Атрофия нейрогенная: Нервно-мышечные и мышечные заболевания

Содержание

Современные подходы к лечению нейрогенной эректильной дисфункции

Авторы: А.Н. Шридхарани, У.О. Брант, США

Нейрогенная эректильная дисфункция (ЭД) — тип нарушений эрекции, развивающихся вследствие периферических, центральных или сочетанных неврологических расстройств. ЭД преимущественно нейрогенной этиологии составляет 10-19% всех случаев ЭД.Нейроанатомия и нейрофизиология эрекции

Половой член иннервируется нервами, происходящими из спинного мозга и периферических ганглиев. Регуляция эрекции осуществляется автономными (парасимпатическим и симпатическим) и соматическими отдельными и интегрированными сигнальными путями. Автономные нейроны происходят из спинного мозга и периферических ганглиев симпатической и парасимпатической системы соответственно. Сливаясь, они формируют кавернозные нервы, иннервирующие предстательную железу, кавернозные тела и губчатое тело, регулируя тумесценцию и детумесценцию. Соматические нервы получают информацию из кожи полового члена, головки пениса и уретры через дорсальный пенильный и срамной нервы и посылают ее в спинной мозг. Соматические нервы также инициируют сокращение седалищно- и бульбокавернозных мышц.

Эрекция возникает после стимуляции кавернозного и тазового парасимпатических нервных сплетений. Стимуляция симпатического ствола вызывает детумесценцию. Рефлекторный эректильный ответ требует интактной крестцовой рефлекторной дуги. Тактильные и сенсорные сигналы воспринимаются соматическими сенсорными нервами и интегрируются с парасимпатическими ядрами крестцового отдела спинного мозга, что индуцирует эрекцию посредством холинергических сигнальных путей. Эти рефлексогенные эрекции остаются интактными при повреждении вышерасположенных мотонейронов. В то же время психогенные эрекции могут наблюдаться и при нарушенной крестцовой рефлекторной дуге, поскольку возникают путем активации центральных путей зрительными, слуховыми, тактильными или обонятельными раздражителями с последующей передачей сигнала по симпатическим волокнам. Психогенные эрекции отличаются меньшей ригидностью, что объясняется более низкой концентрацией нейронов в тораколюмбальном симпатическом пути по сравнению с парасимпатическим путем из крестцового отдела спинного мозга.

Соматосенсорные пути, обеспечивающие эрекцию, начинаются в уретре, коже и головке, причем в головке пениса концентрация афферентных нервов примерно в 10 раз выше, чем в его теле. Эти нервные окончания, сливаясь с волокнами других сенсорных нервов, формируют дорсальный пенильный нерв. Через срамной нерв они входят в S2-4 нервные корешки и заканчиваются в нейронах спинного мозга и вставочных нейронах. Нервные пучки дорсального нерва содержат синтазу оксида азота, обычно присутствующую в автономных нервах. Стимуляция симпатической цепи может возникать вследствие вызванных потенциалов дорсального нерва, и наоборот.

Соматомоторная иннервация полового члена происходит из ядра Онуфа в S2-4 спинальных сегментах. Эти нервы распространяются в седалищно- и бульбокавернозные мышцы и при активации вызывают их сокращение, необходимое для ригидной фазы эрекции. Стимуляция соматомоторных путей также может осуществляться под симпатическим контролем, при этом адренергическая стимуляция вызывает сокращение вышеуказанных мышц во время эякуляции. Кроме того, соматомоторные спинальные рефлексы могут инициироваться при стимуляции гениталий.

Супраспинальные регионы, отвечающие за возникновение и поддержание эрекции, включают медиальную миндалину, медиальную преоптическую область (МПО), паравентрикулярное ядро (ПВЯ), периакведуктальное серое вещество, вентральную покрышку и др. В экспериментальных исследованиях электрическая стимуляция МПО, ПВЯ и гиппокампа вызывала эрекцию. Ключевыми нейротрансмиттерами в ядрах гипоталамуса, играющими роль в физиологии эрекции, являются окситоцин и вазопрессин.

Супраспинальные пути наиболее вероятно активируются путем центральной нервной активации при сексуальном возбуждении. Изображения головного мозга мужчин, полученные с применением позитронно-эмиссионной томографии и функциональной магнитно-резонансной томографии, различаются при визуальной стимуляции (фото или видео сексуального характера) и в сексуально нейтральной обстановке. При этом наибольшие различия наблюдались в нижних лобных долях, нижних височных долях, островковой извилине и затылочных долях, каждая из которых, по-видимому, участвует в обработке различных стимулов.

Заболевания нервной системы, вызывающие ЭД

Травма спинного мозга (ТСМ). ЭД является частым последствием ТСМ (до 80%), возникающим вследствие нарушения необходимых для эрекции нервных путей. Тяжесть ЭД зависит от уровня и протяженности повреждения спинного мозга, а также от времени, прошедшего после травмы. Рефлексогенные эрекции могут наблюдаться при поражениях выше L3 и L4, когда эректильная спинальная рефлекторная дуга остается неповрежденной. Появление рефлексогенных эрекций является сигналом завершения периода шока спинного мозга. ЭД при ТСМ ассоциируется с резким снижением качества жизни мужчин.

Цереброваскулярная катастрофа. Инсульт может развиваться в любом отделе головного мозга, среднего мозга, ствола и спинного мозга и в зависимости от локализации вызывать сексуальную дисфункцию различной степени. Частота развития ЭД у пациентов, перенесших инсульт, составляет 17-48%. Ишемические инсульты в правом полушарии влияют на эрекцию в большей степени, чем левосторонние. Постинсультная сексуальная дисфунция имеет многофакторную этиологию, при этом значимую роль играют функциональные нарушения, психологический и эмоциональный статус.

Эпилепсия. Иктальная и/или постиктальная ЭД наблюдается у 3-58% мужчин с эпилепсией. На развитие сексуальной дисфункции у таких больных влияют неврологические, гормональные, ятрогенные, психиатрические и психосоциальные факторы.

Рассеянный склероз (РС). Распространенность ЭД у мужчин с РС достигает 70%. От манифестации первых симптомов РС до развития эректильной и сексуальной дисфункции проходит в среднем 9 лет. У мужчин с РС и ЭД часто сохраняются ночные и психогенные эрекции, наличие последних является индикатором поражения спинного мозга.

Сексуальную дисфункцию при РС можно классифицировать на три категории: первичная (вследствие РС-индуцированного неврологического дефицита), вторичная (обусловлена физическими нарушениями и воздействием препаратов, применяющихся для лечения РС) и третичная (вследствие психологических, социальных и культурных проблем, ассоциированных с РС).

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся моторными и немоторными симптомами. ЭД относится к немоторным симптомам и определяется у 50-69% мужчин с БП. Помимо эректильной при БП также страдают эякуляторная и оргазмическая функции. Как известно, эрекция и сексуальное возбуждение регулируются дофаминовыми сигнальными путями, которые нарушаются при БП. Соответственно, дофаминергическая терапия может улучшать эректильную функцию у мужчин с БП и иногда вызывать гиперсексуальность.

Множественная системная атрофия (МСА) – нейродегенеративное заболевание неизвестной этиологии, при котором ЭД является ранним индикатором (на момент установления диагноза обнаруживается у 40% мужчин). Как и в случае БП, при МСА поражаются дофаминергические пути головного мозга, необходимые для сексуального возбуждения. Как и при других неврологических заболеваниях, вызывающих ЭД, в развитие сексуальной дисфункции при МСА вносят вклад психосоциальный стресс, изменение внешнего вида, патологическая усталость, нарушение тонких движений, ограничения в подвижности и сниженная самооценка вследствие потери независимости.

Расщепление позвоночника (Spina bifida, SB) – группа нарушений развития, возникающих вследствие дефектов закрытия нервной трубки. ЭД наблюдается примерно у 75% мужчин с SB, при этом тяжесть нарушения эректильной функции зависит от уровня неврологического дефекта (более тяжелая ЭД отмечается при дефектах выше Т10).

ЭД также может развиваться при

периферических неврологических нарушениях, связанных с диабетической нейропатией, повреждением нервов при операциях на предстательной железе и других органах малого таза и т. п.

Ведение нейрогенной эректильной дисфункции

В руководстве по ведению ЭД Американской урологической ассоциации (AUA) указывается, что ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ‑5) являются первой линией терапии ЭД, кроме случаев, когда эти препараты противопоказаны. Силденафил (первый ингибитор ФДЭ‑5) был внедрен в клиническую практику в 1998 г. и произвел революцию в лечении ЭД благодаря широкой применимости, высокой эффективности и безопасности. Механизм действия ингибиторов ФДЭ‑5 связан с предотвращением гидролиза циклического гуанозинмоносфата в кавернозных телах полового члена.

Травма спинного мозга. Пероральные ингибиторы ФДЭ‑5 являются первой линией терапии НЭД у мужчин, перенесших ТСМ. Во всех недавних исследованиях в данной популяции ингибиторы ФДЭ‑5 по сравнению с плацебо улучшали эректильную функцию, оцениваемую по IIEF, независимо от уровня повреждения спинного мозга и оценки по шкале Американской ассоциации спинальной травмы (ASIA).

Moemen и соавт. сравнивали удовлетворенность пациентов различными типами лечения ЭД, в том числе применением силденафила в монотерапии, интракавернозными инъекциями (ИКИ) и вакуумными эрекционными устройствами (ВЭА), с последующим назначением силденафила. 70% мужчин, получавших вазоактивную терапию, предпочли принимать силденафил вместо ИКИ, а использованием ВЭУ не были удовлетворены все пациенты этой группы [60].

У пациентов с ТСМ силденафил значительно повышает продолжительность эрекций. Gans и соавт. установили, что лечение силденафилом увеличивает этот показатель в среднем до 10 мин по сравнению с исходными 8,4 мин. Кроме того, мужчины группы силденафила были в большей степени уверены в своей способности поддерживать эрекцию по сравнению с предшествующими методами терапии, в частности ВЭУ [65].

Soler и соавт. [69] сравнивали эффективность силденафила с варденафилом и тадалафилом у мужчин с ТСМ. Силденафил был эффективен у 85% пациентов, тогда как варденафил и тадалафил – у 72 и 75% больных соответственно. Силденафил также ассоциировался с более ригидными и более длительными эрекциями.

Использование силденафила повышает удовлетворенность пациента и партнера после первичной терапии. В исследовании Sanches Ramos и соавт. [67] 88,2% пациентов и 85% партнеров отметили значительное улучшение сексуальной удовлетворенности и общей удовлетворенности независимо от исходной степени ЭД или уровня повреждения спинного мозга.

На успешность терапии ингибиторами ФДЭ‑5 при ТСМ-ассоциированной ЭД влияют различные факторы. В частности, повреждение мотонейронов на уровне не выше Т12 связано с высокой вероятностью ответа и потенциальной эффективностью более низких доз. Наличие резидуальных эрекций после травмы и неполная ТСМ (ASI-A vs ASIB-D) также являются благоприятными прогностическими факторами.

Побочные эффекты (ПЭ), связанные с лечением ингибиторами ФДЭ‑5, имеют легкий или умеренно выраженный и транзиторный характер и, как правило, уменьшаются при условии продолжения терапии. Наиболее частые побочные реакции включают головную боль, диспепсию, покраснение лица и головокружение (особенно при травмах шейного и верхнего грудного отделов спинного мозга). Автономная дизрефлексия (опасный для жизни феномен, характеризующийся брадикардией, гипертензией, покраснением лица и головной болью), ассоциированная с ТСМ выше Т6, при использовании ингибиторов ФДЭ‑5 не регистрировалась. Также у пациентов с ТСМ и ЭД, получавших эти препараты, не отмечено ни одного случая приапизма или смерти.

В целом следует отметить, что ингибиторы ФДЭ‑5 играют ключевую роль в лечении ЭД после спинальных травм. Легкость применения и хорошая переносимость значительно повышают удовлетворенность от терапии и улучшают качество жизни пациентов.

Rafael и соавт. [73] провели открытое проспективное исследование, в котором оценивали влияние силденафила 50 мг в режиме «по требованию» на депрессивные симптомы у мужчин с БП. Эрекции улучшились приблизительно у 85% пациентов, и 75% также отметили уменьшение депрессивных симптомов. Силденафил хорошо переносился и не вызывал значимых ПЭ.

Fowler и соавт. [75] в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании сравнивали эффективность силденафила и плацебо у мужчин с РС. В группе силденафила наблюдалось 4-кратное увеличение успешных реакций (96 vs 24% в группе плацебо). Силденафил также значительно улучшал сексуальную удовлетворенность, общую удовлетворенность и качество жизни. В исследовании Lombardi и соавт. [71] эффективность тадалафила у мужчин с РС составила 78%. Существенные ПЭ в этих двух исследованиях не регистрировались.

В проспективном рандомизированном плацебо- контролированном исследовании Palmer и соавт. применяли силденафил в двух дозах (25 и 50 мг) у пациентов с SB и ЭД. Общий ответ на терапию оценивался по Международному индексу эректильной функции (The international index of erectile function, IIEF) и субъективной оценке ригидности эрекции. В результате силденафил продемонстрировал дозозависимое повышение частоты и продолжительности эрекций, а также улучшение уровня удовлетворенности.

Эпилепсия. Ингибиторы ФДЭ‑5 являются потенциальными проконвульсантами, что требует осторожности при их назначении пациентам с эпилепсией. Тем не менее, по данным исследований, это осложнение встречается очень редко. ФДЭ‑5 могут проявлять проконвульсантный эффект за счет снижения эпилептического порога (вероятно, вследствие нарушения сна или усугубления синдрома обструктивного апное сна), а также специфических изменений ЭКГ (только тадалафил).

Апоморфин – неселективный агонист D₁/D₂-рецепторов дофамина – может назначаться в виде инъекций или сублингвально. Препарат обладает умеренной эффективностью и хорошей переносимостью при лечении легкой ЭД. Тем не менее в исследованиях была показана более низкая эффективность апоморфина по сравнению с пероральным силденафилом [81, 82]. Апоморфин применяется для уменьшения немоторных симптомов БП; у мужчин с БП сообщалось о таких ПЭ препарата, как спонтанные эрекции и гиперсексуальность. Соответственно, апоморфин может использоваться в ведении ЭД у пациентов с БП, однако его не следует рассматривать как альтернативу силденафилу.

Локальные методы

Интракавернозная терапия подразумевает введение вазоактивных агентов в кавернозные тела полового члена с целью релаксации гладких мышц и индукции эрекции.

В 1983 г. Brindley осуществил ИКИ фентоламина трем мужчинам с тяжелой спинальной травмой; у пациентов наблюдалась адекватная эрекция. С тех пор было опубликовано большое количество сообщений об эффективности интракавернозного введения фентоламина, папаверина, простагландина, вазоактивного интестинального пептида и их комбинаций. Высокая эффективность этих агентов при НЭД обусловлена тем, что они действуют локально, в обход нервных путей. Локальная терапия, как правило, считается методом второй линии после недостаточного ответа на ингибиторы ФДЭ‑5. Кроме того, локальные препараты при неправильном использовании могут вызывать тяжелые осложнения (к примеру, приапизм), а инъекции могут ассоциироваться с интенсивной болью. Этим объясняется высокая частота отказа пациентов от интракавернозной терапии.

Папаверин – опийный алкалоид, действующий как неспецифический ингибитор ФДЭ и повышающий внутриклеточную концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что вызывает расслабление гладких мышц. ИКИ папаверина были первой клинически эффективной фармакотерапией ЭД; в ранних исследованиях полная эрекция достигалась примерно у половины пациентов.

Алпростадил/простагландин Е1 (PGE1). Алпростадил является мощным вазодилататором и гладкомышечным релаксантом, идентичным природному PGЕ1, который связывается со специфическими рецепторами на гладкомышечных клетках и активирует внутриклеточную аденилатциклазу с последующей продукцией цАМФ, что, в свою очередь, индуцирует расслабление посредством системы вторичных мессенджеров. PGE1 – единственная форма интракавернозной терапии, одобренная FDA США. В клинических исследованиях частота ответа составляла 40-80%. Наиболее частым ПЭ является боль в половом члене, не связанная с собственно инъекцией.

Алпростадил также может вводиться интрауретрально с помощью устройства MUSE (Medicated Urethral System For Erections). Однако эта форма терапии у пациентов с ТСМ продемонстрировала неоднозначную результативность. Наиболее эффективной в этой популяции является доза 1000 мкг. У многих мужчин, не использующих констрикционное кольцо, MUSE-терапия часто ассоциируется с гипотензией.

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) – нейротрансмиттер, регулирующий кровоток, секрецию и мышечный тонус посредством интракорпоральной активации аденилатциклазы и расслабления гладких мышц. VIP увеличивает внутриклеточную концентрацию цАМФ, не влияя на уровни цГМФ. При самостоятельном введении VIP не может индуцировать эрекцию, что требует его комбинирования с фентоламином или папаверином. Основные ПЭ включают покраснение лица и головную боль. VIP в комбинации с фентоламином в настоящее время применяется в Великобритании и Западной Европе.

Фентоламин блокирует постсинаптические адренергические α₁-рецепторы, предотвращая сокращение гладких мышц. Однако он также воздействует на α₂-рецепторы, что может противодействовать данному эффекту. Вследствие этого фентоламин используется только в составе комбинированных препаратов с папаверином, алпростадилом или VIP.

Комбинированная интракавернозная терапия отличается высокой эффективностью при ТСМ и имеет ряд преимуществ, включая снижение стоимости дозы и частоты ПЭ, поскольку каждый компонент используется в более низкой дозировке. Применение комбинированных ИКИ при других формах ЭД изучено недостаточно. В целом они назначаются в качестве второй линии терапии при недостаточной эффективности ингибиторов ФДЭ‑5 или у пациентов с повышенным риском гипотензии (например, при МСА).

Вакуумные эрекционные устройства подразумевают помещение полового члена в прозрачную пластиковую трубку, в которой с помощью вакуумной помпы создается отрицательное давление, что вызывает приток крови к пенису и эрекцию. После увеличения полового члена на его основание помещается констрикционное кольцо. При использовании данного метода многие мужчины жалуются на кровоподтеки, ощущение «холодного» полового члена и боль, связанную с наложением констрикционного кольца. В некоторых популяциях пациентов с ЭД эффективность ВЭУ может достигать 90%. Основным преимуществом метода является его неинвазивность; недостатки включают стоимость (не покрывается медицинской страховкой), отсутствие спонтанности и искусственность эрекции.

Хирургическое лечение

До введения в клиническую практику ингибиторов ФДЭ‑5 основу лечения ЭД составляли ИКИ и протезирование полового члена (ППЧ). При ППЧ в кавернозные тела имплантируются раздуваемые или гибкие стержни, обеспечивающие необходимую для полового акта ригидность. Выбор имплантата обычно зависит от функциональных способностей и анатомии пациента, предпочтения врача и хирургической техники.

Zerman и соавт. выполнили ППЧ 245 мужчинам с неврологическими нарушениями, обусловленными спинальной травмой, опухолью центральной нервной системы (ЦНС), инфекцией ЦНС, РС или SB. Средний период наблюдения у 195 пациентов составил 7,2 года; 50 пациентов вышли из-под наблюдения вследствие смерти или неврологических причин. Интересно, что у 135 больных основной целью ППЧ была коррекция недержания мочи и оптимизация интермиттирующей катетеризации. Среди пациентов, у которых процедура осуществлялась по поводу ЭД, удовлетворены операцией были 82% (и 67% их партнеров). Осложнения включали инфекцию (5%), перфорацию (0-18%) и техническую дисфункцию (7-33%). Частота перфорации была наиболее высокой при использовании гибких протезов, помещаемых через субкорональный разрез. После внедрения подлобковой техники операции частота этого осложнения существенно снизилась.

Заключение

Ингибиторы ФДЭ‑5, такие как силденафил, кардинальным образом изменили ведение ЭД, и нейрогенная ЭД не является исключением. Эти препараты высокоэффективны и безопасны у большинства мужчин с нейрогенной ЭД; тем не менее следует проявлять осторожность при их назначении больным с ТСМ, МСА и, возможно, БП. ВЭУ – минимально инвазивный и достаточно эффективный метод, однако многие пациенты отказываются от его применения вследствие боли, сложности использования и «холодного» полового члена. Интракавернозная терапия отличается высокой эффективностью у больных с ТСМ, однако в других популяциях пациентов с ЭД изучена недостаточно. Хирургическое лечение, как и ИКИ, является второй линией терапии и также может применяться для коррекции нарушений мочеиспускания. В то же время у больных с нейрогенной ЭД оперативное лечение ассоциируется с повышенной частотой инфекций и перфораций по сравнению с неврологически интактными мужчинами. Другие методы лечения ЭД, такие как генная терапия или введение стволовых клеток, пребывают на начальном этапе исследований.

В целом, нейрогенная эректильная дисфункция остается непростой для диагностики и лечения формой ЭД. Следует понимать, что многие мужчины с неврологическими расстройствами могут иметь ЭД, не связанную непосредственно с нарушением нейроэректильной оси. Соответственно, перед назначением лечения такие больные должны быть тщательно обследованы для исключения других заболеваний или состояний, способных вызывать ЭД.

В последние годы более высокий уровень представлений о сексуальной функции привел к росту выявляемости нейрогенной ЭД. Эта тенденция должна повысить качество жизни мужчин с неврологической патологией, поскольку данный параметр в значительной степени зависит от сексуальной функции.

Список литературы находится в редакции.

Shridharani A. N., Brant W. O. The treatment of erectile dysfunction in patients with neurogenic disease. Transl Androl Urol 2016; 5 (1): 88-101.

Перевел с англ. Алексей Терещенко

Синдром Вольфрама, неполная форма. Клинический случай | Дианов

Аннотация

Описаны клиническая картина синдрома Вольфрама у ребенка и данные динамического наблюдения за больным. Диагностика синдрома Вольфрама требует времени, поскольку клинические симптомы проявляются не в момент манифестации заболевания, а, как правило, лишь через несколько лет. Этапность проявлений также варьирует. По данным литературы, нейросенсорная тугоухость отмечается во 2-м десятилетии, а атония мочевого пузыря развивается только к 3-му десятилетию. В данном случае начальные проявления нарушения иннервации мочевого пузыря в виде его дисфункции проявились уже на 1-м году, а нейросенсорная тугоухость сформировалась к 4-му году заболевания. Атрофия диска зрительного нерва у пациента развилась, как и в других исследованиях, в течение 1-го года после начала сахарного диабета. Данный клинический случай подтверждает вариабельность клинической симптоматики синдрома Вольфрама. Последовательность развития всей картины заболевания (в данном случае имеет место неполная форма синдрома — отсутствие несахарного диабета) не всегда совпадает с классическим течением синдрома, что затрудняет своевременную диагностику.

Синдром Вольфрама — один из наиболее распространенных синдромов, ассоциированных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Синдром, известный также как DIDMOAD-синдром (акроним основных его составляющих: несахарный и сахарный диабет — diabetes insipidus, diabetes mellitus, оптическая атрофия — optic atrophy, тугоухость — deafness), наследуется аутосомно-рецессивно. Всего 20 лет назад, в 1998 г. T. Strom [1] картировал ген WFS1 синдрома Вольфрама, который расположен на коротком плече 4-й хромосомы в положении 16 (4p.16.1). Результатом экспрессии данного гена является трансмембранный гидрофобный гликопротеин — вольфрамин. Этот транспортный белок играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в β-клетках поджелудочной железы и в нервной системе. К настоящему времени обнаружено около 150 мутаций этого гена, затрагивающих любые его участки. В 95% случаев имеют место миссенс- и нонсенс-мутации, а также делеции в 8-м экзоне гена. В результате нарушения структуры белка происходит гибель клеток нервной ткани и β-клеток поджелудочной железы. Как правило, первым признаком синдрома Вольфрама является сахарный диабет. Он диагностируется обычно в 4–6-летнем возрасте. Остальные составляющие синдрома появляются чаще во 2-м и 3-м десятилетиях. Несахарный диабет при синдроме Вольфрама часто развивается в скрытой форме и проявляется ранним и стойким снижением относительной плотности мочи. На фоне дисфункции автономной нервной системы у пациентов часто возникает дилатация мочевыводящих путей — от незначительного расширения мочеточника до гидронефроза с увеличением мочевого пузыря. Глухота при этом синдроме чаще выявляется лишь на аудиограммах, преимущественно в диапазоне высоких частот [2, 3].

Достоверные данные о распространенности синдрома отсутствуют. Основываясь на данных о частоте оптической атрофии при юношеской форме сахарного диабета (1:148), распространенность DIDMOAD-синдрома должна составлять 1 на 100 000 детей. В Англии его распространенность существенно ниже (1 на 770 000). Оба пола поражаются с одинаковой частотой [3].

Для постановки диагноза достаточно сочетание неаутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета и атрофии зрительного нерва у пациента моложе 30 лет [4]. Клиническая картина синдрома Вольфрама достаточно вариабельна: иногда имеют место только сахарный диабет и атрофия зрительного нерва, иногда все компоненты DIDMOAD-синдрома. Поэтому клиницисты различают неполную и полную форму DIDMOAD-синдрома [5].

Описание случая

Пациент З., 14 лет, поступил в феврале 2017 г. в эндокринологическое отделение ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2» с жалобами (со слов мамы) на нестабильные показатели гликемии при самоконтроле (от 3,6 до 15 ммоль/л), низкие темпы роста, эпизоды недержания мочи в ночное время.

Из анамнеза: сахарный диабет выявлен в январе 2010 г. (в 6 лет), HbA₁_c — 10,9%, типичная манифестация с кетоацидозом. В сентябре 2010 г. при обследовании обнаружены дисфункция мочевого пузыря, конституциональная низкорослость, миопия ОU средней степени, частичная атрофия диска зрительного нерва (ДЗН).

Наследственность: отягощена по сахарному диабету 2-го типа. Рост мамы — 152 см, рост отца — 170 см.

Течение заболевания относительно стабильное, без кетоацидоза. HbA₁_c в пределах 6,6–8,2%. Хронических осложнений сахарного диабета, таких как сенсорно-моторная полинейропатия, хайропатия, нефропатия и кардиопатия, не выявлено. Пациент находился на базис-болюсной интенсифицированной инсулинотерапии в режиме многократных инъекций инсулина (при помощи шприц-ручек).

При офтальмологическом осмотре частичная атрофия ДЗН в динамике не нарастала, однако спустя 2 года после начала заболевания появились миелиновые волокна слева. Через 4 года после начала заболевания пациент стал жаловаться на снижение слуха. При аудиографии была выявлена двусторонняя нейросенсорная тугоухость 2-й степени.

В январе 2016 г. был направлен в НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра Минздрава России (Москва) на консультацию, где был проведен анализ гена WFS1 (MIM#:606201, референсная последовательность NM_006005.3) методом параллельного секвенирования на панели custom Ampliseq_DM_HI. Была обнаружена гетерозиготная мутация — мисенс c.1998G>A:p.W666X, а также гетерозиготная мутация — делеция c.1051_1052insACCTGTCCTTCATCTCCA:p.351_357insYLSFISN, что в конечном счете подтверждает наличие у пациента синдрома Вольфрама. В марте 2016 г. была проведена кохлеарная имплантация.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования (февраль 2017 г.)

Симптомов интоксикации нет. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе не ощущается. Физическое развитие низкое, повышенного питания. Телосложение правильное. Масса тела 46 кг, рост 145 см; SDS роста –1,97. ИМТ 21,9 кг/м²; SDS массы тела +1,1. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, умеренной влажности. Периферические лимфоузлы не увеличены. Подкожный жировой слой развит избыточно, распределен равномерно. Липодистрофии в местах инъекций инсулина на плечах диаметром до 2,5 см. Внутренние органы — без особенностей. Данные лабораторного и инструментального обследований, а также консультаций специалистов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты лабораторно-инструментального обследования пациента с неполной формой синдрома Вольфрама

Параметр	Значение
HbА₁_c, %	7,6
Антитела к инсулину, Ед/мл (норма до 10)	4,2
Антитела к глутаматдекарбоксилазе	Не обнаружены
Антитела к β-клеткам поджелудочной железы	Не обнаружены
Гликемия, ммоль/л	5,3–12,5
Анализ мочи по Зимницкому
Диурез, мл
общий	2155
дневной	1300
ночной	855
Относительная плотность	1010–1016
УЗИ брюшной полости	Реактивное состояние поджелудочной железы. Перегиб желчного пузыря
УЗИ почек, мочевого пузыря	Размеры почек в пределах возрастной нормы. Мочевой пузырь: V=226,0 cм³, после миксции V=111,0 см³. Остаточная моча 49%
Рентгенография кистей рук	Костный возраст соответствует 13,5–14 годам (отсутствует синостоз I пястной кости)
ЭКГ	Синусовая тахикардия. ЧСС 103–110 в минуту. Нормальное положение электрической оси сердца
Офтальмоскопия	OU спокойны. Передний отрезок не изменен. Оптические среды прозрачны, равномерное побледнение зрительного нерва, умеренно выражен симптом Кестенбаума (уменьшение количества капилляров на ДЗН), артерии сужены, OS — миелиновые волокна. Границы четкие. Вены умеренно полнокровны, ход не изменен. Диссоциация пигмента. Неполная атрофия дисков зрительных нервов
Невролог	Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря
Сурдолог	Двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени
Уролог	Дисфункция мочевого пузыря

В результате обследования выставлен следующий диагноз:

Основное заболевание: синдром Вольфрама (инсулинзависимый сахарный диабет; двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени; неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря). Сопутствующие заболевания: конституциональная низкорослость. Избыточная масса тела.

Лечение

Инсулинотерапия (всего 24 ЕД ≈ 0,6 ЕД/кг):

перед завтраком инсулин лизпро (Хумалог) — 4 ЕД

перед обедом инсулин лизпро — 5 ЕД

перед ужином инсулин лизпро — 6 ЕД

в 22⁰⁰инсулин гларгин (Лантус) — 9 ЕД.

Исход и результаты последующего наблюдения

В настоящее время пациент наблюдается в Эндокринологическом центре ГБУЗ Тверской области «КДБ №2».

Обсуждение

Диагностика синдрома Вольфрама требует времени, поскольку клинические симптомы проявляются не в момент манифестации заболевания, а как правило, только через несколько лет. В настоящее время описаны различные комбинации клинических проявлений синдрома [6]. Этапность проявлений также варьирует. По данным литературы [7], нейросенсорная тугоухость отмечается во 2-м десятилетии, а атония мочевого пузыря только к 3-му десятилетию. В данном случае начальные проявления нарушения иннервации мочевого пузыря в виде его дисфункции проявились уже на 1-м году, при этом данных о формировании гидронефроза и мегауретера на момент обследования получено не было. Нейросенсорная тугоухость сформировалась к 4-му году заболевания при отсутствии несахарного диабета.

Развитие атрофии диска зрительного нерва у пациента совпадает с данными предыдущих исследований данного синдрома у детей — в течение 1-го года после начала сахарного диабета [8–10]. Миелинизация нервных волокон диска зрительного нерва в данном случае лишь усугубляет клиническую симптоматику заболевания. Острота зрения при этой аномалии составляет 0,01–1,0. Снижение остроты зрения обычно отмечают при поражении макулы. У 50% пациентов с миелиновыми волокнами диска зрительного нерва выявляют осевую миопию, которая может достигать –20,0 дптр. В развитии амблиопии при этом синдроме важную роль наряду с рефракционными факторами играет экранирующее действие миелина. Дефекты поля зрения варьируют от расширения слепого пятна до центроцекальных скотом, что зависит от площади миелиновых «хвостов» [10]. Отсутствие антител к глутаматдекарбоксилазе и β-клеткам поджелудочной железы подтверждает неаутоиммунную природу сахарного диабета, что характерно для синдрома Вольфрама. Наличие гетерозиготной мутации в виде мисенса и делеции (характеризующихся умеренной потерей белка) ассоциируется с тяжестью проявления синдрома у данного пациента: сахарный диабет неаутоиммунный, двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени, неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря. В динамике отмечается ухудшение зрения до –10,0 дптр. В настоящее время проводится медикаментозная коррекция атонии мочевого пузыря, однако прогноз в отношении зрения остается неблагоприятным.

Заключение

Данный клинический случай подтверждает вариабельность симптоматики синдрома Вольфрама. Последовательность развития всей картины заболевания (в данном случае имеет место неполная форма синдрома) не всегда совпадает с классическим течением синдрома, что затрудняет своевременную диагностику.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Законный представитель пациента дал письменное согласие на публикацию медицинской информации в рамках настоящей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1. Strom T. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness (Didmoad) caused by mutations in a novel gene (Wolframin) coding for a predicted transmembrane protein. Hum Mol Genet. 1998;7(13):2021-2028. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/7.13.2021

2. Barrett TG, Bundey SE. Wolfram (Didmoad) syndrome. J Med Genet. 1997;34(10):838-841. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.34.10.838

3. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK Nationwide Study of wolfram (Didmoad) syndrome. The Lancet. 1995;346(8988):1458-1463. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(95)92473-6

4. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Ремизов О.В., и др. Генетика сахарного диабета у детей и подростков. Пособие для врачей. — М.: Эндокринологический научный центр РАМН, 2003. [Dedov II, Kuraeva TL, Remizov OV, et al. Genetica sakharnogo diabeta u detey i podrostkov. Guidelines For Doctors. Moscow. 2003. (In Russ.)].

5. Кураева Т.Л., Зильберман Л.И. Случай нетипичного течения DIDMOAD-синдрома. // Сахарный Диабет. — 2000. — Т. 3. — №1. — С.43-45. [Kuraeva TL, Zil’berman LI. Sluchay netipichnogo techeniya DIDMOAD-sindroma. Diabetes Mellitus. 2000;3(1):43-45. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5744

6. Гришина Д.Ю. Клинические варианты и молекулярная основа Didmoad-синдрома: Дис. … канд. мед. наук. — М. 2013. [Grishina DYu. Klinicheskie varianty i molekulyarnaya osnova Didmoad-sindroma: Dissertation. Moscow. 2013. (In Russ.)].

7. Силкина М.И., Белякова Н.А., Ларева А.В., и др. Синдром Вольфрама (клиническое наблюдение) // Верхневолжский медицинский журнал. — 2016. — Т. 15. — №3. — С. 42-43. [Silkina MI, Belyakova NA, Lareva AV, et al. DIDMOAD-syndrome (clinical observation). Upper Volga Medical Journal. 2016;15(3):42-43. (In Russ.)].

8. Farmer A, Ayme S, de Heredia ML, et al. Euro-WABB: an eu rare diseases registry for Wolfram syndrome, alstrom syndrome and Bardet-Biedl syndrome. BMC Pediatr. 2013;13(1):130. doi: https://doi.org/10.1186/1471-2431-13-130

9. Табеева К.И., Белая Ж.Е., Арутюнян Д.Б., и др. Didmoad синдром. Клинический разбор. // Сахарный диабет. — 2004. — Т. 7. — №2. — С. 60-64. [Tabeeva KI, Belaya ZhE, Arutyunyan DB, et al. Didmoad sindrom. Klinicheskiy razbor. Diabetes Mellitus. 2004;7(2):60-64. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5611

10. Зрительные функции и их коррекция у детей: Руководство для врачей. / Под ред. Аветисова С.Э., Кащенко Т.П., Шамшиновой А.M. — М. 2005. [Avetisov SE, Kashchenko TP, Shamshinova AM, Editors. Zritel’nye Funktsii I Ikh Korrektsiya U Detey. Guidelines For Doctors. Moscow. 2005. (In Russ.)].

Лечение нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей у больных рассеянным склерозом

Рассеянный склероз – наиболее распространенное нейровоспалительное заболевание центральной нервной системы – часто сопровождается нарушениями мочеиспускания. Как следствие, значительно снижается качество жизни пациентов и создается угроза поражения верхних мочевыводящих путей. На сегодняшний день пациентам с нейрогенным мочевым пузырем на фоне рассеянного склероза могут быть предложены различные варианты лечения, от консервативных до инвазивных и хирургических. Выбор метода лечения зависит от характера дисфункции, наличия симптомов накопления, опорожнения или их сочетания.

М-холиноблокаторы, используемые для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора

Введение

Рассеянный склероз (РС) – наиболее распространенное нейровоспалительное заболевание центральной нервной системы и ведущая причина расстройств мочеиспускания у неврологических пациентов. Нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей (НДНМП) проявляется в среднем через восемь лет после диагностирования РС. Однако нередко расстройства мочеиспускания становятся первыми симптомами заболевания [1]. Частота встречаемости НДНМП увеличивается пропорционально длительности РС и достигает 100% у пациентов, страдающих РС более десяти лет [2]. Нарушения мочеиспускания оказывают колоссальное влияние на качество жизни больных РС [3, 4], что обусловливает высокую потребность в коррекции НДНМП у данной группы пациентов.

Клинически НДНМП включает в себя симптомы накопления и опорожнения. К симптомам накопления относятся ургентность (неотложность позыва к мочеиспусканию), учащенное мочеиспускание в дневное и ночное время, невозможность удержать мочу на фоне позыва (ургентное недержание мочи), к симптомам опорожнения – слабый напор мочи, необходимость напрягать переднюю брюшную стенку при мочеиспускании или надавливать на нее, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. Характер симптомов определяется локализацией очагов демиелинизации в нервной системе [5–7].

При супрасакральной краниальной локализации патологического очага (выше варолиева моста) нарушается либо полностью утрачивается произвольный контроль над актом мочеиспускания. В результате отсутствия коркового контроля развивается гиперактивность детрузора, проявляющаяся симптомами накопления. Тяжесть симптомов накопления коррелирует со статусом пациента по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale) [6], где высокие значения ассоциированы с неблагоприятными уродинамическими параметрами и повышенным риском поражения верхних мочевыводящих путей [8]. При супрасакральной локализации очагов в спинном и продолговатом мозге нарушается связь и происходит дискоординация работы церебральных и спинальных центров регуляции мочеиспускания, следствием чего становятся детрузорно-сфинктерная диссинергия и нарушение опорожнения мочевого пузыря. Часто у пациентов отмечается сочетание детрузорно-сфинктерной диссинергии и гиперактивности детрузора. У таких больных на фоне учащенного мочеиспускания и ургентного недержания мочи большое количество мочи может оставаться в мочевом пузыре [5–7, 9].

Локализация очагов в сакральной части спинного мозга приводит к клинической картине детрузорной арефлексии – нарушается сократительная способность детрузора и наружного сфинктера уретры, что ведет к задержке мочеиспускания, отсутствию позывов и появлению остаточной мочи. При этом пациент может терять мочу в результате переполнения мочевого пузыря и дилатации сфинктера (ишурия парадокса) [5–7, 9]. Нарушения опорожнения могут усугубляться под действием лекарств, в частности антимускариновых препаратов и инъекций ботулотоксина в детрузор [10].

Хроническая прогрессирующая природа РС, вариабельность его проявлений, личностные особенности пациента, его отношение к симптомам нейрогенного мочевого пузыря и ожидания от лечения определяют необходимость персонализированного подхода к выбору вариантов терапии НДНМП.

Принципы лечения НДНМП у больных РС

Цель лечения нейрогенного мочевого пузыря при РС заключается прежде всего в облегчении симптомов и улучшении качества жизни пациентов. Немаловажное значение имеют защита верхних мочевыводящих путей и профилактика урологических осложнений (инфекций мочевыводящих путей, камнеобразования, почечной недостаточности).

К первой линии терапии относятся коррекция питьевого режима, тренировка мышц тазового дна и медикаментозная терапия. Ко второй – инъекции ботулинического токсина, внутрипузырная терапия, инвазивная и неинвазивная нейромодуляция и катетеризация. В некоторых случаях может быть рекомендовано хирургическое вмешательство.

Тренировка мышц тазового дна

Тренировка мышц тазового дна используется как отдельно, так и в сочетании с другими методами коррекции расстройств мочеиспускания у больных РС. В основе лечебного воздействия лежит запуск рефлекса, ингибирующего мочеиспускание, посредством активного произвольного сокращения мышц тазового дна [11], поэтому наибольшая эффективность достигается, если пациент способен сокращать мышцы промежности. Эффект от упражнений умеренный [12, 13], а доказательная база включает исследование с небольшим количеством пациентов и различными конечными точками. В работе A. Lucio и соавт. продемонстрировано, что тренировка мышц тазового дна и самостоятельно, и в комбинации с нейромышечной электростимуляцией или тибиальной нейромодуляцией уменьшала симптомы накопления у женщин с РС [14]. Среди основных преимуществ метода – доступность, неинвазивность и отсутствие противопоказаний, а потому он может быть рекомендован всем пациентам, которые могут выполнять эти упражнения.

Медикаментозное лечение

Рекомендации по фармакологическому лечению симптомов нижних мочевыводящих путей у больных РС не имеют достаточной доказательной базы и основаны преимущественно на экспертном мнении и экстраполяции результатов исследований, в которых принимали участие пациенты с нарушениями мочеиспускания ненейрогенной природы [4, 15–17].

Препаратами выбора в лечении нейрогенной детрузорной гиперактивности являются М-холиноблокаторы. Препараты второй линии – бета-3-адреномиметики, которые могут приниматься и отдельно, и в комбинации с холинолитиками. Холинолитики, реже вызывающие побочные действия со стороны центральной нервной системы, например троспий и дарифенацин, имеют преимущество у пациентов с неврологическими заболеваниями, такими как РС. Лечение рекомедуется начинать с низких доз, постепенно их увеличивая в зависимости от результативности и появления побочных эффектов. Нет однозначных рекомендаций о необходимой длительности применения М-холиноблокатора, позволяющей оценить его эффективность. S.M. Hsiao и соавт. показали, что у пациентов с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем среднее время достижения терапевтического эффекта при приеме солифенацина и толтеродина составило три месяца. Традиционно считается, что нужно попробовать как минимум два холинолитика, прежде чем сделать заключение о рефрактерности пациента к медикаментозной терапии и перейти ко второй линии лечения, включающей инъекции ботулотоксина [18].

При нарушениях опорожнения единственными рекомендованными препаратами являются альфа-адреномиметики. В отсутствие эффекта проводится нейромодуляция или периодическая катетеризация мочевого пузыря.

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы, используемые для лечения нейрогенной детрузорной гиперактивности, представлены в таблице [19–23]. Препараты блокируют мускариновые рецепторы в детрузоре и подслизистом слое мочевого пузыря, препятствуя парасимпатической активации детрузора [24]. Не все антимускариновые препараты одинаково селективны в отношении М₃-холинорецепторов, расположенных в мочевом пузыре, они могут действовать и на другие подтипы, что объясняет появление таких побочных эффектов, как сухость во рту, нарушение зрения и запоры [25, 26].

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании (2017) солифенацин и оксибутинин значимо уменьшали частоту мочеиспусканий и недержание мочи, повышая качество жизни больных с нейрогенным мочевым пузырем. Кроме того, прием этих М-холиноблокаторов приводил к улучшению уродинамических параметров, таких как максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря [27]. Для снижения частоты и выраженности побочных явлений или усиления клинического эффекта может быть использована комбинация антимускариновых препаратов с мирабегроном и/или альфа-1-адреноблокатором (например, тамсулозином), особенно у мужчин с инфравезикальной обструкцией на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Однако доказательная база подобных комбинаций основана исключительно на данных, полученных при идиопатической дисфункции нижних мочевыводящих путей [28, 29].

Метаанализы исследований, оценивавших эффективность различных М-холиноблокаторов у нейроурологических пациентов, не выявили значимых различий между препаратами этой группы [25]. Однако частота побочных эффектов была существенно ниже у более современных препаратов, таких как солифенацин, толтеродин и фезотеродин. Кроме того, в последние годы произошло переосмысление влияния антимускариновых препаратов на головной мозг. В крупном эпидемиологическом исследовании S.L. Gray и соавт. установили связь между использованием лекарств с антихолинергическим действием и деменцией в результате снижения метаболизма глюкозы в головном мозге и церебральной атрофии [30]. Использование холинолитиков способствовало уменьшению толщины коры головного мозга и расширению желудочков мозга, что важно для пациентов с РС, поскольку 43–65% из них имеют когнитивный дефицит [31–33]. Пациентам, подверженным когнитивным нарушениям, целесообразнее назначать троспия хлорид, который, будучи четвертичным амином, не проникает через гематоэнцефалический барьер [34, 35]. K. Kosilov и соавт. продемонстрировали, что у пожилых женщин с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем комбинированный прием солифенацина и троспия хлорида в высоких дозах (20 мг + 60 мг) в течение восьми недель не приводил к снижению умственных способностей [36].

Мирабегрон

Механизм действия мирабегрона, агониста бета-3-рецепторов, отличается от такового холинолитиков. У пациентов с ненейрогенными симптомами гиперактивного мочевого пузыря мирабегрон значимо уменьшает частоту мочеиспускания и количество эпизодов недержания мочи [37]. Однако данные по его эффективности и безопасности у пациентов с РС ограничены. В открытом исследовании 2017 г. A. Zachariou и соавт. продемонстрировали, что мирабегрон и десмопрессин по отдельности или в комбинации существенно снижали выраженность симптомов ургентности, количество мочеиспусканий и эпизодов недержания мочи [38].

Возможные побочные эффекты от приема мирабегрона включают гипертензию, тахикардию и головную боль [37]. Несмотря на недостаточную доказательную базу по применению у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем, мирабегрон все чаще назначается таким больным в дополнение к холинолитикам или в качестве альтернативы им.

Альфа-1-адреноблокаторы

Блокаторы альфа-1-адренорецепторов снижают стимулирующее влияние симпатической иннервации и расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря и внутреннего сфинктера, уменьшая инфравезикальную обструкцию [39]. В научной литературе мало данных об эффективности и безопасности использования альфа-1-адреноблокаторов у пациентов с НДНМП [40–43]. Только в двух исследованиях подтверждено улучшение параметров мочеиспускания у пациентов с РС на фоне приема данной группы препаратов [41, 43].

Альфа-1-адреноблокаторы – золотой стандарт лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, поэтому могут назначаться мужчинам, имеющим это доброкачественное образование и страдающим РС [4, 44, 45]. Кроме того, прием альфа-1-адреноблокаторов в комбинации с холинолитиками оправдан у пациентов с сочетанием симптомов накопления и опорожнения.

Среди наиболее распространенных побочных эффектов альфа-1-адреноблокаторов – ретроградная эякуляция и ортостатическая гипотензия.

Десмопрессин

Десмопрессин – синтетический аналог антидиуретического гормона вазопрессина, усиливающий реабсорбцию воды в собирательных трубочках почек за счет воздействия на V2-рецептор водных канальцев (аквапорин 2) [46]. Препарат временно уменьшает мочеобразование, благодаря чему может применяться в лечении больных несахарным диабетом, энурезом и ноктурией.

По данным П.Г. Шварца, дефицит вазопрессина вследствие нарушения его синтеза паравентрикулярным ядром гипоталамуса – одно из ведущих звеньев в патогенезе синдрома гиперактивного мочевого пузыря у больных РС [47].

Метаанализ 2005 г. показал, что десмопрессин эффективен в лечении ноктурии при РС. Препарат увеличивает продолжительность непрерывного сна в среднем до двух часов, что положительно сказывается на качестве жизни больных [48]. В монорежиме и комбинации с мирабегроном десмопрессин уменьшает выраженность симптомов ургентности и недержания мочи, частоту мочеиспускания, количество используемых прокладок [38, 49].

Прием препарата может сопровождаться такими побочными эффектами, как гипонатриемия (8%) [48], задержка мочи (0–8%) и головная боль (3–4%) [46]. Риск гипонатриемии повышен у женщин, пожилых людей, людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями и увеличенным суточным диурезом [50, 51]. Известно, что длительный прием десмопрессина может приводить к постепенному снижению уровня натрия, поэтому необходимо периодически контролировать уровень натрия в крови, особенно в начале лечения [52]. По рекомендациям K.V. Juul и соавт., уровень натрия исходно должен превышать 135 ммоль/л, а контрольное измерение следует проводить через неделю и месяц после начала лечения [53], далее – каждые шесть месяцев [54]. Для уменьшения риска развития гипонатриемии десмопрессин необходимо принимать один раз в сутки, после чего ограничивать употребление жидкости в течение шести – восьми часов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 усиливают релаксирующий эффект оксида азота путем повышения концентрации циклического гуанозинмонофосфата, приводящего при сексуальном возбуждении к мышечной релаксации и притоку крови к кавернозным телам. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 рекомендованы в качестве первой линии терапии нейрогенной эректильной дисфункции у больных РС [55, 56]. В ряде работ продемонстрирована их эффективность в лечении симптомов гиперактивного мочевого пузыря у молодых мужчин, страдающих РС [57].

В исследовании с участием 20 молодых мужчин с РС тадалафил в дозе 5 мг в сутки, помимо положительного влияния на эректильную функцию, достоверно улучшал симптомы накопления и опорожнения, увеличивал скорость потока мочи и уменьшал объем остаточной мочи [57]. Данные в отношении женщин отсутствуют.

В целом, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 имеют перспективы применения при НДНМП, однако рекомендаций по их использованию в настоящее время нет.

Каннабиоиды

Каннабиоидные рецепторы играют важную роль в чувствительной иннервации мочевого пузыря и модуляции функции холинергических нервов [58]. Каннабиоиды уменьшают сократимость детрузора, действуя через рецепторы, локализованные в детрузоре и центральной нервной системе [59–61]. Лечебное использование каннабиса ингаляционно уменьшает выраженность симптомов нижних мочевыводящих путей у больных РС [62].

В систематическом обзоре 2017 г. N. Abo Youssef и соавт. проанализировали эффективность и безопасность каннабиоидов в лечении НДНМП у больных РС и пришли к выводу, что, несмотря на низкую доказательность исследований из-за гетерогенности конечных точек, небольшого количества пациентов и короткого периода наблюдения, каннабиоиды могут быть эффективны у таких пациентов [63]. Однако в настоящее время препараты каннабиса запрещены к применению во многих странах, включая Российскую Федерацию.

Внутрипузырная терапия

Ботулотоксин типа А. Для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора используются онаботулотоксин А и абоботулотоксин А. Сравнительных исследований двух препаратов не проводилось. Наибольшая доказательная база накоплена для онаботулотоксина А. Инъекции 100–300 ЕД онаботулотоксина выполняются внутрипузырно в детрузор с помощью эндоскопической иглы.

В 2011–2012 гг. были опубликованы результаты программы клинических многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований DIGNITY. Исследование, результаты которого были представлены F. Cruz и соавт., проводилось в 63 центрах Европы, Северной и Южной Америки, Южной Африки и Азии с участием 275 пациентов, в том числе 154 больных РС, страдавших недержанием мочи вследствие детрузорной гиперактивности [64]. Было показано значимое уменьшение числа эпизодов ургентного недержания мочи при введении 200 и 300 ЕД онаботулотоксина А по сравнению с плацебо на второй, шестой и 12-й неделе после процедуры. При этом различий между разными дозами ботулотоксина не отмечалось. Почти 40% пациентов, которым вводили ботулотоксин, полностью удерживали мочу на шестой неделе после процедуры. Кроме того, существенно улучшились все уродинамические параметры в обеих группах лечения по сравнению с группой плацебо.

В 2012 г. D. Ginsberg и соавт. опубликовали результаты другого, наиболее крупного исследования ботулотоксина, которое охватило 85 центров по всему миру и 416 пациентов, включая 227 с РС [65]. Анализ результатов показал максимальный эффект от введения ботулотоксина на шестой неделе после процедуры (уровень доказательности А). К этому сроку количество эпизодов ургентного недержания мочи в группе плацебо было на 30% меньше исходного, в группе 200 ЕД ботулотоксина – на 67%, в группе 300 ЕД – на 74%. Исследование также подтвердило полученные ранее данные о положительной динамике уродинамических параметров после ботулинотерапии. Введение 200 ЕД ботулотоксина увеличивало максимальную цистометрическую емкость мочевого пузыря на 153 мл (в группе плацебо емкость увеличилась только на 12 мл) [66]. Максимальное давление детрузора в момент первого непроизвольного сокращения уменьшилось в группе 200 ЕД ботулотоксина на 32,4 см вод. ст. в группе плацебо – на 1,1 см вод. ст..

В ряде работ доказано, что статистических различий в эффективности между дозами 200 и 300 ЕД онаботулотоксина нет, однако с высокой дозой ассоциировался более продолжительный эффект [67–69].

Данных о клинических результатах использования абоботулотоксина А у пациентов с НДНМП немного. Ретроспективное исследование на смешанной группе нейроурологических больных с периодом наблюдения 28 недель продемонстрировало эффективность и безопасность введения 750 ЕД абоботулотоксина А при детрузорной гиперактивности, рефрактерной к консервативной терапии [70].

Необходимость интермиттирующей катетеризации после денервации мочевого пузыря ботулотоксином варьируется по данным разных авторов. V. Kalsi и соавт. отметили, что 88% пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора после введения ботулотоксина нуждаются в периодической катетеризации [71]. В исследовании, включавшем только больных РС, в 65% случаев выполняли периодическую катетеризацию до введения ботулотоксина. После процедуры катетеризация не требовалась всего одному пациенту.

Возникновение задержки мочи после введения ботулотоксина в гладкомышечную стенку мочевого пузыря объясняется механизмом действия препарата, который блокирует сокращения детрузора. Увеличение объема остаточной мочи часто обусловливает необходимость периодической самокатетеризации. Однако нет единого мнения по поводу того, какой резидуальный объем является показанием к ее началу, – во многих работах указывается объем остаточной мочи более 100 мл. Важно помнить, что пациенты с РС часто отказываются выполнять самокатетеризацию или имеют ментальные, чувствительные, мозжечковые или зрительные нарушения, затрудняющие проведение этой процедуры.

Другие препараты для внутрипузырного введения. Внутрипузырное введение фармакологических препаратов позволяет добиться результата и избежать системных побочных эффектов. Однако такой способ лечения имеет ограничения, связанные с инвазивностью процедуры и отсутствием зарегистрированных лекарственных форм для введения в мочевой пузырь [72].

В систематическом обзоре 2018 г. V. Phe и соавт. продемонстрировали, что инстилляции винилоидов (капсаицина и резинифератоксина) в мочевой пузырь эффективны у пациентов с НДНМП на фоне РС [73]. Однако профиль безопасности оказался неудовлетворительным: более чем в 50% случаев отмечались головная боль, инфекции мочевыводящих путей и гематурия. Кроме того, в клинических исследованиях резинифератоксин продемонстрировал меньшую клиническую эффективность по сравнению с инъекциями в детрузор ботулотоксина А [74].

Авторы, изучавшие действие антимускариновых препаратов при внутрипузырном введении, отметили эффективность и безопасность инстилляций оксибутинина в мочевой пузырь [75–77]. Такой способ лечения детрузорной гиперактивности подходит пациентам, периодически проводящим самокатетеризацию, и менее удобен для тех, кто мочится самостоятельно [77].

Нейромодуляция

Тибиальная нейромодуляция

Электростимуляция большеберцового нерва с помощью накожных или игольчатых электродов доказала результативность в лечении гиперактивного мочевого пузыря. По данным метаанализа M.P. Schneider и соавт., тибиальная нейромодуляция безопасна и эффективна при НДНМП [78]. Однако применение метода у больных РС изучено только в нескольких исследованиях [79–81]. M. Seze и соавт. установили, что ежедневная накожная тибиальная нейростимуляция в течение трех месяцев способствовала уменьшению ургентности, недержания мочи, улучшению качества жизни и уродинамических параметров у больных РС. S. Canbaz Kabay и соавт. сообщили, что эффект сохранялся также при длительном проведении процедуры – в течение 12 месяцев [81]. Тибиальная нейромодуляция сопоставима по эффективности с холинолитиками у больных с ненейрогенными симптомами [82]. Сравнительные исследования с ботулотоксином не выполнялись.

Сакральная нейромодуляция

Сакральная нейромодуляция подразумевает имплантацию постоянного нейростимулятора в ягодичную область с проведением электрода к корешкам спинномозгового нерва через третье крестцовое отверстие [83].

В систематическом обзоре T.M. Kessler и соавт. проанализировали эффективность сакральной нейромодуляции у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем. В подгруппе пациентов с РС в 84% случаев было достигнуто улучшение более чем на 50% по различным параметрам: количеству теряемой мочи, используемых прокладок, мочеиспусканий, частоте катетеризации [84–86]. P.A. Wallace и соавт. добились значимого уменьшения частоты дневных и ночных мочеиспусканий, количества эпизодов недержания мочи, потребности в периодической катетеризации у 33 нейроурологических больных, 13 из которых имели РС [87].

К сожалению, из-за прогрессирующей природы РС полученный на фоне сакральной нейромодуляции эффект со временем может пропасть [70]. Кроме того, имплантируемый прибор, имеющийся сейчас на рынке, не совместим с магнитно-резонансной томографией, что существенно ограничивает его применение у больных РС, часто нуждающихся в повторных нейровизуализационных исследованиях. M.S. Elkelini и M.M. Hassouna опубликовали данные о восьми пациентах с имплантированными нейромодуляторами, прошедших магнитно-резонансную томографию на аппарате 1,5 Тесла без каких-либо негативных последствий [88].

В настоящее время S.C. Knüpfer и соавт. проводят крупное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности сакральной нейромодуляции у пациентов с НДНМП [89].

Хирургическое лечение

Использование хирургических методов лечения НДНМП у больных РС очень ограничено и включает аугментацию мочевого пузыря, цистэктомию, континентные или инконтинентные виды деривации мочи [90, 91].

Проспективное исследование J. Guillotreau и соавт. показало, что лапароскопическая цистэктомия у больных тяжелым РС значимо улучшала качество жизни. Количество осложнений коррелировало с длительностью заболевания, ввиду чего авторы заключили, что пациентам с НДНМП, рефрактерной к терапии первой и второй линии, необходимо как можно раньше предлагать хирургическое лечение, чтобы минимизировать осложнения [92].

Женщинам со стрессовым недержанием мочи и страдающим РС может выполняться имплантация субуретрального слинга после комплексного уродинамического исследования [90].

Катетеризация

Нарушение опорожнения мочевого пузыря встречается у 70% больных РС [93]. Кроме того, лечение сопутствующей гиперактивности детрузора М-холиноблокаторами или ботулиническим токсином, как правило, сопровождается увеличением объема остаточной мочи.

Периодическая катетеризация мочевого пузыря, введенная в практику J. Lapides и соавт. в 1972 г., – золотой стандарт лечения при нарушении эвакуаторной функции мочевого пузыря [94]. Этот метод улучшает качество жизни больных РС, приводит к уменьшению выраженности императивной симптоматики, стрессового и ургентного недержания мочи [95, 96]. У пациентов с РС, которые самостоятельно мочатся, но имеют остаточную мочу, периодическая катетеризация позволяет избежать перерастяжения и улучшить функцию мочевого пузыря [97]. В сравнении с другими методами опорожнения мочевого пузыря (постоянным уретральным катетером, цистостомой, рефлекторным мочеиспусканием или применением маневра Креде) метод периодической катетеризации дает возможность уменьшить количество урологических осложнений и повысить качество жизни пациентов с НДНМП [98, 99].

Использование постоянных катетеров ассоциировано с более высоким риском инфекций мочевыводящих путей, эрозий и камнеобразования. Если из-за ограничения подвижности или когнитивных нарушений пациент не может периодически выполнять самокатетеризацию, предпочтение имеет надлобковое дренирование мочевого пузыря. При этом использование силиконовых катетеров ассоциировано с меньшим риском аллергических реакций и инкрустации [100].

Заключение

НДНМП часто встречается у больных РС, значительно снижая качество их жизни. Правильно подобранная терапия НДНМП позволяет добиться существенного клинического улучшения и минимизировать риск урологических осложнений.

Справка о стандартах оказания медицинской помощи и клинических рекомендациях (протоколах лечения)

Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 56034-2014

«Клинические рекомендации (протоколы лечения)

Класс VI. Болезни нервной системы (G00-G99)

G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига-Гоффмана]

G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q

***

— Ассоциация медицинских генетиков

— Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи

— Всероссийское общество неврологов

— Российская Ассоциация педиатрических центров

G83.4 Синдром конского хвоста

G95.8 Другие уточненные болезни спинного мозга

Нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей

***

G30 Болезнь Альцгеймера

G30.0 Ранняя болезнь Альцгеймера

G30.1 Поздняя болезнь Альцгеймера

G30.8 Другие формы болезни Альцгеймера

G30.9 Болезнь Альцгеймера неуточненная

G31 Другие дегенеративные болезни нервной системы, не классифицированные в других рубриках

G31.0 Ограниченная атрофия головного мозга

G31.1 Сенильная дегенерация головного мозга, не классифицированная в других рубриках

G31.2 Дегенерация нервной системы, вызванная алкоголем

G31.8 Другие уточненные дегенеративные болезни нервной системы

G31.9 Дегенеративная болезнь нервной системы неуточненная

F00 Деменция при болезни Альцгеймера (G30.-+)

F00.0 Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом (G30.0+)

F00.1 Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом (G30.1+)

F00.2 Деменция при болезни Альцгеймера атипичная или смешанного типа (

F00.9 Деменция при болезни Альцгеймера неуточненная (G30.9+)

F01 Сосудистая деменция

F01.0 Сосудистая деменция с острым началом

F01.1 Мультиинфарктная деменция

F01.2 Подкорковая сосудистая деменция

F01.3 Смешанная корковая и подкорковая сосудистая деменция

F01.8 Другая сосудистая деменция

F01.9 Сосудистая деменция неуточненная

F02 Деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках

F02.0 Деменция при болезни Пика (G31.0+)

F02.1 Деменция при болезни Крейтцфельдта-Якоба (A81.0+)

F02.2 Деменция при болезни Гентингтона (G10+)

F02.3 Деменция при болезни Паркинсона (G20+)

F02.4 Деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита челове

F02.8 Деменция при других уточненных болезнях, классифицированных в друг

F03 Деменция неуточненная

I67 Другие цереброваскулярные болезни

I68 Поражения сосудов мозга при болезнях, классифицированных в других рубриках

I69 — Последствия цереброваскулярных заболеваний

Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста

***

J38.0 — Паралич голосовых складок и гортани

G51.0 — Паралич Белла (Лицевой паралич)

G51.8 — Другие поражения лицевого нерва

G90.9 — Расстройство вегетативной [автономной] нервной системы неуточненное

G91.0 — Сообщающаяся гидроцефалия

G91.1 — Обструктивная гидроцефалия

G91.2 — Гидроцефалия нормального давления

G91.8 — Другие виды гидроцефалии

G93.2 — Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Федеральные клинические рекомендации
по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с гидроцефальным и гипертензионным синдромами

***

F82 — Специфические расстройства развития моторной функции

G09 — Последствия воспалительных болезней центральной нервной системы

G51.0 — Паралич Белла (Лицевой паралич)

G51.8 — Другие поражения лицевого нерва

G54.0 — Поражения плечевого сплетения (Инфраторакальный синдром)

G54.1 — Поражения пояснично-крестцового сплетения

G56.2 — Поражение локтевого нерва (Поздний паралич локтевого нерва)

G81.1 — Спастическая гемиплегия

G81.9 — Гемиплегия неуточненная

G82.1 — Спастическая параплегия

G82.3 — Вялая тетраплегия

G82.4 — Спастическая тетраплегия

G83.0 — Диплегия верхних конечностей (Диплегия (верхняя) Паралич обеих верхних конечностей)

G83.1 — Моноплегия нижней конечности

G83.2 — Моноплегия верхней конечности

G90.9 — Расстройство вегетативной [автономной] нервной системы неуточненное

G95.1 — Сосудистые миелопатии

G95.8 — Другие уточненные болезни спинного мозга

J38.0 — Паралич голосовых складок и гортани

P11.5 — Родовая травма спинного мозга

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с диффузной мышечной гипотонией

***

F90.1 — Гиперкинетическое расстройство поведения (Гиперкинетическое расстройство, связанное с расстройством поведения)

G90.9 — Расстройство вегетативной [автономной] нервной системы неуточненное

G51.0 — Паралич Белла (Лицевой паралич)

G51.8 — Другие поражения лицевого нерва

J38.0 — Паралич голосовых складок и гортани

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом гипервозбудимости и нарушением сна

***

G70 — Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса: исключены: ботулизм (A05.1), транзиторная неонатальная Myasthenia gravis (P94.0)

G70.0 — Myasthenia gravis

G70.1 — Токсические нарушения нервно-мышечного синапса

G70.2 — Врожденная или приобретенная миастения

G70.8 — Другие нарушения нервно-мышечного синапса

G70.9 — Нарушение нервно-мышечного синапса неуточненное

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с миастенией

***

G41. Эпилептический статус grand mal (судорожных припадков)

G41.9 Эпилептический статус неуточненный

G40.4 — Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов

G40.8 Другие уточненные формы эпилепсии

G40.9 Эпилепсия неуточненная

G40.2 — Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

G40.1 — Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

G40.0 — Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

G09 Последствия воспалительных болезней центральной нервной системы

G40.4 — Симптоматическая эпилепсия раннего детского возраста. Инфантильные спазмы (синдром Уэста)

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией

***

G80.0 Спастический церебральный паралич

G80.1 Спастическая диплегия

G80.2 Детская гемиплегия

G80.3 Дискинетический церебральный паралич

G80.4 Атаксический церебральный паралич

G80.8 Другой вид детского церебрального паралича

G80.9 Детский церебральный паралич неуточненный

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с детским церебральным параличом

***

G61.8 — Другие воспалительные полинейропатии

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией

***

G61.0 — Синдром Гийена-Барре

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с синдромом Гийена-Барре

***

F82 — Специфические расстройства развития моторной функции

h59.2 — Паралич 6-го [отводящего] нерва

G09 — Последствия воспалительных болезней центральной нервной системы

G51.0 — Паралич Белла

G51.8 — Другие поражения лицевого нерва

G54.0 — Поражения плечевого сплетения

G54.1 — Поражения пояснично-крестцового сплетения

G56.2 — Поражение локтевого нерва

G81.1 — Спастическая гемиплегия

G82.1 — Спастическая параплегия

G82.3 — Вялая тетраплегия

G83.0 — Диплегия верхних конечностей

G83.1 — Моноплегия нижней конечности

G83.2 — Моноплегия верхней конечности

G90.9 — Расстройство вегетативной [автономной] нервной системы неуточненное

J38.0 — Паралич голосовых складок и гортани

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом мышечного гипертонуса

***

Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018

***

Клинические рекомендации «Остеохондроз позвоночника» (год утверждения 2016)

***

Клинические рекомендации МЗ РФ «Артериальная гипертензия у взрослых» (год утверждения 2020)

***

Клинические рекомендации МЗ РФ «Хроническая сердечная недостаточность» (год утверждения 2020)

***

Клинические рекомендации МЗ РФ «Фибрилляция и трепетание предсердий» (год утверждения 2020)

***

Федеральноеое руководство «Руководство по детской неврологии» под ред., Гузеева В.И.

***

Клинические рекомендации «Детский церебральный паралич у детей МКБ 10: G80» Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года) Союз Педиатров России

***

Клинические рекомендации «Травма позвоночника и спинного мозга у взрослых» Год утверждения 2016

***

Руководство по детской неврологии

Центральная нервная система

Диагностика и лечение дисфагии при заболеваниях центральной нервной системы