и писательский комитет.Дифференциальное влияние препаратов, снижающих артериальное давление, на центральное давление в аорте и клинические исходы: основные результаты исследования Conduit Artery Function Evaluation (CAFE). Тираж. 2006 7 марта; 113 (9): 1213–25. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.595496. [PubMed] [Google Scholar] 33. Огихара Т., Сарута Т., Ракуги Х., Сайто И., Шимамото К., Мацуока Х. для следователей COLM. Комбинированная терапия гипертонии у пожилых людей: анализ подгруппы комбинации OLMesartan и блокатора кальциевых каналов или диуретика в японском исследовании пожилых пациентов с гипертонией.Hypertens Res. 2015; 38: 89–96. https://doi.org/10.1038/hr.2014.144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Thijs L, Richart T, de Leeuw PW, Kuznetsova T, Grodzicki T., Kawecka-Jaszcz K, O’Brien E, Redón J, Birkenhäger WH, Fagard R, Staessen JA. Заболеваемость и смертность при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией: последующий анализ исследования «Систолическая гипертензия в Европе». J Hypertens. 2010; 28: 865–74. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32833627c9. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ghiadoni L, Magagna A, Kardasz I, Taddei S, Salvetti A.Комбинация фиксированных доз периндоприла и индапамида улучшает функцию периферических сосудов у пациентов с эссенциальной гипертонией. Am J Hypertens. 2009; 22: 506–12. https://doi.org/10.1038/ajh.2009.31. [PubMed] [Google Scholar] 40. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Варгас-Айяла Г., Родригес-Лопес Л., Эскаланте-Акоста Б.А. Влияние трандолаприла и его комбинации с фиксированной дозой с верапамилом на уровни циркулирующих молекул адгезии у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа. Clin Exp Hypertens. 2008. 30: 682–8.https://doi.org/10.1080/10641960802251941. [PubMed] [Google Scholar] 44. Chi C, Tai C, Bai B, Yu S, Karamanou M, Wang J, Protogerou A, Blacher J, Safar ME, Zhang Y, Xu Y. Блокада ангиотензиновой системы в сочетании с блокаторами кальциевых каналов превосходит другие комбинации в защите сердечно-сосудистой системы с аналогичное снижение артериального давления: метаанализ с участием 20 451 пациента с гипертонической болезнью. J Clin Hypertens (Гринвич) 2016; 18: 801–8. https://doi.org/10.1111/jch.12771. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45.Ремонти Л.Р., Диас С., Лейтао CB, Крамер С.К., Классман Л.П., Велтон Нью-Джерси, Адес А.Е., Гросс Дж.Л. Классы гипотензивных средств и смертность у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа — Сетевой метаанализ рандомизированных исследований. J Осложнения диабета. 2016; 30: 1192–200. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2016.04.020. [PubMed] [Google Scholar] 48. Tóth K ПИАНИСТ Исследователи. Антигипертензивная эффективность тройной комбинации периндоприл / индапамид плюс амлодипин у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска: результаты исследования PIANIST (периндоприл-индапамид плюс амлодипин у гипертензивных пациентов высокого риска) Am J Cardiovasc Drugs.2014; 14: 137–45. https://doi.org/10.1007/s40256-014-0067-2. [PubMed] [Google Scholar]Комбинированная терапия в лечении гипертонии
Наркотики Контекст. 2018; 7: 212531.
, MD 1, 2 and, PhD 1, 2Каролина Герреро-Гарсия
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, А.C., Мехико, Мексика
Альберто Франсиско Рубио-Герра
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, A.C., Мехико, Мексика
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, А.C., Мехико, Мексика
Автор для переписки: Альберто Франсиско Рубио-Герра, Plan de San Luis S / N Esq Bandera, Col Ticomán, México D.F. C.P. 07330. moc.liamtoh@athnilcПоступила в редакцию 23 февраля 2018 г .; Пересмотрено 7 мая 2018 г .; Принято 8 мая 2018 г.
Copyright © 2018 Guerrero-García C, Rubio-Guerra AF.Опубликовано Drugs in Context в соответствии с лицензионным актом Creative Commons CC BY NC ND 4.0, который позволяет кому угодно копировать, распространять и передавать статью при условии, что она имеет надлежащую атрибуцию, как указано ниже.Запрещено коммерческое использование без разрешения.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Гипертония — главный предотвратимый фактор риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. Несмотря на то, что доступны современные и эффективные антигипертензивные препараты, у большинства пациентов сохраняется субоптимальный контроль артериального давления. Большинству пациентов с артериальной гипертензией потребуется комбинация антигипертензивных средств для достижения терапевтических целей — недавние руководства рекомендуют начинать лечение двумя препаратами у тех пациентов с систолическим артериальным давлением> 20 мм рт. Ст. И / или диастолическим артериальным давлением> 10 мм рт. у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.Кроме того, примерно 25% пациентов потребуются три антигипертензивных средства для достижения терапевтических целей. В этом обзоре мы анализируем последнюю доступную информацию о лечении артериальной гипертензии с помощью комбинированной терапии.
Ключевые слова: гипотензивные препараты, сердечно-сосудистые заболевания, комбинированная терапия, артериальная гипертензия, терапевтические цели
Введение
Гипертония — серьезная глобальная проблема здравоохранения, затрагивающая миллионы пациентов.Несмотря на наличие различных гипотензивных средств, которые показали свою эффективность и безопасность, процент пациентов, достигающих рекомендуемых терапевтических целей, неприемлемо низок [1]. Гипертония является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний — неконтролируемая гипертензия увеличивает относительный риск коронарной болезни, инсульта, сердечной недостаточности, периферических артерий, почечной недостаточности, фибрилляции предсердий и деменции / когнитивных нарушений от двух до четырех раз. Несомненно, пациенты с плохо контролируемой гипертонией имеют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [1].
Распространенность артериальной гипертензии в Мексике составляет 30,5%, что почти соответствует показателям других латиноамериканских стран, за исключением Колумбии и Перу [2]. Его распространенность продолжает расти с возрастом. Следовательно, у лиц старше 70 лет распространенность артериальной гипертензии достигает 60–70% [3]. Несмотря на эффективность современных гипотензивных препаратов, примерно у 70% пациентов с гипертонией не удается достичь терапевтической цели — артериального давления <140/90 мм рт. Ст. При монотерапии; и еще меньше пациентов достигнет новых терапевтических целей <130/80 мм рт. Управление повышенным артериальным давлением у взрослых [4] с использованием только одного гипотензивного препарата.Фактически, долгосрочные проспективные исследования показали, что пациенты с гипертонией не получали эффективного лечения монотерапией и нуждались в среднем в трех препаратах для адекватного контроля [1,5].
Обоснование комбинированной терапии
Когда пациенты с артериальной гипертонией не достигают адекватного контроля артериального давления, варианты, чтобы попытаться достичь требуемых целей лечения, заключаются в увеличении дозы монотерапии (что увеличивает риск побочных эффектов) или применении лекарств. комбинации с минимальными побочными эффектами.Во избежание осложнений важно как можно скорее начать лечение, достичь поставленных целей в кратчайшие сроки и обеспечить соблюдение режима лечения [1,6].
Механизмы, которые приводят к повышению артериального давления у пациента, разнообразны — монотерапия воздействует на один или, в лучшем случае, на два из этих механизмов, в то время как использование комбинаций лекарств позволяет воздействовать на несколько различных механизмов гипертонии [7]. Комбинируя два препарата с разными механизмами действия, можно получить антигипертензивный эффект в два-пять раз больший, чем при монотерапии [7,8].Увеличение дозы монотерапии снижает коронарные события на 29% и цереброваскулярные события на 40%, в то время как сочетание двух гипотензивных средств с различным механизмом действия снижает коронарные события на 40% и цереброваскулярные события на 54% [9]. Таким образом, использование комбинированной терапии обеспечивает большую защиту органа-мишени, чем увеличение дозы монотерапии.
Таким образом, комбинированная терапия выглядит лучшим вариантом, чем увеличение дозы — преимущества комбинированной терапии показаны в sBox 1 [1].
Вставка 1
Преимущества комбинации гипотензивных препаратов
Более значительное снижение показателей артериального давления по сравнению с монотерапией
Снижение побочных эффектов:
RASI предотвращают отек претибиального отдела, вызванный блокаторами кальциевых каналов
RASI противодействуют высвобождению ренина, вызванному натрийуретиками
RASI блокируют высвобождение альдостерона, вызванное натрийуретиками, и, как следствие, гипокалиемию
Блокируются некоторые физиопатологические механизмы повышения артериального давления
Повышенная защита органов-мишеней
Более быстрый контроль артериального давления
Комбинации могут иметь некоторые эффекты, которые не зависят от их антигипертензивного действия:
Противовоспалительное
Метаболическое
Противодействующее регулирование:
RASI, ренин-ангиотензия в системе ингибитор.
Комбинации с фиксированными дозами (оба препарата в одной таблетке) предлагают дополнительные преимущества, такие как улучшение приверженности на 24%, упрощение показаний и потенциально снижение стоимости. Их ограничением является меньшая возможность титрования дозы только одного из препаратов [7,10].
Как восьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению гипертонии (JNC8) [11], так и рекомендации 2013 года Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (ESHESC) по управлению гипертонии [12] рекомендуют с самого начала использовать комбинации антигипертензивных средств тем пациентам, у которых вероятность достижения рекомендованных целей лечения гипертонии с помощью монотерапии низка, а также пациентам с систолическим давлением на 20 мм рт.ст. выше целевого или диастолическим давлением 10 мм рт. ст. выше целевого или более.
В подтверждение вышесказанного метаанализ, опубликованный в 2009 году, показал, что пациенты, получавшие больше гипотензивных препаратов, достигли (как и ожидалось) более низких показателей артериального давления и имели большее снижение частоты сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [13].
Несколько клинических исследований показали, что пациенты с гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском получают больше пользы от приема комбинаций лекарств, а также пациенты с умеренной гипертензией и низким сердечно-сосудистым риском [8].
Изучение доказательств
Клиницисты имеют широкий спектр гипотензивных препаратов для лечения пациентов с гипертонией, все безопасные и эффективные, которые, как было показано, снижают смертность и количество осложнений у этих пациентов [11,12]. Однако существует немного исследований, которые демонстрируют безопасность и эффективность различных комбинаций при лечении артериальной гипертензии. Рекомендуемые и не рекомендуемые комбинации показаны в.
Таблица 1
Комбинации гипотензивных средств.
| Рекомендуемые комбинации | Не рекомендуемые комбинации |
|---|---|
| Диуретики с ингибиторами ангиотензин-рениновой оси или антагонистами кальция | Два агента, которые ингибируют ренин-ангиотензиновую ось (получено из предупреждения, опубликованного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов от 20 апреля 2012 г., и [12] ) |
| Ингибиторы ренин-ангиотензиновой оси с диуретиками или антагонистами кальция | Диуретики с бета-блокаторами (повышенный риск развития диабета 2 типа, по данным исследования ASCOT [19]) |
| Beta- адреноблокаторы с дигидропиридиновыми антагонистами кальция | Бета-адреноблокаторы с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (повышенный риск брадикардии и / или атриовентрикулярной блокады [12]) |
Большинство комбинаций гипотензивных средств или в фиксированных дозах свободные комбинации, включают мочегонное средство.Было показано, что эти комбинации вызывают большее снижение артериального давления, чем при монотерапии [8]. Комбинации антагониста кальция с ингибитором ренин-ангиотензиновой системы (RASI), будь то ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ACEI) или блокатор рецепторов ангиотензина (ARB), также оказались эффективными и безопасными при ведении пациентов с гипертонией. [7,9]. Теперь представлены имеющиеся данные об этих комбинациях лекарств.
Единственное исследование, которое напрямую сравнивает две комбинации антигипертензивных препаратов, — это предотвращение сердечно-сосудистых событий с помощью комбинированной терапии у пациентов, живущих с систолической гипертензией (ACCOMPLISH).В это исследование были включены 11 462 пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокого риска в возрасте старше 55 лет (60,4% с сахарным диабетом). Они были разделены на две группы: одна группа получала комбинацию беназеприл плюс амлодипин, а другая группа получала комбинацию беназеприл плюс гидрохлоротиазид. Срок испытания был рассчитан на 5 лет; однако исследование было приостановлено на 39-м месяце, поскольку было обнаружено, что комбинация антагонист кальция плюс ИАПФ превосходит комбинацию ИАПФ плюс гидрохлоротиазид в снижении сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных событий, несмотря на аналогичное снижение систолических и диастолических значений в обеих группах ( средняя разница артериального давления между двумя группами в конце исследования составила 0.9 мм рт. Ст. Систолическое и 1,1 мм рт. Ст. Диастолическое) [14].
Почечные исходы продолжающегося исследования телмисартана в отдельности или в комбинации с глобальным клиническим испытанием Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) включали 25 620 участников, которым случайным образом назначали рамиприл, телмисартан или комбинацию обоих препаратов [15]. После 56 недель наблюдения комбинация телмисартана и рамиприла значительно увеличила риск диализа, удвоила креатинин сыворотки и вызвала большее падение скорости клубочковой фильтрации, чем группы рамиприла или телмисартана, что поставило под сомнение преимущества этого комбинация.
В исследовании алискирена при диабете 2 типа с использованием кардио-почечных конечных точек (ALTITUDE) 8561 пациенту случайным образом назначали алискирен или плацебо в качестве дополнения к другому ингибитору RAS; однако испытание было прекращено преждевременно после среднего периода наблюдения 32,9 месяца [16]. В исследовании Aliskiren Study у пациентов с пост-инфарктом миокарда для уменьшения ремоделирования (ASPIRE) добавление алискирена к стандартной терапии, включая ингибитор РААС, у 820 пациентов с высоким риском пост-инфаркта миокарда, было связано с большим количеством побочных эффектов, и не привело к дальнейшему ослаблению ремоделирования левого желудочка после периода наблюдения в течение 26–36 недель [16].Эти два исследования предоставили достаточные доказательства того, что следует избегать комбинации прямого ингибитора ренина (алискирена) с ИАПФ или БРА [16]. В 2012 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов рекомендовало не использовать комбинации двух агентов, действующих на ренин-ангиотензиновую ось, особенно если одним из агентов является алискирен. Таким образом, комбинации двух агентов, которые действуют на ренин-ангиотензиновую ось, не должны использоваться [9,16].
Хотя сакубитрил плюс валсартан (ингибитор неприлизина плюс комбинация БРА) одобрен для лечения сердечной недостаточности, его антигипертензивная эффективность также была продемонстрирована в соответствии с проспективным сравнением ингибитора ангиотензинового рецептора неприлизина с блокатором ангиотензинового рецептора для измерения жесткости артерий. Престарелое (ПАРАМЕТР) испытание [17].Сакубитрил плюс валсартан превзошел олмесартан в снижении как центрального давления в аорте, так и плечевого давления у 454 пожилых пациентов с систолической гипертензией и ригидностью артерий после 52 недель наблюдения.
Эффекты, не зависящие от гипотензивного действия
Комбинации гипотензивных препаратов имеют действие, не связанное с их влиянием на кровяное давление, что может повлиять на прогноз пациентов.
Метаболические эффекты
Антигипертензивные препараты обладают выраженным метаболическим действием.И бета-блокаторы, и диуретики связаны с инсулинорезистентностью и повышенным риском диабета 2 типа, тогда как ИАПФ и БРА улучшают инсулинорезистентность [18].
Бета-блокаторы и тиазиды повышают уровень триглицеридов, тогда как блокаторы кальциевых каналов повышают уровень липопротеинов высокой плотности [18].
В Англо-скандинавской группе исследования сердечных исходов — снижение артериального давления (исследование ASCOT BPLA) 19 257 пациентов с артериальной гипертензией, имевших по крайней мере три других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, и в возрасте 40–79 лет были назначены на прием амлодипина (добавляя периндоприл в качестве требуется) или атенолол (при необходимости добавляя бендрофлуметиазид и калий).В этом исследовании схема на основе амлодипина была более эффективной в снижении сердечно-сосудистых событий, чем схема на основе атенолола [19]. В конце исследования несколько метаболических переменных значительно различались от исходного уровня до последнего визита между схемами лечения; триглицериды и глюкоза значительно снизились ( p <0,0001) в группе, получавшей амлодипин, тогда как уровни липопротеинов высокой плотности значительно ( p <0,0001) повысились в группе, получавшей амлодипин [19].
В исследовании Trandolapril-Verapamil SR and Insulin Resistance (STAR) было 240 пациентов с гипертонической болезнью и непереносимостью глюкозы, за которыми наблюдали в течение 1 года [20]. Комбинация трандолаприла и верапамила была более эффективной, чем комбинация лозартана и гидрохлоротиазида, в снижении риска впервые возникшего сахарного диабета. Наша группа сообщила, что та же комбинация трандолаприла и верапамила увеличивала уровни адипонектина [21] и снижала уровни резистина [22] в большей степени, чем монотерапия ИАПФ — оба желательных эффекта у пациентов с гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском.
В исследовании OLAS (олмесартан плюс амлодипин по сравнению с олмесартаном плюс гидрохлоротиазидом при метаболическом синдроме) было 120 пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией стадии I и стадии II, которые были рандомизированы для приема либо олмесартана плюс амлодипина, либо олмесартана плюс гидрохлоротиазида со следующим: План закончился на 78 неделе [23]. В конце исследования было обнаружено, что при одинаковом уровне снижения артериального давления комбинация олмесартана и амлодипина оказывала большее положительное влияние на некоторые метаболические параметры (измеряемые как индекс инсулинорезистентности), чем комбинация олмесартана и гидрохлоротиазида.Кроме того, уровни инсулина снизились, резистентность к инсулину снизилась, уровни адипонектина повысились, и у пациентов, получавших комбинацию антагонистов кальция, было меньше случаев возникновения новых случаев сахарного диабета по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазидов.
Нефропротективный эффект
Два исследования с комбинированной терапией показали, что прогрессирование нормоальбуминурии в микроальбуминурию у пациентов с гипертоническим диабетом 2 типа можно остановить. В Бергамском исследовании нефрологических осложнений диабета (BENEDICT) 1204 пациента были случайным образом распределены для лечения трандолаприлом плюс верапамил, одним трандолаприлом, одним верапамилом или плацебо в течение 3 лет [24].В конце исследования использование трандолаприла в сочетании с верапамилом снизило прогрессирование от нормоальбуминурии до микроальбуминурии. В исследовании «Действия при диабете и сосудистых заболеваниях» (ADVANCE) было 11 140 пациентов с диабетом 2 типа, которые были рандомизированы для лечения фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида или соответствующего плацебо в дополнение к текущей терапии [25]. После среднего периода наблюдения 4,3 года комбинированная терапия снизила прогрессирование от нормоальбуминурии до микроальбуминурии.В обоих исследованиях нефропротекторный эффект не зависел от его влияния на артериальное давление. Интересно, что это прогрессирование не удалось предотвратить с помощью монотерапии. Никакие исследования не показали, что прогрессирование микроальбуминурии в нормоальбуминурию у субъектов с сахарным диабетом 1 типа можно остановить.
При оценке почечных исходов в исследовании ACCOMPLISH было обнаружено, что комбинация беназеприл плюс амлодипин более эффективна, чем комбинация ИАПФ плюс гидрохлоротиазид, в замедлении прогрессирования нефропатии [26].
Наша группа обнаружила, что комбинация ИАПФ с антагонистом кальция была более эффективной, чем монотерапия ИАПФ в снижении протеинурии и замедлении почечной недостаточности у пациентов с нормотензивным диабетом 2 типа [27] и у пациентов с гипертонией, которые не реагируют на монотерапию [27]. 28].
Гемодинамические аспекты
В двух исследованиях оценивалось влияние комбинации БРА плюс антагонист кальция по сравнению с БРА плюс гидрохлоротиазид на центральное давление у пациентов с артериальной гипертензией [29,30].В обоих исследованиях комбинация БРА и антагониста кальция приводила к большему снижению центрального давления в аорте, чем комбинации с натрийуретическим агентом.
В исследование функциональной конечной точки проводящей артерии (CAFE) было включено 2199 пациентов из пяти центров, где проводилось исследование ASCOT, у которых центральное давление в аорте измерялось при повторных посещениях в течение до 4 лет [31]. В конце исследования, несмотря на схожесть плечевого систолического артериального давления между группами лечения, наблюдалось значительное снижение центрального давления в аорте при приеме амлодипина (95% ДИ: 3.3–5,4; p <0,0001). Авторы пришли к выводу, что различия в центральном давлении в аорте могут объяснить разные клинические исходы между двумя группами лечения в ASCOT.
Пациенты пожилого возраста
Единственное исследование, в котором оценивали эффект двух комбинаций антигипертензивных препаратов у пожилых, — это исследование комбинаций OLMesartan (COLM), в которое вошли 5141 пациент, наблюдаемый в среднем в течение 3,3 года [32]. Первоначально исследование не обнаружило разницы между комбинациями олмесартана с диуретиком или амлодипином по результатам у пожилых пациентов.Однако в группе с антагонистом кальция было меньше побочных реакций.
При субанализе исследования COLM с участием 2223 пациентов старше 75 лет было обнаружено, что комбинация с антагонистом кальция приводила к большему сокращению случаев цереброваскулярных заболеваний и вызывала меньше побочных эффектов, чем комбинация с натрийуретиком в этой возрастной группе. [33].
Анализ post hoc исследования систолической гипертензии в Европе (Syst-Eur), в которое вошли 1074 пациента старше 60 лет с 6-летним периодом наблюдения, показал, что комбинация нитрендипина и эналаприла была более эффективной, чем нитрендипин. монотерапия для снижения частоты сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий и общей смертности [34].
Сосудистая функция
Два исследования показали, что комбинация периндоприла с индапамидом [35] или трандолаприлом с верапамилом [36] дополнительно улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию и эндотелиальную функцию по сравнению с монотерапией. Комбинация трандолаприл плюс верапамил также показала защиту от структурных изменений и снижение образования неоинтимы.
Комбинация беназеприл плюс амлодипин была более эффективной, чем высокие дозы обеих монотерапий в улучшении эластичности артерий, снижении жесткости артерий и уменьшении массы левого желудочка [37].
Комбинированная терапия ирбесартаном и дилтиаземом улучшала эндотелиальную дисфункцию в большей степени, чем оба вида монотерапии, у 150 пациентов с гипертонией [38].
Воспаление
Существуют исследования, которые показывают, что комбинация ИАПФ с антагонистом кальция более эффективна, чем монотерапия, в снижении различных медиаторов воспаления (таких как интерлейкины, фактор некроза опухоли и молекулы адгезии) [39,40]. Этот противовоспалительный эффект не наблюдался у диуретиков [41].
В исследовании OLAS комбинация олмесартана с амлодипином значительно снижала фактор некроза опухоли-α, молекулу межклеточной адгезии-1, молекулу адгезии сосудистых клеток-1 и интерлейкины-1b, 6 и 8 по сравнению с олмесартаном и гидрохлоротиазидом. тогда как c-реактивный белок показал аналогичное снижение в обеих группах [23].
Пациенты с сердечными заболеваниями
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ишемической болезнью сердца лучшие результаты достигаются при применении комбинаций, включающих RASI плюс антагонист кальция [37].С другой стороны, пациенты с сердечной недостаточностью больше выигрывают от комбинации диуретика и ингибитора ренин-ангиотензиновой оси [37].
Другие эффекты
Комбинация лозартана с антагонистом кальция вызывает большее снижение уровня мочевой кислоты, чем комбинация лозартана с гидрохлоротиазидом [42]. Это может обеспечить дополнительные преимущества у пациентов с гипертонией, ожирением и / или гиперурикемией, как при бессимптомной, так и при подагре.
Что говорится в руководстве?
Ранее мы отмечали, что в рекомендациях JNC8 и ESHESC [11,12] рекомендуется использовать комбинации гипотензивных средств с самого начала для субъектов с систолическим давлением на 20 мм рт. Ст. Выше целевого или диастолическим давлением на 10 мм рт. Ст. Выше целевого или более. или у субъектов с высоким сердечно-сосудистым риском и / или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска для достижения терапевтических целей в кратчайшие сроки.Такая же рекомендация содержится в Рекомендациях ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления у взрослых от 2017 г. [4].
Что касается типа лекарств, которые могут использоваться в комбинированной терапии, ESHESC рекомендует, чтобы у пациентов с гипертонией с повышенным риском диабета монотерапия первого выбора была RASI, а если требуется второй препарат, a антагонист кальция является предпочтительным [12].
С другой стороны, британские рекомендации NICE рекомендуют пациентам в возрасте до 55 лет начинать с ингибитора ренин-ангиотензиновой оси и, при необходимости, добавлять антагонист кальция [43].Сам NICE устанавливает, что для лиц старше 55 лет исходный препарат должен быть антагонистом кальция, а если цели лечения не достигнуты, следует добавить RASI [43].
В обоих случаях NICE резервирует диуретики в качестве третьего варианта, и если их необходимо использовать, он предлагает хлорталидон или индапамид вместо гидрохлоротиазида [43].
Руководство ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA по профилактике, обнаружению, оценке и лечению высокого кровяного давления у взрослых от 2017 г. рекомендует сочетание двух препаратов первой линии. агенты разных классов [4].
Какая комбинация лучше?
Антигипертензивная терапия должна быть индивидуальной в соответствии с характеристиками каждого пациента, поэтому ее трудно обобщать. Однако два метаанализа недавно обнаружили преимущества комбинаций, которые включают RASI с антагонистом кальция.
Первое исследование включало 25 451 пациента из восьми клинических исследований [44] и обнаружило, что связывание антагониста кальция (дигидропиридина или недигидропиридина) с RASI, будь то ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина, сопровождалось за счет снижения сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатальных церебральных сосудистых заболеваний (хотя и не смертности от какой-либо причины) по сравнению с другими комбинациями, несмотря на достижение аналогичного снижения артериального давления.
Второй метаанализ включал 49 418 пациентов из 27 исследований [45] и обнаружил, что у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа комбинация RASI плюс антагонист кальция приводила к большему снижению смертности, чем монотерапия или другие комбинации, хотя это связано с большим снижением показателей артериального давления при такой комбинации.
Вопросы для ответа
Во всех упомянутых нами исследованиях, которые показывают преимущества комбинаций с антагонистом кальция по сравнению с мочегонными средствами, в качестве натрийуретика использовался гидрохлоротиазид.Однако имеющиеся данные говорят нам о том, что и хлорталидон, и индапамид обладают более сильным антигипертензивным действием, чем гидрохлоротиазид, и оба препарата, как было показано, уменьшают больше осложнений и повреждений органов-мишеней, чем тиазидный агент [46].
Таким образом, было бы интересно узнать, будут ли результаты исследований тиазидов (таких как ACCOMPLISH [14], OLAS [23] и STAR [20]) повторяться в исследованиях комбинированной терапии, в которых хлорталидон или индапамид используются в качестве диуретиков. .
Тройная терапия
Несмотря на использование двойной терапии, значительный процент пациентов с гипертонией не достигает терапевтических целей. Важно помнить, что если после 6–8 недель лечения двумя препаратами состояние пациента не контролируется, необходимо оценить соблюдение режима лечения, гипертонию белого халата и псевдогипертонию. Если эти элементы исключены как возможные причины неэффективности лечения, можно добавить третий препарат [7]. Несколько исследований показывают, что тройная терапия может включать прием RASI плюс антагонист кальция и натрийуретический агент, предпочтительно хлорталидон или индапамид [47].В настоящее время у нас уже есть фармацевтические препараты, которые включают три агента в одной таблетке, что должно улучшить приверженность терапии [7].
Некоторые недавние исследования уже показывают, что комбинации трех агентов эффективны для снижения артериального давления у субъектов, которые не реагируют на двойную терапию, фактически, исследование периндоприла-индапамида плюс амлодипин у гипертензивных пациентов высокого риска (PIANIST) включало 4731 пациента в с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском, с гипертензией, которая не контролировалась должным образом, несмотря на антигипертензивную терапию, они получали комбинацию фиксированных доз периндоприла, индапамида и амлодипина.Через 4 месяца терапии целевые показатели артериального давления были достигнуты у 72,0% пациентов [6,48].
Выводы
Около 70% пациентов с артериальной гипертензией нуждаются в комбинации по крайней мере двух гипотензивных средств для снижения уровня артериального давления ниже рекомендуемых целей. Комбинированную терапию следует начинать у пациентов с систолическим давлением на 20 мм рт. Ст. Выше целевого или диастолическим давлением на 10 мм рт. Ст. Выше рекомендуемого целевого значения. Двойную терапию также следует начинать у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Комбинированная терапия обеспечивает большую антигипертензивную силу, чем использование высоких доз монотерапии, добавляя несколько механизмов действия, которые блокируют различные пути повышения артериального давления, в дополнение к обеспечению большей защиты органов-мишеней, чем монотерапия, и снижению вероятности побочных эффектов.
Комбинации, рекомендуемые наиболее часто используемыми руководящими принципами, включают RASI, связанный с антагонистом кальция или натрийуретиком. Было показано, что среди этих комбинаций те, которые включают антагонист кальция, более эффективны в снижении смертности, сердечно-сосудистых событий, цереброваскулярных событий и повреждения почек, чем те, которые используют гидрохлоротиазид.Было показано, что комбинации, включающие антагонист кальция, оказывают положительное воздействие, не связанное с их антигипертензивным действием. Эти действия являются метаболическими, противовоспалительными, защитными для почек и улучшают структуру и функцию сосудов. Комбинации, включающие мочегонные средства, дают лучшие результаты у пациентов с сердечной недостаточностью.
Значительному проценту пациентов потребуется тройная терапия, которая должна включать RASI, антагонист кальция и натрийуретик. Его следует назначать тем пациентам, которые не реагируют на двойную терапию в течение 6–8 недель, поскольку теперь польза от нее не вызывает сомнений.
Ссылки
1. Опарил С., Аселахадо М.С., Бакрис Г.Л., Берловиц Д.Р., Цифкова Р., Доминичак А.Ф., Грасси Г., Джордан Дж., Поултер Н.Р., Роджерс А., Велтон П.К. Гипертония. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4: 18014. https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Санчес Р.А., Аяла М., Багливо Х., Веласкес К., Бурландо Дж., Кольманн О., Хименес Дж., Харамилло П.Л., Брандао А., Вальдес Дж., Алькосер Л., Бендерский М., Рамирес А. Дж., Занчетти Группа экспертов по Латинской Америке. Латиноамериканские рекомендации по гипертонии.Латиноамериканская экспертная группа. J Hypertens. 2009. 27: 905–22. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32832aa6d2. [PubMed] [Google Scholar] 4. Велтон П.К., Кэри Р.М., Ароноу В.С., Кейси Д.Е., младший, Коллинз К.Дж., Деннисон Химмелфарб С., ДеПальма С.М., Гиддинг С., Джеймерсон К.А., Джонс Д.В., Маклафлин Е.Дж., Мантнер П., Овбиагеле Б., Смит СК, младший, Спенсер К.К., Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA, Sr, Williamson JD, Wright JT., Jr ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA Руководство по предотвращению, обнаружению, оценка и лечение высокого кровяного давления у взрослых: доклад Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по клиническим практическим рекомендациям.J Am Coll Cardiol. 2017 2017 7 ноября; pii: S0735-1097 (17) 41519-1. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.006. [Epub перед печатью] [PubMed] [Google Scholar] 10. Бакрис ГЛ. Комбинированная терапия с блокатором кальциевых каналов и блокатором рецепторов ангиотензина II типа 1. J Clin Hypertens. 2008; 10 (1 приложение 1): 27–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб К., Хэндлер Дж., Лакленд Д.Т., ЛеФевр М.Л., Маккензи Т.Д., Угедегбе О., Смит С.К., младший, Светки Л.П., Талер С.Дж., Таунсенд Р.Р., Райт Дж.Т., мл. , Нарва А.С., Ортиз Э.Доказательное руководство по лечению высокого кровяного давления у взрослых, 2014 г .: отчет членов комиссии, назначенных в Восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8) JAMA. 2014; 311: 507–20. https://doi.org/10.1001/jama.2013.284427. [PubMed] [Google Scholar] 12. Рабочая группа по ведению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии; Рабочая группа по ведению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов. Руководство ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г.Кровавый пресс. 2013; 22: 193–278. https://doi.org/10.3109/08037051.2013.812549. [PubMed] [Google Scholar] 14. Джеймерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л., Дахлоф Б., Питт Б., Ши В., Хестер А., Гупте Дж., Гатлин М., Веласкес Э.Дж. Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med. 2008; 359: 2417–28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806182. [PubMed] [Google Scholar] 15. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H. Почечные исходы при применении телмисартана, рамиприла или того и другого у людей с высоким сосудистым риском (исследование ONTARGET): многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование.Ланцет. 2008. 372 (9638): 547–53. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61236-2. [PubMed] [Google Scholar] 19. Поултер Н.Р., Ведель Х., Дахлоф Б., Север П.С., Биверс Д.Г., Колфилд М., Кьелдсен С.Е., Кристинссон А., Макиннес Г.Т., Мельсен Дж., Ниеминен М., О’Брайен Е., Остергрен Дж., Pocock S. ASCOT Investigators. Роль артериального давления и других переменных в дифференциальной частоте сердечно-сосудистых событий, отмеченная в ланцете для исследования англо-скандинавских сердечных исходов — артериального давления (ASCOT-BPLA). 2005. 366 (9489): 907–13.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67186-3. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бакрис Г.Л., Молитч М., Хьюкин А., Кипнес М., Сарафидис П., Факухи К., Бачер П., Соуэрс Дж. Звездные следователи. Различия в толерантности к глюкозе между комбинациями антигипертензивных препаратов с фиксированной дозой у людей с метаболическим синдромом. Уход за диабетом. 2006; 29: 2592–97. https://doi.org/10.2337/dc06-1373. [PubMed] [Google Scholar] 21. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Варгас-Айяла Г., Родригес-Лопес Л., Кастро-Серна Д., Эскаланте-Акоста Б.А.Влияние терапии трандолаприлом и его комбинации с блокатором кальциевых каналов на уровни адипонектина в плазме у пациентов с диабетом 2 типа и гипертонией. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2011; 5: 193–7. https://doi.org/10.1177/1753944711415307. [PubMed] [Google Scholar] 22. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Лозано-Нуэво Х. Дж., Элизальде-Баррера С.И., Уэрта-Рамирес С., Эскаланте-Акоста Б.А. Благоприятный эффект комбинированной терапии с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и верапамилом на уровни циркулирующего резистина у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа.Exp Clin Cardiol. 2012; 17: 202–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Бакрис Г.Л., Сарафидис П.А., Вейр М.Р., Дахлоф Б., Питт Б., Джамерсон К., Веласкес Э.Дж., Стайкос-Бирн Л., Келли Р.Й., Ши В., Чианг Ю.Т., Вебер М.А. для следователей ACCOMPLISH Trial. Почечные исходы при применении различных комбинированных терапий с фиксированными дозами у пациентов с артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых событий (ACCOMPLISH): предварительно определенный вторичный анализ рандомизированного контролируемого исследования. Ланцет. 2010; 375: 1173–81. https: // doi.орг / 10.1016 / S0140-6736 (09) 62100-0. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мацуи Й., Эгути К., О’Рурк М.Ф., Исикава Дж., Мияшита Х., Шимада К., Карио К. Дифференциальные эффекты между блокатором кальциевых каналов и диуретиком при использовании в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II на центральное давление в аорте у пациентов с гипертонией. Гипертония. 2009; 54: 716–23. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.131466. [PubMed] [Google Scholar] 30. Хан Б.В., Торговец Н., Рахман С.Т., Ахмад М., Пэрротт Дж. М., Умар К., Джонсон Дж., Фердинанд К.Изменения центрального аортального давления, функции эндотелия и биомаркеров у афроамериканцев с гипертонией и кардиометаболическим синдромом: сравнение амлодипина / олмесартана с гидрохлоротиазидом / лозартаном. Cardiorenal Med. 2013; 3: 221–31. https://doi.org/10.1159/000355136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Уильямс Б., Лейси П.С., Том С.М., Круикшанк К., Стэнтон А., Коллиер Д., Хьюз А.Д., Терстон Х., О’Рурк М. CAFE Investigators; Англо-скандинавские исследователи исследования сердечных исходов; Руководящий комитет CAFE и писательский комитет.Дифференциальное влияние препаратов, снижающих артериальное давление, на центральное давление в аорте и клинические исходы: основные результаты исследования Conduit Artery Function Evaluation (CAFE). Тираж. 2006 7 марта; 113 (9): 1213–25. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.595496. [PubMed] [Google Scholar] 33. Огихара Т., Сарута Т., Ракуги Х., Сайто И., Шимамото К., Мацуока Х. для следователей COLM. Комбинированная терапия гипертонии у пожилых людей: анализ подгруппы комбинации OLMesartan и блокатора кальциевых каналов или диуретика в японском исследовании пожилых пациентов с гипертонией.Hypertens Res. 2015; 38: 89–96. https://doi.org/10.1038/hr.2014.144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Thijs L, Richart T, de Leeuw PW, Kuznetsova T, Grodzicki T., Kawecka-Jaszcz K, O’Brien E, Redón J, Birkenhäger WH, Fagard R, Staessen JA. Заболеваемость и смертность при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией: последующий анализ исследования «Систолическая гипертензия в Европе». J Hypertens. 2010; 28: 865–74. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32833627c9. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ghiadoni L, Magagna A, Kardasz I, Taddei S, Salvetti A.Комбинация фиксированных доз периндоприла и индапамида улучшает функцию периферических сосудов у пациентов с эссенциальной гипертонией. Am J Hypertens. 2009; 22: 506–12. https://doi.org/10.1038/ajh.2009.31. [PubMed] [Google Scholar] 40. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Варгас-Айяла Г., Родригес-Лопес Л., Эскаланте-Акоста Б.А. Влияние трандолаприла и его комбинации с фиксированной дозой с верапамилом на уровни циркулирующих молекул адгезии у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа. Clin Exp Hypertens. 2008. 30: 682–8.https://doi.org/10.1080/10641960802251941. [PubMed] [Google Scholar] 44. Chi C, Tai C, Bai B, Yu S, Karamanou M, Wang J, Protogerou A, Blacher J, Safar ME, Zhang Y, Xu Y. Блокада ангиотензиновой системы в сочетании с блокаторами кальциевых каналов превосходит другие комбинации в защите сердечно-сосудистой системы с аналогичное снижение артериального давления: метаанализ с участием 20 451 пациента с гипертонической болезнью. J Clin Hypertens (Гринвич) 2016; 18: 801–8. https://doi.org/10.1111/jch.12771. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45.Ремонти Л.Р., Диас С., Лейтао CB, Крамер С.К., Классман Л.П., Велтон Нью-Джерси, Адес А.Е., Гросс Дж.Л. Классы гипотензивных средств и смертность у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа — Сетевой метаанализ рандомизированных исследований. J Осложнения диабета. 2016; 30: 1192–200. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2016.04.020. [PubMed] [Google Scholar] 48. Tóth K ПИАНИСТ Исследователи. Антигипертензивная эффективность тройной комбинации периндоприл / индапамид плюс амлодипин у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска: результаты исследования PIANIST (периндоприл-индапамид плюс амлодипин у гипертензивных пациентов высокого риска) Am J Cardiovasc Drugs.2014; 14: 137–45. https://doi.org/10.1007/s40256-014-0067-2. [PubMed] [Google Scholar]Комбинированная терапия в лечении гипертонии
Наркотики Контекст. 2018; 7: 212531.
, MD 1, 2 and, PhD 1, 2Каролина Герреро-Гарсия
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, А.C., Мехико, Мексика
Альберто Франсиско Рубио-Герра
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, A.C., Мехико, Мексика
1 Unidad de Investigación Clínico-Metabólica, Hospital General de Ticomán SS DF, Мехико, Мексика
2 Мексиканская группа фундаментальных и клинических исследований в области внутренней медицины, А.C., Мехико, Мексика
Автор для переписки: Альберто Франсиско Рубио-Герра, Plan de San Luis S / N Esq Bandera, Col Ticomán, México D.F. C.P. 07330. moc.liamtoh@athnilcПоступила в редакцию 23 февраля 2018 г .; Пересмотрено 7 мая 2018 г .; Принято 8 мая 2018 г.
Copyright © 2018 Guerrero-García C, Rubio-Guerra AF.Опубликовано Drugs in Context в соответствии с лицензионным актом Creative Commons CC BY NC ND 4.0, который позволяет кому угодно копировать, распространять и передавать статью при условии, что она имеет надлежащую атрибуцию, как указано ниже.Запрещено коммерческое использование без разрешения.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Гипертония — главный предотвратимый фактор риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. Несмотря на то, что доступны современные и эффективные антигипертензивные препараты, у большинства пациентов сохраняется субоптимальный контроль артериального давления. Большинству пациентов с артериальной гипертензией потребуется комбинация антигипертензивных средств для достижения терапевтических целей — недавние руководства рекомендуют начинать лечение двумя препаратами у тех пациентов с систолическим артериальным давлением> 20 мм рт. Ст. И / или диастолическим артериальным давлением> 10 мм рт. у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.Кроме того, примерно 25% пациентов потребуются три антигипертензивных средства для достижения терапевтических целей. В этом обзоре мы анализируем последнюю доступную информацию о лечении артериальной гипертензии с помощью комбинированной терапии.
Ключевые слова: гипотензивные препараты, сердечно-сосудистые заболевания, комбинированная терапия, артериальная гипертензия, терапевтические цели
Введение
Гипертония — серьезная глобальная проблема здравоохранения, затрагивающая миллионы пациентов.Несмотря на наличие различных гипотензивных средств, которые показали свою эффективность и безопасность, процент пациентов, достигающих рекомендуемых терапевтических целей, неприемлемо низок [1]. Гипертония является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний — неконтролируемая гипертензия увеличивает относительный риск коронарной болезни, инсульта, сердечной недостаточности, периферических артерий, почечной недостаточности, фибрилляции предсердий и деменции / когнитивных нарушений от двух до четырех раз. Несомненно, пациенты с плохо контролируемой гипертонией имеют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [1].
Распространенность артериальной гипертензии в Мексике составляет 30,5%, что почти соответствует показателям других латиноамериканских стран, за исключением Колумбии и Перу [2]. Его распространенность продолжает расти с возрастом. Следовательно, у лиц старше 70 лет распространенность артериальной гипертензии достигает 60–70% [3]. Несмотря на эффективность современных гипотензивных препаратов, примерно у 70% пациентов с гипертонией не удается достичь терапевтической цели — артериального давления <140/90 мм рт. Ст. При монотерапии; и еще меньше пациентов достигнет новых терапевтических целей <130/80 мм рт. Управление повышенным артериальным давлением у взрослых [4] с использованием только одного гипотензивного препарата.Фактически, долгосрочные проспективные исследования показали, что пациенты с гипертонией не получали эффективного лечения монотерапией и нуждались в среднем в трех препаратах для адекватного контроля [1,5].
Обоснование комбинированной терапии
Когда пациенты с артериальной гипертонией не достигают адекватного контроля артериального давления, варианты, чтобы попытаться достичь требуемых целей лечения, заключаются в увеличении дозы монотерапии (что увеличивает риск побочных эффектов) или применении лекарств. комбинации с минимальными побочными эффектами.Во избежание осложнений важно как можно скорее начать лечение, достичь поставленных целей в кратчайшие сроки и обеспечить соблюдение режима лечения [1,6].
Механизмы, которые приводят к повышению артериального давления у пациента, разнообразны — монотерапия воздействует на один или, в лучшем случае, на два из этих механизмов, в то время как использование комбинаций лекарств позволяет воздействовать на несколько различных механизмов гипертонии [7]. Комбинируя два препарата с разными механизмами действия, можно получить антигипертензивный эффект в два-пять раз больший, чем при монотерапии [7,8].Увеличение дозы монотерапии снижает коронарные события на 29% и цереброваскулярные события на 40%, в то время как сочетание двух гипотензивных средств с различным механизмом действия снижает коронарные события на 40% и цереброваскулярные события на 54% [9]. Таким образом, использование комбинированной терапии обеспечивает большую защиту органа-мишени, чем увеличение дозы монотерапии.
Таким образом, комбинированная терапия выглядит лучшим вариантом, чем увеличение дозы — преимущества комбинированной терапии показаны в sBox 1 [1].
Вставка 1
Преимущества комбинации гипотензивных препаратов
Более значительное снижение показателей артериального давления по сравнению с монотерапией
Снижение побочных эффектов:
RASI предотвращают отек претибиального отдела, вызванный блокаторами кальциевых каналов
RASI противодействуют высвобождению ренина, вызванному натрийуретиками
RASI блокируют высвобождение альдостерона, вызванное натрийуретиками, и, как следствие, гипокалиемию
Блокируются некоторые физиопатологические механизмы повышения артериального давления
Повышенная защита органов-мишеней
Более быстрый контроль артериального давления
Комбинации могут иметь некоторые эффекты, которые не зависят от их антигипертензивного действия:
Противовоспалительное
Метаболическое
Противодействующее регулирование:
RASI, ренин-ангиотензия в системе ингибитор.
Комбинации с фиксированными дозами (оба препарата в одной таблетке) предлагают дополнительные преимущества, такие как улучшение приверженности на 24%, упрощение показаний и потенциально снижение стоимости. Их ограничением является меньшая возможность титрования дозы только одного из препаратов [7,10].
Как восьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению гипертонии (JNC8) [11], так и рекомендации 2013 года Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов (ESHESC) по управлению гипертонии [12] рекомендуют с самого начала использовать комбинации антигипертензивных средств тем пациентам, у которых вероятность достижения рекомендованных целей лечения гипертонии с помощью монотерапии низка, а также пациентам с систолическим давлением на 20 мм рт.ст. выше целевого или диастолическим давлением 10 мм рт. ст. выше целевого или более.
В подтверждение вышесказанного метаанализ, опубликованный в 2009 году, показал, что пациенты, получавшие больше гипотензивных препаратов, достигли (как и ожидалось) более низких показателей артериального давления и имели большее снижение частоты сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [13].
Несколько клинических исследований показали, что пациенты с гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском получают больше пользы от приема комбинаций лекарств, а также пациенты с умеренной гипертензией и низким сердечно-сосудистым риском [8].
Изучение доказательств
Клиницисты имеют широкий спектр гипотензивных препаратов для лечения пациентов с гипертонией, все безопасные и эффективные, которые, как было показано, снижают смертность и количество осложнений у этих пациентов [11,12]. Однако существует немного исследований, которые демонстрируют безопасность и эффективность различных комбинаций при лечении артериальной гипертензии. Рекомендуемые и не рекомендуемые комбинации показаны в.
Таблица 1
Комбинации гипотензивных средств.
| Рекомендуемые комбинации | Не рекомендуемые комбинации |
|---|---|
| Диуретики с ингибиторами ангиотензин-рениновой оси или антагонистами кальция | Два агента, которые ингибируют ренин-ангиотензиновую ось (получено из предупреждения, опубликованного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов от 20 апреля 2012 г., и [12] ) |
| Ингибиторы ренин-ангиотензиновой оси с диуретиками или антагонистами кальция | Диуретики с бета-блокаторами (повышенный риск развития диабета 2 типа, по данным исследования ASCOT [19]) |
| Beta- адреноблокаторы с дигидропиридиновыми антагонистами кальция | Бета-адреноблокаторы с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (повышенный риск брадикардии и / или атриовентрикулярной блокады [12]) |
Большинство комбинаций гипотензивных средств или в фиксированных дозах свободные комбинации, включают мочегонное средство.Было показано, что эти комбинации вызывают большее снижение артериального давления, чем при монотерапии [8]. Комбинации антагониста кальция с ингибитором ренин-ангиотензиновой системы (RASI), будь то ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ACEI) или блокатор рецепторов ангиотензина (ARB), также оказались эффективными и безопасными при ведении пациентов с гипертонией. [7,9]. Теперь представлены имеющиеся данные об этих комбинациях лекарств.
Единственное исследование, которое напрямую сравнивает две комбинации антигипертензивных препаратов, — это предотвращение сердечно-сосудистых событий с помощью комбинированной терапии у пациентов, живущих с систолической гипертензией (ACCOMPLISH).В это исследование были включены 11 462 пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокого риска в возрасте старше 55 лет (60,4% с сахарным диабетом). Они были разделены на две группы: одна группа получала комбинацию беназеприл плюс амлодипин, а другая группа получала комбинацию беназеприл плюс гидрохлоротиазид. Срок испытания был рассчитан на 5 лет; однако исследование было приостановлено на 39-м месяце, поскольку было обнаружено, что комбинация антагонист кальция плюс ИАПФ превосходит комбинацию ИАПФ плюс гидрохлоротиазид в снижении сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных событий, несмотря на аналогичное снижение систолических и диастолических значений в обеих группах ( средняя разница артериального давления между двумя группами в конце исследования составила 0.9 мм рт. Ст. Систолическое и 1,1 мм рт. Ст. Диастолическое) [14].
Почечные исходы продолжающегося исследования телмисартана в отдельности или в комбинации с глобальным клиническим испытанием Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) включали 25 620 участников, которым случайным образом назначали рамиприл, телмисартан или комбинацию обоих препаратов [15]. После 56 недель наблюдения комбинация телмисартана и рамиприла значительно увеличила риск диализа, удвоила креатинин сыворотки и вызвала большее падение скорости клубочковой фильтрации, чем группы рамиприла или телмисартана, что поставило под сомнение преимущества этого комбинация.
В исследовании алискирена при диабете 2 типа с использованием кардио-почечных конечных точек (ALTITUDE) 8561 пациенту случайным образом назначали алискирен или плацебо в качестве дополнения к другому ингибитору RAS; однако испытание было прекращено преждевременно после среднего периода наблюдения 32,9 месяца [16]. В исследовании Aliskiren Study у пациентов с пост-инфарктом миокарда для уменьшения ремоделирования (ASPIRE) добавление алискирена к стандартной терапии, включая ингибитор РААС, у 820 пациентов с высоким риском пост-инфаркта миокарда, было связано с большим количеством побочных эффектов, и не привело к дальнейшему ослаблению ремоделирования левого желудочка после периода наблюдения в течение 26–36 недель [16].Эти два исследования предоставили достаточные доказательства того, что следует избегать комбинации прямого ингибитора ренина (алискирена) с ИАПФ или БРА [16]. В 2012 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов рекомендовало не использовать комбинации двух агентов, действующих на ренин-ангиотензиновую ось, особенно если одним из агентов является алискирен. Таким образом, комбинации двух агентов, которые действуют на ренин-ангиотензиновую ось, не должны использоваться [9,16].
Хотя сакубитрил плюс валсартан (ингибитор неприлизина плюс комбинация БРА) одобрен для лечения сердечной недостаточности, его антигипертензивная эффективность также была продемонстрирована в соответствии с проспективным сравнением ингибитора ангиотензинового рецептора неприлизина с блокатором ангиотензинового рецептора для измерения жесткости артерий. Престарелое (ПАРАМЕТР) испытание [17].Сакубитрил плюс валсартан превзошел олмесартан в снижении как центрального давления в аорте, так и плечевого давления у 454 пожилых пациентов с систолической гипертензией и ригидностью артерий после 52 недель наблюдения.
Эффекты, не зависящие от гипотензивного действия
Комбинации гипотензивных препаратов имеют действие, не связанное с их влиянием на кровяное давление, что может повлиять на прогноз пациентов.
Метаболические эффекты
Антигипертензивные препараты обладают выраженным метаболическим действием.И бета-блокаторы, и диуретики связаны с инсулинорезистентностью и повышенным риском диабета 2 типа, тогда как ИАПФ и БРА улучшают инсулинорезистентность [18].
Бета-блокаторы и тиазиды повышают уровень триглицеридов, тогда как блокаторы кальциевых каналов повышают уровень липопротеинов высокой плотности [18].
В Англо-скандинавской группе исследования сердечных исходов — снижение артериального давления (исследование ASCOT BPLA) 19 257 пациентов с артериальной гипертензией, имевших по крайней мере три других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, и в возрасте 40–79 лет были назначены на прием амлодипина (добавляя периндоприл в качестве требуется) или атенолол (при необходимости добавляя бендрофлуметиазид и калий).В этом исследовании схема на основе амлодипина была более эффективной в снижении сердечно-сосудистых событий, чем схема на основе атенолола [19]. В конце исследования несколько метаболических переменных значительно различались от исходного уровня до последнего визита между схемами лечения; триглицериды и глюкоза значительно снизились ( p <0,0001) в группе, получавшей амлодипин, тогда как уровни липопротеинов высокой плотности значительно ( p <0,0001) повысились в группе, получавшей амлодипин [19].
В исследовании Trandolapril-Verapamil SR and Insulin Resistance (STAR) было 240 пациентов с гипертонической болезнью и непереносимостью глюкозы, за которыми наблюдали в течение 1 года [20]. Комбинация трандолаприла и верапамила была более эффективной, чем комбинация лозартана и гидрохлоротиазида, в снижении риска впервые возникшего сахарного диабета. Наша группа сообщила, что та же комбинация трандолаприла и верапамила увеличивала уровни адипонектина [21] и снижала уровни резистина [22] в большей степени, чем монотерапия ИАПФ — оба желательных эффекта у пациентов с гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском.
В исследовании OLAS (олмесартан плюс амлодипин по сравнению с олмесартаном плюс гидрохлоротиазидом при метаболическом синдроме) было 120 пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией стадии I и стадии II, которые были рандомизированы для приема либо олмесартана плюс амлодипина, либо олмесартана плюс гидрохлоротиазида со следующим: План закончился на 78 неделе [23]. В конце исследования было обнаружено, что при одинаковом уровне снижения артериального давления комбинация олмесартана и амлодипина оказывала большее положительное влияние на некоторые метаболические параметры (измеряемые как индекс инсулинорезистентности), чем комбинация олмесартана и гидрохлоротиазида.Кроме того, уровни инсулина снизились, резистентность к инсулину снизилась, уровни адипонектина повысились, и у пациентов, получавших комбинацию антагонистов кальция, было меньше случаев возникновения новых случаев сахарного диабета по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазидов.
Нефропротективный эффект
Два исследования с комбинированной терапией показали, что прогрессирование нормоальбуминурии в микроальбуминурию у пациентов с гипертоническим диабетом 2 типа можно остановить. В Бергамском исследовании нефрологических осложнений диабета (BENEDICT) 1204 пациента были случайным образом распределены для лечения трандолаприлом плюс верапамил, одним трандолаприлом, одним верапамилом или плацебо в течение 3 лет [24].В конце исследования использование трандолаприла в сочетании с верапамилом снизило прогрессирование от нормоальбуминурии до микроальбуминурии. В исследовании «Действия при диабете и сосудистых заболеваниях» (ADVANCE) было 11 140 пациентов с диабетом 2 типа, которые были рандомизированы для лечения фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида или соответствующего плацебо в дополнение к текущей терапии [25]. После среднего периода наблюдения 4,3 года комбинированная терапия снизила прогрессирование от нормоальбуминурии до микроальбуминурии.В обоих исследованиях нефропротекторный эффект не зависел от его влияния на артериальное давление. Интересно, что это прогрессирование не удалось предотвратить с помощью монотерапии. Никакие исследования не показали, что прогрессирование микроальбуминурии в нормоальбуминурию у субъектов с сахарным диабетом 1 типа можно остановить.
При оценке почечных исходов в исследовании ACCOMPLISH было обнаружено, что комбинация беназеприл плюс амлодипин более эффективна, чем комбинация ИАПФ плюс гидрохлоротиазид, в замедлении прогрессирования нефропатии [26].
Наша группа обнаружила, что комбинация ИАПФ с антагонистом кальция была более эффективной, чем монотерапия ИАПФ в снижении протеинурии и замедлении почечной недостаточности у пациентов с нормотензивным диабетом 2 типа [27] и у пациентов с гипертонией, которые не реагируют на монотерапию [27]. 28].
Гемодинамические аспекты
В двух исследованиях оценивалось влияние комбинации БРА плюс антагонист кальция по сравнению с БРА плюс гидрохлоротиазид на центральное давление у пациентов с артериальной гипертензией [29,30].В обоих исследованиях комбинация БРА и антагониста кальция приводила к большему снижению центрального давления в аорте, чем комбинации с натрийуретическим агентом.
В исследование функциональной конечной точки проводящей артерии (CAFE) было включено 2199 пациентов из пяти центров, где проводилось исследование ASCOT, у которых центральное давление в аорте измерялось при повторных посещениях в течение до 4 лет [31]. В конце исследования, несмотря на схожесть плечевого систолического артериального давления между группами лечения, наблюдалось значительное снижение центрального давления в аорте при приеме амлодипина (95% ДИ: 3.3–5,4; p <0,0001). Авторы пришли к выводу, что различия в центральном давлении в аорте могут объяснить разные клинические исходы между двумя группами лечения в ASCOT.
Пациенты пожилого возраста
Единственное исследование, в котором оценивали эффект двух комбинаций антигипертензивных препаратов у пожилых, — это исследование комбинаций OLMesartan (COLM), в которое вошли 5141 пациент, наблюдаемый в среднем в течение 3,3 года [32]. Первоначально исследование не обнаружило разницы между комбинациями олмесартана с диуретиком или амлодипином по результатам у пожилых пациентов.Однако в группе с антагонистом кальция было меньше побочных реакций.
При субанализе исследования COLM с участием 2223 пациентов старше 75 лет было обнаружено, что комбинация с антагонистом кальция приводила к большему сокращению случаев цереброваскулярных заболеваний и вызывала меньше побочных эффектов, чем комбинация с натрийуретиком в этой возрастной группе. [33].
Анализ post hoc исследования систолической гипертензии в Европе (Syst-Eur), в которое вошли 1074 пациента старше 60 лет с 6-летним периодом наблюдения, показал, что комбинация нитрендипина и эналаприла была более эффективной, чем нитрендипин. монотерапия для снижения частоты сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий и общей смертности [34].
Сосудистая функция
Два исследования показали, что комбинация периндоприла с индапамидом [35] или трандолаприлом с верапамилом [36] дополнительно улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию и эндотелиальную функцию по сравнению с монотерапией. Комбинация трандолаприл плюс верапамил также показала защиту от структурных изменений и снижение образования неоинтимы.
Комбинация беназеприл плюс амлодипин была более эффективной, чем высокие дозы обеих монотерапий в улучшении эластичности артерий, снижении жесткости артерий и уменьшении массы левого желудочка [37].
Комбинированная терапия ирбесартаном и дилтиаземом улучшала эндотелиальную дисфункцию в большей степени, чем оба вида монотерапии, у 150 пациентов с гипертонией [38].
Воспаление
Существуют исследования, которые показывают, что комбинация ИАПФ с антагонистом кальция более эффективна, чем монотерапия, в снижении различных медиаторов воспаления (таких как интерлейкины, фактор некроза опухоли и молекулы адгезии) [39,40]. Этот противовоспалительный эффект не наблюдался у диуретиков [41].
В исследовании OLAS комбинация олмесартана с амлодипином значительно снижала фактор некроза опухоли-α, молекулу межклеточной адгезии-1, молекулу адгезии сосудистых клеток-1 и интерлейкины-1b, 6 и 8 по сравнению с олмесартаном и гидрохлоротиазидом. тогда как c-реактивный белок показал аналогичное снижение в обеих группах [23].
Пациенты с сердечными заболеваниями
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ишемической болезнью сердца лучшие результаты достигаются при применении комбинаций, включающих RASI плюс антагонист кальция [37].С другой стороны, пациенты с сердечной недостаточностью больше выигрывают от комбинации диуретика и ингибитора ренин-ангиотензиновой оси [37].
Другие эффекты
Комбинация лозартана с антагонистом кальция вызывает большее снижение уровня мочевой кислоты, чем комбинация лозартана с гидрохлоротиазидом [42]. Это может обеспечить дополнительные преимущества у пациентов с гипертонией, ожирением и / или гиперурикемией, как при бессимптомной, так и при подагре.
Что говорится в руководстве?
Ранее мы отмечали, что в рекомендациях JNC8 и ESHESC [11,12] рекомендуется использовать комбинации гипотензивных средств с самого начала для субъектов с систолическим давлением на 20 мм рт. Ст. Выше целевого или диастолическим давлением на 10 мм рт. Ст. Выше целевого или более. или у субъектов с высоким сердечно-сосудистым риском и / или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска для достижения терапевтических целей в кратчайшие сроки.Такая же рекомендация содержится в Рекомендациях ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления у взрослых от 2017 г. [4].
Что касается типа лекарств, которые могут использоваться в комбинированной терапии, ESHESC рекомендует, чтобы у пациентов с гипертонией с повышенным риском диабета монотерапия первого выбора была RASI, а если требуется второй препарат, a антагонист кальция является предпочтительным [12].
С другой стороны, британские рекомендации NICE рекомендуют пациентам в возрасте до 55 лет начинать с ингибитора ренин-ангиотензиновой оси и, при необходимости, добавлять антагонист кальция [43].Сам NICE устанавливает, что для лиц старше 55 лет исходный препарат должен быть антагонистом кальция, а если цели лечения не достигнуты, следует добавить RASI [43].
В обоих случаях NICE резервирует диуретики в качестве третьего варианта, и если их необходимо использовать, он предлагает хлорталидон или индапамид вместо гидрохлоротиазида [43].
Руководство ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA по профилактике, обнаружению, оценке и лечению высокого кровяного давления у взрослых от 2017 г. рекомендует сочетание двух препаратов первой линии. агенты разных классов [4].
Какая комбинация лучше?
Антигипертензивная терапия должна быть индивидуальной в соответствии с характеристиками каждого пациента, поэтому ее трудно обобщать. Однако два метаанализа недавно обнаружили преимущества комбинаций, которые включают RASI с антагонистом кальция.
Первое исследование включало 25 451 пациента из восьми клинических исследований [44] и обнаружило, что связывание антагониста кальция (дигидропиридина или недигидропиридина) с RASI, будь то ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина, сопровождалось за счет снижения сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и нефатальных церебральных сосудистых заболеваний (хотя и не смертности от какой-либо причины) по сравнению с другими комбинациями, несмотря на достижение аналогичного снижения артериального давления.
Второй метаанализ включал 49 418 пациентов из 27 исследований [45] и обнаружил, что у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа комбинация RASI плюс антагонист кальция приводила к большему снижению смертности, чем монотерапия или другие комбинации, хотя это связано с большим снижением показателей артериального давления при такой комбинации.
Вопросы для ответа
Во всех упомянутых нами исследованиях, которые показывают преимущества комбинаций с антагонистом кальция по сравнению с мочегонными средствами, в качестве натрийуретика использовался гидрохлоротиазид.Однако имеющиеся данные говорят нам о том, что и хлорталидон, и индапамид обладают более сильным антигипертензивным действием, чем гидрохлоротиазид, и оба препарата, как было показано, уменьшают больше осложнений и повреждений органов-мишеней, чем тиазидный агент [46].
Таким образом, было бы интересно узнать, будут ли результаты исследований тиазидов (таких как ACCOMPLISH [14], OLAS [23] и STAR [20]) повторяться в исследованиях комбинированной терапии, в которых хлорталидон или индапамид используются в качестве диуретиков. .
Тройная терапия
Несмотря на использование двойной терапии, значительный процент пациентов с гипертонией не достигает терапевтических целей. Важно помнить, что если после 6–8 недель лечения двумя препаратами состояние пациента не контролируется, необходимо оценить соблюдение режима лечения, гипертонию белого халата и псевдогипертонию. Если эти элементы исключены как возможные причины неэффективности лечения, можно добавить третий препарат [7]. Несколько исследований показывают, что тройная терапия может включать прием RASI плюс антагонист кальция и натрийуретический агент, предпочтительно хлорталидон или индапамид [47].В настоящее время у нас уже есть фармацевтические препараты, которые включают три агента в одной таблетке, что должно улучшить приверженность терапии [7].
Некоторые недавние исследования уже показывают, что комбинации трех агентов эффективны для снижения артериального давления у субъектов, которые не реагируют на двойную терапию, фактически, исследование периндоприла-индапамида плюс амлодипин у гипертензивных пациентов высокого риска (PIANIST) включало 4731 пациента в с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском, с гипертензией, которая не контролировалась должным образом, несмотря на антигипертензивную терапию, они получали комбинацию фиксированных доз периндоприла, индапамида и амлодипина.Через 4 месяца терапии целевые показатели артериального давления были достигнуты у 72,0% пациентов [6,48].
Выводы
Около 70% пациентов с артериальной гипертензией нуждаются в комбинации по крайней мере двух гипотензивных средств для снижения уровня артериального давления ниже рекомендуемых целей. Комбинированную терапию следует начинать у пациентов с систолическим давлением на 20 мм рт. Ст. Выше целевого или диастолическим давлением на 10 мм рт. Ст. Выше рекомендуемого целевого значения. Двойную терапию также следует начинать у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Комбинированная терапия обеспечивает большую антигипертензивную силу, чем использование высоких доз монотерапии, добавляя несколько механизмов действия, которые блокируют различные пути повышения артериального давления, в дополнение к обеспечению большей защиты органов-мишеней, чем монотерапия, и снижению вероятности побочных эффектов.
Комбинации, рекомендуемые наиболее часто используемыми руководящими принципами, включают RASI, связанный с антагонистом кальция или натрийуретиком. Было показано, что среди этих комбинаций те, которые включают антагонист кальция, более эффективны в снижении смертности, сердечно-сосудистых событий, цереброваскулярных событий и повреждения почек, чем те, которые используют гидрохлоротиазид.Было показано, что комбинации, включающие антагонист кальция, оказывают положительное воздействие, не связанное с их антигипертензивным действием. Эти действия являются метаболическими, противовоспалительными, защитными для почек и улучшают структуру и функцию сосудов. Комбинации, включающие мочегонные средства, дают лучшие результаты у пациентов с сердечной недостаточностью.
Значительному проценту пациентов потребуется тройная терапия, которая должна включать RASI, антагонист кальция и натрийуретик. Его следует назначать тем пациентам, которые не реагируют на двойную терапию в течение 6–8 недель, поскольку теперь польза от нее не вызывает сомнений.
Ссылки
1. Опарил С., Аселахадо М.С., Бакрис Г.Л., Берловиц Д.Р., Цифкова Р., Доминичак А.Ф., Грасси Г., Джордан Дж., Поултер Н.Р., Роджерс А., Велтон П.К. Гипертония. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4: 18014. https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Санчес Р.А., Аяла М., Багливо Х., Веласкес К., Бурландо Дж., Кольманн О., Хименес Дж., Харамилло П.Л., Брандао А., Вальдес Дж., Алькосер Л., Бендерский М., Рамирес А. Дж., Занчетти Группа экспертов по Латинской Америке. Латиноамериканские рекомендации по гипертонии.Латиноамериканская экспертная группа. J Hypertens. 2009. 27: 905–22. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32832aa6d2. [PubMed] [Google Scholar] 4. Велтон П.К., Кэри Р.М., Ароноу В.С., Кейси Д.Е., младший, Коллинз К.Дж., Деннисон Химмелфарб С., ДеПальма С.М., Гиддинг С., Джеймерсон К.А., Джонс Д.В., Маклафлин Е.Дж., Мантнер П., Овбиагеле Б., Смит СК, младший, Спенсер К.К., Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA, Sr, Williamson JD, Wright JT., Jr ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA Руководство по предотвращению, обнаружению, оценка и лечение высокого кровяного давления у взрослых: доклад Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по клиническим практическим рекомендациям.J Am Coll Cardiol. 2017 2017 7 ноября; pii: S0735-1097 (17) 41519-1. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.006. [Epub перед печатью] [PubMed] [Google Scholar] 10. Бакрис ГЛ. Комбинированная терапия с блокатором кальциевых каналов и блокатором рецепторов ангиотензина II типа 1. J Clin Hypertens. 2008; 10 (1 приложение 1): 27–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб К., Хэндлер Дж., Лакленд Д.Т., ЛеФевр М.Л., Маккензи Т.Д., Угедегбе О., Смит С.К., младший, Светки Л.П., Талер С.Дж., Таунсенд Р.Р., Райт Дж.Т., мл. , Нарва А.С., Ортиз Э.Доказательное руководство по лечению высокого кровяного давления у взрослых, 2014 г .: отчет членов комиссии, назначенных в Восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8) JAMA. 2014; 311: 507–20. https://doi.org/10.1001/jama.2013.284427. [PubMed] [Google Scholar] 12. Рабочая группа по ведению артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии; Рабочая группа по ведению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов. Руководство ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г.Кровавый пресс. 2013; 22: 193–278. https://doi.org/10.3109/08037051.2013.812549. [PubMed] [Google Scholar] 14. Джеймерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л., Дахлоф Б., Питт Б., Ши В., Хестер А., Гупте Дж., Гатлин М., Веласкес Э.Дж. Беназеприл плюс амлодипин или гидрохлоротиазид при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med. 2008; 359: 2417–28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806182. [PubMed] [Google Scholar] 15. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H. Почечные исходы при применении телмисартана, рамиприла или того и другого у людей с высоким сосудистым риском (исследование ONTARGET): многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование.Ланцет. 2008. 372 (9638): 547–53. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61236-2. [PubMed] [Google Scholar] 19. Поултер Н.Р., Ведель Х., Дахлоф Б., Север П.С., Биверс Д.Г., Колфилд М., Кьелдсен С.Е., Кристинссон А., Макиннес Г.Т., Мельсен Дж., Ниеминен М., О’Брайен Е., Остергрен Дж., Pocock S. ASCOT Investigators. Роль артериального давления и других переменных в дифференциальной частоте сердечно-сосудистых событий, отмеченная в ланцете для исследования англо-скандинавских сердечных исходов — артериального давления (ASCOT-BPLA). 2005. 366 (9489): 907–13.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67186-3. [PubMed] [Google Scholar] 20. Бакрис Г.Л., Молитч М., Хьюкин А., Кипнес М., Сарафидис П., Факухи К., Бачер П., Соуэрс Дж. Звездные следователи. Различия в толерантности к глюкозе между комбинациями антигипертензивных препаратов с фиксированной дозой у людей с метаболическим синдромом. Уход за диабетом. 2006; 29: 2592–97. https://doi.org/10.2337/dc06-1373. [PubMed] [Google Scholar] 21. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Варгас-Айяла Г., Родригес-Лопес Л., Кастро-Серна Д., Эскаланте-Акоста Б.А.Влияние терапии трандолаприлом и его комбинации с блокатором кальциевых каналов на уровни адипонектина в плазме у пациентов с диабетом 2 типа и гипертонией. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2011; 5: 193–7. https://doi.org/10.1177/1753944711415307. [PubMed] [Google Scholar] 22. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Лозано-Нуэво Х. Дж., Элизальде-Баррера С.И., Уэрта-Рамирес С., Эскаланте-Акоста Б.А. Благоприятный эффект комбинированной терапии с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и верапамилом на уровни циркулирующего резистина у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа.Exp Clin Cardiol. 2012; 17: 202–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Бакрис Г.Л., Сарафидис П.А., Вейр М.Р., Дахлоф Б., Питт Б., Джамерсон К., Веласкес Э.Дж., Стайкос-Бирн Л., Келли Р.Й., Ши В., Чианг Ю.Т., Вебер М.А. для следователей ACCOMPLISH Trial. Почечные исходы при применении различных комбинированных терапий с фиксированными дозами у пациентов с артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых событий (ACCOMPLISH): предварительно определенный вторичный анализ рандомизированного контролируемого исследования. Ланцет. 2010; 375: 1173–81. https: // doi.орг / 10.1016 / S0140-6736 (09) 62100-0. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мацуи Й., Эгути К., О’Рурк М.Ф., Исикава Дж., Мияшита Х., Шимада К., Карио К. Дифференциальные эффекты между блокатором кальциевых каналов и диуретиком при использовании в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II на центральное давление в аорте у пациентов с гипертонией. Гипертония. 2009; 54: 716–23. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.131466. [PubMed] [Google Scholar] 30. Хан Б.В., Торговец Н., Рахман С.Т., Ахмад М., Пэрротт Дж. М., Умар К., Джонсон Дж., Фердинанд К.Изменения центрального аортального давления, функции эндотелия и биомаркеров у афроамериканцев с гипертонией и кардиометаболическим синдромом: сравнение амлодипина / олмесартана с гидрохлоротиазидом / лозартаном. Cardiorenal Med. 2013; 3: 221–31. https://doi.org/10.1159/000355136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Уильямс Б., Лейси П.С., Том С.М., Круикшанк К., Стэнтон А., Коллиер Д., Хьюз А.Д., Терстон Х., О’Рурк М. CAFE Investigators; Англо-скандинавские исследователи исследования сердечных исходов; Руководящий комитет CAFE и писательский комитет.Дифференциальное влияние препаратов, снижающих артериальное давление, на центральное давление в аорте и клинические исходы: основные результаты исследования Conduit Artery Function Evaluation (CAFE). Тираж. 2006 7 марта; 113 (9): 1213–25. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.595496. [PubMed] [Google Scholar] 33. Огихара Т., Сарута Т., Ракуги Х., Сайто И., Шимамото К., Мацуока Х. для следователей COLM. Комбинированная терапия гипертонии у пожилых людей: анализ подгруппы комбинации OLMesartan и блокатора кальциевых каналов или диуретика в японском исследовании пожилых пациентов с гипертонией.Hypertens Res. 2015; 38: 89–96. https://doi.org/10.1038/hr.2014.144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Thijs L, Richart T, de Leeuw PW, Kuznetsova T, Grodzicki T., Kawecka-Jaszcz K, O’Brien E, Redón J, Birkenhäger WH, Fagard R, Staessen JA. Заболеваемость и смертность при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией: последующий анализ исследования «Систолическая гипертензия в Европе». J Hypertens. 2010; 28: 865–74. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32833627c9. [PubMed] [Google Scholar] 35. Ghiadoni L, Magagna A, Kardasz I, Taddei S, Salvetti A.Комбинация фиксированных доз периндоприла и индапамида улучшает функцию периферических сосудов у пациентов с эссенциальной гипертонией. Am J Hypertens. 2009; 22: 506–12. https://doi.org/10.1038/ajh.2009.31. [PubMed] [Google Scholar] 40. Рубио-Герра А.Ф., Варгас-Роблес Х., Варгас-Айяла Г., Родригес-Лопес Л., Эскаланте-Акоста Б.А. Влияние трандолаприла и его комбинации с фиксированной дозой с верапамилом на уровни циркулирующих молекул адгезии у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа. Clin Exp Hypertens. 2008. 30: 682–8.https://doi.org/10.1080/10641960802251941. [PubMed] [Google Scholar] 44. Chi C, Tai C, Bai B, Yu S, Karamanou M, Wang J, Protogerou A, Blacher J, Safar ME, Zhang Y, Xu Y. Блокада ангиотензиновой системы в сочетании с блокаторами кальциевых каналов превосходит другие комбинации в защите сердечно-сосудистой системы с аналогичное снижение артериального давления: метаанализ с участием 20 451 пациента с гипертонической болезнью. J Clin Hypertens (Гринвич) 2016; 18: 801–8. https://doi.org/10.1111/jch.12771. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45.Ремонти Л.Р., Диас С., Лейтао CB, Крамер С.К., Классман Л.П., Велтон Нью-Джерси, Адес А.Е., Гросс Дж.Л. Классы гипотензивных средств и смертность у пациентов с гипертонией и диабетом 2 типа — Сетевой метаанализ рандомизированных исследований. J Осложнения диабета. 2016; 30: 1192–200. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2016.04.020. [PubMed] [Google Scholar] 48. Tóth K ПИАНИСТ Исследователи. Антигипертензивная эффективность тройной комбинации периндоприл / индапамид плюс амлодипин у пациентов с гипертонической болезнью высокого риска: результаты исследования PIANIST (периндоприл-индапамид плюс амлодипин у гипертензивных пациентов высокого риска) Am J Cardiovasc Drugs.2014; 14: 137–45. https://doi.org/10.1007/s40256-014-0067-2. [PubMed] [Google Scholar]Комбинированная терапия артериальной гипертензии: какие варианты лучше всего подходят в соответствии с принципами клинической фармакологии и данными контролируемых клинических испытаний?
Несмотря на широкие споры о выборе первого варианта лечения гипертонической болезни, монотерапия эффективно нормализует показатели артериального давления (АД) лишь у ограниченного числа пациентов с гипертонией.Таким образом, целью комбинированной терапии всегда должно быть как улучшение контроля АД, так и снижение сердечно-сосудистых событий. Антигипертензивные препараты можно эффективно комбинировать, если они имеют разные и взаимодополняющие механизмы действия. Это очень важно для получения дополнительных эффектов снижения АД, не влияя на переносимость. Одна типичная комбинация — это комбинация лекарств, блокирующих и стимулирующих ренин-ангиотензиновую систему (РАС) (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента [АПФ] или блокатор рецептора ангиотензина и антагонист кальция или диуретик, соответственно).Напротив, некоторые комбинации (например, антагонисты кальция плюс диуретики или бета-адреноблокаторы плюс блокаторы РАС) не обладают аддитивным действием по снижению АД, тогда как другие комбинации (например, клонидин плюс блокаторы рецепторов альфа-1) могут иметь отрицательное взаимодействие. Тем не менее, снижение АД — не единственный механизм, снижающий сердечно-сосудистый риск. Научные данные показывают, что некоторые классы лекарств лучше других в этом отношении, и поэтому некоторые комбинации лекарств также лучше, чем другие. Результаты исследований ASCOT-BPLA и ACCOMPLISH показали, что комбинация ингибитор АПФ / антагонист кальция имела лучший кардиозащитный эффект, чем комбинации бета-блокатор / диуретик или ингибитор АПФ / диуретик.Стоит отметить, что ни в одном контролируемом клиническом испытании не использовались твердые конечные точки при изучении эффектов комбинации блокатор рецепторов ангиотензина / антагонист кальция. В заключение, для оптимального антигипертензивного лечения необходима комбинированная терапия, при этом первым выбором будет ингибитор АПФ плюс антагонист кальция. Такой подход должен улучшить контроль АД и обеспечить лучшую защиту сердечно-сосудистой системы.
Комбинированная терапия в лечении гипертонии
Фарм США .2012; 37 (6) (Общее приложение): 46-50.
Еще в 1931 году считалось, что «лечение гипертония сама по себе — трудная и почти безнадежная задача … знать, что гипертония может быть важным компенсаторным механизмом, который не следует вмешиваться ». 1 Сегодня мы, конечно, признаем что это неправда. Неконтролируемая артериальная гипертензия — главный фактор риска для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые являются основной причиной смерти для американских мужчин и женщин. 2 Каждый третий взрослый американец имеет артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт. диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.Примечательно, что 69% людей, которые у них первый сердечный приступ, у 77% — первый инсульт, и у 74% у которых сердечная недостаточность также имеет артериальное давление выше 140/90 мм рт. 2 Хотя есть некоторые данные, позволяющие предположить, что слишком низкое кровяное давление приводит к учащению сердечных приступов (известное как феномен J-кривой ), также очевидно, что лечение высокого кровяного давления приводит к снижению кровяного давления на 40%. смертельный инсульт и продлевает продолжительность жизни. 1-3
Лечение повышенного артериального давления должно быть относительно просто, учитывая, что есть несколько препаратов в 10 разных классы, одобренные FDA для лечения гипертонии — от диуретиков, таких как гидрохлоротиазид, одобренный в 1959 г., к азилсартану, блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), одобрен в 2011 г.Тем не мение, лекарства не подействуют, если пациенты их не принимают. На случай, если лечение гипертонии, несоблюдение режима приводит к неконтролируемой крови давление, которое, в свою очередь, приводит к увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. 4
Согласно клиническим исследованиям, пациенты с хроническими состояниями соблюдают лекарственную терапию в лучшем случае на уровне 78%. 4 В случае гипертонии соблюдение режима терапии особенно важно. ужасно из-за профиля побочных эффектов препаратов, которые используются для лечить бессимптомное состояние. 4 Здоровье в мире По оценкам Организации (ВОЗ), 70% пациентов с гипертонией не принимать по назначению гипотензивные препараты. 1 В помощь улучшить соблюдение лекарств от кровяного давления, это было предположил, что совместное принятие решений — модель, в которой пациент играет неотъемлемая роль в принятии решений относительно его или ее терапии — быть принят на практике. Кроме того, употребление «более снисходительных» наркотиков с более длительным периодом полураспада или разработкой упрощенного режима дозирования лекарств, может улучшить приверженность к терапии. 4
В ходе метаанализа, проведенного в 2004 г., изучались эффективность вмешательств, применяемых для повышения приверженности к крови лекарства, снижающие давление. 5 Из 38 исследований, включенных в метаанализ, 19 исследований сообщили об улучшении приверженности; семь из этих 19 исследований показали снижение артериального давления наряду с улучшение приверженности. Из всех изученных вмешательств упрощение режима дозирования оказало наибольшее влияние на улучшение приверженность.Использование терапии один раз в день, а не два раза в день. улучшилась приверженность примерно с 8% до 20%. 5
Такие данные важны для пациентов со стадией 2. артериальная гипертензия, определяемая как САД ≥160 мм рт. ст. или ДАД ≥100 мм рт. пациенты, у которых артериальное давление на 20/10 мм рт. ст. выше их целевого значения. Для этих население, Седьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC 7) с самого начала рекомендует лечение комбинацией двух препаратов. 6 Кроме того, даже для лиц, не отнесенных ко 2 стадии гипертоники, это факт, что большинству пациентов потребуется больше, чем одно лекарство для достижения целевого артериального давления. 6 Следовательно, одним из методов упрощения потенциально сложной схемы приема нескольких препаратов является использование комбинированной лекарственной терапии с фиксированными дозами.
Преимущества комбинированной терапииКомбинированная терапия при лечении гипертонии улучшает как артериальное давление, так и переносимость. 3 Например, употребление двух препаратов, имеющих взаимодополняющие механизмы действие (то есть тиазидный диуретик и ангиотензинпревращающий фермент [АПФ] ингибитор) способствует синергическому снижению артериального давления. 3 В метаанализе 42 исследований, опубликованных Wald et al., Было обнаружено, что что сочетание гипотензивных препаратов двух разных классов снизило артериальное давление в пять раз больше, чем удвоение дозы однократного агент. 7 Помимо синергетического снижения артериального давления, Комбинированная терапия позволяет снизить требования к дозировке каждого индивидуальный агент.Это, в свою очередь, приводит к уменьшению побочных эффектов, 3 , тем самым улучшая комплаентность.
Комбинированная терапия с фиксированными дозами дает еще одну возможность улучшить соответствие. Полифармация является определяющим фактором плохого приема лекарств приверженность. 8 Следовательно, упрощение схемы приема лекарств к одноразовой лекарственной форме, как ожидается, улучшит соблюдение. Этот идея была подтверждена в метаанализе девяти исследований фиксированные комбинации при лечении туберкулеза, артериальной гипертензии, и ВИЧ. 8 В четырех исследованиях гипертонии, включенных в метаанализ, риск несоблюдения режима лечения у пациентов снизился на 24%. которые лечились комбинацией фиксированных доз, а не схемы безмедикаментозного лечения. 8 Кроме того, комбинации с фиксированной дозой оказались более эффективными, чем комбинации свободных лекарств в снижении кровяное давление, хотя этот результат не был получен статистически значение. 8
В более позднем метаанализе, опубликованном в 2010 г., комбинации антигипертензивных средств с фиксированными дозами не только улучшили соблюдение требований на 21%, но также позволило увеличить стойкость на 50% с терапией. 9
Хотя преимущество улучшенного соответствия, безусловно, многообещающие комбинированные препараты с фиксированной дозировкой имеют некоторые важные ограничения. Во-первых, нет гибкости с дозировкой каждого агент в продукте. 10 Во-вторых, планы страхования могут не платить за комбинацию из одной таблетки, что создает повышенное бремя затрат для пациента, 10 что сводит на нет цель упрощения терапии. В-третьих, некоторые коммерчески доступные комбинации могут быть небезопасными или практичными, поскольку в некоторых случаях терапия первой линии. 10 Однако преимущество улучшение соблюдения режима комбинированных препаратов с фиксированными дозами может перевесить эти ограничения, что делает их важным фактором при разработке план антигипертензивной терапии.
Помимо улучшения комплаентности, комбинированная терапия в настройка управления артериальной гипертензией позволяет снизить артериальное давление изменчивость. 11 Вариабельность САД связана с повышенный риск инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. Свидетельство предполагает, что комбинированная терапия, особенно с кальциевым каналом блокатор, диуретик или ингибитор АПФ ассоциирован с меньшим САД изменчивость и, следовательно, улучшение результатов. 11
Преимущества комбинированной терапии при лечении гипертония очевидна и, вероятно, необходима большинству пациентов. Этот Напрашивается вопрос: «Какая комбинация наиболее разумна?»
Выбор комбинированной терапииСогласно рекомендациям JNC 7, использование тиазидов или тиазидоподобный диуретик является терапией первой линии при большинстве гипертонических пациенты. 6 Если у пациента есть убедительные показания, то решения относительно лечения относительно просты — пациенты с при сахарном диабете следует принимать ингибитор АПФ; пациенты, перенесшие инфаркт миокарда или пациенты с застойной сердечной недостаточностью (ХСН) должны получить бета-адреноблокаторы; а также скоро.Однако иногда решение бывает не таким четким и осторожным. необходимо учитывать при рекомендации комбинированной терапии. ТАБЛИЦА 1 предоставляет список одобренных FDA комбинированных продуктов. 12
Ингибиторы АПФ, БРА и прямые ингибиторы ренина (DRI) подавляют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).Дигидропиридин блокаторы кальциевых каналов (БКК), такие как амлодипин, блокируют приток кальция в коронарные и системные артерии, что позволяет расширение сосудов. Вместе ингибитор РААС и БКК снижают артериальное давление. аддитивно. Более того, добавление ингибитора АПФ к БКК снимает периферический отек, связанный с CCB, 11 и, таким образом, может улучшить комплаентность для пациентов, которых беспокоит этот побочный эффект.
Данные первичной литературы подтверждают комбинация ингибитора РААС с БКК.В испытании ACCOMPLISH фиксированная доза беназеприла и амлодипина превосходила комбинацию беназеприла и гидрохлоротиазида (HCTZ) для снижения сердечно-сосудистых заболеваний. события, а также смерть у пациентов с артериальной гипертензией. 13 дюйм исследование EX-STAND, пациенты афроамериканского происхождения, которым давали валсартан и амлодипин улучшил контроль артериального давления по сравнению с пациенты, получавшие только амлодипин. 14 В испытании ACCELERATE, пациенты, принимавшие алискирен и амлодипин, достигли большего снижения при САД, чем пациенты, принимающие любой из препаратов в качестве монотерапии. 15 Это Следует отметить, что нет исследований исходов с ARB / CCB или Комбинации DRI / CCB. Несмотря на это, комбинация ингибитора РААС с БКК — рациональный и эффективный выбор для применения при гипертонии.
Ингибиторы РААС + диуретикиДиуретики уменьшают объем, что, в свою очередь, активирует РААС. Эта активация приводит к сужению сосудов, соли и воды задержка и повышение артериального давления. Поэтому при добавлении к тиазидный или тиазидоподобный диуретик, ингибитор системы РААС преодолевает эти нежелательные эффекты и обеспечивает дополнительное снижение АД. 11 Кроме того, гипокалиемия и непереносимость глюкозы, обычно связанные с при использовании мочегонных средств оба уменьшаются при добавлении РААС ингибитор, 11 , что делает эту комбинацию рациональной для пациентов с гипертонической болезнью.
Данные исследования LIFE подтверждают использование ARB в сочетании с HCTZ. 16 У пациентов, получавших лозартан и ГХТЗ, было меньше случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и ИМ по сравнению с теми пациентами, которые принимали атенолол и HCTZ. 15 Аналогичным образом, в исследовании HYVET комбинация периндоприла и индапамид значительно снижает риск инсульта и сердечной недостаточности у пожилых людей население по сравнению с плацебо. 17 Эксперты по гипертонии отметят, что хлорталидон более эффективен, чем HCTZ, 11 , однако большинство комбинированных препаратов с фиксированной дозой содержат HCTZ.
В декабре 2011 года FDA одобрило новый продукт, Эдарбиклор, который представляет собой комбинацию азилсартана и хлорталидона. 18 По мере того, как врачи приобретают все больший опыт работы с хлорталидоном, практика применения HCTZ может измениться.
Другие допустимые комбинацииДиуретики, добавленные к бета-адреноблокаторам, могут быть уместны при пациенты с гипертензией с низким содержанием ренина (например,г., пациенты афроамериканского происхождения). Однако преимущество этой комбинации с точки зрения заболеваемости и заболеваемости. смертность, необходимо сопоставить с риском непереносимости глюкозы и впервые возникший диабет. 11
Комбинация БКК с диуретиком является подходящей вариант и подтверждается данными из пробного периода VALUE. Пациенты, которые получал комбинацию амлодипина и HCTZ, переносил хорошая комбинация и снижение смертности аналогично валсартану группа компаратора. 11,19 Дигидропиридин CCB и бета-блокатор комбинация может быть уместной в определенных обстоятельствах; тем не мение, бета-адреноблокаторы, как правило, не следует сочетать с дилтиаземом или верапамил. 11 Верапамил или дилтиазем в сочетании с амлодипин — альтернатива для пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе к ингибитору АПФ и для пациентов с повышенным риском гиперкалиемии. 11 Наконец, спиронолактон рекомендуется в дополнение к CCB, RAAS. ингибитор и / или тиазидный или тиазидоподобный диуретик, в случае стойкая гипертония. 11 Фактически, данные исследования ASPIRANT 2011 года показали, что добавление спиронолактон пациентам, уже принимающим три гипотензивных препарата значительно снизил артериальное давление по сравнению с плацебо. 20
Недопустимые комбинацииСудя по результатам ONTARGET, видно, что двойная подавление РААС — неэффективный, потенциально опасный комбинация. 21 В этом исследовании пациенты получали телмисартан. и рамиприл. Хотя было небольшое снижение артериального давления для пациентов, получающих комбинированную терапию, также было значительно повышенный риск нежелательных явлений, таких как обморок, гипотензия и нарушение функции почек дисфункция. 21
Аналогичная, неблагоприятная тенденция наблюдалась и в более поздних ALTITUDE испытание, которое было разработано для оценки эффективности алискирен в комбинации с ингибитором АПФ или БРА. 22 Из-за учащения нефатальных инсультов, почечных осложнений, гиперкалиемия и гипотония, в декабре 2011 г. исследование было прекращено. рано. 22 Учитывая, что нет явной выгоды и вместо этого есть данные об увеличении вреда, следует применять двойное ингибирование РААС. не рекомендуется пациентам с артериальной гипертонией.
Комбинирование ингибитора РААС с бета-блокатором для Целью снижения артериального давления у пациентов с гипертонией также является обескуражен. Хотя это, безусловно, правда, что лечение АПФ ингибитор и бета-адреноблокатор спасают жизнь пациентов с сердечными заболеваниями. неудачи, или для пациентов, перенесших инфаркт миокарда, дополнительных пользу в снижении артериального давления при использовании этой комбинации. 11 Точно так же бета-блокатор в сочетании с клонидином не дает выгода в снижении артериального давления и может фактически ускорить отскок гипертония. 23
ЗаключениеЛечение гипертонии — задача не из легких. Согласие при антигипертензивной терапии часто бывает низким, потому что пациенты не чувствуют симптомы, связанные с повышенным артериальным давлением. 1 Начиная с гипотензивные препараты не обязательно улучшают самочувствие и могут вместо этого ухудшить самочувствие, убеждая пациента придерживаться крови Режим понижения давления затруднен. 3 Однако это тот факт, что сердечно-сосудистые заболевания — это предотвратимая причина смерти номер один; контролирующий артериальное давление снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, тем самым снижая смертность. 2 Применение комбинированной терапии в виде однократной лекарственной формы через рациональную составы с фиксированной дозой или путем выбора дополнительных классов лекарств в лечение гипертонии позволяет пациентам получать свою кровь цель давления быстро, улучшает побочные реакции на лекарства и поддерживается по предполагаемым данным.
ССЫЛКИ 1. Мессерли Ф.Х., Уильямс Б., Эберхард Р. Эссенциальная гипертензия. Ланцет . 2007; 370: 591-603.
2. Роджер В.Л., Гоу А.С., Ллойд-Джонс Д.М. и др. Сердечное заболевание
и статистика инсульта – обновление 2012 г .: отчет American Heart
Ассоциация. Тираж . 2012; 125: e2-e220.
3. Суд Н., Рейнхарт К.М., Бейкер В.Л. Комбинированная терапия для лечения гипертонии: обзор доказательств. Am J Health-Syst Pharm. 2010; 67: 885-894.
4. Остерберг Л., Блашке Т. Приверженность лекарствам. N Engl J Med . 2005; 353: 487-497.
5. Шредер К., Фэхи Т., Эбрагим С.Как мы можем улучшить соблюдение режима приема препаратов для снижения артериального давления в амбулаторных условиях? Arch Intern Med . 2004; 164: 722-732.
6. Чобанян А.В., Бакрис Г.Л., Блэк Х.Р. и др. Седьмой
Отчет Объединенного национального комитета по предупреждению, обнаружению,
Оценка и лечение высокого кровяного давления: отчет JNC 7. ЯМА . 2003; 289: 2560-2572.
7. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Комбинированная терапия
по сравнению с монотерапией в снижении артериального давления: метаанализ 11000
участники из 42 испытаний. Am J Med . 2009; 122: 290-300.
8. Бангалор С., Камалакканнан Г., Паркар С., Мессерли Ф. Комбинации с фиксированными дозами улучшают соблюдение режима лечения: метаанализ. Am J Med . 2007; 120: 713-719.
9. Гупта А.К., Аршад С., Поултер Н.Р. Соответствие, безопасность и
эффективность комбинаций фиксированных доз гипотензивных средств, a
метаанализ. Гипертония . 2010; 55: 399-407.
10. Эпштейн Б.Дж. Улучшение контроля артериального давления за счет оптимизации комбинированной гипотензивной терапии. Эксперт Опин Фармакотер . 2010; 11: 2011-2026.
11. Север П.С., Мессерли Ф.Х. Ведение гипертонии 2011: оптимальная комбинированная терапия. Eur Heart J . 2011; 32: 2499-2506.
12. Клиническая фармакология [онлайн-база данных]. Тампа, Флорида:
Gold Standard, Inc .; 2011. www.clinicalpharmacology-ip.com. Доступно
7 марта 2012 г.
13. Джамерсон К., Вебер М.А., Бакрис Г.Л. и др. Беназеприл плюс амлодипин или ГХТЗ при артериальной гипертензии у пациентов из группы высокого риска. N Engl J Med .2008; 359: 2417-2428.
14. Флэк Дж. М., Калхун Д. А., Сатлин Л. и др. Эффективность и
безопасность начальной комбинированной терапии амлодипином / валсартаном по сравнению
с монотерапией амлодипином у чернокожих пациентов со 2 стадией
гипертония: исследование EX-STAND. Дж Хум Гипертенз . 2009; 23: 479-489.
15. Браун М.Дж., Макиннес Г.Т., Папст С.С. и др. Алискирен и
комбинация блокатора кальциевых каналов амлодипина в качестве начального
стратегия лечения для контроля гипертонии (УСКОРЕНИЕ): рандомизированная,
параллельное групповое испытание. Ланцет . 2011; 377: 312-320.
16. Дахлоф Б., Деверо Р. Б., Кьелдсен С. Е. и др.
Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при лечении лозартаном
снижение конечной точки в исследовании гипертонии (LIFE): рандомизированное исследование
против атенолола. Ланцет. 2002; 359: 995-1003.
17. Беккет Н.С., Петерс Р., Флетчер А.Е. и др. Лечение артериальной гипертензии у пациентов от 80 лет и старше. N Engl J Med . 2008; 358: 1887-1898.
18. FDA одобряет Эдарбиклор (азилсартан медоксомил и
хлорталидон) для лечения гипертонии.Takeda Pharmaceuticals
North America, Inc. 20 декабря 2011 г.
www.tpna.com/newsroom/press_release_detail.aspx?year=2011&id=228.
По состоянию на 9 января 2012 г.
19. Julius S, Kjeldsen SE, Brunner H, et al. VALUE пробная версия:
долгосрочные тенденции артериального давления у 13 449 пациентов с гипертонией и
высокий сердечно-сосудистый риск. Ам Дж. Гипертенз . 2003; 16: 544-548.
20. Вацлавик Дж., Седлак Р., Плачи М. и др. Добавление
спиронолактон у пациентов с резистентной артериальной гипертензией
(АСПИРАНТ). Гипертония . 2011; 57: 1069-1075.
21. Юсуф С., Тео К.К., Погу Дж. И др. Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. N Engl J Med . 2008; 358: 1547-1559.
22. Novartis объявляет о прекращении исследования ALTITUDE с
Расилез / Тектурна у пациентов с высоким риском диабета и почечной недостаточности
обесценение. Novartis Global Communications. 20 декабря 2011 г.
www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2011/1572562.shtml. Доступно
9 января 2012 г.
23.Бейли Р.Р., Нил Т.Дж. Быстрая отмена клонидина с повышением артериального давления, усиленным бета-блокадой. Брит Мед. J . 1976; 6015: 942-943.
Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].
Преимущества и риски комбинированной терапии артериальной гипертензии
Строгий контроль артериального давления — одна из лучших стратегий предотвращения инфаркта миокарда и инсульта.Однако трудно снизить артериальное давление у пациентов из группы высокого риска с точки зрения 24-часового контроля артериального давления. Повышение дозы антигипертензивных препаратов или комбинированная терапия являются эффективными инструментами для достижения хорошего контроля у таких пациентов, при этом комбинированная терапия, как правило, является более эффективным вариантом в этих случаях.
Многим пациентам с гипертонической болезнью потребуются два или более лекарств, которые имеют взаимодополняющие механизмы действия. Ожидается, что такая стратегия оптимизирует контроль артериального давления при минимизации частоты нежелательных явлений.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT1) (БРА), которые действуют, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT1, широко используются при лечении гипертонии. Эти агенты обладают преимуществами, выходящими за рамки контроля артериального давления, с доказательствами того, что они также обладают сердечно-сосудистыми, церебральными и почечными защитными эффектами, как следствие ингибирования активации ренин-ангиотензина на тканевом уровне, а также аутокринных / паракринных эффектов. В дополнение к прямой защите органов-мишеней некоторые БРА улучшают нарушения метаболизма глюкозы и липидов, что приводит к антиатеросклеротическому эффекту.
Два рандомизированных проспективных исследования, LIFE и RENAL, предоставили доказательства влияния комбинированной терапии с БРА, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиком в низких дозах на сердечно-сосудистые события, включая общую смертность. Несколько других клинических исследований также подтвердили эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы и низкими дозами диуретиков.
Было показано, что помимо снижения артериального давления ингибиторы АПФ в сочетании с низкими дозами диуретиков улучшают функцию сосудистого эндотелия и гладких мышц.Аналогичные эффекты были показаны при применении БРА и более низких доз диуретиков.
В патогенез гипертонии вовлечены несколько механизмов. Таким образом, комбинации гипотензивных препаратов с дополнительными механизмами действия могут влиять на более чем один физиологический путь, что приводит к синергетическому воздействию на кровяное давление. Более того, комбинированная терапия увеличивает приверженность пациента к лекарствам.
Определенные группы пациентов, по-видимому, получают особую терапевтическую пользу от определенных комбинаций гипотензивных средств.Например, добавление диуретиков к β-адреноблокатору, ингибитору АПФ или БРА особенно эффективно у солеочувствительных пациентов с гипертонией. Однако у пациентов с повышенной жесткостью гладких мышц комбинация БРА и блокатора кальциевых каналов может быть более эффективной для снижения артериального давления. Конечно, влияние комбинации на степень снижения артериального давления зависит от дозы каждого препарата.
Комбинированная терапия БРА и более низкими дозами диуретиков обеспечивает экономическую выгоду.
Стоимость комбинации фиксированной дозы диуретика с β-блокатором, ингибитором АПФ или БРА обычно не выше, чем стоимость одного недиуретического препарата. Следовательно, такие комбинации приведут к большему снижению артериального давления и более высокой скорости ответа при минимальных затратах.
Улучшение комплаентности пациента также снижает частоту осложнений, связанных с гипертоническим поражением органа-мишени, и снижает стоимость лечения таких событий, которые могут включать госпитализацию.
Недавно в рекомендациях JSH 2009 г. рекомендована комбинированная терапия БРА и диуретиками, БРА и блокаторами кальциевых каналов, а также блокаторами кальциевых каналов и диуретиками на основе их эффективности, безопасности и соответствия требованиям. В этих рекомендациях также сообщается, что комбинированная терапия БРА и диуретиками была особенно полезной для снижения артериального давления в ночное время и ранним утром.
С другой стороны, исследования CAMELOT и NOMALIZE предоставили убедительные клинические доказательства того, что блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, уменьшают сердечные приступы в результате стабилизации бляшек.Таким образом, во многих случаях амлодипин следует применять у пациентов с ишемической болезнью сердца для достижения строгого контроля артериального давления и улучшения функции сосудов, включая подавление спазма сосудов.
Остается спорным вопрос о том, лучше ли комбинация БРА и диуретика, чем БРА и блокатора кальциевых каналов, для достижения контроля артериального давления.
Антигипертензивная терапия телмисартаном и гидрохлоротиазидом по-разному влияет на артериальное давление, а также считается безопасным с меньшим количеством побочных эффектов.
Телмисартан — это БРА, который является высокоселективным в отношении рецептора AT1 и имеет длительную продолжительность действия из-за его длительного периода полувыведения. Помимо антагонизма к рецепторам AT1, телмисартан обладает уникальным свойством активации рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, тем самым улучшая чувствительность к инсулину, снижая уровни триглицеридов и повышая уровни адипонектина. Эти эффекты могут улучшить характеристики метаболического синдрома и тем самым снизить риск атеросклероза.
В этом выпуске Ando et al. 1 показывают, что комбинированная терапия с ингибитором ренин-ангиотензиновой системы и тиазидом в низких дозах полезна в случаях, когда блокатор кальциевых каналов не обеспечивает адекватного контроля гипертонии. Этот результат свидетельствует о том, что у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией после лечения монотерапией амлодипином одной из стратегий достижения целевого контроля артериального давления является переход на комбинированную терапию телмисартаном и низкими дозами гидрохлоротиазида.
У пациентов с нечувствительностью к соли тиазидные диуретики вызывают большее снижение артериального давления, чем блокаторы кальциевых каналов. Поэтому необходимо выяснить фон пациентов с нечувствительностью к соли и без нее.
Сообщалось о некоторых различиях во влиянии различных БРА на уровни мочевой кислоты в сыворотке. Поэтому нам необходимо прояснить различные полезные и неблагоприятные побочные эффекты, связанные с различными комбинациями БРА и диуретиков.
В этом протоколе не было значительных различий в профилях глюкозы и липидов между двумя группами через 12 недель. Однако еще предстоит установить, сохранялось ли это сходство в течение более длительных периодов времени.
Следовательно, необходимо изучить долгосрочное ингибирующее действие этих комбинированных методов лечения на сердечно-сосудистые факторы. Первичной конечной точкой лечения гипертонии является профилактика сердечно-сосудистых, церебральных и почечных осложнений. Хотя артериальная гипертензия является основным фактором риска атерогенности, она никогда не возникает независимо от других факторов риска.Соответственно, мы должны сосредоточиться на влиянии комбинированной терапии на долгосрочные сердечно-сосудистые события и всесторонне лечить все факторы риска, включая артериальную гипертензию, аномальный метаболизм глюкозы или липидов, а также кластеры факторов риска, такие как метаболический синдром, с использованием комбинации соответствующих гипотензивных препаратов. .
Ссылки
- 1
Андо К., Иссики М., Такахаши К. Эффект от перехода с амлодипина на комбинированную терапию с телмисартаном и низкими дозами гидрохлоротиазида. Hypertens Res 2009; 32 : 748–752.
CAS Статья Google ученый
Скачать ссылки
Информация об авторе
Принадлежность
Узел K находится на кафедре сердечно-сосудистой и почечной медицины, Университет Сага, Сага, Япония
Узел Коичи
Автор корреспонденции
Переписка Koichi Node.
Об этой статье
Цитируйте эту статью
Узел, К. Преимущества и риски комбинированной терапии при гипертонии. Hypertens Res 32, 727–728 (2009). https://doi.org/10.1038/hr.2009.103
Ссылка для скачивания
ФИКСИРОВАННЫЕ ПРОТИВОГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ТРОЙНОЙ КОМБИНАЦИИ ВЫСОКИХ ДОЗ …: Журнал гипертонии
Цель:
для оценки эффективности и безопасности использования 3 гипотензивных препаратов, включая блокатор кальциевых каналов, блокатор ренин-ангиотензиновой системы и тиазидный диуретик с максимальной дозой в течение 3 месяцев у пациентов с длительной неконтролируемой артериальной гипертензией.
Устройство и методика:
Обследовано 117 пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, подтвержденной кабинетом и суточным амбулаторным мониторингом артериального давления (СМАД). Все пациенты использовали 3,6 ± 0,1 гипотензивных препаратов в свободных комбинациях. По тесту Мориски-Грина приверженность была умеренной или низкой у 80% пациентов. После базового обследования пациенты начали лечение трехкомпонентной комбинацией фиксированных доз (FDC) валсартана 320 мг / гидрохлоротиазида 25 мг / амлодипина 10 мг в сутки.Среднее исходное систолическое / диастолическое АД составило 170,2 ± 1,6 / 98,8 ± 1,2 мм рт. Ст., Суточное амбулаторное АД — 160,3 ± 1,3 / 93,3 ± 1,1 мм рт. Ст.
Результатов:
Через 3 месяца лечения тройной комбинированной таблеткой целевое АД по результатам кабинета и СМАД достигнуто у 57,3% пациентов. У пациентов с контролируемой артериальной гипертензией (АГ) при окончательной оценке была снижена распространенность отсутствия погружения (37% против 19%, P <0,01). Остальные 50 пациентов были классифицированы как пациенты с резистентной гипертензией (RH).Пациенты с RH имели более длительную продолжительность артериальной гипертензии, более высокий уровень альдостерона в плазме и суточных метанефринов в моче, более высокий уровень натрия в суточной моче и были включены больше пациентов с ожирением, сахарным диабетом, хронической болезнью почек (ХБП) и ишемической болезнью сердца, чем пациенты с АГ. (все P <0,05). Во время исследования не было никаких побочных эффектов, таких как головокружение, предобморочное состояние или обморок, а также головная боль. В конце лечения у пациентов с АГ без начальной ХБП уровень креатинина увеличился на 12,8% (P = 0.003), а СКФ снизилась на 10,0% (P = 0,004).
Выводы:
Применение фиксированной тройной комбинации высоких доз гипотензивных препаратов нормализует офисное и суточное АД у 57% пациентов и дифференцирует пациентов с истинным резус-фактором среди пациентов с низкой приверженностью к лечению и неэффективной предыдущей многокомпонентной терапией.