Ишемический инсульт лечение: причины, симптомы и лечение всех видов заболеваний в ФНКЦ ФМБА

Лечение ишемического инсульта головного мозга в Киеве

Время — мозг!

Вы должны знать, что при остром нарушении мозгового кровообращения каждую минуту гибнет примерно 2 миллиона нейронов. Поэтому, при первых же симптомах инсульта, важно немедленно звонить в скорую помощь!

Также очень важно, знать, как оказать первую помощь при инсульте в домашних условиях до приезда кареты скорой помощи.

Немедленное лечение инсульта может минимизировать отдаленные последствия удара и даже предотвратить смерть. Благодаря последним достижениям, лечение инсульта и выживаемость значительно улучшились за последнее десятилетие.

 

Клинические рекомендации лечения в стационаре после инсульта

Есть такое понятие в лечении инсульта, как “терапевтическое окно” — время, в течение которого возникшие изменения могут быть обратимы при условии грамотной медицинской помощи.

Это время в случае ишемического инсульта составляет от 3,5 до 6 часов.

В это время врач должен успеть сделать все возможное, чтобы максимально быстро помочь пациенту. Итак, современные методики лечения инсульта согласно протоколу включают в себя:

1. Нейровизуализацию головного мозга, которая должна быть выполнена в пределах 24 часов от начала симптомов;
2. Тромболитическая терапия сТЛТ. При назначении в течение 3-4,5 часов, тромболизис может существенно повысить шансы на выздоровление после инсульта;
3. Эндоваскулярная процедура или механическая тромбэктомия для удаления сгустка у пациентов с окклюзией большого сосуда. В этой процедуре врачи используют устройство с проволочной клеткой, называемое ретранслятором стента. Они пропускают катетер через артерию в паху до заблокированной артерии в мозге. Стент открывается и хватает сгусток. Эту процедуру следует сделать в течение шести часов после появления симптомов острого инсульта.
4. Пациент с инсультом не должен есть, пить и принимать через рот лекарства, пока не будет установлено, что глотание безопасно.
5. Ранняя комплексная нейрореабилитация признана важнейшим элементом лечения инсульта, способным уменьшить тяжесть его последствий.
6. Медикаментозное лечение ишемического инсульта. При лечении пациентов в остром периоде ишемического инсульта не подтверждена эффективность назначения спазмолитиков, антиоксидантов, препаратов, влияющих на метаболизм (милдроната), препаратов янтарной кислоты, токоферола, ноотропных средств, глюкокортикоидов, нейропротекторов.

Последствия ишемического инсульта головного мозга

По статистике, в Украине умирает до 40% пациентов после ишемического инсульта, 20% навсегда остаются инвалидами и им требуется постоянный уход.

У пациентов наблюдаются двигательные, сенситивные нарушения, нарушения речи, зрения, когнитивные расстройства.

Прогноз на восстановление после инсульта по ишемическому типу зависит не только от тяжести и объема повреждений мозга, но и от того, насколько быстро начата работа по восстановлению и реабилитации нарушенных функций.

Комплексная реабилитация позволяет значительно снизить риск смертности от последствий ишемического инсульта, восстановить утраченные функции, навыки самообслуживания, улучшить психологическое состояние.

Но очень важно лечение и восстановление после инсульта начинать как можно раньше. Пациенты должны быть мобилизованы как можно раньше и как можно чаще, в основном в течение 24 часов от начала инсульта, если нет противопоказаний. Раннее начало реабилитации, как только будет достигнута стабилизация основных витальных функций (гемодинамики, дыхания) имеет позитивное влияние на восстановление функций.

В реабилитационном центре клиники “Аксимед” работает целая команда профессионалов, которые помогают пациенту вернуться к полноценной жизни после инсульта. Реабилитологи, неврологи, логопеды, психологи делают все, чтоб пациент как можно быстрее восстановился после удара.

Эндоваскулярное лечение ишемического инсульта в остром периоде

Ишемический инсульт (ИИ) является важной медицинской и социальной проблемой. Относительно высокая летальность, высокий уровень инвалидизации, потребность в длительной госпитальной помощи и постгоспитальном уходе делают лечение таких пациентов ресурсоемким как для системы здравоохранения, так и для государства в целом. Вместе с тем в настоящее время появилась возможность увеличить количество благоприятных исходов заболевания с увеличением доли независимых от посторонней помощи пациентов. Реваскуляризация церебральных артерий в остром периоде ИИ с применением системного тромболизиса, даже при ограничениях в виде короткого терапевтического окна, относительно небольшом проценте успешных реваскуляризаций и внушительном списке противопоказаний, доказала свою эффективность. Следующим этапом в восстановлении кровотока в пораженной артерии мозга стала механическая тромбэкстракция с использованием стент-ретриверов. Метод позволил расширить «терапевтическое окно» для реваскуляризации, увеличить процент ее эффективности. Усовершенствованные алгоритмы диагностики и нейровизуализации дали возможность проводить более точную селекцию пациентов, что в свою очередь также увеличило удельный вес благоприятных исходов. Метод механической тромбаспирации также доказал свою эффективность и безопасность как в сочетании со стент-ретриверами, так и при самостоятельном использовании.

Этапы развития тромболитической терапии при ишемическом инсульте

H. Zeumer и соавт. [1] опубликовали сообщение об успешной реканализации базилярной артерии после интраартериального (эндоваскулярного) введения стрептокиназы в 1983 г. В 80-е годы XX века проводился ряд экспериментальных исследований по поиску оптимальных тромболитических препаратов, которые могут быть использованы при острой ишемии мозга, и определению их дозировок [2, 3]. Как результат, уже в 90-е годы в клинических исследованиях стал широко использоваться рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП) в дозировках от 1,1 мг/кг в исследовании ECASS (The European Cooperative Acute Stroke Study) до 0,9 мг/кг в исследованиях NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study), ECASS II (The Second European Cooperative Acute Stroke Study). Снижение дозировки тромболитика не привело к снижению его эффективности. Результаты рандомизированного мультицентрового исследования ECASS были опубликованы в 1995 г. Были рандомизированы 511 пациентов по группам получавших рТАП и плацебо. Исходы заболевания в группе тромболизиса были статистически достоверно лучше, чем в группе плацебо, при том что уровень 30-дневной летальности между группами достоверно не различался [4].

Исследование NINDS [5], результаты которого также были опубликованы в 1995 г., показало, что вероятность благоприятного исхода через 3 мес от развития ИИ была на 50% выше в группе системного тромболизиса с использованием 0,9 мг/кг рТАП по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Были рандомизированы 624 пациента на группы, в которых получали 0,9 мг/кг рТАП и плацебо. Выявилось, что временны́е рамки для безопасного проведения системного тромболизиса по данному протоколу — 3-часовое «терапевтическое окно» от манифестации симптомов до начала лечения. В исследовании ECASS II, результаты которого опубликованы в 1998 г., была предпринята попытка расширить «терапевтическое окно» до 6 ч, однако уровень геморрагических осложнений оказался достоверно более высоким, в связи с чем по окончании этого исследования, рамки 3-часового «терапевтического окна» для системного тромболизиса не пересматривались [6].

Тем не менее 10 лет спустя в исследовании ECASS III (The Third European Cooperative Acute Stroke Study) [7] было доказано безопасное и эффективное применение системного тромболизиса в течение первых 4,5 ч от манифестации симптомов, после чего границы «терапевтического окна» были расширены до этих цифр в европейских и американских клинических рекомендациях.

В 2012 г. результаты исследования IST-III (The third International Stroke Trial) с участием 3035 пациентов (из них 1617 — старше 80 лет) не показали достоверных различий в исходах лечения в различных возрастных группах, включая 80-летних пациентов [8]. С учетом работы F. Mateen и соавт. [9], опубликованной в 2009 г., в которой было показано, что проведение тромболитической терапии пациентам старше 90 лет нецелесообразно, можно резюмировать, что для лечения ИИ в остром периоде проведение системной тромботической терапии рТАП в дозировке 0,9 мг/кг эффективно в пределах 4,5-часового «терапевтического окна» у пациентов до 90 лет, за исключением известных противопоказаний.

Первое поколение устройств для механической тромбэктомии при острой ишемии мозга

Несмотря на то что первое сообщение об успешной реваскуляризации церебральных сосудов при острой ишемии мозга описывало как раз эндоваскулярную процедуру с интраартериальным введением тромболитика через катетер в вертебробазилярный бассейн, эндоваскулярный метод долго не использовался в рутинной практике лечения острого И.И. Ренессанс его состоялся лишь с середины десятых годов текущего столетия. По мере технологического развития и появления более совершенного эндоваскулярного инструментария предпринимались попытки механического удаления тромба из церебральных артерий при острой ишемии мозга. Однако в течение достаточно долгого времени применение устройств первого поколения для извлечения тромбов при ИИ не давало ожидаемых положительных результатов. Прорыва, аналогичного внедрению системного тромболизиса и способного превзойти его по эффективности, не случилось. Более того, к 2013 г. вышли в свет результаты трех рандомизированных исследований, посвященных сравнению механической тромбэкстракции и системного тромболизиса при остром ИИ: IMS-III [10], SYNTHESIS (Local versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke) [11] и MR RESQUE (Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy) [12]. В каждом из них использовались преимущественно устройства для тромбэкстракции первого поколения, и ни в одном из исследований не было доказано преимущества механической тромбэкстракции перед системным тромболизисом.

Эндоваскулярное лечение ишемического инсульта. Эра стент-ретриверов

Как бы то ни было, появление второго поколения устройств для механического удаления тромбов из церебральных артерий кардинально изменило ситуацию. 3 марта 2008 г. в Штутгарте (Германия) д-р Hans Henkes провел первую эндоваскулярную церебральную тромбэкстракцию самораскрывающимся интракраниальным стентом с электролитическим отделением от доставляющей системы. Устройство Solitaire («Medtronic», США) было изначально разработано для стент-ассистенции при окклюзии микроспиралями аневризм с широкой шейкой, до момента отделения стента от доставляющей системы его можно репозиционировать или вообще убрать из сосудистого русла. Еще одной особенностью конструкции устройства являлась способность создавать дупликатуру стенки в случае, если стент оказывается в сосуде, более узком, чем его номинальный диаметр. Кроме того, устройство, созданное для лечения сложных интракраниальных аневризм, имело достаточно деликатную конструкцию с низким риском травматизации сосудистой стенки. Указанные особенности обусловили возможность захвата тромба, его удаления из артерии при низком риске травмирования артериальной стенки. Сразу несколько проспективных рандомизированных исследований, основанных на применении именно этого типа устройств, были завершены и опубликованы в 2015 г. Первое из них — MR CLEAN (Multicenter Randomized Clinical trial for Acute ischemic stroke in Nederlands) (опубликовано в январе 2015 г.) было рандомизировано на две выборки: 233 наблюдения с эндоваскулярной механической тромбэктомией ± стандартная тромболитическая тарапия и 267 наблюдений только лишь со стандартной тромболитической терапией. В исследование были включены пациенты с ИИ в бассейнах передней циркуляции, 90% из них получили системную тромболитическую терапию в обеих группах. Результаты показали существенное преобладание благоприятных исходов в эндоваскулярной группе. Доля исходов со значением по модицифированной шкале Рэнкина 0—2 составила 32,6% в эндоваскулярной группе против 19,1% в контрольной при сопоставимой летальности — 18,9% против 18,4% [13].

Исследование ESCAPE (Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke), включавшее пациентов с ИИ в бассейнах передней циркуляции, также строилось на сравнении рандомизированных групп — группы с эндоваскулярным лечением и контрольной группы с применением системного тромболизиса, состоящих из 165 и 150 пациентов соответственно. «Терапевтическое окно» в этом исследовании было увеличено до 12 ч. Пациенты с большим ишемическим ядром, по данным КТ-перфузии, или слабо развитыми коллатералями, по данным КТ-ангиографии, исключались из исследования. Рандомизация была остановлена преждевременно ввиду очевидного преобладания благоприятных результатов в эндоваскулярной группе. Результаты, опубликованные в феврале 2015 г., показали, что доля наблюдений с исходами 0—2 по модифицированной шкале Рэнкина составила 53% в эндоваскулярной группе и 29,3% — в контрольной. При этом летальность была выше в контрольной группе — 19% против 10,6% в эндоваскулярной. Симптоматические внутричерепные кровоизлияния составили 3,6% в эндоваскулярной и 2,7% в контрольной группе [14].

Исследование EXTEND-IA (Endovascular Therapy for Ischemic Stroke with Perfusion-Imaging Selection) с рандомизацией 70 пациентов также было остановлено преждевременно вследствие очевидного клинически более успешного эндоваскулярного лечения. Дизайн этого исследования подразумевал наблюдение пациентов с острой ишемией головного мозга в передней циркуляции с объемом некротического ядра менее 70 мл и «терапевтическим окном» 6 ч от появления симптомов. В результатах, которые были опубликованы также в феврале 2015 г., доля исходов по модифицированной шкале Рэнкина 0—2 составила 71% в эндоваскулярной группе и 40% в контрольной группе системного тромболизиса, без различий в летальности [15].

Похожие результаты были получены в индустриально спонсируемом исследовании SWIFT PRIME (Solitaire FR With the Intention For Thrombectomy as Primary Treatment for Acute Ischemic Stroke), в котором больных рандомизировали в группу эндоваскулярной тромбэктомии с использованием устройства Solitaire и c в/в тромболитической терапией или без таковой и группу только с системным тромболизисом [16].

Еще одно спонсируемое производителем Solitaire FR исследование — REVASCAT (Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours) — с увеличенным «терапевтическим окном» до 8 ч показало двукратное преобладание благоприятных исходов в эндоваскулярной группе в сравнении с контрольной, без существенной разницы в показателях безопасности лечения [17].

В июне 2015 г. Американская ассоциация инсульта (ASA/AHA) в связи с полученными к тому моменту новейшими результатами лечения ИИ в остром периоде опубликовала внеочередные клинические рекомендации, куда была включена эндоваскулярная механическая тромбэктомия при помощи стент-ретриверов в качестве приоритетного вида лечения. Системная тромболитическая терапия при этом не отменялась и рекомендовалась к применению параллельно с эндоваскулярным лечением у тех пациентов, кому она не была противопоказана [18].

Эндоваскулярная механическая тромбаспирация

Наряду с применением стент-ретриверов развивалось направление эндоваскулярной механической тромбэктомии при помощи тромбаспирационных катетеров. Для эффективной и безопасной тромбаспирации из церебральных артерий катетер должен обладать рядом специфических и нелегко сочетаемых особенностей, а именно: широким просветом, мягкой атравматичной дистальной частью, легкой навигацией в извитых сосудах и достаточной проксимальной поддержкой. Распространение получили преимущественно катетеры семейства ACE (Penumbra, США), во многом сочетавшие в себе перечисленные качества.

В июне 2016 г. B. Lapergue и соавт. [19] в проспективном нерандомизированном исследовании показали небольшое преимущество тромбаспирационной техники в сравнении с применением стент-ретриверов.

Однако рандомизированное проспективное мультицентровое исследование ASTER (Direct Aspiration First Pass Technique for Thrombectomy for Large Revascularization of Large Vessel Occlusion in Acute Ischemic Stroke) [20] не показало достоверного различия в результатах между методами тромбаспирации и тромбэкстракции стент-ретривером: доли реваскуляризации по шкале TICI (Treatment in Cerebral Ischemia) 2b—3 составили 85,4 и 83,1% соответственно.

На практике большинство инсультных центров используют оба этих метода механического удаления тромбов из церебральных артерий и нередко их комбинируют. Современные катетеры дистального доступа, такие как Sophia («Microvention», США), Fargo («Balt», Франция), могут быть использованы одновременно как для проксимальной поддержки при доставке стент-ретривера, так и для аспирации при его удалении.

В январе 2018 г. Американская ассоциация нейроинтервенционной хирургии (SNIS) опубликовала новые рекомендации по лечению ИИ в остром периоде, содержащие некоторые уточнения относительно сочетания механической эндоваскулярной тромбэктомии и внутривенного системного тромболизиса. Эндоваскулярная механическая реваскуляризация по шкале TICI 2b—3 должна являться основной целью лечения ИИ в остром периоде. Однако, несмотря на то что системный тромболизис преимущественно неэффективен при поражении крупных церебральных сосудов, нет достоверных данных, что тромболитическая терапия наносит вред при ее комбинации с эндоваскулярным лечением. Учитывая потенциальную вероятность пользы системного тромболизиса и отсутствие четких свидетельств его вреда, проведение эндоваскулярной механической тромбэктомии не должно исключать внутривенного введения рТАП тем пациентам, кому он не противопоказан. Системный тромболизис в свою очередь не должен задерживать применение эндоваскулярного вмешательства [21].

Вид анестезии и другие технические особенности эндоваскулярного вмешательства

Важным вопросом для проведения эндоваскулярной механической тромбэктомии является выбор вида анестезии. Единого мнения в этом вопросе нет. Ряд инсультных центров предпочитает проводить эти вмешательства в условиях седации, другие — под общей анестезией. W. Brinjikji и соавт. [22] опубликовали результаты метаанализа 9 исследований, в общей сложности включавших 1956 наблюдений, где было выявлено преимущество седации перед общей анестезией по критериям летальности, благоприятных исходов и респираторных осложнений.

Однако рандомизированное исследование SIESTA (Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke Treatment) [23], задачей которого было найти ответы на те же вопросы, не выявило достоверных различий в эффектах общей анестезии и седации.

Более того, рандомизированное исследование 2017 г. ANSTROKE (Anesthesia During Stroke) [24] завершилось с одинаковым количеством благоприятных исходов в обеих группах. Таким образом, оба вида анестезии допустимы и могут быть применимы в соответствии с особенностями пациента или привычным алгоритмом действий инсультной команды.

Еще один технический аспект проведения эндоваскулярной тромбэктомии при ИИ — использование проводникового катетера с окклюзионным баллоном. Данный тип устройств позволяет временно прекратить антеградный кровоток в момент извлечения тромба, что потенциально может снизить риск фрагментации последнего. С одной стороны, в рандомизированных мультицентровых исследованиях MR CLEAN, EXTEND-IA, ESCAPE, SWIFT PRIME и REVASCAT использование баллонных проводниковых катетеров не было обязательным условием, с другой — есть работы, доказывающие безопасность и эффективность данного типа устройств, их использование может способствовать сокращению времени достижения успешной реваскуляризации окклюзированного бассейна [25].

За пределами «терапевтического окна»

В январе 2018 г. были опубликованы результаты рандомизированного мультицентрового проспективного исследования DAWN (DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo), спонсированного производителем стент-ретриверов Trevo («Stryker», США). В исследовании изучались возможности эндоваскулярного лечения ИИ за пределами 6-часового «терапевтического окна» у тех пациентов, у кого отмечалось несоответствие тяжелого клинического состояния при относительно малом размере очага ишемии с давностью развития симптоматики в интервале от 6 до 24 ч к моменту рандомизации. Пациенты были рандомизированы по группам стандартного консервативного лечения и эндоваскулярной тромбэктомии с использованием устройства Trevo. Нейровизуализационные данные — МРТ в режиме диффузии или КТ-перфузии — для расчета объема инфаркта мозга обрабатывались автоматизированным программным обеспечением RAPID («Ischemia View», США). Результаты этого исследования показали существенную разницу между группами по количеству благоприятных исходов. По модифицированной шкале Рэнкина исход заболевания 0—2 наблюдался у 49% пациентов в эндоваскулярной группе и у 13% — в группе консервативного лечения. Более того, при анализе исходов по подгруппам с интервалом 6—12 ч и интервалом 12—24 ч от начала симптоматики оказалось, что соотношение благоприятных исходов в эндоваскулярной и консервативной группах составило 54/19 и 43/8% соответственно [26].

В это же время были опубликованы данные проводимого Национальным институтом здоровья США (NIH) проспективного рандомизированного мультицентрового исследования DEFUSE-3, в котором сравнивались группы эндоваскулярного лечения в «терапевтическом окне» от 6 до 16 ч от появления симптоматики и стандартного (консервативного) лечения ИИ. В этом исследовании селекция пациентов осуществлялась на основе данных только КТ-перфузии, где критериями были объем сформированного инфаркта менее 70 мл, а отношение объема ишемизированной ткани к объему ядра ишемии — 1,8 и более. Расчет этих данных также осуществлялся автоматизированным программным обеспечением Rapid. Результаты исследования показали преимущество эндоваскулярной группы не только по показателям благоприятных исходов, но также и по уровню летальности. Исход заболевания оценивался по истечении 3 мес. Благоприятный исход в эндоваскулярной группе наблюдался у 45% пациентов, в то время как в контрольной группе — лишь у 17%. 90-дневная летальность составила 14 и 26% соответственно [27].

Результаты новейших рандомизированных исследований 2018 г. свидетельствуют о превалировании важности клинического состояния пациента и его нейровизуализационных данных над длительностью терапевтического окна и доказывают эффективность и безопасность эндоваскулярной механической тромбэктомии при правильной селекции пациентов в течение 24 ч от начала развития симптоматики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: [email protected]

Статья посвящена обзору исследований восстановления кровотока в острой стадии ишемического инсульта, с акцентом на использование эндоваскулярных методов лечения. В хронологическом порядке описываются исследования методов системного внутривенного тромболизиса и эндоваскулярных вмешательств — тромбэкстракции и тромбаспирации. Сопоставляются данные по исходам применения этих методов. Данные сопоставления достаточно убедительно показывают, что устройства первого поколения, использовавшиеся для эндоваскулярного вмешательства, не имели преимуществ по сравнению с системным тромболизисом, а исходы инсульта при использовании устройств второго поколения, появившихся в последнее десятилетие, существенно улучшились. Авторы делают вывод о преимуществах эндоваскулярных методов лечения ишемического инсульта при использовании современных соответствующих устройств.

Обзор убедительно доказывает, что эндоваскулярное удаление тромбов — развивающийся метод, в основе которого лежит постоянное техническое усовершенствование устройств в соответствии с клиническими задачами, и он далеко не исчерпал своих возможностей.

Приводимые данные по исходам инсульта впечатляют, однако хотелось бы получить больше информации о показаниях к операции, ее ограничениях и осложнениях. Из обзора не вполне ясно, при каких видах инсульта возможно применение метода, из каких артерий возможно извлечение тромбов, каковы структура и частота осложнений. Без этих данных создается впечатление, что можно безопасно лечить эндоваскулярными методами практически всех больных с инсультом. Несмотря на то что в обзоре указывается, что эндоваскулярное лечение включено в международные рекомендательные протоколы по лечению инсульта, общее число операций, судя по приводимым цифрам, не превышает нескольких сотен, что существенно ниже распространенности инсульта. Хотелось бы понять, действительно ли метод получил широкое распространение в практике. В работе не приводится ни одной отечественной публикации. Означает ли это, что в России метод тромбэкстракции не применяется?

В целом обзор заслуживает самого пристального внимания, особенно со стороны интервенционных нейрохирургов и неврологов сосудистых центров, оказывающих экстренную помощь больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения.

О.Б. Белоусова (Москва)

Проект ученых ТГУ поможет улучшить диагностику и лечение инсульта

Ранее сообщалось, что ученые ТГУ совместно с коллегами из Бельгии и США создали неинвазивный инструмент для отслеживания молодых нейронов в головном мозге. Применять разработку на людях нельзя, но она позволяет оценить на лабораторных животных, как мозг восстанавливается после инсульта, что поможет создать новые методы лечения людей.

Также сообщалось, что нейробиологи ТГУ получили грант Российского научного фонда (РНФ) и первыми в мире проследили процессы гибели и восстановления нервных клеток и аксонов после инсульта головного мозга. Исследование было проведено на лабораторных животных с помощью созданной ими новой диагностической технологии.

«Ученые в ходе экспериментов, проведенных с использованием модели ишемического инсульта у крыс, получили новые данные о процессах, которые происходят в очаге поражения головного мозга. Эта информация может стать основой неинвазивного диагностического метода, позволяющего оценивать степень воспаления, прогнозировать течение заболевания, выбирать стратегию лечения людей», – говорится в сообщении.

Добавляется, что результаты исследований опубликованы в высокорейтинговом журнале «International Journal of Molecular Sciences«.

Как проходило новое исследование

Целью исследования было изучение процесса образования новых нейронов при ишемическом инсульте. Для этого был создан особый способ маркировки молодых нейронов. Ученые ТГУ вместе с коллегами из Университета Левена (Бельгия) сконструировали «курьера» для транспортировки генетического материала в клетки головного мозга – специальные векторы на основе ленитивирусов и аденоассоциированных вирусов

«Генные инженеры вставили в обезвреженный вирус ген белка ферритина и особую генетическую последовательность, которая позволяет увеличить выработку ферритина только в молодых нейронах. Молодые нейроны, накопившие ферритин, содержащий атомы железа, можно «увидеть» при использовании специального протокола МРТ», – сообщает пресс-служба.

По словам заведующей лаборатории нейробиологии Биологического института ТГУ Марины Ходанович, при сканировании мозга животных, у которых был смоделирован ишемический инсульт, ученые увидели две области со специфичным изменением МРТ-сигнала, указывающим на присутствие большого количества клеток, содержащих ферритин.

«Сигнал был зафиксирован в неишемической зоне, где после инсульта обычно начинается активная выработка молодых нейронов. Это не стало сюрпризом для нас, но вот наличие такого же сигнала в очаге инсульта оказалось неожиданным», – цитируется Ходанович в сообщении.

Последующее исследование срезов головного мозга показало, что такой сигнал подавали макрофаги – клетки иммунной системы, которые еще называют «большими пожирателями». Макрофаги способны к активному захвату и перевариванию бактерий, чужеродных или токсичных для организма частиц и фрагментов погибших клеток.

«После инсульта головного мозга макрофаги мигрируют в ишемический очаг, где поглощают не только разрушенную нервную ткань, но и эритроциты, богатые железом, благодаря чему становятся «заметными» на МРТ», – объясняется в сообщении.

Как исследование может помочь пациентам

По мнению нейробиологов ТГУ, наблюдение за скоплениями макрофагов с помощью МРТ можно использовать для создания нового диагностического подхода, который будет полезен врачам-клиницистам. Технология позволит оценивать интенсивность воспаления в очаге инсульта, получать больше информации о состоянии пациента, точнее прогнозировать течение заболевания и подбирать медикаментозную терапию.

«Задача, которую нужно решить нейробиологам, – найти способ разграничения сигналов от макрофагов и новых нейронов с генетическими метками. Для этого необходимо продолжить начатые исследования. В случае продления гранта РНФ исследования ученых ТГУ будет направлены на решение именно этих задач», – резюмирует пресс-служба.

 

Основные показатели инсульта — О нас

Процент пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом, получивших профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в день или на следующий день после госпитализации	Пациенты с инсультом имеют повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (сгустки крови из глубоких вен). В клинических рекомендациях по профилактике ВТЭ рекомендуется использовать профилактические методы лечения пациентов из группы риска.
Процент больных ишемическим инсультом, которым при выписке из стационара назначена антитромботическая терапия	Антитромботическое средство — лекарственное средство, уменьшающее образование тромбов.Исследования показывают, что антитромботическая терапия должна быть назначена при выписке из больницы после ишемического инсульта для снижения смертности и заболеваемости от инсульта.
Процент пациентов с ишемическим инсультом с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, которым при выписке из стационара была назначена антикоагулянтная терапия	Антикоагулянтная терапия — это курс медикаментозной терапии, при котором пациенту вводятся лекарства, снижающие скорость свертывания крови у пациента.Неклапанная фибрилляция предсердий — распространенная аритмия и важный фактор риска инсульта. Аритмия означает, что нормальный ритм сердцебиения нарушен. Назначение антикоагулянтной терапии является эффективной стратегией предотвращения повторного инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий с высоким риском инсульта.
Процент пациентов с острым ишемическим инсультом, которые прибыли в эту больницу в течение 2 часов после хорошо известного времени, и для которых внутривенное введение t-PA было начато в этой больнице в течение 3 часов после хорошо известного времени	Цель состоит в том, чтобы быстро избавиться от любого сгустка (ов) крови, чтобы восстановить функцию области, пораженной инсультом, например, головного мозга.Этого можно достичь, вводя препарат t-PA внутривенно подходящим пациентам в течение трех часов после начала инсульта.
Процент пациентов с ишемическим инсультом, получивших антитромботическую терапию к концу второго дня стационара	Антитромботик — это лекарство, предотвращающее образование тромбов. Исследования, проведенные в настоящее время, показывают, что антитромботическая терапия должна назначаться в течение 2 дней с момента появления симптомов у пациентов с острым ишемическим инсультом для снижения смертности и заболеваемости от инсульта.
Проценту пациентов с ишемическим инсультом с ЛПНП выше или равным 70 мг / дл, или ЛПНП не измеренным, или которые принимали гиполипидемические препараты до прибытия в больницу, при выписке из больницы назначают статины	Статины — это лекарства, используемые для снижения уровня липидов в сыворотке крови, таких как холестерин. Для предотвращения повторного ишемического инсульта, сердечного приступа и других серьезных сосудистых событий рекомендуется снижение уровня холестерина ЛПНП путем изменения образа жизни и медикаментозной терапии.
Процент пациентов с ишемическим или геморрагическим инсультом или лиц, осуществляющих уход за ними, которым были предоставлены учебные материалы во время пребывания в больнице с адресом все из следующего: активация системы неотложной медицинской помощи, необходимость наблюдения после выписки, лекарства, прописанные при выписке , факторы риска инсульта, а также предупреждающие признаки и симптомы инсульта	Обучение пациентов должно включать информацию о событии (например, о причине, лечении и факторах риска), роли различных лекарств или стратегий, а также о желаемых изменениях образа жизни для снижения риска или улучшения результатов.Семья / лица, осуществляющие уход, также будут нуждаться в руководстве при планировании эффективных и реалистичных стратегий ухода, соответствующих прогнозу пациента и его возможностям реабилитации.
Процент пациентов с ишемическим или геморрагическим инсультом, которые были обследованы для получения реабилитационных услуг	Инсульт — основная причина серьезной длительной инвалидности в Соединенных Штатах. Ранние реабилитационные вмешательства, начатые после инсульта, могут улучшить процесс восстановления и минимизировать функциональную инвалидность.Основная цель реабилитации — предотвратить осложнения, свести к минимуму нарушения и максимизировать функциональность.
Соответствующие меры ухода (ACM)	ACM — это критерий «прошел-не прошел» на уровне отдельного пациента, который спрашивает, получил ли отвечающий критериям пациент всю необходимую помощь в связи с состоянием, от которого он или она лечатся.

Инсульт: Часть II. Ведение острого ишемического инсульта

1.Статистическое дополнение по фактам сердца и инсульта. Даллас: Американская кардиологическая ассоциация, 1998 ….

2. Фоулкс М. Р., Вольф ПА, Цена TR, Мор JP, Hier DB. Банк данных об инсульте: дизайн, методы и исходные характеристики. Ход . 1988; 19: 547–54.

3. Харт Р.Г., Бенавенте О. Инсульт: Часть I. Обновленная клиническая информация о профилактике. Ам Фам Врач . 1999; 59: 2475–82.

4. Адамс HP младший, Бротт Т.Г., Кроуэлл Р.М., Фурлан А.Дж., Гомес ЧР, Гротта J, и другие.Рекомендации по ведению пациентов с острым ишемическим инсультом. Заявление для специалистов в области здравоохранения от специальной группы авторов Совета по инсульту Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 1994; 90: 1588–601.

5. Brott T, MacCarthy EP. Антигипертензивная терапия при инсульте. В: Фишер М., изд. Медикаментозная терапия острого инсульта. Нью-Йорк: Деккер, 1989: 117–41.

6. Райт Дж., Йоргенсен Х.С., Педерсен П.М., Накаяма Х, Раашу HD, Jeppesen LL, и другие.Температура тела при остром инсульте: связь с тяжестью инсульта, размером инфаркта, смертностью и исходом. Ланцет . 1996; 347: 422–5.

7. Сотрудничество специалистов по инсульту. Совместный систематический обзор рандомизированных исследований организованной стационарной помощи (инсультное отделение) после инсульта. BMJ . 1997; 314: 1151–9.

8. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта Группа исследования инсульта rt-PA. Активатор тканевого плазминогена при остром ишемическом инсульте. N Engl J Med . 1995; 333: 1581–7.

9. Исследовательская группа по инсульту NINDS t-PA. Внутримозговое кровоизлияние после внутривенной терапии t-PA при ишемическом инсульте. Ход . 1997. 28: 2109–18.

10. Hacke W, Kaste M, Фиески C, Тони Д, Lesaffre E, фон Куммер Р., и другие. Внутривенный тромболизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена при остром полушарном инсульте. Европейское совместное исследование острого инсульта (ECASS). ЯМА . 1995; 274: 1017–25.

11. Hacke W, Kaste M, Фиески C, фон Куммер Р., Давалос А, Мейер Д, и другие. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование тромболитической терапии с внутривенным введением альтеплазы при остром ишемическом инсульте (ECASS II). Второе европейско-австралийское исследование острого инсульта. Ланцет . 1998. 352: 1245–51.

12. Каплан Л.Р., Мор JP, Кистлер JP, Корошец В.Должна ли тромболитическая терапия быть терапией первой линии при остром ишемическом инсульте? Тромболизис — не панацея от ишемического инсульта. N Engl J Med . 1997; 337: 1309–13.

13. Бротт Т. Тромболизис при инсульте. Арка Нейрол . 1996; 53: 1305–8.

14. Wardlaw JM, Warlow CP, Советник К. Систематический обзор данных о тромболитической терапии острого ишемического инсульта. Ланцет . 1997; 350: 607–14.

15. Танне Д., Kasner SE, Мансбах H, Binder JR, Верро П, Скотт PA, и другие. Внутримозговое кровоизлияние после внутривенного введения t-PA при остром ишемическом инсульте в клинической практике: частота и предикторы. Цереброваск Дис . 1998; 8 (приложение 4): 48.

16. Адамс HP младший, Бротт Т.Г., Фурлан А.Дж., Гомес ЧР, Гротта JC, Хельгасон С.М., и другие. Руководство по тромболитической терапии острого инсульта: дополнение к руководству по ведению пациентов с острым ишемическим инсультом.Заявление для специалистов в области здравоохранения от Специальной письменной группы Совета по инсульту Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 1996; 94: 1167–74.

17. Международная группа по исследованию инсульта. Международное исследование инсульта (IST): рандомизированное исследование аспирина, подкожного гепарина, обоих или ни одного из 19435 пациентов с острым ишемическим инсультом. Ланцет . 1997; 349: 1569–81.

18. Совместная группа CAST (Китайское исследование острого инсульта).CAST: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование раннего применения аспирина у 20 000 пациентов с острым ишемическим инсультом. Ланцет . 1997; 349: 1641–9.

19. Исследовательский комитет по исследованию ORG 10172 в лечении острого инсульта (TOAST). Низкомолекулярный гепариноид ORG 10172 (данапароид) и исход после острого ишемического инсульта: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА . 1998. 279: 1265–72.

20. Кей Р., Вонг К.С., Ю ЫЛ, Чан Ю.В., Цой ТД, Ахуджа А.Т., и другие.Низкомолекулярный гепарин для лечения острого ишемического инсульта. N Engl J Med . 1995; 333: 1588–93.

21. Хоммель М, для исследовательской группы FISS bis. Флаксипарин в исследовании ишемического инсульта (FISS bis). Цереброваск Дис . 1998; 8 (добавление 4): 52.

Экстренное лечение ишемического инсульта | Цереброваскулярные заболевания | JAMA Neurology

Успех лечения тканевым активатором плазминогена является стимулом к ​​тому, чтобы рассматривать инсульт как неотложную медицинскую помощь; диагностика и лечение должны быть точными и своевременными.Первоначальная оценка должна быть простой и направленной на подтверждение ишемического инсульта как причины острых неврологических нарушений у пациента. До тех пор, пока не будет установлена ​​полезность диагностических тестов для демонстрации артериальной окклюзии при неотложной помощи, их применение до лечения не должно быть обязательным. Большинство людей с острым ишемическим инсультом будут получать основное основное лечение в условиях сообщества. Таким образом, стратегии экстренного лечения должны быть нацелены на ведение пациентов, у которых инсульт диагностирован и впервые лечатся врачами неотложной помощи и первичной медико-санитарной помощью в сотрудничестве с неврологами.

Ишемический инсульт является наиболее частым острым неврологическим заболеванием и основной причиной смерти, инвалидности и человеческих страданий. В финансовом отношении это тоже дорогое заболевание. Инсульт обходится экономике США более чем в 40 миллиардов долларов в год. ¹ Таким образом, успешное ведение ишемического инсульта имеет огромное значение для общественного здравоохранения. В прошлом к ​​ишемическому инсульту относились с нигилизмом как общественность, так и медицинские работники. ² От этого негативного отношения отказываются в ответ на революцию в лечении инсульта.В настоящее время инсульт рассматривается как опасное для жизни заболевание. В основе современного менеджмента лежит несколько факторов. Интервал от начала до начала лечения имеет решающее значение. Ишемический инсульт обычно вызывается тромбоэмболической окклюзией артерии, кровоснабжающей часть головного мозга, и улучшение перфузии имеет решающее значение для успеха. Спектр неврологических нарушений и причин инсульта широк; в результате прогноз пациентов значительно различается. Помимо лечения самого инсульта, лечение включает меры по предотвращению или контролю медицинских или неврологических осложнений, реабилитацию и терапию для предотвращения повторного инсульта.На лечение также влияет состояние пациента и его / ее пожелания. Большинство пациентов с острым ишемическим инсультом сначала не будут лечиться неврологами или специалистами по лечению инсульта. Из-за ограниченного количества отделений по оказанию помощи в остром периоде инсульта большинство пациентов поступают в общественные больницы, которые не обладают специальными знаниями в области лечения цереброваскулярных заболеваний.

Основная цель современного лечения острого ишемического инсульта — ограничить или обратить вспять травму головного мозга, чтобы пациент мог в максимально возможной степени выздороветь.Устойчивое улучшение неврологического исхода — это показатель реакции на лечение. ³ Ишемический инсульт — это сложный сосудистый и метаболический процесс, который продолжается от нескольких минут до часов. Концепция ишемической полутени подчеркивает, что, хотя ядро ​​инфарктной ткани не может быть спасено никаким вмешательством, область дисфункционального, ишемизированного мозга может быть спасена, если терапия будет назначена незамедлительно. Экспериментальные исследования ^{4 -6} наглядно демонстрируют, что интервал от начала ишемии до начала лечения имеет решающее значение для успеха любой терапии.Окно для эффективного лечения может составлять всего несколько часов. Максимальный интервал неизвестен, но вмешательство, назначенное более чем через 24 часа после появления симптомов, вряд ли принесет большую пользу. Как можно скорее начать лечение — это и будет движущей силой оказания неотложной помощи при инсульте.

Стремление к быстрому началу лечения является основой усилий по повышению осведомленности общественности и профессионалов об инсульте, который обобщен термином мозговая атака . ^{7 -15} Задержки в распознавании, транспортировке, оценке и лечении должны быть преодолены, чтобы уложиться в короткие временные окна, необходимые для текущей неотложной помощи. Общественные знания о проявлениях инсульта и о том, как лучше всего реагировать на их появление, ограничены. ^{16 -18} Необходима согласованная кампания по просвещению населения; в частности, пациенты из группы высокого риска и члены их семей, соседи, друзья и коллеги должны быть проинструктированы об общих симптомах инсульта.Сообщение для общественности также должно подчеркивать, что инсульт излечим, но время имеет решающее значение. Образовательную программу по острому ишемическому инсульту (мозговому приступу) можно смоделировать по той, что используется для острой ишемии миокарда (сердечного приступа). Неврологи должны возглавить эти образовательные мероприятия в своих сообществах.

Службы неотложной медицинской помощи (EMS) должны уделять острому инсульту такой же приоритет, как и острым сердечным заболеваниям. Образовательные программы о важности оказания помощи при инсульте необходимы для всех компонентов систем неотложной помощи, включая диспетчеров и спасательные отряды.Персонал скорой помощи должен проводить оперативную оценку на местах, а транспортировку в больницу — без задержек. Первые оценки должны включать соответствующий анамнез, измерение жизненно важных функций и краткое неврологическое обследование. Если присутствует фельдшер, можно сделать анализ крови и электрокардиограмму, а также установить внутривенную линию. Протокол, который координирует обслуживание между EMS и больницей, может ускорить перевод. Отряд спасателей должен проинформировать больницу о том, что пациента с возможным инсультом отправляют в отделение неотложной помощи.Пациенту следует обратиться в больницу, где есть возможность экстренно проводить компьютерную томографию 24 часа в сутки и 7 дней в неделю. Такое требование может означать обход ближайшей больницы, поскольку в ней нет оборудования для визуализации.

В свою очередь, больница должна иметь протокол оказания помощи при остром инсульте для достижения амбициозных, но выполнимых целей по быстрой оценке и лечению пациентов. ¹⁵ Доступность лечения с доказанной эффективностью для улучшения исходов у людей с ишемическим инсультом (тканевый активатор плазминогена), но которое необходимо вводить в течение 3 часов после начала инсульта, подчеркивает важность этих усилий. ^{11 , 12,19} Протокол должен включать список врачей, медсестер, лабораторного и радиологического персонала, а также фармацевтов, которые будут членами бригады по оказанию помощи при остром инсульте. В учреждениях, которые не имеют постоянного охвата специалистами по инсульту или неврологами, врачи первичной медико-санитарной помощи или неотложной медицины, вероятно, будут лидерами этой группы. В протоколе должны быть описаны этапы неотложной оценки, которые сосредоточены на подтверждении ишемического инсульта как вероятной причины неврологических нарушений и выявлении острых медицинских или неврологических осложнений.Неотложные диагностические исследования для оценки пациента с подозрением на острый ишемический инсульт должны включать следующее: компьютерная томография головного мозга без контраста; ЭКГ; рентгеновский снимок грудной клетки; полный подсчет клеток крови и количество тромбоцитов; протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время; исследования химического состава крови, включая электролиты сыворотки и уровень глюкозы в крови; газы артериальной крови при клиническом подозрении на гипоксию; и рентгеновские снимки шейного отдела позвоночника, если пациент находится без сознания и в анамнезе нет сведений о начале неврологических нарушений.Кроме того, протокол должен включать компоненты для общего неотложного ведения и начала лечения инсульта, включая решение о том, можно ли лечить пациента тканевым активатором плазминогена (таблица 1). Опубликованные рекомендации ^{7 -12} по лечению острого инсульта могут быть использованы в качестве шаблонов для написания этих протоколов.

Внутривенное введение тканевого активатора плазминогена вызвало споры. ^{20 -24} Внутривенный тромболизис не является панацеей, но в настоящее время это единственная терапия с доказанной эффективностью для лечения людей с острым ишемическим инсультом.Хотя внутриартериальное введение тромболитических препаратов имеет гипотетические преимущества, его превосходство над внутривенным тромболизисом не доказано. ^{11 , 12,25} Хотя результаты некоторых исследований ^{26 -30} являются многообещающими, ни антитромботические препараты, ни нейрозащитные средства не признаны эффективными в улучшении исходов после инсульта. Пока другие методы лечения или лечебные стратегии не доказали свою ценность для улучшения неврологического исхода после ишемического инсульта, цель экстренного лечения должна быть направлена ​​на лечение внутривенным тканевым активатором плазминогена.

Короткое временное окно для эффективного и безопасного лечения тканевым активатором плазминогена имеет значение для всех врачей, включая неврологов. Первоначальное лечение, вероятно, будет происходить в отделении неотложной помощи. В большинстве отделений неотложной помощи работают специалисты по неотложной медицине или врачи первичного звена, а во многих больницах неврологи недоступны. Многие пациенты не могут добраться до крупных медицинских центров третичного уровня со специалистами по инсульту в течение 3 часов; в частности, пациенты из сельской местности, вероятно, не могут быть доставлены в крупную больницу достаточно быстро для лечения тканевым активатором плазминогена.Таким образом, стратегия оказания неотложной помощи, включая использование тканевого активатора плазминогена, должна быть разработана для условий сообщества. Hachinski ³¹ сообщил, что для успешного использования тромболитических препаратов необходимо наличие трех критериев: (1) наличие врача, обладающего опытом диагностики и лечения инсульта, (2) доступность современных исследований изображений головного мозга и (3) ) способность справляться с потенциальными осложнениями лечения, особенно с кровоизлиянием в мозг. Можно утверждать, что эти требования необходимы для лечения людей с инсультом, независимо от использования тканевого активатора плазминогена.Чтобы ускорить оказание помощи пациентам с инсультом, неврологи должны быть всегда доступны для консультации в отделениях неотложной помощи. В ожидании более широкого участия неврологов в управлении неотложной помощью следует писать рекомендации по острому ишемическому инсульту, в первую очередь, для врачей, не являющихся неврологами. Следует изучить стратегии, обеспечивающие быстрый доступ к неврологу для людей, проживающих в отдаленных местах; потенциальные подходы включают телемедицину или эвакуацию по воздуху. Возможный сценарий — лечение тканевым активатором плазминогена в больнице по рекомендации невролога с помощью телемедицины с последующей эвакуацией по воздуху в медицинский центр третичного уровня для последующего лечения.

Помимо опасного для жизни неврологического заболевания, ишемический инсульт является симптомом основного сосудистого заболевания, которое приводит к тромбоэмболической окклюзии артерии, кровоснабжающей часть мозга. Причина инсульта влияет на прогноз пациента; люди с инсультом, вторичным по отношению к окклюзии проникающей мозговой артерии (лакуны), обычно имеют лучший прогноз, чем пациенты с окклюзией крупного экстракраниального или внутричерепного сосуда. ^{32 , 33} Определение наиболее вероятной причины инсульта влияет на планы по предотвращению повторного инсульта; например, антикоагулянты назначают большинству людей с кардиоэмболическим инсультом, в то время как антиагрегантные препараты назначают большинству пациентов с инсультом, вторичным по отношению к экстракраниальному или внутричерепному атеросклерозу. ³⁴ Тем не менее, диагностика причины инсульта может быть трудной; врачи, в том числе неврологи, специализирующиеся на лечении инсульта, часто не соглашаются. ³⁵ Даже диагностика лакунарного инсульта может оказаться сложной задачей. Лакунарный синдром не может быть следствием лакунарного инфаркта, и неправильный диагноз может препятствовать использованию потенциально эффективного лечения. ³⁶ Кроме того, этиологический диагноз, поставленный в отделении неотложной помощи, часто меняется в последующие дни. ³⁷ К сожалению, точный диагноз подтипа ишемического инсульта часто требует использования дополнительных тестов (например, чреспищеводной эхокардиографии, дуплексной сонной артерии или артериографии), которые могут быть недоступны в стационаре.Кроме того, неизвестны надежность, чувствительность и специфичность этих тестов при выполнении в аварийных условиях. Такая информация имеет решающее значение из-за возможности неправильного лечения, если дополнительный тест дает ложноположительную или ложноотрицательную информацию. Даже если эти тесты доступны в общественной больнице, время, необходимое для мобилизации персонала и других ресурсов для выполнения теста, ставит под угрозу возможность лечения тканевым активатором плазминогена. Необходимы значительные исследования, чтобы проверить предположение о том, что диагноз подтипа инсульта необходим до начала экстренного лечения.Данные клинических испытаний не подтверждают безотлагательность постановки «точного» диагноза подтипа инсульта. ^{19 , 30} В частности, американское исследование тканевого активатора плазминогена ¹⁹ не выявило различий в ответах на тромболитическую терапию среди людей с разными подтипами. До тех пор, пока имеющиеся данные не покажут, что диагноз подтипа инсульта критически влияет на неотложную помощь, дополнительные диагностические тесты для определения вероятной причины инсульта не должны проводиться перед неотложным лечением.В настоящее время данные в целом не подтверждают рекомендацию об индивидуальном лечении инсульта на основании предполагаемой причины.

Caplan ^{22 , 23} сформулировал важность демонстрации артериальной окклюзии перед принятием решения о неотложном лечении. Чтобы проверить это предположение, испытания проверяют ценность внутриартериальной тромболитической терапии в лечении пациентов с артериографически подтвержденной окклюзией экстракраниальных или внутричерепных артерий. ^{11 , 25} Хотя результаты многообещающие, внутриартериальная тромболитическая терапия убедительно не показала, что она безопаснее или эффективнее, чем внутривенная терапия. Требование визуализации артериальной окклюзии с помощью артериографии перед лечением сильно ограничивает использование терапии; меньшинство пациентов можно лечить, потому что только ограниченное количество больниц имеет необходимый персонал и развитые возможности вмешательства. Кроме того, отказ от лечения доказанной ценностью (внутривенное введение тканевого активатора плазминогена) при одновременном мобилизации ресурсов для проведения внутриартериальной тромболитической терапии является проблематичным, особенно когда не установлено, что внутриартериальная терапия превосходит внутривенную терапию.Необходимы значительные исследования, чтобы проверить гипотезу о том, что знание анатомии сосудов, лежащих в основе инсульта, необходимо до начала экстренного лечения. До тех пор, пока такие доказательства не будут доступны, исследование анатомии сосудов перед лечением не является обязательным.

Врачи знают, что клиническая тяжесть инсульта сильно влияет на результаты и влияет на решения о лечении. Шкала инсульта Национального института здоровья (NIHSS) — широко используемая и признанная система для численной оценки тяжести инсульта у пациента. ^{37 -40} Совокупный балл NIHSS сильно коррелирует с результатами. ^{41 , 42} Пациенты с очень легкими нарушениями (низкий балл по шкале NIHSS) обычно имеют благоприятный прогноз независимо от лечения; таким пациентам может не потребоваться лечение тканевым активатором плазминогена или какое-либо другое острое вмешательство. Напротив, пациенты с многодолевым инфарктом имеют высокие баллы по шкале NIHSS; Эти пациенты обычно имеют плохие результаты независимо от лечения тканевым активатором плазминогена, и риск геморрагических осложнений выше в этой группе. ^{43 , 44} Поскольку NIHSS — полезный способ количественной оценки неврологических симптомов пациента и поскольку оценка NIHSS влияет на решения о неотложном лечении, неврологи должны возглавлять усилия по обучению врачей нюансам выполнения и выставления оценок по этой шкале. Goldstein и Samsa ⁴⁰ показали, что неврологи могут эффективно использовать NIHSS при оценке пациентов с инсультом.

На решения о неотложном лечении также влияют результаты исследований изображений головного мозга.Текущие рекомендации по использованию тканевого активатора плазминогена не рекомендуют лечить пациентов, у которых есть компьютерно-томографические доказательства многодолевого инсульта. ^{11 , 12} К счастью, совокупный балл по шкале NIHSS коррелирует с размером инсульта, обнаруженным при визуализации головного мозга. ³⁷ Таким образом, результаты компьютерной томографии будут наиболее важными для людей с серьезными нарушениями (высокий балл NIHSS). Другие исследования головного мозга, такие как перфузионная и диффузионная магнитно-резонансная томография, могут улучшить отбор пациентов для лечения. ^{3 , 45 -48} Однако некоторые клиницисты предостерегают от чрезмерной зависимости от таких вспомогательных диагностических тестов. ⁴⁹ Значение этих исследований в клинических условиях не было установлено, и необходимо определить превосходство этих тестов над клиническими данными, такими как оценка NIHSS или результатами компьютерной томографии. До тех пор, пока не будут получены данные, подтверждающие полезность дополнительных исследований с помощью визуализации головного мозга при выборе пациентов для лечения, эти тесты не должны требоваться перед началом неотложного лечения ишемического инсульта.

Общее состояние здоровья пациента оказывает большое влияние на ведение острого ишемического инсульта. Тяжелые сопутствующие соматические или неврологические заболевания влияют на прогноз и решение о лечении. Например, пациент, который стал инвалидом из-за слабоумия, болезни сердца или артрита, вероятно, не станет инвалидом после лечения инсульта. Также следует учитывать пожелания пациента и его / ее семьи. Инсульт поражает большое количество пожилых людей, которые боятся болезни больше из-за возможности потери независимости, чем из-за возможности смерти.Они могут не желать агрессивных методов лечения, которые могут продлить их болезнь или привести к хронической тяжелой инвалидности. Точно так же семьи могут не захотеть лечения, которое они считают чрезмерным.

В настоящее время внутривенное введение тканевого активатора плазминогена — единственное известное лечение, которое, как известно, эффективно при неотложном ведении пациентов с острым ишемическим инсультом. Стратегия, использованная исследователями тканевого активатора плазминогена Национального института неврологических заболеваний и инсульта, оказалась успешной; пациенты в течение 3 часов после инсульта могут получить пользу от лечения, если будет использован аналогичный подход.Внутривенный тромболизис имеет ограничения. Его нельзя дать безнаказанно; возникают кровотечения, особенно у лиц с тяжелыми инсультами. Пациенты должны получить лекарство в течение 3 часов, и, таким образом, меньшая часть пациентов может получить лечение.

Внутривенный тромболизис — первое, а не последнее лечение, эффективность которого в улучшении неврологического исхода после ишемического инсульта будет доказана. Тем не менее, успех тканевого активатора плазминогена означает, что отношение к инсульту должно быть изменено — пациентов можно лечить, и их результаты улучшаются.Неврологи должны быть в авангарде усилий по лечению инсульта как по неотложной медицинской помощи и по развитию специализированных учреждений по оказанию помощи при инсульте в своих сообществах. Однако критически важная часть помощи большинству людей с инсультом не будет осуществляться в специализированных центрах по инсульту, и неврологи не должны требовать, чтобы все пациенты с острым инсультом проходили обследование и лечение только в специализированных центрах третичного уровня. Такое требование может подорвать поддержку общества и медицинского сообщества экстренной помощи при инсульте.Скорее, неврологи должны стремиться сотрудничать с врачами первичной медико-санитарной помощи и неотложной медицинской помощи для увеличения доступности методов лечения инсульта.

Принята к публикации 14 января 1998 г.

Эта статья частично финансировалась грантом RO1-NS27863 Службы общественного здравоохранения США, Национального института неврологических расстройств и инсульта, Национальных институтов здравоохранения, Бетесда, штат Мэриленд

Перепечатки: Гарольд П. Адамс, младший, доктор медицины, Отделение цереброваскулярных заболеваний, Отделение неврологии, Университет Айовы, доктор Хокинс, 200, Айова-Сити, IA 52242 (электронная почта: harold-adams @ uiowa.edu).

1.Тейлор TNDavis PHTorner JC и другие. Пожизненные затраты на инсульт в США. Инсульт. 1996; 271459–1466Google ScholarCrossref 3. Зивин JA Диффузионно-взвешенная МРТ для диагностики и лечения ишемического инсульта. Ann Neurol. 1997; 41567-568Google ScholarCrossref 4.Astrup JSiesjo BSymon L Пороги ишемии головного мозга: ишемическая полутень. Инсульт. 1981; 12723-725Google ScholarCrossref 7. Комитет и подкомитеты по неотложной кардиологической помощи, Американская кардиологическая ассоциация, Рекомендации по сердечно-легочной реанимации и неотложной кардиологической помощи, IV: особые реанимационные ситуации — инсульт. JAMA. 1992; 2682242-2250 Google ScholarCrossref 8. МакДауэлл FHBrott Т.Г.Гольдштейн M и другие. Инсульт: первые шесть часов. J Stroke Cerebrovasc Dis. 1993; 3133–144Google Scholar 10.Adams HP JrBrott TGCrowell RM и другие.Рекомендации по ведению пациентов с острым ишемическим инсультом. Инсульт. 1994; 251901-1914Google ScholarCrossref 11.Adams HP JrBrott Т.Г.Фурлан AJ и другие. Рекомендации по тромболитической терапии острого инсульта: дополнение к руководствам по ведению пациентов с острым ишемическим инсультом. Инсульт. 1996; 271711-1718Google Scholar 12. Отчет подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии, Практические рекомендации: тромболитическая терапия острого ишемического инсульта. Неврология. 1996; 47835-839Google ScholarCrossref 13. Пан европейское консенсусное совещание по лечению инсульта, недоступно. J Intern Med. 1996; 240173-180Google ScholarCrossref 15.

Marler JRJones PWEmr M Материалы национального симпозиума по быстрой идентификации и лечению острого инсульта. Bethesda, Md Office of Scientific and Health Reports, Национальный институт неврологических расстройств и инсульта, Национальные институты здравоохранения, 1997; публикация NIH 97-4239

16.Альбертс MBertels CDawson Д.В. Анализ времени предлежания после инсульта. JAMA. 1990; 26365-68Google ScholarCrossref 17. Уильям LSBruno ARouch DMarriott DJ Stroke осведомленность пациентов об инсульте: влияние на время до презентации. Инсульт. 1997; 28912-915Google ScholarCrossref 18.Kothari RSauerbeck LJauch E и другие. Осведомленность пациентов о признаках, симптомах и факторах риска инсульта. Инсульт. 1997; 281871-1875Google ScholarCrossref 19. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта Группа по изучению инсульта rt-PA, Тканевый активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте. N Engl J Med. 1995; 3331581-1587Google ScholarCrossref 20. Каплан LRMohr JPKistler ЯПКорошец W Тромболизис: не панацея от ишемического инсульта. N Engl J Med. 1997; 3371309-1310Google ScholarCrossref 21.Grotta JC t-PA: лучший вариант для большинства пациентов. N Engl J Med. 1997; 3371310-1313Google Scholar24.Haley EC Младший Левандовски CTilley BC и группа изучения инсульта NINDS rt-PA, Мифы относительно исследования инсульта NINDS rt-PA: установление рекорда. Ann Emerg Med. 1997; 30676-682Google ScholarCrossref 25.del Zoppo GJHigashida RTFurlan AJ Дело о III фазе исследования церебрального внутриартериального фибринолиза. AJNR Am J Neuroradiol. 1994; 151217-1222 Google Scholar 26.Кларк WMWarach SJPettegrew LCGammans RESabounjian LA for Citicoline Stroke Study Group, рандомизированное исследование зависимости реакции от дозы цитиколина у пациентов с острым ишемическим инсультом. Неврология. 1997; 49671–678Google ScholarCrossref 27.Grotta JHantson LWessel T для исследования LUB-INT-9 Lubeluzole, Эффективность и безопасность любелузола у пациентов с острым ишемическим инсультом. Инсульт. 1997; 28271Google ScholarCrossref 28.Международная совместная группа по исследованию инсульта, Международное исследование по инсульту (IST): рандомизированное исследование аспирина, подкожного гепарина, обоих или ни одного, среди 19 435 пациентов с острым ишемическим инсультом. Ланцет. 1997; 3491569-1581Google ScholarCrossref 29. CAST (Китайское исследование острого инсульта) Collaborative Group, CAST: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование раннего применения аспирина у 20 000 пациентов с острым ишемическим инсультом. Ланцет. 1997; 3491641-1649Google ScholarCrossref 30.Комитет по публикациям для исследователей исследования Org 10172 в лечении острого инсульта (TOAST), низкомолекулярный гепариноид Org 10172 и исход после ишемического инсульта: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA. В печатиGoogle Scholar32.Landi GCella EBoccardi EMusicco M Лакунарные и нелакунарные инфаркты: патогенетические и прогностические различия. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992; 55441-445Google ScholarCrossref 33.Arboix AGarcia-Eroles LMassons JOliveres M Факторы прогнозирования госпитальной смертности у 986 последовательных пациентов с первым инсультом. Cerebrovasc Dis. 1996; 6161-165Google ScholarCrossref 34. Файнберг WMAlbers GWBarnett HJM и другие. Рекомендации по ведению транзиторных ишемических атак. Инсульт. 1994; 251320-1335Google ScholarCrossref 35. Gordon DLBendixen BHAdams HP Младший Кларк WKappelle LJWoolson RF и исследователи TOAST, согласие терапевтов в диагностике подтипов острого ишемического инсульта: значение для клинических испытаний. Неврология. 1993; 431021-1027Google ScholarCrossref 36.Toni ДФьорелли MDeMichele M и другие. Клинические и прогностические корреляты неправильных диагнозов подтипа инсульта в течение 12 часов от начала. Инсульт. 1995; 261837-1840Google ScholarCrossref 37.Brott TAdams HP JrOlinger CP и другие. Измерения острого инфаркта мозга: шкала клинического обследования. Инсульт. 1989; 20864-870Google ScholarCrossref 38.Гольдштейн LBBertels CDavis JN Interrater надежность шкалы инсульта NIH. Arch Neurol. 1989; 46660-662Google ScholarCrossref 39.Wityk Р.Дж.Пессин МСКаплан RFCaplan LR Последовательная оценка острого инсульта с использованием шкалы инсульта NIH. Инсульт. 1994; 25362- 365Google ScholarCrossref 40.Goldstein LBSamsa GP Надежность шкалы инсульта Национального института здоровья: распространение на не неврологов в контексте клинических испытаний. Инсульт. 1997; 28307-310Google ScholarCrossref 41.Pullicino PSnyder WGranger C Шкала инсульта NIH и FIM в реабилитации после инсульта. Инсульт. , 1992; 2399, Google Scholar, 42. Мюр. KWWeir CJMurray GDPovey Клиенты К.Р. Сравнение неврологических шкал и балльных систем для прогноза острого инсульта. Инсульт. 1996; 271817-1820Google ScholarCrossref 43. Группа исследования инсульта NINDS t-PA, Внутримозговое кровоизлияние после внутривенной терапии t-PA при ишемическом инсульте. Инсульт. 1997; 282109-2118Google ScholarCrossref 44. Группа исследования инсульта NINDS t-PA, Общая эффективность t-PA при остром инсульте: анализ подгрупп исследования NINDS t-PA Stroke Trial. Инсульт. 1997; 282119-2125Google ScholarCrossref 45.Warach SJDashe Дж. Федельман RR Клинический исход при ишемическом инсульте, прогнозируемый ранней диффузионно-взвешенной и перфузионной магнитно-резонансной томографией: предварительный анализ. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 1653-59Google ScholarCrossref 46.Корошец WJGonzalez G Диффузионно-взвешенная МРТ: ЭКГ для «мозгового приступа»? Ann Neurol. 1997; 41565-566Google ScholarCrossref 47.Lutsep HLAlbers GWDeCrespigny AKamar GNMarks MPMoseley М.Е. Клиническая полезность диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в оценке ишемического инсульта. Ann Neurol. 1997; 41574-580Google ScholarCrossref 48.Lovblad KOBaird А.Э.Шалуг грамм и другие.Объемы ишемических поражений при остром инсульте по данным диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии коррелируют с клиническим исходом. Ann Neurol. 1997; 42164-170Google ScholarCrossref 49.Chimowitz MILogigian ELCaplan Л.Р. Точность прикроватных неврологических диагнозов. Ann Neurol. 1990; 2878-85Google ScholarCrossref

Больше пациентов, перенесших инсульт, могут получить необходимое лечение в соответствии с новым руководством

Основные принципы руководства

• Новое руководство по лечению острого ишемического инсульта рекомендует увеличить интервал лечения для механического удаления сгустка с шести до 24 часов у некоторых пациентов со сгустками в крупных сосудах.
• Новые рекомендации также означают, что больше пациентов получат доступ к препарату, растворяющему тромбы, который, как доказано, снижает шансы на инвалидность.

Запрещено до 13:30. Тихоокеанское время / 14:30 Горное время / 15:30 Центральное время / 16:30 по восточному времени; 24 января 2018 г., среда

ЛОС-АНДЖЕЛЕС, 24 января 2018 г. — Согласно новому руководству по лечению, выпущенному Американской кардиологической ассоциацией / Американской ассоциацией инсультов, большее количество пациентов может иметь право на критическое лечение по удалению или растворению тромбов, вызывающих инсульт.

Руководство, основанное на самых последних научных данных, было опубликовано в журнале Ассоциации Stroke, и выпущено во время Международной конференции по инсульту Американской ассоциации по инсульту 2018 г., главного глобального совещания исследователей и клиницистов, посвященного профилактике и лечению инсульта. .

Новая важная рекомендация увеличивает временной интервал для отдельных пациентов, которым разрешено механическое удаление тромбов из сосудов, снабжающих мозг.Механическое удаление сгустка рекомендуется только при закупорке крупных сосудов. В руководстве рекомендуется безопасно лечить инсульт крупных сосудов с помощью механической тромбэктомии в течение 16 часов после инсульта у отдельных пациентов. При определенных условиях, основанных на расширенной визуализации мозга, у некоторых пациентов может быть до 24 часов. Предыдущее ограничение по времени было шесть часов.

Во время процедуры, известной как механическая тромбэктомия, врач использует устройство внутри катетера (тонкой трубки, продетой внутрь артерии), чтобы захватить и удалить сгусток.Эта процедура доказала свою эффективность в ограничении риска потери трудоспособности при лечении закупорки крупных сосудов, ведущих к головному мозгу.

«Расширенное временное окно для механической тромбэктомии для подходящих пациентов позволит нам помочь большему количеству пациентов снизить риск инвалидности от инсульта», — сказал Уильям Дж. Пауэрс, доктор медицины, председатель группы по составлению рекомендаций и профессор неврологии в Северном университете. Каролина в Чапел-Хилл, Северная Каролина. «Это большое дело. Это потенциально может принести пользу гораздо большему количеству людей, и это полностью изменило картину лечения острого инсульта.”

Американская кардиологическая ассоциация / Американская ассоциация по инсульту совместно с Объединенной комиссией создали новый уровень сертификации больниц для центров по лечению тромбэктомии, чтобы определить больницы, которые соответствуют строгим стандартам выполнения механической эндоваскулярной тромбэктомии.

Другая новая рекомендация расширяет право на введение разрушающего сгустки крови внутривенного препарата под названием альтеплаза — тип тканевого активатора плазминогена (tPA) — единственного одобренного FDA растворяющего сгустки препарата для лечения ишемического инсульта.Раньше пациенты с легким инсультом не соответствовали критериям лечения, направленного на разрушение тромбов, но новые исследования показывают, что некоторым из этих пациентов оно может помочь. В руководстве говорится, что врачи должны взвесить риски и преимущества для отдельных пациентов, потому что лекарство может снизить инвалидность при своевременном и надлежащем применении.

«Это потенциально увеличивает число людей, получающих внутривенное лечение от тромбообразования», — сказал Пауэрс.

Неизменная, но важная рекомендация — необходимость быстрых действий при появлении у человека симптомов инсульта.

«Лучше позвонить в службу 911, чем заставлять кого-нибудь отвезти в больницу пациента, перенесшего инсульт. Больницы созданы для немедленного лечения пациентов с острым инсультом, прибывающих на машине скорой помощи », — сказал Пауэрс. «Для многих пациентов быстрое попадание в больницу — это разница между жизнью с инвалидностью и жизнью без инвалидности в результате инсульта».

Для больниц, в которых нет доступа к неврологам или врачам отделения неотложной помощи, обученным пользоваться препаратами, растворяющими сгустки, в руководстве рекомендуется подключать эти больницы к специалистам по инсульту в режиме реального времени с помощью видеоконференцсвязи, сказал Пауэрс.Исследования показывают, что пациенты, которых лечили с помощью этого «телеструктивного» подхода, получали лечение того же качества, что и в инсультных центрах с дежурным неврологом.

Инсульт — вторая по значимости причина смерти в мире и ведущая причина инвалидности взрослых. Новые рекомендации охватывают острый ишемический инсульт, наиболее распространенный тип инсульта, который возникает, когда сгусток крови блокирует артерию, ведущую к мозгу, и уменьшает или останавливает кровоток. У кого-то в США инсульт случается примерно раз в 40 секунд, и каждый год от инсульта умирает около 133000 американцев.На ишемический инсульт приходится около 87 процентов всех инсультов.

Руководство основано на обзоре более 400 опубликованных рецензируемых исследований. Исследования были изучены группой экспертов по лечению инсульта и являются наиболее полными рекомендациями по лечению ишемического инсульта, выпущенными с 2013 года.

Как распознать штрих F.A.S.T.

• F — Лицо опущено : Одна сторона лица опускается или онемение? Попросите человека улыбнуться.
• A — Слабость руки : Одна рука слаба или онемела? Попросите человека поднять обе руки. Одна рука опускается вниз?
• S — Сложность речи : речь невнятная, они не могут говорить или их трудно понять? Попросите человека повторить простое предложение, например: «Небо голубое». Правильно ли повторяется предложение?
• T — Пора звонить 9-1-1 : Если у человека проявляются какие-либо из этих симптомов, даже если симптомы исчезнут, позвоните 9-1-1 и немедленно доставьте его в больницу

Соавторы: Алехандро А.Рабинштейн, доктор медицины; Teri Ackerson, B.S.N., R.N .; Опеолу М. Адеойе, доктор медицинских наук, магистр наук; Николас Бамбакидис, доктор медицины; Кира Беккер, доктор медицины; Хосе Биллер, доктор медицины; Майкл Браун, доктор медицины, магистр наук; Барт Демаршалк, доктор медицины; Брайан Хох, доктор медицины; Эдвард К. Джейуч, доктор медицины, магистр наук; Челси Кидвелл, доктор медицины; Табеле М. Лесли-Мазви, доктор медицины; Брюс Овбиагеле, доктор медицины, магистр наук; Филип А. Скотт, доктор медицинских наук, магистр делового администрирования; Кевин Н. Шет, доктор медицины; Эндрю М. Саутерленд, доктор медицины, магистр наук; и Дебора В. Саммерс, M.S.N., R.N., Дэвид Тиршвелл, доктор медицины. Раскрытие информации об авторах находится на рукописи.

Дополнительные ресурсы:

###

Американская кардиологическая ассоциация / Американская ассоциация инсульта получает финансирование в основном от частных лиц. Фонды и корпорации также делают пожертвования и финансируют определенные программы и мероприятия. Строгие правила соблюдаются, чтобы эти отношения не влияли на научное содержание ассоциации. Финансовая информация Американской кардиологической ассоциации, включая список взносов от производителей фармацевтических препаратов и устройств, а также поставщиков медицинского страхования, доступна по адресу www.heart.org/corporatefunding .

Об Американской ассоциации инсульта

Американская ассоциация инсульта занимается спасением людей от инсульта — второй причины смерти в мире и основной причины серьезной инвалидности. Мы объединяемся с миллионами добровольцев, чтобы финансировать инновационные исследования, бороться за более сильную политику в области общественного здравоохранения и предоставлять спасательные инструменты и информацию для предотвращения и лечения инсульта. Базирующаяся в Далласе ассоциация официально была основана в 1998 году как подразделение Американской кардиологической ассоциации.Чтобы узнать больше или принять участие, позвоните по телефону 1-888-4STROKE или посетите StrokeAssociation.org. Следуйте за нами в Facebook и Twitter.

Для справок в СМИ: 214-706-1173

Мэгги Фрэнсис: 214-706-1382; Мэгги[email protected]

Для общественных запросов: 1-800-AHA-USA1 (242-8721)

heart.org и strokeassociation.org

Activase® (альтеплаза) | Лечение острого ишемического инсульта (AIS)

Предупреждения и меры предосторожности

Кровотечение

Activase может вызвать значительное, иногда со смертельным исходом внутреннее или внешнее кровотечение, особенно в местах прокола артерий и вен.Избегайте внутримышечных инъекций и травм пациента. Выполняйте венепункции осторожно и только по мере необходимости. Сообщалось о смертельных случаях кровотечения, связанного с травматической интубацией, у пациентов, которым вводили Activase. Аспирин и гепарин применялись одновременно с и после инфузии с Activase для лечения острого инфаркта миокарда и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное введение гепарина и аспирина с и после инфузий Activase для лечения острого ишемического инсульта в течение первых 24 часов после появления симптомов не исследовалось.Поскольку гепарин, аспирин или активаза могут вызвать кровотечение, внимательно следите за кровотечением, особенно в местах прокола артерий. Кровоизлияние может произойти через 1 или более дней после введения Activase, когда пациенты все еще получают антикоагулянтную терапию. В случае серьезного кровотечения прекратите вливание Activase и проведите соответствующее лечение.

В следующих условиях риски кровотечения с Activase увеличиваются, и их следует сравнивать с ожидаемыми преимуществами: недавняя серьезная операция или процедура; цереброваскулярные заболевания; недавнее внутричерепное кровоизлияние; недавнее желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение; недавняя травма; гипертония; острый перикардит; подострый бактериальный эндокардит; гемостатические дефекты, в том числе вторичные по отношению к тяжелой болезни печени или почек; значительная печеночная дисфункция; беременность; диабетическая геморрагическая ретинопатия или другие геморрагические офтальмологические состояния; септический тромбофлебит или закупорка атриовентрикулярной канюли в серьезно инфицированном месте; пожилой возраст; и пациенты, которые в настоящее время получают пероральные антикоагулянты, или любое другое состояние, при котором кровотечение представляет значительную опасность или с которым будет особенно трудно справиться из-за его местоположения.

Гиперчувствительность

Сообщалось о гиперчувствительности, включая крапивницу / анафилактические реакции после введения Activase. Сообщалось о редких летальных исходах при гиперчувствительности. Ангионевротический отек наблюдался во время и до 2 часов после инфузии Activase у пациентов, получавших лечение по поводу острого ишемического инсульта и острого инфаркта миокарда. Во многих случаях пациенты одновременно получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Наблюдайте за пациентами, получавшими Activase, во время и в течение нескольких часов после инфузии на предмет гиперчувствительности.При появлении признаков гиперчувствительности, например: развивается анафилактоидная реакция или ангионевротический отек, прекратите инфузию Activase и незамедлительно назначьте соответствующую терапию (например, антигистаминные препараты, внутривенные кортикостероиды, адреналин).

Тромбоэмболия

Использование тромболитиков может увеличить риск тромбоэмболических событий у пациентов с высокой вероятностью тромба левых отделов сердца, таких как пациенты с митральным стенозом или фибрилляцией предсердий. Не было показано, что активаза адекватно лечит тромбоз глубоких вен у пациентов с ТЭЛА.Учтите возможный риск повторной эмболизации из-за лизиса нижележащих тромбов глубоких вен в этой ситуации.

Эмболизация холестерином

Холестериновая эмболия, иногда со смертельным исходом, редко наблюдалась у пациентов, получавших тромболитические препараты; истинная частота неизвестна. Это связано с инвазивными процедурами на сосудах (например, катетеризация сердца, ангиография, сосудистая хирургия) и / или антикоагулянтной терапией.

Тесты на коагуляцию могут быть ненадежными во время терапии активазой

Тесты на коагуляцию и / или измерения фибринолитической активности могут быть ненадежными во время терапии активазой, если не приняты специальные меры для предотвращения артефактов in vitro.При наличии в крови в фармакологических концентрациях, Activase остается активной в условиях in vitro , что может привести к деградации фибриногена в образцах крови, взятых для анализа.

Каков наилучший подход к медикаментозному лечению пациентов с ишемическим инсультом?

Корпус

58-летняя женщина, страдающая сахарным диабетом и гипертонией, за шесть часов до обращения обратилась с жалобой на дизартрию и слабость в правой части тела.У нее нет лихорадки, артериальное давление 162/84 мм рт. Обследование выявляет отсутствие шума в сердце, отека нижних конечностей или болезненности икр. При осмотре слабость правой стороны тела с пониженной проприоцепцией. КТ головы без контрастирования не показывает внутричерепного кровоизлияния. Она госпитализирована с диагнозом «острый ишемический инсульт». Какие препараты, препятствующие свертыванию крови или антитромбоциты, ей следует принимать?

Обзор

Инсульт остается важной причиной заболеваемости и смертности в США.С. и во всем мире. Большинство инсультов имеют ишемическую этиологию. Хотя тромболитическая терапия является наиболее эффективным способом спасения ишемической ткани мозга, которая еще не подверглась инфаркту, существует узкое окно для использования тромболитиков при лечении острого ишемического инсульта. В результате многим пациентам не будет назначен тромболизис. Данные свидетельствуют о том, что за пределами 4,5 часов с момента появления симптомов риск перевешивает пользу от использования тромболитической альтеплазы. Для пациентов, которым не подходит тромболитическая терапия, антитромбоцитарная терапия остается лучшим выбором для лечения.

Лекарства, препятствующие свертыванию или свертыванию крови, используются для лечения и предотвращения повторного или второго инсульта. Обычно антиагрегант (чаще всего аспирин) начинается в течение 48 часов после ишемического инсульта и продолжается в низких дозах в качестве поддерживающей. Многочисленные исследования показывают, что антитромбоцитарная терапия может снизить риск второго инсульта на 25%. Некоторым пациентам с состояниями высокого риска инсульта могут потребоваться специальные агенты, препятствующие свертыванию крови.

Обзор данных

Раннее начало приема аспирина показало пользу при лечении острого ишемического инсульта.Два основных исследования — Международное исследование инсульта (IST) и Китайское исследование острого инсульта (CAST) — оценивали роль аспирина (см. Таблицу 1, стр. 15). ^1,2 Испытания IST и CAST показали, что примерно девять нефатальных инсультов удалось избежать на каждые 1000 начальных курсов лечения. Принимая во внимание конечную точку смерти, а также очаговый дефицит, два испытания подтвердили скорость снижения на 13 на 1000 пациентов.

В целом, было достигнуто согласие в том, что начало приема аспирина в течение 48 часов после предполагаемого ишемического нарушения мозгового кровообращения не представляет серьезного риска геморрагических осложнений и улучшает отдаленные результаты.

Наряду с аспирином изучались и другие антиагреганты, чаще всего дипиридамол и клопидрогель. Исследование EARLY не показало значительных различий в группах аспирина и дипиридамола через 90 дней. ³

В другом крупном исследовании, посвященном клопидрогелю и аспирину, изучались только аспирин плюс клопидрогель или только аспирин. В исследование FASTER вошли в основном пациенты с легкими церебровазулярными нарушениями (ЦВА) или транзиторными ишемическими атаками (ТИА), и не было различий в показателях исходов между группами. ⁴ Однако испытание MATCH показало, что аспирин и клопидрогель не улучшали профилактику инсульта по сравнению с одним клопидогрелом, но имели больший риск геморрагических / кровотечений. ⁵

Дозировка аспирина несколько противоречива. При меньших дозах возникает меньше побочных эффектов. В совокупности исследования согласованное лечение включает раннее введение аспирина (первоначально 325 мг, затем 150–325 мг в день) пациентам с ишемическим инсультом. Следует избегать раннего приема аспирина у тех пациентов, которые соответствуют требованиям и получают терапию альтеплазой, гепарином или пероральным варфарином.

Существуют и другие антитромбоцитарные препараты для длительного лечения ишемического инсульта. В то время как только аспирин используется для раннего лечения острого ишемического инсульта у тех, кому не подходит тромболитическая терапия, многие пациенты переходят на другие антитромбоцитарные стратегии для вторичной долгосрочной профилактики. Число, необходимое для лечения аспирином, чтобы уменьшить один будущий инсульт, инфаркт миокарда (ИМ) или сосудистую смерть по сравнению с плацебо, довольно велико — 33. Однако комбинация аспирина и дипирадимола не предотвращает ИМ, сосудистую смерть или смерть от сосудов. комбинированная конечная точка инсульта или смерти.

Клопидогрель более эффективен, чем аспирин, в предотвращении комбинированной конечной точки, связанной с ишемическим инсультом, инфарктом миокарда или сосудистой смертью, но не превосходит аспирин в предотвращении повторного инсульта у пациентов с ТИА или инсультом. Эффекты клопидрогеля сильнее у пациентов с заболеванием периферических артерий, ранее перенесенным аортокоронарным шунтированием, инсулинозависимым диабетом или рецидивирующими сосудистыми событиями.

Инсульт связан с высокой стоимостью лечения и длительной нетрудоспособностью.Затраты могут варьироваться от 3% до 5% годового бюджета здравоохранения. Новые антиагреганты более дорогие, чем аспирин, и общую рентабельность трудно оценить. Тем не менее, с экономической точки зрения комбинация аспирина и дипирадимола может быть рекомендована в качестве альтернативы для вторичной профилактики инсульта у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. У пациентов с более высокими факторами риска и / или сопутствующими заболеваниями клопидогрель может быть более рентабельным, чем один аспирин. Кроме того, у пациентов с непереносимостью аспирина клопидогрель является полезной, но дорогой альтернативой.

Тромболитическая терапия. Восстановление кровотока с помощью тромболитической терапии является наиболее эффективным способом спасения ишемической ткани мозга, которая еще не подверглась инфаркту. Окно для использования тромболитической альтеплазы узкое; исследования показывают, что его польза уменьшается с увеличением времени до лечения. Действительно, через 4,5 часа после появления симптомов данные свидетельствуют о том, что вред может перевесить пользу, поэтому необходимо быстро определить, кто имеет право на его использование.

Рекомендации, опубликованные Советом по инсульту Американской кардиологической ассоциации / Американской ассоциации стоука, содержат строгие критерии включения и исключения использования альтеплазы при лечении острого ишемического инсульта. ⁶ Получение информированного согласия и срочная нейровизуализация жизненно важны для предотвращения задержек в введении альтеплазы.

Два основных испытания, которые иллюстрируют пользу альтеплазы при лечении острого ишемического инсульта, — это исследование NINDS и исследование ECASS 3.NINDS показал, что при внутривенном введении альтеплазы в течение трех часов после появления симптомов у пациентов улучшался функциональный результат через три месяца. ⁷ Испытание ECASS 3 показало, что внутривенное введение альтеплазы приносит пользу в течение 4,5 часов после появления симптомов. ⁸ Лечение альтеплазой внутривенно от трех до 4,5 часов в исследовании ECASS 3 показало умеренное улучшение исходов у пациентов через три месяца, при этом количество пациентов, необходимых для лечения, составляло 14 для благоприятного исхода.

В метаанализе 2010 г. рассматривались конкретные исходы при инсульте в зависимости от времени до лечения альтеплазой с использованием объединенных данных исследований NINDS, ATLANTIS, ECASS (1, 2 и 3) и EPITHET. ⁹ Он показал, что количество пациентов, нуждающихся в лечении для благоприятного исхода через три месяца, неуклонно увеличивалось, когда время до лечения откладывалось. Это также показало, что риск смерти после введения альтеплазы значительно увеличился через 4,5 часа. Таким образом, через 4,5 часа можно предположить, что вред может превышать пользу от лечения.

Использование антикоагулянтов при ишемическом инсульте. Клинические испытания не показали эффективности использования гепарина и низкомолекулярных гепаринов (НМГ).Систематический обзор 24 испытаний (около 24 000 пациентов) 2008 года продемонстрировал:

• Антикоагулянтная терапия не снижает вероятность смерти;
• Терапия была связана с уменьшением на девять повторных ишемических инсультов на 1000 пациентов, но также показала аналогичное увеличение симптоматических внутричерепных кровоизлияний; и
• В целом, исследователи не смогли указать конкретный режим или схему антикоагулянтов, которые имели бы общую чистую пользу для пациента.

Использование гепарина при фибрилляции предсердий и инсульте вызвало споры в последние годы.Однако обзор данных показывает, что раннее лечение гепарином может принести больше вреда, чем пользы. Метаанализ 2007 года не подтвердил использование ранней антикоагулянтной терапии. В семи испытаниях (4200 пациентов) сравнивали гепарин или НМГ, начатые в течение 48 часов, с другими видами лечения (аспирин, плацебо). Авторы исследования обнаружили:

• Незначительное уменьшение повторного ишемического инсульта в течение семи до 14 дней;
• Статистически значимое увеличение симптоматических внутричерепных кровоизлияний; и
• Аналогичные показатели смертности / инвалидности при окончательном наблюдении за исследованиями.

Для тех пациентов, у которых сохраняется неврологическое ухудшение, использование гепарина и НМГ не улучшило исходы. Поэтому, исходя из согласованных национальных руководств, использование полной дозы антикоагулянтов с гепарином или НМГ не рекомендуется.

Данные свидетельствуют о том, что у пациентов с вторичным инсультом:

• Рассечение шейных или внутричерепных артерий;
• Внутрисердечный тромб и порок клапанов сердца; и
• Механические сердечные клапаны, можно начать полную дозу антикоагуляции.Однако польза не доказана.

Назад к корпусу

Наш пациент с острым ишемическим инсультом с правой слабостью при осмотре поступил за пределами окна, в котором можно было безопасно вводить альтеплазу. Она начала принимать аспирин по 325 мг в день. Показаний для полной антикоагуляции с внутривенным введением гепарина или варфарина не было. Ее слабость показала небольшое улучшение при осмотре во время госпитализации. Считалось, что она страдает инсулинозависимым диабетом и имеет высокий риск повторного инсульта.Таким образом, она была переведена на комбинацию аспирина и клопидогрела перед выпиской в ​​стационар для неотложной реабилитации.

Итог

Ранняя терапия аспирином (в течение 48 часов) рекомендуется (начальная доза 325 мг, затем 150–325 мг в день) пациентам с ишемическим инсультом, которые не являются кандидатами на лечение альтеплазой, гепарином внутривенно или пероральными антикоагулянтами. ¹⁰ Аспирин — единственный антитромбоцитарный агент, эффективный для раннего лечения острого ишемического инсульта.У пациентов без противопоказаний для вторичной профилактики подходит аспирин, комбинация аспирин-дипирадимол или клопидогрель.

Подгруппа пациентов с высоким риском повторного инсульта должна быть переведена на клопидогрель или аспирин / клопидогрель, если не противопоказано иное. TH

Доктор Чатурведи — преподаватель отделения госпитальной медицины Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета в Чикаго и медицинский директор HM больницы Northwestern Lake Forest.Доктор Абрахам — преподаватель отделения госпитальной медицины Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета.

Список литературы

1. Международное исследование инсульта (IST): рандомизированное исследование аспирина, подкожного гепарина, обоих или ни одного из 19 435 пациентов с острым ишемическим инсультом. Международная группа по исследованию инсульта. Ланцет . 1997; 349: 1569-1581.
2. CAST: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование раннего применения аспирина у 20 000 пациентов с острым ишемическим инсультом.CAST (Китайское исследование острого инсульта), совместная группа. Ланцет . 1997; 349: 1641-1649.
3. Денглер Р., Динер Х.С., Шварц А. и др. Раннее лечение аспирином и дипиридамолом с пролонгированным высвобождением при транзиторной ишемической атаке или ишемическом инсульте в течение 24 часов с момента появления симптомов (РАННЕЕ исследование): рандомизированное открытое слепое исследование с конечными точками. Ланцет Нейрол . 2010; 9: 159-166.
4. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, et al. Быстрая оценка инсульта и транзиторной ишемической атаки для предотвращения раннего рецидива (FASTER): рандомизированное контролируемое пилотное исследование. Ланцет Нейрол . 2007; 6: 961-969.
5. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM и др. Аспирин и клопидогрель в сравнении с одним клопидогрелом после недавнего ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки у пациентов с высоким риском (MATCH): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет . 2004; 364: 331-337.
6. Адамс HP мл., Дель Зоппо Г., Альбертс М.Дж. и др. Рекомендации по раннему ведению взрослых с ишемическим инсультом: рекомендации Американской кардиологической ассоциации / Американского совета по инсульту, Совета по клинической кардиологии, Совета по сердечно-сосудистой радиологии и вмешательствам, а также Совета по атеросклеротическим заболеваниям периферических сосудов и качеству лечения в междисциплинарных исследованиях Группы: Американская академия неврологии подтверждает ценность этого руководства как учебного пособия для неврологов. Ход . 2007; 38: 1655-1711.
7. Лис К.Р., Блумки Э., фон Куммер Р. и др. Время до лечения с помощью внутривенной альтеплазы и исход при инсульте: обновленный объединенный анализ исследований ECASS, ATLANTIS, NINDS и EPITHET. Ланцет . 2010; 375: 1695-1703.
8. Hacke W., Kaste M, Bluhmki E, et al. Томболизис альтеплазой через 3–4,5 часа после острого ишемического инсульта. N Engl J Med . 2008; 359: 1317-1329.
9. Тканевый активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте.Национальный институт неврологических расстройств и инсульта Группа исследования инсульта rt-PA. N Engl J Med . 1995; 333: 1581-1587.
10. Albers GW, Amarenco P, Easton JD и др. Антитромботическая и тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: Научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа грудных врачей (8-е издание). Сундук . 2008; 133: 630С-669С.

Медикаментозная терапия инсульта: от доклинических к клиническим исследованиям — FullText — Pharmacology 2013, Vol.92, № 5-6

Аннотация

Справочная информация: Инсульт — одна из основных проблем для здоровья и причина увеличения продолжительности жизни с поправкой на инвалидность. Несмотря на огромный прогресс в доклинических исследованиях, ни один из вариантов лечения не доказал свою эффективность в клинических исследованиях. Основная цель нейропротекции — вмешаться в события ишемического каскада, остановить патологические процессы и предотвратить гибель уязвимых нервных клеток в ишемической полутени. Резюме: В этом обзоре будет представлен краткий обзор современного понимания инсульта, включая глобальную эпидемиологию инсульта, его патофизиологию, нацеливание на конкретные пути, а также успех и неудачу доклинических и клинических исследований, а также его обсудит новые цели для новых терапевтических стратегий, которые исследуются. Ключевые сообщения: Новые перспективные исследуемые препараты для профилактики и лечения инсульта находятся в разработке и когда-нибудь могут дать надежду нейробиологам и клиницистам.Новый подход должен предусматривать доклиническое тестирование, способствовать пониманию патофизиологии инсульта и позволять переносить его со скамьи на место у постели больного. Мы должны извлечь уроки из прошлых неудач и двигаться дальше с большим энтузиазмом.

© 2013 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Инсульт — одно из самых разрушительных неврологических состояний. Это третья по частоте причина смерти после ишемической болезни сердца и рака в развитых странах.Это вторая по частоте причина смерти в возрасте старше 60 лет и пятая по частоте причина смерти среди людей в возрасте 15-59 лет [1]. Инсульт, церебральная ишемия или нарушение мозгового кровообращения — это внезапная смерть клеток мозга из-за недостаточного кровотока [2]. Риск ишемического инсульта очень высок у курильщиков сигарет и пациентов с диабетом любого возраста, но этот риск наиболее заметен в случае диабета до 55 лет у чернокожих и до 65 лет у белых [3]. Инсульт также увеличивает продолжительность жизни с поправкой на инвалидность (DALY) и делает жизнь пациентов невыносимой.Бремя DALY составляло около 38 миллионов в 1990 году и увеличится до 61 миллиона в 2020 году во всем мире из-за инсульта. Было предсказано, что инсульт переместится с 6-го места по частоте потери DALY на 4-е в 2020 году [4]. Несмотря на широко доступные варианты лечения, показатели распространенности инсульта остаются высокими из-за более низкой эффективности лекарств в клинических исследованиях.

Патофизиология

Церебральную ишемию можно определить как состояние снижения кровоснабжения головного мозга, которое приводит к снижению доступности глюкозы и кислорода для клеток мозга.Поскольку энергия необходима для поддержания гомеостаза мозга с ионным градиентом, нехватка энергии прерывает энергозависимые процессы в мозге. Инсульт в основном бывает двух типов: (1) ишемический инсульт, вызванный закупоркой кровеносных сосудов, снабжающих мозг, образованием сгустков (50-85% всех инсультов во всем мире являются ишемическими), и (2) геморрагический инсульт, вызванный сужением кровеносных сосудов. слабые и их разрыв приводит к утечке крови (13-15% всех инсультов в мире). Патофизиология инсульта сложна и включает множество процессов, включая энергетический сбой, потерю ионного гомеостаза, перегрузку внутриклеточных концентраций ионов кальция (Ca ²⁺ ), эксайтотоксичность, активацию свободных радикалов, высвобождение цитокинов, нарушение работы крови и мозга. барьер (BBB), активация глиальных клеток и воспаление; эти серии каскадных событий хорошо взаимосвязаны и скоординированы, и в конечном итоге они приводят к некрозу и апоптозу.Эти события не строго по порядку, но имеют частичное совпадение. Степень повреждения обычно зависит от продолжительности, тяжести и локализации ишемии. Нейронам требуется постоянный приток глюкозы и кислорода для передачи импульса, чтобы поддерживать ионный градиент через мембрану [5] (рис. 1).

Рис. 1

Мозг использует много энергии для синтеза АТФ путем окислительного фосфорилирования, а также для регулирования и поддержания гомеостаза ионного градиента. Когда кровоток прерывается, происходит ингибирование синтеза митохондриального АТФ, что способствует притоку Na ⁺ и оттоку ионов K ⁺ из клетки [6].Следовательно, это нарушает весь гомеостаз и приводит к деполяризации клеточной мембраны. Повышенные внутриклеточные уровни Ca ²⁺ , Na ⁺ и АДФ заставляют митохондрии выделять вредное количество активных форм кислорода, что вызывает окислительное повреждение. Различные цитокины действуют на астроциты и микроглию и активируют образование матриксных металлопротеиназ. После стимуляции он вызывает нарушение ГЭБ, что приводит к вазогенному отеку и кровотечению, повреждению капилляров, коллагена и ламининов в базальной пластинке, что еще больше ухудшает состав сосудистой стенки и увеличивает проницаемость ГЭБ, вызывая гибель нейронов из-за некроза, а также апоптоз [7] (рис.2).

Рис. 2

Основной каскад хода. ROS = активные формы кислорода; TNF-α = фактор некроза опухоли-α; IL-β = интерлейкин-β; ММП = матриксная металлопротеиназа; ER = эндоплазматический ретикулум.

Терапевтическое ведение инсульта

Проблемы при лечении инсульта

Несмотря на огромный прогресс в доклинических исследованиях, ни один из вариантов лечения не доказал свою эффективность в клинических исследованиях. Некоторые из молекулярных событий, на которые могут воздействовать нейропротекторы, включают: высвобождение глутамата, активацию рецептора глутамата, эксайтотоксичность, приток Ca ²⁺ в клетки, митохондриальную дисфункцию, активацию многих внутриклеточных ферментов, продукцию свободных радикалов, продукцию оксида азота, воспаление, некроз и апоптоз.

Несмотря на достижения в понимании патофизиологии церебральной ишемии, возможности лечения острого ишемического инсульта остаются очень ограниченными. Только один препарат одобрен для клинического применения в тромболитическом лечении острого ишемического инсульта в США — это внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA). При доставке в течение 3 часов после появления симптомов rt-PA снижает неврологический дефицит и улучшает функциональный результат у пациентов с инсультом.Однако такое улучшение выздоровления достигается за счет увеличения частоты симптоматических внутричерепных кровоизлияний, которые возникают примерно у 6% пациентов. Более того, подавляющее большинство пациентов с острым ишемическим инсультом не могут попасть в больницу в течение 3 часов после начала инсульта, и поэтому большинство из них не получают лечения rt-PA [8]. Следовательно, успешное лечение острого ишемического инсульта остается одной из основных задач клинической практики.

Более 100 нейропротекторных агентов продемонстрировали нейропротекторное действие при очаговом ишемическом инсульте в доклинических исследованиях, но ни один из них не оказался полезным в клинических исследованиях.Однако неудачные испытания прошлого значительно расширили наше понимание фундаментальной биологии ишемического повреждения головного мозга и заложили прочную основу для будущего развития [9].

Статус разработки лекарств

Недавняя точка зрения заключалась в том, что «все работает на животных, но ничего не работает на людях», поскольку успехи клинических испытаний уступали успехам доклинических исследований. Нейропротективные препараты от инсульта были впервые применены в 1980-х годах и все еще находятся в стадии разработки.Основная цель нейрозащиты — вмешаться в события ишемического каскада, остановить патологические процессы и предотвратить гибель уязвимых нервных клеток в ишемической полутени. Несмотря на положительные результаты экспериментальных исследований на животных, почти все клинические испытания нейропротективных методов лечения на сегодняшний день не показали никаких успехов [10,11].

Неудачные клинические испытания: почему?

Сладкий успех нейрозащитных средств в исследованиях на животных и горькое послевкусие в клинических исследованиях инсульта в последнее время стали главной темой обсуждения в исследованиях.Причины такой фундаментальной неудачи могут быть [12]:

(1) Временное окно: в доклинических исследованиях использовались очень короткие временные окна для введения лекарств, тогда как более длительные временные окна разрешены в клинических испытаниях.

(2) Цель: доклинические исследования нацелены на ишемическую полутень, в то время как клинические испытания этого не делают. использовать клинические и функциональные конечные точки, измеренные с помощью модифицированной шкалы Рэнкина и индекса Бартеля

(5) Доклинические исследования полагались на ранние результаты, тогда как клинические испытания полагались на поздние оценки

(6) Разнообразие типов инсульта: большинство доклинических исследования используют окклюзию средней мозговой артерии в качестве модели ишемического инсульта и поэтому не имитируют патофизиологическую гетерогенность разные виды инсультов, а также их степень, продолжительность и тяжесть ишемии; Напротив, исследования на людях включают пациентов с широкой патофизиологической гетерогенностью

(7) Различия в сопутствующих заболеваниях: в большинстве экспериментальных моделей используются молодые здоровые грызуны, которые не принимают другие лекарства, тогда как пациенты, перенесшие инсульт, часто страдают несколькими тяжелыми сопутствующими заболеваниями (ранее имевшая место ишемия). приступ, сердечно-сосудистые заболевания и др.) и прошли премедикацию другими лекарствами

Доклинические и клинические исследования

В доклинических исследованиях было использовано более тысячи потенциальных нейропротективных терапий для нацеливания на некоторые из молекулярных событий, многие из которых оказались защитными. На сегодняшний день различные каскады событий, которые приводят к патофизиологии инсульта, были нацелены на снижение его ухудшающего эффекта [13]. Различные терапевтические подходы, опробованные на животных, а также в клинических испытаниях, обсуждаются ниже и суммированы в таблице 1.

Антитромботические агенты

Доклинические результаты

Гепарин. Гепарин широко используется для лечения острого инсульта. Внутривенный гепарин натрия может быть очень эффективным при раннем лечении острого нелакунарного инфаркта полушария головного мозга, но в то же время он также увеличивает частоту внутричерепных симптоматических кровоизлияний в мозг [13]. Исследование in vitro гепарина со сверхнизкой молекулярной массой, которое проводили на культивируемых клетках PC12, подвергнутых воздействию раствора Эрла, содержащего дитионит натрия, показало значительное ингибирование повреждения клеток, вызванного кислородным голоданием.Гепарин также оказывал нейропротекторное действие за счет значительного уменьшения объема инфаркта у крыс с очаговым ишемическим повреждением головного мозга в дозах 0,5 и 1,0 мг / кг [14] и частично за счет улучшения энергетического обмена, ингибирования апоптоза и ослабления воспалительной реакции [15].

Эноксапарин. Внутривенное введение эноксапарина значительно уменьшает размер инфаркта, улучшает нейро баллы как при постоянной, так и при временной очаговой ишемии у крыс, демонстрирует большое терапевтическое окно продолжительностью не менее 5 часов и лишено серьезного геморрагического риска [16].

Клинические результаты

Гепарин. По данным наблюдательного исследования, сверхмедленная непрерывная внутривенная инфузия нефракционированного гепарина может значительно снизить показатель неврологического дефицита у пациентов с прогрессирующим инфарктом головного мозга [17].

Эноксапарин. В исследовании IV фазы эноксапарина отдаленные неврологические исходы улучшились, а частота симптоматических внутричерепных кровоизлияний снизилась у пациентов для профилактики венозной тромбоэмболии (образование тромба внутри вены) [18].

Антиагреганты

Доклинические результаты

Цилостазол. Недавние исследования на животных показали нейропротекторную роль цилостазола при транзиторной фокальной ишемии головного мозга против ишемического повреждения мозга и геморрагической трансформации [19].

Эптифибатид. Доклинические данные на модели эмболической мыши продемонстрировали, что комбинация фибринолитического агента с эптифибатидом, ингибитором гликопротеина (GP) IIb / IIIa, увеличивала эффективность растворения эмбола, уменьшала объем инфаркта и улучшала проходимость микрососудов по сравнению с фибринолитическим препаратом. агент в одиночку.Лечение rt-PA и антагонистом GPIIb / IIIa уменьшало дефицит перфузии и значительно улучшало перфузию коры [20].

Абциксимаб. Доклинические исследования показали, что абциксимаб защищает от ишемического инсульта [10].

Клинические результаты

Аспирин и цилостазол. В рандомизированном двойном слепом исследовании не меньшей эффективности цилостазол оказался более осуществимым, эффективным и безопасным, чем аспирин, при остром ишемическом инсульте [21] и может быть эффективным нейропротекторным средством у пациентов с некардиоэмболическим инсультом [22].В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты были случайным образом распределены для приема либо плацебо, либо цилостазола в дозе 100 мг два раза в день, а также аспирина в дозе 100 мг в день. При остром лакунарном инфаркте цилостазол снижал показатель транскраниальной допплеровской пульсации через 90 дней по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо (лакунарные инфаркты — частый тип инсульта, вызванный в основном поражением мелких сосудов головного мозга). Этот результат может быть связан с плейотропными эффектами, такими как вазодилатация, помимо его антиагрегантной активности [23].Исследование фазы III цилостазол-аспирина при повторном инсульте со стенозом внутричерепной артерии было завершено, и его результаты все еще ожидаются [24].

Эптифибатид. Эптифибатид для внутривенного введения — это одобренный FDA препарат для лечения тромбов, вызывающих сердечный приступ и боль в груди. Эптифибатид подавляет агрегацию тромбоцитов, не позволяя активированным тромбоцитам связывать фибриноген. CLEAR (Исследование комбинированной терапии rt-PA и эптифибатида для лечения острого ишемического инсульта) продемонстрировало безопасность использования комбинации низких доз rt-PA и антагониста GPIIb / IIIa (эптифибатида) у пациентов с острым ишемическим инсультом. которые получали лечение в течение 3 часов после появления симптомов.Профиль безопасности комбинированных схем был превосходным при использовании 0,6 мг / кг rt-PA плюс эптифибатид по сравнению со стандартными дозами rt-PA. Эффективность этого исследования привела к клиническому исследованию фазы III [25]. Исследование фазы II CLEAR-ER, начавшееся в июле 2009 года, с целью определить, может ли внутривенное лечение средней дозой rt-PA плюс эптифибатид в течение 3 часов после появления симптомов иметь лучший результат, чем стандартное (внутривенное) лечение rt- Только PA. Данные о первичной оценке исходов были собраны в октябре 2012 года, и результаты все еще ожидаются [26].

Абциксимаб. Испытание фазы III было преждевременно прекращено после включения 808 пациентов во все когорты по рекомендации независимой комиссии по мониторингу безопасности и эффективности из-за неблагоприятного соотношения польза-риск, поскольку в группе наблюдалось повышение частоты симптоматических и смертельных внутричерепных кровоизлияний. первичные и бодрствующие когорты [27].

Аспирин и клопидогрель. Риск повторного инсульта и риск обширного кровотечения был высоким при двойной антитромбоцитарной терапии по сравнению с одним аспирином.Даже двойная терапия не снизила уровень смертности (77 смертей в группе, получавшей только аспирин, против 113 в группе, получавшей двойную антитромбоцитарную терапию) [28]. Исследование фазы IV, направленное на сравнение профилактического эффекта трифлузала и клопидогреля у пациентов с ишемическим инсультом на основе полиморфизма цитохрома P450 2C19, было начато в марте 2010 года. На данный момент в исследование было включено около 795 пациентов, и, по оценкам, исследование будет завершено в январе 2015 года. [29].

Тромболитические агенты

Доклинический выход

t-PA и стрептокиназа. Различные экспериментальные исследования показали нейрозащитный потенциал t-PA и стрептокиназы [10].

Клинические результаты

t-PA. Внутривенная инъекция rt-PA — единственное лекарство, одобренное FDA для лечения острого ишемического инсульта (в 1996 г.). Это было основано на результатах клинических исследований rt-PA, проведенных Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта в 1995 году, и rt-PA — единственный препарат, одобренный FDA, который необходимо вводить в течение 3 часов после начала [30 ], несмотря на повышенный риск симптоматического внутримозгового кровоизлияния [31].

t-PA и урокиназа. Лечение обычными внутривенными дозами rt-PA и его комбинацией с внутриартериальной урокиназой было безопасным и возможным для пациентов. Эта стратегия позволила достичь высоких показателей полной реканализации артерий и хороших функциональных результатов [32]. Введение урокиназы в течение 24 часов после начала инсульта значительно улучшило клинические результаты по сравнению с контрольной группой, что согласуется с результатами предыдущих отчетов о действии тромболитических средств.Урокиназа также показала значительный эффект (с точки зрения увеличения церебрального кровотока к ишемизированным тканям мозга и предотвращения распространения церебральных тромбов) при введении пациентам даже более чем через 24 ч после начала инсульта. Только у 2 из 93 пациентов в группе лечения урокиназой наблюдалась незначительная геморрагическая трансформация. Это значение заметно ниже, чем в предыдущих исследованиях. Однако умеренное кровотечение в желудочно-кишечном тракте и кровотечение в полости рта, которое можно было легко контролировать с помощью лекарств, было показано у 8 из 93 пациентов [33].

Блокаторы кальциевых каналов

Доклинические результаты

Нимодипин. Результаты систематического обзора экспериментальных исследований не показали убедительных доказательств для начала испытаний нимодипина на большом количестве пациентов. Обзор включал 20 исследований из 225 идентифицированных статей. Методологическое качество исследований было низким. Среди включенных исследований 50% (10 исследований) были в пользу нимодипина и показали статистически значимые эффекты [34].

Клинические результаты

Нимодипин. В Кокрановском обзоре авторы сообщили о 19 исследованиях, в которых оценивали эффекты антагониста кальция (нимодипина) у пациентов с ишемическим инсультом. Не наблюдалось различий в показателях смертности или выживаемости без инвалидности между пациентами, получавшими нимодипин, и теми, кто не получал. Не было доказательств того, что введение нимодипина (антагонистов кальция) после острого ишемического инсульта могло спасти жизни или снизить инвалидность [35].

Антиоксиданты

Доклинические результаты

NXY-059. NXY-059 оказался нейропротекторным на животных моделях за счет уменьшения размера инфаркта [36,37].

Эбселен. Эбселен продемонстрировал антиоксидантный эффект, подавляя перекисное окисление липидов и ингибируя экспрессию индуцируемого белка синтазы оксида азота в гомогенате коры головного мозга у склонных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией [38].

Тирилазад. Систематический обзор исследований тирилазада продемонстрировал его эффективность на животных моделях фокальной ишемии за счет уменьшения объема инфаркта на 29.2% и улучшение нейроповеденческих показателей на 48,1% [39].

Эдаравоне. Edaravone значительно уменьшил объем инфаркта и улучшил показатели неврологического дефицита через 24 часа после реперфузии при временной фокальной ишемии у мышей [40]. Эдаравон значительно снижает окислительную гибель клеток как в нейрональных клетках HT22, так и в первичных астроцитах крыс [41].

Клинические результаты

NXY-059. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1722 пациентов введение NXY-059 в течение 6 часов после начала острого ишемического инсульта значительно улучшило первичный результат (снижение нетрудоспособности через 90 дней), но существенно не улучшило улучшить другие показатели исходов, включая неврологическое функционирование, по шкале оценки инсульта Национального института здоровья [42].В исследовании III фазы было показано, что NXY-059 неэффективен при лечении острого ишемического инсульта в течение 6 часов после появления симптомов [43].

Эбселен. В 2001 году было начато исследование III фазы с участием 394 пациентов; Эбселен в дозе 150 мг или плацебо вводили пациентам два раза в день в течение 24 часов после инсульта, и пациенты получали лечение непрерывно в течение 14 дней. Результаты пока недоступны [44].

Тирилазад. Тирилазад не оказал значительного влияния на объем инфаркта у пациентов с острым ишемическим инсультом [45].

Эдаравоне. Edaravone уменьшил размер поражений ишемического инсульта и неврологический дефицит у пациентов с окклюзией мелких сосудов, то есть лакунарным инфарктом, в течение 1 года, в то время как через 1 год не было значительных различий в результатах [46]. В исследовании, сравнивающем эдаравон и цитиколин при остром ишемическом инсульте, эдаравон был более эффективным с лучшим неврологическим исходом через 3 месяца, чем цитиколин [47].

ГАМК-агонисты

Доклинические результаты

Клометиазол. Клометиазол оказывал защитное действие при концентрациях в плазме 6,1 мкмоль / л и выше и 3,5 мкмоль / л и выше, соответственно. Таким образом, клометиазол оказывал нейропротекторное действие как на модели глобальной, так и на модели очаговой ишемии при концентрациях в плазме, хорошо переносимых пациентами с инсультом [48]. Клометиазол также обеспечивает значительную нейрозащиту с ограниченным функциональным сохранением в модели глобальной ишемии [49].

Клинические результаты

Клометиазол. В рандомизированном, двойном слепом, двустороннем (США и Канада), многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании КЛАСС-I (Исследование острого инсульта клометиазолом при ишемическом инсульте) в общей сложности приняли участие 1198 пациентов с тяжелым ишемическим инсультом и сочетанием следующих факторов: слабость конечностей, более высокая корковая дисфункция и дефицит поля зрения были случайным образом назначены на лечение клометиазолом (68 мг / кг внутривенно в течение 24 часов) или плацебо.Результаты показывают, что клометиазол не влияет на инвалидность, дефицит инсульта или объем инфаркта у пациентов с тяжелым ишемическим инсультом [50].

Конкурентные антагонисты NMDA

Доклинические результаты

CGS 19755. CGS 19755 показал свою эффективность в доклинических исследованиях в дозе 40 мг / кг за счет уменьшения размера инфаркта примерно на 50% [51].

Клинический результат

CGS 19755. После получения безопасных и эффективных результатов исследования фазы II, в два ключевых исследования фазы III, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых, параллельных исследований ишемического инсульта было включено 567 пациентов. который однократно внутривенно 1.CGS19755 в дозе 5 мг / кг вводили в течение 6 часов после начала инсульта. Испытание было приостановлено по рекомендации независимого совета по мониторингу безопасности данных (DSMB) из-за высокого уровня смертности: 22% в группе CGS 19755 и 17% в группе, получавшей плацебо. Таким образом, высокая смертность, особенно в течение первых 30 дней, и у пациентов с тяжелым инсультом, предполагает, что препарат может иметь нейротоксический эффект. Таким образом, эти испытания также были преждевременно прекращены по рекомендации независимого DSMB на основании общего дисбаланса смертности [52,53].

Неконкурентные антагонисты NMDA

Доклинические результаты

Аптиганель (CNS-1102). Аптиганель был эффективен в модели фокальной ишемии на крысах, обеспечивая защиту серого и белого вещества головного мозга от ишемического повреждения и предотвращая дегенерацию миелина и аксонов [54].

МК-801. MK-801 только улучшал нормотермных животных, тогда как повреждение гипоталамуса с гипертермией маскировало нейропротекторный эффект MK-801 при очаговой церебральной ишемии [55].Крысы, получавшие MK-801, показали значительно (p <0,05) лучший неврологический исход и хорошее выздоровление [56].

Клинические результаты

Аптиганель. Аптиганел оказался неэффективным в рандомизированном контролируемом исследовании фазы II / III с участием 628 пациентов с полушарным ишемическим инсультом. Исследование было приостановлено спонсором и независимым DSMB из-за недостаточной эффективности и потенциального дисбаланса смертности [57].

Антагонисты AMPA

Доклинические результаты

ZK 200775. ZK 200775 (MPQX) значительно уменьшил размер инфаркта в модели преходящей окклюзии средней мозговой артерии ишемического инсульта [58].

YM872. YM872 значительно уменьшал объем инфаркта, улучшал оценку неврологического дефицита на модели эмболического инсульта у крыс [59] и оказывал нейропротекторное действие, уменьшая потерю корковой ткани и отек мозга после черепно-мозговой травмы [60].

Клинические результаты

ZK 200775. Антагонист AMPA ZK 200775 временно ухудшал неврологическое состояние пациентов с острым ишемическим инсультом.Результаты показали значительные побочные эффекты (дисфункция нейронов, токсичность глиальных клеток, седативный эффект) у пациентов с острым инсультом [61].

YM872. В 2000 году началось исследование фазы II, в котором 24-часовая инфузия YM872 проводилась в течение 6 часов после начала инсульта. Уменьшение объема ишемического поражения измеряют с помощью магнитно-резонансной томографии через 28 дней после инфузии, а показатели неврологической функции и инвалидности оценивают при последующих посещениях до 90-го дня исследования.Результаты еще не опубликованы [62] (таблица 1).

Таблица 1

Резюме нейропротекторных агентов в доклинических и клинических исследованиях

Фаза III испытаний

Нейропротекторные препараты, находящиеся в стадии разработки, кратко изложены ниже (таблица 2).

Гипотермия (охлаждающий эффект)

Гипотермия — одна из наиболее многообещающих стратегий нейрозащиты, которая в настоящее время проходит клинические исследования. Он заключается в понижении температуры мозга. Гипотермия показала значительную доклиническую эффективность на животных моделях церебральной ишемии [63] и, как было показано, возможна у пациентов с острым инсультом при использовании охлаждения поверхности или эндоваскулярного охлаждения [64,65]; в настоящее время он изучается в рамках испытаний как безопасности, так и эффективности: исследования COAST-II (охлаждение при остром инсульте), CHILI (контролируемая гипотермия при большом инфаркте) и EuroHYP (Европейская сеть исследований инсульта для гипотермии) -1 [66,67 ].

Сульфат магния

Магний продемонстрировал свой нейропротекторный эффект в исследованиях на животных [68], а также в исследовании фазы II у пациентов с инсультом [69]. Магний не продемонстрировал значительного влияния на первичную конечную точку или на какую-либо вторичную конечную точку в предыдущем исследовании фазы III [70]. В настоящее время исследование FAST-MAG (Полевое управление инсульта — магний) включает 1700 пациентов с инсультом, получивших дозу 4 г (внутривенно) в течение 15 минут с последующей поддерживающей инфузией 16 г в течение 24 часов после прибытия в больницу; он был начат в январе 2005 г. и продолжается до сих пор [71].

Мочевая кислота

Мочевая кислота показала свою эффективность в исследованиях на животных [72] и была безопасной в испытаниях фазы II [73]. Текущее исследование III фазы URICO-ICTUS (Исследование эффективности комбинированного лечения мочевой кислотой и rt-PA при остром ишемическом инсульте) было начато в июне 2011 года для оценки клинической эффективности введения мочевой кислоты у пациентов с острым ишемическим инсультом, получавших rt-PA. в течение 4,5 ч после начала инсульта и должно быть завершено в декабре 2013 г. [74].

Дапсон

Дапсон оказался безопасным и полезным в исследованиях на животных [75] и в пилотном клиническом исследовании с 30 пациентами [76].Испытание фазы III с использованием дозы 250 мг (внутривенно), вводимой в течение 12 часов после начала болезни, все еще продолжается [77].

Cromolyn

Cromolyn оказался очень эффективным в снижении отека мозга и проницаемости ГЭБ на животных моделях инсульта [78,79]. Клинические испытания фазы III острого ишемического инсульта все еще продолжаются [80].

Статины

Статины (розувастатин) значительно защищали мозг от ишемического инсульта у мышей [81]. Другой статин, симвастатин, тестируется в рамках исследования фазы IV, начатого в 2009 году, с участием 340 пациентов.Результаты все еще ожидаются [82].

Циклоспорин A

Циклоспорин A был нейропротекторным в модели постоянной окклюзии средней мозговой артерии и гомолатеральной временной окклюзии общей сонной артерии у грызунов [83]. Фаза II находится в стадии реализации [84] (таблица 2).

Таблица 2

Краткий обзор продолжающихся испытаний нейропротекторных средств III фазы

Обсуждение

Инсульт или церебральная ишемия не только влияют на здоровье населения, но и создают большую угрозу социальным и экономическим бременем, которое они возлагают на общество.Вызывает озабоченность более высокий уровень заболеваемости, смертности и DALY в странах с низким и средним уровнем доходов. Срочно необходимы новые нейротерапевтические агенты для снижения заболеваемости, а также для лечения последствий инсульта. Однако, несмотря на обнадеживающие результаты доклинических исследований, инсульт по-прежнему остается большим вопросительным знаком как для нейробиологов, так и для клиницистов. На сегодняшний день тысячи нейропротекторных агентов оказались успешными в экспериментальных исследованиях, но ни одно новое лечение не показало свою эффективность с тех пор, как t-PA был одобрен в 1996 году.Расхождение между моделями на животных и инсультом, происходящим у людей, свидетельствует о положительных результатах доклинических исследований и о провале клинических исследований. Наш прошлый опыт исследований инсульта расширил наше понимание эпидемиологии и патофизиологии инсульта, но мы должны сосредоточиться на хорошо спланированных стратегиях: как предотвратить травму, вызванную реперфузией, и что более полезно — введение одного лекарства или комбинированная лекарственная терапия для нескольких пациентов. цели в мозгу. Новый подход должен включать увеличение восстановления крови и повышение выживаемости нейронов в области полутени.Некоторые агенты в настоящее время проходят клинические испытания, и они могут выполнять свои обещания в области нейрозащиты. Перед тем, как перейти к клиническим испытаниям, препараты следует повторно оценить на основе исследований на животных. Необходимо внедрять информационные программы, особенно в развивающихся странах, чтобы люди, подверженные высокому риску инсульта, часто посещали медицинские учреждения. Перенос успеха скамейки на прикроватную кровать разочаровывает. Несмотря на успешную историю доклинических испытаний, все еще существует потребность в создании моделей на животных, напоминающих болезнь человека, чтобы можно было улучшить перевод результатов доклинических исследований в клиническую практику.

Список литературы

1. Mackay J, Mensah G: Атлас сердца и инсульта. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2004 г.
2. Проект Всемирной организации здравоохранения MONICA (мониторинг тенденций и детерминант сердечно-сосудистых заболеваний): крупное международное сотрудничество.Руководители проекта ВОЗ MONICA. J. Clin Epidemiol 1988; 41: 105-114.
3. Члены писательской группы, Ллойд-Джонс Д., Адамс Р.Дж., Браун TM, Карнетон М., Дай С., де Симона Дж., Фергюсон ТБ, Форд Э, Фьюри К., Гиллеспи С., Го А, Гринлунд К., Хаазе Н., Хейлперн С., Хо ПМ, Ховард В., Киссела Б., Киттнер С., Лакленд Д., Лизабет Л., Марелли А., Макдермотт М. М., Мейгс Дж., Мозаффариан Д., Муссолино М., Никол Дж., Роджер В. Л., Розамонд В., Сакко Р., Сорли П., Роджер В. Л., Том Т., Вассертиль-Смоллер С., Вонг Н.Д., Вайли-Розетт Дж .: Статистика сердечных заболеваний и инсульта — обновление 2010 г .: отчет Американской кардиологической ассоциации.Тираж 2010; 121: e46-e215.
4. Мюррей К.Дж., Лопес А.Д.: Глобальное бремя болезней: комплексная оценка смертности и инвалидности от болезней, травм и факторов риска в 1990 г. и прогноз до 2020 г. Серия «Глобальное бремя болезней и травм», книга 1. Кембридж, Гарвард, UP, 1996 г.
5. Эдвинссон Л., Краузе Д. Н.: Церебральный кровоток и метаболизм. Филадельфия, Lippincott Williams & Wilkins, 2002.
6. Каплан L: Инсульт Каплана: клинический подход.Филадельфия, Saunders Elsevier, 2009.
7. Asahi M, Wang X, Mori T., Sumii T., Jung JC, Moskowitz MA, Fini ME, Lo EH: Влияние нокаута гена матричной металлопротеиназы-9 на протеолиз гематоэнцефалического барьера и компонентов белого вещества после церебральной ишемии. J. Neurosci 2001; 21: 7724-7732.
8. Kincses ZT, Vecsei L: Фармакологическая терапия при болезни Паркинсона: акцент на нейропротекции. CNS Neurosci Ther 2011; 17: 345-367.
9. Дурукан А., Татлисумак Т.: Острый ишемический инсульт: обзор основных экспериментальных моделей грызунов, патофизиология и терапия очаговой ишемии головного мозга.Pharmacol Biochem Behav 2007; 87: 179-197.
10. О’Коллинз В.Е., Маклеод М.Р., Доннан Г.А., Хорки Л.Л., ван дер Ворп Б.Х., Хауэллс Д.В.: 1026 экспериментальных методов лечения острого инсульта. Энн Нейрол 2006; 59: 467-477.
11. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM: На пути к мудрости от неудач: уроки испытаний нейропротекторного инсульта и новые терапевтические направления.Инсульт 2002; 33: 2123-2136.
12. Cheng YD, Al-Khoury L, Zivin JA: Нейропротекция при ишемическом инсульте: два десятилетия успеха и неудач. NeuroRx 2004; 1: 36-45.
13. Камерлинго М., Салви П., Беллони Г., Гамба Т., Чезана Б.М., Мамоли А. Внутривенное введение гепарина началось в течение первых 3 часов после появления симптомов в качестве лечения острого нелакунарного инфаркта мозга.Инсульт 2005; 36: 2415-2420.
14. Чжан З.Г., Лю Т.С., Юань Х.Й.: нейропротекторные эффекты сверхнизкомолекулярного гепарина на моделях ишемического повреждения in vitro и vivo. Fundam Clin Pharmacol 2011; 25: 300-303.
15. Zhang ZG, Sun X, Zhang QZ, Yang H: Нейропротекторные эффекты сверхнизкомолекулярного гепарина на церебральную ишемию / реперфузионное повреждение у крыс: участие в апоптозе, воспалительной реакции и энергетическом обмене.Int J Mol Sci 2013; 14: 1932-1939.
16. Мэри В., Валь Ф., Узан А., Штутцманн Дж. М.: Эноксапарин при экспериментальном инсульте: нейропротекция и терапевтическое окно возможностей. Инсульт 2001; 32: 993-999.
17. Исследование непрерывного внутривенного введения нефракционированного гепарина (UFH) для лечения прогрессирующего церебрального инфаркта (UHPCI).2011. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01378000.
18. Kase CS, Albers GW, Bladin C, Fieschi C, Gabbai AA, O’Riordan W., Pineo GF: Неврологические исходы у пациентов с ишемическим инсультом, получающих эноксапарин или гепарин для профилактики венозной тромбоэмболии: субанализ профилактики ВТЭ после острого ишемического инсульта с LMWH (PREVAIL) исследование.Инсульт 2009; 40: 3532-3540.
19. Нонака Ю., Цурума К., Симадзава М., Йошимура С., Ивама Т., Хара Х .: Цилостазол защищает от геморрагической трансформации у мышей временного фокального повреждения мозга, вызванного церебральной ишемией. Neurosci Lett 2009; 452: 156-161.
20. Ding G, Jiang Q, Zhang L, Zhang ZG, Li L, Knight RA, Ewing JR, Wang Y, Chopp M: Анализ комбинированного лечения эмболического инсульта у крыс с помощью r-tPA и ингибитора GPIIb / IIIa.J Cereb Blood Flow Metab 2005; 25: 87-97.
21. Lee YS, Bae HJ, Kang DW, Lee SH, Yu K, Park JM, Cho YJ, Hong KS, et al: Цилостазол в лечении острого ишемического инсульта (исследование CAIST): рандомизированное двойное слепое исследование не меньшей эффективности. Цереброваск Дис 2011; 32: 65-71.
22. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka K, Ohashi Y, et al: Цилостазол для профилактики вторичного инсульта (CSPS 2): контролируемое аспирином двойное слепое рандомизированное исследование не меньшей эффективности.Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.
23. Han SW, Lee SS, Kim SH, Lee JH, Kim GS, Kim OJ, Koh IS и др.: Эффект цилостазола при остром лакунарном инфаркте на основе индекса пульсации транскраниального допплера (ECLIPse): многоцентровый, рандомизированный, двойной слепой , плацебо-контролируемое исследование.Eur Neurol 2013; 69: 33-40.
24. Uchiyama S, Sakai N: Цилостазол-аспириновая терапия против рецидивирующего инсульта со стенозом внутричерепной артерии. 2006. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00333164.
25. Панчоли А.М., Бродерик Дж., Бротт Т., Томсик Т., Хури Дж., Бин Дж., Дель Зоппо Дж. И др.: Комбинированный подход к лизису с использованием эптифибатида и rt-PA при остром ишемическом инсульте: исследование инсульта CLEAR.Инсульт 2008; 39: 3268-3276.
26. Pancioli AM, Adeoye OM: Исследование комбинированной терапии rt-PA и Eptifibatide для лечения острого ишемического инсульта (CLEAR-ER). 2009. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00894803.
27. Адамс ХП-младший, Эффрон М.Б., Торнер Дж., Давалос А., Фрейн Дж., Тил П., Леклерк Дж., Омар Б. и др.: Экстренное введение абциксимаба для лечения пациентов с острым ишемическим инсультом: результаты международного исследования фазы III — Абциксимаб в испытании неотложной помощи при инсульте (AbESTT-II).Инсульт 2008; 39: 87-99.
28. SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS, Pearce LA: эффекты клопидогреля, добавленного к аспирину, у пациентов с недавним лакунарным инсультом. N Engl J Med 2012; 367: 817-825.
29. Ли К.Ю.: Сравнение эффекта трифлузала и клопидогреля при вторичной профилактике инсульта на основе генотипирования цитохрома P450 2C19 (MAESTRO).2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01174693.
30. Активатор тканевого плазминогена при остром ишемическом инсульте. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта Группа исследования инсульта rt-PA. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.
31. Lee KY, Kim DI, Kim SH, Lee SI, Chung HW, Shim YW, Kim SM, Heo JH: последовательная комбинация внутривенного рекомбинантного тканевого активатора плазминогена и внутриартериальной урокиназы при остром ишемическом инсульте.AJNR Am J Neuroradiol 2004; 25: 1470-1475.
32. Ган Х, Луо Й, Лин Ф, Джи Х, Чен Дж, Дин У: исход острого инсульта с различной скоростью внутриартериальной инфузии урокиназы при тромболизисе. Интервью Нейрорадиол 2010; 16: 290-296.
33. Lee RS, Ok YC, Lim JS, Lim BC, Cho KY, Lee MC: Оценка результатов внутривенной инфузии урокиназы при остром ишемическом инсульте.Chonnam Med J 2012; 48: 52-56.
34. Хорн Дж, де Хаан Р.Дж., Вермёлен М., Луйтен П.Г., Лимбург М.: Нимодипин в экспериментах на животных моделях фокальной церебральной ишемии: систематический обзор. Инсульт 2001; 32: 2433-2438.
35. Zhang J, Yang J, Zhang C, Jiang X, Zhou H, Liu M: антагонисты кальция при остром ишемическом инсульте.Кокрановская база данных Syst Rev 2012; 5: CD001928.
36. Сидсерфф С.Г., Борелли А.Р., Грин А.Р., Кросс А.Д.: Эффект NXY-059 на объем инфаркта после временной или постоянной окклюзии средней мозговой артерии у крысы: исследования дозы, концентрации в плазме и терапевтического временного окна. Br J Pharmacol 2002; 135: 103-112.
37. Маршалл Дж. У., Даффин К. Дж., Грин А. Р., Ридли Р. М.: NXY-059, агент, улавливающий свободные радикалы, существенно снижает функциональные нарушения, возникающие в результате церебральной ишемии у приматов. Инсульт 2001; 32: 190-198.
38. Суй Х., Ван В., Ван П.Х., Лю Л.С.: Защитное действие антиоксиданта эбселен (PZ51) на кору головного мозга склонных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией.Hypertens Res 2005; 28: 249-254.
39. Sena E, Wheble P, Sandercock P, Macleod M: систематический обзор и метаанализ эффективности тирилазада при экспериментальном инсульте. Инсульт 2007; 38: 388-394.
40. Чжан Н., Комине-Кобаяши М., Танака Р., Лю М., Мизуно Ю., Урабе Т.: Эдаравон снижает раннее накопление продуктов окисления и последовательные воспалительные реакции после временной очаговой ишемии в мозге мышей.Инсульт 2005; 36: 2220-2225.
41. Ли Б.Дж., Эги Й., ван Лейен К., Ло Э.Х., Араи К.: Эдаравон, поглотитель свободных радикалов, защищает компоненты нервно-сосудистой системы от окислительного стресса in vitro. Brain Res 2010; 1307: 22-27.
42. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis SM, Diener HC, Grotta J, Lyden P, Shuaib A, Hårdemark HG, Wasiewski WW, Лечение острого инсульта ишемии NXY (SAINT I) Исследователи: NXY-059 для острый ишемический инсульт.N Engl J Med 2006; 354: 588-600.
43. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, Grotta J, Davalos A, Davis SM, Diener HC, Ashwood T, Wasiewski WW, Emeribe U: NXY-059 для лечения острого ишемического инсульта. N Engl J Med 2007; 357: 562-571.
44. Испытание Эбселена — Фаза III.2009. http://www.strokecenter.org/trials/clinicalstudies/298.
45. van der Worp HB, Kappelle LJ, Algra A, Bär PR, Orgogozo JM, Ringelstein EB, Bath PM, van Gijn J, TESS Investigators, TESS II Investigators: Влияние тирилазада мезилата на объем инфаркта у пациентов с острым ишемическим инсультом.Неврология 2002; 58: 133-135.
46. Накасе Т., Йошиока С., Сузуки А. Поглотитель свободных радикалов, эдаравон, уменьшает размер поражения лакунарного инфаркта при ишемическом инсульте головного мозга человека. BMC Neurol 2011; 11:39.
47. Митта М., Гоэль Д., Бансал К.К., Пури П.: Сравнительное исследование эдаравона и цитиколина при остром ишемическом инсульте (ECCS-AIS).Дж. Ассошиэйтед Врачи Индия 2012; 60: 36-38.
48. Сидсерфф С.Г., Кросс А.Дж., Мюррей Т.К., Джонс Дж. А., Грин А.Р. Клометиазол оказывает нейропротекторное действие в моделях глобальной и фокальной церебральной ишемии при введении в дозах, обеспечивающих клинически значимые концентрации в плазме. Brain Res 2000; 862: 59-62.
49. Чаулк Д., Уэллс Дж., Эванс С., Джексон Д., Корбетт Д.: Долгосрочные эффекты клометиазола в модели глобальной ишемии. Exp Neurol 2003; 182: 476-482.
50. Lyden P, Shuaib A, Ng K, Levin K, Atkinson RP, Rajput A, Wechsler L, Ashwood T, Claesson L, Odergren T., Salazar-Grueso E, CLASS-I / H / T Исследователи: Исследование острого инсульта клометиазолом при ишемии Инсульт (КЛАСС-I): окончательные результаты.Инсульт 2002; 33: 122-128.
51. Miyabe M, Kirsch JR, Nishikawa T., Koehler RC, Traystman RJ: Сравнительный анализ защиты мозга антагонистами рецептора N-метил-D-аспартата после временной очаговой ишемии у кошек. Crit Care Med 1997; 25: 1037-1043.
52. Grotta J, Clark W., Coull B, Pettigrew LC, Mackay B, Goldstein LB, Meissner I, Murphy D, LaRue L: Безопасность и переносимость антагониста глутамата CGS 19755 (Selfotel) у пациентов с острым ишемическим инсультом: результаты фазы IIa рандомизированное исследование.Инсульт 1995; 26: 602-605.
53. Дэвис С.М., Лис К.Р., Альберс Г.В., Динер Х.С., Маркаби С., Карлссон Г., Норрис Дж.: Сельфотел при остром ишемическом инсульте: возможные нейротоксические эффекты антагониста NMDA. Инсульт 2000; 31: 347-354.
54. Schäbitz WR, Li F, Fisher M: Антагонист N-метил-D-аспартата CNS 1102 защищает серое и белое вещество головного мозга от ишемического повреждения после временной очаговой ишемии у крыс.Инсульт 2000; 31: 1709-1714.
55. Натех М., Шавейси К., Шабанзаде А.П., Садр С.Ш., Парвиз М., Габаи М.: Системная гипертермия маскирует нейрозащитные эффекты МК-801, но не розиглитазона при ишемии мозга. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010; 107: 724-729.
56. Коджаэли Х., Корфали Э., Озтюрк Х., Кахвечи Н., Йилмазлар С. MK-801 улучшает неврологические и гистологические результаты после ишемии спинного мозга, вызванной временным перерезанием аорты у крыс.Surg Neurol 2005; 64 (приложение 2): S22-S26, обсуждение S27.
57. Albers GW, Goldstein LB, Hall D, Lesko LM, Aptiganel Acute Stroke Investigators: Аптиганел гидрохлорид при остром ишемическом инсульте: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2001; 286: 2673-2682.
58. Turski L, Huth A, Sheardown M, McDonald F, Neuhaus R, Schneider HH, Dirnagl U, Wiegand F, Jacobsen P, Ottow E: ZK200775: антагонист фосфонат-хиноксалиндиона AMPA для нейропротекции при инсульте и травмах.Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 10960-10965.
59. Судзуки М., Сасамата М., Мията К.: Нейропротективные эффекты YM872, вводимого совместно с t-PA в модели эмболического инсульта у крыс. Brain Res 2003; 959: 169-172.
60. Фурукава Т., Хосино С., Кобаяси С., Асакура Т., Такахаши М., Ацуми Т., Терамото А. Антагонист рецептора глутамата AMPA, YM872, ослабляет потерю кортикальной ткани, региональный отек мозга и неврологический моторный дефицит после экспериментального повреждения головного мозга у крыс.J Neurotrauma 2003; 20: 269-278.
61. Walters MR, Kaste M, Lees KR, Diener HC, Hommel M, de Keyser J, Steiner H, Versavel M: антагонист AMPA ZK 200775 у пациентов с острым ишемическим инсультом: двойная слепая, многоцентровая, плацебо-контролируемая безопасность и переносимость учиться. Цереброваск Дис 2005; 20: 304-309.
62. Исследование для оценки влияния YM872 на объем пораженных участков у пациентов с острым инсультом. 2002. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00044070.
63. van der Worp HB, Sena ES, Donnan GA, Howells DW, Macleod MR: Гипотермия на животных моделях острого ишемического инсульта: систематический обзор и метаанализ.Мозг 2007; 130: 3063-3074.
64. de Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A, Devlin TG, Jauss M, Davis SM, Koroshetz WJ, Rordorf G, Warach S: Охлаждение при остром ишемическом повреждении головного мозга (COOL AID): испытание возможности эндоваскулярного охлаждения. Неврология 2004; 63: 312-317.
65. Hemmen TM, Raman R, Guluma KZ, Meyer BC, Gomes JA, Cruz-Flores S, Wijman CA, Rapp KS, Grotta JC, Lyden PD, ICTuS-L Исследователи: Внутривенный тромболизис плюс гипотермия для лечения острого ишемического инсульта (ICTuS- L): окончательные результаты.Инсульт 2010; 41: 2265-2270.
66. Schwab S: Охлаждение плюс лучшее лечение по сравнению с лучшим лечением в одиночку при остром ишемическом инсульте (EuroHYP-1). 2013. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01833312.
67. Маклеод М.Р., Петерссон Дж., Норрвинг Б., Хаке В., Дирнагл Ю., Вагнер М., Шваб С., Европейский семинар по исследованию гипотермии при инсульте: гипотермия при инсульте: призыв к действию 2010.Инт Дж. Инсульт 2010; 5: 489-492.
68. Маринов М.Б., Харбо К.С., Хупес П.Дж., Пикус Х.Дж., Харбоу Р.Э. Нейропротекторные эффекты преишемии внутриартериального сульфата магния при обратимой фокальной церебральной ишемии. J. Neurosurg 1996; 85: 117-124.
69. Брэдфорд А., Лис К. Дизайн исследования эффективности внутривенного введения магния при остром инсульте (ИЗОБРАЖЕНИЯ).Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000; 1: 184-190.
70. Мьюир К.В., Лис К.Р., Форд И., Дэвис С., Исследователи исследования эффективности внутривенного введения магния при инсульте (ИЗОБРАЖЕНИЯ): Магний при остром инсульте (исследование эффективности внутривенного введения магния при инсульте): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 2004; 363: 439-445.
71. Полевое применение терапии инсульта — испытание магния (FAST-MAG). 2003. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00059332.
72. Romanos E, Planas AM, Amaro S, Chamorro A: Мочевая кислота уменьшает повреждение головного мозга и улучшает преимущества rt-PA в модели тромбоэмболического инсульта на крысах.J Cereb Blood Flow Metab 2007; 27: 14-20.
73. Amaro S, Soy D, Obach V, Cervera A, Planas AM, Chamorro A: пилотное исследование двойного лечения рекомбинантным тканевым активатором плазминогена и мочевой кислотой при остром ишемическом инсульте. Инсульт 2007; 38: 2173-2175.
74. Amaro S, Cánovas D, Castellanos M, Gállego J, Martí-Fèbregas J, Segura T, Chamorro A: исследование URICO-ICTUS, исследование фазы 3 комбинированного лечения мочевой кислотой и rtPA, вводимого внутривенно у пациентов с острым ишемическим инсультом в пределах первые 4.5 ч от появления симптомов. Инт Дж. Инсульт 2010; 5: 325-328.
75. Риос К., Надер-Кавачи Дж., Родригес-Паян А.Дж., Нава-Руис К.: нейропротекторный эффект дапсона в окклюзионной модели фокальной ишемии у крыс. Brain Res 2004; 999: 212-215.
76. Надер-Кавачи Дж., Гонгора-Ривера Ф., Сантос-Самбрано Дж., Кальсада П., Риос С. Нейропротекторный эффект дапсона у пациентов с острым ишемическим инсультом: пилотное исследование.Neurol Res 2007; 29: 331-334.
77. Дапсон для исследования острого ишемического инсульта (DAISY). 2010. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01144650.
78. Стрбиан Д., Карьялайнен-Линдсберг М.Л., Татлисумак Т., Линдсберг П.Дж .: Тучные клетки мозга регулируют ранний ишемический отек мозга и накопление нейтрофилов.J Cereb Blood Flow Metab 2006; 26: 605-612.
79. Стрбиан Д., Татлисумак Т., Рамадан Ю.А., Линдсберг П.Дж .: Блокирование тучных клеток уменьшает отек мозга и объем гематомы и улучшает исход после экспериментального внутримозгового кровоизлияния. J Cereb Blood Flow Metab 2007; 27: 795-802.
80. Лечение острого инсульта кромолином (разовая доза).2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01175525.
81. Prinz V, Laufs U, Gertz K, Kronenberg G, Balkaya M, Leithner C, Lindauer U, Endres M: Внутривенное введение розувастатина для лечения острого инсульта: исследование на животных. Инсульт 2008; 39: 433-438.
82. Montaner J, Ribó M, Jimenez C, Muñoz F, Canovas D, Krupinski J, Martinez-Zabaleta M, de la Torre Laviana FJ, Freijo M, Segura T, Arenillas J, Flores JM, Alonso F, Vallejo JM, Borrego FR, Гарсиа Дж. Т., Мартин А. Л., Ангиано Ю. Б., Роиг Сюй, Гарсия Ф. П., Медерос Р. Д.: Лечение инсульта с помощью острой реперфузии и симвастатина.2010. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01073007.
83. Leger PL, de Paulis D, Branco S, Bonnin P, Couture-Lepetit E, Baud O, Renolleau S, Ovize M, Gharib A, Charriaut-Marlangue C: Оценка циклоспорина A в модели инсульта в незрелом мозге крысы. Эксперимент Neurol 2011; 230: 58-66.
84. Nighoghossian N: нейропротекторный эффект циклоспорина А при инфаркте головного мозга (CsAStroke). 2012. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01527240.

---

Автор Контакты

Бикаш Медхи

Кафедра фармакологии

Институт последипломного медицинского образования и исследований

Сектор 12, Исследовательский блок Б, кабинет No.4043, Чандигарх 160012 (Индия)

Эл. Почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 19 августа 2013 г.
Принято: 9 октября 2013 г.
Опубликовано онлайн: 12 декабря 2013 г.
Дата выпуска: январь 2014 г.

Количество страниц для печати: 11
Количество рисунков: 2
Количество столов: 2

ISSN: 0031-7012 (печатный)
eISSN: 1423-0313 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/PHA

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.