Инсульт про: описание, причины, профилактика и лечение.

Сплошной штрих

Рисует линейную геометрию одним сплошным цветом и толщиной

Picture stroke

Draws linear geometry with an image file

Gradient stroke

Draws linear geometry with a linear color gradient

Caps

Butt —Line symbols stop squarely and exactly at the endpoints

Round —Semicircles extend past the endpoints

Square —Line symbols extend half the symbol’s width past the endpoints

Joins

Bevel — Углы срезаны на стыках, особенно на острых углах

Скругление — На концах нарисованы полукруги

MITRE — КРЕМЫ СМИМБОЛА расширяются, создавая заостренные углы

Continuous — Градиент следует за постоянным изменением цвета

Discrete —Градиент представляет собой указанное количество интервалов Отзыв по этой теме?

C-Terminal-Pro-Endothelin-1 добавляет дополнительную прогностическую ценность для стратификации риска после ишемического инсульта

Введение

Биомаркеры на основе крови в условиях острого ишемического инсульта необходимы для оптимизации стратификации риска и принятия решений о лечении пациентов с инсультом. Эндотелины представляют собой группу вазоактивных эндогенных пептидов, существующих в трех изоформах CT-pro-ET-1, -2 и -3 (1). CT-pro-ET-1 экспрессируется в эндотелиальных клетках, гладких мышцах сосудов и центральной нервной системе, опосредуя вазо- и бронхоконстрикцию с длительным действием (1). Синтез CT-pro-ET-1 можно стимулировать с помощью гуморальных факторов, таких как цитокины и активированные тромбоциты, гомеостатических факторов, таких как гипоксия и гиповолемия, а также механически посредством тангенциального сдвигового напряжения артерий (1–3). Нормальные уровни в плазме колеблются от 0,4 до 8,1 пг/мл (4). Было показано, что повышенные уровни CT-pro-ET-1 связаны с неблагоприятным исходом ишемического инсульта в недавнем пилотном исследовании с участием 60 пациентов (5).

Мы стремились оценить возрастающую прогностическую ценность CT-pro-ET-1 в хорошо описанной, более крупной и независимой когорте пациентов с острым инсультом по сравнению с вышеупомянутыми исследованиями. В связи с сосудосуживающим действием CT-pro-ET-1 мы выдвинули гипотезу об ассоциации CT-pro-ET-1 с неблагоприятным исходом и смертностью при остром ишемическом инсульте.

Материалы и методы

План исследования и условия

Этот отчет соответствует сводным стандартам для отчетов об наблюдательных исследованиях. В это проспективное когортное исследование мы включили 361 пациента с ишемическим инсультом (6) и измерили CT-pro-ET-1 при поступлении, на 1, 3 и 5 день (см. ниже). В исследование были включены пациенты с клинически диагностированным острым ишемическим инсультом в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (7) и появлением симптомов в течение 72 часов. Местный комитет по этике одобрил протокол исследования. Информированное согласие было получено у всех пациентов. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Первичным исходом исследования был определен благоприятный функциональный исход через 90 дней оценивали по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) (8), (0–2 благоприятный, 3–6 неблагоприятный исход), тогда как вторичный исход определяли как смерть от любой причины в течение 90-дневного периода наблюдения.

Клинические параметры и визуализация

При поступлении в больницу были зарегистрированы демографические и клинические данные, лабораторные данные, сопутствующие заболевания, оцененные с помощью индекса коморбидности Чарлсона (CCI), и известные сердечно-сосудистые факторы риска (таблица 1). Тяжесть инсульта оценивали по шкале инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS) (9 баллов).) проводится квалифицированным врачом-инсультистом (0–42 балла, при этом более высокие баллы указывают на повышенную тяжесть инсульта). Мы оценили клинический синдром инсульта, применяя Оксфордский общественный проект по инсульту (10). Факторы, вызывающие инсульт, были включены после обследования сердечно-сосудистой системы в соответствии с классификацией Trial of Org 10172 в лечении острого инсульта (TOAST) (11). Оценка исходных параметров проводилась двумя обученными студентами-медиками, слепыми к уровням CT-pro-ET-1, с последующей беседой с пациентом или, если это было невозможно, с ближайшим родственником или семейным врачом. Объемы поражения при магнитно-резонансной диффузионно-взвешенной визуализации (МР-ДВИ) измерялись по согласованию двух опытных экспертов, не осведомленных о клинических и лабораторных данных. Полуколичественный метод, валидированный для очагов ишемического инсульта, использовался для расчета размера поражения (12).

Таблица 1 . Исходные характеристики пациентов с инсультом, стратифицированные по смертности через 90 дней.

Анализы

Образцы крови у пациентов с острым инсультом брали при поступлении (т. е. в день 0) в течение 0–72 часов с момента появления симптомов, при этом подавляющее большинство образцов (74%, n = 267) брали до 12 часов после появления симптомов. Дополнительно к приему ( n = 335), образцы CT-pro-ET-1 были взяты в 1-й день ( n = 312), 3-й день ( n = 264) и 5-й день ( n = 262). Обычные анализы крови записывались, а плазма хранилась при температуре -80°С. Для анализов использовали одну партию с коммерческим многослойным иммунолюминометрическим анализом (B. R.A.H.M.S LUMItest CT-proAVP, B.R.A.H.M.S AG, Хеннингсдорф/Берлин, Германия), как подробно описано в другом месте (12). Анализ (средний контрольный диапазон 44,3 ± 10,6 пмоль/л) имеет предел аналитического обнаружения 0,4 пмоль/л (14).

Статистический анализ

Дискретные переменные суммируются в виде количества (в процентах), непрерывные переменные в виде медиан и межквартильных размахов (IQR). Чтобы получить нормальное распределение для искаженных переменных (т. е. концентраций CT-pro-ET-1), мы преобразовали данные, взяв квадратный корень. Точный критерий Фишера, соответственно U-критерий Манна-Уитни применялись для сравнения двух групп и критерий Крускала-Уоллиса для сравнения нескольких групп. Для анализа CT-pro-ET-1 и его связи с тяжестью инсульта, определенной NIHSS при поступлении, мы разделили пациентов на NIHSS ≤6 против NIHSS ≥7 в соответствии с предыдущими публикациями (6, 13). Для анализа связи CT-pro-ET-1 с размером поражения мы провели двумерный регрессионный анализ в подгруппе пациентов с доступной информацией о размере поражения.

Мы рассчитали модели логистической регрессии и пропорциональных рисков Кокса с поправкой на значимые предикторы исхода. В многомерной модели, анализирующей смертность через 90 дней после начала инсульта, мы скорректировали все факторы риска, которые оказались значимыми в одномерном анализе после поправки Бонферрони для множественного тестирования. Эти переменные были выбраны в соответствии с величиной их связи со смертностью в одномерном анализе и на основе скорректированного Бонферрони уровня значимости 9.0269 р < 0,00217.

Чтобы оценить дискриминационную точность и значение приращения CT-pro-ET-1 за пределами известных факторов риска, для модели были рассчитаны кривые рабочих характеристик приемника (ROC) и площадь под ROC-кривой (AUC) в качестве общего дискриминационного показателя. с CT-pro-ET-1 и без него в 1-й день. Тест отношения правдоподобия использовался для сравнения AUC вложенных и цельных моделей. Вся модель включала все предикторы, которые оставались значимыми в многомерной модели. Кроме того, cNRI оценивался с учетом только тех изменений расчетных вероятностей предсказания, которые подразумевают переход от одной категории риска к другой. Пороговое значение определяли путем классификации чувствительности и специфичности уровней CT-pro-ET-1, выбирая пороговое значение при максимально возможной чувствительности для обнаружения с достаточной специфичностью для прогнозирования смертности. Для оценки выживаемости Каплана-Мейера пациенты были стратифицированы по выбранному пороговому уровню для CT-pro-ET-1 <8,8 пг/мл (57%) и ≥8,8 пг/мл (43%), измеренному на 1-й день после допуск. Группы сравнивались с помощью теста логарифмического ранга. P — значения ≤0,05 считались статистически значимыми. Все расчеты проводились с использованием STATA 14.1.

Результаты

Острый ишемический инсульт был диагностирован у 362 пациентов, из них 361 завершил динамическое наблюдение. Эти 361 пациент были проанализированы на предмет исходных характеристик и стратифицированы по смертности через 90 дней, как показано в таблице 1. 0), на 1, 3 и 5 день мы наблюдали номинальное увеличение CT-pro-ET-1 с течением времени с пиком на 1 день (8,5 пг/мл, IQR 7,7–9)..6) с последующим постепенным снижением в последующие дни с минимумом на 5-й день (8,2 пг/мл, межквартильный интервал 7,4–9,4), см. табл. 1 и рис. 1. Таким образом, для дальнейшего анализа мы сосредоточились на прогностической ценности CT-pro-ET-1 в 1-й день, так как в этот момент времени после инсульта связь уровней CT-pro-ET-1 со смертностью в течение 90 дней была наиболее заметной.

Рисунок 1 . Уровни CT-pro-ET-1 с течением времени. Кружки указывают медианные уровни CT-pro-ET-1, квадраты — нижние пределы 95%-го доверительного интервала, а стрелки — верхние пределы доверительного интервала соответственно.

Уровни CT-pro-ET-1 в день 1 были доступны у 312 из 362 пациентов. При проведении анализа чувствительности между исходной когортой из 361 пациента, которая использовалась для анализа исходных характеристик, и когортой с доступными измерениями CT-pro-ET-1 в 1-й день ( n = 312), мы не обнаружили значительная разница между обеими когортами в отношении распределения исходных факторов риска (данные не показаны).

CT-Pro-ET-1 и его связь с исходными факторами риска смертности

Уровни CT-pro-ET-1 в 1-й день были выше у пациентов с тяжелыми инсультами по сравнению с умеренными инсультами, но это различие не было статистически значимым (NIHSS ≤6: CT-pro-ET-1 в 1-й день 8,4 пг /мл, IQR 7,7–9,4, по сравнению с NIHSS ≥7: 8,8 пг/мл, IQR 7,6–9,9, p = 0,16).

Ишемическое поражение от умеренного до крупного (>10 мм ³ на МРТ-ДВИ) было связано с более высокими уровнями CT-pro-ET-1 по сравнению с небольшими поражениями (<10 мм ³ : CT-pro-ET- 1 в 1-й день 8,1 пг/мл, межквартильный интервал 7,5–8,8 по сравнению с >10 мм ³ : 8,7 пг/мл, IQR 7,6–10,2, p = 0,02) в подгруппе пациентов с доступной визуализацией ( n = 182).

CT-Pro-ET-1 и его связь с этиологией инсульта

Мы обнаружили только пограничную связь уровней CT-pro-ET-1 в 1-й день и этиологии кардиоэмболического инсульта в соответствии с критериями TOAST. Однако после поправки на множественное тестирование (сравнение всех подгрупп TOAST друг с другом) связь CT-pro-ET-1 с этиологией кардиоэмболического инсульта подтвердить не удалось (9).0269 р > 0,05).

Прогноз функционального исхода и смертности через 90 дней

CT-pro-ET-1 в 1-й день ассоциировался с неблагоприятным функциональным исходом с отношением шансов (ОШ) 1,32 (95% ДИ, 1,16–1,51). Поправка на значимые предикторы исхода (возраст, NHISS при поступлении и мерцательная аритмия) в многомерном анализе ослабила связь с ОШ 1,05 (95% ДИ, 0,88–1,25, p = 0,59).

CT-pro-ET-1 в 1-й день был связан со смертностью с отношением рисков (HR) 1,45 (95% ДИ, 1,29–1,63). После корректировки CT-pro-ET-1 оставался независимым предиктором смертности со скорректированным HR 1,50 (95% ДИ, 1,29–1,74, p <0,001, таблица 2). CT-pro-ET-1 в день 1 ≥8,8 пг/мл имел чувствительность 89% и специфичность 63% для прогнозирования смертности. При добавлении CT-pro-ET-1 к регрессионной модели смертности точность различения улучшилась с 0,89 (95% ДИ, 0,84–0,94) до 0,92 (95% ДИ, 0,88–0,96), p < 0,001, см. рисунок 2. Комбинация CT-pro-ET-1 с регрессионной моделью привела к cNRI 0,72 (95% ДИ, 0,17–1,13). В целом, кривые выживаемости Каплана-Мейера пациентов, стратифицированных в соответствии с вышеупомянутым пороговым уровнем CT-pro-ET-1 <8,8 и ≥8,8 пг/мл, различались ( p <0,001, логарифмический ранговый критерий) (рис. 3).

Таблица 2 . Многофакторный анализ: модель пропорциональных рисков Кокса для выживания через 90 дней.

Рисунок 2 . Кривые характеристики оператора приемника (ROC), основанные на моделях регрессии смертности в течение 3 месяцев после инсульта с CT-pro-ET-1 и без него. Модель 1 представляет собой модель пропорциональных рисков Кокса для смертности в течение 3 месяцев после инсульта, включая возраст факторов риска и NIHSS при поступлении. Модель 2 представляет собой анализ с добавлением CT-pro-ET-1 в 1-й день после поступления в модель.

Рисунок 3 . Оценки выживаемости Каплана-Мейера пациентов, стратифицированных по CT-pro-ET-1, на 1-й день после поступления. Кривые выживаемости Каплана-Мейера пациентов, стратифицированных по пороговым уровням CT-pro-ET-1 <8,80 и ≥8,80 пг/мл, значительно различались ( p = <0,001, логарифмический ранговый критерий).

В двумерном анализе в подгруппе пациентов с доступными данными МРТ ( n = 182) CT-pro-ET-1 в 1-й день также оставался ассоциированным со смертностью с HR 1,49(95% ДИ 1,21–1,84, p <0,001) после поправки на размер поражения.

Обсуждение

Это проспективное одноцентровое когортное исследование выявило следующие основные результаты: CT-pro-ET-1 с пиковыми уровнями на 1-й день после госпитализации положительно ассоциировался с неблагоприятным исходом и, что наиболее примечательно и независимо, со смертностью через 3 месяца. CT-pro-ET-1 улучшил дискриминационную точность NIHSS отдельно, а также по сравнению с многофакторной моделью без биомаркера, о чем свидетельствует увеличение соответствующих AUC и cNRI.

Уровни циркулирующего CT-pro-ET-1 были описаны как очень низкие в нормальных условиях (15). Во время острых ишемических событий обсуждалось несколько механизмов, ведущих к увеличению CT-pro-ET-1. Среди них CT-pro-ET-1 высвобождается в качестве реагента острой фазы после тяжелого физического стресса, вызванного гипоксией (16). Кроме того, было описано, что гиперкоагуляция и активация тромбоцитов в ишемических очагах ускоряют продукцию пре-проэндотелина (17). Через активацию воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, тучные клетки и макрофаги, CT-pro-ET-1 может оказывать провоспалительное действие (18), и, таким образом, помимо мощной сосудосуживающей способности, этот провоспалительный аспект может также способствовать ухудшению исхода при инсульте. пациенты.

CT-pro-ET-1 ранее был особенно связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В Лестерском исследовании пептидов острого инфаркта миокарда (LAMP) Khan et al. обнаружили, что повышенные уровни CT-pro-ET-1 независимо связаны с более высокой частотой сердечной недостаточности и смертности в большой когорте из 983 пациентов с острым инфарктом миокарда (19). В соответствии с нашими результатами было описано, что пиковые концентрации в плазме появляются с небольшой задержкой на 2-й день после инфаркта миокарда (19). Неблагоприятные исходы при сердечно-сосудистых заболеваниях были связаны со снижением коронарного кровотока (20).

Однако в отношении связи CT-pro-ET-1 и неблагоприятного исхода острого ишемического инсульта имеющиеся исследования остаются в некоторой степени противоречивыми. Предыдущее меньшее пилотное исследование, включавшее 60 пациентов с инсультом, показало более высокие уровни CT-pro-ET-1, связанные с неблагоприятным исходом и смертностью (5), тогда как более раннее исследование случай-контроль не показало существенной разницы в CT-pro-ET. Уровни -1 между здоровым контролем и пациентами с ишемическим инсультом (21). В другом исследовании случай-контроль с участием 30 пациентов того же пола и возраста были обнаружены, в соответствии с нашими результатами, более высокие уровни CT-pro-ET-1 в плазме при поступлении по сравнению с 7-м днем ​​после начала инсульта и здоровым контролем, но не было обнаружено какой-либо корреляции с размер инфаркта, тяжесть инсульта или степень клинического неврологического дефицита (22).

Сильные стороны этого исследования — проспективный дизайн исследования, клинически хорошо охарактеризованная относительно большая когорта пациентов с инсультом, очень низкая частота выпадения из-под наблюдения и слепые измерения КТ-про-ЭТ-1. Кроме того, мы показали серийные измерения CT-pro-ET-1 в первые часы до 5 дней после начала инсульта, чтобы определить лучшее время для измерения после инсульта. Определив пороговое значение для CT-pro-ET-1 с уровнями > 8,8 пг/мл, что соответствует чувствительности 89 % и специфичности 63 % для прогнозирования смертности, этот параметр можно было бы применять для стратификации риска в клинических условиях после внешнее подтверждение этого ограничения. Эта дополнительная информация помимо традиционных факторов риска может помочь врачам в принятии клинических решений, особенно при сортировке пациентов с ишемическим инсультом, например, для усиленного мониторинга в отношении постинсультных осложнений. Поскольку мы также смогли доказать связь CT-pro-ET-1 со смертностью в течение 3 мес после развития инсульта в подгруппе пациентов с доступными данными МРТ, прогностическую ценность CT-pro-ET-1 в отношении смертности можно считать надежной. поддержка независимой аддитивной прогностической информации, полученной путем измерения биомаркера. По сравнению с другими тромбовоспалительными биомаркерами из литературы, такими как S100B, который был связан с повреждением тканей, постинсультными инфекциями и последующей смертностью (23), CT-pro-ET-1 предсказывал общую смертность у пациентов с ишемическим инсультом независимо от известного риска. факторы.

Ограничением исследования является то, что роль CT-pro-ET-1 в принятии решений о лечении острейших состояний по крайней мере частично ограничена, поскольку пик CT-pro-ET-1 был измерен на 1-й день после госпитализации. Кроме того, временные точки серийных сборов крови на CT-pro-ET-1 классифицировались в днях после госпитализации, а не в часах после начала инсульта, за исключением дня госпитализации (день 0). Однако, поскольку большинство образцов крови было взято до 12 часов после начала инсульта (74%), мы можем предположить, что для последующих образцов крови дни после госпитализации в значительной степени соответствуют дням после начала инсульта. Серийные измерения уровней CT-pro-ET-1 у выживших после инсульта выявили лишь незначительные изменения с течением времени (см. Таблицу 1), скорее всего, поскольку у этих пациентов были менее тяжелые инсульты и, следовательно, меньше осложнений с течением времени. Таким образом, стимул продукции CT-pro-ET-1 во времени оставался стабильным в группе перенесших инсульт. Кроме того, поскольку мы первыми предложили отсечку, необходима внешняя проверка именно предложенной отсечки. Тем не менее, как уже упоминалось, более мелкие исследования в прошлом показали общую связь со смертностью после инсульта, поэтому наше исследование также можно интерпретировать как внешнее подтверждение предыдущих более мелких исследований.

Таким образом, CT-pro-ET-1 можно рассматривать как независимый предиктор смертности у пациентов с острым ишемическим инсультом. Дальнейшие исследования должны оценить предлагаемое пороговое значение в более крупных и многоцентровых валидационных когортах, чтобы доказать преимущества при принятии клинических решений.

Заявление о доступности данных

Анонимные данные будут переданы по запросу любого квалифицированного исследователя.

Заявление об этике

Исследование с участием людей было рассмотрено и одобрено местным комитетом по этике Базеля, Швейцария. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Раскрытие информации

Компания MK получила комплекты для измерения CT-pro-ET-1 от BRAHMS GmbH, Хеннингсдорф, Германия.

Вклад авторов

LPW провела обработку и интерпретацию данных, провела статистический анализ и написала первый черновик рукописи. JS участвовал в статистическом анализе. FF, GMDM и MC-C участвовали в сборе данных и критически пересмотрели рукопись. ARL критически пересмотрел рукопись. МК разработал исследование, участвовал в анализе данных и критически пересмотрел рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было поддержано Швейцарским национальным научным фондом (PZ00P3_142422 для MK), Швейцарским фондом сердца (для MK) и Фондом Baasch Medicus (для MK), Швейцария (для MK). Аннотация и постер с предварительными данными исследования были представлены на конференции European Stroke Organization Conference (ESOC) 2018.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть рассматриваться как возможный конфликт интересов.

Ссылки

1. Unic A, Derek L, Hodak N, Marijancevic D, Ceprnja M, Serdar T, et al. Эндотелины – клинические перспективы. Биохим Мед. (2011) 21:231–42. doi: 10.11613/BM.2011.032

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Schini VB, Hendrickson H, Heublein DM, Burnett JC Jr, Vanhoutte PM. Тромбин усиливает высвобождение эндотелина из культивируемых эндотелиальных клеток аорты свиньи. Евро J Pharmacol. (1989) 165:333–4. дои: 10.1016/0014-2999(89)90733-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

3. Рубаньи Г.М., Ванхутт П.М. Гипоксия высвобождает сосудосуживающее вещество из эндотелия сосудов собак. Ж Физиол. (1985) 364:45–56. doi: 10.1113/jphysiol.1985.sp015728

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

4. Пьехота А., Поланчик А., Гораца А. Роль блокаторов рецепторов эндотелина-1 в гемодинамических параметрах и окислительном стрессе. Pharmacol Rep. (2010) 62:28–34. doi: 10.1016/S1734-1140(10)70240-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Meller A, Golab-Janowska M, Paczkowska E, Machalinski B, Pawlukowska W, Nowacki P. Снижение уровня гемоглобина в сочетании с повышенной концентрацией вазоконстриктивного эндотелина-1 в плазме тесно связано с неблагоприятным исходом при остром ишемическом инсульте. . Карр Нейроваск Рез. (2018) 15:193–203. дои: 10.2174/1567202615666180726101531

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Katan M, Fluri F, Schuetz P, Morgenthaler NG, Zweifel C, Bingisser R, et al. Среднерегионарный проатриальный натрийуретический пептид и исход у пациентов с острым ишемическим инсультом. J Am Coll Кардиол. (2010) 56:1045–53. doi: 10.1016/j.jacc.2010.02.071

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

7. Hatano S. Опыт многоцентрового регистра инсульта: предварительный отчет. Всемирный орган здравоохранения Быка. (1976) 54:541–53.

Реферат PubMed | Google Scholar

8. Sulter G, Steen C, De Keyser J. Использование индекса Бартеля и модифицированной шкалы Рэнкина в исследованиях острого инсульта. Инсульт. (1999) 30:1538–41. doi: 10.1161/01.STR.30.8.1538

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. Brott T, Adams HP Jr, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, Biller J, et al. Измерения острого инфаркта мозга: шкала клинического обследования. Инсульт. (1989) 20:864–70. doi: 10.1161/01.STR.20.7.864

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Бэмфорд Дж., Сандеркок П., Деннис М., Берн Дж., Варлоу К. Классификация и естественное течение клинически идентифицируемых подтипов инфаркта мозга. Ланцет. (1991) 337:1521–6. doi: 10.1016/0140-6736(91)93206-O

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Классификация подтипов острого ишемического инсульта. Определения для использования в многоцелевом клиническом исследовании. ТОСТ. Испытание Org 10172 в лечении острого инсульта. Инсульт. (1993) 24:35–41. doi: 10.1161/01.STR.24.1.35

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

12. Sims JR, Gharai LR, Schaefer PW, Vangel M, Rosenthal ES, Lev MH, et al. ABC/2 для быстрой клинической оценки инфаркта, перфузии и несоответствия объемов. Неврология. (2009) 72:2104–10. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181aa5329

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Katan M, Fluri F, Morgenthaler NG, Schuetz P, Zweifel C, Bingisser R, et al. Копептин: новый независимый прогностический маркер у пациентов с ишемическим инсультом. Энн Нейрол. (2009) 66:799–808. doi: 10.1002/ana.21783

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

14. Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A. Паттерн протеолитического процессинга предшественника эндотелина-1 in vivo. Пептиды. (2005) 26:2482–6. doi: 10.1016/j.peptides.2005.05.010

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

15. Wei GZ, Zhang J, Sheng SL, Ai HX, Ma JC, Lui HB. Повышение концентрации эндотелина-1 в плазме у больных с острым инфарктом мозга и действие эндотелина-1 на пиальные артериолы крысы. Chin Med J. (1993) 106:917–21.

Реферат PubMed | Google Scholar

16. Боди И., Епископство NH, Дишер Д.Дж., Ву С., Вебстер К.А. Клеточная специфичность и сигнальный путь регуляции гена эндотелина-1 при гипоксии. Кардиоваскулярный рез. (1995) 30:975–84. doi: 10.1016/S0008-6363(95)00164-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

17. Ясуда М., Коно М., Тахара А., Итагане Х., Тода И., Акиока К. и др. Циркулирующий иммунореактивный эндотелин при ишемической болезни сердца. Am Heart J. (1990) 119:801–6. doi: 10.1016/S0002-8703(05)80315-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Кремер Б.К., Иттнер К.П., Бейер М.Е., Хоффмайстер Х.М., Риггер Г.А. Циркуляторные и миокардиальные эффекты эндотелина. Дж Мол Мед. (1997) 75:886–90. doi: 10.1007/s0010