Как вылечить болезнь паркинсона: Болезнь Паркинсона – причины возникновения, признаки и симптомы, лечение болезни Паркинсона — Оформление в психоневрологический интернат, дом престарелых

Как вылечить болезнь паркинсона: Болезнь Паркинсона – причины возникновения, признаки и симптомы, лечение болезни Паркинсона

Содержание

Болезнь Паркинсона можно вылечить с помощью инновационного геля

Ученые из Австралийского национального университета (ANU) совместно с исследователями Института неврологии и психического здоровья Флори создали новый тип гидрогеля, который может принципиально изменить тактику лечения болезни Паркинсона.

Гель может быть также использован для лечения других неврологических состояний, например, последствий инсульта.

Созданный новый гель состоит из аминокислот (из них формируются белки) и он служит своеобразным шлюзом для введения стволовых клеток в мозг и поможет восстанавливать поврежденные ткани за счет выделения белка, стимулирующего рост (GDNF).

Стволовые клетки при размещении в геле меньше подвержены стрессу при имплантации в мозг, что позволяет им хорошо интегрироваться.

При встряхивании или приложение энергии вещество геля переходит в жидкую форму, что позволяет вводить его в мозг через тонкую иглу. После попадания в мозг гель вновь становится твердым и поддерживает стволовые клетки, которые могут заместить погибшие дофаминовые нейроны.

Профессор Клэр Пэриш из лаборатории развития стволовых клеток и нейронов в Институте Флори говорит, что им удалось на животной модели болезни Паркинсона продемонстрировать, что гель значительно увеличивает выживаемость имплантированных дофаминовых нейронов.

В лечении болезни Паркинсона широко используются препараты, связанные с дофамином, но большинство из них имеют массу побочных действий и кумулятивный эффект со временем нарастает.

В то же время, трансплантация стволовых клеток в этом гидрогеле позволит исключить побочные эффекты медикаментов и восстановить выработку дофамина с помощью однократной процедуры.

Профессор Нисбет считает, что гидрогель позволит также лечить последствия инсульта или помогать в восстановлении хрящевой ткани коленных или плечевых суставов.

Возможность восстановления хрящевой ткани была также подтверждена на животных моделях повреждения суставов.

Технология создания гидрогеля достаточно простая и со временем может быть широко использована в клинике, но для окончательного внедрения необходимы масштабные клинические испытания.

Результаты исследования были опубликованы в журнале Advanced Functional Materials.

В Уфе научились лечить болезнь Паркинсона — Российская газета

Специалистами Республиканской клинической больницы (РКБ) имени Куватова проведены операции пациентам, страдающим тяжелым заболеванием центральной нервной системы — болезнью Паркинсона. До сих пор лечить этот недуг брались только в ведущих клиниках Москвы, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга.

Вере Алексеевой до операции из-за сильнейшей дрожи в руках трудно было делать самые простые вещи: застегивать пуговицы на одежде, держать в руках чашку. Консервативное лечение не помогало. Тогда за дело взялись нейрохирурги.

— Во время операции мы ликвидировали пораженный болезнью очаг головного мозга и мгновенно увидели результаты сделанного — дрожание прекратилось прямо на операционном столе, — сказал врач Александр Сафин.

Всего уфимские нейрохирурги вместе с коллегами из Екатеринбурга провели четыре подобных операции. Все — успешные. Для пациентов они бесплатны.

— В стационаре после оперативного вмешательства, которое проводилось с помощью малоинвазивного метода, больные находились не более пяти-шести дней, — уточнил Александр Сафин. — Теперь они смогут обслуживать себя без посторонней помощи.

Еще недавно болезнь Паркинсона, которую называют «дрожательным параличом», поражала в основном пожилых, после 70-80 лет. Сегодня недуг заметно помолодел: из четырех пациентов уфимских нейрохирургов двое — в возрасте 50 и 46 лет. Для них вопрос качества жизни, который решают высокотехнологичные операции, особенно актуален.

— Такие операции стали возможными благодаря тому, что в новом корпусе хирургического отделения появилось необходимое оборудование, оснащение, — говорит главный врач РКБ Ринат Нагаев. — Были подготовлены высокопрофессиональные специалисты. Александр Сафин, например, прошел обучение в НИИ нейрохирургии имени Бурденко под руководством доктора медицинских наук, руководителя группы функциональной нейрохирургии профессора Владимира Шабалова.

— За помощью в лечении к нам уже начали обращаться жители соседних регионов, — замечает замминистра здравоохранения РБ Зуфар Муртазин. — Если республика будет включена в федеральную программу оказания высокотехнологичной помощи, башкирские нейрохирурги готовы поставить уникальные операции по лечению болезни Паркинсона на поток.

Болезнь Паркинсона можно вылечить, заявляют создатели необычного геля

Гидрогель — это трехмерная сетка из полимеров, которые могут разбухать в воде и удерживать большое количество влаги, сохраняя при этом структуру. Чтобы материал считался гидрогелем, на воду должно приходиться не менее 10% от общего веса или объема. Именно благодаря воде гидрогели отличаются пластичности. Поэтому, оказываясь в тканях тела, они прекрасно подстраиваются под среду. Гидрогели могут становиться жидкими под воздействием внешних факторов, например, изменения температуры, кислотности. После того, как контакт с таким фактором исчерпал себя, он возвращается в свою изначальную форму.

В основе нового материала лежат аминокислоты, «строительные блоки» белков. Созданный гидрогель гарантирует доставку в мозг стволовых клеток, которые уже на месте превратятся в нейроны, и помогает восстановить поврежденные ткани за счет высвобождения белка GDNF (глиального нейротрофического фактора), стимулирующего процессы роста. По словам разработчиков, гель защищает чувствительные к стрессу стволовые клетки от внешних воздействий. Это повышает шансы на успешную интеграцию в ткани головного мозга.

Гель можно легко превратить в жидкость. Это позволяет его вводить очень тонкой иглой прямо в мозг. Там он вновь затвердевает, создавая поддерживающую систему для стволовых клеток, которые призваны заменить умершие вследствие болезни или травмы нейроны. Известно, что при болезни Паркинсона страдают нейроны, выделяющие дофамин — важное соединение, передающее сообщение между нервными клетками.

Было наглядно показано, что благодаря гидрогелю можно увеличить выживаемость стволовых клеток и получающихся из них дофаминовых нейронов. В рамках эксперимента ученые вводили гель лабораторным мышам, страдающим от животной формы болезни Паркинсона. Инъекции позволяли вернуть животным подвижность и улучшали их координацию. Это говорило о том, что клетки прижились.

Напомним: на сегодняшний день нет препаратов, обращающих течение болезни Паркинсона вспять. Однако есть средства, купирующие симптомы за счет повышения уровня дофамина в мозге. К сожалению, подобные средства имеют серьезные побочные эффекты при длительном приеме. К примеру, возможны самопроизвольные движения, нарушения сна, возбуждение, головокружение. Для сравнения: стволовые клетки не провоцируют побочных реакций. К тому же, одной инъекции клеток может хватить на несколько лет.

Созданный гидрогель в теории способен доставлять в целости и сохранности стволовые клетки в любую часть тела. Немаловажный момент — помимо универсальности, гидрогель отличается относительно низкой стоимостью и простотой производства. Все это дает надежду на его быстрое внедрение в клиническую практику. Правда, сначала ученым предстоит доказать его безопасность и эффективность на добровольцах.

Пансионат для больных Паркинсоном в СПб

Основная информация о Болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона – неизлечимое неврологическое заболевание, разрушающее физическое и умственное здоровье человека. Это диагноз, который отражается и на больном, и на всех его близких. До сих пор доподлинно неизвестно, что влияет на развитие болезни, и как разработать эффективную систему профилактики. И всё же многие специалисты согласны с тем, что заболевание вызывается сочетанием экологических и генетических факторов. Возможно, что уже сегодня или завтра ученые откроют ген или изобретут лекарство, которое обратит болезнь вспять. А пока нужно использовать любые доступные способы лечения, чтобы замедлить развитие патологии и приостановить дегенеративные изменения двигательной функции.

Что же такое болезнь Паркинсона?

В основном заболевание развивается у людей пожилого возраста. Опасный рубеж – 60 лет.

Еще в 1817 году течение болезни объяснил хирург из Великобритании James Parkinson, связав неуправляемое дрожание рук с дегенеративным, необратимым расстройством двигательной системы.

Состояние больного можно немного поддержать и слегка облегчить, но излечить невозможно.

Можно ли понять, что у родного человека Паркинсон

У болезни есть нулевая стадия, когда уже произошла массовая гибель нервных клеток, передающих импульсы от головного мозга к мышцам и обратно, но это не проявляется никаким образом. Обычно пациент или его родственники замечают первую стадию – бесконтрольное подергивание кисти одной руки. Если заболевание продолжит прогрессировать, начнут проявляться дополнительные признаки:

Дрожание или, выражаясь научным языком, тремор обеих рук.
Непроизвольное подергивание нижних конечностей.
Покачивание и подергивание головой, моргание, движение челюстью, как будто человек что-то пережевывает.

Постепенно к этим симптомам присоединяется скованность движений, неспособность держать равновесие, невнятная речь, спутанность сознания, сутулость.

Если на первых трех стадиях заболевания человек еще может самостоятельно себя обслуживать, то в случае перехода болезни на четвертую или пятую степень, необходим профессиональный уход. Это серьезная инвалидность, когда человек не может встать с постели или не в состоянии передвигаться без посторонней помощи.

Не стоит отчаиваться, а главное, опускать руки. Да, Паркинсон – это приговор и вылечить болезнь не представляется возможным. Однако, существуют медикаменты, действие которых направлено на замедление дегенеративных процессов. Кроме того, разработаны физические упражнения для поддержания и улучшения двигательных функций.

Человек с диагнозом Болезнь Паркинсона может длительное время оставаться дееспособным и сохранять необходимую для самообслуживания двигательную активность.

Что делать, чтобы не заболеть паркинсонизмом?

Заболев, каждый человек пытается выяснить причину. Простуда – переохлаждение, грипп – контакт с вирусоносителем, язва желудка – неправильное питание и так далее. Почему же развивается данное заболевание?

Болезнь описана 200 лет назад, но врачи до сих пор не могут объяснить, что запускает необратимый процесс гибели клеток. Выявлены некоторые факторы, способствующие развитию болезни:

Возраст, а точнее старение организма. Возрастные изменения приводят к естественному отмиранию нейронов. Это приводит к уменьшению выработки дофамина. Как результат – диагноз «дрожательный паралич».

Возникает закономерный вопрос: «Почему заболевание помолодело?» Все чаще наблюдаются случаи развития болезни у людей до 40 лет – около 20% от общего количества заболевших.

Наследственность. Ученые еще не выделили ген, но родственная взаимосвязь все-таки присутствует. У 20% больных есть родственники с аналогичным диагнозом.
Окружающая действительность. Загрязненный воздух, вода и пища способны привести к гибели нейронов и развитию патологии.
Медикаменты. Очень часто люди сами ставят себе диагноз и назначают лечение. Прием нейролептиков или антидепрессантов может привести к Паркинсону.
Заболевания и травмы головного мозга. Некоторые вирусные и бактериальные инфекции способны проникать в мозг и повреждать структуру базальных ганглиев. Опасность представляют серьезные ушибы и сотрясения.
Образ жизни. Этому нет прямых доказательств, но недосыпание, постоянный стресс и депрессия могут повлечь гибель нейронов.
Заболевания. Злокачественные новообразования, эндокринные заболевания, атеросклероз могут стать «пусковым механизмом» развития Паркинсона.

Не так давно был открыт еще один фактор, вызывающий паркинсонизм – употребление наркотиков с марганцем. Кто в группе риска?

Механизм развития болезни до конца не изучен, поэтому установить возможную группу риска сложно, хотя этому и посвящаются научные труды. Врачи ввели термин – посттравматический паркинсонизм. Болезнь запускается после серьезных черепно-мозговых травм.

Данное заболевание признано профессиональной болезнью боксеров. Самый известный пациент с этим диагнозом – Мухаммед Али.

На всей планете около 4 миллионов человек больных Паркинсоном. Но сколько из них профессиональные боксеры – неизвестно. Мухаммед Али – яркий пример тому, как следует противостоять страшному диагнозу, который был ему поставлен в 1984 году. Он продолжил спортивную карьеру и даже выигрывал последние бои. А спустя 13 лет открыл лечебный центр для людей с двигательными расстройствами.

Если говорить о группе риска, то в нее попадают мужчины в возрасте старше 50 лет. По статистике, слабый пол меньше страдает от этой болезни. Большую роль играет род деятельности. Обычно это интеллектуалы, занятые научной деятельностью и ведущие активный образ жизни.

Чем грозит Паркинсон?

Как уже отмечалось, болезнь нельзя направить вспять, но можно отдалить осложнения. Ухудшение состояния происходит у людей преклонного возраста и в случае длительного течения болезни. Осложнения могут быть следующего характера:

Психотические расстройства.

Проявляется острым психозом, паническими атаками, галлюцинациями и иллюзиями.

Вегетативная дисфункция.

Статистически приводятся следующие наиболее частые нарушения в процентах от общего числа пациентов тяжелыми осложнениями – 87,4% ночное недержание мочи, 80,8% – запоры, 70,9% – слюнотечение, 66% – снижение массы тела.

Акинетический криз.

Проявляется в нарушении способности глотания жидкости и пищи. Пациент перестает ориентироваться в пространстве. Развивается депрессивное состояние, общая усталость.

В таком состоянии люди нуждаются в постоянном наблюдении. За ними требуется уход со стороны родственников либо профессиональных медицинских работников. В случае невозможности постоянного нахождения рядом с человеком, заботу о нем лучше доверить пансионату для пожилых людей.

Можно ли вылечить болезнь?

Как уже говорилось, Болезнь Паркинсона невозможно вылечить. Но это не указывает на то, что нужно сложить руки и не предпринимать никаких действий в ожидании неминуемого конца. Яркий пример жизни и смерти Мухаммеда Али доказывает, что человек с таким диагнозом может приносить пользу обществу и нормально жить, а не доживать остаток своих дней. А кому сколько отмерено – известно только Богу.

Поэтому при первом подозрении на развитие болезни нужно обратиться за помощью в больницу. На первой стадии болезнь успешно купируется медикаментозными препаратами. Пациенту регулярно вводится недостающее вещество. Происходит ремиссия и возвращение пациента к привычному жизненному укладу.

В случае ухудшения состояния, развития осложнений, перехода на третью стадию пациенту показана операция. В мозг имплантируется мозговой стимулятор. В грудную клетку вставляется генератор, контролирующий частоту и интенсивность сигналов. Таким образом, можно убрать скованность мышц, восстановить двигательную активность и устранить двигательный паралич.

Болезнь нуждается в лечении как медицинскими препаратами, так и физиологическими процедурами, включая лечебную физкультуру.

Исследования

Исследования возможности полного излечения от болезни Паркинсона проходят во всех развитых странах мира. Ученые ставят реальные цели – восстановление потерянных функций, предотвращение развития заболевания. Каждый год появляются новые лекарственные препараты и варианты терапии.

Но не спешите использовать появившиеся ноу-хау без рекомендации врача. Очень часто мошенники пользуются душевной болью близких людей, предлагая за баснословные деньги медикаменты или аппараты, способные якобы полностью устранить болезнь. К сожалению, панацеи на сегодняшний день еще не придумано. Но это не значит, что открытие не произойдет завтра или через неделю.

Статистика

Болезнь Паркинсона или БП изучается всестороннее. Например, совершенно непонятна ее распространенность в различных странах мира. Статистические данные за 2016 год указывают, что наименьшее количество больных с таким диагнозом зафиксировано в Эфиопии – 7 человек на 100 тысяч населения. Самый высокий показатель в Аргентине – 657 человек на 100 тысяч населения. По другим странам имеем следующие показатели, исчисляемые в случаях постановки диагноза на 100 тысяч человек:

Норвегия – 102;
Швеция – 115;
Великобритания – 139;
Италия – 168;
Германия – 183;
Россия – 238;
Канада – 244;
США – 329;
Китай (КНДР) – 522.

С чем связан такой разброс данных – установить сложно. Если брать данные в отношении возраста пациентов, то получаем такие цифры в расчете на 100 тысяч человек:

Больные в возрасте до 40 лет – 5 человек;
Больные возрастной категории от 40 до 70 лет – от 300 до 700 человек;
Больные в возрасте старше 70 лет – свыше 700 человек.

Исследование проводилось кафедрой неврологии РМАПО. Данные усредненные для всей человеческой популяции. Как показывает анализ, заболеванию больше подвержены люди пожилого возраста. В целом в мире наблюдается увеличение заболеваемости. Врачи это связывают с увеличением общей продолжительности жизни.

В области медицины продолжат регулярно совершать различные открытия. Возможно, через год, а может быть и раньше изобретут лекарство, которое поможет полностью излечиться от Болезни Паркинсона. Но пока нужно надеяться и верить, так как прогноз для таких больных не всегда благоприятный. По данным неумолимой статистики через 15-20 лет после диагностирования болезни от 40 до 75% пациентов нуждаются в постоянном уходе, которую им могут предоставить родственники. Но лучше доверить заботу о дорогих людях профессионалам.

В наших пансионатах для пожилых людей персонал обеспечивает профессиональный уход, который особенно необходим при тяжелом течении болезни. Для каждого пациента разрабатывается индивидуальная реабилитационная программа. Разноплановая терапия помогает улучшить качество жизни и замедлить развитие болезни. Часто пациенты нуждаются в круглосуточной заботе, особенно когда болезнь заметно прогрессирует. Такое внимание окажут в платном специализированном пансионате.

Не знаете как обеспечить качественный уход близкому человеку?

Мы поможем!

8 (812) 245-66-20

В сети пансионатов «Вита» мы гарантируем Вам полноценную заботу.

Помогаем с транспортировкой в пансионат.

Мы предлагаем

Проживание в комнате для одного, двух, трех или четырех постояльцев по выбору.

Диетическое сбалансированное питание. Только качественные и свежие продукты.

Игры, занятия спортом, прогулки на свежем воздухе, концерты и многое другое.

Контроль самочувствия и принятия назначенных врачом лекарственных препаратов.

Полный медицинский уход и контроль здоровья 24 часа в сутки (сопровождение, помощь в принятии пищи, проведении гигиенических процедур).

Предоставление специализированного оборудования и средств технического ухода.

Регулярную смену постельного белья, стирка одежды.

Помощь в проведении гигиенических процедур.

Оптимальное соотношение цены и качества для вас и ваших близких.

Вылечить болезнь Паркинсона у макак

Болезнь Паркинсона занимает твёрдое второе место среди нейродегенеративных заболеваний. Во время неё в чёрной субстанции мозга гибнут дофаминергические нейроны. Пока что единственный более-менее эффективный метод – даже не лечения, а ослабления симптомов – это глубокая стимуляция мозга (DBS). Правда, как этот метод работает, неврологи до конца не понимают. Однако в последнее время всё больше групп работает над методами трансплантации в мозг собственных нейронов человека – вместо погибших. Их получают перепрограммированием клеток кожи в индуцированные стволовые плюрипотентные клетки, а затем последние превращают в нейроны. Однако всегда есть вероятность образования из таких клеток опухолей. Именно поэтому клинические испытания на людях пока не начинались.

Яванский макак (Macaca fascicularis)

Muhammad Mahdi Karim / Wikimedia Commons

В новом выпуске Nature авторы впервые представили результаты долгосрочных испытаний такого метода на приматах. Авторы из японского Университета Киото и шведского Университета Лунда получили 11 линий клеток-предшественников дофаминергических нейронов, перепрограммировав клетки от восьми здоровых людей и троих пациентов с болезнью Паркинсона, а затем имплантировали их в мозг 11 яванских макак (Macaca fascicularis) с моделью заболевания. В этой модели в мозг макак вводили нейротоксин МТФП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), который разрушает дофаминергические нейроны чёрной субстанции и вызывает симптомы болезни Паркинсона.
Формула МТФП
Как выяснилось, клетки-предшественники прекрасно прижились и образовали новые нейроны, которые начали функционировать, создав новую дендритную сеть.
Авторы статьи отмечают два важных результата своих экспериментов. Во-первых, трансплантация человеческих дофаминергических нейронов улучшила симптомы болезни на 40-55% и улучшение продолжалось 21 месяц, а во-вторых – минимум на протяжении 24 месяцев ни на ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография), ни на МРТ не обнаруживались какие-либо новообразования.
Долгосрочные изменения в мозге макак
T. Kikuchi et al. / Nature, 2017
Подобное доклиническое испытание нового метода может стать последним шагом перед испытанием трансплатации собственных «выращенных» дофаминергических нейронов людям, страдающим болезнью Паркинсона.
Алексей Паевский
Оригинал текста на сайте Нейроновости
Болезнь Паркинсона: причины, симптомы — цена остеопатического лечения в Москве в клинике Остеосфера
СИМПТОМЫ ПАРКИНСОНА
Тремор конечностей и частей тела:

Скованные и медленные движения;

Мышечная ригидность;

Потеря контроля над телом;

Нарушение пищеварения;

Гиперфункциональность желез;

Нарушение функций систем органов.

Визуальный осмотр предоставляет яркую картину, которая позволяет поставить предварительный диагноз, однако дополнительная диагностика в виде КТ, МРТ и УЗД имеет место быть.
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ + ОПЕРАЦИЯ
На данный момент активно ведутся исследования этой болезни. Сейчас используется целая группа препаратов, которые замедляют разрушение нейронов, ослабляя симптоматику заболевания, однако конкретного лечения пока нет. Также в терапии практикуется хирургическая активизация отдельных участков мозга, но на практике она несёт больше риска, чем пользы.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОВРЕЖДЕННЫХ СТРУКТУР С ПОМОЩЬЮ ОСТЕОПАТИИ
Своевременное обращение к остеопатии означает получение продуктивного и быстрого результата в лечении болезни Паркинсона. Остеопатия снизит необходимость принятия препаратов, а в перспективе и вовсе позволит отказаться от них. Получить грамотную консультацию и терапию можно у квалифицированного специалиста, который обладает богатым опытом работы с паркинсонизмом.
Снижение симптоматики заболевания и торможение его развития от остеопатических методик доказаны на практике. Уже первый месяц даёт яркие результаты улучшения общего состояния, а в течение полугода возвращается утраченная координация, осанка, одновременно пропадает скованность движений. Комплекс упражнений и остеопатических процедур позволяет улучшить работу многих систем организма, которые повреждаются вследствие болезни.
Болезнь Паркинсона: 5 причин для надежды
Нет никаких сомнений в том, что диагноз болезни Паркинсона меняет жизнь и меняет жизнь, но это не конец жизни, как вы его понимаете. У пациентов с болезнью Паркинсона есть много причин для надежды: от передовых исследований до более качественного образования, которое поможет вам оставаться в центре внимания.
Вот пять, и это лишь некоторые из них.
Причина 1: более здоровое и продолжительное время жизни: Люди с болезнью Паркинсона живут дольше — но также и лучше.«Мы все лучше справляемся с осложнениями болезни. Пациенты живут дольше и лучше, чем в прошлом, даже без каких-либо лекарств », — говорит Лиана Розенталь, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и директор клинического ядра Центра исследований болезни Паркинсона Морриса К. Удалла. Центр передового опыта.
Причина 2: Более ранний диагноз: Чем раньше будет выявлена болезнь Паркинсона, тем эффективнее ее можно будет лечить.По словам Розенталя, попытки сосредоточить внимание на этой болезни на более ранних стадиях продолжаются, хотя в настоящее время она все еще считается «клиническим диагнозом». «Это означает, что не существует анализов крови или изображений, которые могли бы точно сказать нам, что у вас болезнь Паркинсона». Исследователи ищут способы выявить признаки или симптомы на более ранних стадиях. Например, ученые в Англии разработали неинвазивный глазной тест, который может обнаружить болезнь Паркинсона до появления физических симптомов. Наблюдение за изменениями в сетчатке может дать ключ к разгадке.
Причина 3: передовые лабораторные исследования: В Johns Hopkins исследования взаимодействия генов, связанных с болезнью Паркинсона, могут предложить новые и лучшие варианты лечения. Например, продолжающееся исследование того, как ген болезни Паркинсона LRRK2 (также называемый LARK2) взаимодействует с другими генами Паркинсона, приводит к лучшему пониманию того, как болезнь прогрессирует — и как ее можно замедлить.
Причина 4: Клинические испытания: Как и в случае с любой другой болезнью, клинические испытания предлагают исследователям возможность найти более эффективные способы выявления, лечения и лечения таких заболеваний, как болезнь Паркинсона.Но испытания также являются прекрасной возможностью для вас, как для пациента с болезнью Паркинсона, помочь в открытии методов лечения. В 1997 году Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS, часть Национальных институтов здравоохранения) учредил Центры передового опыта NINDS Морриса К. Удалла по программе исследований болезни Паркинсона. Джона Хопкинса — участвующий центр.
Причина 5: Расширенные методы лечения: Одно из многообещающих методов лечения — глубокая стимуляция мозга или DBS. Эта форма терапии использует электрическую стимуляцию мозга для лечения двигательных проблем, связанных с болезнью Паркинсона, таких как тремор, скованность, трудности при ходьбе и замедление движений, и может быть вариантом, когда лекарства становятся менее эффективными или побочные эффекты становятся слишком обременительными.
В исследовании, финансируемом NINDS и Департаментом по делам ветеранов, DBS — по сравнению с лекарствами и физиотерапией для лечения симптомов Паркинсона — превосходил их в улучшении двигательных симптомов и качестве жизни.
Болезнь Паркинсона: чем могут помочь стволовые клетки?
Лечение болезни Паркинсона стволовыми клетками все еще находится на ранних стадиях разработки клинического продукта. Некоторые из наиболее важных достижений последнего времени включают разработку методов создания нейронов, продуцирующих дофамин, в лаборатории; исследования, как повысить эффективность трансплантатов и избежать побочных эффектов; и исследования, изучающие, как развивается болезнь и как клетки могут помочь в разработке новых лекарств, чтобы остановить это.
Исследование замены клеток: некоторые недавние примеры
Исследователи, сосредоточившиеся на создании дофаминовых нейронов из стволовых клеток для заместительной клеточной терапии, недавно сформировали сопоставление, чтобы поделиться нашим опытом и информацией между командами, чтобы обеспечить более безопасный и эффективный подход. эффективная ячейка для клинических испытаний. G-FORCE PD — это название этой подборки, в которую входят мировые лидеры в этой области из Японии, Швеции, Великобритании и США.
Наши исследования на животных моделях БП показали, что дофаминовые нейроны человека, полученные из ЭСК и ИПСК, могут созревать до желаемого типа клеток, созревать и функционировать как дофаминовые нейроны в животных моделях БП, и, что важно, не продемонстрировали никакой способности к вызвать чрезмерный рост.Недавно мы также продемонстрировали, что дофаминовые нейроны, которые мы производим в лаборатории, почти идентичны нейронам человеческого плода. У нас есть протоколы, которые позволяют нам очень точно производить большое количество этих человеческих дофаминовых нейронов из ESC, что приводит к более чистой популяции клеток клинического уровня для использования в клинических испытаниях.
Поделившись своими результатами, мы надеемся как можно скорее начать ряд клинических испытаний с использованием как ЭСК, так и ИПСК без ущерба для качества, эффективности и безопасности клеток, которые мы производим для первых клинических испытаний на людях.
Исследования болезней и лекарств: недавний пример
Ученые используют iPS-клетки для исследования генетических проблем, которые делают некоторых людей предрасположенными к болезни Паркинсона. Исследовательская группа Тило Куната в Эдинбурге, Великобритания, делает это, создавая iPS-клетки от матери и дочери с известной генетической причиной болезни Паркинсона. У матери болезнь Паркинсона, но ее дочь не унаследовала генетическую проблему. Сравнивая способность разных iPS-клеток создавать нейроны и внимательно изучая эти нейроны, исследователи надеются узнать больше о том, как работает болезнь, и найти новые лекарства для ее лечения.
Болезнь Паркинсона | Гарвардский институт стволовых клеток (HSCI)
Сотрудничество Гарвардского института стволовых клеток обнаруживает новые лекарственные мишени для лечения болезни Паркинсона и способы восстановления клеток мозга, поврежденных этой болезнью.
Что общего у Мухаммеда Али и Майкла Дж. Фокса? Они оба необычные люди, у которых развилась очень распространенная болезнь в особенно трагическом раннем возрасте.
Примерно один-два процента населения старше шестидесяти получают диагноз болезни Паркинсона, хотя ученые считают, что это может быть очень консервативной оценкой.В настоящее время известно, что по крайней мере один миллион американцев живет с этим заболеванием, которое начинается с легкого тремора рук и прогрессирует до тех пор, пока пациент не может ходить без посторонней помощи.
Эти симптомы связаны с гибелью клеток в части мозга, называемой черной субстанцией, которая производит нейромедиатор дофамин. Причина гибели клеток, которая приводит к появлению симптомов болезни Паркинсона, неизвестна, хотя предполагается сочетание генетических факторов и факторов окружающей среды.
Новые возможности
Исследователи Гарвардского института стволовых клеток (HSCI) быстро продвигаются в понимании болезни Паркинсона.
Модель болезни пациента
Главный преподаватель ИСКЧ и директор Исследовательского института нейрорегенерации в больнице Маклин Оле Исаксон, доктор медицины, при финансовой поддержке ИСКЧ, Гарвардского консорциума Миллера по разработке методов лечения нервной системы и Национального института здравоохранения создал клетки мозга, которые производят дофамин. , собранные из клеток кожи пациентов с болезнью Паркинсона.
Исаксон организовал трансформацию путем биологического перепрограммирования зрелых клеток кожи в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, а затем побудил стволовые клетки стать дофаминергическими нейронами. Нейроны также были сделаны из клеток кожи, собранных у людей с генетическими мутациями, связанными с высоким риском болезни Паркинсона.
Создание этой модели болезни in vitro обеспечивает мощную платформу для изучения болезни Паркинсона вне тела. В журнале Science Translational Medicine Исаксон и его команда сообщили, что многие мутации, связанные с болезнью Паркинсона, влияют на функцию митохондрий, клеточных органелл, ответственных за производство энергии.В сотрудничестве с директором HSCI по трансляционной медицине Ли Рубином, доктором философии, лаборатория Айзексона начала идентифицировать соединения, которые могут устранить симптомы болезни в клеточных линиях, полученных от людей, несущих мутации Паркинсона.
Ремонт мозга
Ученые HSCI также изучают, как заменить нейроны, разрушенные при болезни Паркинсона и других расстройствах нервной системы. В лаборатории главного преподавателя ИСКЧ Паолы Арлотты, доктора философии, разрабатываются новые подходы к восстановлению функции нервной системы путем превращения одного типа уже дифференцированного мотонейрона в другой.Ее работа, которая в основном используется для изучения бокового амиотрофического склероза (обычно называемого БАС или болезнью Лу Герига), имеет широкие последствия для болезни Паркинсона. Арлотта хочет знать, как эти перепрограммированные клетки функционируют в головном мозге, и использовать это понимание для воссоздания связей между клетками мозга, разрушенных БАС и болезнью Паркинсона.
Лаборатория главного преподавателя ИСКЧ Вика Хуана занимается лечением болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, которые возникают, когда нейроны склеиваются аномально свернутыми и скомпонованными белками.Революционные достижения в технологии стволовых клеток позволяют его лаборатории взять небольшой кусочек кожи у пациента и преобразовать клетки кожи в стволовые клетки (так называемые «индуцированные плюрипотентные стволовые клетки» или iPS-клетки). Из этих стволовых клеток команда Хураны может создать любую ткань в теле, включая клетки мозга. Таким образом, впервые в истории ученые могут наблюдать, как аномалии этих заболеваний развиваются «в блюде». В 2013 году его лаборатория выявила аномалии, возникающие в результате неправильного свертывания белков в нейронах, полученных из стволовых клеток, у пациентов с болезнью Паркинсона.Что еще более важно, они показали, что такие аномалии можно обратить вспять, манипулируя генами пациентов («редактирование генома») или подвергая клетки воздействию молекул, подобных лекарствам.
Другой аспект болезни Паркинсона изучается членским факультетом ИСКЧ У. Шивраджем Сохуром, доктором медицины, доктором философии. Он и его коллеги сосредотачиваются на молекулярных изменениях, которые вызывают рост нервных клеток как в процессе развития, так и во взрослом возрасте. Эти исследования — первые шаги к восстановлению областей мозга, пораженных такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона.
Исследователи HSCI применяют ряд дополнительных подходов, которые помогут нам понять, что вызывает болезнь Паркинсона, как она прогрессирует и как можно заменить поврежденные нейроны. Сотрудничество, ставшее возможным благодаря сети HSCI, ускорит перевод основных исследований болезни Паркинсона в клинические методы лечения этой болезни.
Болезнь Паркинсона | Диагностика и лечение болезни Паркинсона
Диагностика болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона в основном диагностируется на основании симптомов, истории болезни и неврологического осмотра.Нейровизуализация, такая как МРТ, иногда используется для исключения других заболеваний с похожими симптомами. Пациентам может быть назначен леводопа для подтверждения диагноза. Если леводопа купирует двигательные нарушения, то диагноз БП считается подтвержденным.
Лечение болезни Паркинсона
Не существует известного лекарства от болезни Паркинсона, поэтому цель лечения — контролировать эффекты симптомов. Некоторые распространенные лекарства — это предшественники дофамина, агонисты дофамина и холинолитики.
Изменение образа жизни, а также физиотерапия, профессиональная терапия и логопедия могут помочь пациенту с БП улучшить качество своей жизни.
Со временем симптомы могут перестать поддаваться медикаментозному лечению. Хирургическое вмешательство считается неэффективным. Бомонт был лидером в использовании процедуры под названием «Глубокая стимуляция мозга» для лечения различных неврологических и двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона. Глубокая стимуляция мозга, также называемая DBS, использует хирургически имплантированное медицинское устройство с батарейным питанием, называемое нейростимулятором — похожее на кардиостимулятор и размером примерно с секундомер — для доставки электрической стимуляции в целевые области мозга, которые контролируют движение, блокируя аномальные нервные сигналы, вызывающие тремор и симптомы болезни Паркинсона.
В отличие от других видов операций по поводу болезни Паркинсона, DBS не повреждает здоровую ткань мозга, разрушая нервные клетки. Таким образом, если в будущем будут разработаны новые, более перспективные методы лечения, процедура DBS может быть отменена. Кроме того, стимуляция от нейростимулятора легко регулируется — без дополнительного хирургического вмешательства — при изменении состояния пациента. Некоторые люди описывают настройку стимулятора как «программирование». В настоящее время процедура используется только для пациентов, симптомы которых невозможно контролировать с помощью лекарств.
Нейрореабилитация
Нейрореабилитация, наряду с хирургическим вмешательством и нейрофармацевтическими препаратами, является важной частью лечения болезни Паркинсона и позволяет пациентам прожить всю или большую часть ожидаемой продолжительности жизни, несмотря на их состояние. Имеются данные о том, что двигательная речь, глотание, физиотерапия и трудотерапия могут помочь поддерживать хорошее качество жизни для большинства пациентов с БП. Программа реабилитации при болезни Паркинсона в Бомонте уже несколько лет предоставляет все эффективные программы лечения в многопрофильной среде
Ученые могли бы найти лекарство от болезни Паркинсона
Заместительная терапия клеток может помочь облегчить симптомы болезни Паркинсона, прогрессирующего заболевания, от которого в настоящее время нет лечения, говорят ученые.
Согласно исследованию, опубликованному в Journal of Parkinson’s Disease, недавно разработанные технологии стволовых клеток могут быть использованы для лечения этого заболевания.
Что такое болезнь Паркинсона?
Болезнь Паркинсона (БП) — это долгосрочное дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое в основном поражает двигательную систему. Общие симптомы включают дрожь, ригидность, замедленность движений и трудности с ходьбой
Шокирующие факты о болезни Паркинсона:
1.В 2015 году от БП пострадало 6,2 миллиона человек, в результате чего во всем мире погибло около 117 400 человек.
2. Причина частичного разряда неизвестна.
3. Болезнь Паркинсона обычно возникает у людей старше 60 лет, из которых около одного процента страдают.
4. Мужчины болеют чаще, чем женщины, в соотношении примерно 3: 2.
5. Болезнь названа в честь английского доктора Джеймса Паркинсона, который опубликовал первое подробное описание в «Эссе о дрожащем параличе» в 1817 году.
6. Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет от 7 до 14 лет.
Текущие варианты лечения
Ближайшее возможное сегодня лечение основано на усилении активности нигростриатного пути в головном мозге с помощью дофамин-модулирующих терапий, тем самым повышая уровни дофамина в полосатом теле и улучшая двигательные нарушения, связанные с заболеванием.
Однако это лечение имеет значительные долгосрочные ограничения и побочные эффекты.
Чем может помочь технология стволовых клеток?
Технологии стволовых клеток перспективны для лечения болезни Паркинсона и могут играть возрастающую роль в облегчении хотя бы двигательных симптомов, если не других, в ближайшие десятилетия.
«Мы отчаянно нуждаемся в лучшем способе помощи людям с болезнью Паркинсона. Она растет во всем мире. Лекарства по-прежнему нет, а лекарства помогают полностью вылечить нарушение координации и двигательные проблемы», — сказала Клэр Хенчклифф из Медицинского колледжа Weill Cornell в США.
«В случае успеха использование стволовых клеток в качестве источника пересаживаемых нервных клеток, продуцирующих дофамин, может в будущем произвести революцию в уходе за пациентами с болезнью Паркинсона», — сказала Малин Пармар из Лундского университета в Швеции.
«Одна операция потенциально может обеспечить трансплантат, который будет длиться всю жизнь пациента, уменьшая или полностью избегая потребности в лекарствах на основе дофамина», — сказал Пармар.
В прошлом в большинстве исследований трансплантации при БП использовались человеческие клетки из абортированных эмбрионов.Хотя эти трансплантаты могут выжить и функционировать в течение многих лет, существуют научные и этические проблемы — количество плодных клеток ограничено, они сильно изменчивы и их трудно контролировать.
Некоторых пациентов лечили, у другого развилась аллергия на трансплантат.
Последние достижения в технологии стволовых клеток означают, что качество, последовательность, активность и безопасность могут быть гарантированы и что можно выращивать практически неограниченное количество продуцирующих дофамин нервных клеток в лаборатории для трансплантации.
По словам исследователей, в настоящее время этот подход быстро переходит в стадию первоначального тестирования в клинических испытаниях.
Выбор исходного материала также расширился с появлением множества линий эмбриональных стволовых клеток человека, а также возможностей для получения индуцированных плюрипотентных клеток или нейрональных клеток из собственной крови или клеток кожи пациента.
Первые систематические клинические испытания трансплантации с использованием плюрипотентных стволовых клеток в качестве донорской ткани были начаты в Японии в 2018 году.
Клетки первого поколения сейчас проходят испытания, и новые достижения в биологии стволовых клеток и генной инженерии обещают еще более совершенные клетки и методы лечения в будущем, говорят исследователи.
«Благодаря тому, что несколько исследовательских групп, включая наши собственные центры, быстро продвигаются к тестированию методов лечения болезни Паркинсона стволовыми клетками, есть не только стремление улучшить то, что возможно для наших пациентов, но и осознание того, что наш лучший шанс — гармонизация усилия всех групп », — сказал Хенчклифф.
Лечение болезни Паркинсона путем перепрограммирования астроцитов: прогресс и проблемы
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь Паркинсона (БП), наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера, поражает около 6 миллионов человек во всем мире ( 1 ). Заболеваемость БП редко встречается у молодых людей в возрасте до 40 лет, но значительно увеличивается у представителей обоих полов в возрасте старше 60 лет, при этом средний возраст постановки диагноза составляет ~ 70 лет. Заболеваемость БП обычно стабилизируется после 80 лет ( 2 ).Согласно недавнему анализу, распространенность БП у жителей США старше 45 лет составляет 572 на 100 000 человек ( 3 ). Мета-анализ случаев болезни Паркинсона показал соотношение мужчин и женщин 1,46 с существенной разницей в соотношении полов для людей от 50 до 59 лет и повышенной смертностью мужчин ( 4 ). Множественные факторы, вероятно, играют роль в гендерных различиях, включая биомаркеры, генетику и терапевтическое управление ( 4 ). Например, было показано, что более низкие концентрации уратов предсказывают худший прогноз БП у мужчин, в то время как мутация богатой лейцином повторяющейся киназы 2 (LRRK2), генетический фактор, вызывающий БП, преимущественно наблюдается у женщин ( 4 ).Также было высказано предположение, что более длительное воздействие эстрогена у женщин приводит к снижению риска болезни Паркинсона. Однако существуют противоречивые данные о влиянии эстрогена на дофамин (DA) и PD ( 4 ). PD классически характеризуется потерей дофаминергических (DA-ергических) нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc), хотя заболевание имеет гораздо более сложную патологию, включающую не только SNpc. Браак и его коллеги ( 5 ) предложили гипотезу, которая разбила БП на шестиэтапный процесс, учитывающий локализацию и распространение нейродегенерации.Первая стадия браака начинается с дегенерации обонятельной луковицы и обонятельного ядра. Стадия 2 показывает прогрессирование в нижний ствол мозга, область, из которой возникают немоторные симптомы БП. Типичные двигательные симптомы появляются на стадиях 3 и 4, когда нейродегенеративные процессы достигают SNpc. Стадии 5 и 6 характеризуются наличием телец Леви ( 5 ), которые представляют собой внутриклеточные включения альфа-синуклеина, состоящего из излучающих фибрилл в DA-ергических нейронах SNpc. Однако следует отметить, что этапы Браака отражают предположение, которое не было полностью подтверждено.SNpc также имеет высокое содержание DA-ергических нейронов, содержащих нейромеланин, побочный продукт окисления DA. Нейромеланин — это темный пигмент, который при макроскопическом исследовании окрашивает SNpc в черный цвет. Эта пигментация исчезает при БП, что означает потерю нейромеланина, содержащего SNpc DA-ергические нейроны ( 6 ). SNpc участвует в движении и контроле моторики, а потеря DA-ергических нейронов в этой области приводит ко многим классическим моторным симптомам, наблюдаемым при БП. Считается, что для появления двигательных симптомов необходимо потерять от 50 до 80% DA-ергических нейронов ( 5 ).Помимо потери DA-ергических нейронов, в БП участвуют и другие нейротрансмиттеры. Существует сложная система взаимодействия нейромедиаторов с нигростриатными нейронами, влияющая на моторную и немоторную симптоматику. Баланс DA и ацетилхолина в полосатом теле необходим для двигательной функции, и когда этот баланс нарушается, возникают двигательные симптомы. Глутаматергические и ГАМК-ергические нейроны также влияют на активность ДА в нейронах нигростриатного типа ( 7 ). Более того, нелинейная потеря переносчиков серотонина наблюдается во время прогрессирования БП с другим паттерном нейродегенерации, чем потеря DA-ергических нейронов.Примечательно, что потеря переносчиков серотонина наблюдалась у пациентов с БП с преобладанием тремора, что указывает на роль серотонина в таком патогенезе. Потеря серотонина также может быть связана с депрессией и другими немоторными симптомами при БП ( 8 ). Тельца Леви в среднем мозге также являются патогномоничными для БП ( 9 ), что отличается от преобладающего присутствия тельцов Леви в нейронах коры головного мозга при деменции с тельцами Леви.
ТЕКУЩИЕ ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ БП И ИХ ОГРАНИЧЕНИЯ.
БП имеет как двигательные, так и немоторные симптомы; Клиническая картина зависит от прогрессирования заболевания.Кардинальные двигательные симптомы — это ригидность, брадикинезия и тремор в покое. Брадикинезия присутствует всегда, но не у всех пациентов с БП наблюдается тремор покоя. У пациентов также может быть постуральная нестабильность ( 10 ). Немоторные симптомы часто называют невидимыми, поскольку они неописуемы и могут возникать на разных стадиях заболевания. У пациентов может быть вегетативная дисфункция, депрессия, беспокойство, нарушения сна, настроения и когнитивные изменения. Стадии Браака предполагают, что немоторные симптомы возникают на доклинических стадиях 1 и 2, когда болезнь в основном ограничивается обонятельной луковицей и нижним стволом мозга ( 11 ).Существует множество рецептурных лекарств для симптоматического лечения БП. Леводопа (L-DOPA) является наиболее сильнодействующим веществом, которое действует как предшественник DA. L-ДОФА проникает через гематоэнцефалический барьер (BBB), превращается в DA декарбоксилазой ароматической L-аминокислоты (AADC) и становится биодоступной для нейронов, лишенных DA. Существует множество различных форм L-DOPA для увеличения биодоступности; один из самых популярных — Sinemet. Синемет — это комбинированный препарат с L-ДОФА и карбидопой. Карбидопа предотвращает периферическое превращение L-ДОФА в DA и увеличивает количество центрального DA.Агонисты DA, такие как ропинирол и прамипексол, также имитируют DA и связываются с рецептором DA. Эти препараты можно использовать отдельно или в сочетании с Синеметом ( 12 ). Ингибиторы катехол- O -метилтрансферазы (COMT), моноаминоксидазы (MAO) и альдегиддегидрогеназы (ALDH) уменьшают распад леводопы и DA ( 13 ). Эти препараты увеличивают активность карбидопы / L-ДОФА, но, наоборот, усиливают побочные эффекты из-за дополнительных эффектов леводопы ( 13 ). Антихолинергические препараты, тригексифенидил и бензтропин не эффективны при брадикинезии, но уменьшают ригидность, дистонию и тремор ( 13 ).Немоторные симптомы, такие как депрессия, можно лечить так же, как и у пациентов без БП, с помощью трициклических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонин-норадреналина, ингибиторов обратного захвата серотонина или когнитивно-поведенческой терапии ( 13 ). длительной терапии L-DOPA является вызванная лекарствами дискинезия, непроизвольное двигательное расстройство, характеризующееся повторяющимися и нерегулярными движениями. Начало лечения агонистами DA, такими как ропинирол и прамипексол, снижает риск дискинезии.Однако, когда заболевание прогрессирует, необходимо добавлять L-ДОФА, когда монотерапия агонистом DA становится недостаточной для контроля симптомов. Затем риск дискинезий увеличивается у пациентов с БП, принимающих L-ДОФА. Текущее лечение БП включает установление баланса между надлежащим контролем симптомов заболевания и ограничением побочных эффектов, вызванных лекарственными средствами, путем добавления или удаления нескольких лекарств. Как описано выше, антихолинергические препараты, ингибиторы COMT и ингибиторы MAO-ALDH могут снижать количество L-DOPA, необходимое для контроля симптомов.Тем не менее, когда болезнь прогрессирует и больше DA-ергических нейронов теряется, пациенту требуется более высокая дозировка L-DOPA, что увеличивает риск дискинезии и других побочных эффектов ( 14 ). Также доступны хирургические методы лечения. Одним из таких методов лечения является глубокая стимуляция мозга (DBS), которая включает в себя стимуляцию электродов-мишеней в различных областях мозга. DBS вентрального таламуса приводит к захвату локальных нейронов внутреннего бледного шара и изменению нейронального возбуждения субталамических ядер (STN) ( 15 ).Низкочастотная стимуляция в основном холинергического педункулопонтинового ядра приводит к улучшению двигательной функции, связанной с походкой, при БП. Кроме того, было показано, что высокочастотный DBS STN улучшает основные моторные симптомы БП и замедляет нейродегенерацию, вероятно, за счет ингибирования продукции STN ( 15 ). Другие цели DBS включают прелемнискальное излучение (воронка волокон в заднем подталамусе) и хвостовая зона incerta для лечения тремора ( 15 ). Медикаментозное лечение в сочетании с DBS намного превосходит только медикаментозное лечение ( 15 ).Терапия дуопой — еще одна хирургическая альтернатива, при которой карбидопа / L-ДОПА вводится в виде энтеральной суспензии. Строма создается в желудке, куда помещается чрескожная эндоскопическая желудочно-точечная (PEG-J) трубка; насос затем доставляет Duopa прямо в тощую кишку. Такое введение избегает попадания в желудок, что увеличивает биодоступность карбидопы / L-ДОФА ( 16 ). Тем не менее, доступные в настоящее время методы лечения не останавливают дегенерацию SNpc при БП. Лекарства и методы лечения обеспечивают облегчение симптомов пациентам и не замедляют значительно прогрессирование заболевания, что со временем приводит к ухудшению симптомов.БП может даже регрессировать до такой степени, что заболевание становится невосприимчивым к лекарствам и другим методам лечения ( 17 ). Таким образом, необходимы альтернативные и более эффективные методы лечения для улучшения качества жизни пациентов с БП.
IN VIVO ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЕ АСТРОЦИТОВ КАК АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ PD
Многие альтернативные методы лечения в настоящее время находятся в разработке и проходят испытания на доклинических моделях PD и клинических испытаниях. К ним относятся генная терапия ингибиторами LRRK2, декарбоксилазы глутаминовой кислоты, ароматическими AADC, модераторами глюкоцереброзидазы, вакцинами против альфа-синуклеина и терапией стволовыми клетками ( 18 — 24 ).Этот обзор посвящен обсуждению перспектив перепрограммирования астроцитов in vivo в качестве привлекательной альтернативной терапии БП. Астроциты — это специализированные ненейрональные глиальные клетки, обнаруженные во всей центральной нервной системе (ЦНС). Выделяют два основных подтипа: протоплазматический и фиброзный. Протоплазматические астроциты расположены по всему серому веществу и имеют несколько ответвлений, которые дают начало еще большему количеству разветвленных отростков. Волокнистые астроциты, расположенные в белом веществе, также имеют множество длинных волокнистых отростков.Протоплазматические астроциты окружают нейрональные синапсы, тогда как фиброзные астроциты контактируют с узлами Ранвье ( 25 ). Астроциты выполняют множество сложных функций по поддержанию ЦНС. Одна из важнейших функций — их роль в развитии нейронов ЦНС. Границы, образованные астроцитами, направляют развивающиеся аксоны и нейробласты к правильному местоположению через тенасцин-C астроцитов и другие протеогликаны ( 26 ). Астроциты также имеют процессы, контактирующие с кровеносными сосудами, составляющими часть ГЭБ, и синапсы, чтобы регулировать синаптическую активность.Астроциты контролируют цереброваскулярный кровоток с помощью молекулярных медиаторов, таких как простагландины, оксид азота или арахидоновая кислота ( 27 ), и регулируют синаптическую активность, высвобождая глутамат, D-серин и аденозинтрифосфат, которые имеют активность обратной связи на нейронах ( 28 ). Астроциты также играют роль в функционировании / формировании синапсов посредством регулируемого высвобождения активных молекул, включая глутамат, пурины, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и D-серин ( 25 ). Высвобождение этих молекул происходит в ответ на активность нейронов и возбудимость астроцитов ( 25 ).Астроциты оказывают долгосрочное влияние на синапсы за счет высвобождения факторов роста. Помимо высвобождения активных молекул в синапс, астроциты также охватывают синапсы для поддержания гомеостаза ионов, pH и передатчика, что важно для синаптической передачи. Например, астроциты содержат водные каналы аквапорина-4 и каналы K ⁺, а также обменники Na ⁺ / H и переносчики бикарбоната. Активность этих каналов и протонных челноков, присутствующих на астроцитах, важна для регулирования здоровой синаптической активности ( 25 ).Наконец, астроциты помогают в обратном захвате нейротрансмиттеров из синаптической щели, которые затем рециркулируются в активные предшественники нейромедиаторов для повторного использования в синаптической активности ( 25 ). Таким образом, астроциты играют решающую роль в гомеостазе ЦНС и существенной активности нейронов. Белок глиальной фибриллярной кислоты (GFAP), белок промежуточного филамента, является прототипом маркера астроцитов. Когда поврежденная часть ЦНС проходит через реактивный астроглиоз, происходит повышенная регуляция экспрессии GFAP из-за гипертрофии астроцитов и гиперплазии ( 29 ).Экспрессия GFAP обычно менее интенсивна в здоровых астроцитах или астроцитах ЦНС, которые находятся дальше от места повреждения. Однако это зависит от исследуемой области, поскольку сильная экспрессия GFAP может присутствовать в некоторых областях здоровой ЦНС ( 25 ). Экспрессия GFAP астроцитами также, по-видимому, имеет региональную вариабельность, основанную на различных ответах астроцитов на повреждения или патологии в ЦНС ( 25 ). В развивающемся головном мозге нейрогенез происходит с нервными стволовыми клетками (НСК) 1-го типа, которые представляют собой радиальную глию. продуцирование промежуточных нейральных предшественников.Радиальные глиальные клетки также направляют нейробласты в нужные места. Глиальные клетки, такие как астроциты, образуются позже ( 30 ). Традиционно считается, что развитая ЦНС имеет фиксированное количество нейронов, которые могут быть безвозвратно потеряны или повреждены в результате нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. У грызунов исследования показали, что нейрогенез у взрослых протекает с гораздо меньшей скоростью во многих областях мозга, кроме гиппокампа, где значительный нейрогенез, как было показано, продолжается на протяжении всей жизни ( 31 — 33 ).Однако возникновение нейрогенеза гиппокампа в мозге взрослого человека все еще остается спорным ( 34 ). Примечательно, что области мозга, относящиеся к PD (SNpc и полосатое тело), имеют очень ограниченный нейрогенез во взрослом периоде, и, следовательно, репрограммирование глиальных клеток в DA-ергические нейроны недавно вызвало значительный интерес в моделях PD. Детали репрограммирования реактивных астроцитов в черной субстанции и / или полосатом теле в DA-ергические нейроны и эффективность такого подхода к облегчению симптомов БП обсуждаются в следующем разделе.
МЕТОДЫ ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЯ АСТРОЦИТОВ
Репрограммирование астроцитов включает в себя манипулирование генетической средой, чтобы привести астроцит в дедифференцированное состояние, чтобы затем он мог быть повторно дифференцирован в зрелую клетку с другой клеточной судьбой. Репрограммирование также может происходить прямым путем, который исключает дедифференцированное, плюрипотентное состояние, и астроцит преобразуется непосредственно в другую клетку. Дедифференцировка астроцитов происходит эндогенно у взрослых, обычно при наличии повреждения ЦНС ( 35 — 36 ), но большинство дедифференцированных астроцитов оттесняются обратно в судьбу клеток астроцитов, создавая глиальный рубец.Этот процесс, реактивный глиоз, создает больше астроцитов вокруг места повреждения ( 37 ). Исследования in vitro показали, что небольшое количество астроцитов дифференцируется в нейроны после повреждения ЦНС ( 38 ). В настоящее время обнаружено множество путей, которые заставляют дедифференцированные астроциты участвовать в судьбе нейрональных клеток. В этом обзоре будут рассмотрены два пути и метода: перепрограммирование астроцитов в нейроны с помощью факторов транскрипции (TF) и микроРНК (miRNA) (рис. 1).
Рис.1 Общая схема репрограммирования астроцитов с использованием TF и miRNA.
TF модулируют активность транскрипции, связываясь с РНК-полимеразой и проявляя там свои эффекты. miRNAs заглушают мРНК, которая генерируется в результате транскрипции. Общий эффект от использования выбранных TF и / или miRNA в астроцитах — это дифференцировка в нейрон. Эта дифференцировка может происходить двумя путями: один — это прямой путь, при котором астроцит напрямую превращается в нейрон, и преобразование также может происходить непрямым путем через плюрипотентное состояние, которое далее дифференцируется в нейрон.
Ruiz и соавторы ( 39 ) показали, что ретровирусная трансдукция TF Oct-4, Sox-2, Klf4 и c-Myc in vitro может быть использована для репрограммирования зрелых астроцитов мозжечка человека в индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки (hiPSC). Затем полученные из астроцитов hiPSC генерировали нейральные клетки-предшественники, которые дифференцировались в постмитотический нейрон-специфический ядерный белок (NeuN), экспрессирующий зрелые нейроны и астроциты. С тех пор перепрограммирование с использованием TF продвинулось вперед, включая перепрограммирование одиночного TF in vivo.miRNA участвуют в дифференцировке взрослых NSC в зрелые клетки. Множественные miRNAs также были исследованы на предмет содействия дедифференцировке астроцитов и их конечной дифференцировке в нейроны. Наиболее распространенными miRNA, изученными в этом контексте, являются miR-9 и miR-124 ( 40 ). Способность репрограммировать эндогенные астроциты в нейроны имеет значение при нейродегенеративных заболеваниях, которые приводят к необратимым потерям нейронов. Поскольку астроциты распространены и многочисленны в ЦНС, они могут быть идеальными мишенями для терапевтических вмешательств.При БП потеря DA-ергических нейронов является одной из основных причин, приводящих к двигательным симптомам и смерти. Исследования показали, что DA-ергические нейроны могут быть сгенерированы посредством репрограммирования астроцитов с использованием TF и / или miRNA ( 41 ).
Репрограммирование астроцитов через TF.
TF представляют собой регуляторные белки, которые либо повышают, либо понижают регуляцию транскрипции определенных генов. Они связываются со своей целевой ДНК и влияют на транскрипцию, взаимодействуя с комплексом транскрипции РНК-полимеразы.Альтернативно ТФ могут ингибировать транскрипцию путем подавления других факторов, участвующих в стимуляции транскрипции ( 42 ). Изменяя или манипулируя TF, последующие генные продукты будут заметно изменены. TF репрограммируют клетки, имитируя среду эмбриональных стволовых клеток (ESC) в период развития. Из более ранних исследований было известно, что зрелые клетки могут быть перепрограммированы в PSC путем слияния с ESC, но как происходит этот процесс и какие факторы участвуют, было неизвестно.Такахаши и Яманака ( 43 ) обнаружили, что Oct-4, Sox-2 и Nanog являются основными TF, которые поддерживают плюрипотентность ESC. Многие онкогенные гены также поддерживают плюрипотентность, например c-Myc, Klf4 и β-катенин. Из этих генов Oct-3/4, Sox-2, c-Myc и Klf4 были важными TF для плюрипотентности и превращения фибробластов взрослых мышей в PSC. Примечательно, что эти четыре TF также высоко экспрессируются в ESC. Точный механизм перепрограммирования зрелых клеток в PSCs очень сложен и до конца не изучен, но считается, что существует две волны активации генов.c-Myc является эффективным активатором первой волны, которая активирует гены, участвующие в пролиферации, и подавляет гены развития. Эта первая волна возникает из-за того, что клетки реагируют на воздействие Oct-4, Sox-2, c-Myc и Klf4. Oct-4 и Sox-2 активируют важные гены плюрипотентности для второй волны, которая возникает только в клетках, которые успешно прогрессируют в плюрипотентность. Klf4 поддерживает плюрипотентность за счет активации плюрипотентных генов во время обеих волн, а объединение четырех TF имитирует генетическую среду, наблюдаемую в эндогенных ESC ( 44 ).Руис и его коллеги ( 39 ) впервые заразили человеческие астроциты мозжечка ретровирусами, кодирующими Oct-4, Sox-2, Klf4 и c-Myc, чтобы преобразовать их в hiPSCs in vitro. Клетки-предшественники нейронов, экспрессирующие нестин и Sox-2, затем были получены из hiPSC, которые можно было далее дифференцировать в зрелые постмитотические нейроны и астроциты, экспрессирующие бета-III тубулин или GFAP, соответственно. Corti and associates ( 45 ) напрямую перепрограммировали корковые астроциты человека в клетки-предшественники нейронов путем экспрессии одного TF (Oct-4, Sox-2 или NANOG).Эта стратегия перепрограммирования является значительным достижением, поскольку оно произошло в обход пути hiPSC. В этом исследовании кортикальные астроциты культивировали с лентивирусными векторами, кодирующими Oct-4, Sox-2 или NANOG, для создания NSC без промежуточной стадии iPSC, что снижает риск образования тератом. Трансплантация в боковые желудочки головного мозга мыши привела к значительной нейрональной дифференцировке НСК, происходящих из астроцитов, через 2 месяца после трансплантации, при этом некоторые клетки, полученные из трансплантата, остались в качестве НСК, а некоторые приобрели глиальный фенотип ( 45 ).Другое исследование напрямую преобразовало астроциты мыши в зрелые нейроны in vivo посредством лентивирусной трансдукции Sox-2 в полосатое тело. Резидентные мышиные астроциты сначала были преобразованы с помощью Sox-2 в нейральные клетки-предшественники, а затем дифференцированы в зрелые нейроны, которые могли интегрироваться в локальные схемы мозга мыши ( 46 ). Лю и соавторы ( 47 ) перепрограммировали астроциты дорсального среднего мозга в зрелые нейроны, используя аденоассоциированный вирус (AAV), кодирующий TF Ascl1, управляемый промотором GFAP.Все вышеперечисленные эксперименты продемонстрировали репрограммирование астроцитов в нейроны in vitro или in vivo в раннем постнатальном и юношеском возрасте. Зарей-Хейрабади и соавторы ( 48 ) расширили эту технологию, чтобы преобразовать кортикальные астроциты взрослых мышей в NSC in vitro за счет сверхэкспрессии TF Zfp521, который затем можно было дифференцировать в нейроны, астроциты и олигодендроциты. Кроме того, нейроны, полученные в результате такого подхода, экспрессировали соответствующие глутаматергические и ГАМК-ергические маркеры.Таким образом, в настоящее время существует технология прямого репрограммирования астроцитов в нейроны in vivo путем сверхэкспрессии только одного TF.
Репрограммирование астроцитов с использованием miRNA
miRNA — еще один способ репрограммирования астроцитов в нейроны. Это некодирующие последовательности РНК, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Как обсуждалось выше, TF регулируют экспрессию генов на уровне транскрипции. miRNAs нацелены в основном на транскрипты мРНК, кодирующие белок, посредством молчания РНК. Они действуют как направляющие молекулы, связываясь с интересующей последовательностью мРНК, что приводит к молчанию РНК.Они имеют длину около 22 нуклеотидов и продуцируются белками Drosha и Dicer ( 49 ). miR-124 и miR-9 — две обычно используемые miRNA при репрограммировании. miR-124 экспрессируется в дифференцирующихся и зрелых нейронах и ограничивается нейронами. С другой стороны, miR-9 экспрессируется в нервных предшественниках ( 50 ). miR-124 и miR-9 могут способствовать развитию нейронов посредством репрессии экспрессии гистондеацетилазы класса IIa (HDAC5). HDAC5 является ингибитором дифференцировки нейронов в ЦНС ( 51 ).miR-124 и miR-9 также участвуют в контроле многих других генов, которые регулируют дифференцировку нейронов. Ю и его коллеги ( 52 ) продемонстрировали, что человеческие неонатальные фибробласты крайней плоти могут быть преобразованы в нейроны с использованием экспрессии miR-9 и miR-124. Они трансдуцировали фибробласты одним лентивирусным вектором, который экспрессировал как предшественники miR-9, так и miR-124, что привело к нейроноподобной морфологии, экспрессирующей белок, связанный с микротрубочками, через 2 4 недели после трансдукции ( 52 ).Однако коэффициент конверсии был менее 5% только с микроРНК. Добавление нейрогенного TF, нейрональная дифференцировка 2 (NEUROD2), увеличивало конверсию до ~ 50%. miR-9 и miR-124 также нацелены на Brg / Brm-связанный фактор 53a (BAF53a), субъединицу комплекса BAF, который участвует в нервном развитии ( 53 ). Когда miR-9 и miR-124 репрессируют BAF53a, в комплексе были обнаружены другие субъединицы BAF, необходимые для созревания нейронов. Поскольку комплексы BAF контролируют эпигенетические изменения в нескольких участках генома в ESCs, оказалось, что miRNAs могут также репрограммировать клетки, вызывая эпигенетические изменения.miR-124 и miR-9 также нацелены на другие гены, такие как RE1, подавляющий TF (REST), co-REST и белок 1, связывающий полипиримидиновый тракт (PTBP-1), для облегчения нейрогенной дифференцировки ( 52 ). ( 53 ) трансдуцировали астроциты взрослых мышей в полосатом теле и астроциты человека, полученные из линии клеток астроцитомы, с помощью лентивирусного вектора, который экспрессировал кластер miR-302/367, что приводило к превращению астроцитов в нейробласты через 2 недели после трансдукции.Это преобразование не прошло стадию плюрипотентности, поэтому не было никаких опасений по поводу образования тератомы. Кластер miR-302/367 участвует в раннем развитии ЦНС и экспрессируется в NSC. Все гены плюрипотентности Oct-4, SOX2 и NANOG увеличивают экспрессию miR-302/367, а miR-302/367 увеличивает экспрессию этих генов плюрипотентности в виде петли положительной обратной связи. Однако для эффективного перепрограммирования астроцитов мышей в нейроны требуется вальпроевая кислота (VPA; ингибитор HDAC) в дополнение к miR-302/367 ( 53 ).Человеческие астроциты при трансплантации miR-302/367 трансформируются в нейробласты, а затем в нейроноподобные клетки. Человеческие астроциты могут быть перепрограммированы в нейроны с помощью miR-302/367 в отсутствие VPA из-за более низкой активности HDAC в человеческих клетках ( 53 ). Таким образом, экзогенные miRNA могут напрямую репрограммировать астроциты в нейроны. Другой способ miRNAs вносит свой вклад в репрограммирование через модуляцию мишеней miRNA. Например, miR-124 может способствовать дифференцировке нейронов, воздействуя на белок связывания полипиримидинового тракта (PTB) и его гомолог, нейрональный PTB (nPTB).Белок PTB ингибирует сплайсинг нейрон-специфических экзонов и подавляется в нервной системе, тогда как nPTB активируется во время дифференцировки нейронов. PTB и nPTB подвергаются запрограммированному переключению во время дифференцировки нейронов, контролируемой miR-124, что снижает PTB, благоприятствуя событиям сплайсинга, специфичным для нейронов. Напротив, принудительная экспрессия PTB блокирует активность miR-124, блокируя тем самым дифференцировку нейронов ( 54 ). Сюэ и соавторы ( 55 ) обнаружили, что понижающая регуляция PTB-индуцированных TFs может дифференцировать эмбриональные фибробласты мыши непосредственно в функциональные нейроны.Это открытие показало, как комплекс REST подавляет нейрональные гены. Комплекс REST подавляет многие нейрональные гены, такие как miR-124, в ненейрональных клетках. Однако miR-124 нацелен на и ингибирует REST, белок 1 синаптонемного комплекса (SCP1) и co-REST, который активирует нейрональные гены и создает регуляторную петлю. PTB может подавлять ингибирующую активность miR-124, поэтому PTB является критической мишенью, которую miR-124 должна подавлять для экспрессии большего количества нейрональных генов. Следовательно, подавляя PTB, можно индуцировать функциональные нейроны в большом количестве клеток, манипулируя мишенью miRNA ( 55 ).Таким образом, астроциты можно перепрограммировать непосредственно в функциональные нейроны in vivo с помощью петли PTB / nPTB.
Потенциальные риски перепрограммирования астроцитов in vivo
Есть много проблем, которые необходимо преодолеть для успешного репрограммирования астроцитов в нейроны in vivo с использованием TF и miRNA. Некоторые препятствия разрешимы, но некоторые другие проблемы требуют дополнительных исследований и усовершенствования стратегий перепрограммирования. Решаемые проблемы включают в себя возможность образования тератомы и иммунную реакцию.Риск образования тератомы высок, если процесс репрограммирования включает промежуточное состояние ИПСК, поскольку ИПСК имеют более высокую склонность к образованию тератомы ( 56 ). Однако эта проблема была решена с помощью новых методов перепрограммирования, которые позволяют избежать промежуточного состояния ИПСК ( 45 ). Другая проблема — это степень иммунной реакции на векторы, используемые при перепрограммировании. Было показано, что врожденная иммунная система реагирует на вектор AAV, который часто используется для перепрограммирования с использованием TF.Например, во время эндосомного переноса AAV Toll-подобный рецептор 9 (TLR-9) может ощущать цитозин-фосфат-гуаниновые (CpG) мотивы в векторе, что может индуцировать ядерный фактор κB для активации транскрипции провоспалительных генов ( 57 ). Такая активация пути гена 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки TLR9 (MyD88) также участвует в ответах Т-клеток CD8 ⁺ на капсиды AAV2 и продукты трансгена у мышей, что приводит к образованию AAV-нейтрализующих антител ( 58 ).Временная иммуносупрессия с помощью метилпреднизолона может снизить иммунный ответ против капсидных антигенов AAV. Однако для борьбы с иммунным ответом против AAV можно также использовать несколько других подходов. Например, ингибирование протеинтирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста может повысить эффективность трансдукции AAV2 за счет уменьшения деградации AAV протеасомой ( 57 ). Другие серьезные осложнения требуют дальнейшего внимания. Во-первых, эффективность репрограммирования и выживаемость, а также созревание преобразованных нейронов in vivo должны быть тщательно проанализированы в расширенных конечных точках перед клиническими испытаниями.Гранде и его коллеги ( 59 ) продемонстрировали, что региональные различия и различные условия повреждения могут влиять на эффективность репрограммирования и выживаемость вновь трансформированных нейронов. Напр., Различные степени эффективности и созревания наблюдались, когда ненейрональные клетки были перепрограммированы в нейроны посредством воздействия факторов роста и Neurog2 в полосатом теле по отношению к неокортексу. В полосатом теле было преобразовано только относительно небольшое количество нейронов. В неокортексе только NeuroG2 был способен рано индуцировать большое количество незрелых нейронов, но со временем выживало незначительное количество зрелых нейронов.Повреждение головного мозга, такое как ишемия в этих областях мозга, увеличивает производство и созревание репрограммированных нейронов ( 59 ). Точно так же другое исследование продемонстрировало превращение многочисленных предшественников олигодендроцитов NG2 ⁺ в нейрональные предшественники во взрослом неокортексе с экспрессией Pax6 и антагонизацией Olig2, но количество трансформированных нейронов значительно уменьшилось через 30 дней ( 60 ). Таким образом, помимо различной эффективности репрограммирования в различных областях мозга, созревание трансформированных нейронов и долгосрочное выживание являются основными препятствиями, которые необходимо решить, прежде чем рассматривать клинические испытания.Кроме того, необходимо определить моменты времени после нервного повреждения или стадии нейродегенеративного заболевания, на которой эффективность репрограммирования наиболее высока. Кроме того, необходимо оценить способность восстанавливать или регенерировать функциональные нейронные сети из вновь перепрограммированных нейронов. Новым нейронам необходимо посылать аксоны к точным эфферентным сайтам, чтобы установить соответствующие синапсы с целевыми нейронами, чтобы восстановить нейронные сети, чтобы в конечном итоге обеспечить функциональное восстановление после повреждения или заболевания ЦНС ( 61 ).Недавно перепрограммированные нейроны, которые не могут вырасти в правильные нейронные сети, могут образовывать аномальные связи с соседними нейронами, что приводит к гипервозбудимости нейронов в перепрограммированных областях и может вызывать судороги. Таким образом, крайне необходимы долгосрочные исследования выживаемости, созревания, функции и побочных эффектов перепрограммированных нейронов.
ПРОГРЕСС ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЯ АСТРОЦИТОВ В ДАЭРГИЧЕСКИЕ НЕЙРОНЫ
Недавнее исследование перепрограммировало средний мозг и корковые астроциты мышей в функциональные DA-ергические нейроны in vivo путем манипулирования петлей PTB / nPTB ( 62 ).В модели БП у мышей DA-ергические нейроны, происходящие из астроцитов, облегчили несколько симптомов БП. Перепрограммирование, выполненное в этом исследовании, отличалось от большинства примеров, описанных в предыдущем разделе, поскольку подход включал удаление или нокдаун TFs и miRNAs ( 62 ). Различные типы клеток экспрессируют отдельные компоненты петли PTB / nPTB в больших количествах. Например, REST предотвращает превращение ненейрональных клеток в нейроны, поскольку он ингибирует нейронально-специфические факторы ( 55 ).Более того, miR-124, ингибитор REST, также подавляется REST в этих клетках. При нейрональной индукции повышенная экспрессия miR-124 способствует ингибированию REST, что приводит к повышенной экспрессии нейрон-специфических генов ( 55 ). В фибробластах более высокий уровень PTB подавляет экспрессию miR-124. Кроме того, растормаживание REST с помощью PTB приводит к подавлению нейрональных генов и репрессии miR-124. Когда PTB репрессируется, происходит высвобождение ингибирования miR-124, позволяя miR-124 ингибировать REST и способствовать экспрессии нейрональных генов.Однако репрессия PTB также способствует экспрессии nPTB, что приводит к ингибированию Brain-2 (BRN2) и miR-9, которые являются ключевыми активаторами транскрипции и генами созревания нейронов ( 62 ). В фибробластах мыши nPTB первоначально экспрессируется, но затем уменьшается, поэтому единственное подавление PTB адекватно перепрограммирует фибробласты мыши в нейроны. С другой стороны, человеческие фибробласты постоянно экспрессируют nPTB, который ингибирует нейрональные факторы BRN2 и miR-9. Следовательно, чтобы репрограммировать человеческие фибробласты в нейроны, необходимо подавить как PTB, так и nPTB ( 63 ).Двойная репрессия PTB и nPTB увеличивает экспрессию miR-124 и BRN2 / miR-9, соответственно, все из которых способствуют дифференцировке нейронов. Нейроны обнаруживают более высокие уровни miR-124, BRN2 и miR-9. Более высокая экспрессия miR-124 подавляет REST, что увеличивает экспрессию нейрональных генов. Экспрессия miR-124 также ингибирует PTB, что приводит к увеличению экспрессии nPTB, но усиление BRN2 и miR-9 удерживает nPTB на более низком уровне в нейронах. Таким образом, более высокие уровни miR-124, BRN2 и miR-9 способствуют созреванию и поддержанию нейронов, поскольку они могут подавлять все ингибирующие компоненты петли PTB / nPTB ( 62 ).Астроциты экспрессируют более низкие уровни miR-124 из-за более высокой экспрессии REST, как это видно в фибробластах (рис. 2). Однако более высокая экспрессия miR-9 и BRN2 в астроцитах удерживает nPTB на более низком уровне (рис. 2). Такие паттерны экспрессии позволяют перепрограммировать астроциты в нейроны с помощью единственного нокдауна PTB. Нокдаун PTB обычно индуцирует экспрессию nPTB, но такая индукция предотвращается из-за более высокой экспрессии miR-9 в астроцитах ( 62 ).
Рис. 2 shPTB превращает астроциты в функциональные DA-ергические нейроны.
Администрирование ААВ-шПТБ выбило ПТБ в шлейфе ПТБ / нПТБ. Подавляя PTB, miR-124 экспрессируется из-за растормаживания miR-124, ингибирования REST, а также дальнейшего ингибирования PTB. В астроцитах nPTB уже экспрессируется на низком уровне из-за экспрессии BRN2 и miR-9. Нокдаун единственного PTB способен увеличивать экспрессию miR-124 и miR-9, а также способствовать превращению астроцитов мышей in vivo в функциональные DA-ергические нейроны TH ⁺. Это преобразование было выполнено на моделях мышей PD, подвергшихся воздействию 6-гидроксидофамина (6-OHDA).Мыши смогли восстановить одну треть своих DA-ергических нейронов, произошел рост волокон TH ⁺, были повышены уровни DA и у мышей улучшились симптомы болезни Паркинсона.
Генерация нейронов из астроцитов in vitro и in vivo
Qian и соавторы ( 62 ) первоначально исследовали возможность перепрограммирования астроцитов коры и среднего мозга мышей в функциональные нейроны. Они успешно трансдуцировали такие астроциты in vitro лентивирусом, экспрессирующим небольшую шпилечную РНК против Ptbp1 (shPTB) (рис.2). Ptbp1 — это ген, кодирующий PTB, а небольшая шпилечная РНК — это искусственный сегмент РНК, который может нацеливаться на определенные сегменты для подавления гена. Через четыре недели после трансдукции астроциты, трансдуцированные shPTB, экспрессировали нейрональные маркеры TUJ-1 и MAP-2. Астроциты, полученные из среднего мозга, дали начало нейронам, экспрессирующим гены, специфичные для DA-ергических нейронов. Нейроны, полученные из астроцитов мыши и человека, были положительны по маркерам зрелых нейронов NeuN и NSE. Нейроны также дифференцировались на подклассы, экспрессирующие определенные нейротрансмиттеры, такие как глутамат (т.е., глутаматергические нейроны) или ГАМК (т.е. ингибирующие ГАМК-ергические интернейроны) с электрической активностью, аналогичной функциональным нейронам. После этого астроциты в черной субстанции были непосредственно преобразованы в нейроны in vivo в мозгу мыши с использованием инъекции вектора AAV, экспрессирующего shPTB. Метка красного флуоресцентного белка (RFP) была помещена на shPTB для отслеживания судьбы перепрограммированных астроцитов. В контроле, куда вводили пустой вектор AAV, большинство клеток RFP ⁺ были астроцитами.Однако через 3 недели после инъекции AAV shPTB 20% клеток RFP ⁺ также были NeuN ⁺. Такая экспрессия утроилась через 5 недель после инъекции, и к 10 неделям ~ 80% клеток RFP ⁺ были NeuN ⁺ и GFAP ^— ( 62 ). Нейроны, происходящие из астроцитов, также экспрессировали другие зрелые нейрональные маркеры и дифференцировались в глутаматергические и ГАМК-ергические нейроны ( 62 ). Эти эксперименты продемонстрировали, что астроциты могут быть перепрограммированы в нейроны различных типов in vivo посредством прямого ингибирования PTB.Затем они специально наблюдали за появлением DA-ергических нейронов из перепрограммированных астроцитов в среднем мозге мыши, используя тот же метод.
Генерация DA-ергических нейронов из астроцитов in vivo
Примерно через 12 недель после инъекции AAV-shPTB в средний мозг от 30 до 35% астроцитов RFP ⁺ проявили морфологию нейронов и экспрессировали маркеры DA-ергических нейронов, такие как допа-декарбоксилаза и тирозингидроксилаза (TH) ( 62 ). ДА-ергические нейроны, происходящие из астроцитов, были локализованы вокруг эндогенных ДА-ергических нейронов, что, вероятно, указывает на то, что такое репрограммирование возможно только в DA-ергическом нейронном домене среднего мозга.Преобразованные DA-ергические нейроны также экспрессировали многие другие маркеры DA-ергических нейронов, в том числе DA-транспортер (DAT), везикулярный транспортер моноаминов типа 2 (VMAT2), гомеобоксный белок engrailed-1 (EN1), гомеобоксный фактор транскрипции 1-альфа LIM ( LMx1A) и спарены как гомеодомен 3 (PITX3). Среди перепрограммированных нейронов те, которые экспрессируют Sox-6, были ограничены SN, а другие, экспрессирующие ортодентильный гомеобокс 2 (OTX-2), были ограничены вентральной тегментальной областью. Более того, происходящие из астроцитов DA-ергические нейроны проявляли электрическую активность, аналогичную эндогенным DA-ергическим нейронам ( 62 ).Эти преобразованные нейроны проецировали DA-ергические аксоны в нигростриальный пучок к 12 неделям, что было очевидно по экспрессии RFP и TH. В то время как большинство аксонов RFP ⁺ и TH ⁺ от DA-ергических нейронов, происходящих из астроцитов, проецировались в хвостатое ядро скорлупы и прилежащее ядро, некоторые аксоны также были обнаружены в ядрах перегородки и обонятельного бугорка, имитируя связь эндогенных DA-ергических нейронов. нейроны. Еще одно интересное открытие заключалось в том, что астроциты из разных областей мозга демонстрировали различные программы экспрессии генов, которые определяли их эффективность репрограммирования в DA-ергических нейронах.Только 2% кортикальных астроцитов, трансдуцированных shPTB, трансформировались в TH ⁺ DA-ергические нейроны, в отличие от астроцитов среднего мозга, трансдуцированных shPTB, трансформирующихся в нейроны TH ⁺ в пять раз выше. Вероятно, причиной этого феномена являются более высокие базальные уровни ТФ DA-ергических нейронов в астроцитах среднего мозга. В целом, эти открытия показали, что астроциты среднего мозга могут быть напрямую перепрограммированы в функциональные DA-ергические нейроны с помощью нокдауна PTB ( 62 ).
Интеграция DA-ергических нейронов, происходящих из астроцитов, в модель PD.
Затем Qian и его коллеги исследовали эффекты репрограммирования астроцитов в DA-ергические нейроны на мышиной модели PD (рис. 3). Прототип БП индуцировали у мышей путем одностороннего удаления эндогенных DA-ергических нейронов с помощью инъекции 6-гидроксидофамина (6-OHDA) в SNpc. Эта модель на мышах не воспроизводит все особенности БП, но значительная потеря DA-ергических нейронов приводит к нескольким симптомам БП, которые поддаются количественной оценке.Как наблюдалось в интактном среднем мозге, инъекция AAV-shPTB в поврежденный средний мозг приводила к увеличению числа нейронов RFP ⁺ и TH ⁺ через 10–12 недель после инъекции. Животные, получавшие только 6-OHDA, демонстрировали потерю ~ 90% волокон TH ⁺. Однако животные, получавшие 6-OHDA и AAV-shPTB, демонстрировали трансформированные нейроны, положительные по RFP и TH в SN, что приводило к восстановлению примерно трети плотности волокон TH ⁺ по сравнению с интактным мозгом.Значительная потеря волокон TH ⁺ была очевидна у животных, получавших только 6-OHDA, но не у животных, получавших 6-OHDA и AAV-shPTB. Последняя группа также показала значительное количество аксонов, положительных по RFP и TH в хвостатой скорлупе. Кроме того, у этих животных уровень ДА восстановился до 65% от контроля. Кроме того, функция нейронов DA восстанавливалась, что было очевидно по высвобождению DA после стимуляции медиального пучка переднего мозга. В поведении животных, получавших 6-OHDA и AAV-shPTB, наблюдались зависящие от времени улучшения в использовании контралатеральных передних конечностей.У этих животных также наблюдалось изменение противоположного и ипсилатерального вращательного поведения, что подразумевает интеграцию DA-ергических нейронов, происходящих из астроцитов ( 62 ). Таким образом, исследование предоставило доказательство принципа того, что перепрограммирование астроцитов среднего мозга в DA-ергические нейроны является новым способом улучшения функции мозга при БП.
Рис. 3. Возможные осложнения репрограммирования астроцитов in vivo.
Перепрограммирование астроцитов in vivo может быть ограничено тем фактом, что астроциты пациента с БП имеют измененную степень активности или находятся в воспалительном состоянии.Из-за этого изменения в составе астроцитов эффективность перепрограммирования может измениться. Истощение эндогенных астроцитов может также приводить к нежелательным эффектам у людей. В моделях на мышах истощение астроцитов привело к быстрой потере нейронов и двигательному дефициту. Было показано, что перепрограммирование астроцитов in vivo увеличивает уровни дофамина и нейронов TH ⁺. Однако одно лишь увеличение дофамина может вызвать дисбаланс других нейротрансмиттеров, что приведет к нежелательным побочным эффектам.В группе риска также находятся эндогенные уязвимые DA-ергические нейроны, и эффекты увеличения TH ⁺ нейронов на эти уязвимые нейроны неизвестны.
ТРАНСЛЯЦИОННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЯ АСТРОЦИТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ PD
Успешное перепрограммирование астроцитов среднего мозга в функциональные DA-ергические нейроны на мышиной модели PD является захватывающим событием, поскольку такой подход потенциально может заменить значительное количество потерянных DA-ергических нейронов. нейроны при БП. Поскольку это исследование было выполнено на мышиной модели PD, еще предстоит определить, возможна ли такая стратегия для трансляции у пациентов с PD.Есть довольно много вопросов, которые необходимо решить. В настоящее время неизвестно, поддаются ли репрограммированию астроциты среднего мозга животных среднего и пожилого возраста. Это жизненно важная проблема, поскольку подавляющему большинству пациентов с БП возрастом от 65 до 79 лет ( 2 ), а астроциты у пациентов с хронической БП и пожилых людей демонстрируют измененную степень активности ( 64 , 65 ). Реактивные астроциты разнообразны и демонстрируют различные профили транскриптомов при различных нейродегенеративных заболеваниях ( 66 ).На моделях БП было обнаружено, что реактивные астроциты в SNpc выделяют чрезмерное количество ГАМК, вызывая дисбаланс нейротрансмиттеров ( 67 ). Исследования на животных моделях также сообщили о сложных изменениях в стареющих астроцитах, хотя недостаточно доказательств, чтобы классифицировать их как истинно реактивные астроциты ( 66 ). Такие модифицированные астроциты могут существенно повлиять на эффективность репрограммирования, а также на выживаемость перепрограммированных астроцитами нейронов. Кроме того, неизвестно долгосрочное влияние локального истощения астроцитов в среднем мозге БП из-за их перепрограммирования на функцию существующих DA-ергических нейронов. (Инжир.3). Например, индукция инсульта на модели мышей с истощением астроцитов привела к быстрой потере нейронов и серьезному двигательному дефициту. Отсутствие астроцитов в этом прототипе также увеличивало повреждение нейронов из-за окислительного стресса из-за снижения окислительно-восстановительной способности ( 68 ). Более того, реактивные астроциты могут оказывать множество полезных эффектов, связанных с восстановлением мозга. Софронев и его коллеги ( 69 ) продемонстрировали, что, когда реактивные астроциты удалялись или становились дисфункциональными после травмы головного мозга, происходило длительное увеличение инфильтрации лейкоцитов, плохое восстановление ГЭБ, усиление нейродегенерации и нейровоспаления и снижение функционального восстановления.Эти результаты предполагают, что реактивные астроциты играют роль в предотвращении пагубных последствий повреждения ЦНС, обеспечивая поддерживающую микросреду для поврежденных нейронов, которая, вероятно, обеспечивает их выживание и функцию ( 69 ). Однако еще предстоит установить, могут ли такие положительные эффекты реактивных астроцитов также присутствовать при хронических нейродегенеративных состояниях, таких как БП. Астроциты также играют важную роль в модуляции нейронных цепей посредством сигналов Ca2 ⁺ ( 70 , 71 ).Передача сигналов Ca2 ⁺ в астроцитах может также влиять на множественные пути передачи сигналов, относящиеся к поддержанию нейронных цепей ( 70 , 71 ). Таким образом, истощение астроцитов может нарушить локальные взаимодействия между астроцитами и нейронами, что приведет к неблагоприятным эффектам на функцию нейронов. С этой точки зрения очевидно, что необходимо учитывать множество факторов, поскольку проводятся дальнейшие исследования влияния перепрограммирования астроцитов на функцию ЦНС, особенно при таких состояниях, как травма головного мозга и нейродегенеративные заболевания.Другая проблема заключается в том, что хотя классической патологией БП является потеря DA-ергических нейронов, БП также влияет на многие другие области мозга. Сложная система нейротрансмиттеров выходит из равновесия при БП. В то время как DA и ацетилхолин являются нейротрансмиттерами, жизненно важными для поддержания двигательной функции, активность DA в SNpc модулируется возбуждающими глутаматергическими нейронами и ингибирующими ГАМК-ергическими интернейронами. Кроме того, взаимодействия серотонина и DA участвуют в поведении, связанном с вознаграждением ( 7 ). Уровни этих нейротрансмиттеров обычно изменяются при БП.Как видно из монотерапии L-ДОФА, единственное увеличение концентрации DA вызывает дискинезию, вероятно, из-за изменения различных нейротрансмиттеров в петле кортикобазальных ганглиев-таламик, ответственных за контроль мелкой моторики ( 72 ). Хотя перепрограммирование астроцитов в DA-ергические нейроны действительно обеспечило симптоматическое облегчение на животной модели БП ( 62 ), еще предстоит выяснить, может ли добавление перепрограммированных DA-ергических нейронов в нейронные сети нормализовать уровни других нейротрансмиттеров (рис.3). Кроме того, неизвестно долгосрочное влияние перепрограммированных нейронов на оставшиеся хрупкие DA-ергические нейроны в SNpc пациентов с БП. При БП оставшиеся DA-ергические нейроны в SNpc демонстрируют ускоренное старение, вероятно, из-за постоянной потребности в окислительном фосфорилировании, которое вызывает повреждение митохондриальной ДНК из-за производства активных форм кислорода и свободных радикалов в DA-ергических нейронах ( 73 ). Следовательно, еще предстоит изучить на старых моделях БП, может ли превращение астроцитов в ДА-ергические нейроны в старом мозге дополнительно ухудшать окислительно-восстановительный баланс в SNpc, чтобы вызвать быструю гибель оставшихся ДА-ергических нейронов в головном мозге пациента с ПД (рис.3). Необходимы также тщательные исследования, чтобы подтвердить, что нейроны TH ⁺, полученные в результате репрограммирования астроцитов, являются функциональными DA-ергическими нейронами. Демонстрации маркерных белков DA-ергических нейронов, таких как TH и DAT, или других нейрональных маркерных белков, таких как TuJ-1 и MAP-2, недостаточно, чтобы окончательно утверждать, что нейроны, образованные посредством программирования астроцитов, являются настоящими DA-ергическими нейронами. При классификации нейрона в определенную функциональную категорию необходимо учитывать многие особенности, включая геометрию аксонов, паттерны проекции и паттерны возбуждения ( 74 ).В этом контексте очень актуален подход patch-seq, сочетающий электрофизиологические записи patch-clip, секвенирование одноклеточной РНК и морфологическую характеристику. Используя patch-seq, Кэдвелл и его коллеги ( 74 ) создали электрофизиологические и молекулярные профили 58 различных нейронов неокортекса на основе вышеуказанных свойств. Такой подход patch-seq будет необходим в будущих исследованиях, чтобы проверить, проявляют ли нейроны TH ⁺, полученные из перепрограммированных астроцитов, морфологические, электрофизиологические и молекулярные особенности, схожие с эндогенными DA-ергическими нейронами ( 74 ).Таким образом, превращение астроцитов в функциональные DA-ергические нейроны in vivo обещает стать лечением, модифицирующим заболевание. Тем не менее, эффективность репрограммирования астроцитов, последствия истощения астроцитов, побочные эффекты повышенных уровней DA, валидация нейронов TH ⁺, полученных из астроцитов, в окончательные DA-ергические нейроны, а также влияние перепрограммирования на оставшиеся DA-ергические нейроны должны быть быть выяснено перед рассмотрением клинических испытаний.
В заключение, в настоящее время не существует методов лечения, которые регенерируют DA-ергические нейроны в головном мозге с болезнью Паркинсона.L-ДОФА и другие лекарства обеспечивают только симптоматическое облегчение и пытаются замедлить прогрессирование заболевания, но не регенерируют утраченные DA-ергические нейроны. Такие подходы, как генная терапия, нацеленная на LRRK2, GAD, AADC и глюкоцереброзидазу, вакцины против PD-специфических эпитопов и трансплантация DA-ергических клеток-предшественников, полученных из стволовых клеток, имеют большие перспективы, но они все еще проходят клинические испытания или проходят дополнительные доклинические испытания. С этой точки зрения возможность репрограммировать астроциты в функциональные DA-ергические нейроны в доклиническом прототипе является новым достижением в лечении БП.Перепрограммирование астроцитов также можно использовать для создания конкретных популяций нейронов, потерянных при других нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Хантингтона, инсульт и болезнь Альцгеймера. Астроцитов много по всей ЦНС, поэтому они являются идеальной мишенью для перепрограммирования, чтобы восполнить потерянные нейроны при этих заболеваниях. Однако, как обсуждалось в предыдущем разделе, необходимо решить несколько вопросов, прежде чем перепрограммирование in vivo астроцитов можно будет довести до испытаний на людях. В частности, исследования, в которых изучается возможность репрограммирования астроцитов в прототипах БП среднего и пожилого возраста, долгосрочное выживание и функция перепрограммированных нейронов как настоящих DA-ергических нейронов, а также влияние истощения астроцитов на функцию нейронов и продолжающееся нейровоспаление. в ПД необходимо решить.Кроме того, БП является многофакторным заболеванием, которое поражает не только DA-ергические нейроны. Полное системное и модифицирующее заболевание лечение должно устранить все дисбалансы нейромедиаторов, которые способствуют возникновению симптомов болезни Паркинсона. Как уже говорилось, дисбаланс между ацетилхолином и DA может привести к моторным симптомам, тогда как серотонин участвует в некоторых немоторных симптомах, таких как депрессия при БП. Было показано, что репрограммирование астроцитов увеличивает уровни DA, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли такой подход нормализовать дефицит других нейротрансмиттеров и отрицательно влиять на выживаемость оставшихся DA-ергических нейронов при БП.
Болезнь Паркинсона: ученые делают «жизненно важный шаг» к поиску лекарства | Новости науки и техники
Ученые Кембриджского университета сделали «жизненно важный шаг» к поиску лекарства от болезни Паркинсона.
Их исследование, опубликованное в Nature Communications, открывает новые возможности для понимания роли ключевого белка, называемого альфа-синуклеином, который присутствует в головном мозге и играет ряд важных ролей, особенно в синапсах, небольших промежутках между нейронами или нервные клетки, которые позволяют им эффективно общаться друг с другом.
Белок вызывает болезнь Паркинсона, когда ведет себя ненормально и образует сгустки, называемые тельцами Леви, внутри нейронов, заставляя их работать менее эффективно и в конечном итоге погибая.
До сих пор ученые не знали, как он функционирует нормально, что препятствовало лечению.
Изображение: Иллюстрация дегенерации дофаминергических нейронов, клеток мозга, ответственных за произвольные движения и поведенческие процессы, такие как настроение Рис: Катерина Кон через Shuttercock
«Это исследование может раскрыть больше информации об этом изнурительном нейродегенеративном расстройстве, которое может привести к тому, что люди не могут ходить и говорить», — сказала доктор Джулиана Фуско, научный сотрудник Колледжа Святого Иоанна Кембриджского университета и ведущий автор статьи.
«Если мы хотим вылечить болезнь Паркинсона, сначала нам нужно понять функцию альфа-синуклеина. Это исследование является жизненно важным шагом на пути к этой цели».
Более 10 миллионов человек во всем мире живут с болезнью Паркинсона, включая музыканта Оззи Осборна , комика сэра Билли Коннолли и актера Майкла Дж. Фокса , которому был поставлен диагноз в возрасте 29 лет.
Дегенеративное заболевание — самое быстрорастущее неврологическое заболевание в мире. Он имеет множество симптомов, включая тремор, особенно в руках, , проблемы с походкой и равновесием , медлительность и крайнюю жесткость в руках и ногах.
Пациентам доступны методы лечения и лекарства, которые помогают им справиться с болезнью, но нет ничего, что могло бы обратить ее последствия.
«Чтобы вмешаться и исправить поведение [альфа-синуклеина], нам сначала нужно знать, что он делает обычно, чтобы, исправляя его поведение, мы не мешали его нормальному поведению», — сказал профессор Микеле Вендрусколо, Университет Кембридж сообщил Sky News.
«Конечно, будет много других шагов этого типа, которые потребуются, чтобы в конечном итоге найти лекарство, но это значительный шаг вперед в установлении нормальной функции этого белка.«
Изображение: Актеру Майклу Джей Фоксу поставили диагноз «болезнь Паркинсона», когда ему было 29 лет.
Анн-Мари Бут, 52-летняя тренер из Стокпорта, работающая не по найму, пять лет назад была диагностирована болезнь Паркинсона.
Лекарства помогают ей справиться с симптомами, но иногда даже простые, казалось бы, движения, такие как завязывание шнурков, могут быть проблематичными.
«Каждый день у меня разные реакции на это состояние», — сказала она.
«Я довольно чопорный.У меня тремор слева. Я страдаю от апатии и беспокойства, и все эти вещи, будь то скрытые симптомы или видимые симптомы, могут повлиять на вашу повседневную жизнь ».
Мать двоих детей слишком хорошо осведомлена о том, насколько разрушительной может быть болезнь Паркинсона в более поздние годы , увидев его влияние на своего отца. Он умер в 2013 году. Новости об открытии ученых подали ей маяк надежды.
«Я видел, как худшее из условий забирает у моего отца все самое лучшее, и это было очень трудно. эмоционально, чтобы справиться с этим », — сказала она Sky News.
«Это улица с односторонним движением, по которой вы действительно не хотите идти.