Хронический склероз: симптомы, признаки и причины, диагностика и лечение

Содержание

Центр нейроиммунологии и рассеянного склероза

Рассеянный склероз это хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Термин «рассеянный» означает «множественный», поскольку отличительная особенность болезни это наличие рассеянных по всей центральной нервной системе очагов склероза и замены нормальной нервной ткани на соединительную.

Особенностью болезни является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у пациентов разнообразных неврологических симптомов. Морфологической основой болезни является образование так называемых бляшек рассеянного склероза представляющих собой очаги разрушения миелина (демиелинизация) белого вещества головного и спинного мозга.

Заболевание в основном возникает в молодом и среднем возрасте (15 — 40 лет). Рассеянный склероз часто встречается в армянской популяции. Знание эпидемиологических особенностей заболевания способствует его раннему выявлению.

Основной причиной возникновения рассеянного склероза является сбой в работе иммунной системы при котором иммунные клетки пациента атакуют клетки собственной нервной системы, разрушая их миелиновую оболочку. Возникает участок воспаления, на месте которого образуется рубцовая ткань, что нарушает проведение импульсов от мозга к органам. В результате этого мозг не может эффективно управлять процессами и действиями тела.

Факторами, провоцирующими появление заболевания могут быть:

Генетическая предрасположенность
Сильные стрессы
Вирусные и бактериальные заболевания
Выраженный хронический дефицит витамина D

Первые признаки появляются тогда, когда поражено уже около 50% нервных волокон. На этой стадии заболевания у больных возникают такие жалобы, как:

Одно или двустороннее нарушение зрения
Боль и двоение в глазах
Чувство онемения и покалывания в пальцах

Снижение чувствительности кожи
Мышечная слабость
Нарушение координации движений.

Со временем, в результате увеличения количества склеротических бляшек, появляются и другие признаки заболевания.

Спазм и болезненные ощущения в мышцах.
Задержка мочеиспускания и запоры, со временем больной может потерять способность контролировать процессы опорожнения мочевого пузыря и кишечника.
Изменения в сексуальной жизни.
Появление патологических пирамидных рефлексов, которых не бывает у здоровых людей. Их может выявить только врач-невролог.
Повышенная утомляемость при выполнении физических действий.
Неполный паралич конечностей, затруднение произвольных движений.
Параличи черепных нервов: глазодвигательного, тройничного, лицевого, подъязычного.
Ритмичные колебательные движения глазных яблок.

Нарушения поведения и снижение интеллекта.
Неврозы, эмоциональная неустойчивость, чередование депрессии и эйфории.

Течение болезни характеризуется периодами обострения и ремиссии, когда симптомы значительно ослабевают. Своевременное и правильно подобранное лечение позволяет значительно сократить длительность периода обострения и продлить период ремиссии.

Центр нейроиммунологии и рассеянного склероза осуществляет диагностику, лечение и диспансерное наблюдение пациентов с рассеянным склерозом. Сегодня в центре около 100 пациентов находятся на амбулаторно-диспансерном наблюдении. В диагностике заболевания используется весь арсенал современного оборудования диагностической клиники.

Высококвалифицированные специалисты центра осуществляют лечение пациентов в соответствии с международными стандартами и руководствами, используя современные достижения в области медицины.

В соответствии с «Законом авторских и смежных прав» при копировании или воспроизведении материалов, размещенных на сайте, указание источника — Веб сайт Медицинского Центра Эребуни erebunimed.com обязательно.

Демиелинизирующие заболевания нервной системы

Неврологическое отделение

Демиелинизирующие заболевания – аутоиммунные болезни, при которых разрушается миелин белого вещества центральной или периферической нервной системы. Заболевание вызвано взаимодействием внешних (вирусы, инфекции, интоксикации, особенности диеты, стресс, плохая экология) и наследственных факторов.

Наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз, характеризующийся поражением сразу нескольких отделов центральной нервной системы.

К демиелинизирующим заболеваниям относятся:

острый рассеянный энцефаломиелит;
диффузно-диссеминированный склероз;
острый оптиконевромиелит, концентрический склероз.

Демиелинизирующими заболеваниями часто страдают и молодые трудоспособные люди.

Причины возниконовения:

Иммунная реакция на белки, которые входят в состав миелина. Эти белки начинают восприниматься иммунной системой как чужеродные и подвергаются ее атаке, в результате чего происходит их разрушение. Это самая опасная причина возникновения заболевания. Толчком к запуску такого механизма может быть инфекция либо врожденные особенности иммунитета: рассеянный энцефаломиелит, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, ревматические болезни и инфекции в хронической форме.
Нейроинфекция: некоторые вирусы могут поражать миелин, в результате чего происходит демиелинизация головного мозга.
Сбой в механизме обмена веществ. Данный процесс может сопровождаться нарушением питания миелина и последующей его гибелью. Это характерно для таких патологий, как заболевания щитовидной железы, сахарный диабет.
Интоксикация химическими веществами различного характера: алкогольными, наркотическими, психотропными сильного действия, отравляющими веществами, продуктами лакокрасочного производства, ацетоном, олифой, либо отравление продуктами жизнедеятельности собственного организма: перекиси, свободные радикалы.

Паранеопластические процессы – патологии, которые являются осложнением опухолевых процессов. Последние исследования подтверждают, что в запуске механизма данного заболевания играют важную роль взаимодействия факторов окружающей среды и предрасположенность наследственного характера. Установлена связь между географическим положением и вероятностью возникновения заболевания. Кроме того, важную роль играют вирусы (краснуха, корь, Эпштейна-Барра, герпес), бактериальные заражения, привычки питания, стрессы, экология.

Диагностика демиелинизирующих заболеваний:

Диагноз ставится в случае обнаружения при магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга очагов повышенной интенсивности круглой или овальной формы. Посредством МРТ можно диагностировать развитие атрофии мозга, нарушение проведения импульсов в зрительных путях, стволе мозга и спинном мозге. Деструкцию миелина и аксональную дегенерацию можно выявить при помощи электронейромиографии.

Также проводятся иммунологические исследования (высокая концентрация IgG свидетельствует о демиелинизирующем процессе).

Лечение:

Мероприятия по лечению демиелинизирующих заболеваний бывают специфические и симптоматические. Новые исследования в медицине позволили добиться хороших успехов в специфических методах лечения. Бета-интерфероны считаются одними из самых эффективных препаратов: к ним относятся ребиф, бетаферон, аванекс. Клинические исследования бетаферона показали, что его применение снижает на 30% темпы прогрессирования заболевания, предотвращает развитие инвалидности и уменьшает частоту обострений.
Специалисты все чаще отдают предпочтение методу внутривенного введения иммуноглобулинов (биовен, сандоглобулин, веноглобулин). Таким образом проводится лечение обострений данного недуга. Более 20 лет назад была разработана новая, достаточно эффективная методика лечения демиелинизирующих заболеваний – иммунофильтрация ликвора. В качестве средств специфического лечения применяются кортикостероиды, плазмаферез, цитостатики. Также широко применяются ноотропы, нейропротекторы, аминокислоты, миорелаксанты.

Информация для пациентов и их родственников

Правила госпитализации в стационар

Услуги и цены отделения

«Янссен» расширяет свой российский портфель препаратов для лечения рассеянного склероза

«Янссен» расширяет свой российский портфель препаратов для лечения рассеянного склероза: зарегистрирован новый препарат Текфидера

«Рассеянный склероз – одно из тяжелейших хронических аутоиммунных заболеваний, и наша задача – предложить пациентам наиболее эффективные методы лечения, которые позволят им жить полноценной жизнью. Вывод на российский рынок препарата Текфидера – новый шаг в терапии ремиттирующего рассеянного склероза. Эффективность препарата и его безопасность подтверждены клиническими исследованиями, и мы уверены, что сможем помочь еще большему количеству пациентов».

Екатерина Погодина

исполнительный директор фармацевтического подразделения «Джонсон & Джонсон» по России

Компания «Янссен», фармацевтическое подразделение «Джонсон & Джонсон», объявляет о регистрации в России нового препарата для лечения рассеянного склероза Текфидера, который выходит на российский рынок в рамках долгосрочного соглашения с компанией «Биоген» (Biogen International GmbH).

В ходе международных клинических исследований препарата доказано, что терапия рассеянного склероза с использованием препарата Текфидера в течение двух лет позволяет снизить частоту рецидивов на 44-53%1,2, а риск прогрессирования инвалидизации – на 21-38%1,2, что связывается с противовоспалительным и цитопротективным действием2 препарата. Пероральный способ введения препарата Текфидера может способствовать большей приверженности пациентов к терапии.

Екатерина Погодина, исполнительный директор фармацевтического подразделения «Джонсон & Джонсон» по России, отметила: «Рассеянный склероз – одно из тяжелейших хронических аутоиммунных заболеваний, и наша задача – предложить пациентам наиболее эффективные методы лечения, которые позволят им жить полноценной жизнью. Вывод на российский рынок препарата Текфидера – новый шаг в терапии ремиттирующего рассеянного склероза. Эффективность препарата и его безопасность подтверждены клиническими исследованиями, и мы уверены, что сможем помочь еще большему количеству пациентов».

В 2015 году «Янссен» заключила долгосрочное соглашение с компанией «Биоген» о поставках и продвижении препаратов для лечения рассеянного склероза на территории России. Согласно достигнутым ранее договоренностям, «Янссен» получила эксклюзивные права на дистрибуцию препаратов Тизабри (натализумаб) и Авонекс (интерферон бета-1a), ранее зарегистрированных в России и в начале 2015 года включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

1.R. Gold, M.D., L. Kappos, M et al. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2012;367: 1098-107.

2.Robert J. Fox, M.D., David H. Miller et al., Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2012;367:1087-97.

30 мая – Международный день борьбы с рассеянным склерозом

К списку новостей

25Мая

30 мая – Международный день борьбы с рассеянным склерозом

Рассеянный склероз – распространенное, но до сих пор не изученное до конца заболевание. В мире им страдают около 2 млн человек, причем болезнь поражает преимущественно людей, достигших совершеннолетия. Рассеянный склероз может не иметь ярко выраженных симптомов, а диагноз часто устанавливается через несколько лет с момента образования первого очага. Особенности протекания болезни объясняет недостаток механизмов ее лечения. Между тем итальянские медики обнаружили, что качество жизни больных рассеянным склерозом улучшают медитативные практики.

По данным исследования, результаты которого были опубликованы в Multiple Sclerosis Journal в начале апреля 2018 года, практика осознанного отношения к жизни и упражнения в медитации в значительной степени облегчают симптомы болезни и приводят к улучшению качества жизни больных рассеянным склерозом. У пациентов, прошедших 3-месячный онлайн-курс специальных медитаций, было отмечено снижение уровня стресса и депрессивных состояний, улучшение сна, а также нивелирование симптомов синдрома хронической усталости. Но для закрепления положительного эффекта необходимо проходить такие медитативные курсы хотя бы раз в полгода, отмечается в исследовании.

Рассеянный склероз – это тяжелое хроническое аутоиммунное заболевание, связанное с поражением миелиновой оболочки нервных волокон головного и спинного мозга. О причинах появления этой болезни ведутся дискуссии: некоторые ученые предполагают ее вирусную природу, а некоторые считают, что во всем виноваты гены. По данным исследования Общероссийской общественной организации инвалидов – больных рассеянным склерозом (ООО ИБРС), болезнь чаще всего встречается у людей в возрасте 36-50 лет.

По данным Миистерства здравоохранения Российской Федерации, в стране насчитывается около 78 тыс. больных рассеянным склерозом, причем уровень заболеваемости растет: ежегодно такой диагноз впервые ставят 6,7 тыс. человек. ИБРС отмечают, что 78,7% больных не работают, и подавляющее большинство (76,7%) основной причиной незанятости называет невозможность работать из-за плохого состояния здоровья.

По мнению независимых экспертов, реальное количество больных рассеянным склерозом в России больше и достигает 150 тыс. человек. Такое расхождение объясняется трудностями диагностирования: для уточнения диагноза необходимо проведение МРТ, часто в динамике, т.е повторно. И если в крупных городах сложностей с постановкой диагноза заболевания нет, то в отдаленных регионах и сельской местности диагностировать рассеянный склероз не представляется возможным ввиду отстутсвия соответствующего оборудования.в лечебных учреждениях. По данным общественной организации, более 40% больных рассеянным склерозом не обращаются за медицинской помощью, либо делают это очень редко, раз в несколько лет. Основными причинами, по мнению пациентов, являются недостаточное количество информации о заболевании, недоступность данного вида медицинской помощи в их регионах и неверие в успешность проводимых лечебных процедур. Основным способом лечения рассеянного склероза на сегодня является лекарственная терапия, направленная на ускорение восстановления после обострений, изменение течения болезни и контроль за симптоматикой. В качестве препаратов первого выбора наиболее широко применяются препараты на основе интерферона бета-1б, интерферона бета-1а и глатирамера ацетата. Программа импортозамещения стимулировала появление российских препаратов, которые уже в 2017 году начали массово замещать импортные аналоги. Например препарат с международным непатентованным наименованием «глатирамера ацетат», разработанный фармацевтической компанией «Натива» заместил оригинальный препарат зарубежного производства. В России лекарства для лечения рассеянного склероза закупаются за счет средств госбюджета в рамках программы «7 нозологий» — на это направляется 24% бюджета ВЗН.

«Рассеянный склероз остается социально значимой проблемой современного общества. Это заболевание неуклонно приводит к инвалидности и нетрудоспособности, а, значит, к снижению уровня и качества жизни. Фармацевтические компании всего мира, в том числе и российские, постоянно работают над созданием эффективных лекарственных препаратов для лечения рассеянного склероза. Но в данном случае мы все понимаем, что одним медикаментозным лечением данного заболевания не обойтись: пациенты нуждаются в поддержке и дополнительных психотерапевтических упражнениях», — уверен генеральный директор компании «Натива» Александр Малин.

Большинство медиков и пациентов при опросах говорят о недостаточной эффективности существующих подходов к лечению рассеянного склероза. Новые оригинальные исследования могут стать значимым шагом к улучшению качества жизни пациентов с этой болезнью.

Рассеянный склероз, что это?

О центре — Учимся быть здоровыми

25.03.2020

Автор: Manager

Рассеянный склероз — это хроническое аутоиммунное прогрессирующее заболевание нервной системы, при котором происходит повреждение оболочек нервных волокон (аксонов), клеток головного и спинного мозга.

Следует заметить, что термин не имеет ничего общего с рассеянностью, как чертой личности, а также не является «склерозом» в бытовом понимании, когда это слово используют, если хотят напомнить о забывчивости.

Чаще всего болеют женщины, хотя около трети случаев рассеянного склероза приходится на долю мужского населения планеты. Первые проявления заболевания отмечаются в молодом возрасте, поражая активных людей от 20 до 45 лет – это практически 60 % всех заболевших. Чаще всего рассеянный склероз диагностируется у людей, занимающихся интеллектуальным трудом.

Трагизм заболевания во многом состоит в том, что больные рассеянным склерозом – это молодые люди самого цветущего возраста.

Причины развития склероза

Поскольку точной причины возникновения рассеянного склероза до сих пор не выявлено, то исследователи обращают внимания на все факторы, которые могут хоть что-то сказать о повышенном риске заболевания:

— население северных стран болеет гораздо чаще, чем люди в тропиках. Некоторые ученые считают, что это связано с нехваткой солнечного облучения и дефицитом витамина D;

— также у женщин рассеянный склероз встречается почти втрое чаще, чем у мужчин. Но при этом мужской рассеянный склероз протекает в гораздо более тяжелой форме;

— больше шансов заболеть у людей европейских национальностей, а лица монголоидной расы практически не знакомы с этим заболеванием;

— проживающие в крупных агломерациях и промышленных центрах болеют чаще, чем в деревнях. Возможно, это связано с плохой экологической ситуацией;

— также многие исследователи склонны считать причиной выраженные и сильные стрессы и депрессии, курение и частые инфекционные заболевания.

Как проявляется рассеянный склероз? Какие признаки?

Начало заболевания обычно протекает бурно, так как происходит резкое разрушение миелина (оболочки нервных клеток) и такое же резкое нарушение проводимости нервных импульсов.

Первые жалобы заболевших рассеянным склерозом:

— снижение трудоспособности, повышенная утомляемость, «синдром хронической усталости»,

— периодически появляется слабость мышц (обычно в одной половине тела),

— могут случаться внезапные кратковременные параличи,

— головокружение, шаткость походки, неврит лицевого нерва, гипотония,

— нарушения со стороны зрительного аппарата: падение остроты зрения, двоение в глазах, преходящая слепота, нистагм, косоглазие и т.д.

Диагностика

Ранняя диагностика имеет принципиальное значение. Это связано с тем, что найдены иммуномодулирующие препараты, которые положительно влияют на течение болезни и замедляют прогрессирование рассеянного склероза.

Инструментальные методы исследования позволяют определить очаги демиелинизации в белом веществе мозга. Наиболее оптимальным является метод МРТ головного и спинного мозга, с помощью которого можно определить локализацию и размеры склеротических очагов, а также их изменение со временем.

Лечение обострений рассеянного склероза

Задача лечения рассеянного склероза – сделать течение болезни более мягким, ремиссии – продолжительными, неврологические нарушения – не глубокими. Важно помочь больному сохранить трудоспособность, отсрочить время наступления инвалидности, беспомощности в быту.

Если нет поддерживающего лечения, за 15 лет развития болезни 80 % больных имеют расстройства функционирования органов, 70 % пациентов тяжело обслуживать себя, половина больных не могут самостоятельно передвигаться.

Исследования причины возникновения рассеянного склероза, течения болезни, поиск лекарств для ее лечения проводятся очень активно. Близится то время, когда терапия рассеянного склероза кардинально поменяется и будут найдены способы профилактики вторичного прогрессирования болезни.

Заведующая неврологическим отделением КДЦ № 1

Наталья Валентиновна Кулешова

11 июня – Общероссийский день рассеянного склероза

Рассеянный склероз – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое приводит к утрате полноценной функциональности человеческого организма, сбоям в неврологии и поведении человека. Это серьезное заболевание способно поразить не только в преклонном возрасте, но и в период активной жизни, когда человек, казалось бы, полон сил и здоровья.

На сегодняшний день полное излечение от этого недуга невозможно, однако учреждение Дня призвано пропагандировать здоровый образ жизни, избегание стрессовых ситуаций (особенно продолжительного характера), а также иные меры профилактики этого заболевания, в том числе раннюю диагностику и медицинскую помощь на стадиях раннего выявления признаков болезни.

Еще в первой половине XIX века было дано первое медицинское описание заболевания. Для многих людей понятие «склероз» устойчиво ассоциируется с проблемами памяти человека, однако рассеянный склероз – заболевание куда более сложное и характеризуется поражением всей нервной системы, затрагивая головной и спинной мозг, а проявления его касаются не только памяти человека, но также и отдельных физиологических функций. По своей тяжести и распространённости рассеянный склероз стоит на первых местах среди заболеваний, порождающих инвалидность человека.

Заболевание наступает вследствие разрушения миелиновой оболочки нервных тканей, снижая скорость передачи нервных импульсов. Причиной развития заболевания могут стать вирусные и бактериальные инфекции, устойчивые аллергические состояния, психоэмоциональные травмы и длительное стрессовое состояние, сосудистые заболевания, наследственные признаки, вредные привычки (алкоголизм и курение), недостаточное количество света, влекущее обедненный синтез витамина D (что является одним из факторов большего распространения заболевания среди жителей северных широт).

Отсутствие методов полного излечения от рассеянного склероза стимулирует организаторов Дня к активизации профилактики заболевания и выявлению его на ранних стадиях. Невропатологи, иммунологи и терапевты обращают внимание граждан на признаки, которые могут указывать на начало развития рассеянного склероза, то есть быть первыми его симптомами.

Среди таких симптомов называются нарушение зрительной функции, работы органов таза, снижение познавательной активности и памяти, нарушение чувствительности, двигательных функций и координации, эмоциональные нарушения, утомляемость и усталость. Врачи настоятельно рекомендуют не игнорировать сигналы, поступающие от организма, а проконсультироваться со специалистом, пройти обследование. Для невропатолога важным подспорьем в выявлении заболевания станет прохождение пациентом процедуры МРТ.

Впервые День рассеянного склероза был проведен в 2010 году. С того момента он проводится ежегодно. В нем принимают участие многие медицинские учебные заведения, медицинские научно-исследовательские институты и центры, учреждения здравоохранения. На многочисленных форумах, лекциях и других мероприятиях научного и просветительского характера обсуждаются вопросы профилактики, раннего выявления и способов лечения рассеянного склероза (точнее способов предотвращения его дальнейшего развития).

В холле Центра Здоровья детской поликлинике № 17 оформлен стенд посвященный профилактике рассеянного склероза для наглядного ознакомления детей и взрослых.

Рассеянный склероз «молодеет» (ВИДЕО) — ЗОКБ

Рассеянный склероз буквально косит ряды молодежи. За последние годы, болезнь очень помолодела, и первые признаки страшного недуга приводящего к инвалидности, врачи наблюдают у жителей области уже в юном возрасте.

Обращаем ваше внимание на то, что рассеянный склероз, совсем не старческое заболевание – это болезнь центральной нервной системы, хроническое аутоиммунное заболевание, которому подвержены люди с 16 до 45 лет.

Как пример этого – госпитализация 17 – летнего жителя Донецка поступившего в областную Запорожскую клиническую больницу в тяжелом состоянии. В отделении неврологии у него констатировали – рассеянный склероз. По словам пациента, вначале, он не придал никакого значение легким, на его взгляд, недомоганиям, «думал, что нездоровится из-за аномально-жаркой погоды».

Как распознать первые признаки тяжелого заболевания, каковы методы лечения и реабилитации, что нужно для того, чтобы прожить жизнь не в инвалидной коляске, рассказала заведующая отделением неврологии №1, к. м.н., главный внештатный невропатолог департамента здравоохранения ЗОГА, врач высшей категории Алла Николаевна Черкез.

«Рассеянный склероз – это хроническое прогрессирующее заболевание, которое чаще всего возникает в возрасте от 16 до 45 лет, приводит к инвалидности и лишает трудоспособности и возможности вести активный образ жизни. К сожалению, вылечить рассеянный склероз окончательно нельзя, можно только воздействовать на тип его течения, сделать относительно благоприятным.

Самое тяжелое в этих случаях то, что эта болезнь не всегда протекает типично. Все это делает проблему рассеянного склероза крайне актуальной, переводя ее из ранга исключительно медицинской проблемы в ранг социально-экономической», – говорит Алла Николаевна.

Первыми симптомами надвигающейся болезни являются слабость в конечностях. Ухудшение, если не полная потеря зрения на один или оба глаза, двоение в глазах, снижение или потеря чувствительности в разных участках тела, нарушение координации движений, проблемы с мочеиспусканием.

Сегодня в Украине, рассеянный склероз занимает второе место по инвалидности среди болезней нервной системы. Так, в прошлом году, было зарегистрировано более 19 тысяч украинцев с диагнозом рассеянный склероз в возрасте от 30 до 45 лет. И каждый год количество таких пациентов увеличивается в среднем на 1000-1200 человек. В Запорожской области за аналогичный период зафиксировано 693 случая данного заболевания, что на четверть больше, чем в предыдущие годы.

Через 10 лет от начала заболевания 30-40 % больных способны передвигаться только с посторонней помощью, 50 % больных имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, более 80 % больных вынуждены сменить работу. Через 15 лет только 50 % больных сохраняют способность работать, обслуживать себя и свободно передвигаться без посторонней помощи. Но выход из данной ситуации все есть.

Как отметила Алла Черкез, в 2010 году, в Запорожье на базе областной клинической больницы создан единственный в регионе специализированный областной центр диагностики и лечения рассеянного склероза, где пациент в рамках государственной может пройти полное обследование с применением самых современных методов диагностики рассеянного склероза. То есть получить все виды медицинской помощи, а так же пройти реабилитацию по программе разработанной специалистами отделения неврологии №1.

Врачи центра помогают данной категории пациентов учиться жить с рассеянным склерозом, потому как психологическая адаптация также важна, как и медикаментозное лечение. Особенно это касается беременных женщин.

«Хочу донести до сознания каждой женщины, что рассеянный склероз – так же не приговор для беременности. Благодаря тому, что в наше отделение неврологии №1 обратились беременные женщины, которым терапевты и гинекологи категорически запретили рожать, они познали радость материнства. Находясь у нас на лечении и под постоянным наблюдением, женщины прекрасно выносили беременность, родили здоровых малышей, при этом у них нет никаких послеродовых осложнений», – рассказала Алла Николаевна.

В терапии рассеянного склероза накоплен большой опыт применения препаратов, влияющих на механизмы развития и позволяющих контролировать течение заболевания, так называемая патогенетическая терапия рассеянного склероза. Пациенты Запорожской области, страдающие рассеянным склерозом, имеют возможность по государственной программе за счет бюджетного финансирования на базе областного центра диагностики и лечения рассеянного склероза получать бесплатно препараты для патогенетической терапии.

“В настоящее время в областном центре диагностики и лечения рассеянного склероза получают патогенетическую терапию 97 больных. В целом, за последние 3 года, в областной больнице прошли лечение и реабилитацию более 900 человек с диагнозом рассеянный склероз, – резюмирует главный врач Игорь Шишка, – Запорожская областная больница имеет все возможности для предоставления комплексной помощи таким пациентам, включая полноценное обследование на высокотехнологичном диагностическом оборудовании”.

Напоминаем, каждый пациент области, как с установленным рассеянным склерозом, так и с подозрением на данное заболевание может самостоятельно обратиться в центр на консультацию, пройти полную диагностику и получить квалифицированную помощь специалистов.

Рассеянный склероз | Условия | UCSF Health

Рассеянный склероз — хроническое заболевание, поражающее центральную нервную систему, включая головной, спинной мозг и зрительные нервы. Эксперты считают, что рассеянный склероз — это аутоиммунное заболевание, вызванное атакой иммунной системы и ее повреждением. Обычно он прогрессирует постепенно, с чередующимися периодами ремиссии, хорошего здоровья и обострениями болезни.

Около 400 000 американцев, в основном молодых людей, страдают РС. У женщин встречается почти в два раза чаще, чем у мужчин.

Хотя лекарства нет, большинство пациентов с рассеянным склерозом ведут активную жизнь в течение многих лет после постановки диагноза и имеют нормальную продолжительность жизни. Но рассеянный склероз может быть утомительным и требовать корректировки графика и образа жизни. Регулярная программа упражнений, включающая ходьбу, плавание, растяжку или катание на велотренажере, может уменьшить некоторые симптомы. Наши физиотерапевты и персонал могут помочь вам научиться справляться с вашим состоянием, улучшив способность ходить, баланс, диапазон движений и выносливость.

Причины рассеянного склероза

Рассеянный склероз повреждает внешнее покрытие нервных клеток, называемое миелином, жировой тканью, которая защищает нервные клетки так же, как изоляция защищает электрическую проводку в доме.Миелин помогает нервным волокнам проводить электрические импульсы к головному мозгу и от него. Рубцовая ткань, называемая склерозом, накапливается при повреждении нескольких участков миелина. Эти поврежденные участки известны как бляшки или поражения. Иногда повреждается и само нервное волокно.

Точная причина рассеянного склероза неизвестна, но такие факторы, как болезнь, яды, злоупотребление наркотиками или алкоголем, могут повредить миелиновую оболочку у детей и взрослых. Наследственность может способствовать развитию рассеянного склероза. Около 5 процентов пациентов имеют сестру или брата, которые болеют этим заболеванием, и около 15 процентов имеют близких родственников с рассеянным склерозом.

Когда РС повреждает защитную миелиновую оболочку нервных клеток, оболочка иногда восстанавливается, и нервы снова работают правильно. В других случаях миелин настолько поврежден, что нижележащий нерв не может быть восстановлен и умирает.

Наш подход к рассеянному склерозу

Наша миссия — помочь людям с рассеянным склерозом (РС) вести долгую и активную жизнь. Мы составляем индивидуальные планы лечения для облегчения симптомов, уменьшения тяжести и продолжительности приступов рассеянного склероза, а также для остановки или замедления прогрессирования заболевания.Наши пациенты также могут иметь возможность участвовать в исследованиях, направленных на разработку и тестирование новых методов лечения рассеянного склероза. В рамках нашего комплексного ухода мы предлагаем физиотерапию и трудотерапию, чтобы помочь пациентам в их повседневной жизни.

Хронический прогрессирующий рассеянный склероз — патогенез нейродегенерации и терапевтические стратегии

Curr Neuropharmacol. 2010 сен; 8 (3): 305–315.

Дирк Фицнер

¹ Институт экспериментальной медицины Макса Планка, Hermann-Rein-Str.3, Геттинген, Германия

² Отделение неврологии, Robert-Koch-Str. 40, Геттингенский университет, Геттинген, Германия

Микаэль Саймонс

¹ Институт экспериментальной медицины Макса Планка, Hermann-Rein-Str. 3, Геттинген, Германия

² Отделение неврологии, Robert-Koch-Str. 40, Геттингенский университет, Геттинген, Германия

¹ Институт экспериментальной медицины Макса Планка, Hermann-Rein-Str. 3, Геттинген, Германия

² Отделение неврологии, Robert-Koch-Str.40, Геттингенский университет, Геттинген, Германия

^* Адресная переписка этому автору в Институте экспериментальной медицины Макса Планка, Hermann-Rein-Str. 3, Геттинген, Германия; Тел .: ++ 49-551-3899533; Факс: ++ 49-551-3899201; E-mail: ed.gdwg@snomism

Поступила в редакцию 6 мая 2009 г .; Пересмотрено 8 апреля 2010 г .; Принято 8 апреля 2010 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых средний при условии правильного цитирования оригинала.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Рассеянный склероз (РС) — это воспалительное, аутоиммунное, демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое обычно начинается как ремиттирующее заболевание. У большинства пациентов болезнь переходит в хроническую прогрессирующую фазу, характеризующуюся постоянным накоплением неврологических нарушений. Хотя лечение ремиттирующего РС (РРРС) значительно улучшилось за последнее десятилетие, терапевтические возможности хронического прогрессирующего РС, как первичного, так и вторичного, по-прежнему ограничены.Чтобы найти новые фармакологические цели для лечения хронического прогрессирующего РС, необходимо выяснить механизмы основного нейродегенеративного процесса, который становится очевидным по мере прогрессирования заболевания. Необходимо создать новые модели на животных с выраженными и широко распространенными прогрессирующими дегенеративными компонентами РС для изучения воспалительных и невоспалительных механизмов нейродегенерации. Здесь мы обсуждаем механизмы заболевания и стратегии лечения хронического прогрессирующего РС.

Ключевые слова: Рассеянный склероз, хроническое прогрессирование, воспаление, нейродегенерация, лечение.

ВВЕДЕНИЕ

Рассеянный склероз (РС) — одно из наиболее распространенных неврологических расстройств, часто приводящих к необратимой инвалидности у молодых людей [1]. Клиническое течение непредсказуемо и сильно варьируется. У большинства пациентов внезапное появление неврологического дефицита знаменует начало болезни. У этих пациентов заболевание продолжается как ремиттирующий РС (РРС), характеризующийся эпизодами острых обострений с последующим частичным или полным восстановлением дефицита.RRMS обычно начинается во втором или третьем десятилетии жизни, и после среднего времени до конверсии, составляющего около 19 лет, примерно у 70% пациентов впоследствии развивается вторично-прогрессирующий MS (SPMS). Скорость перехода на SPMS составляет примерно 2-3% в год [2]. Вторичное прогрессирование обычно определяется как период клинического ухудшения, не зависящий от рецидивов и продолжающийся не менее шести месяцев. Однако время преобразования иногда трудно определить, поскольку оно медленно увеличивается и какое-то время остается незамеченным пациентом и врачом.Еще одна проблема состоит в том, чтобы отличить хроническое прогрессирование от остаточных симптомов, которые остаются после того, как пациенты испытали острые рецидивы. Не существует установленных биомаркеров или определенных клинических признаков, позволяющих отличить рецидивирующе-ремиттирующую фазу от вторично-прогрессирующей фазы РС.

Примерно у 15% пациентов развивается первично-прогрессирующий МС (ППРС), характеризующийся стойким прогрессирующим ухудшением неврологической функции без предшествующих или сопутствующих рецидивов [3]. Согласно пересмотренным диагностическим критериям Макдональда от 2005 г. [4] прогрессирующее неврологическое снижение должно сохраняться не менее одного года, и должны быть выполнены два из следующих дополнительных критериев: 1) девять поражений головного мозга на МРТ или не менее четырех поражений головного мозга и аномальные зрительные вызванные потенциалы, 2) минимум два поражения спинного мозга на МРТ, 3) полосы олигоклонального IgG в спинномозговой жидкости или повышенный индекс IgG.

Характерно, что PPMS проявляется примерно на 10 лет позже, чем RRMS, при среднем возрасте 39 лет [3]. Интересно, что среднее время начала SPMS и PPMS практически идентично [5]. Кроме того, скорость, с которой пациенты развивали неврологический дефицит PPMS и SPMS, находится в замечательном соответствии [5]. Как только пациенты с ВПРС и ППРС достигают уровня инвалидности по шкале Курцкеса (DSS) 4, прогрессирование вперед происходит стереотипно. Фактически, исследование естественного течения рассеянного склероза у 1844 пациентов (Лионская когорта рассеянного склероза) показало, что, хотя начало сильно варьирует, прогрессирование заболевания гораздо более равномерное [6].Среднее время достижения DSS 6 составило 23,1 года для пациентов с ремиттирующим началом и 7,1 года для пациентов с первично-прогрессирующим началом. Однако время перехода от DSS 4 к 6 или 7 было удивительно одинаковым для двух подтипов. После того, как был достигнут клинический порог инвалидности, ни количество рецидивов, ни скорость прогрессирования не были прогностическими для дальнейшего клинического течения. Кроме того, рецидивы, которые произошли до достижения порога, или рецидивы, которые проявились после этого, не показали значительного влияния на прогрессирование необратимой инвалидности [6].Таким образом, начало вторичного хронического прогрессирования РС, по-видимому, не определяется исключительно воспалительной нагрузкой, которая возникает и проявляется во время ремиттирующего течения болезни.

Эти ключевые исследования естественного течения РС поднимают центральный вопрос: как запускается хронический прогрессирующий РС? В принципе, возможны три различных сценария: во-первых, воспалительные процессы в начале болезни определяют начало хронического прогрессирования. Во-вторых, хроническая прогрессирующая нейродегенерация начинается с самого начала, а воспаление возникает как вторичный ответ.Последняя возможность состоит в том, что воспалительные процессы и хроническая прогрессирующая нейродегенерация не связаны друг с другом и прогрессируют независимо.

БИОМАРКЕРЫ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОГРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ MS

Хотя вопрос о том, как RRMS связан с хроническим прогрессирующим заболеванием, остается без ответа, накапливаются доказательства того, что оба процесса имеют различные лежащие в основе патогенетические механизмы. RRMS рассматривается как иммуноопосредованное воспалительное демиелинизирующее заболевание, при котором мультифокальные поражения распространяются во времени и пространстве по всей ЦНС [7, 8].Поражения связаны с нарушением гематоэнцефалического барьера и присутствием лимфоцитов и моноцитов, полученных из крови. Разрешение воспаления, восстановление проводимости и ремиелинизация способствуют клиническому выздоровлению. Напротив, хронический прогрессирующий РС характеризуется необратимостью дефицита из-за прогрессирующей нейродегенерации [9-11].

Для отслеживания различных патологических процессов необходимы биомаркеры РС и суррогатные маркеры для мониторинга и прогнозирования прогрессирования заболевания [12].Для RRMS магнитно-резонансная томография (МРТ) оказалась надежным инструментом для измерения образования воспалительных поражений. Области очагового воспаления выявляются с высокой чувствительностью как новые поражения, усиливающие гадолиний (Gd). Гистологический анализ при вскрытии или после биопсии показывает, что усиление Gd действительно коррелирует с интенсивной воспалительной активностью и плотными периваскулярными манжетами [13, 14]. Кроме того, Gd-усиление длится 2-6 недель, что соответствует продолжительности типичного рецидива. Количество Gd-усиливающих поражений и поражений T2 увеличивается быстрее при RRMS по сравнению с SPMS.Кроме того, пациенты с PPMS имеют меньше поражений, усиливающих GD, и меньшую нагрузку на T2, чем пациенты с RRMS [15].

Таким образом, Gd-усиление является полезным суррогатным показателем рецидивов и поэтому часто используется в качестве критерия исхода во многих терапевтических испытаниях RRMS. Поскольку шесть из семи вновь сформированных очагов МРТ клинически не проявляются, это более чувствительно с точки зрения клинического исхода. Однако применение нейровизуализации для прогнозирования долгосрочной нетрудоспособности из-за нагрузки поражения не является однозначным [16].Фактически, продольное исследование показало, что оценка по шкале EDSS через 14 лет после постановки диагноза лишь умеренно коррелировала с объемом поражения на МРТ через 5 лет (r = 0,60) [17]. Кажется, что изменение количества и объема поражений коррелирует только с одновременным изменением инвалидности на ранних, но не на более поздних стадиях заболевания.

Существуют ли суррогатные маркеры хронического прогрессирующего РС?

Существует несколько методов МРТ для определения нейродегенерации при РС. Двумя наиболее специфическими методами МРТ являются измерения атрофии всего мозга и МР-спектрометрия для измерения уровней нейронального метаболита N-ацетил аспартата (NAA).Атрофия может быть обнаружена как в головном, так и в спинном мозге пациентов с ВПРС и ППРС с самого начала заболевания, и несколько исследований показали, что атрофия коррелирует с инвалидностью [18, 19]. В дополнение к объемным измерениям спинного мозга, МР-спектрометрия уровней NAA продемонстрировала диффузную потерю нейронов на самых ранних клинических стадиях заболевания [20-22]. Кроме того, в качестве новых ценных суррогатных маркеров нейродегенерации при РС начинают появляться биомаркеры нейронального повреждения спинномозговой жидкости (ЦСЖ), такие как аутоантитела к нейрофиламентам или степень фосфорилирования нейрофиламентов [23, 24].

Кроме того, новые генетические подходы, такие как полногеномное ассоциативное сканирование для MS, недавно выявили новые локусы восприимчивости для MS [25-27]. Такие исследования могут также выявить гены, связанные с хроническим прогрессирующим течением болезни.

НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ ПРОГРЕССИВНО MS

Доказательства нейродегенерации при РС были обнаружены еще в 1868 году Шарко в посмертном гистолопатологическом анализе. Современные анализы конфокальной микроскопии с лазерным сканированием высокого разрешения подтвердили наличие аксональной патологии в очагах рассеянного склероза [28-30].Наиболее широко используемым маркером дисфункции аксонов является обнаружение скоплений белка-предшественника амилоида (АРР) в аксонах. Почему APP становится обнаруживаемым в аксонах поражений MS, не совсем понятно, но нарушение аксонального транспорта с последующим удержанием APP является наиболее вероятной возможностью. Также возможно, что синтез АРР увеличивается или деградация уменьшается в результате воспалительного процесса. Другой иммуногистохимический маркер, используемый для демонстрации патологии аксонов, — это SMI32, антитело, которое маркирует нефосфорилированные нейрофиламенты в аксонах.Созревание аксонального цитоскелета обычно сопровождается повышенным фосфорилированием нейрофиламентов, процессом, который индуцируется миелинизирующей глией и приводит к увеличению диаметра аксонов [31]. Демиелинизация может запускать дефосфорилирование нейрофиламентов в аксонах, тем самым опосредуя структурные изменения в аксоне. Другие изменения в аксональном цитоскелете, которые наблюдаются при поражениях MS, — это фосфорилирование и агрегация тау, белка, связывающего микротрубочки [32, 33]. Сообщалось также об усилении карбонилирования и деградации элементов цитоскелета в аксонах [34].Все эти данные показывают, что аксональный цитоскелет очень уязвим и является важной мишенью при РС. Эти функциональные изменения аксонального цитоскелета имеют важные последствия, если они сохраняются, поскольку они в конечном итоге приведут к изменениям в транспортировке груза по аксонам и нарушению синаптической передачи [35].

Принимая во внимание, что эти изменения в аксональном цитоскелете могут отмечать временное и все еще обратимое дисфункциональное состояние аксона, другие невропатологические находки, такие как аксональная транссекция и образование концевой луковицы аксона, ясно показывают необратимое повреждение аксонов при поражениях РС [29].Набухание аксонов и перерезки наблюдаются уже на ранних стадиях заболевания при острых демиелинизирующих поражениях. В острых воспалительных поражениях было обнаружено больше пересеченных или опухших аксонов по сравнению с хроническими склеротическими бляшками [10, 36]. На основе этой положительной корреляции между воспалением и структурными изменениями аксонов было высказано предположение, что воспалительный процесс ответственен за продолжающуюся нейродегенерацию при РС [37].

Помимо этого местного острого повреждения нейронов при воспалительных поражениях, существует также более распространенная диффузная нейродегенерация в ЦНС пациентов с РС.МР-спектрометрический анализ уровней NAA выявляет потерю нейронов в нормальном белом (NAWM) и корковом сером веществе [20, 38]. Одним из возможных объяснений диффузной потери нейронов является вторичная валлеровская дегенерация в результате очагового повреждения аксонов. Однако, по-видимому, нет корреляции между общей нагрузкой поражения и степенью нейрогенерации, определяемой уровнями NAA или измерением атрофии головного мозга [12]. Эти находки поднимают вопрос, является ли воспалительная атака сама по себе единственным ответственным фактором или невоспалительные механизмы способствуют нейродегенерации при РС [10].

МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОДГЕНЕРАЦИИ

Существует ряд различных воспалительных эффекторов, которые могут быть ответственны за аксональную патологию при РС. Например, CD8 ⁺ Т-клетки способны оказывать цитотоксическое действие на нейроны в воспалительной среде [35]. В физиологических условиях нейроны экспрессируют низкие количества МНС класса I. Однако воспалительными стимулами индуцируется экспрессия МНС класса I, что делает нейроны очень восприимчивыми к атаке Т-лимфоцитами CD8 ⁺ [39, 40].В культуре клеток взаимодействие CD8 ⁺ T-клеток с аксонами приводило к перерезке нейритов и формированию смежных одиночных нейритных сфероидов, аналогичных наблюдаемым при активных поражениях MS [41]. В соответствии с этими данными, CD8 ⁺ Т-клетки часто наблюдаются рядом с поврежденными нейронами в очагах рассеянного склероза [42]. Роль CD8 ⁺ T дополнительно подтверждается исследованием на мышиной модели MS с дефицитом легкой цепи MHC класса I, которое показывает обширную демиелинизацию в отсутствие аксональной патологии [43].

Помимо CD8 ⁺ Т-клеток, также вероятно, что микроглия участвует в нейродегенеративном процессе при РС. Наличие активированной микроглии является патологическим признаком поражений при хроническом прогрессирующем РС. Эти клетки выделяют ряд различных факторов, которые, как было показано, являются цитотоксичными для нейронов в культуре [44]. Например, монооксид азота (NO) неоднократно оказывался вредным для нейронов, например, изменяя ионные каналы, ингибируя митохондриальное дыхание или блокируя транспорт синаптических везикул [45-47].Невропатологические исследования выявляют активацию индуцибельной формы NO-синтазы при острых поражениях пациентов с рассеянным склерозом [48, 49].

Другим важным медиатором повреждения аксонов, по-видимому, является глутамат, поскольку воспалительные стимулы могут запускать высвобождение глутамата, что, в свою очередь, вызывает эксайтотоксичность из-за перегрузки нейронов кальцием [50, 51]. Активация AMPA и / или каинатных рецепторов может повредить аксоны или олигодендроциеты [50, 52]. Рецепторы NMDA (N-метил-D-аспарагиновой кислоты) экспрессируются на поверхности олигодендроцитов и в миелиновой мембране и могут в случае аномальной активации приводить к деградации миелина [53, 54].

Другими воспалительными ответами, которые могут вызывать повреждение нейронов, являются процессы, опосредованные антителами и комплементом. Интересным открытием в этом отношении является идентификация опосредованного аутоантителами повреждения аксонов путем нацеливания на нейрофасцин 186 (NF 186), нейрональный белок, сконцентрированный в узле Ранвье [55]. Более того, contactin-2 / TAG-1, белок, локализованный в юкстапаранодальном домене, недавно был идентифицирован как аутоантиген, нацеленный на Т-клетки и аутоантитела при РС [56].Аутоиммунитет, направленный на контактин-2 / TAG-1, вызывает энцефалит, характеризующийся преимущественно воспалением серого вещества спинного мозга и коры головного мозга [56].

Обсуждалась вирусная этиология рассеянного склероза [57, 58], и вполне возможно, что конкретная вирусная инфекция может вызвать аутоиммунный ответ на аксональные компоненты и тем самым способствовать нейродегенерации при рассеянном склерозе.

Дисфункция митохондрий — еще один фактор, который может способствовать повреждению аксонов при РС. Фактически, количество митохондрий не только увеличивается при хронических активных и неактивных поражениях при прогрессирующем РС, но также изменяется активность комплекса IV дыхательной цепи [59, 60].Окислительное повреждение митохондриальных ферментов и ДНК может быть причиной повреждения митохондрий [61].

Хотя очевидно, что воспаление коррелирует с гибелью нейрональных клеток при острых воспалительных поражениях, постоянная нетрудоспособность на ранних стадиях RRMS является низкой. Фактически, неврологический дефицит, кажется, накапливается в то время, когда Gd-усиливающие поражения становятся менее частыми, а общая нагрузка на повреждения остается стабильной.

Одно из возможных объяснений этого несоответствия заключается в том, что МРТ отображает только воспалительные поражения, которые образуются на ранней стадии заболевания, но не воспалительные инфильтраты, которые возникают на более поздних стадиях заболевания.Действительно, есть некоторые свидетельства того, что картина воспаления меняется в течение рассеянного склероза [62]. Лимфатические фолликулоподобные структуры в мозговых оболочках и в периваскулярном пространстве наблюдались в прогрессирующей фазе заболевания [63]. Кроме того, хотя Т- и В-клетки очищаются от активных поражений, существует популяция плазматических клеток, которые остаются диффузно распределенными в паренхиме головного мозга [62]. Также увеличивается количество микроглии, разбросанной по всему мозгу при прогрессирующем РС [64].Было высказано предположение, что ранние воспалительные поражения вызывают эти изменения [62] и создают новую воспалительную среду с другим подмножеством воспалительных хемокинов [65], которые формируются в паренхиме ЦНС. Воспалительные клетки, которые сохраняются в ЦНС при прогрессирующем РС, могут напрямую вызывать повреждение нейронов. Имеются также данные об увеличении количества корковых поражений при хроническом прогрессирующем РС [11]. Эти поражения принципиально отличаются от поражений белого вещества, поскольку они в основном состоят из активированной микроглии и содержат гораздо меньшее количество Т- и В-клеток [66-68].Возможно, повреждение нейронов коры головного мозга вызвано растворимым фактором, выделяемым воспалительными инфильтратами в мозговых оболочках.

Переход от адаптивного к врожденному иммунитету с аномально активированными дендритными клетками — еще один потенциальный механизм прогрессирования заболевания при РС [9]. Было обнаружено, что созревание и активация дендритных клеток вызывают провоспалительный иммунный ответ при вторично прогрессирующем РС [69].

Однако также возможно, что повреждение нейронов является косвенным и является результатом продолжающейся демиелинизации в головном мозге.Утрата миелина действительно имеет далеко идущие последствия для аксона. Демиелинизация не только замедляет нервную проводимость, но также стирает архитектуру аксонов и снижает долгосрочную выживаемость нейронов. Важная функция миелина подчеркивается у мутантов мышей, которые не могут образовывать неповрежденную миелиновую оболочку в результате делеций генов. Например, мыши Shiverer содержат делецию гена MBP, что приводит к отсутствию образования миелинового листа и тяжелому поведенческому фенотипу с эпилептическими припадками и тремором [70].Продолжительность жизни этих мышей резко сокращается, что свидетельствует о важности миелина для выживания организма. Мыши Shiverer обнаруживают большое количество изменений в аксональном цитоскелете и в везикулярной транспортной системе, которые указывают на роль миелина в регуляции быстрого аксонального транспорта [71]. Нарушение аксонального транспорта, которое часто наблюдается в нейронах в активных очагах рассеянного склероза, может, таким образом, частично объясняться потерей миелина, скрепляющего аксоны.

Помимо роли миелина в структурировании аксона, есть также доказательства того, что миелин важен для долговременного выживания аксонов [72, 73]. Доказательства такой функции снова получены от мутантов мышей, у которых отсутствуют некоторые из основных генов миелина. Мыши с нокаутом миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG), 2´, 3´ -циклической нуклеотидной 3´-фосфодиэстеразы (CNP) и протеолипидного белка (PLP) образуют миелин и имеют почти нормальную продолжительность жизни, но развиваются поздно. , хроническая прогрессирующая нейродегенерация [74-76].Набухание аксонов, перерезки и нарушение аксонального транспорта, происходящие у этих мышей, очень напоминают изменения, обнаруживаемые в ЦНС пациентов, страдающих рассеянным склерозом. Эти мутанты мыши подтверждают функцию олигодендроцитов в обеспечении трофической поддержки аксонов, которая необходима для их поддержания в позднем взрослом возрасте. Важно определить эти трофические факторы и определить, становятся ли они ограничивающими при хроническом прогрессирующем РС.

Концентрация потенциал-управляемых натриевых каналов в определенных областях между междоузлиями, узлами Ранвье, является еще одной важной функцией миелина.Кластеризация натриевых каналов Na _v 1.2 и 1.6 в узлах Ранвье важна для скачкообразного проведения потенциалов действия вдоль аксонов [77, 78]. Скачкообразная проводимость не только в несколько раз ускоряет нервную проводимость, но и сохраняет энергию внутри нейрона. После демиелинизирующего события кластеризация натриевых каналов в узлах Ранвье теряется, и оба канала Na _v 1,2 и 1,6 становятся диффузно распределенными по всему аксону [79-82].Этот ответ восстанавливает проводимость потенциала действия, однако приводит к гораздо более высокому потреблению энергии. Увеличение аксонального натрия компенсируется увеличением активности АТФазы Na ⁺ / K ⁺, тем самым повышая потребность в АТФ. Другим следствием высокого внутриаксонального уровня натрия является обращение обменника Na ⁺ / Ca ²⁺, что позволяет избытку Ca ²⁺ проникать в аксон [83]. Перегрузка Ca ²⁺ имеет серьезные последствия для аксона, поскольку она приводит к разрушению цитоскелета, активации путей гибели клеток и усилению протеолиза за счет активации протеаз, чувствительных к Ca ²⁺.

Таким образом, есть доказательства по крайней мере двух различных механизмов, которые способствуют нейродегенерации при РС — повреждение аксонов в результате прямой воспалительной атаки и как следствие демиелинизации. Эти два разных способа действий могут повредить аксон на разных стадиях заболевания. Возникает соблазн предположить, что иммуноопосредованное повреждение аксонов происходит в активных очагах поражения и является причиной острой формы нейродегенерации, тогда как демиелинизация вызывает нейродегенерацию с поздним началом.Фактически, доступные данные указывают на то, что аксоны не дегенерируют сразу после демиелинизации, а только тогда, когда компенсаторные механизмы не работают и возникает порог повреждающего воздействия [72]. Эти различные механизмы нейродегенерации необходимо учитывать при разработке стратегий нейропротективного лечения рассеянного склероза.

ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОГРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ MS

За последние годы в лечении RRMS был достигнут огромный прогресс. Несколько иммуномодулирующих или иммунодепрессивных препаратов, модифицирующих заболевание, уже одобрены, и многие другие в настоящее время находятся на последних этапах клинических испытаний с многообещающими результатами [84].К сожалению, лечение хронического прогрессирующего РС отстает (см. Таблицу ). На сегодняшний день не существует проверенных или лицензированных лекарств, модифицирующих заболевание, для замедления прогрессирования ППРС [85]. Фактически, результаты большинства клинических испытаний, оценивающих эффект иммуномодулирующих или иммунодепрессивных препаратов при ППРС, были неутешительными. К настоящему времени самое крупное исследование, проведенное у пациентов с PPMS (943 пациента), было проведено с иммуномодулирующим препаратом, глатирамера ацетатом (GA) [86].В то время как GA была доказана эффективность в лечении RRMS, испытание с пациентами PPMS пришлось прекратить преждевременно, поскольку промежуточный анализ не показал заметного влияния на прогрессирование заболевания через два года. Только апостериорный анализ показал, что ГА может замедлять прогрессирование заболевания у части пациентов. Испытания иммуномодулирующего препарата, интерферона бета (ИФН бета), у пациентов с ППРС были меньшего размера, но результаты были столь же неутешительными. Два небольших одноцентровых плацебо-контролируемых исследования (123 пациента) не выявили снижения прогрессирования инвалидности у пациентов с ППРС [87, 88].Хотя эти исследования были недостаточно мощными, чтобы сделать определенный вывод об эффективности ИФН-бета, отрицательный результат не способствовал началу более крупных исследований. Недавно одноцентровое пилотное исследование второй фазы с использованием интерферона бета-1b в отношении первично-прогрессирующего заболевания не показало влияния на стойкую инвалидность, оцениваемую с помощью EDSS, но неожиданно выявило статистически значимые различия для баллов по функциональному комплексу рассеянного склероза и для объема поражения T1 и T2 [ 89].

Таблица 1

Испытания по лечению прогрессирующего РС

Субстанция	Течение болезни	Дизайн исследования	Статус / исход	Ссылка
	первичная фаза (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный) n	нет значимой разницы во времени до подтвержденное прогрессирование заболевания, менее увеличение объема Т2-поражения	[123]
натализумаб	первичный прогрессирующий МС	фаза 1/2 (безопасность, эффективность, неконтролируемый)	Набор	База данных клинических исследований NIH
ламотриджин	вторично-прогрессирующий МС	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
идебенон	первично-прогрессирующий МС	фаза 2 (безопасность, эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
симвастатин	вторичный прогрессирующий MS	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
дирукотид	вторично-прогрессирующий MS	фаза2 / 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
FTY720	Первичная прогрессирующая MS	фаза 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	активно, но не набирает	База данных клинических исследований NIH
интерферон бета-1b	первичный и вторичный прогрессирующая MS	фаза 2/3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	не влияет на стойкую инвалидность по оценке EDSS, влияние на Оценка MSFC, уменьшение поражений T2 / 1	[89]
циклофосфамид	вторично-прогрессирующий MS	фаза 3 (эффективность, vs метилпреднизолон, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
аутологичных мезенхимальный стволовые клетки	вторично-прогрессирующая MS	фаза 1/2 (безопасность, эффективность, плацебо-контроль)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
митоксантрон	вторично-прогрессирующий МС	фаза 3 (эффективность, доза контролируемый, рандомизированный)	Завершено	[97]
сунфенон EGCG	первичный и вторичный прогрессирующая MS	фаза 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
гемопоэтический ствол трансплантация клеток	вторично-прогрессивная MS	фаза 1/2 (безопасность, эффективность, неконтролируемый)	продолжается, но не набирается	База данных клинических исследований NIH
интерферон бета-1а	первично-прогрессирующий МС	фаза 2/3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	не влияет на стойкую инвалидность по оценке EDSS	[124]
ABT-874 / человек моноклональное антитело	вторично-прогрессирующее МС	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемое, рандомизированное)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
инозин	вторично-прогрессирующий МС	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
кладрибин	вторично-прогрессирующий МС с активными рецидивами	фаза 2 (безопасность, эффективность, плацебо контролируемые, рандомизированные)	продолжается, но не набирается	База данных клинических исследований NIH
Товаксин аутологичный T клеточная вакцина	вторично-прогрессивная MS	фаза1 (безопасность, эффективность, неконтролируемый, не рандомизированный)	тенденция к улучшению, МРТ поражения стабильный	[125]
интерферон бета-1b и такролимус	вторично-прогрессирующий МС	фаза 2 (безопасность, эффективность, доза контролируемые, рандомизированные)	продолжаются, но не набираются	База данных клинических исследований Национального института здравоохранения
терифлуномид (HMR1726)	вторично-прогрессирующий МС	фаза 3 (безопасность, эффективность, доза контролируемое, рандомизированное)	продолжается, но не набирается	База данных клинических исследований Национального института здравоохранения
эритропоэтин	хронический прогрессирующий МС	пилотное исследование	Завершено	[117]
первичный и вторичный иммуноглобулин прогрессирующая MS	фаза 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	нет влияния на инвалидность по оценке EDSS	[126]
Фампридин	первичный и вторичный прогрессирующая MS	фаза 2 (безопасность, эффективность, доза контролируемый, рандомизированный)	улучшение способности ходить	[127]
треосульфан	вторично прогрессирующий МС с рецидивами	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемых, рандомизированных)	среднее число рецидивов на год сокращено, уменьшено количество Повреждения, усиливающие Gd	[128]

Небольшое исследование фазы II иммунодепрессанта, митоксантрона, проводилось у пациентов с PPMS с использованием 12 мг / м ² митоксантрона или плацебо каждые 3 месяца в течение 2 месяцев. годы.И снова не было обнаружено никакой пользы от своевременного лечения до устойчивого прогрессирования заболевания [90].

Существуют также примеры эффективных схем лечения RRMS, которые потерпели неудачу, когда эти препараты были испытаны на пациентах с SPMS. Например, гуманизированное моноклональное антитело алемтузумаб (Campath-1H), которое индуцирует цитолиз CD52-положительных клеток, приводящее к истощению Т-лимфоцитов, и очень эффективно снижает частоту рецидивов, нагрузку на МРТ и прогрессирование заболевания при RRMS [91], похоже, не защищает от прогрессирования заболевания у пациентов, у которых развился ВПРС [92].

Другим примером является иммунодепрессант кладрибин, который не был эффективным в изменении прогрессирования заболевания в плацебо-контролируемом исследовании с участием 159 пациентов, страдающих SPMS или PPMS, даже несмотря на то, что он вызывал и поддерживал значительное снижение количества и объема Gd- усиление поражений на МРТ [93].

Эти и другие исследования показывают, что существует критическое окно терапевтических возможностей при лечении РС иммуномодулирующими или иммунодепрессивными препаратами [92].

Аналогичный вывод можно сделать при анализе эффективности IFN-бета в испытаниях, проведенных с SPMS. В европейском исследовании IFN-бета при SPMS наблюдалось снижение частоты рецидивов, активности МРТ и прогрессирования инвалидности [94, 95]. Хотя снижение частоты рецидивов также наблюдалось в Североамериканском исследовании и исследовании SPECTRIMS IFN-бета для SPMS, эти испытания не смогли воспроизвести положительное влияние на прогрессирование инвалидности [94, 96]. Анализ популяции исследования показал, что пациенты в европейском исследовании были моложе с более высокой частотой рецидивов до исследования, что позволяет предположить, что причина различных результатов кроется в более активном воспалительном заболевании в европейском исследовании.Кроме того, было показано, что митоксантрон замедляет прогрессирование заболевания у пациентов с активным и быстро прогрессирующим ВПРС [97]. Опять же, прогностическими параметрами эффективности митоксантрона, по-видимому, является количество рецидивов в течение последнего года до лечения, указывающее на то, что воспалительная активность определяет ответ на лечение [98]. Более поздние испытания моноклонального антитела ритуксимаба, истощающего В-клетки, показали влияние на активность заболевания при RRMS и оптическом нейромиелите, но не показали эффективности при PPMS [99-101].Даже агрессивное лечение аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток не смогло подавить демиелинизацию, нейродегенерацию и клиническое прогрессирование в хронической прогрессирующей фазе заболевания [102].

Все эти исследования показывают, что доступные одобренные методы лечения наиболее эффективны на ранних стадиях заболевания, когда в патофизиологии преобладает воспалительный, а не дегенеративный компонент. Исследования также предполагают, что большинство иммуномодулирующих и иммуносупрессивных методов лечения вряд ли будут иметь какой-либо существенный эффект после того, как болезнь перешла в хроническую прогрессирующую фазу заболевания.Это поднимает центральный вопрос: если воспаление вызывает нейродегенерацию, почему современные методы лечения не более эффективны в замедлении прогрессирования заболевания?

Одно из возможных объяснений состоит в том, что существующие иммуномодулирующие и иммунодепрессивные средства неспособны воздействовать на воспалительные клетки при прогрессирующем РС. Это может быть связано с компартментализацией воспалительных клеток за гематоэнцефалическим барьером, который недостаточно проницаем для большинства лекарств [62]. Также возможно, что произошли изменения воспалительного процесса, которые не являются мишенью для текущих иммуномодулирующих и иммунодепрессивных препаратов [9].Фактически, большинство методов лечения направлено против клеток и медиаторов адаптивной иммунной системы, тогда как клетки врожденной иммунной системы, такие как активированная микроглия и дендритные клетки, доминируют при хроническом прогрессирующем РС. Финголимод, агонист рецептора сфингозин-1-фосфата, который, как было показано, не только влияет на миграцию лимфоцитов, но также модулирует созревание дендритных клеток, может быть многообещающим модифицирующим заболевание лекарством для хронической прогрессирующей фазы рассеянного склероза [103, 104].

Поскольку современные одобренные методы лечения заболевания наиболее эффективны на ранних стадиях заболевания, важно выяснить, насколько они эффективны в отсрочке начала хронического прогрессирующего рассеянного склероза.Если действительно существует причинно-следственная связь воспаления и нейродегенерации, раннее иммуномодулирующее лечение должно иметь косвенный нейропротекторный эффект. В связи с этим важно отметить, что у большинства пациентов модифицирующая болезнь терапия обычно начинается с IFN-бета или GA из-за их благоприятных профилей безопасности, тогда как более эффективные препараты натализумаб и митоксантрон используются в качестве дополнительной терапии. Хотя есть некоторая надежда, что раннее введение IFN-бета [105] или GA задерживает начало хронического прогрессирующего рассеянного склероза, это еще не доказано окончательно [106].Действительно, возможно, что потребуется более агрессивное и раннее иммуномодулирующее или иммуносупрессивное лечение, чтобы существенно повлиять на время перехода к ВПРС. Несмотря на то, что для лечения RRMS доступны многие одобренные противовоспалительные препараты, модифицирующие заболевание, в будущем потребуются новые и более эффективные препараты с благоприятными профилями безопасности.

Также очевидно, что лекарства, непосредственно направленные на нейродегенерацию, должны быть разработаны для эффективного лечения хронического РС.Уже существует относительно большое количество нейропротекторных препаратов, эффективность которых доказана на различных моделях ЭАЭ, но лишь немногие из них в настоящее время проходят клинические испытания. Одним из многообещающих кандидатов является глутамат-антагонист рилузол. Небольшое пилотное исследование с участием 16 пациентов с PPMS показало нейропротекторное действие на параметры МРТ, выявив стабилизацию T1-гипоинтенсивного объема поражения и площади шейного отдела спинного мозга [107]. Другим примером является блокатор каналов Na ⁺ и Ca ²⁺, ламотриджин, который в настоящее время тестируется в испытаниях с участием 120 пациентов с SPMS в течение 2 лет.Соединение MN-166, которое ингибирует активность лейкотриенов, фосфодиэстеразы и синтазу оксида азота, по-видимому, обладает нейропротекторным действием, поскольку анализ продолжающегося исследования показал значительно меньшую потерю объема ткани головного мозга и меньшее развитие новых поражений до стойких T1-гипоинтенсивностей в течение 1 года. Было показано, что производное тетрациклина миноциклин не только опосредует нейропротекторные эффекты, но также модулирует состояние активации микроглиальных клеток и снижает трансмиграцию лейкоцитов.Лечение миноциклином на модели EAE вместе с глатирамера ацетатом привело к снижению активности и прогрессированию заболевания [108, 109]. Способность предотвращать прогрессирование заболевания при PPMS и SPMS также оценивается для экстракта каннабиса, дронабинола.

Работа с моделями EAE позволила выявить дополнительные лекарственные мишени для лечения нейродегенерации при РС. Блокада AMPA-чувствительных рецепторов глутамата антагонистами AMPA или лечение соединением фуллерена в сочетании с антагонистом рецептора NMDA улучшают нейродегенерацию при EAE [50, 52, 110].Аксональная защита также достигается с помощью ингибиторов каналов Na ⁺ фенитоина и флекаинида [111, 112]. Недавно блокирование кислоточувствительного ионного канала-1 с помощью амилорида выявило нейропротекторный эффект при EAE [113]. Другим успешным нейропротекторным подходом была модуляция зависимого от β-никотинамида адениндинуклеотида (НАД) пути, участвующего в дегенерации аксонов Валлера в модели EAE [114]. Многообещающие результаты были также достигнуты при лечении рекомбинантным эритропоэтином при ЭАЭ и в пилотном исследовании с пациентами с РС [115–117].

Еще один интересный подход — способствовать ремиелинизации для предотвращения потери аксонов. Причины нарушения ремиелинизации при РС до конца не изучены, но одним из вероятных механизмов является ингибирование клеток-предшественников олигодендроцитов в хронических бляшках РС [118, 119]. Протеомный анализ хронических бляшек, проведенный Han et al. [120] будет важно определить факторы, которые блокируют дифференцировку олигодендроцитов. Одним из факторов, который уже был идентифицирован, является LINGO-1 (богатый лейцином повтор и домен Ig, содержащий белок 1, взаимодействующий с рецептором NOGO).LINGO-1 является ключевым ингибитором дифференцировки олигодендроцитов [121], и недавно было обнаружено, что антагонизм LINGO-1 способствует ремиелинизации на животных моделях [122].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хотя в лечении РС был достигнут огромный прогресс, все еще существует ряд важных вопросов, которые необходимо решить для разработки более эффективных лекарств для лечения хронического прогрессирующего РС в будущем. До сих пор неизвестно, как запускается хронический прогрессирующий РС. Хотя существует консенсус в отношении того, что нейродегенерация ответственна за хроническое прогрессирование инвалидности, механизмы, которые вызывают нейродегенерацию, неизвестны.Для разработки будущих стратегий лечения этот вопрос должен быть решен, и должна быть разработана новая модель на животных, которая точно воспроизводит невропатологические изменения рассеянного склероза. В большинстве моделей EAE наблюдается острое повреждение аксонов в воспалительных очагах, но отсутствует медленно развивающаяся широко распространенная нейродегенерация, характерная для хронического прогрессирующего РС. Кроме того, важно определить, в какой степени воспаление отвечает за нейродегенерацию при хроническом прогрессирующем РС.Кроме того, исследование невоспалительных механизмов нейродегенерации приведет к новым открытиям, которые могут открыть новые возможности для лечения хронического прогрессирующего РС.

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

MS поддерживается стартовым грантом ERC и программой EMBO YIP.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

MS и DF получили гонорары за чтение лекций и дорожные расходы для посещения встреч от компаний Bayer Healthcare / Bayer Vital и Merck Serono.

ССЫЛКИ

1.Носуорти Дж. Х., Лучинетти К., Родригес М., Вайншенкер Б. Г.. Рассеянный склероз. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 938–952. [PubMed] [Google Scholar] 2. Vukusic S, Confavreux C. Естественная история рассеянного склероза: факторы риска и прогностические показатели. Curr. Opin. Neurol. 2007. 20: 269–274. [PubMed] [Google Scholar] 3. Миллер Д.Х., Лири С.М. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз. Lancet Neurol. 2007; 6: 903–912. [PubMed] [Google Scholar] 4. Полман Ч., Рейнгольд С. К., Эдан Дж., Филиппи М., Хартунг Х. П., Каппос Л., Люблинский Ф. Д., Мец Л. М., МакФарланд Х. Ф., О’Коннор П. В., Сандберг-Воллхейм М., Томпсон А. Дж., Вайншенкер Б. Г., Волински Дж. С..Диагностические критерии рассеянного склероза: пересмотренные в 2005 г. «Критерии Макдональда». Анна. Neurol. 2005. 58: 840–846. [PubMed] [Google Scholar] 5. Confavreux C, Vukusic S. Естественная история рассеянного склероза: объединяющая концепция. Головной мозг. 2006. 129: 606–616. [PubMed] [Google Scholar] 6. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Рецидивы и прогрессирование инвалидности при рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 1430–1438. [PubMed] [Google Scholar] 7. McFarland HF, Мартин Р. Рассеянный склероз: сложная картина аутоиммунитета.Nat. Иммунол. 2007; 8: 913–919. [PubMed] [Google Scholar] 8. Штейнман Л., Мартин Р., Бернард С., Конлон П., Оксенберг-младший. Рассеянный склероз: более глубокое понимание его патогенеза открывает новые цели для лечения. Анну. Rev. Neurosci. 2002; 25: 491–505. [PubMed] [Google Scholar] 9. Weiner HL. Проблема рассеянного склероза: как вылечить хроническое гетерогенное заболевание? Анна. Neurol. 2009. 65: 239–248. [PubMed] [Google Scholar] 10. Трапп Б.Д., Неф К.А. Рассеянный склероз: иммунное или нейродегенеративное заболевание? Анну.Rev. Neurosci. 2008. 31: 247–269. [PubMed] [Google Scholar] 11. Штадельманн С., Альберт М., Вегнер С., Брук В. Кортикальная патология при рассеянном склерозе. Curr. Opin. Neurol. 2008; 21: 229–234. [PubMed] [Google Scholar] 12. Миллер DH. Биомаркеры и суррогатные исходы нейродегенеративного заболевания: уроки рассеянного склероза. NeuroRx. 2004; 1: 284–294. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Кац Д., Таубенбергер Дж. К., Каннелла Б., МакФарлин Д. Е., Рейн С. С., МакФарланд Х. Ф. Корреляция между результатами магнитно-резонансной томографии и развитием поражения при хроническом активном рассеянном склерозе.Анна. Neurol. 1993; 34: 661–669. [PubMed] [Google Scholar] 14. Bruck W, Bitsch A, Kolenda H, Bruck Y, Stiefel M, Lassmann H. Воспалительная демиелинизация центральной нервной системы: корреляция результатов магнитно-резонансной томографии с патологией поражения. Анна. Neurol. 1997. 42: 783–793. [PubMed] [Google Scholar] 15. Томпсон AJ, Kermode AG, MacManus DG, Kendall BE, Kingsley DP, Moseley IF, McDonald WI. Паттерны активности болезни при рассеянном склерозе: клиническое и магнитно-резонансное исследование. BMJ. 1990; 300: 631–634.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Каппос Л., Моэри Д., Раду Э. У., Шетцау А., Швейкерт К., Баркхоф Ф, Миллер Д., Гуттманн С. Р., Вайнер Х. Л., Гасперини С., Филиппи М. Прогностическая ценность магнитно-резонансной томографии с гадолиниевым усилением для частоты рецидивов и изменений инвалидности или нарушение при рассеянном склерозе: метаанализ. Группа метаанализа МРТ гадолиния. Ланцет. 1999; 353: 964–969. [PubMed] [Google Scholar] 17. Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI, Sailer M, Thompson AJ, Miller DH. Продольное исследование аномалий на МРТ и инвалидности от рассеянного склероза.N. Engl. J. Med. 2002; 346: 158–164. [PubMed] [Google Scholar] 18. Саймон Дж. Х., Джейкобс Л. Д., Кэмпион М. К., Рудик Р. А., Кукфэр Д. Л., Херндон Р. М., Ричерт Дж. Р., Салазар А. М., Фишер Дж. С., Гудкин Д. Е., Симонян Н., Ладжауни М., Миллер Д. Е., Венде К., Мартенс-Дэвидсон А., Кинкель Р. П., Munschauer FE, 3-й CM Brownscheidle. Продольное исследование атрофии головного мозга при рецидивирующем рассеянном склерозе. Неврология Совместной исследовательской группы рассеянного склероза (MSCRG). 1999. 53: 139–148. [PubMed] [Google Scholar] 19. Калкерс Н.Ф., Бергерс Э., Кастелейнс Я.А., ван Вальдервен М.А., Бот Ю.С., Адер Х.Дж., Польман С.Х., Баркхоф Ф.Оптимизация связи между инвалидностью и биологическими маркерами рассеянного склероза. Неврология. 2001; 57: 1253–1258. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фу Л., Мэтьюз П.М., Де Стефано Н., Уорсли К.Дж., Нараянан С., Фрэнсис Г.С., Антел Дж. П., Вольфсон С., Арнольд Д.Л. Визуализация повреждения аксонов нормального белого вещества при рассеянном склерозе. Головной мозг. 1998. 121 (Pt 1): 103–113. [PubMed] [Google Scholar] 21. Дэви, Калифорния, Баркер Г.Дж., Томпсон А.Дж., Тофтс П.С., Макдональд Висконсин, Миллер Д.Х. Магнитно-резонансная спектроскопия 1H хронических поражений белого вещества головного мозга и нормального белого вещества при рассеянном склерозе.J. Neurol. Нейрохирург. Психиатрия. 1997; 63: 736–742. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Бьяртмар С., Кидд Дж., Морк С., Рудик Р., Трапп Б.Д. Неврологическая инвалидность коррелирует с потерей аксонов спинного мозга и снижением уровня N-ацетил аспартата у пациентов с хроническим рассеянным склерозом. Анна. Neurol. 2000; 48: 893–901. [PubMed] [Google Scholar] 23. Эйкеленбум MJ, Петцольд A, Lazeron RH, Silber E, Sharief M, Thompson EJ, Barkhof F, Giovannoni G, Polman CH, Uitdehaag BM. Рассеянный склероз: антитела к легкой цепи нейрофиламента коррелируют с церебральной атрофией.Неврология. 2003; 60: 219–223. [PubMed] [Google Scholar] 24. Петцольд А. Фосфоформы нейрофиламентов: суррогатные маркеры повреждения, дегенерации и потери аксонов. J. Neurol. Sci. 2005; 233: 183–198. [PubMed] [Google Scholar] 25. Оксенберг-младший, Baranzini SE, Sawcer S, Hauser SL. Генетика рассеянного склероза: SNP пути к патогенезу. Nat. Преподобный Жене. 2008; 9: 516–526. [PubMed] [Google Scholar] 26. Де Ягер П.Л., Цзя Х, Ван Дж., Де Баккер П.И., Оттобони Л., Аггарвал Н.Т., Пиччио Л., Райчаудхури С., Тран Д., Обин С., Брискин Р., Романо С., Баранзини С.Е., МакКоли Д.Л., Перикак-Ванс М.А., Хейнс Дж. Л., Гибсон Р. А., Нэглин И., Уитдехааг Б., Мэтьюз П. М., Каппос Л., Полман К., Макардл В. Л., Страчан Д. П., Эванс Д., Кросс А. Х., Дали М. Дж., Компстон А., Соцер С. Дж., Вайнер Г. Л., Хаузер С. Л., Хафлер Д. А., Oksenberg JR.Мета-анализ сканирования генома и репликации идентифицирует CD6, IRF8 и TNFRSF1A как новые локусы восприимчивости к рассеянному склерозу. Nat. Genet. 2009. 41: 776–782. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Полногеномное исследование ассоциации выявляет новые локусы восприимчивости к рассеянному склерозу на хромосомах 12 и 20. Nat. Genet. 2009. 41: 824–828. [PubMed] [Google Scholar] 28. Фергюсон Б., Матышак М.К., Эсири М.М., Перри В.Х. Повреждение аксонов при остром поражении рассеянным склерозом. Головной мозг. 1997. 120 (Pt 3): 393–399. [PubMed] [Google Scholar] 29.Трапп Б.Д., Петерсон Дж., Рансохофф Р.М., Рудик Р., Морк С., Бо Л. Пересечение аксонов в очагах рассеянного склероза. N. Engl. J. Med. 1998. 338: 278–285. [PubMed] [Google Scholar] 30. Kornek B, Storch MK, Weissert R, Wallstroem E, Stefferl A, Olsson T., Linington C, Schmidbauer M, Lassmann H. Рассеянный склероз и хронический аутоиммунный энцефаломиелит: сравнительное количественное исследование повреждения аксонов при активных, неактивных и ремиелинизированных поражениях. Являюсь. J. Pathol. 2000. 157: 267–276. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.де Ваег С.М., Ли В.М., Брэди С.Т. Локальная модуляция фосфорилирования нейрофиламентов, калибр аксонов и медленный аксональный транспорт миелинизирующими шванновскими клетками. Клетка. 1992; 68: 451–463. [PubMed] [Google Scholar] 32. Schneider A, Araujo GW, Trajkovic K, Herrmann MM, Merkler D, Mandelkow EM, Weissert R, Simons M. Гиперфосфорилирование и агрегация тау-белка при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. J. Biol. . 2004; 279: 55833–55839. [PubMed] [Google Scholar] 33. Андерсон Дж. М., Патани Р., Рейнольдс Р., Николас Р., Компстон А., Спиллантини М. Г., Чандран С.Доказательства аномального фосфорилирования тау при раннем агрессивном рассеянном склерозе. Acta Neuropathol. 2009. 117: 583–589. [PubMed] [Google Scholar] 34. Смеряц С.М., Бицзозеро О.А. Карбонилирование и деградация белков цитоскелета при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. J. Neurochem. 2008; 105: 763–772. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Нойманн Х. Молекулярные механизмы повреждения аксонов при воспалительных заболеваниях центральной нервной системы. Curr. Opin. Neurol. 2003. 16: 267–273. [PubMed] [Google Scholar] 36.Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, Schuchardt J, Bruck W. Острое повреждение аксонов при рассеянном склерозе наиболее обширно на ранних стадиях заболевания и со временем уменьшается 10.1093 / brain / awf235. Головной мозг. 2002; 125: 2202–2212. [PubMed] [Google Scholar] 37. Frischer JM, Bramow S, Dal-Bianco A, Lucchinetti CF, Rauschka H, Schmidbauer M, Laursen H, Sorensen PS, Lassmann H. Связь между воспалением и нейродегенерацией в мозге с рассеянным склерозом. Головной мозг. 2009. 132: 1175–1189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38.Чард Д.Т., Гриффин С.М., Паркер Г.Дж., Капур Р., Томпсон А.Дж., Миллер Д.Х. Атрофия головного мозга при клинически раннем ремиттирующем рассеянном склерозе. Головной мозг. 2002; 125: 327–337. [PubMed] [Google Scholar] 39. Neumann H, Schmidt H, Cavalie A, Jenne D, Wekerle H. Экспрессия гена класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC) в отдельных нейронах центральной нервной системы: дифференциальная регуляция интерфероном (IFN) -гамма и фактором некроза опухоли (TNF) -альфа. J. Exp. Med. 1997. 185: 305–316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40.Редвин Дж. М., Бухмайер М. Дж., Эванс К. Ф. In vivo экспрессия основных молекул комплекса гистосовместимости на олигодендроцитах и нейронах во время вирусной инфекции. Являюсь. Дж. Патол. 2001; 159: 1219–1224. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Медана I, Мартиник М.А., Векерле Х., Нойманн Х. Пересечение нейритов, индуцированных основным комплексом гистосовместимости класса I, цитотоксическими Т-лимфоцитами. Являюсь. J. Pathol. 2001; 159: 809–815. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Friese MA, Fugger L.Аутореактивные CD8 + Т-клетки при рассеянном склерозе: новая мишень для терапии? Головной мозг. 2005; 128: 1747–1763. [PubMed] [Google Scholar] 43. Rivera-Quinones C, McGavern D, Schmelzer JD, Hunter SF, Low PA, Rodriguez M. Отсутствие неврологических дефицитов после обширной демиелинизации в мышиной модели рассеянного склероза с дефицитом класса I. Nat. Med. 1998. 4: 187–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ханиш Великобритания, Кеттенманн Х. Микроглия: активный сенсор и универсальные эффекторные клетки в нормальном и патологическом мозге.Nat. Neurosci. 2007. 10: 1387–1394. [PubMed] [Google Scholar] 45. Смит К.Дж., Лассманн Х. Роль оксида азота при рассеянном склерозе. Lancet Neurol. 2002; 1: 232–241. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ренганатан М, Камминз Т.Р., Ваксман С.Г. Оксид азота блокирует быстрые, медленные и постоянные каналы Na + в нейронах DRG C-типа посредством S-нитрозилирования. J. Neurophysiol. 2002; 87: 761–775. [PubMed] [Google Scholar] 47. Stagi M, Dittrich PS, Frank N, Iliev AI, Schwille P, Neumann H. Нарушение транспорта предшественников аксональных синаптических пузырьков с помощью оксида азота микроглии.J. Neurosci. 2005. 25: 352–362. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Бо Л., Доусон Т.М., Весселинг С., Морк С., Чой С., Конг П.А., Хэнли Д., Трапп Б.Д. Индукция синтазы оксида азота в демиелинизирующих областях мозга при рассеянном склерозе. Анна. Neurol. 1994; 36: 778–786. [PubMed] [Google Scholar] 49. Лю Дж.С., Чжао М.Л., Броснан К.Ф., Ли СК. Экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота и нитротирозина в очагах рассеянного склероза. Являюсь. J. Pathol. 2001; 158: 2057–2066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50.Питт Д., Вернер П., Рейн К. С.. Эксайтотоксичность глутамата на модели рассеянного склероза. Nat. Med. 2000; 6: 67–70. [PubMed] [Google Scholar] 51. Centonze D, Muzio L, Rossi S, Cavasinni F, De Chiara V, Bergami A, Musella A, D’Amelio M, Cavallucci V, Martorana A, Bergamaschi A, Cencioni MT, Diamantini A, Butti E, Comi G, Bernardi G , Чеккони Ф., Баттистини Л., Фурлан Р., Мартино Г. Воспаление запускает синаптические изменения и дегенерацию при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. J. Neurosci. 2009; 29: 3442–3452.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Смит Т., Грум А, Чжу Б., Турски Л. Аутоиммунный энцефаломиелит, улучшенный антагонистами AMPA. Nat. Med. 2000. 6: 62–66. [PubMed] [Google Scholar] 53. Рецепторы Salter MG, Fern R. NMDA экспрессируются в развивающихся отростках олигодендроцитов и опосредуют повреждение. Природа. 2005; 438: 1167–1171. [PubMed] [Google Scholar] 54. Karadottir R, Cavelier P, Bergersen LH, Attwell D. NMDA-рецепторы экспрессируются в олигодендроцитах и активируются при ишемии. Природа. 2005; 438: 1162–1166.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Mathey EK, Derfuss T, Storch MK, Williams KR, Hales K, Woolley DR, Al-Hayani A, Davies SN, Rasband MN, Olsson T., Moldenhauer A, Velhin S, Hohlfeld R, Meinl E, Linington C. новая мишень для опосредованного аутоантителами повреждения аксонов. J. Exp. Med. 2007; 204: 2363–2372. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Дерфус Т., Парих К., Велхин С., Браун М., Мэти Э, Крумбхольц М., Кумпфель Т., Молденхауэр А., Рейдер С., Сондереггер П., Полльманн В., Тифенталлер С., Бауэр Дж., Лассманн Н., Векерле Н., Карагогеос Д., Хохльфельд Р. , Linington C, Meinl E.Направленный контактином-2 / TAG-1 аутоиммунитет выявляется у пациентов с рассеянным склерозом и опосредует патологию серого вещества у животных. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2009; 106: 8302–8307. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Сальветти М., Джованнони Г., Алоизи Ф. Вирус Эпштейна-Барра и рассеянный склероз. Curr. Opin. Neurol. 2009. 22: 201–206. [PubMed] [Google Scholar] 58. Долей А., Перрон Х. Ретровирус, связанный с рассеянным склерозом, и его эндогенное семейство HERV-W: биологический интерфейс между вирусологией, генетикой и иммунологией в физиологии и болезнях человека.J. Neurovirol. 2009; 15: 4–13. [PubMed] [Google Scholar] 59. Махад DJ, Зиабрева I, Кэмпбелл Дж., Лакс Н., Уайт К., Хэнсон П.С., Лассманн Х., Тернбулл Д.М. Митохондриальные изменения в аксонах при рассеянном склерозе. Головной мозг. 2009. 132: 1161–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Witte ME, Bo L, Rodenburg RJ, Belien JA, Musters R, Hazes T, Wintjes LT, Smeitink JA, Geurts JJ, De Vries HE, van der Valk P, van Horssen J. Повышенное количество и активность митохондрий в очагах рассеянного склероза . J. Pathol.2009; 219: 193–204. [PubMed] [Google Scholar] 61. Су К.Г., Банкер Г., Бурдетт Д., Форте М. Дегенерация аксонов при рассеянном склерозе: митохондриальная гипотеза. Curr. Neurol. Neurosci. Отчет 2009; 9: 411–417. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Серафини Б., Розикарелли Б., Маглиоцци Р., Стиглиано Э., Алоизи Ф. Обнаружение эктопических В-клеточных фолликулов с зародышевыми центрами в мозговых оболочках пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом. Brain Pathol. 2004. 14: 164–174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64.Бо Л., Веделер Калифорния, Найланд Х.И., Трапп Б.Д., Морк С.Дж. Субпиальная демиелинизация в коре головного мозга больных рассеянным склерозом. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. 62: 723–732. [PubMed] [Google Scholar] 65. Алоизи Ф, Колумба-Кабесас С., Франсиотта Д., Розикарелли Б., Маглиоцци Р., Рейнольдс Р., Амброзини Е., Коча Е., Сальветти М., Серафини Б. Лимфоидные хемокины при хроническом нейровоспалении. J. Neuroimmunol. Хемокины Chemokine Recept. Нервная система. 2008. 198: 106–112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66.Kidd D, Barkhof F, McConnell R, Algra PR, Allen IV, Revesz T. Кортикальные поражения при рассеянном склерозе. Головной мозг. 1999. 122 (Pt 1): 17–26. [PubMed] [Google Scholar] 67. Петерсон Дж. У., Бо Л., Морк С., Чанг А., Трапп Б. Д.. Перерезаны нейриты, апоптотические нейроны и уменьшено воспаление в поражениях коркового рассеянного склероза. Анна. Neurol. 2001; 50: 389–400. [PubMed] [Google Scholar] 68. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Bruck W, Rauschka H, Bergmann M, Schmidbauer M, Parisi JE, Lassmann H. Кортикальная демиелинизация и диффузное повреждение белого вещества при рассеянном склерозе.Головной мозг. 2005. 128: 2705–2712. [PubMed] [Google Scholar] 69. Карни А., Абрахам М., Монсонего А., Кай Дж., Фриман Дж. Дж., Хафлер Д., Хури С.Дж., Вайнер Х.Л. Врожденный иммунитет при рассеянном склерозе: миелоидные дендритные клетки при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе активируются и вызывают провоспалительный иммунный ответ. J. Immunol. 2006; 177: 4196–4202. [PubMed] [Google Scholar] 70. Роуч А, Бойлан К., Хорват С., Прусинер С.Б., Худ LE. Характеристика клонированной кДНК, представляющей основной белок миелина крысы: отсутствие экспрессии в мозге мутантных мышей с дрожью.Клетка. 1983; 34: 799–806. [PubMed] [Google Scholar] 71. Киркпатрик Л.Л., Витт А.С., Пейн HR, Блеск HD, Брэди С.Т. Изменения стабильности и плотности микротрубочек в миелин-дефицитных аксонах ЦНС мышей, вызывающих дрожь. J. Neurosci. 2001; 21: 2288–2297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Неф К.А., Трапп Б.Д. Аксонглиальная передача сигналов и глиальная поддержка функции аксонов. Анну. Rev. Neurosci. 2008; 31: 535–561. [PubMed] [Google Scholar] 73. Саймонс М., Трайкович К. Связь нейрон-глии в контроле функции олигодендроцитов и биогенеза миелина.J. Cell Sci. 2006; 119: 4381–4389. [PubMed] [Google Scholar] 74. Lappe-Siefke C, Goebbels S, Gravel M, Nicksch E, Lee J, Braun PE, Griffiths IR, Nave KA. Нарушение Cnp1 разъединяет функции олигодендроглии в поддержке аксонов и миелинизации. Nat. Genet. 2003. 33: 366–374. [PubMed] [Google Scholar] 75. Гриффитс И., Клугманн М., Андерсон Т., Йул Д., Томсон С., Шваб М.Х., Шнайдер А., Циммерманн Ф., МакКаллох М., Надон Н., Нейв К.А. Набухание аксонов и дегенерация у мышей, лишенных основного протеолипида миелина.Наука. 1998; 280: 1610–1613. [PubMed] [Google Scholar] 76. Ли С., Тропак М.Б., Герлай Р., Клапофф С., Абрамов-Ньюерли В., Трапп Б., Петерсон А., Родер Дж. Миелинизация в отсутствие миелин-ассоциированного гликопротеина. Природа. 1994; 369: 747–750. [PubMed] [Google Scholar] 77. Salzer JL. Поляризованные домены миелинизированных аксонов. Нейрон. 2003: 297–318. [PubMed] [Google Scholar] 78. Пелеш Э., Зальцер Ж.Л. Молекулярные домены миелинизированных аксонов. Curr. Opin. Neurobiol. 2000. 10: 558–565. [PubMed] [Google Scholar] 79. Ваксман С.Г.Механизмы заболевания: натриевые каналы и нейропротекция при текущем статусе рассеянного склероза. Nat. Clin. Практик. Neurol. 2008. 4: 159–169. [PubMed] [Google Scholar] 80. Блэк Дж. А., Фелтс П., Смит К. Дж., Кочиш Дж. Д., Ваксман С. Г.. Распределение натриевых каналов в хронически демиелинизированных аксонах спинного мозга: иммуно-структурная локализация и электрофизиологические наблюдения. Brain Res. 1997; 761: 1. [PubMed] [Google Scholar] 82. Босток Х., Сирс Т.А. Мембрана межузлового аксона: электрическая возбудимость и непрерывная проводимость при сегментарной демиелинизации.J. Physiol. 1978; 280: 273–301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Стис П.К., Ваксман С.Г., Рэнсом Б.Р. Ионные механизмы бескислородного повреждения белого вещества ЦНС млекопитающих: роль Na + каналов и Na (+) — Ca2 + обменника. J. Neurosci. 1992; 12: 430–439. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Wiendl H, Hohlfeld R. Терапия рассеянного склероза: неожиданные результаты, затмевающие бесспорные успехи. Неврология. 2009. 72: 1008–1015. [PubMed] [Google Scholar] 85. Лири С.М., Томпсон А.Дж.. Первичный прогрессирующий рассеянный склероз: текущие и будущие варианты лечения.Препараты ЦНС. 2005. 19: 369–376. [PubMed] [Google Scholar] 86. Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P, Coyle PK, Ford C, Johnson K, Miller A, Pardo L, Kadosh S, Ladkani D. Глатирамера ацетат при первично прогрессирующем рассеянном склерозе: результаты многонационального многоцентрового двойного слепого исследования , плацебо-контролируемое исследование. Ann .Neurol. 2007; 61: 14–24. [PubMed] [Google Scholar] 87. Лири С.М., Миллер Д.Х., Стивенсон В.Л., Брекс, Пенсильвания, Чард Д.Т., Томпсон А.Дж.. Интерферон бета-1а при первично прогрессирующем РС: исследовательское, рандомизированное, контролируемое исследование.Неврология. 2003. 60: 44–51. [PubMed] [Google Scholar] 88. Монтальбан X. Обзор европейского пилотного исследования интерферона бета-Ib при первичном прогрессирующем рассеянном склерозе. Mult. Склер. 2004; 10 (Приложение 1): S62. обсуждение 62-64. [PubMed] [Google Scholar] 89. Montalban X, Sastre-Garriga J, Tintore M, Brieva L, Aymerich FX, Rio J, Porcel J, Borras C, Nos C, Rovira A. Одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование интерферона бета. -1b при первичном прогрессирующем и переходном рассеянном склерозе.Mult. Склер. 2009. 15: 1195–1205. [PubMed] [Google Scholar] 90. Стюв О, Кита М., Пеллетье Д., Фокс Р.Дж., Стоун Дж., Гудкин Д.Е., Замвил С.С. Митоксантрон как потенциальная терапия первично-прогрессирующего рассеянного склероза. Mult. Склер. 2004; 10: S58–61. [PubMed] [Google Scholar] 91. Исследователи исследования CAMMS223 Алемтузумаб против интерферона бета-1а при раннем рассеянном склерозе 10.1056 / NEJMoa0802670. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1786–1801. [PubMed] [Google Scholar] 92. Коулз А.Дж., Кокс А., Лепейдж Е., Джонс Дж., Трип С.А., Динс Дж., Симан С., Миллер Д.Х., Хейл Дж., Вальдманн Х., Компстон Д.А.Окно терапевтических возможностей при рассеянном склерозе: данные терапии моноклональными антителами. J. Neurol. 2006; 253: 98–108. [PubMed] [Google Scholar] 93. Райс ГП, Филиппи М., Коми Г. Кладрибин и прогрессивный МС: клинические результаты и результаты МРТ многоцентрового контролируемого испытание. Группа изучения кладрибина МРТ. Неврология. 2000; 54: 1145–1155. [PubMed] [Google Scholar] 94. Группа СС. Рандомизированное контролируемое исследование интерферона бета-1а при вторично прогрессирующем РС: клинические результаты. Неврология. 2001; 56: 1496–1504.[PubMed] [Google Scholar] 95. Плацебо-контролируемое многоцентровое рандомизированное исследование интерферона бета-1b в лечении вторичного прогрессирующего рассеянного склероза. Европейская исследовательская группа по интерферону бета-1b при вторично прогрессирующем РС. Ланцет. 1998; 352: 1491–1497. [PubMed] [Google Scholar] 96. Каппос Л., Вайншенкер Б., Поццилли С., Томпсон А. Дж., Дальке Ф., Бекманн К., Полман С., МакФарланд Х. Интерферон бета-1b при вторично прогрессирующем РС: комбинированный анализ двух испытаний. Неврология. 2004; 63: 1779–1787. [PubMed] [Google Scholar] 97.Hartung HP, Gonsette R, Konig N, Kwiecinski H, Guseo A, Morrissey SP, Krapf H, Zwingers T. Митоксантрон при прогрессирующем рассеянном склерозе: плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование. Ланцет. 2002; 360: 2018–2025. [PubMed] [Google Scholar] 98. Debouverie M, Vandenberghe N, Morrissey SP, Anxionnat R, Pittion-Vouyovitch S, Vespignani H, Edan G. Прогностические параметры эффективности митоксантрона в лечении рассеянного склероза. Mult. Склер. 2004. 10: 407–412. [PubMed] [Google Scholar] 99.Хаузер С.Л., Вобант Э, Арнольд Д.Л., Фоллмер Т., Антел Дж., Фокс Р.Дж., Бар-Ор А, Панзара М., Саркар Н., Агарвал С., Лангер-Гулд А., Смит Ч. Истощение B-клеток группы HERMES с помощью ритуксимаба при ремиттирующем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 676–688. [PubMed] [Google Scholar] 100. Монсон Н.Л., Кравенс П.Д., Фроман Э.М., Хоукер К., Раке М.К. Влияние ритуксимаба на В-клетки периферической крови и спинномозговой жидкости у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Arch. Neurol. 2005. 62: 258–264.[PubMed] [Google Scholar] 101. Cree BAC, Lamb S, Morgan K, Chen A, Waubant E, Genain C. Открытое исследование эффектов ритуксимаба при оптическом нейромиелите. Неврология. 2005; 64: 1270–1272. [PubMed] [Google Scholar] 102. Берт Р.К., Коэн Б.А., Рассел Э., Сперо К., Джоши А., Ояма Ю., Карпус В.Дж., Луо К., Йованович Б., Трейнор А., Карлин К., Стефоски Д., Бернс У. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при прогрессирующем рассеянном склерозе: неэффективность режима кондиционирования, основанного на облучении всего тела, для предотвращения прогрессирования заболевания у пациентов с высокими показателями инвалидности.Кровь. 2003. 102: 2373–2378. [PubMed] [Google Scholar] 103. Эйгенброд С., Дерванд Р., Якл В., Эндрес С., Эйглер А. Сфингозинкиназа и сфингозин-1-фосфат регулируют миграцию, эндоцитоз и апоптоз дендритных клеток. Иммунол. Расследование. 2006; 35: 149–165. [PubMed] [Google Scholar] 104. Cyster JG. Хемокины, сфингозин-1-фосфат и миграция клеток во вторичных лимфоидных органах. Анну. Rev. Immunol. 2005. 23: 127–159. [PubMed] [Google Scholar] 105. Каппос Л., Фридман М.С., Полман СН, Эдан Дж., Хартунг H-P, Miller DH, Montalbán X, Barkhof F, Radü E-W, Bauer L, Dahms S, Lanius V, Pohl C, Sandbrink R.Влияние раннего и отсроченного лечения интерфероном бета-1b на инвалидность после первого клинического события, указывающего на рассеянный склероз: трехлетний анализ результатов исследования BENEFIT. Ланцет. 2007; 370: 389–397. [PubMed] [Google Scholar] 106. Трояно М., Пеллегрини Ф, Фуиани А., Паоличелли Д., Зиполи V, Зиматоре ГБ, Ди Монте E, Portaccio E, Lepore V, Livrea P, Amato MP. Новое естественное течение рецидивирующего рассеянного склероза, леченного интерфероном-бета. Анна. Neurol. 2007. 61: 300–306. [PubMed] [Google Scholar] 107.Калкерс Н.Ф., Баркхоф Ф., Бергерс Э., ван Шейндел Р., Полман Ч. Влияние нейропротекторного агента рилузола на параметры МРТ при первичном прогрессирующем рассеянном склерозе: пилотное исследование. Mult. Склер. 2002; 8: 532–533. [PubMed] [Google Scholar] 108. Yrjanheikki J, Keinanen R, Pellikka M, Hokfelt T, Koistinaho J. Тетрациклины ингибируют активацию микроглии и обладают нейрозащитным действием при глобальной ишемии мозга. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 1998; 95: 15769–15774. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109.Джулиани Ф., Мец Л.М., Уилсон Т., Фан Й., Бар-Ор А., Ви Йонг В. Аддитивный эффект комбинации глатирамера ацетата и миноциклина на модели рассеянного склероза. J. Neuroimmunol. 2005; 158: 213–221. [PubMed] [Google Scholar] 110. Бассо А.С., Френкель Д., Кинтана Ф.Дж., Коста-Пинто Ф.А., Петрович-Стойкович С., Пакетт Л., Монсонего А., Бар-Шир А., Энгель Ю., Гозин М., Вайнер Х.Л. Обращение к потере аксонов и инвалидности на мышиной модели прогрессирующего рассеянного склероза. J. Clin. Инвестировать. 2008. 118: 1532–1543. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111.Lo AC, Black JA, Waxman SG. Нейропротекция аксонов фенитоином при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите. Нейроотчет. 2002; 13: 1909–1912. [PubMed] [Google Scholar] 112. Бехтольд Д.А., Капур Р., Смит К.Дж. Аксональная защита с использованием флекаинида при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Анна. Neurol. 2004. 55: 607–616. [PubMed] [Google Scholar] 113. Friese MA, Craner MJ, Etzensperger R, Vergo S, Wemmie JA, Welsh MJ, Vincent A, Fugger L. Чувствительный к кислоте ионный канал-1 способствует дегенерации аксонов при аутоиммунном воспалении центральной нервной системы.Nat. Med. 2007; 13: 1483–1489. [PubMed] [Google Scholar] 114. Канеко С., Ван Дж., Канеко М., Ю Дж., Харрелл Дж. М., Читнис Т., Хури С. Дж., Хе З. Защита дегенерации аксонов путем увеличения уровней никотинамидадениндинуклеотида в экспериментальных моделях аутоиммунного энцефаломиелита. J. Neurosci. 2006; 26: 9794–9804. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Agnello D, Bigini P, Villa P, Mennini T, Cerami A, Brines ML, Ghezzi P. Эритропоэтин оказывает противовоспалительное действие на ЦНС в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита.Brain Res. 2002; 952: 128–134. [PubMed] [Google Scholar] 116. Sattler MB, Merkler D, Maier K, Stadelmann C, Ehrenreich H, Bahr M, Diem R. Нейропротективные эффекты и внутриклеточные сигнальные пути эритропоэтина в модели рассеянного склероза на крысах. Смерть клетки отличается. 2004; 11 (Дополнение 2): S181–192. [PubMed] [Google Scholar] 117. Ehrenreich H, Fischer B, Norra C, Schellenberger F, Stender N, Stiefel M, Siren AL, Paulus W, Nave KA, Gold R, Bartels C. Изучение рекомбинантного человеческого эритропоэтина при хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе.Головной мозг. 2007; 130: 2577–2588. [PubMed] [Google Scholar] 118. Чанг А., Туртеллотт В.В., Рудик Р., Трапп Б.Д. Премиелинизирующие олигодендроциты при хронических поражениях рассеянного склероза. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 165–173. [PubMed] [Google Scholar] 119. Kuhlmann T, Miron V, Cuo Q, Wegner C, Antel J, Bruck W. Блок дифференцировки олигодендроглиальных клеток-предшественников как причина неэффективности ремиелинизации при хроническом рассеянном склерозе. Головной мозг. 2008; 131: 1749–1758. [PubMed] [Google Scholar] 120. Хан М.Х., Хванг С.И., Рой Д.Б., Лундгрен Д.Х., Прайс СП, Усман СС, Фернальд Г.Х., Герлитц Б., Робинсон В.Х., Баранзини С.Е., Гриннелл Б.В., Рейн С.С., Собел Р.А., Хан Д.К., Штейнман Л.Протеомный анализ активных очагов рассеянного склероза позволяет выявить терапевтические цели. Природа. 2008; 451: 1076–1081. [PubMed] [Google Scholar] 121. Ми С., Миллер Р. Х., Ли Икс, Скотт М.Л., Шулаг-Морская С., Шао З., Чанг Дж., Тилль Дж., Левеск М., Чжан М., Хессион С, Сах Д., Трапп Б., Хе З, Юнг В., Маккой Дж. М., Пепинский РБ. LINGO-1 негативно регулирует миелинизацию олигодендроцитами. Nat. Neurosci. 2005; 8: 745–751. [PubMed] [Google Scholar] 122. Mi S, Miller RH, Tang W, Lee X, Hu B, Wu W, Zhang Y, Shields CB, Miklasz S, Shea D, Mason J, Franklin RJ, Ji B, Shao Z, Chedotal A, Bernard F, Roulois A , Сюй Дж., Юнг В., Пепинский Б.Стимулирование ремиелинизации центральной нервной системы за счет индуцированной дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов. Анна. Neurol. 2009. 65: 304–315. [PubMed] [Google Scholar] 123. Хоукер К., О’Коннор П., Фридман М.С., Калабрези П.А., Антел Дж., Саймон Дж., Хаузер С., Вобант Э, Фоллмер Т., Панич Х., Чжан Дж., Чин П., Смит Ч. Ритуксимаб у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Анна. Neurol. 2009; 66: 460–471. [PubMed] [Google Scholar] 124.Лири С.М., Томпсон А.Дж.. Интерферон бета-1а при первично прогрессирующем рассеянном склерозе. J. Neurol. Sci. 2003. 206: 215–216. [PubMed] [Google Scholar] 125. Лофтус Б., Ньюсом Б., Монтгомери М., Фон Гинц-Рековски К., Райзер М., Инман С., Гарсес П., Рилл Д., Чжан Дж., Уильямс Дж. С.. Повышение дозы аутологичной аттенуированной Т-клеточной вакцины (Товаксин) у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим и вторично прогрессирующим рассеянным склерозом, не отвечающих на одобренную иммуномодулирующую терапию. Clin. Иммунол. 2009; 131: 202–215. [PubMed] [Google Scholar] 126.Pohlau D, Przuntek H, Sailer M, Bethke F, Koehler J, Konig N, Heesen C, Spath P, Andresen I. Внутривенный иммуноглобулин при первичном и вторичном хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе: рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Mult. Склер. 2007. 13: 1107–1117. [PubMed] [Google Scholar] 127. Гудман А.Д., Браун Т.Р., Крупп Л.Б., Шапиро Р.Т., Швид С.Р., Коэн Р., Маринуччи Л.Н., Блайт А.Р. Оральный фампридин с замедленным высвобождением при рассеянном склерозе: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Ланцет.2009; 373: 732–738. [PubMed] [Google Scholar] 128. Wiendl H, Kieseier BC, Weissert R, Mylius HA, Pichlmeier U, Hartung HP, Melms A, Kuker W., Weller M. Лечение активного вторичного прогрессирующего рассеянного склероза треосульфаном. J. Neurol. 2007. 254: 884–889. [PubMed] [Google Scholar]

Хронический прогрессирующий рассеянный склероз — патогенез нейродегенерации и терапевтические стратегии

Curr Neuropharmacol. 2010 сен; 8 (3): 305–315.

Дирк Фицнер

¹ Институт экспериментальной медицины Макса Планка, Hermann-Rein-Str.3, Геттинген, Германия

² Отделение неврологии, Robert-Koch-Str. 40, Геттингенский университет, Геттинген, Германия

Микаэль Саймонс

¹ Институт экспериментальной медицины Макса Планка, Hermann-Rein-Str. 3, Геттинген, Германия

² Отделение неврологии, Robert-Koch-Str. 40, Геттингенский университет, Геттинген, Германия

¹ Институт экспериментальной медицины Макса Планка, Hermann-Rein-Str. 3, Геттинген, Германия

² Отделение неврологии, Robert-Koch-Str.40, Геттингенский университет, Геттинген, Германия

Поступила в редакцию 6 мая 2009 г .; Пересмотрено 8 апреля 2010 г .; Принято 8 апреля 2010 г.

Abstract

Ключевые слова: Рассеянный склероз, хроническое прогрессирование, воспаление, нейродегенерация, лечение.

ВВЕДЕНИЕ

БИОМАРКЕРЫ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОГРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ MS

Существуют ли суррогатные маркеры хронического прогрессирующего РС?

НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ ПРОГРЕССИВНО MS

МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОДГЕНЕРАЦИИ

ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОГРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ MS

Таблица 1

Испытания по лечению прогрессирующего РС

Субстанция	Течение болезни	Дизайн исследования	Статус / исход	Ссылка
	первичная фаза (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный) n	нет значимой разницы во времени до подтвержденное прогрессирование заболевания, менее увеличение объема Т2-поражения	[123]
натализумаб	первичный прогрессирующий МС	фаза 1/2 (безопасность, эффективность, неконтролируемый)	Набор	База данных клинических исследований NIH
ламотриджин	вторично-прогрессирующий МС	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
идебенон	первично-прогрессирующий МС	фаза 2 (безопасность, эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
симвастатин	вторичный прогрессирующий MS	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
дирукотид	вторично-прогрессирующий MS	фаза2 / 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
FTY720	Первичная прогрессирующая MS	фаза 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	активно, но не набирает	База данных клинических исследований NIH
интерферон бета-1b	первичный и вторичный прогрессирующая MS	фаза 2/3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	не влияет на стойкую инвалидность по оценке EDSS, влияние на Оценка MSFC, уменьшение поражений T2 / 1	[89]
циклофосфамид	вторично-прогрессирующий MS	фаза 3 (эффективность, vs метилпреднизолон, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
аутологичных мезенхимальный стволовые клетки	вторично-прогрессирующая MS	фаза 1/2 (безопасность, эффективность, плацебо-контроль)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
митоксантрон	вторично-прогрессирующий МС	фаза 3 (эффективность, доза контролируемый, рандомизированный)	Завершено	[97]
сунфенон EGCG	первичный и вторичный прогрессирующая MS	фаза 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Набор	База данных клинических исследований NIH
гемопоэтический ствол трансплантация клеток	вторично-прогрессивная MS	фаза 1/2 (безопасность, эффективность, неконтролируемый)	продолжается, но не набирается	База данных клинических исследований NIH
интерферон бета-1а	первично-прогрессирующий МС	фаза 2/3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	не влияет на стойкую инвалидность по оценке EDSS	[124]
ABT-874 / человек моноклональное антитело	вторично-прогрессирующее МС	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемое, рандомизированное)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
инозин	вторично-прогрессирующий МС	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	Завершено	База данных клинических исследований NIH
кладрибин	вторично-прогрессирующий МС с активными рецидивами	фаза 2 (безопасность, эффективность, плацебо контролируемые, рандомизированные)	продолжается, но не набирается	База данных клинических исследований NIH
Товаксин аутологичный T клеточная вакцина	вторично-прогрессивная MS	фаза1 (безопасность, эффективность, неконтролируемый, не рандомизированный)	тенденция к улучшению, МРТ поражения стабильный	[125]
интерферон бета-1b и такролимус	вторично-прогрессирующий МС	фаза 2 (безопасность, эффективность, доза контролируемые, рандомизированные)	продолжаются, но не набираются	База данных клинических исследований Национального института здравоохранения
терифлуномид (HMR1726)	вторично-прогрессирующий МС	фаза 3 (безопасность, эффективность, доза контролируемое, рандомизированное)	продолжается, но не набирается	База данных клинических исследований Национального института здравоохранения
эритропоэтин	хронический прогрессирующий МС	пилотное исследование	Завершено	[117]
первичный и вторичный иммуноглобулин прогрессирующая MS	фаза 3 (эффективность, плацебо контролируемый, рандомизированный)	нет влияния на инвалидность по оценке EDSS	[126]
Фампридин	первичный и вторичный прогрессирующая MS	фаза 2 (безопасность, эффективность, доза контролируемый, рандомизированный)	улучшение способности ходить	[127]
треосульфан	вторично прогрессирующий МС с рецидивами	фаза 2 (эффективность, плацебо контролируемых, рандомизированных)	среднее число рецидивов на год сокращено, уменьшено количество Повреждения, усиливающие Gd	[128]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ

MS поддерживается стартовым грантом ERC и программой EMBO YIP.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ССЫЛКИ

Хроническое воспаление при рассеянном склерозе — видя, что всегда было

Бехер-Аллан, К., Касков, Б. Дж. И Вайнер, Х. Л. Рассеянный склероз: механизмы и иммунотерапия. Нейрон 97 , 742–768 (2018).

CAS PubMed Google ученый

Янг, И. Р. и др. Ядерно-магнитно-резонансная томография головного мозга при рассеянном склерозе. Ланцет 2 , 1063–1066 (1981).

CAS PubMed Google ученый

Миллер Д. Х., Гроссман Р. И., Рейнгольд С. С. и МакФарланд Х. Ф. Роль методов магнитного резонанса в понимании и лечении рассеянного склероза. Мозг 121 (Pt 1), 3–24 (1998).

PubMed Google ученый

Игра, М. С., Палинг, Д., Ваттьес, М. П., Коннолли, Д. Дж. А. и Хоггард, Н. Обновленная информация о рассеянном склерозе: использование МРТ для ранней диагностики, мониторинга заболевания и оценки осложнений, связанных с лечением. руб. J. Radiol. 90 , 20160721 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

Рио, Дж., Комабелла, М. и Монтальбан, X. Прогнозирование ответов на терапию рассеянного склероза. Нат. Rev. Neurol. 5 , 553–560 (2009).

CAS PubMed Google ученый

Бермел, Р. А., Фишер, Э. и Коэн, Дж. А. Использование МРТ в качестве критерия оценки результатов в клинических испытаниях рассеянного склероза. Neuroimaging Clin. N. Am. 18 , 687–701.xi (2008).

PubMed Google ученый

Майо, Л., Кинтана, Ф. Дж. И Вайнер, Х. Л. Врожденная иммунная система при демиелинизирующих заболеваниях. Immunol. Ред. 248 , 170–187 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

Serafini, B., Rosicarelli, B., Magliozzi, R., Stigliano, E. & Aloisi, F. Обнаружение эктопических B-клеточных фолликулов с зародышевыми центрами в мозговых оболочках пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом . Brain Pathol. 14 , 164–174 (2004).

PubMed Google ученый

Howell, O. W. et al. Воспаление менингеальной оболочки широко распространено и связано с корковой патологией при рассеянном склерозе. Мозг 134 , 2755–2771 (2011).

PubMed Google ученый

10.

Machado-Santos, J. et al. Компартментарный воспалительный ответ в мозге с рассеянным склерозом состоит из резидентных в ткани CD8 + Т-лимфоцитов и В-клеток. Мозг 141 , 2066–2082 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

11.

Кэмпбелл, Г. Р., Уорролл, Дж. Т. и Махад, Д. Дж. Центральная роль митохондрий в дегенерации аксонов при рассеянном склерозе. Мульт. Склер. 20 , 1806–1813 (2014).

CAS PubMed Google ученый

12.

Махад, Д.Х., Трапп Б. Д. и Лассманн Х. Патологические механизмы прогрессирующего рассеянного склероза. Ланцет нейрол. 14 , 183–193 (2015).

CAS PubMed Google ученый

13.

Bruck, W. Воспалительная демиелинизация не является центральным звеном в патогенезе рассеянного склероза. J. Neurol. 252 (Приложение 5), версии 10–15 (2005).

PubMed Google ученый

14.

Лассманн, Х., ван Хорссен, Дж. И Махад, Д. Прогрессирующий рассеянный склероз: патология и патогенез. Нат. Rev. Neurol. 8 , 647–656 (2012).

CAS PubMed Google ученый

15.

Matthews, P. M. et al. Практический обзор невропатологии и нейровизуализации рассеянного склероза. Практ. Neurol. 16 , 279–287 (2016).

PubMed Google ученый

16.

Kutzelnigg, A. & Lassmann, H. Патология рассеянного склероза и связанных с ним воспалительных демиелинизирующих заболеваний. Handb. Clin. Neurol. 122 , 15–58 (2014).

PubMed Google ученый

17.

Stadelmann, C. Рассеянный склероз как нейродегенеративное заболевание: патология, механизмы и терапевтические последствия. Curr. Opin. Neurol. 24 , 224–229 (2011).

CAS PubMed Google ученый

18.

Петерсон, Дж. У., Бо, Л., Морк, С., Чанг, А. и Трапп, Б. Д. Перерезанные нейриты, апоптотические нейроны и уменьшение воспаления в поражениях кортикального рассеянного склероза. Ann. Neurol. 50 , 389–400 (2001).

CAS PubMed Google ученый

19.

Lucchinetti, C.F. et al. Воспалительная корковая демиелинизация при раннем рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 365 , 2188–2197 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

20.

Kutzelnigg, A. & Lassmann, H. Кортикальные поражения и атрофия головного мозга при рассеянном склерозе. J. Neurol. Sci. 233 , 55–59 (2005).

PubMed Google ученый

21.

Trapp, B.D. et al. Аксональная перерезка при рассеянном склерозе. N. Engl. J. Med. 338 , 278–285 (1998).

CAS PubMed Google ученый

22.

Cifelli, A. et al. Таламическая нейродегенерация при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 52 , 650–653 (2002).

PubMed Google ученый

23.

Evangelou, N. et al. Региональная потеря аксонов в мозолистом теле коррелирует с объемом и распределением поражения белого вещества головного мозга при рассеянном склерозе. Мозг 123 (Pt 9), 1845–1849 (2000).

PubMed Google ученый

24.

Тиц, С. и Энгельхардт, Б. Мозговые барьеры: перекрестные помехи между сложными плотными контактами и адгезионными контактами. J. Cell Biol. 209 , 493–506 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

25.

Хоули, Р. Дж.и другие. Нейрохимические корреляты симпатической активации во время тяжелой алкогольной абстиненции. Alcohol Clin. Exp. Res. 18 , 1312–1316 (1994).

CAS PubMed Google ученый

26.

Мейер, К., Мартин-Блондель, Г. и Либлау, Р.С. Эндотелиальные клетки и лимфатические сосуды на границе между иммунной и центральной нервной системами: последствия для рассеянного склероза. Curr. Opin. Neurol. 30 , 222–230 (2017).

PubMed Google ученый

27.

Ман С., Убогу Э. и Рансохофф Р. М. Миграция воспалительных клеток в центральную нервную систему: несколько новых поворотов в старой сказке. Brain Pathol. 17 , 243–250 (2007).

CAS PubMed Google ученый

28.

Vercellino, M. et al. Вовлечение сосудистого сплетения в аутоиммунное воспаление при рассеянном склерозе: невропатологическое исследование. J. Neuroimmunol. 199 , 133–141 (2008).

CAS PubMed Google ученый

29.

МакДоннелл, Г. В., Макмиллан, С. А., Дуглас, Дж. П., Дроган, А. Г. и Хокинс, С. А. Растворимые в сыворотке молекулы адгезии при рассеянном склерозе: повышение sVCAM-1, sICAM-1 и sE-селектина при первично прогрессирующем заболевании. J. Neurol. 246 , 87–92 (1999).

CAS PubMed Google ученый

30.

Kirk, J., Plumb, J., Mirakhur, M. & McQuaid, S. Аномалия плотного соединения в белом веществе рассеянного склероза затрагивает все калибры сосудов и связана с утечкой гематоэнцефалического барьера и активной демиелинизацией. J. Pathol. 201 , 319–327 (2003).

PubMed Google ученый

31.

Альварес, Дж. И., Кейрол, Р. и Прат, А. Нарушение барьеров центральной нервной системы при рассеянном склерозе. Biochim. Биофиз. Acta 1812 , 252–264 (2011).

CAS PubMed Google ученый

32.

Пиявка С., Кирк Дж., Пламб Дж. И Маккуэйд С. Стойкие эндотелиальные аномалии и утечка гематоэнцефалического барьера при первичном и вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе. Neuropathol. Прил. Neurobiol. 33 , 86–98 (2007).

CAS PubMed Google ученый

33.

Kwon, E. E. и Prineas, J. W. Нарушения гематоэнцефалического барьера при давних поражениях рассеянным склерозом. Иммуногистохимическое исследование. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53 , 625–636 (1994).

CAS PubMed Google ученый

34.

Lee, N.J. et al. Пространственно-временное распределение фибриногена у мартышек и воспалительной демиелинизации человека. Мозг 141 , 1637–1649 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

35.

Louveau, A. et al. Структурно-функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы. Природа 523 , 337–341 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

36.

Louveau, A. et al. Лимфодренаж ЦНС и нейровоспаление регулируются менингеальной лимфатической сосудистой сетью. Нат. Neurosci. 21 , 1380–1391 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Расмуссен, М. К., Местре, Х. и Недергаард, М. Глимфатический путь при неврологических расстройствах. Ланцет нейрол. 17 , 1016–1024 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

38.

Саймон М.Дж. И Илифф, Дж. Дж. Регулирование потока спинномозговой жидкости (ЦСЖ) при нейродегенеративных, нейроваскулярных и нейровоспалительных заболеваниях. Biochim. Биофиз. Acta 1862 , 442–451 (2016).

CAS PubMed Google ученый

39.

Викен, К., Нгуен, Дж., Карна, Р. и Бхаргава, П. Лептоменингеальное воспаление при рассеянном склерозе: выводы исследований на животных и людях. Мульт. Склер. Relat. Disord. 26 , 173–182 (2018).

PubMed Google ученый

40.

Magliozzi, R., Columba-Cabezas, S., Serafini, B. & Aloisi, F. Внутримозговая экспрессия CXCL13 и BAFF сопровождается образованием лимфоидных фолликулоподобных структур в мозговых оболочках мышей с рецидивом экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. J. Neuroimmunol. 148 , 11–23 (2004).

CAS PubMed Google ученый

41.

Sellebjerg, F. et al. Повышение концентрации хемокина CXCL13 в спинномозговой жидкости при активном РС. Неврология 73 , 2003–2010 (2009).

CAS PubMed Google ученый

42.

Festa, E. D. et al. Уровни CXCL13 в сыворотке повышены при активном рассеянном склерозе. Мульт. Склер. 15 , 1271–1279 (2009).

CAS PubMed Google ученый

43.

Magliozzi, R. et al. Менингеальные B-клеточные фолликулы при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе связаны с ранним началом заболевания и тяжелой корковой патологией. Мозг 130 , 1089–1104 (2007).

PubMed Google ученый

44.

Carassiti, D. et al. Потеря нейронов, демиелинизация и изменение объема неокортекса рассеянного склероза. Neuropathol. Прил. Neurobiol. 44 , 377–390 (2018).

CAS PubMed Google ученый

45.

Вегнер, К. и Мэтьюз, П. М. Новый взгляд на кору, новые взгляды на рассеянный склероз. Мозг 126 , 1719–1721 (2003).

CAS PubMed Google ученый

46.

Wegner, C., Esiri, M. M., Chance, S. A., Palace, J. & Matthews, P. M. Потеря нейронов неокортекса, синапсов и глии при рассеянном склерозе. Неврология 67 , 960–967 (2006).

CAS PubMed Google ученый

47.

Нюландер А. и Хафлер Д. А. Рассеянный склероз. J. Clin. Инвестировать. 122 , 1180–1188 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

48.

Корреале, Дж., Гайтан, М. И., Исрраэлит, М. К. и Фиол, М. П. Прогрессирующий рассеянный склероз: от патогенных механизмов к лечению. Мозг 140 , 527–546 (2017).

PubMed Google ученый

49.

Смит, Л. Дж., Кирби, Дж. А. и Каннингем, А. С. Роль интегрина слизистой оболочки альфа (Е) (CD103) бета (7) в тканевой цитотоксичности. Clin. Exp. Иммунол. 149 , 162–170 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

50.

Kuhlmann, T. et al. Обновленная система гистологической классификации очагов рассеянного склероза. Acta Neuropathol. 133 , 13–24 (2017).

CAS PubMed Google ученый

51.

Штангель, М., Кульман, Т., Мэтьюз, П. М. и Килпатрик, Т. Дж. Достижения и препятствия ремиелинизирующей терапии рассеянного склероза. Нат. Rev. Neurol. 13 , 742–754 (2017).

PubMed Google ученый

52.

Frischer, J. M. et al. Связь между воспалением и нейродегенерацией при рассеянном склерозе мозга. Мозг 132 , 1175–1189 (2009).

PubMed PubMed Central Google ученый

53.

Reynolds, R. et al. Невропатологические основы клинического прогрессирования рассеянного склероза. Acta Neuropathol. 122 , 155–170 (2011).

PubMed Google ученый

54.

Hametner, S. et al. Железо и нейродегенерация при рассеянном склерозе головного мозга. Ann. Neurol. 74 , 848–861 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

55.

Miron, V. E. et al. Микроглия и макрофаги M2 управляют дифференцировкой олигодендроцитов во время ремиелинизации ЦНС. Нат. Neurosci. 16 , 1211–1218 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

56.

Zrzavy, T. et al. Утрата «гомеостатической» микроглии и закономерности их активации при активном рассеянном склерозе. Мозг 140 , 1900–1913 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

57.

Savarin, C. et al. Ответ астроцитов на IFN-гамма ограничивает опосредованную IL-6 активацию микроглии и прогрессирующий аутоиммунный энцефаломиелит. J. Нейровоспаление 12 , 79 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

58.

Metz, I. et al. Патологическая неоднородность сохраняется в очагах раннего активного рассеянного склероза. Ann. Neurol. 75 , 728–738 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

59.

Frischer, J. M. et al. Клинические и патологические данные о динамической природе бляшки рассеянного склероза белого вещества. Ann. Neurol. 78 , 710–721 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

60.

Luchetti, S. et al. Пациенты с прогрессирующим рассеянным склерозом демонстрируют значительную активность поражения, которая коррелирует с тяжестью клинического заболевания и полом: ретроспективный когортный анализ аутопсии. Acta Neuropathol. 135 , 511–528 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

61.

Аджами, Б., Беннет, Дж. Л., Кригер, К., Тецлафф, В. и Росси, Ф. М. Локальное самообновление может поддерживать поддержание и функционирование микроглии ЦНС на протяжении всей взрослой жизни. Нат. Neurosci. 10 , 1538–1543 (2007).

CAS PubMed Google ученый

62.

ван дер Валк П. и Амор С. Преактивные поражения при рассеянном склерозе. Curr. Opin. Neurol. 22 , 207–213 (2009).

PubMed Google ученый

63.

Ingram, G. et al. Активация комплемента в бляшках рассеянного склероза: иммуногистохимический анализ. Acta Neuropathol. Commun. 2 , 53 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

64.

Singh, S. et al. Узелки микроглии в белом веществе раннего рассеянного склероза связаны с дегенерирующими аксонами. Acta Neuropathol. 125 , 595–608 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

65.

Prineas, J. W. et al. Иммунопатология вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. Ann. Neurol. 50 , 646–657 (2001).

CAS PubMed Google ученый

66.

Костантини, Э., Д’Анджело, С. и Реале, М. Роль иммуносценции в нейродегенеративных заболеваниях. Медиаторы воспаления. 2018 , 6039171 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

67.

Khademi, M. et al. Интенсивное воспаление и повреждение нервов при раннем рассеянном склерозе проходят в более старшем возрасте: это отражается биомаркерами спинномозговой жидкости. PLOS ONE 8 , e63172 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

68.

Djikic, J. et al. Возрастные изменения в иммунной системе крыс: уроки экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Exp. Геронтол. 58 , 179–197 (2014).

CAS PubMed Google ученый

69.

Zrzavy, T. et al. Доминирующая роль врожденных иммунных ответов микроглии и макрофагов при ишемических инфарктах человека. Brain Pathol. 28 , 791–805 (2018).

CAS PubMed Google ученый

70.

Бар-Ор, А. и Антел, Дж. П. Воспаление центральной нервной системы в любом возрасте. Curr. Opin. Neurol. 29 , 381–387 (2016).

CAS PubMed Google ученый

71.

Mundt, S. et al. Обычные DC образуют и представляют миелиновые антигены в здоровой ЦНС и позволяют паренхиматозным Т-клеткам инициировать нейровоспаление. Sci. Иммунол. 4 , eaau8380 (2019).

CAS PubMed Google ученый

72.

Duszczyszyn, D. A. et al. Инволюция тимуса и пролиферативные Т-клеточные ответы при рассеянном склерозе. J. Neuroimmunol. 221 , 73–80 (2010).

CAS PubMed Google ученый

73.

Раз, Л., Кнофель, Дж. И Бхаскар, К. Невропатология и цереброваскулярные механизмы деменции. J. Cereb. Blood Flow Metab. 36 , 172–186 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

74.

Геральдес, Р., Эсири, М. М., ДеЛука, Г. К. и Палас, Дж. Возрастное заболевание мелких сосудов: потенциальный фактор нейродегенерации при рассеянном склерозе. Brain Pathol. 27 , 707–722 (2017).

CAS PubMed Google ученый

75.

Перри В. Х., Каннингем К. и Холмс К. Системные инфекции и воспаления влияют на хроническую нейродегенерацию. Нат. Rev. Immunol. 7 , 161–167 (2007).

CAS PubMed Google ученый

76.

Конде, Дж. Р. и Стрейт, У. Дж. Микроглия в стареющем мозге. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 65 , 199–203 (2006).

PubMed Google ученый

77.

Ohrfelt, A. et al. Растворимый TREM-2 в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом, получавших натализумаб или митоксантрон. Мульт. Склер. 22 , 1587–1595 (2016).

PubMed Google ученый

78.

Zrzavy, T. et al. Провоспалительная активация микроглии в головном мозге больных сепсисом. Neuropathol. Прил. Neurobiol. 45 , 278–290 (2019).

CAS PubMed Google ученый

79.

Wendeln, A.C. et al. Врожденная иммунная память мозга формирует признаки неврологических заболеваний. Природа 556 , 332–338 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

80.

Rao, V. T. et al. Паттерны экспрессии микроРНК в астроцитах человека в зависимости от анатомического расположения и возраста. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 75 , 156–166 (2016).

CAS PubMed Google ученый

81.

Томпсон, А.J. et al. Основные различия в динамике первичного и вторично прогрессирующего рассеянного склероза. Ann. Neurol. 29 , 53–62 (1991). Очень важное новаторское исследование, которое до сих пор заслуживает прочтения, поскольку оно ясно демонстрирует, что у пациентов с хроническим РС может быть обнаружена значительная воспалительная активность. .

CAS PubMed Google ученый

82.

Sormani, M. P. et al. Клинические испытания рассеянного склероза под контролем расширенной МРТ: новые расчеты размера выборки на основе больших наборов данных. J. Neurol. Нейрохирург. Психиатрия 70 , 494–499 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

83.

Geurts, J. J. et al. Интракортикальные поражения при рассеянном склерозе: улучшенное обнаружение с помощью трехмерной МРТ-визуализации с двойной инверсией и восстановлением. Радиология 236 , 254–260 (2005).

PubMed Google ученый

84.

Kober, T. et al. Магнитно-резонансная томография рассеянного склероза MP2RAGE на 3 т. инвест. Радиол. 47 , 346–352 (2012).

PubMed Google ученый

85.

Harel, A. et al. Фазочувствительная МРТ с инверсией и восстановлением улучшает обнаружение продольных корковых поражений при прогрессирующем РС. PLOS ONE 11 , e0152180 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

86.

Тофтс, П. С. и Кермод, А. Г. Измерение проницаемости гематоэнцефалического барьера и пространства утечки с использованием динамической МРТ. 1. Основные понятия. Magn. Резон. Med. 17 , 357–367 (1991). Элегантная структура для количественной интерпретации МРТ с динамическим гадолиниевым контрастом, которая использовалась во всех усилиях по оценке хронического разрушения гематоэнцефалического барьера с помощью МРТ, которые появились с года.

CAS PubMed Google ученый

87.

Сун, Д., Тозер, Д., Альтманн, Д., Тофтс, П. и Миллер, Д. Количественная оценка тонкого нарушения гематоэнцефалического барьера в неусиливающихся поражениях при рассеянном склерозе: исследование подтипов заболеваний и поражений. Мульт. Склер. 13 , 884–894 (2007).

CAS PubMed Google ученый

88.

Крамер, С. П., Симонсен, Х., Фредериксен, Дж. Л., Роструп, Э. и Ларссон, Х. Б. Аномальная проницаемость гематоэнцефалического барьера в нормальном белом веществе при рассеянном склерозе, исследованном с помощью МРТ. Neuroimage Clin. 4 , 182–189 (2014).

CAS PubMed Google ученый

89.

Pasquini, L. et al. Токсичность, связанная с контрастным веществом на основе гадолиния. Препараты для ЦНС 32 , 229–240 (2018).

CAS PubMed Google ученый

90.

Марти-Бонмати, Л. и Марти-Бонмати, Э. Удержание соединений гадолиния, используемых в магнитно-резонансной томографии: критический обзор и рекомендации регулирующих органов. Радиология 59 , 469–477 (2017).

CAS PubMed Google ученый

91.

Elliott, C. et al. Медленно расширяющиеся / развивающиеся поражения как маркер магнитно-резонансной томографии хронических поражений активного рассеянного склероза. Мульт. Scler . https://doi.org/10.1177/1352458518814117 (2018). В этой статье приводятся убедительные доказательства медленного распространения некоторых хронических гиперинтенсивных поражений Т2 и делается убедительный вывод о том, что это связано с невропатологически хроническими активными поражениями .

92.

Truyen, L. et al. Накопление гипоинтенсивных очагов («черных дыр») на МРТ спин-эхо T1 коррелирует с прогрессированием заболевания при рассеянном склерозе. Неврология 47 , 1469–1476 (1996).

CAS PubMed Google ученый

93.

Harrison, D. M. et al. Неоднородность поражения на МРТ восприимчивости в высоком поле связана с тяжестью рассеянного склероза. AJNR Am. Дж.Нейрорадиол. 37 , 1447–1453 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

94.

Dal-Bianco, A. et al. Медленное расширение очагов рассеянного склероза железного ободка: патология и магнитно-резонансная томография 7 Тл. Acta Neuropathol. 133 , 25–42 (2017). Расширение работы Elliott et al. (2018), этот отчет предоставляет дополнительные доказательства того, что медленно расширяющиеся поражения МРТ представляют собой нейропатологически хронические активные бляшки, демонстрируя, что края этих поражений МРТ демонстрируют свидетельства патологического накопления железа, соответствующего богатым железом макрофагам / микроглии в этих бляшках .

CAS PubMed Google ученый

95.

Absinta, M. et al. Выявление очагов хронического активного рассеянного склероза на 3Т МРТ. AJNR Am. J. Neuroradiol. 39 , 1233–1238 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

96.

Hametner, S. et al. Влияние мозгового железа и миелина на магнитную восприимчивость и эффективную поперечную релаксацию — исследование с биохимической и гистологической проверкой. Нейроизображение 179 , 117–133 (2018).

CAS PubMed Google ученый

97.

Corot, C. et al. Визуализация макрофагов в центральной нервной системе и атеросклеротической бляшке сонной артерии с использованием сверхмалого суперпарамагнитного оксида железа в магнитно-резонансной томографии. Инвест. Радиол. 39 , 619–625 (2004).

CAS PubMed Google ученый

98.

Tourdias, T. et al. Оценка активности заболевания при фенотипах рассеянного склероза с помощью комбинированной МР-визуализации, усиленной гадолинием и суперпарамагнитным оксидом железа. Радиология 264 , 225–233 (2012). Новаторская демонстрация потенциальной полезности суперпарамагнитного контраста частиц оксида железа для оценки переноса клеток в воспалительные поражения при РС. Это остается единственным надежным подходом для прямой оценки переноса воспалительных клеток в мозг людей .

PubMed Google ученый

99.

Vellinga, M. M. et al. Использование сверхмалых суперпарамагнитных частиц оксида железа (USPIO) с улучшенной МРТ для демонстрации диффузного воспаления в нормальном белом веществе (NAWM) пациентов с рассеянным склерозом (РС): предварительное исследование. J. Magn. Резон. Imaging 29 , 774–779 (2009).

PubMed Google ученый

100.

Neuwelt, A. et al. Контрастные вещества с суперпарамагнитными наночастицами на основе железа для МРТ инфекций и воспалений. AJR Am. J. Roentgenol. 204 , W302 – W313 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

101.

Лу, М., Коэн, М. Х., Ривес, Д. и Паздур, Р. Отчет FDA: ферумокситол для внутривенной терапии железом у взрослых пациентов с хроническим заболеванием почек. г. J. Hematol. 85 , 315–319 (2010).

CAS PubMed Google ученый

102.

Бейли, Г. Р. Сравнение частоты сообщений о нежелательных явлениях, связанных с внутривенным введением. изделия из железа в США. г. J. Health Syst. Pharm. 69 , 310–320 (2012).

CAS PubMed Google ученый

103.

Далдруп-Линк, Х. Э. Десять фактов о наночастицах оксида железа, которые вы могли не знать. Радиология 284 , 616–629 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

104.

Zarghami, N. et al. Оптимизация молекулярно-направленной МРТ в головном мозге: эмпирическое сравнение последовательностей и частиц. Внутр. J. Nanomedicine 13 , 4345–4359 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

105.

Geurts, J. J. et al. Поражения коры при рассеянном склерозе: комбинированная посмертная МРТ и гистопатология. AJNR Am. J. Neuroradiol. 26 , 572–577 (2005). Важное исследование, подтверждающее обнаружение корковых поражений при помощи МРТ с помощью посмертного исследования головного мозга. Однако концептуально даже более важной была демонстрация ограниченной чувствительности к этим повреждениям, предполагая, что визуализация in vivo может уловить только «верхушку айсберга» корковой демиелинизации с помощью MS .

PubMed Google ученый

106.

Geurts, J. J. et al. Улучшает ли МРТ высокого поля обнаружение корковых поражений при рассеянном склерозе? J. Neurol. 255 , 183–191 (2008).

PubMed Google ученый

107.

Виггерманн, В., Эрнандес-Торрес, Э., Трабулзее, А., Ли, Д. К. и Раушер, А. FLAIR2: комбинация FLAIR и T2 для улучшения обнаружения поражений при рассеянном склерозе. AJNR Am. J. Neuroradiol. 37 , 259–265 (2016).

CAS PubMed Google ученый

108.

Kilsdonk, I. D. et al. Мультиконтрастная МРТ при 7Т при рассеянном склерозе: обнаружение высочайшего поражения в корковом сером веществе с помощью 3D-FLAIR. AJNR Am. J. Neuroradiol. 34 , 791–796 (2013).

CAS PubMed Google ученый

109.

Calabrese, M. et al. Региональное распределение и эволюция повреждений серого вещества в различных популяциях пациентов с рассеянным склерозом. PLOS ONE 10 , e0135428 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

110.

Calabrese, M. et al. Распределение изображений и частота корковых поражений у пациентов с рассеянным склерозом. Неврология 75 , 1234–1240 (2010).

CAS PubMed Google ученый

111.

Puthenparampil, M. et al. Корковые рецидивы при рассеянном склерозе. Мульт. Склер. 22 , 1184–1191 (2016).

PubMed Google ученый

112.

Calabrese, M. et al. Выявление воспалительных поражений коры головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии с двойной инверсией и восстановлением у пациентов с рассеянным склерозом. Arch. Neurol. 64 , 1416–1422 (2007).

PubMed Google ученый

113.

Scalfari, A. et al. Корковое повреждение, ранние рецидивы и начало прогрессирующей фазы рассеянного склероза. Неврология 90 , e2107 – e2118 (2018).

PubMed Google ученый

114.

Papadopoulou, A. et al. Вклад поражений коркового вещества и белого вещества в когнитивные нарушения при рассеянном склерозе. Мульт. Склер. 19 , 1290–1296 (2013).

PubMed Google ученый

115.

Calabrese, M. et al. Морфология и эволюция корковых поражений при рассеянном склерозе. Продольное МРТ-исследование. Нейроизображение 42 , 1324–1328 (2008). Важная характеристика корковых поражений in vivo с демонстрацией частоты их появления, подчеркивая, что корковые поражения связаны со всеми стадиями MS .

PubMed Google ученый

116.

Calabrese, M. et al. Кортикальные поражения при первичном прогрессирующем рассеянном склерозе: двухлетнее продольное МР-исследование. Неврология 72 , 1330–1336 (2009).

CAS PubMed Google ученый

117.

Zurawski, J., Lassmann, H. & Bakshi, R. Использование магнитно-резонансной томографии для визуализации лептоменингеального воспаления у пациентов с рассеянным склерозом: обзор. JAMA Neurol. 74 , 100–109 (2017).

PubMed Google ученый

118.

Bergsland, N. et al. Увеличение лептоменингеального контраста связано с очаговым истончением кортикального слоя при ремиттирующем рассеянном склерозе: поперечное сечение МРТ. AJNR Am. J. Neuroradiol. 40 , 620–625 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

119.

Absinta, M. et al. МРТ на основе гадолиния для характеристики лептоменингеального воспаления при рассеянном склерозе. Неврология 85 , 18–28 (2015). В этой важной статье представлена концепция лептоменингеального усиления для оценки хронического воспаления при рассеянном склерозе, а также подтверждена ее проверка на примере аутопсии .

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

120.

Зивадинов Р.и другие. Повышение лептоменингеального контраста связано с прогрессированием корковой атрофии при РС: ретроспективное, пилотное, наблюдательное продольное исследование. Мульт. Склер. 23 , 1336–1345 (2017).

PubMed Google ученый

121.

Зивадинов Р. и др. Оценка увеличения лептоменингеального контраста с использованием пре- и постконтрастной визуализации 3D-FLAIR при рассеянном склерозе. AJNR Am. Дж.Нейрорадиол. 39 , 642–647 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

122.

Magliozzi, R., Reynolds, R. & Calabrese, M. МРТ корковых поражений и ее использование в изучении их роли в патогенезе рассеянного склероза и течении болезни. Brain Pathol. 28 , 735–742 (2018).

CAS PubMed Google ученый

123.

Owen, D. R. et al. Провоспалительная активация первичной микроглии и макрофагов увеличивает экспрессию белка-транслокатора 18 кДа у грызунов, но не у людей. J. Cereb. Blood Flow Metab. 37 , 2679–2690 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

124.

Cosenza-Nashat, M. et al. Экспрессия транслокаторного белка 18 кДа микроглией, макрофагами и астроцитами на основе иммуногистохимической локализации в аномальном мозге человека. Neuropathol. Прил. Neurobiol. 35 , 306–328 (2009).

CAS PubMed Google ученый

125.

Vowinckel, E. et al. Связывание PK11195 с периферическим бензодиазепиновым рецептором как маркер активации микроглии при рассеянном склерозе и экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. J. Neurosci. Res. 50 , 345–353 (1997).

CAS PubMed Google ученый

126.

Banati, R. B. et al. Периферический сайт связывания бензодиазепинов в головном мозге при рассеянном склерозе: количественная визуализация микроглии in vivo как мера активности заболевания. Мозг 123 (Pt 11), 2321–2337 (2000). Хотя это и не первый отчет, это самый влиятельный ранний отчет TSPO PET. Он включает в себя первую попытку подтвердить сигнал с помощью посмертной авторадиографии и подчеркивает как неоднородность в поглощении индикатора через поражения, так и участие серого вещества.Хотя в то время значение всех наблюдений еще не было полностью оценено, он описывает весь спектр явлений, которые исследовались с года.

PubMed Google ученый

127.

Datta, G. et al. Нейровоспаление и его связь с изменениями объема мозга и поражениями белого вещества при рассеянном склерозе. Мозг 140 , 2927–2938 (2017).

PubMed Google ученый

128.

Datta, G. et al. ¹¹ C-PBR28 и ¹⁸ F-PBR111 обнаруживают воспалительную гетерогенность белого вещества при рассеянном склерозе. J. Nucl. Med. 58 , 1477–1482 (2017). Эта статья представляет собой первую попытку объединить наблюдения в «подполе» ПЭТ TSPO, показывая количественное соответствие между наблюдениями, проведенными над аналогичными группами пациентов с использованием одной и той же аналитической методологии. Он также впервые подробно описывает гетерогенность поражения, предлагая соответствия с нейропатологической классификацией потенциальной клинической значимости .

CAS PubMed Google ученый

129.

Rissanen, E. et al. Обнаружение in vivo диффузного воспаления при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе с использованием ПЭТ-визуализации и радиолиганда ¹¹ C-PK11195. J. Nucl. Med. 55 , 939–944 (2014).

CAS PubMed Google ученый

130.

Colasanti, A. et al. Оценка воспаления белого вещества мозга при рассеянном склерозе in vivo с помощью ПЭТ ¹⁸ F-PBR111. J. Nucl. Med. 55 , 1112–1118 (2014).

CAS PubMed Google ученый

131.

Herranz, E. et al. Нейровоспалительный компонент патологии серого вещества при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 80 , 776–790 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

132.

Betlazar, C., Harrison-Brown, M., Миддлтон, Р. Дж., Банати, Р. и Лю, Дж. Дж. Клеточные источники и региональные вариации экспрессии нейровоспалительного маркерного транслокаторного белка (TSPO) в нормальном мозге. Внутр. J. Mol. Sci. 19 , E2707 (2018).

PubMed Google ученый

133.

Horti, A. G. et al. ПЭТ-визуализация микроглии путем нацеливания на рецептор колониестимулирующего фактора 1 макрофагов (CSF1R). Proc. Natl Acad. Sci.США 116 , 1686–1691 (2019).

CAS PubMed Google ученый

134.

Kolb, H. et al. Доклиническая оценка и исследование занятости рецепторов приматов, не относящихся к человеку, для ¹⁸ F-JNJ-64413739, нового радиолиганда ПЭТ для рецепторов P2X7. J. Nucl. Мед . https://doi.org/10.2967/jnumed.118.212696 (2019).

135.

Kim, M. J. et al. Оценка двух мощных и селективных радиолигандов ПЭТ для изображения ЦОГ-1 и ЦОГ-2 у макак-резусов. J. Nucl. Med. 59 , 1907–1912 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

136.

Спинелли, Ф., Мю, Л. и Аметамей, С. М. Радиолиганды для получения изображений с помощью позитронно-эмиссионной томографии рецепторов каннабиноидов 2 типа. J. Меченый комп. Радиофарм. 61 , 299–308 (2018).

CAS PubMed Google ученый

137.

Liddelow, S.A. et al. Нейротоксические реактивные астроциты индуцируются активированной микроглией. Природа 541 , 481–487 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

138.

Takata, K. et al. ПЭТ-изображение 11C-ацетата у пациентов с рассеянным склерозом. PLOS ONE 9 , e111598 (2014). Недооцененная статья, которая представляет интересное доказательство принципа визуализации активации астроцитов при нейродегенеративном заболевании .

PubMed PubMed Central Google ученый

139.

Engler, H. et al. Визуализация астроцитоза с помощью ПЭТ при болезни Крейтцфельдта-Якоба: отчет о болезни с гистопатологическими данными. Внутр. J. Clin. Exp. Med. 5 , 201–207 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

140.

Carter, S. F. et al. Доказательства астроцитоза при продромальной болезни Альцгеймера, полученные с помощью 11C-дейтерий-L-депренила: парадигма мультитрейсерского ПЭТ, сочетающая 11C-питтсбургское соединение B и 18F-FDG. J. Nucl. Med. 53 , 37–46 (2012).

CAS PubMed Google ученый

141.

Tyacke, R.J. et al. Оценка ¹¹ C-BU99008, лиганда ПЭТ для сайта связывания имидазолина 2 в головном мозге человека. J. Nucl. Med. 59 , 1597–1602 (2018).

CAS PubMed Google ученый

142.

Чанг, Л., Мансака, С.М., Крафт-Терри, С. и Эрнст, Т. Магнитно-резонансная спектроскопия для оценки нейровоспаления и нейропатической боли. J. Neuroimmune Pharmacol. 8 , 576–593 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

143.

Vrenken, H. et al. МР-спектроскопические доказательства увеличения глии, но не нейроаксонального повреждения в белом веществе с нормальным внешним видом при рассеянном склерозе. Magn. Резон. Med. 53 , 256–266 (2005).

CAS PubMed Google ученый

144.

Bitsch, A. et al. Воспалительная демиелинизация ЦНС: гистопатологическая корреляция с количественной протонной МР-спектроскопией in vivo. AJNR Am. J. Neuroradiol. 20 , 1619–1627 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

145.

Datta, G. et al. Транслокаторная позитронно-эмиссионная томография и магнитно-резонансная спектроскопическая визуализация активации глиальных клеток головного мозга при рассеянном склерозе. Мульт. Склер. 23 , 1469–1478 (2017).

PubMed Google ученый

146.

Rae, C. D. Справочник по метаболическим путям и функциям метаболитов, наблюдаемых в спектрах магнитного резонанса 1H человеческого мозга. Neurochem. Res. 39 , 1–36 (2014).

CAS PubMed Google ученый

147.

Wattjes, M. P., Steenwijk, M.Д. и Стангел М. МРТ в диагностике и мониторинге рассеянного склероза: обновленная информация. Clin. Нейрорадиол. 25 (Приложение 2), 157–165 (2015).

PubMed Google ученый

148.

Vagberg, M. et al. Рекомендации по использованию магнитно-резонансной томографии для диагностики и мониторинга лечения рассеянного склероза: рекомендации Шведской ассоциации рассеянного склероза и Шведского нейрорадиологического общества. Acta Neurol. Сканд. 135 , 17–24 (2017).

CAS PubMed Google ученый

149.

Suthiphosuwan, S., Kim, D., Bharatha, A. & Oh, J. Маркеры визуализации для мониторинга активности болезни при рассеянном склерозе. Curr. Относиться. Комплектация Neurol. 19 , 18 (2017).

PubMed Google ученый

150.

Ореха-Гевара, К.И Парадиг, М.С.Г. Обзор магнитно-резонансной томографии для лечения ремиттирующего рассеянного склероза в повседневной практике. евро. J. Neurol. 22 (Приложение 2), 22–27 (2015).

PubMed Google ученый

151.

Magliozzi, R. et al. Градиент потери нейронов и менингеального воспаления при рассеянном склерозе. Ann. Neurol. 68 , 477–493 (2010).

CAS PubMed Google ученый

152.

Сормани М. П. и Пардини М. Оценка восстановления при рассеянном склерозе: результаты клинических испытаний фазы II. Neurotherapeutics 14 , 924–933 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

153.

Онтанеда, Д. и Фокс, Р. Дж. Визуализация как показатель результата при рассеянном склерозе. Neurotherapeutics 14 , 24–34 (2017).

CAS PubMed Google ученый

154.

Bodini, B., Louapre, C. и Stankoff, B. Расширенные инструменты визуализации для исследования патологии рассеянного склероза. Presse Med. 44 , e159 – e167 (2015).

PubMed Google ученый

155.

Филиппи М. Меры нейродегенерации при рассеянном склерозе с помощью МРТ: значение для инвалидности, мониторинга заболеваний и лечения. J. Neurol. 262 , 1–6 (2015).

CAS PubMed Google ученый

156.

Tur, C. & Montalban, X. Испытания прогрессивного рассеянного склероза: извлеченные уроки. Мульт. Склер. 23 , 1583–1592 (2017).

PubMed Google ученый

157.

Онтанеда Д., Фокс Р. Дж. И Чатавей Дж. Клинические испытания прогрессирующего рассеянного склероза: извлеченные уроки и перспективы на будущее. Ланцет нейрол. 14 , 208–223 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

158.

Чиотти, Дж. Р. и Кросс, А. Х. Лечение прогрессирующего рассеянного склероза, изменяющее заболевание. Curr. Относиться. Комплектация Neurol. 20 , 12 (2018).

PubMed Google ученый

159.

Alam, M. M., Lee, J. & Lee, S. Y. Недавний прогресс в разработке лигандов TSPO PET для визуализации нейровоспаления при неврологических заболеваниях. Nucl. Med. Мол. Imaging 51 , 283–296 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

160.

Owen, D. R. et al. Полиморфизм 18 кДа транслокаторного белка (TSPO) объясняет различия в аффинности связывания ПЭТ-радиолиганда PBR28. J. Cereb. Blood Flow Metab. 32 , 1–5 (2012).

CAS PubMed Google ученый

161.

Kobayashi, M. et al. ¹¹ C-DPA-713 имеет гораздо большее специфическое связывание с транслокаторным белком 18 кДа (TSPO) в мозге человека, чем ¹¹ C- (R) -PK11195. J. Cereb. Blood Flow Metab. 38 , 393–403 (2018).

CAS PubMed Google ученый

162.

Owen, D. R. et al. Определение потенциала связывания [¹¹ C] PBR28 in vivo: первое исследование блокирования человеческого TSPO. J. Cereb. Blood Flow Metab. 34 , 989–994 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

163.

Feeney, C. et al. Кинетический анализ транслокаторного белка лиганда позитронно-эмиссионной томографии [¹⁸ F] GE-180 в головном мозге человека. евро. J. Nucl. Med. Мол. Изображения 43 , 2201–2210 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

164.

Vomacka, L. et al. Визуализация TSPO с использованием нового лиганда ПЭТ [¹⁸ F] GE-180: подходы к количественной оценке у пациентов с рассеянным склерозом. EJNMMI Res. 7 , 89 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

165.

Unterrainer, M. et al. TSPO PET с [¹⁸ F] GE-180 чувствительно обнаруживает очаговое нейровоспаление у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. евро. J. Nucl. Med. Мол. Imaging 45 , 1423–1431 (2018).

PubMed Google ученый

166.

Hagens, M.H.J. et al. Оценка нейровоспаления при прогрессирующем рассеянном склерозе in vivo: исследование, подтверждающее концепцию [¹⁸ F] DPA714 PET. J. Нейровоспаление 15 , 314 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Рассеянный склероз — обзор

Определение

Рассеянный склероз (РС) — это сложное воспалительное и демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), приводящее к первоначально перемежающимся, а впоследствии часто прогрессирующим неврологическим нарушениям.РС вызывает характерные поражения, которые могут поражать головной, спинной и зрительный нервы. Это основная причина неврологической инвалидности среди молодых людей. Считается, что разрушение миелина управляется аутореактивными Т-лимфоцитами, но гуморальный и опосредованный антителами иммунитет также играет важную роль в патогенезе. Утрата миелиновой оболочки приводит к снижению передачи аксонов и, в конечном итоге, к нарушению аксонов. ^1,2 Клинические проявления разнообразны и могут затрагивать любую функциональную неврологическую систему в зависимости от пораженного участка ЦНС.Диагностические определения РС претерпели значительные изменения за последнее десятилетие и теперь основываются как на клинических, так и на радиографических критериях распространения болезни во времени и пространстве с улучшенной диагностической чувствительностью и специфичностью. Это позволило своевременно выявить заболевание и начать лечение.

Эпидемиология

Аутоиммунные заболевания в целом и РС в частности поражают больше женщин, чем мужчин, с совокупным соотношением женщин и мужчин 1,77 к 1,00 в РС. ³ На основании статистики населения Бюро переписи населения США в 1996 г., когда она составляла 264 775 000 человек, распространенность РС в США составляла 58.3/100 000 человек (64,2% женщин), а заболеваемость составила 3,2 / 100 000 человек. В настоящее время в США ежегодно диагностируется 10 000 новых случаев рассеянного склероза. ⁴ Приблизительно 2,5 миллиона человек во всем мире, в том числе 400 000 в США, поражены этой болезнью. ⁵ Наибольшая заболеваемость РС наблюдается на крайних широтах в Северном и Южном полушариях, даже в расово однородных популяциях. (Для дальнейшего обсуждения, пожалуйста, обратитесь к разделам «Генетические и экологические детерминанты».)

Статистические данные о смертности от рассеянного склероза трудно установить из-за плохого представления данных в свидетельствах о смерти и отсутствия централизованной структуры отчетности. В последнее десятилетие было относительно мало недавно опубликованных данных по этому важному вопросу как в США, так и в Европейском Союзе. В отчете Министерства здравоохранения и социальных служб США о статистике смертности за 1992 г. задокументирован уровень смертности 0,7 на 100 000 человек, со смертельным исходом от РС 1187 женщин (89% белых / 10% черных) и 713 мужчин (90% белых / 9% черных). ).⁶ Средний возраст смерти пациентов с РС составил 58,1 года по сравнению с 70,5 годами для всех причин смерти, при этом ожидаемая продолжительность жизни пациентов с РС составляла 82,5% от нормы. ⁶ Обновленные данные о смертности особенно необходимы в свете новых достижений в лечении.

По некоторым данным, уровень смертности улучшается. Анализ данных о смертности от РС за 1963–1990 гг. В Англии и Уэльсе выявил устойчивое и последовательное улучшение смертности по сравнению с населением в целом, со снижением с 556 до 360 смертей среди лиц в возрасте ≤ 59 лет.⁷ Однако это было уравновешено увеличением с 275 до 440 смертей среди пациентов с рассеянным склерозом в возрасте 60 лет и старше. Также увеличился процент смертности от РС с 33,1% в 1963 году до 55,0% в 1990 году; тем не менее, общее число смертей оставалось в основном стабильным (831 смерть в 1963 году и 800 смертей в 1990 году) из-за уменьшения общего числа пациентов с РС, зарегистрированных за этот период времени. Однако более поздние исследования продемонстрировали рост заболеваемости и распространенности РС во всем мире, что отчасти связано с улучшением ранней диагностики.Пока неизвестно, указывают ли эти результаты на истинное увеличение частоты МС во всем мире. ^7,112 Текущие оценки показывают, что более половины смертей у пациентов с РС вызваны прямым воздействием болезни.

В большинстве исследований сообщается, что средний возраст начала рассеянного склероза составляет от 23,5 до 39 лет в зависимости от типа рассеянного склероза, причем рецидивирующие пациенты получают диагноз в более молодом возрасте. ^8,9 Пожалуйста, обратитесь к разделу «Клинические параметры» для дальнейшего обсуждения диагностических категорий РС.

Годовые затраты на лечение рассеянного склероза, включая личные услуги, переоборудование дома и автомобиля, покупку специального оборудования и потерю заработка, составили почти 35 000 долларов на пациента, что соответствует годовым расходам по стране в 9,7 миллиарда долларов в долларах 1994 года. ¹⁰ Средняя общая стоимость лечения для лиц с хроническим прогрессирующим РС составляла 50 000 долларов в год, а для рецидивирующей болезни — 30 500 долларов в год. Средняя стоимость одного случая в течение жизни в 1994 году составила 2,5 миллиона долларов.

Генетические детерминанты

Доказательства подтверждают генетическую предрасположенность к РС, которую лучше всего описать как «комплексную восприимчивость».Исследования монозиготных близнецов оценивают генетический риск в 25–30% с быстрым снижением у дизиготных близнецов до 3–5%, что указывает на значительное влияние факторов окружающей среды и физиологических факторов. ¹¹ Существует несколько генов-кандидатов для РС, включая человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), Т-клеточный рецептор, основной белок миелина (MBP), иммуноглобулин, комплемент, фактор некроза опухоли (TNF) и митохондриальные гены. HLA-DRB1 широко признан в качестве локуса восприимчивости к РС как в исследованиях сцепления по всему геному при семейном РС, так и в спорадических случаях.¹² Были опубликованы результаты 3 полных геномных сканирований. ^13–15 В последние годы были описаны дополнительные локусы восприимчивости к MS за пределами MHC. В частности, локусы, кодирующие рецептор интерлейкина-7 (IL-7) и рецептор IL-2, сильно связаны с восприимчивостью к MS. ¹⁶ Передача сигналов через рецепторы IL-7 и IL-2 имеет решающее значение для дифференцировки CD4- CD8-тимоцитов и играет роль в выживании CD4 + CD8 + клеток после положительного отбора.Это может иметь значение не только для предрасположенности к РС, но также для течения и исхода заболевания. Ген аполипопротеина E (APOE) был связан с тяжестью заболевания РС в некоторых исследованиях, при этом аллели e3 и e4 передают большую тяжесть заболевания, а аллель e2 — меньшую тяжесть заболевания у женщин с семейным РС. ¹⁷

С точки зрения генетического наследия РС очень редко встречается в Японии, Китае и африканских чернокожих. ¹⁸ Об этом никогда не сообщалось у этнически чистых эскимосов, инуитов, индейцев Северной и Южной Америки, австралийских аборигенов, новозеландских маори, жителей островов Тихого океана или саамов.Во всем мире наиболее распространенная причина развития рассеянного склероза — у женщин скандинавского и североевропейского происхождения. Это также подробно обсуждается в разделе «Эпидемиология».

Экологические детерминанты

Мировое географическое распространение рассеянного склероза может дать ключ к разгадке экологических детерминант (таблица 52.1). ¹⁸ Заболеваемость, распространенность и смертность от рассеянного склероза зависят от географической широты. РС редко встречается в тропических и субтропических регионах. В зонах умеренного климата уровень заболеваемости увеличивается с увеличением широты как в северном, так и в южном полушариях.Градиент распространенности с севера на юг был обнаружен в Европе, США, Японии, Австралии и Новой Зеландии. Как в Европе, так и в США распространенность РС отражает степень скандинавского и североевропейского наследия среди местного населения. ¹⁹ Заболеваемость возрастает по мере удаления от экватора. Особенно это актуально в северном полушарии. Однако распространенность широко варьируется даже среди населения, проживающего на одной и той же широте. Самым сильным коррелятом широты является продолжительность и интенсивность солнечного света.Воздействие солнечного света для многих людей является основным источником витамина D. Гипотеза о том, что дефицит витамина D может увеличить риск рассеянного склероза, может дать разумное объяснение градиенту широты и изменению риска среди мигрантов. В нескольких исследованиях была предпринята попытка подтвердить эту гипотезу, используя показатели воздействия солнца, потребления витамина D или измерения витамина D в сыворотке крови. Недавнее исследование, проведенное в Норвегии, показало, что время, проведенное на открытом воздухе летом, частое потребление рыбы и употребление рыбьего жира — все это связано со снижением риска РС.²⁰ Единственное продольное исследование диетических витаминов и риска РС в США включало 200 000 медсестер и сообщило о снижении риска РС с увеличением потребления витамина D. ²¹ Большое исследование новобранцев в армии США продемонстрировало снижение на 62% риска рассеянного склероза у лиц европеоидной расы с наивысшими уровнями гидроксилированной формы витамина D (25 (OH) D) выше 99,2 нмоль / л в сыворотке крови по сравнению с лицами с более низкими уровнями. (менее 63,2 нмоль / л). ²² Курение сигарет, по-видимому, связано с повышенным риском рассеянного склероза, а также с увеличением прогрессирования неврологической инвалидности.²³

Таблица 52.1. Географическое распределение рассеянного склероза в мире

9189 Север 9189 9186 9186 918 9186 919 928 Канада -Север70 Швейцария70 9186 91869 9472 Исследования в США подтвердили 90 риск уменьшается с миграцией на юг, и это изменение было наиболее заметным, когда миграция произошла до 10-летнего возраста.^24,25 Хотя повышенный риск рассеянного склероза был обнаружен при миграции на север в США, связь с возрастом миграции менее ясна. ¹⁹ Миграция между странами с разной распространенностью, похоже, не приводит к изменению риска РС. Японцы и другие азиаты сохраняют относительно низкую восприимчивость после иммиграции в США. Тем не менее, у азиатов в США, по-видимому, выше уровень рассеянного склероза, чем у азиатов в Японии. ¹⁹ Проблема экологических детерминант как фактора развития РС остается нерешенной.

Хронические активные поражения, связанные с худшими исходами при рассеянном склерозе

Хронические активные поражения, которые идентифицируются по затемненным внешним краям, связаны с более агрессивным рассеянным склерозом и более ранней инвалидностью, согласно новому исследованию Национального института здравоохранения.

Хронические активные поражения не только распространены у пациентов с рассеянным склерозом (РС), но также связаны с более агрессивными и инвалидизирующими формами заболевания, согласно исследователям из Национального института здоровья (NIH).

Только недавно исследователи смогли использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) и позитронно-эмиссионную томографию, чтобы увидеть тлеющее воспаление при РС, и исследование, опубликованное в JAMA Neurology , показало, что эти поражения являются негативным прогностическим маркером при РС. Повреждающие хронические активные поражения идентифицируются на МРТ по затемненным внешним краям.

«Мы обнаружили, что можно использовать сканирование мозга, чтобы определить, какие пациенты наиболее восприимчивы к более агрессивным формам рассеянного склероза», — Дэниел С.Райх, доктор медицинских наук, старший исследователь Национального института неврологических расстройств и инсульта Национального института здоровья и старший автор статьи, говорится в заявлении. «Чем больше у пациента хронических активных поражений, тем больше шансов, что он испытает этот тип рассеянного склероза».

В когорте из 209 пациентов более половины (56%) имели по крайней мере одно поражение ободка, независимо от того, получали ли они терапию, модифицирующую заболевание. Исследователи также обнаружили, что пациенты с 4 или более поражениями обода имели двигательные и когнитивные нарушения в более раннем возрасте, чем пациенты с меньшим количеством поражений обода или без них.

В продольном исследовании хронических поражений РС с краями и без них у 23 пациентов с РС, которые проходили МРТ ежегодно в течение не менее 10 лет, исследователи обнаружили, что очаги поражения с краями были больше, чем те, без них на момент последней МРТ, но они не были на исходном уровне. Средняя совокупная годовая скорость роста составила 2,5% в год (расширение) для поражений с ободками и -4,7% в год (усадка) для поражений без ободков.

В будущих исследованиях можно будет выяснить, почему у некоторых людей развиваются хронические активные поражения, а у других — нет, отметили авторы.

«Наши результаты подтверждают идею о том, что хронические активные поражения очень опасны для мозга», — сказал Райх. «Мы должны атаковать эти поражения как можно раньше. Тот факт, что эти поражения присутствуют у пациентов, которые получают противовоспалительные препараты, успокаивающие иммунную систему организма, также предполагает, что в области исследований рассеянного склероза может потребоваться сосредоточиться на новых методах лечения, нацеленных на уникальную иммунную систему мозга, особенно на тип мозга. клетка под названием микроглия ».

Ссылка

Absinta M, Sati P, Masuzzo F, et al.Связь хронических поражений активного рассеянного склероза с инвалидностью in vivo [опубликовано в Интернете 12 августа 2019 г.]. JAMA Neurol . DOI: 10.1001 / jamaneurol.2019.2399.

Системный склероз — заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Лечение, направленное на симптомы и дисфункциональные органы

Ни один лекарственный препарат существенно не влияет на естественное течение системного склероза в целом, но для лечения конкретных симптомов или систем органов полезны различные препараты .Кортикостероиды могут быть полезны при явном миозите или смешанном заболевании соединительной ткани, но могут предрасполагать к почечному кризу и поэтому используются только в случае необходимости.

Блокаторы кальциевых каналов, такие как пероральный нифедипин длительного действия (например, от 30 до 120 мг в день), могут помочь при феномене Рейно, но могут усугубить желудочный рефлюкс. Бозентан, силденафил, тадалафил и варденафил — другие альтернативы тяжелому феномену Рейно. Пациенты должны тепло одеваться, носить варежки и держать голову в тепле.При цифровой ишемии можно использовать внутривенные инфузии простагландина E1 (алпростадила) или эпопростенола или симпатических блокаторов.

Рефлюкс-эзофагит облегчается частыми небольшими кормлениями, высокими дозами ингибиторов протонной помпы, сном с приподнятым изголовьем кровати и отказом от лежания на спине в течение 3 часов после последнего приема пищи. Стриктуры пищевода могут потребовать периодического расширения; Гастроэзофагеальный рефлюкс может потребовать гастропластики. Ципрофлоксацин перорально по 500 мг 2 раза в день или комбинация метронидазола (500 мг 3 раза в день) и триметоприма / сульфаметоксазола двойной силы (1 таблетка 2 раза в день) в течение 7-10 дней, или другой антибиотик широкого спектра действия может подавить чрезмерный рост кишечная флора и может облегчить симптомы избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, такие как вздутие живота, метеоризм и диарея.

Физиотерапия может помочь сохранить мышечную силу, но неэффективна для предотвращения контрактур суставов.

Никакое лечение не дает явных преимуществ при лечении кальциноза.

При остром почечном кризе, неотложной медицинской помощи быстрое лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента может значительно продлить выживаемость. Смертность от почечного криза остается высокой, но кризис часто обратим, если лечение проводится быстро. Может потребоваться диализ, но необходимость в диализе может быть временной.Трансплантация почки — возможный вариант у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Некоторые эксперты рекомендуют проводить периодический скрининг на легочную гипертензию с тестированием функции легких и / или эхокардиографией каждые 1-2 года, в зависимости от симптомов.

1. Ташкин Д.П., Рот MD, Клементс П.Дж. и др.: Микофенолат мофетил против перорального циклофосфамида при интерстициальном заболевании легких, связанном со склеродермией (SLS II): рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах.
Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *
Email *
Сайт

Навигация по записям
Previous PostФакторы риска развития пролежней: Факторы риска развития пролежней — интернет магазин Здравпункт
Next PostКартинки памперсы для взрослых: D0 bf d0 be d0 b4 d0 b3 d1 83 d0 b7 d0 bd d0 b8 d0 ba d0 b8 картинки, стоковые фото D0 bf d0 be d0 b4 d0 b3 d1 83 d0 b7 d0 bd d0 b8 d0 ba d0 b8
Рубрики
Search
Search for:
Recent Posts
Развитие ребенка в 11 месяцев: важные навыки, режим дня и уход за малышом
Почему болит грудь при кормлении: 9 основных причин и способы решения проблемы
Психология 8-9-летнего мальчика: особенности развития и советы родителям
Почему новорожденный тужится после кормления: причины и способы помощи
Гипоаллергенные смеси для грудничков: состав, виды, правила выбора и применения
Archives
Октябрь 2024
Апрель 2023
Март 2023
Февраль 2023
Январь 2023
2024 © Все права защищены.

Местоположение	Широта	Распространенность (на 100000)	Местоположение	Широта	Распространенность (на 100000)
Алькой, Испания	39-Север	17
Шетландские острова	61-Север	129	Сеул, Корея	38-Север	2
35	Мальта	36-Север	4
Сиэтл, Вашингтон	47-Север	69	Чарлстаун, Южная Каролина	33-Север	14	47-Север	52	Израиль (коренные жители)	32-Север	9.5-Сефарды
				35.6-Ашкенази
Асахикава, Япония	44-Север	2,5	Новый Орлеан, Лос-Анджелес	Франция 30186	44-Север	9	Кувейт (арабы)	30-Север	9,5-Кувейт
				24-Палестинцы
9019 9019 Северный Парма, Италия	Канарские острова	29-Север	18.3
Коппаро, Сардиния	44-Север	31,1	Окинава, Япония	26-Север	1,9
Крк, Хорватия	44-Север	9	44-Север	23-Север	0,8
Округ Олмстед, Миннесота	44-Север	122	Бомбей (Парсис)	19-Север	26
Верхние Пиренеи	2819 90-Северные Пиренеи, Франция	39.6	Ньюкасл, Австралия	33-Юг	32,5
Бостон, Массачусетс	42-Север	41	Кейптаун, Южная Африка	36-Юг	10,9 -1870				Трехцветный / Ориенталс
Бостон, Массачусетс	Сассари, Сардиния	41-Север	69	Хобарт, Тасмания	43-Юг	68