Шизофрения приобретенное или врожденное заболевание: Мозг человека, страдающего шизофренией: как проявляется болезнь, и каким образом ученые борются с ней

Содержание

Мозг человека, страдающего шизофренией: как проявляется болезнь, и каким образом ученые борются с ней

Даже если среди ваших знакомых нет людей, страдающих шизофренией, скорее всего, вы имеете представление о ее симптомах.

Заболевание может проявляться в виде галлюцинаций, бредовых идей и паранойи, а также трудностей с концентрацией внимания, организацией мыслей и выполнением базовых ежедневных задач.

На протяжении многих лет врачи мало что знали об этой болезни, за исключением симптомов, о которых сообщали сами пациенты. Причины шизофрении и особенности ее воздействия на мозг по большей части оставались загадкой ввиду исключительных трудностей, с которыми ученые сталкивались в попытке понять самый сложный — и наименее доступный — орган в человеческом теле.

Но сегодня благодаря новым технологиям завеса тайны начинает прикрываться.

«Последние несколько лет мы были свидетелями колоссальных успехов в понимании и лечении шизофрении, — говорит врач Хуссейни Манджи (Husseini Manji), врач, глобальный руководитель терапевтической области «Неврология» в компании Janssen. — Эта область медицины переживает интереснейший период».

Возможность создания новых методов лечения людей, страдающих шизофренией, стала одной из причин, которые привлекли доктора Манджи в компанию. Тогда, в 2008 году, он был директором Национального института психического здоровья (National Institute of Mental Health) и руководителем программы по аффективным и тревожным расстройствам (Mood and Anxiety Disorders Program).

«Несколько фармацевтических компаний пытались убедить меня присоединиться к ним, но в Johnson & Johnson на неврологии сосредоточились как раз тогда, когда многие отходили от этой области, — поясняет он. — Наука о психических заболеваниях достигла такой степени зрелости, когда существующие знания можно было преобразовать в передовые методы лечения болезней, подобных шизофрении».

Почти 2,5 миллиона человек, страдающих шизофренией, — один процент взрослого населения США — с нетерпением ждут прогресса в понимании и лечении этой сложной болезни.


Врач Хуссейни Манджи,
руководитель глобальной терапевтической области «Неврология» в компании Janssen

Шизофрения — одно из самых тяжелых психических заболеваний. Обычно она проявляется в позднем подростковом возрасте или после 20 лет. Ее последствия могут быть катастрофическими: люди, страдающие шизофренией, подвергаются повышенному риску стать безработными, лишиться крова и попасть в тюрьму. Около трети больных пытаются совершить самоубийство, и примерно каждому десятому в итоге это удается.

Исследователи знают, что шизофрения — в значительной степени наследственное заболевание, однако о биологических основах болезни им известно меньше. Тем не менее благодаря передовым технологиям визуализации мозга такие ученые, как д-р Манджи, начинают получать более четкое представление об изменениях, происходящих в мозге больного шизофренией. Оказывается, эти изменения происходят еще до проявления клинических симптомов.

Изучение мозга больного шизофренией

За последнее десятилетие было проведено несколько исследований с применением метода мозговой визуализации, позволивших получить доказательства того, что в мозге пациентов с шизофренией присутствуют структурные аномалии. Это дало ученым ключ к разгадке биологических причин заболевания и того, как оно прогрессирует.

В ходе одного 15-летнего исследования, которое отчасти финансировалось компанией Janssen и было описано в «Американском психиатрическом журнале» (American Journal of Psychiatry), удалось установить, что при первом приступе психоза у пациентов оказывалось меньше мозговой ткани, чем у здоровых людей. Несмотря на то что с течением времени потери стабилизировались, длительные рецидивы психоза были связаны с дополнительным уменьшением объемов.

«Из более ранних посмертных исследований мозга больных шизофренией мы знали, что у них меньше синапсов и нейронных ответвлений, которые позволяют нейронам взаимодействовать, — объясняет врач Скотт У. Вудс (Scott W. Woods), профессор психиатрии и директор Научно-исследовательской клиники продромального периода психоза PRIME при Йельском университете. — Мы считаем, что это объясняет уменьшение объема мозговой ткани, которое видно на снимках».

В юности все переживают нормальную потерю определенного количества серого вещества, которое содержит нейроны и их короткие отростки, однако эксперты полагают, что у людей с высоким риском развития шизофрении этот процесс может протекать слишком быстро или активно, вызывая психоз.

Результаты визуализирующих исследований указывают на нехватку серого и белого вещества в мозге людей, страдающих шизофренией. В юности все переживают нормальную потерю определенного количества серого вещества, которое содержит нейроны и их короткие отростки, однако эксперты полагают, что у людей с высоким риском развития шизофрении этот процесс может протекать слишком быстро или активно, вызывая психоз.

Аномальное развитие белого вещества, которое содержит длинные, покрытые миелином нервные волокна, соединяющие четыре доли мозга, также может стать переломным моментом для некоторых людей, предрасположенных к этому заболеванию. Авторы исследования, опубликованного в журнале «Клиническая нейровизуализация» (

NeuroImage: Clinical), предполагают, что это может быть связано с когнитивными симптомами у больных шизофренией, включая нарушения познавательных процессов и функций памяти, апатию и низкую мотивацию.

Что приводит к этим потерям, до сих пор неизвестно, однако, согласно распространенной теории, прогрессированию многих заболеваний способствует воспаление. Два года назад британские исследователи обнаружили повышенную активность иммунных клеток в мозге больных шизофренией и людей, входящих в группу риска. Неясно, что именно может служить стимулом для возникновения воспалительного процесса, но в ходе предшествовавших исследований удалось установить связь между инфекциями в раннем возрасте и случаями шизофрении.

«Воспаление — один из механизмов, приводящих к уничтожению синапсов и нейронных ответвлений в головном мозге, поэтому сильное воспаление могло бы объяснить потерю», — указывает доктор Вудс.

Передовые методы защиты мозга

Получая информацию об этих аномалиях мозга, ученые из компании Janssen понимают, насколько важно лечить людей на самой ранней стадии шизофрении и выявлять новые пути минимизации ущерба, наносимого множественными рецидивами.

Одно из важных направлений исследований в компании Janssen заключается в поиске способов повысить приверженность лечению. С этой проблемой сталкивается любой врач, который лечит хронические заболевания, но особые сложности возникают при работе с пациентами, страдающими шизофренией. Лишь около половины пациентов принимают лекарства по назначению. Несоблюдение режима запускает цикл рецидива и возвращения симптомов, который сложно прервать, — и ослабляет реакцию на лечение.

«К сожалению, природа шизофрении ограничивает понимание этой болезни пациентами, — рассказывает д-р Манджи. — Во многих случаях, почувствовав себя немного лучше, они прекращают принимать лекарства. При этом, в отличие, например, от пациентов с диабетом, которые ощущают последствия пропуска дозы инсулина всего через несколько часов, больные шизофренией, прекратившие прием антипсихотических препаратов, могут в течение нескольких недель не наблюдать симптомов рецидива».

Ученые Janssen предприняли попытку помочь в устранении этого тяжелого цикла рецидива путем разработки инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия, которые вводятся пациентам реже, чем другие лекарства.

Чтобы обеспечить дополнительную защиту пациентов от разрушительного воздействия многочисленных рецидивов, специалисты Janssen исследуют пути выявления больных с высоким риском рецидива, используя данные, собранные с помощью смартфонов, медицинских трекеров и датчиков на теле.

Инъекционные препараты длительного действия вводятся медиками, поэтому, если пациент пропускает дозу, лечащий врач узнает об этом и может принять меры.

Чтобы обеспечить дополнительную защиту пациентов от разрушительного воздействия многочисленных рецидивов, специалисты Janssen исследуют пути выявления больных с высоким риском рецидива, используя данные, собранные с помощью смартфонов, медицинских трекеров и датчиков на теле.

«Мы хотим знать, можно ли путем отслеживания таких факторов, как сон, уровень активности, взаимодействие с другими людьми и прочие биомаркеры, заблаговременно предоставлять врачам информацию о приближающемся рецидиве, — объясняет д-р Манджи. — Это дало бы им возможность выявлять пациентов, состояние которых ухудшается, и выходить с ними на связь, вместо того чтобы ждать, когда они сами придут на прием в назначенное время».

Помимо прочего, включение медицинских технологий в план лечения пациента помогло бы врачам получать более объективные данные о том, как на самом деле чувствует себя человек. Практика показывает, что, когда пациентов спрашивают об их самочувствии в течение нескольких недель, они помнят лишь последние день-два. Располагая более долгосрочными, измеримыми данными, врачи могли бы не только составлять сравнительно четкое представление о том, как чувствует себя пациент, но и более конструктивно вести прием.

«Если пациенты стабильны и вам не нужно тратить столько времени просто на устранение психотических симптомов, вы можете сосредоточиться на поиске конструктивных способов помочь им вернуться к нормальной жизни», — говорит д-р Манджи.

Не просто устранение симптомов, а комплексное лечение

Чтобы по-настоящему улучшить жизнь людей с шизофренией, ученые не только разрабатывают новые лекарства, но и продвигают принципы интегративной помощи. По словам д-ра Манджи, работа в Johnson & Johnson привлекла его потому, что компания разделяет его убеждение: стремясь обеспечить оптимальный результат для пациентов с шизофренией, медицина должна выходить за рамки лечения таблетками.

«Мы хотим донести до людей, что в перспективе лучший способ лечения шизофрении заключается в применении более целостной, интегрированной модели ухода, — объясняет он. — Психическое заболевание оказывает большое влияние на каждый аспект жизни человека: его физическое здоровье, поведение и отношения. Пациентам требуется несколько видов коррекции, а не только медикаментозная».

Одно из направлений исследований Janssen заключается в изучении жизненно важной роли опекунов и тех проблем, с которыми они сталкиваются при лечении и обслуживании людей с шизофренией. В настоящее время ведется набор пациентов для участия в годичном клиническом испытании под названием «Семейное вмешательство в недавно начавшееся лечение шизофрении» (Family Intervention in Recent Onset Schizophrenia Treatment — FIRST). Ученые планируют оценить общее воздействие, которое лица, осуществляющие уход, могут оказывать на пациентов, участвуя в программе психологического образования и профессиональной подготовки опекунов. Возможно, подобные программы помогут сократить число неудачных исходов лечения, таких как госпитализация в психиатрическую больницу и самоубийство или его попытка.

Искреннее стремление компании улучшить жизнь пациентов находит отражение и в ее проектах, реализуемых совместно с научными учреждениями, правительством и представителями биотехнологической отрасли. «Эта болезнь настолько сложна, что для достижения прогресса в исследованиях нам необходимо объединиться», — уверен д-р Манджи.

В 2015 году специалисты Janssen Research & Development запустили проект «Открытые междисциплинарные исследования шизофрении» (Open Translational Science in Schizophrenia — OPTICS), форум для совместного анализа данных клинических испытаний Janssen и общедоступной информации о шизофрении, предоставленной национальными институтами здравоохранения.

Кроме того, компания выступает в роли отраслевого партнера в недавно созданном консорциуме, возглавляемом Школой медицины Университета Джонса Хопкинса и Институтом биологических исследований Солка. Консорциум стремится повысить качество технологии индуцированной плюрипотентной стволовой клетки — инструмента, который позволяет ученым собирать клетки кожи у пациентов с психическими расстройствами и преобразовывать их в нейроны. Создавая нейронную модель шизофрении с применением клеток пациента, ученые надеются получить качественно новое представление об основных механизмах заболевания для разработки более целенаправленных методов лечения.

Д-р Манджи считает, что такие инновационные проекты приведут к появлению не только новых методов лечения шизофрении, но и подходов, позволяющих добиться отсрочки и, возможно, даже предотвратить болезнь.

«Теперь мы знаем, что шизофрения, как и многие другие заболевания, не поражает людей в одночасье, — объясняет он. — Она назревает до того, как у человека разовьется полномасштабный психоз, и чем раньше начнется лечение, тем лучше будет долгосрочный прогноз.

Если мы научимся выявлять людей с высоким риском развития шизофрении и узнаем, что происходит с ними на самых ранних стадиях, то в перспективе сможем изменить всю траекторию болезни».

Эта статья, написанная Джессикой Браун (Jessica Brown), впервые была опубликована на сайте www.jnj.com в мае 2017 года

Шизофрения — причины, симптомы и лечение — Медкомпас

Шизофрения – это психическое заболевание, для которого характерны расстройства эмоциональной сферы, неадекватность поведения, нарушения мышления и неспособность общаться в социуме. Пик заболеваемости приходится на возраст от 14 до 35 лет.

Симптомы болезни

Наиболее выраженными симптомами являются эмоционально-волевые нарушения, дисфункции восприятия и мышления, которые продолжаются не меньше месяца.

Основные симптомы шизофрении:

  • Апатия, депрессия, снижение мыслительной и физической активности
  • Эхо мыслей – звучание собственных мыслей
  • Синдром Кандинского-Клерамбо – бред восприятия, воздействия. Больному кажется, что за ним следят, им овладевают, на него воздействуют различными способами, от магии до атомной энергии, лазера и т.д.
  • Слуховые галлюцинации. Пациент слышит противоречивые голоса, которые имеют воздействие на его мысли, чувства и поступки
  • Обонятельные, вкусовые, соматические галлюцинации
  • Выражение неуместных эмоций. Больной может плакать или смеяться не к месту
  • Неправильные убеждения больного. Он может считать себя великой личностью, которая руководит миром, и думать, что самые повседневные события имеют великий смысл
  • Речь пациента бессвязная, быстрая, он переходит с одной темы на другую
  • Ухудшается концентрация внимания
  • Пациенты с шизофренией часто уединяются, избегают общения, становятся вялыми и апатичными, могут пренебрегать личной гигиеной
  • Заболевание может развиваться как постепенно, так и внезапно.

Причины болезни

Часто толчком для развития заболевания встает переутомление, стресс или длительная психотравмирующая ситуация. Большое значение имеет генетическая предрасположенность. Однако, у некоторых людей заболевание развивается на фоне полного психического благополучия.

Диагностика

В самом начале заболевания диагностика затруднительна. Наблюдение за пациентом продолжается не менее 6 месяцев. Обычно на первом этапе диагностики ставится диагноз «острое транзиторное психотическое расстройство с симптомами шизофрении» (шизофреноподобное расстройство).

На этом этапе врач психиатр общается с пациентом, наблюдает за динамикой и видоизменением симптомов. Дополнительную информацию дают родственники.

Проводятся общеклинические исследования:

  • Общий анализ крови и мочи
  • Биохимический анализ крови
  • Оценка иммунного статуса
  • Гормональный профиль.

Магнитно-резонансная терапия проводится для исключения органических заболеваний головного мозга, которые могут провоцировать психоневрологическую симптоматику (опухоли, абсцессы, вирусный энцефалит).

Электроэнцефалография (ЭЭГ) – показывает электрическую активность мозга. Назначается при подозрении на заболевания мозга, травмы. Является важным для дифференцирования шизофрении с другими психическими расстройствами.

Терапевтическое и неврологическое обследование проводится для исключения заболеваний, которые могут приводить к шизофреноподобному состоянию.

Психологические тесты оказывают помощь в диагностике шизофрении в пограничных случаях. Показывают нарушения в работе отдельных структур мозга и способность запоминать, воспринимать, мыслить.

Помимо этого, существуют диагностические критерии, наличие хотя бы одного из которых более месяца, дает возможность установить диагноз «шизофрения».

Критерии по МКБ-10:

  • Эхо мыслей
  • Бред восприятия
  • Звуковые галлюцинации
  • Неадекватные, нелепые, бредовые, грандиозные идеи.

Осложнения

  • Аутизм. Пациент не идет на контакт, отказывается взаимодействовать в социуме
  • Деменция — нарушение функций головного мозга, ухудшение памяти
  • Экстрапирамидные расстройства (тремор, паркинсонизм, тик, дистония), развивающиеся вследствие терапии нейролептиками
  • Заболевания сердечно-сосудистой системы
  • Абдоминальное ожирение
  • Риск развития сахарного диабета
  • Склонность к самоубийству. Около 30% больных шизофренией хотя бы один раз в жизни делали суицидальные попытки.

Лечение болезни

Лечение острых приступов шизофрении проходит в стационаре, остальное время пациенты лечатся дома.

Радикального метода лечения до сих пор не существует, однако соблюдение назначенной терапии позволяет уменьшить количество галлюцинаций и бреда, а также снизить вероятность рецидива.

Пациентам назначают целый ряд антипсихотических препаратов. Важную роль в терапии заболевания играет социальная адаптация, общение с пациентом, прививание навыков взаимодействия с другими людьми.

Наследуются ли психические болезни? — BBC News Україна

Пытаясь установить причины психических болезней, ученые обращают все больше внимания на генетические факторы. Для Джеймса Лонгмана, чей отец покончил с собой под воздействием шизофрении, это очень личный вопрос.

Мне часто говорят, что я похож на отца — внешностью, манерами, привычками. Это меня радует, но одновременно и беспокоит: он страдал от шизофрении и совершил самоубийство, когда мне было девять лет.

После двух недель особо тяжелого обострения, он поджег свою лондонскую квартиру и выбросился из окна.

О некоторых подробностях его жизни я узнал лишь впоследствии. Попытка самоубийства; прогулки по Лондону в банном халате; надоедливые голоса. Все это никак не согласуется с тем, каким я его помню в хорошие дни: веселым, творческим, смешным.

За двадцать лет до этого его отец, мой дедушка, застрелился, узнав, что болен раком. У других моих родственников тоже есть психические расстройства. Мне скоро будет тридцать. Иногда я страдаю депрессией. Неудивительно, что я задумываюсь — неужели это тоже часть моего наследства?

Многим людям трудно говорить о своем психическом здоровье. Но те, кто решается, обычно могут вспомнить, что подобные проблемы уже были у кого-то из их семьи. Склонен ли я к депрессии, потому что потерял отца при трагических обстоятельствах? Или это прописано в моей ДНК?

Підпис до фото,

Новорожденный Джеймс с родителями

Исследователи из лондонского Кингс-колледжа уже давно изучают генетические основы психических заболеваний.

Исследования близнецов и семейной истории болезней подтверждают, что психические заболевания имеют генетическую составляющую. И только в последние годы ученым удалось подробно изучить генетические изменения, усиливающие риск возникновения таких болезней.

Кэтрин Льюис, профессор Центра биомедицинских исследований Модсли, объясняет: «Генетику психических расстройств исследовать чрезвычайно сложно. В медуниверситете нас учат генетике на примере простых менделевских (тех, что объясняются законами Грегора Менделя) заболеваний — болезни Хантингтона или кистозного фиброза. За них отвечает один-единственный ген».

«Но информация о психических расстройствах содержится не в одном гене, а в целом ряде. Нужно рассматривать это как совокупное генетическое влияние», — говорит ученый.

Исследование специалистов из Кингс-колледжа пока находится на ранней стадии. Но они уже нашли 108 генов, которые изменяются в связи с шизофренией, девять генов, связанных с депрессией, и 20 — с биполярным расстройством. Наверное, это еще далеко не все; к тому же, ученые считают, что многие из этих генов являются общими для различных заболеваний.

Мне важно знать о своем генетическом наследстве, потому что это освобождает от ощущения неотвратимости, характерного для депрессии. Обязательно ли это меня постигнет? Преодолею ли я это? Или оно сильнее меня?

«Данные, полученные в последние годы, позволяют предположить, что в основе многих психических расстройств лежат одни и те же генетические факторы риска — например, генетическая вариация, свойственная шизофрении, частично совпадает с вариацией при депрессии и биполярном расстройстве», — говорит Льюис.

Я не унаследовал от отца шизофрению — у меня нет симптомов, которые в настоящее время уже должны были бы проявиться. Впрочем, возможно, наш общий генетический код является причиной моей депрессии.

У братьев и сестер наследственные факторы проявляются по-разному. Мама двойняшек Люси и Джонни имеет биполярное расстройство. Джонни также от него страдает, а Люси — нет.

«Когда у меня обострение, я не могу заставить себя встать с постели, — говорит Джонни. — А даже если смогу, тогда наступает следующий уровень: я встал, но ничего не понимаю. Я буквально не могу понять, что происходит. В моей голове — густой туман. Эта так называемая «психическая нестабильность» имеет много физиологических проявлений».

Я спросил, что он почувствовал, когда ему поставили тот же диагноз, что и его матери.

«О Боже — у меня было столько разных эмоций и мыслей. Я заплакал от облегчения», — рассказывает мужчина.

«Я — сын своей матери. Но одновременно я чувствую, что мое собственное состояние — особенное. Для каждого больного человека его болезнь уникальна», — добавляет он.

Если один из ваших родителей имеет депрессию, ваши шансы получить эту болезнь увеличиваются вдвое. В случае биполярного расстройства — вчетверо, а шизофрении (как у моего папы) — в восемь раз.

Но это относительный риск, то есть если сравнивать с остальными людьми. Абсолютный риск остается низким. Как всегда, есть определенная случайность в том, какие генетические черты перейдут тому или иному ребенку. Наше воспитание и жизненный опыт, как в детстве, так и во взрослом возрасте, также мощно влияют на то, разовьется ли у нас психическое расстройство.

Смерть отца очень сказалась на моей жизни и на моих отношениях с матерью. Она тоже страдает депрессией — возможно, вызванной смертью отца. Поэтому мне было важно поговорить с ней, чтобы лучше понять ее собственные переживания и волнения за меня.

На эмоциональном уровне она восприняла смерть мужа как личную неудачу, ведь ей не удалось его остановить. Она также очень беспокоилась, не будет у меня психоза, как у отца.

Она вспомнила день его смерти. Тогда она пришла ко мне в школу, чтобы сообщить, что произошло. Она ясно помнит, как тот девятилетний мальчик сидел у нее на коленях, махал ногами и смотрел на нее, не веря. Затем я плакал по ночам, рассказала мама, и звал отца. Я этого совсем не помню.

Но ее страх, что у меня будет шизофрения или другая подобная болезнь, остался позади.

«Сейчас он бы очень тобой гордился, — говорит она. — Очень гордился бы всем тем, что ты делаешь и чего ему не удалось достичь. В душе он чувствовал бы: «ух ты, какой замечательный молодой человек — а это наш сын!»

Безумие в наследство

Шизофрения — одна из самых загадочных и сложных болезней, причем во многих смыслах. Ее тяжело диагностировать — до сих пор нет консенсуса о том, одно это заболевание или много похожих друг на друга. Ее сложно лечить — сейчас есть лишь препараты, которые подавляют т. н. позитивные симптомы (вроде бреда), но они не помогают возвратить человека к полноценной жизни. Шизофрению сложно исследовать — ни одно другое животное кроме человека ей не болеет, поэтому и моделей для ее изучения почти нет. Шизофрению очень тяжело понять с генетической и эволюционной точки зрения — она полна противоречий, которые биологи пока не могут разрешить. Однако хорошие новости заключаются в том, что в последние годы, наконец, дело вроде бы сдвинулись с мертвой точки. Об истории открытия шизофрении и первых результатах ее изучения нейрофизиологическими методами мы уже подробно писали. На этот раз речь пойдет о том, как ученые ищут генетические причины возникновения болезни.

Важность этой работы даже не в том, что шизофренией болеет почти каждый сотый человек на планете и прогресс в этой области должен хотя бы радикально упростить диагностику, — даже если создать хорошее лекарство сразу и не получится. Важность генетических исследований в том, что они уже сейчас меняют наши представления о фундаментальных механизмах наследования сложных признаков. Если ученым все-таки удастся понять, как может «прятаться» в нашей ДНК такая сложная болезнь как шизофрения, это будет означать радикальный прорыв в понимании организации генома. И значение такой работы выйдет далеко за пределы клинической психиатрии.

Сначала немного сырых фактов. Шизофрения — это тяжелое, хроническое, ведущее к инвалидности психическое заболевание, поражающее обычно людей в молодом возрасте. От нее страдает около 50 миллионов человек по всему миру (немногим менее 1% популяции). Заболевание сопровождается апатией, безволием, часто галлюцинациями, бредом, дезорганизацией мышления и речи, моторными нарушениями. Симптомы обычно становятся причиной социальной изоляции и снижения работоспособности. Повышенный риск суицида у больных шизофренией, а также сопутствующие соматические заболевания приводят к тому, что общая продолжительность жизни у них снижается на 10-15 лет. Кроме того, больные шизофренией имеют меньше детей: мужчины имеют в среднем на 75 процентов, женщины — на 50 процентов.

Последние полвека стали временем бурного прогресса во многих областях медицины, однако этот прогресс почти не затронул профилактику и лечение шизофрении. Не в последнюю очередь это связано с тем, что мы до сих пор не имеем внятного представления о том, нарушение каких именно биологических процессов является причиной развития заболевания. Такой дефицит понимания привел к тому, что со времени появления на рынке первого антипсихотического препарата хлорпромазина (торговое название: «Аминазин») более 60 лет назад так и не произошло качественного изменения в лечении болезни. Все ныне существующие одобренные для лечения шизофрении антипсихотики (как типичные, включая хлорпромазин, так и атипичные) имеют один и тот же основной механизм действия: они снижают активность дофаминовых рецепторов, что устраняет галлюцинации и бред, но, к сожалению, слабо влияет на негативную симптоматику вроде апатии, безволия, расстройств мышления и т. д. Про побочные эффекты мы даже не упоминаем. Общее разочарование в исследованиях шизофрении проявляется в том, что фармацевтические компании уже давно уменьшают финансирование разработки антипсихотиков, — и это при том, что общее число клинических испытаний только растет. Однако надежда на прояснение причин возникновения шизофрении пришла с довольно неожиданной стороны — она связана с беспрецедентным прогрессом в молекулярной генетике.

Коллективная ответственность

Еще первые исследователи шизофрении заметили, что риск заболеть тесно связан с наличием больных родственников. Попытки установить механизм наследования шизофрении были предприняты почти сразу после переоткрытия законов Менделя, в самом начале XX века. Однако, в отличие от многих других болезней, шизофрения никак не хотела укладывалась в рамки простых менделевских моделей. Несмотря на высокую наследуемость, связать ее с одним или несколькими генами не получалось, поэтому к середине века все большей популярностью стали пользоваться т. н. психогенные теории развития болезни. В согласии с крайне популярным к середине века психоанализом, эти теории объясняли видимую наследуемость шизофрении не генетикой, а особенностями воспитания и нездоровой атмосферой внутри семьи. Появилось даже такое понятие как «шизофреногенные родители».

Однако теория эта, не смотря на свою популярность, прожила недолго. Окончательную точку в вопросе о том, является ли шизофрения наследственной болезнью, поставили психогенетические исследования, проведенные уже в 60-70-е годы. Это были прежде всего близнецовые исследования, а также исследования приемных детей. Суть близнецовых исследований заключается в сравнении вероятностей проявления какого-то признака — в данном случае развития заболевания — у одно- и разнояйцевых близнецов. Поскольку разница в действии среды на близнецов не зависит от того однояйцевые они или разнояйцевые, то различия в этих вероятностях должны происходит главным образом от того, что однояйцевые близнецы генетически идентичны, а разнояйцевые имеют в среднем лишь половину общих вариантов генов.

В случае шизофрении оказалось, что конкордантность однояйцевых близнецов более чем в 3 раза превышает конкордантность разнояйцевых: для первых она составляет приблизительно 50 процентов, а для вторых — менее 15 процентов. Эти слова надо понимать так: если у вас есть страдающий шизофренией однояйцевый брат-близнец, то вы сами заболеете с вероятностью в 50 процентов. Если же вы с братом разнояйцевые близнецы, то и риск заболеть составляет не более 15 процентов. Теоретические расчеты, которые дополнительно учитывают распространенность шизофрении в популяции, дают оценку вклада наследуемости в развитие болезни на уровне 70-80 процентов. Для сравнения, примерно так же наследуется рост и индекс массы тела — признаки, которые всегда считались тесно связанными с генетикой. Кстати, как оказалось позже, столь же высокая наследуемость характерна для трех из четырех остальных основных психических заболеваний: синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного расстройства и аутизма.

Результаты близнецовых исследований полностью подтвердились при изучении детей, которые родились у больных шизофренией и были усыновлены в раннем младенчестве здоровыми приемными родителями. Оказалось, что риск заболеть шизофренией у них не снижен по сравнению с детьми, воспитанными своими родителями-шизофрениками, что однозначно указывает на ключевую роль генов в этиологии.

И здесь мы подходим к одной из самых загадочных особенностей шизофрении. Дело в том, что если она так сильно наследуется и при этом очень негативно влияет на приспособленность носителя (напомним, что больные шизофренией оставляют по крайней мере вдвое меньше потомков, чем здоровые люди), то как ей удается сохраняться в популяции по крайней мере на протяжении нескольких сотен тысяч лет? Это противоречие, вокруг которого во многом и происходит главная борьба между разными теориями, получило название «эволюционного парадокса шизофрении»

До недавнего времени ученым было совершенно неясно, какие именно особенности генома больных шизофренией предопределяют развитие болезни. На протяжении десятилетий горячие споры велись даже не о том, какие именно гены изменены у больных шизофренией, а о том, какова общая генетическая «архитектура» болезни.

Имеется ввиду следующее. Геномы отдельных людей очень похожи друг на друга, отличия в среднем составляют менее 0,1 процента нуклеотидов. Некоторые из этих отличительных особенностей генома довольно широко распространены в популяции. Условно считается, что если они встречаются у более чем одного процента людей, их можно называть распространенными вариантами или полиморфизмами. Считается, что такие распространенные варианты появились в геноме человека более 100,000 лет назад, еще до первой эмиграции из Африки предков современных людей, поэтому они присутствуют обычно в большинстве человеческих субпопуляций. Естественно, что для того, чтобы существовать в значительной части популяции на протяжении тысяч поколений большая часть полиморфизмов должна быть не слишком вредна для своих носителей.

Однако в геноме каждого из людей есть и другие генетические особенности,— более молодые и более редкие. Большая часть из них не предоставляет носителям какого-либо преимущества, поэтому их частота в популяции, даже если они фиксируются, остается незначительной. Многие из этих особенностей (или мутаций) имеют более или менее выраженное отрицательное влияение на приспособленность, поэтому они постепенно удаляются негативным отбором. Им взамен в результате непрерывного мутационного процесса появляются другие новые вредные варианты. В сумме частота любой из новых мутаций почти никогда не превышает 0,1 процентов, и такие варианты называют редкими.

Так вот, под архитектурой болезни имеется ввиду то, какие именно генетические варианты — распространенные или редкие, имеющие сильный фенотипический эффект или лишь слегка увеличивающие риск развития болезни, — предопределяют ее появление. Именно вокруг это вопроса до недавнего времени и велись основные споры о генетике шизофрении.

Единственный факт, бесспорно установленный молекулярно-генетическими методами относительно генетики шизофрении за последнюю треть XX века — ее невероятная сложность. Сегодня очевидно, что предрасположенность к болезни определяется изменениями в десятках генов. При этом все предложенные за это время «генетические архитектуры» шизофрении можно объединить в две группы: модель «распространенная болезнь — распространенная изменчивость» («common disease — common variants», CV) и модель «распространенная болезнь — редкие варианты» («common disease — rare variants», RV). Каждая из моделей давала свои объяснения «эволюционного парадокса шизофрении».


RV vs. CV

Согласно модели CV генетическим субстратом шизофрении является некий набор генетических особенностей, полиген, — сродни тому, что определяет наследование количественных признаков вроде роста или массы тела. Такой полиген — это набор полиморфизмов, каждый из которых лишь немного влияет на физиологию (они называются «каузальными», т. к. хоть и не по одиночке, но приводят к развитию болезни). Чтобы поддерживать характерный для шизофрении довольно высокий уровень заболеваемости необходимо, чтобы этот полиген состоял из распространенных вариантов — ведь собрать в одном геноме много редких вариантов очень сложно. Соответственно и каждый человек имеет десятки таких рискованных вариантов в своем геноме. Суммарно все каузальные варианты определяют генетическую предрасположенность (liability) каждого отдельного человека к заболеванию. Предполагается, что для качественных сложных признаков, таких как шизофрения, имеется некое пороговое значение предрасположенности, и заболевание развивается только у тех людей, чья предрасположенность превышает это пороговое значение.

Пороговая модель предрасположенности к заболеванию. Показано нормальное распределение предрасположенности, отложенной по горизонтальной оси. У людей, чья предрасположенность превышает пороговое значение, развивается заболевание.

Впервые такая полигенная модель шизофрении была предложена в 1967 году одним из основателей современной психиатрической генетики Ирвингом Готтесманом, внесшим также значительный вклад в доказательство наследственной природы болезни. С точки зрения приверженцев модели CV сохранение высокой частоты каузальных вариантов шизофрении в популяции на протяжении многих поколений может иметь несколько объяснений. Во-первых, каждый отдельный такой вариант имеет довольно незначительное влияние на фенотип, такие «квази-нейтральные» варианты могут быть невидимы для отбора и оставаться распространенными в популяциях. Особенно это касается популяций с низкой эффективной численностью, где влияние случайности не менее важно, чем давление отбора — к таковым относится и популяция нашего вида.

С другой стороны, выдвигались предположения о присутствии в случае шизофрении т. н. балансирующего отбора, т. е. позитивного влияния «шизофренических полиморфизмов» на здоровых носителей. Это не так уж и сложно представить. Известно, например, что для шизоидных личностей с высокой генетической предрасположенностью к шизофрении (которых много среди близких родственников больных), характерен повышенный уровень творческих способностей, что может слегка увеличивать их адаптацию (это показано уже в нескольких работах). Популяционная генетика допускает такую ситуацию, когда положительный эффект каузальных вариантов у здоровых носителей может перевешивать негативные последствия для тех людей, у которых этих «хороших мутаций» оказалось слишком много, что привело к развитию болезни.

Вторая базовая модель генетической архитектуры шизофрении — модель RV. Она предполагает, что шизофрения — это собирательное понятие и каждый отдельный случай или семья историей заболевания — это отдельная квази-менделевская болезнь, связанная в каждом отдельном случае с уникальными изменениями в геноме. В рамках этой модели каузальные генетические варианты находятся под очень сильным давлением отбора и довольно быстро удаляются из популяции. Но так как в каждом поколении происходит небольшое количество новых мутаций, то между отбором и возникновением каузальных вариантов устанавливается некое равновесие.

С одной стороны, модель RV может объяснить, почему шизофрения очень хорошо наследуется, но ее универсальных генов до сих пор не найдено: ведь в каждой семье наследуются свои собственные каузальные мутации, а универсальных просто нет. С другой стороны, если руководствоваться этой моделью, то приходится признать, что мутации в сотнях разных генов могут приводить к одному и тому же фенотипу. Ведь шизофрения — заболевание распространенное, а возникновение новых мутаций происходит редко. Например, данные по секвенированию троек отец-мать-ребенок показывают, что в каждом поколении на 6 миллиардов нуклеотидов диплоидного генома возникает лишь 70 новых однонуклеотидных замен, из которых в среднем только несколько теоретически могут оказывать какое-либо влияние на фенотип, а мутации других типов — еще более редкое явление.

Тем не менее, некоторые эмпирические данные косвенно подтверждают такую модель генетической архитектуры шизофрении. Например, в начале 90-х годов было обнаружено, что около одного процента всех больных шизофренией имеют микроделецию в одной из областей 22-ой хромосомы. В подавляющем большинстве случаев эта мутация не наследуется от родителей, а происходит de novo в ходе гаметогенеза. Один из 2000 людей рождается с такой микроделецией, приводящей к разнообразным нарушениям в работе организма, названным «синдромом Ди Джорджи». Для страдающих этим синдромом характерны серьезные нарушения когнитивных функций и иммунитета, часто они сопровождаются гипокальциемией, а также проблемами с сердцем и почками. У четверти больных синдромом Ди Джорджи развивается шизофрения. Заманчиво было бы предположить, что и другие случаи шизофрении объясняются сходными генетическими нарушениями с катастрофическими последствиями.

Другим эмпирическим наблюдением косвенно подтверждающим роль de novo мутаций в этиологии шизофрении является связь риска заболеть с возрастом отца. Так, по некоторым данным среди тех, чьим отцам было больше 50 лет на момент рождения, в 3 раза больше больных шизофренией, чем среди тех, чьим отцам было меньше 30. С другой стороны, довольно давно выдвигались гипотезы о связи возраста отца с возникновением de novo мутаций. Такая связь, например, давно установлена для спорадических случаев другой (моногенной) наследственной болезни — ахондроплазии. Эта корреляция совсем недавно была подтверждена вышеупомянутыми данными по секвенированию троек: количество de novo мутаций связано с возрастом отца, но не с возрастом матери. По расчетам ученых от матери ребенок в среднем получает 15 мутаций независимо от ее возраста, а от отца — 25, если ему 20 лет, 55, если ему 35 лет и более 85, если он старше 50. То есть количество de novo мутаций в геноме ребенка увеличивается на две с каждым годом жизни отца.

Казалось, что вместе эти данные довольно ясно указывают на ключевую роль de novo мутаций в этиологии шизофрении. Однако ситуация на самом деле оказалась гораздо сложнее. Уже после разделения двух основных теорий, на протяжении десятилетий генетика шизофрении находилась в стагнации. Не было получено почти никаких достоверных воспроизводимых данных в пользу одной из них. Ни об общей генетической архитектуре болезни, ни о конкретных вариантах, влияющих на риск развития заболевания. Резкий скачок произошел за последние 7 лет и он связан прежде всего с технологическими прорывами.


В поисках генов

Секвенирование первого генома человека, последующее усовершенствование технологий секвенирования, а затем появление и повсеместное внедрение высокопроизводительного секвенирования позволили наконец получить более или менее полное представление о структуре генетической вариабельности в человеческой популяции. Эта новая информация сразу стала использоваться для полномасштабного поиска генетических детерминант предрасположенности к тем или иным заболеваниям, в том числе и к шизофрении.

Строятся подобные исследования примерно так. Сначала собирается выборка неродственных больных людей (cases) и примерно такая же по размеру выборка неродственных здоровых индивидуумов (controls). У всех этих людей определяется наличие тех или иных генетических вариантов — как раз в последние 10 лет у исследователей появилась возможность определять их на уровне целых геномов. Затем производится сравнение частоты встречаемости каждого из определенных вариантов между группами больных людей и группой контроля. Если при этом удается найти статистически достоверное обогащение того или иного варианта у носителей, его называют ассоциацией. Таким образом среди необъятного числа существующих генетических вариантов находятся те, которые связаны с развитием болезни.

Важной величиной, характеризующей эффект ассоциированного с болезнью варианта, является OD (odds ratio, отношение рисков), которое определяется как отношение шансов заболеть у носителей данного варианта по сравнению с теми людьми, у которых он отсутствует. Если величина OD варианта равна 10, это означает следующее. Если взять случайную группу носителей варианта и равную ей группу людей, у которых данный вариант отсутствует, окажется, что в первой группе больных будет в 10 раз больше, чем во второй. При этом чем ближе OD к единице у данного варианта, тем бóльшая выборка нужна для того, чтобы достоверно подтвердить то, ассоциация действительно существует, — что это генетический вариант действительно влияет на развитие болезни.

Подобные работы позволили к настоящему времени обнаружить по всему геному более десятка субмикроскопических делеций и дупликаций, ассоциированных с шизофренией (их называют CNV — copy number variations, одна из CNV как раз вызывает уже известный нам синдром Ди Джорджи). Для обнаруженных CNV, вызывающих шизофрению, OD колеблется в интервале от 4 до 60. Это высокие значения, однако из-за чрезвычайной редкости даже суммарно все они объясняют только очень небольшую часть наследуемости шизофрении в популяции. Что же отвечает за развитие болезни у всех остальных?

После сравнительно неудачных попыток найти такие CNV, которые бы вызывали развитие болезни не в нескольких редких случаях, а у значительной части популяции, сторонники «мутационной» модели возлагали большие надежды на другой тип экспериментов. В них сравнивают у больных шизофренией и здоровых контролей не наличие массивных генетических перестроек, а полные последовательности геномов или экзомов (совокупностей всех кодирующих белки последовательностей). Такие данные, получаемые с использованием высокопроизводительного секвенирования, позволяют находить редкие и уникальные генетические особенности, которые невозможно обнаружить другими методами.

Удешевление секвенирования сделало в последние годы возможным эксперименты такого типа на довольно больших выборках — включающих в последних работах несколько тысяч больных и столько же здоровых контролей. Каков результат? Увы, пока удалось обнаружить лишь один ген, редкие мутации в котором достоверно ассоциированы с шизофренией — это ген SETD1A, кодирующий один из важных белков, участвующих в регуляции транскрипции. Как и в случае с CNV, проблема тут та же самая: мутации в гене SETD1A не могут объяснять сколько-нибудь значимой части наследуемости шизофрении из-за того, что они просто очень редкие.

Связь распространенности ассоциированных генетических вариантов (по горизонтальной оси) и их влияния на риск развития шизофрении (OR). На основном графике красными треугольниками показаны некоторые из обнаруженных к настоящему времени CNV, ассоциированные с болезнью, синими кружками – SNP по данным GWAS. Во врезе в тех же координатах представлены области редких и частых генетических вариантов.

Есть указания на то, что существуют и другие редкие и уникальные варианты, которые влияют на предрасположенность к шизофрении. И дальнейшее увеличение выборок в экспериментах с использованием секвенирования должно помочь отыскать некоторые из них. Однако, несмотря на то, что исследование редких вариантов еще может принести некоторое количество ценной информации (особенно эта информация будет важна для создания клеточных и животных моделей шизофрении), большинство ученых в настоящее время сходятся во мнении, что редкие варианты играют лишь второстепенную роль в наследуемости шизофрении, а модель CV намного лучше описывает генетическую архитектуру болезни. Убежденность в верности CV модели пришла прежде всего с развитием исследований типа GWAS, о которых мы подробно расскажем во второй части. Коротко говоря, исследования такого типа позволили обнаружить ту самую распространенную генетическую изменчивость, описывающую значительную долю наследуемости шизофрении, существование которой предсказывалось моделью CV.

Дополнительным подтверждением CV модели для шизофрении является связь между уровнем генетической предрасположенности к шизофрении и так называемыми расстройствами шизофренического спектра. Еще ранние исследователи шизофрении заметили, что среди родственников больных шизофренией часто встречаются не только другие больные шизофренией, но и «эксцентрические» личности со странностями характера и симптоматикой сходной с шизофренической, но выраженной менее ярко. Впоследствии подобные наблюдения привели к концепции, согласно которой существует целый набор болезней, для которых характерны более или менее выраженные нарушения в восприятии реальности. Эта группа болезней получила название расстройства шизофренического спектра. Помимо различных форм шизофрении к ним относят бредовые расстройства, шизотипическое, параноидное и шизоидное расстройства личности, шизоаффективное расстройство и некоторые другие патологии. Готтесман, предлагая свою полигенную модель шизофрении, предположил, что у людей с субпороговыми значениями предрасположенности к болезни могут развиваться другие патологии шизофренического спектра, причем тяжесть заболевания коррелирует с уровнем предрасположенности.


Если эта гипотеза верна, логично предположить, что генетические варианты, обнаруженные как ассоциированные с шизофренией, будут обогащены и среди людей, страдающих расстройствами шизофренического спектра. Для оценки генетической предрасположенности каждого отдельного человека используется специальная величина, называемая уровнем полигенного риска (polygenic risk score). Уровень полигенного риска учитывает суммарные вклад всех идентифицированных в GWAS распространенных рискованных вариантов, имеющихся в геноме данного человека, в предрасположенность к болезни. Оказалось, что, как и предсказывала модель CV, значения уровня полигенного риска коррелируют не только с самой шизофренией (что тривиально), но и с другими болезнями шизофренического спектра, причем тяжелым типам расстройств соответствуют более высокие уровни полигенного риска.

И все-таки остается одна проблема — феномен «старых отцов». Если большая часть эмпирических данных подтверждает полигенную модель шизофрении, как согласовать с ней давно известную связь между возрастом отцовства и риском детей заболеть шизофренией?

Некогда было выдвинуто изящное объяснение этого феномена с точки зрения модели CV. Предполагалось, что позднее отцовство и шизофрения не являются соответственно причиной и следствием, а представляют собой два следствия общей причины, а именно генетической предрасположенности поздних отцов к шизофрении. С одной стороны, высокий уровень предрасположенности к шизофрении может коррелировать у здоровых мужчин с более поздним отцовством. С другой стороны, очевидно, что высокая предрасположенность отца предопределяет повышенную вероятность того, что его дети заболеют шизофренией. Выходит, что мы можем иметь дело с двум независимыми корелляциями, а значит накопление мутаций в предшественниках сперматозоидов у мужчин может почти никак не влиять на развитие шизофрении у их потомков. Недавно полученные результаты моделирования, учитывающего эпидемиологические данные, а также свежие молекулярные данные по частоте de novo мутаций, хорошо согласуются именно с таким объяснением феномена «старых отцов».

Таким образом, в настоящий момент можно считать, что убедительных аргументов в пользу «мутационной» RV модели шизофрении уже почти не осталось. А значит ключ к этиологии болезни лежит в том, какой именно набор распространенных полиморфизмов вызывает шизофрению в соответсвии с CV-моделью. Тому, как этот набор ищут генетики и что им уже удалось обнаружить, будет посвящена вторая часть нашей истории.

Аркадий Голов

Шизофрения врожденное или приобретенное заболевание. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при в

Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития (клинико-иммунологические аспекты)

Диссертация охватывает несколько специальностей, в т.ч. 03.00.04 – Биохимия.

Шизофрения является одной из ключевых проблем современной психиатрии. По прогнозам ВОЗ, к 2020 году шизофрения может занять пятое место среди всех болезней, связанных с потерей трудоспособности. Вместе с тем, на сегодняшний день патогенез заболевания остается не достаточно ясен.

Наибольшие возможности для решения этой проблемы предоставляет клинико-биологический подход, направленный на выяснение взаимосвязей между клиническими проявлениями заболевания и биологическими показателями.

Многолетние биологические исследования свидетельствуют о вовлечении иммунной системы в патогенетические и патофизиологические процессы при шизофрении (Kirch D.G., 1993; Kolyaskina G.I., et al., 1996; Mller N. et al, 2000). Однако попытки выявления конкретных механизмов участия иммунной системы в этих процессах, не привели к получению однозначных результатов. Настоящая работа посвящена разработке одного из наименее изученных аспектов: выявлению и анализу взаимосвязи между состоянием иммунной системы больных и клиническими характеристиками заболевания.

Важным для понимания роли иммунной системы в развитии шизофрении является исследование не только заболевших, но и лиц, с генетической предиспозицией к шизофрении, то есть носителей патогенетических механизмов (патос), составляющих группы высокого риска (ГВР) возникновения этого заболевания. В настоящее время к проявлениям патоса относят дизонтогенез (нарушение развития нервной системы), который с большим постоянством выявляется у детей с наследственной отягощенностью по психической патологии шизофренического спектра (Римашевская Н.В., 1989; Козловская Г.В., 1995; Fish B., 1987). Возможность трансформации патос в болезненный процесс (нозос) в любом возрасте, в том числе детском (Сухарева Г.Е., 1948; Козлова И.А., 1967; Вроно М.Ш., 1971) определяет интерес к изучению иммунной системы у детей из группы высокого риска по шизофрении и больных шизофренией в сравнительно-возрастном аспекте.

При выполнении исследования учитывались современные представления о функциях врожденного иммунитета, которые, как оказалось, не ограничиваются только лишь мгновенным реагированием на инфекцию или тканевое повреждение. Стало очевидно, что врожденный иммунитет инициирует и оптимизирует реакции приобретенного иммунитета, развивающиеся гораздо медленнее (Janeway C.A., 1998; Tani K. et al, 2000). Поэтому, сегодня уже невозможно охарактеризовать состояние иммунной системы в целом, не проанализировав показатели, отражающие состояние врожденного иммунитета.

В качестве таких показателей были изучены лейкоцитарная эластаза (ЛЭ) –протеолитический фермент и маркер дегрануляционной активности нейтрофилов, белки острой фазы воспаления – С-реактивный белок (СРБ) и 1-протеиназный ингибитор (1-ПИ), которые ранее во взаимосвязи с клиническими проявлениями шизофрении не исследовались. Исходя из того, что лейкоцитарная эластаза может оказывать повреждающее воздействие на сосудистый эндотелий (Nagy Z., et al., 1998; Bonnefoy A., et al., 2000), в настоящей работе также изучали содержание в крови больных маркера эндотелиальной дисфункции/повреждения – фактора Виллибранда и его связь с активностью лейкоцитарной эластазы.

Среди показателей приобретенного иммунитета особого внимания заслуживают аутоантитела к нейроспецифическим антигенам (Аат-НСА). Предполагается, что проникая в мозг, аутоантитела к нейроспецифическим антигенам способны связываться с соответствующими белками, вызывая нейрохимические нарушения (Чехонин В.П. с соавт., 1997; Крыжановский Г.Н. с соавт., 2003). Существенное значение в развитии этих нарушений, с точки зрения дизонтогенетической и аутоиммунной гипотез шизофрении, могут иметь аутоантитела к нейротрофическим и структурным белкам мозга (Башина В.М. с соавт., 1997; Козловская Г.В. с соавт., 2000; Клюшник Т.П., Лидеман Р.Р., 2001; Kliushnik T.P., et al., 1999). В качестве показателей, отражающих состояние приобретенного иммунитета, были изучены аутоантитела к фактору роста нервов (ФРН) и аутоантитела к основному белку миелина (ОБМ). Данные о соотношении уровней аутоантител к этим необходимым для нормального развития и функционирования нервной системы белкам с клиническими симптомами шизофрении отсутствуют.

Высоко информативным для выяснения участия иммунной системы в патофизиологии шизофрении представляется и анализ возможных корреляций между иммунологическими показателями и объективными нейробиологическими характеристиками.

Необходимо для установления роли иммунной системы в патогенезе шизофрении проанализировать взаимосвязи между состоянием иммунной системы и выраженностью психического дизонтогенеза у детей из группы высокого риска по шизофрении, клиническими характеристиками шизофрении, а также особенностями электрофизиологической активности и нейроанатомической организации мозга больных.

6 признаков шизофрении у ребенка

Долгое время детскую шизофрению рассматривали как отдельное заболевание, не связанное с шизофренией у взрослых. Сейчас большинство исследователей сходятся во мнении, что шизофрения, развивающаяся в детстве, является более тяжелой формой той же шизофрении, которой болеют взрослые, а не самостоятельным заболеванием.

Что может быть возможным признаком развития шизофрении у ребенка и когда нужно обращаться к детскому психиатру?

Ребенок не проводит разницы между собой и персонажем, которого он отыгрывает: называя себя «кошечкой», принимает пищу только из мисок на полу, на вопрос: «Кто ты?» не называет свое имя, не говорит, что он мальчик или девочка, а упорствует в том, что он «кошка». Говорящие дети более старшего возраста могут просить, чтобы их называли другими именами, рассказывать о не видимых никому друзьям, которые к ним приходят.

Ребенок или не может объяснить, чего он боится, или, наоборот, четко описывает «чудовищ» или людей, которые приходят к нему по вечерам, может показать, где они стоят. Может упорно отказываться отвечать на вопрос, чего он боится.

Ребенок перестал следить за собой, умываться; предпочитает играм с друзьями уединенное времяпрепровождение в своей комнате, хотя раньше был общительным; ухудшилась успеваемость на развивающих занятиях, в саду или в школе; ребенок словно «глупеет», начинает вести себя соответственно более раннему возрасту.

Порой речь становится бессвязной. Ребенок жалуется на голоса в голове, которые кричат, указывают, комментируют. Может наблюдаться «распад» речи, фразы становятся более примитивными.

Ребенок может демонстрировать эмоции, не адекватные ситуации: например, смеяться, когда сообщают о грустном известии.

Вопреки сложившемуся мнению, черный цвет в рисунках далеко не всегда свидетельствует о развитии шизофрении, чаще такая палитра говорит о депрессивных расстройствах. Могут наблюдаться повторяющиеся, пугающие сюжеты: существа с зубами, оторванными конечностями, большими, четко очерченными глазами.

Нужно учесть, что развернутая шизофрения довольно редко встречается среди детей в возрасте до 12 лет. У мальчиков шизофрения чаще развивается в более раннем возрасте (первые признаки можно заметить уже в 2–4 года).

Детей с предрасположенностью к заболеванию шизофренией обычно изначально отличает ряд черт, которые требуют внимательного отношения к состоянию ребенка:

  • Ребенок может сохранять познавательные функции и иметь нормальный уровень интеллекта, но при этом не мочь себя обслужить.
  • Избегает всего, что связано с двигательной активностью, предпочитает спокойные, сидячие игры, стремится к уединению, больше играет в одиночестве (иногда — в свои, понятные только ему игры), чем в компании сверстников.
  • Избирателен в общении, не умеет за себя постоять.
  • С раннего возраста может подолгу находиться в тоскливом, «ноющем» настроения без внешней видимой причины.
  • При возникновении проблемных ситуаций больше склонен уходить в себя, а не выдавать ярко окрашенную эмоциональную реакцию.

Первые признаки шизофрении обычно довольно размытые, со стороны они могут выглядеть как воспитательные просчеты: ребенок стал капризным, проявляет агрессию — «избаловали», появилось множество страхов — «просто должен взять себя в руки», перестает общаться со сверстниками — «возраст такой». Взрослые утешают себя подобными доводами и пропускают начальную стадию заболевания.

Помните, что в случае подозрения на развитие детской шизофрении лучше перестраховаться и проявить избыточную бдительность.

Чем раньше начать лечение и подобрать правильную схему приёма медикаментов и психолого-педагогической работы, тем больше шансов, что состояние ребёнка нормализуется.

К счастью, сейчас про шизофрению нам известно довольно много. Если лечение начато вовремя — при первых признаках заболевания, человек не игнорирует прием препаратов, работает с психотерапевтом, семья его поддерживает и принимает — есть все шансы на активную, счастливую и полноценную социальную жизнь.

Наталья Керре

«Как подарить счастливую жизнь ребёнку с отклонениями в развитии»

Эта книга адресована родителям детей с особенностями развития. Как изменится жизнь семьи с появлением в ней такого малыша? Как жить, что делать, как не опустить руки и начать бороться за его полноценную и счастливую жизнь, если поставлен страшный диагноз? Винить ли себя?


Читайте также:

Лечение шизофрении у пожилых людей. Лечение старческой шизофрении

Лечение шизофрении пожилых людей становится все более актуальным для нашей страны. Ведь старость – это период в жизни, когда человек меняется не только физиологически, но и психологически. При этом, если верить статистике, лишь у 25% первые симптомы появились после 65 лет, а у 75% болезнь начала проявляться раньше.

ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ ДОСТУПНО В ФИЛИАЛАХ:

Лечение шизофрении у пожилых людей в Приморском районе

Адрес: г. Санкт-Петербург, Приморский район, ул. Репищева, 13

Лечение шизофрении у пожилых людей в Петроградском районе

Адрес: г. Санкт-Петербург, Петроградский район, ул. Ленина, 5

Лечение шизофрении у пожилых людей в Красногвардейском районе

Адрес: г. Санкт-Петербург, Красногвардейский район, Новочеркасский пр., д.33 корп.3

Лечение шизофрении у пожилых людей во Всеволожске

Адрес: г. Всеволожск, Октябрьский пр-т, 96 А

Шизофрения у пожилых людей: типы и симптомы

Перед тем как назначить лечение шизофрении у пожилых следует провести правильную диагностику, ведь от этого зависит, какую именно тактику лечения необходимо применять. Выделяют два типа заболевания:

  • шизофрения, развившаяся в раннем возрасте;
  • болезнь, приобретенная в пожилом возрасте.

При этом второй тип разбивают еще на два подтипа:

  • с поздним (после 40 лет) началом;
  • с очень поздним (после 60 лет) началом.

Исходя из типа болезни назначается та или иная терапия, делающая лечение шизофрении в пожилом возрасте наиболее эффективным. Однако у всех типов есть схожие моменты, а именно:

  • проблемы с психосоциальной адаптацией;
  • с помощью метода нейровизуализации обнаруживается несущественная патология головного мозга;
  • имеется генетическая предрасположенность;
  • присутствует тяжелая продуктивная симптоматика.

Поздно начавшаяся шизофрения протекает в более мягкой форме: меньше негативных симптомов, хорошая реакция на антипсихотические медикаменты, более эффективное восстановление нейропсихологических функций. Такой тип хорошо реагирует на современные медикаменты, и лечение старческой шизофрении с очень поздним началом дает неплохие результаты. Ведь зачастую отсутствуют формальные расстройства мышления, а вероятность семейного анамнеза близка к нулю.

При этом болезнь с очень поздним началом имеет ряд характерных признаков:

  • возможны галлюцинации;
  • более высокий риск заболеть у женщин;
  • возникают сенсорные нарушения;
  • высока вероятность развития дискинезии;
  • больной исключительно по собственному желанию изолируется от общества.

Первые признаки заболевания

Лечение шизофрении старческого возраста назначается врачом при появлении первых симптомов. Начальный период болезни может проявляться в виде следующих навязчивых состояний:

  • компульсий – навязчивых действий;
  • обсессий – навязчивых мыслей;
  • фобий – навязчивых страхов.

Эти состояния на первых этапах малозаметны, однако со временем они проявляются более ярко, что приводит к появлению следующих симптомов:

  • беспричинные вспышки агрессии;
  • слуховые, в некоторых случаях зрительные галлюцинации;
  • утрата интереса к хобби, которыми больной занимался долгое время;
  • навязчивые идеи, страхи.

При появлении первых признаков болезни необходимо оперативно обратиться к специалисту.

Наши преимущества

Лечение шизофрении у пожилых в СПб в медицинском центре «Династия» проводится с учетом передовых современных методик, принятых на вооружение в мировой психиатрической практике. Наша клиника – одна из немногих частных клиник в регионе, предоставляющая эффективное лечение всего спектра психиатрической патологии. Это возможно благодаря:

  • отличной материальной базе – стационар, оборудование;
  • опытным специалистам. Более 40 квалифицированных врачей-психиатров;
  • политике конфиденциальности и тактичному подходу к пациентам;
  • тесному сотрудничеству с государственными клиниками и научными институтами.

Клиники «Династия удобно располагаются в трех районах Санкт-Петербурга, кроме того, мы проводим лечение шизофрении у пожилых во Всеволожске

Приём ведут врачи:

Выберите филиал“Династия” на Новочеркасском пр-те, Красногвардейский район“Династия” на Ленина, Петроградский район“Династия” на Репищева, Приморский район“Династия” во ВсеволожскеВыездная служба

Стоимость лечения шизофрении у пожилых людей:

Наименование услуг  Цена в рублях
Санкт-Петербург Всеволожск
Первичная консультация психолога от 2500 от 2500
Повторная консультация психолога от 2500 от 2500
Первичная консультация психиатра от 3000 от 3000
Повторная консультация психиатра от 3000 от 3000
Первичная консультация психотерапевта от 3000 от 3000
Повторная консультация психотерапевта от 3000 от 3000
Первичная консультация сексолога от 3000 от 3000
Повторная консультация сексолога от 3000 от 3000
Первичная консультация нарколога от 3000 от 3000
Повторная консультация нарколога от 2000 от 2000
Сеанс семейной психотерапии от 3500 от 3500
Сеанс групповой психотерапии 1800
Психотерапевтический консилиум 11000 11000
Полное психодиагностическое обследование (2 часа) 6000 6000
Заключение психиатра для справки 1000 1000
Психиатрическое освидетельствование перед сделкой 7000 7000
ПСИХИАТРИЧЕСКИЙ СТАЦИОНАР
Стандарт (4-х местная) 5500
Стандарт+ (2-х местная) 7000
Полулюкс (2-х местная) 7800
Люкс (2-х местная) 8500
Премиум (1-местная) 10000

Указанные на сайте цены не являются публичной офертой. Уточняйте стоимость у администраторов.

ЗАПИСЬ НА ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ У ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

Ваша заявка отправлена

Менеджер свяжется с вами для утонения деталей

Мы ценим ваше обращение в наш медицинский центр «Династия»

Шизофрения: MedlinePlus Genetics

Шизофрения — это заболевание головного мозга, классифицируемое как психоз, что означает, что оно влияет на мышление, самоощущение и восприятие человека. Расстройство обычно проявляется в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.

Признаки и симптомы шизофрении включают ложное восприятие, называемое галлюцинациями. Слуховые галлюцинации голоса являются наиболее частыми галлюцинациями при шизофрении, но у пострадавших также могут возникать галлюцинации видений, запахов или осязательных (тактильных) ощущений.Твердо укоренившиеся ложные убеждения (заблуждения) также характерны для шизофрении. Например, пострадавшие люди могут быть уверены, что они являются определенной исторической фигурой или что против них замышляют заговор или что они контролируются другими.

Люди с шизофренией часто теряют способность функционировать в школе, на работе и в социальных сетях. Также могут возникать расстройства мышления и концентрации, неадекватные эмоциональные реакции, беспорядочная речь и поведение, а также трудности с личной гигиеной и повседневными задачами.Люди с шизофренией могут иметь пониженное выражение лица и анимацию (плоский аффект), а в некоторых случаях перестать отвечать (кататонический). Злоупотребление психоактивными веществами и суицидальные мысли и действия часто встречаются у людей с шизофренией.

Определенные двигательные проблемы, такие как тремор, лицевые тики, ригидность и необычно медленное движение (брадикинезия) или неспособность двигаться (акинезия), часто встречаются у людей с шизофренией. В большинстве случаев это побочные эффекты лекарств, назначенных для контроля над заболеванием.Тем не менее, у некоторых пораженных людей перед началом лечения медикаментами наблюдаются нарушения движений.

У некоторых людей с шизофренией наблюдается легкое нарушение интеллектуальной функции, но шизофрения не связана с теми же типами физических изменений в головном мозге, которые происходят у людей с деменцией, такой как болезнь Альцгеймера.

Психотические расстройства, такие как шизофрения, отличаются от расстройств настроения, включая депрессию и биполярное расстройство, которые в первую очередь влияют на эмоции.Однако часто эти нарушения возникают вместе. Лицам, у которых проявляются явные признаки как шизофрении, так и расстройства настроения, часто ставят диагноз шизоаффективное расстройство.

Причины шизофрении: почему это происходит: генетика, окружающая среда и многое другое

Если вы знаете кого-то, кто болен шизофренией, вы, вероятно, захотите узнать, почему у него она. По правде говоря, врачи не знают, что вызывает это психическое заболевание.

Исследования показывают, что для запуска болезни требуется сочетание генетики и окружающей среды.Знание того, что увеличивает шансы, может помочь вам составить более полное представление о ваших шансах заболеть шизофренией.

Является ли шизофрения генетической?

Думайте о своих генах как о проекте своего тела. Если внести изменения в эти инструкции, это может иногда увеличить ваши шансы на развитие таких заболеваний, как шизофрения.

Врачи не считают, что существует только один «ген шизофрении». Вместо этого они думают, что требуется множество генетических изменений или мутаций, чтобы повысить ваши шансы на психическое заболевание.

У вас больше шансов заболеть шизофренией, если она есть у кого-то из членов вашей семьи. Если это родитель, брат или сестра, ваши шансы возрастут на 10%. Если он есть у обоих ваших родителей, у вас есть 40% шанс получить его.

Каковы ваши шансы заразиться шизофренией генетически?

Ваши шансы самые высокие — 50% — если у вас есть идентичный близнец с заболеванием.

Но у некоторых людей, больных шизофренией, в их семье не было ее анамнеза. Ученые считают, что в этих случаях мог измениться ген, что сделало заболевание более вероятным.

Генетические причины шизофрении

Многие гены влияют на ваши шансы заболеть шизофренией. Это может сделать изменение любого из них. Но обычно это несколько небольших изменений, которые в сумме приводят к более высокому риску. Врачи не знают, как генетические изменения приводят к шизофрении. Но они обнаружили, что у людей, страдающих этим заболеванием, могут быть проблемы с генами, которые могут мешать развитию мозга.

Роль химии и структуры мозга в шизофрении

Ученые изучают возможные различия в структуре и функциях мозга у людей с шизофренией и людей без нее.У людей с шизофренией они обнаружили, что:

  • Пространства в головном мозге, называемые желудочками, были больше.
  • Части мозга, отвечающие за память, известные как медиальные височные доли, были меньше.
  • Между клетками мозга было меньше связей.
Продолжение

Люди с шизофренией также имеют различия в химических веществах мозга, называемых нейротрансмиттерами. Они контролируют коммуникацию в мозгу.

Исследования показывают, что эти нейротрансмиттеры либо слишком активны, либо недостаточно активны у людей с шизофренией.

Врачи также считают, что мозг со временем теряет ткань. А инструменты визуализации, такие как ПЭТ и МРТ, показывают, что у людей с шизофренией со временем уменьшается «серое вещество» — часть мозга, содержащая нервные клетки.

Исследования тканей мозга людей, больных шизофренией после смерти, даже показывают, что структура их мозга часто отличается от того, что было при рождении.

Brain Messenger Chemicals

Два химических вещества мозга, дофамин и глутамат, передают сообщения к клеткам по проводящим путям мозга, которые, по мнению врачей, контролируют мышление, восприятие и мотивацию.

Допамин привлекает много внимания в исследованиях мозга, потому что его связывают с зависимостью. Он также играет роль при других психических и двигательных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона.

При шизофрении дофамин связан с галлюцинациями и бредом. Это потому, что области мозга, которые «работают» на дофамине, могут стать сверхактивными. Это останавливают антипсихотические препараты.

Продолжение

Глутамат — это химическое вещество, задействованное в той части мозга, которая формирует воспоминания и помогает нам узнавать новое.Он также сообщает частям мозга, что им делать.

Одно исследование показало, что люди, которые подвержены риску развития шизофрении, могут поначалу иметь слишком высокую активность глутамата в определенных областях мозга. По мере того, как болезнь ухудшается, в этих областях мозга может быть слишком низкая активность глутамата.

Врачи работают над выяснением того, как цепи мозга, использующие эти химические вещества, работают вместе или связаны друг с другом.

Визуализация мозга

Благодаря технологиям врачи могут видеть изменения в определенных областях мозга.Они также могут отобразить возможную потерю мозговой ткани.

Одно исследование показало, что потеря мозговой ткани у молодых людей из группы риска заболевания связана с психотическими симптомами, такими как галлюцинации.

В другом исследовании сравнивались МРТ-снимки мозга молодых людей в возрасте около 14 лет, у которых не было симптомов шизофрении, с теми, у кого были симптомы. Было обнаружено, что подростки, у которых были симптомы, потеряли больше мозговой ткани за 5-летний период, чем другие. Исследования показывают, что взрослые, страдающие шизофренией, также могут терять серое вещество.

Сеть в режиме по умолчанию

Когда мы просто тусуемся — мыть посуду готово, мы закончили домашнее задание или мы выполнили сложный проект на работе — наши мысли могут свободно бродить. Этот «режим по умолчанию» позволяет нам мечтать, размышлять и планировать. Это помогает нам обрабатывать наши мысли и воспоминания. Ученые называют это режимом сети по умолчанию. Когда мы не сосредоточены на конкретной задаче, он «загорается».

Если у вас шизофрения, ваша сеть режима по умолчанию, похоже, перегружена.Одно исследование показывает, что в этом режиме вы не сможете обращать внимание или запоминать информацию.

Триггеры окружающей среды

Генетические изменения могут взаимодействовать с вещами в вашем окружении, повышая ваши шансы заболеть шизофренией. Если вы подвергались определенным вирусным инфекциям до своего рождения, исследования показывают, что ваши шансы могут возрасти. Это также может быть правдой, если вы не получали надлежащего питания, пока ваша мать была беременна вами, особенно в течение первых 6 месяцев беременности.Это обе теории; они не были подтверждены научными исследованиями.

Исследования показывают, что прием определенных психоактивных или психотропных препаратов, изменяющих сознание, таких как метамфетамин или ЛСД, может повысить вероятность заболевания шизофренией. Некоторые исследования показали, что употребление марихуаны связано с аналогичным риском. Чем раньше вы начинаете и чем чаще принимаете эти препараты, тем выше вероятность появления таких симптомов, как галлюцинации, бред, неуместные эмоции и проблемы с ясным мышлением.

Другие факторы риска шизофрении

  • Старший отец
  • Проблемы с вашей иммунной системой, такие как воспаление или аутоиммунное заболевание
  • Прием психоактивных препаратов в подростковом возрасте
  • Осложнения во время беременности или родов, такие как:
    • Низкий вес при рождении
    • Преждевременные роды
    • Воздействие токсинов, бактерий или вирусов
    • Недостаток кислорода во время родов
  • Проживание в городской местности с низким доходом

Признаки и причины шизофрении

Шизофрения считается результатом сочетания биологических факторов и факторов окружающей среды.Хотя причина шизофрении неизвестна, существуют генетические, психологические и социальные факторы, которые, как считается, играют роль в развитии этого хронического заболевания. 1

Факторы риска

Факторы риска шизофрении включают семейный анамнез заболевания, отцовство более старшего возраста, аномалии аутоиммунной системы и злоупотребление наркотиками в подростковом и раннем взрослом возрасте. Осложнения во время беременности или родов связаны с шизофренией. Это включает воздействие вирусов или токсинов в утробе матери, преждевременные роды, низкий вес при рождении и недостаток кислорода во время родов. 2 Более высокий уровень заболеваемости шизофренией наблюдается в городских районах, среди семей с низким доходом, где неравенство доходов является значительным. 3

Исследователи не определили ни одного гена, который приводит к развитию шизофрении; считается, что многие гены играют роль. Наличие родственника первой степени, больного шизофренией, увеличивает риск развития болезни. Например, если у вас нет родственников первой степени родства (родителей или братьев и сестер) или родственников второй степени родства (бабушки и дедушки, тети или дяди) с диагнозом шизофрения, ваши шансы на развитие болезни составляют около одного процента.Если у вас есть один биологический родитель, страдающий шизофренией, ваши шансы на ее развитие составляют около 10 процентов. Однако одна генетика не может объяснить шизофрению. Большинство людей, у которых развивается болезнь, — более 63 процентов — не имеют родственников первой или второй степени родства с диагнозом болезни. 4

Большинство детей, у которых позже развивается шизофрения, в детстве не отличаются от других детей. Лонгитюдные исследования показывают, что немногие дети, у которых в детстве диагностировали эту болезнь, показали плохую успеваемость, плохие социальные навыки, задержку в этапах развития (т.д., научиться говорить), проблемы с речью или координацией. 5

Продолжение статьи ниже

Обеспокоены шизофренией?

Пройдите нашу 2-минутную викторину по шизофрении, чтобы узнать, могут ли вы получить пользу от дальнейшей диагностики и лечения.

Пройти викторину по шизофрении

Знаки раннего предупреждения

Ранние предупреждающие признаки шизофрении часто невозможно обнаружить до подросткового возраста. Индикаторы включают социальную изоляцию, депрессию, трудности с вниманием, подозрительность или враждебность, невыразительный взгляд, трудности со сном, несоблюдение личной гигиены или иррациональные убеждения. 6

Шизофрения непредсказуема. Вместо этого у человека есть определенный уровень риска, который определяет, может ли он заболеть или нет. Стресс и злоупотребление наркотиками считаются частыми триггерами у людей из группы риска, что может привести к возникновению психоза. Человек, который считается подверженным риску развития шизофрении, также может быть спровоцирован стрессовыми факторами, такими как потеря, жестокое обращение или травма. Употребление запрещенных наркотиков, особенно каннабиса, амфетаминов, ЛСД или кокаина, также может спровоцировать приступ. 7

Причины

Как правило, не существует единственного провоцирующего события, которое приводит к возникновению шизофрении. Начало обычно происходит в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, когда молодые люди переходят к самостоятельным ролям во взрослом возрасте. Они берут на себя больше обязанностей, попадают в новые ситуации (например, поступают в институт — иногда далеко от дома), принимают решения и устанавливают связи, которые будут определять их карьеру и жизненный путь в целом. Если они не научились адекватным навыкам совладания с этими быстрыми изменениями и без поддержки психического здоровья (e.g., консультация в поликлинике колледжа), этот переход может быть чреват суматохой. Подобные ситуации могут спровоцировать начало шизофрении. Это также может побудить человека заняться самолечением с помощью наркотиков или алкоголя, которые также считаются триггерами. 8

Так что же происходит в сознании другого человека с шизофренией? Хотя на этот вопрос нет однозначного ответа, нейротрансмиттеры — химические посланники, которые отправляют информацию по мозгу и телу — по-видимому, играют важную роль в развитии симптомов шизофрении. 9 Исследования нейровизуализации обнаружили структурные различия в головном мозге и центральной нервной системе людей с шизофренией. 10 Возможно, сотни генов играют тонкую роль в нарушении самого развития мозга. В мозгу людей с шизофренией также меньше серого вещества, которое играет важную роль в обработке информации, памяти и оценке вознаграждений и последствий. 11 Некоторые из этих изменений мозга происходят во время развития плода, детства, начала шизофрении и рецидива активного психоза.Более длительные рецидивы шизофрении в активной фазе связаны с большей потерей серого вещества. 12

Источники статей

  1. One Door Mental Health. Доступно по адресу: www.sfnsw.org.au/Mental-Illness/Schizophrenia/Schizophrenia-Causes, по состоянию на 13 мая 2019 г.
  2. NHS UK. Обзор шизофрении. Доступно по адресу: https://www.nhs.uk/conditions/schizophrenia/, дата обращения 13 мая 2019 г.
  3. Кембриджский университет. Шизофрения, связанная с социальным неравенством.Доступно на: www.cam.ac.uk/research/news/schizophrenia-linked-to-social-inequality По состоянию на 13 мая 2019 г.
  4. Национальный институт психического здоровья. Обзор шизофрении. Доступно по адресу: https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia/index.shtml По состоянию на 13 мая 2019 г.
  5. Торри, Э. Ф. (2006). Переживание шизофрении: руководство для семей, пациентов и поставщиков (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Коллинз. Лучшие практики лечения шизофрении. Доступно по адресу: https: // commons.lib.jmu.edu/cgi/viewcontent.cgi?referer=https://www.google.com/&httpsredir=1&article=1091&context=edspec201019 По состоянию на 13 мая 2019 г.
  6. Справочное руководство. Советы по лечению и преодолению шизофрении. Доступно по адресу: www.helpguide.org/articles/mental-disorders/schizophrenia-signs-and-symptoms.htm По состоянию на 13 мая 2019 г.
  7. Mind Org UK. Поддержка шизофрении. Доступно по адресу: hwww.mind.org.uk/media/5523334/understanding_schizophrenia_pdf_2017.pdf Доступно 13 мая 2019 г.
  8. Национальный альянс по психическим заболеваниям.Шизофрения. Доступно по адресу: www.nami.org/Learn-More/Mental-Health-Conditions/Schizophrenia По состоянию на 13 мая 2019 г.,
  9. UC San Diego Health. Ученый обнаружил химический дисбаланс при шизофрении. Пресс-релиз от 11 сентября 2014 г. Доступно по адресу: https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2014-09-11-nuerochemical-imbalance-identified-schizophrenia.aspx. Доступ 13 мая 2019 г.
  10. Клиника Мэйо. Шизофрения. Доступно по адресу: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/schizophrenia/symptoms-causes/dxc-20253198 Доступно с 13 мая 2019 г.
  11. Журналы прессы Массачусетского технологического института. Журнал когнитивной неврологии. , том 24, выпуск 7 июля 2012 г. стр. 1560-1570 Размещено в Интернете 29 мая 2012 г. Доступно по адресу: https://doi.org/10.1162/jocn_a_00166
  12. Университет Айовы. Как шизофрения влияет на мозг. ДЖУД ГУСТАФСОН 10 сентября 2013 г. Доступно по адресу: https://now.uiowa.edu/2013/09/how-schizophrenia-affects-brain. По состоянию на 13 мая 2019 г.

Последнее обновление: 30 сентября 2020 г.

Причины — Шизофрения — NHS

Точные причины шизофрении неизвестны.Исследования показывают, что сочетание физических, генетических, психологических и экологических факторов может повысить вероятность развития этого состояния у человека.

Некоторые люди могут быть предрасположены к шизофрении, и стрессовое или эмоциональное событие в жизни может спровоцировать психотический эпизод. Однако неизвестно, почему у некоторых людей появляются симптомы, а у других — нет.

Повышенный риск

Генетика

Шизофрения, как правило, передается по наследству, но считается, что за это отвечает ни один ген.

Более вероятно, что различные комбинации генов делают людей более уязвимыми для этого заболевания. Однако наличие этих генов не обязательно означает, что у вас разовьется шизофрения.

Доказательства того, что заболевание передается частично по наследству, получены из исследований близнецов. Однояйцевые близнецы имеют одни и те же гены.

У однояйцевых близнецов, если у одного из близнецов развивается шизофрения, у другого близнеца также есть шанс 1 из 2 заболеть шизофренией. Это верно, даже если они выращиваются отдельно.

У неидентичных близнецов с разным генетическим составом, когда один из близнецов заболевает шизофренией, у другого есть только 1 из 8 шансов на развитие этого заболевания.

Хотя это выше, чем в общей популяции, где вероятность составляет примерно 1 из 100, это предполагает, что гены — не единственный фактор, влияющий на развитие шизофрении.

Развитие мозга

Исследования людей с шизофренией показали, что в структуре их мозга есть тонкие различия.

Эти изменения наблюдаются не у всех больных шизофренией и могут возникать у людей, не страдающих психическим заболеванием. Но они предполагают, что отчасти шизофрения может быть заболеванием мозга.

Нейротрансмиттеры

Нейротрансмиттеры — это химические вещества, передающие сообщения между клетками мозга.

Существует связь между нейротрансмиттерами и шизофренией, поскольку известно, что лекарства, изменяющие уровни нейротрансмиттеров в головном мозге, облегчают некоторые симптомы шизофрении.

Исследования показывают, что шизофрения может быть вызвана изменением уровня двух нейромедиаторов: дофамина и серотонина.

Некоторые исследования показывают, что причиной проблемы может быть дисбаланс между двумя.Другие обнаружили, что изменение чувствительности организма к нейромедиаторам является одной из причин шизофрении.

Осложнения при беременности и родах

Исследования показали, что люди, у которых развивается шизофрения, чаще испытывают осложнения до и во время родов, такие как:

  • низкий вес при рождении
  • преждевременные роды
  • недостаток кислорода (асфиксия) во время родов

Возможно, эти вещи неуловимо влияют на развитие мозга.

Триггеры

Триггеры — это факторы, которые могут вызвать шизофрению у людей из группы риска.

К ним относятся:

Стресс

Основными психологическими триггерами шизофрении являются стрессовые жизненные события, такие как:

  • тяжелая утрата
  • потеря работы или дома
  • развод
  • конец отношений
  • физический, сексуальный или эмоциональное насилие

Подобные переживания, хотя и вызывают стресс, не вызывают шизофрении.Однако они могут вызвать его развитие у кого-то, кто уже уязвим для него.

Злоупотребление наркотиками

Наркотики не вызывают напрямую шизофрению, но исследования показали, что злоупотребление наркотиками увеличивает риск развития шизофрении или аналогичного заболевания.

Некоторые наркотики, особенно каннабис, кокаин, ЛСД или амфетамины, могут вызывать симптомы шизофрении у восприимчивых людей.

Употребление амфетаминов или кокаина может привести к психозу и может вызвать рецидив у людей, выздоравливающих после более раннего эпизода.

Исследования показали, что подростки и молодые люди, регулярно употребляющие каннабис, с большей вероятностью заболеют шизофренией в более зрелом возрасте.

Хотите узнать больше?

Расстройства нервного развития с общими причинными механизмами?

Расстройство гендерной идентичности (GID), недавно переименованное в гендерную дисфорию (GD), является редким заболеванием, характеризующимся несоответствием между гендерной идентичностью и биологическим полом. Клинические данные свидетельствуют о том, что шизофрения у пациентов с РГИ чаще встречается, чем в общей популяции, и что пациенты с РГИ могут иметь черты личности, подобные шизофрении.И наоборот, пациенты с шизофренией могут испытывать изменения в гендерной идентичности и восприятии гендерных ролей. Нейробиологические исследования, включая томографию мозга и исследования соотношения длин пальцев и рукопожатия, показывают, что оба эти расстройства связаны с измененным церебральным половым диморфизмом и изменениями церебральной латерализации. Различные механизмы, такие как инфекция Toxoplasma , снижение уровня нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), неблагоприятные условия в раннем детстве и связь с расстройствами аутистического спектра, могут частично объяснять это совпадение.Обсуждаются последствия этой ассоциации для дальнейших исследований.

1. Введение

Расстройство гендерной идентичности (РГИ) — редкое заболевание, характеризующееся несоответствием между гендерной идентичностью и биологическим полом. Люди с этим заболеванием испытывают дистресс, связанный со своим биологическим полом, и часто выражают желание изменить его гормональными или хирургическими средствами; Проще говоря, они идентифицируют себя как принадлежащие к противоположному полу и ведут себя соответствующим образом.РГИ отличается от нарушений полового развития, таких как хромосомные аномалии или врожденная гиперплазия надпочечников, отсутствием анатомической или физиологической двусмысленности в отношении пола человека; скорее, есть субъективное недовольство им [1, 2]. Центральная роль, которую играет эта неудовлетворенность и дистресс, привела к тому, что это состояние было переименовано в «гендерная дисфория» (GD) в DSM-5, хотя термин «гендерное несоответствие» (GI) также был предложен некоторыми авторами [1].

Были предложены различные теории для объяснения GID / GD и связанных состояний, известных как варианты гендерной идентичности (GIV) [3].У этих людей были обнаружены аномалии генов, связанных с синтезом и действием гонадных гормонов, что позволяет предположить, что GID / GD является нарушением половой дифференцировки мозга, вызванным воздействием измененных уровней гормонов в течение чувствительного периода [2, 3]; однако доказательства такой точки зрения не всегда находили, и она не учитывает пациентов с поздним началом РГИ, у которых в детстве мало симптомов или нет [4]. С другой стороны, GID был концептуализирован как нарушение корковой репрезентации специфических для пола особенностей тела, особенно гениталий [5], но такое предположение не учитывает другие поведенческие изменения, наблюдаемые при этом состоянии.В этой статье я рассматриваю теоретические и исследовательские данные, свидетельствующие о том, что РГИ — это расстройство нервного развития, включающее процессы латерализации мозга и половой дифференциации, что связано с шизофренией. Во-первых, рассматриваются доказательства совпадения симптомов между двумя состояниями; затем выделяются и синтезируются доказательства общих причинных путей и механизмов.

2. Клиническое и феноменологическое совпадение между шизофренией и GID / GD
2.1. Коморбидность между двумя расстройствами

Связь между двумя различными расстройствами может быть определена, если они встречаются на более высоком уровне, чем можно было бы ожидать случайно.Согласно недавним оценкам, распространенность шизофрении составляет примерно от 1 до 8 на 1000 населения [6], а распространенность РГИ еще ниже, оценивается примерно в 1 из 10 000 для РГИ от мужчины к женщине и менее 1 из 25 000 для женщин. от мужчины GID [7]. Следовательно, можно ожидать, что их совпадение будет редким: грубая оценка, полученная путем умножения распространенности, будет меньше 1 на 1 000 000 человек.

Больничные и клинические исследования людей с РГИ выявили, что показатели заболеваемости шизофренией намного превышают как эту оценку, так и распространенность среди населения в целом; однако коморбидные психические заболевания, вероятно, были чрезмерно представлены в таких выборках.Голландский опрос 186 психиатров, оценивающих пациентов с РГИ, показал, что 31 (16,7%) сообщили о приеме пациентов с коморбидными РГИ и психотическими расстройствами, включая шизофрению [8]; однако было невозможно рассчитать процент пациентов с шизофренией на основе данных, предоставленных авторами, и исследование подверглось критике на основании предвзятости ответа, низкой внешней валидности и отсутствия стандартизированных средств подтверждения диагноза. психоз [9]. Во втором голландском исследовании сравнивали 20 пациентов, перенесших операцию по смене пола, и 27 пациентов, у которых это лечение было отложено или отложено; ни один пациент в первой группе не болел шизофренией, а во второй — двое (7.4%) получили этот диагноз, а у трети были зарегистрированы «психотические эпизоды» [10]. Более раннее клиническое исследование дало аналогичные результаты; в выборке из 51 человека с РГИ, направленных на психиатрическое обследование, у 8% была обнаружена шизофрения [11]. Сообщалось о необычной кластеризации у афроамериканок с РГИ в клинике в США; у двоих из этих пяти субъектов (40%) была диагностирована шизофрения, а у третьего было отмечено «шизофренический характер» [12].

Более скромные, но все же значимые результаты были получены в выборках, основанных на популяциях.Недавнее исследование, проведенное в Ирландии, показало, что 8 из 159 пациентов с гендерной дисфорией между мужчинами и женщинами (5%) страдали коморбидной шизофренией, в отличие от ни одного из 59 пациентов с гендерной дисфорией между мужчинами и женщинами [7]. Психиатрическая оценка 230 самонаправленных заявителей на операцию по смене пола в Испании после исключения пациентов с психозом, но без четкого диагноза GD / GID, выявила шесть случаев (2,6%) психоза с равными показателями у мужчин и женщин [13 ]. Хотя эти цифры ниже, чем в исследованиях по направлениям, они, вероятно, будут ближе к истинной распространенности в этой популяции и все же намного выше, чем можно было бы ожидать только случайно.Исследование тайваньских студентов, в ходе которого измерялись симптомы, а не диагнозы, обнаружило сильную корреляцию между симптомами РГИ и шизофрении у студентов мужского пола [14], что также предполагает влияние пола на эту связь.

Взятые вместе, эти исследования предоставляют косвенные доказательства связи между шизофренией и РГИ на основании их более чем случайного совпадения. Однако не все исследования у взрослых или подростков были положительными. Исследование 579 пациентов с РГИ из Японии выявило только один случай шизофрении (0.17%) в группе пациентов, переходящих от женщины к мужчине, что сопоставимо с нижней границей общих популяционных значений [15]; однако другая публикация с участием той же выборки проясняет, что пять субъектов с шизофренией были исключены из первой статьи, что дает скорректированную распространенность 1,02% [16]. Исследование 435 пациентов, посещающих гендерную клинику в Техасе, выявило только четыре (0,92%) случая шизофрении [17]. В выборке из 83 иранских пациентов с РГИ не было зарегистрировано ни одного случая шизофрении [18].

2.2. Убеждения, связанные с изменением пола при шизофрении

Убеждения или идеи, связанные с изменением пола — исторически названные Рихардом фон Краффт-Эбингом metamorphosis paranoica sexis — были зарегистрированы при шизофрении более века. Один из наиболее влиятельных случаев в ранней литературе об этом расстройстве — Даниэль Пауль Шребер, которого Фрейд использовал в качестве основы для своих психодинамических формулировок шизофрении, — испытал странные иллюзии, в которых он верил, что он превратится в женщину, и что это был частью его миссии по искуплению мира [19, 20].Хотя ни в одном исследовании систематически не изучалась распространенность таких бредовых идей при шизофрении, были многочисленные сообщения о случаях пациентов с шизофренией, которые, казалось бы, имели бредовые убеждения, связанные с гендерной идентичностью [21–27]; в некоторых из этих случаев сообщалось об ослаблении [21] или разрешении [27] гендерной дисфории после лечения антипсихотиками, в то время как в других случаях шизофренические симптомы исчезли, а признаки РГИ сохранялись, что свидетельствует об их различии [26]. Эти отчеты предполагают, что существует серая зона между пациентами с шизофренией, пациентами с GID / GD и теми, чья феноменология явно не вписывается ни в одну из категорий.Эта ситуация осложняется тем фактом, что многие исследователи рассматривают эти два диагноза как взаимоисключающие [15], что может привести к недооценке гендерной психопатологии при шизофрении.

2.3. Гендерная идентичность при шизофрении

Не говоря уже о явных иллюзиях смены пола, есть ли более тонкие признаки гендерных нарушений при шизофрении? Ряд более ранних исследований пытались решить эту проблему, хотя они в значительной степени основаны на проективных методах психологической оценки [28].Свидетельства нарушения гендерной роли и гендерной идентичности в этих исследованиях включают искажения или упущения анатомических особенностей при просьбе нарисовать человеческие фигуры [29, 30], снижение удовлетворенности частями тела у пациентов мужского пола с шизофренией [31] и неадекватные ответы на психологические тесты мужественности-женственности [32, 33].

Более недавнее исследование 90 пациентов с шизофренией с использованием опросника половых ролей Бема показало, что и мужчины, и женщины имели культурно приемлемые оценки по женской ролевой шкале и низкие оценки по мужской ролевой шкале [34].Эти данные свидетельствуют о нарушенном или искаженном восприятии гендерной идентичности и роли у пациентов с шизофренией; однако, учитывая значительное влияние культуры на гендерные роли, их необходимо воспроизвести в незападных условиях.

2.4. Шизофренеподобные черты у пациентов с РГИ / GD

Подобным образом некоторые исследователи оценивали шизофренические черты или личностные переменные у людей с расстройством половой идентичности. В двух исследованиях использовались подшкалы Миннесотского многофазного опросника личности (MMPI) для оценки параметров личности у субъектов с РГИ.В первом случае высокие баллы по подшкале женственности были обнаружены у мужчин, обращающихся за операцией по смене пола; однако повышение подшкалы шизофрении было обнаружено только у тех мужчин, которые продолжали жить как мужчины [35]. Во втором случае, транссексуалы, переходящие от женщины к мужчине, получавшие терапию тестостероном в рамках лечения РГИ, показали значительное снижение баллов по подшкале паранойи MMPI-2 [36]. Исследование студентов тайваньских университетов показало, что гендерная дисфория тесно связана с шизоидной личностью у обоих мужчин (OR 4.7; 95% ДИ 2,2–9,9) и женщин (ОШ 3,6; 95% ДИ 2,1–6,3) [37]. Эти данные свидетельствуют о том, что связанные с шизофренией личностные черты могут быть более распространенными у лиц с РГИ, хотя пол и гормональное лечение могут смягчить эту связь.

3. Процессы и механизмы, общие для шизофрении и GID / GD
3.1. Роль пренатальных гормональных факторов в шизофрении и GID / GD

Влиятельная модель GID, кратко упомянутая выше, утверждает, что это состояние возникает из-за расстройства полового развития, которое, в частности, затрагивает мозг, но не затрагивает внутренние и внешние гениталии. [3].Эта теория получила некоторую поддержку в исследованиях изображений мозга, в которых сексуально диморфные области мозга напоминают участки мозга желаемого, а не анатомического пола у субъектов с РГИ [38-40]. Имеются данные о том, что некоторые структуры мозга могут демонстрировать сходные вариации при шизофрении, при этом мужчины демонстрируют «феминизированный» образец, а женщины — «маскулинизированный» образец [41, 42], что позволяет предположить, что сама шизофрения может быть связана с полом. атипичное развитие мозга, возможно, вызванное пренатальным гормональным дисбалансом [43, 44].Тем не менее, существуют важные различия в структуре мозга при этих двух расстройствах: что наиболее важно, толщина коры головного мозга увеличивается у транссексуалов, переходящих от мужчины к женщине [45], в то время как шизофрения неизменно ассоциируется с уменьшением толщины коры головного мозга независимо от пола. [46–48]. Это говорит о том, что даже если оба расстройства связаны с общими путями развития нервной системы, изменения, наблюдаемые при РГИ, менее серьезны и более регионально-специфичны, чем изменения, наблюдаемые при шизофрении.

Помимо прямых доказательств исследований изображений головного мозга, косвенные доказательства влияния пренатальных гормонов могут быть получены путем изучения соотношения длины второй и четвертой цифр (соотношение 2D: 4D) у взрослых; более высокие коэффициенты указывают на более «феминизированный» образец. У людей с РГИ данные об изменении соотношения 2D: 4D были получены в нескольких исследованиях [49–51], хотя некоторые исследователи обнаружили специфическую связь только у мужчин [49] или женщин [50, 51]. Эти изменения, как правило, происходят в направлении самоидентифицированного пола человека, при этом отношение мужчин и женщин более «маскулинизировано», чем у контрольных женщин, а соотношение мужчин и женщин более «феминизировано».Очень похожие изменения в соотношении 2D: 4D были зарегистрированы при шизофрении, более конкретно у пациентов мужского пола, у которых было зарегистрировано обращение нормального полового диморфизма [52, 53]. Подобные аномалии также обнаруживаются при шизотипическом расстройстве, состоянии, которое генетически и клинически связано с шизофренией [54, 55]. Это изменение, особенно у пациентов мужского пола с шизофренией, также было предварительно связано с аномалиями пренатального воздействия тестостерона, механизма, относящегося к РГИ.

3.2. Церебральная латеральность и руки

Помимо указания на половой диморфизм, соотношение длины пальцев также является показателем церебральной латерализации [56]. Изменения церебральной латерализации могут привести к избытку нетипичных паттернов доминирования рук, таких как леворукость или смешанная латеральность. Мета-анализ 40 опубликованных исследований показал, что шизофрения неизменно связана с усилением доминирования атипичных рук, особенно леворукости [57]. Точно так же как мужчины, так и женщины-транссексуалы имеют более высокий уровень неправорукости, чем здоровые люди из контрольной группы [58], и это было зарегистрировано даже у маленьких мальчиков с детскими РГИ [59].Эти находки подтверждают измененный паттерн латерализации [58], предположительно онтогенетического происхождения и, по крайней мере, частично связанный с генами, участвующими в развитии нервной системы [60].

3.3. Инфекция токсоплазмой, гендерная идентичность и шизофрения

Пренатальная или детская инфекция, вызванная паразитом Toxoplasma gondii была определена как фактор риска шизофрении [61, 62]. Хотя доказательства этой инфекции обнаруживаются не у всех пациентов с этим расстройством, она может быть связана с менее благоприятным исходом [63] и более высоким риском суицидального поведения у более молодых пациентов с шизофренией [64].Точные механизмы, участвующие в этой ассоциации, неизвестны, но могут включать повышенный уровень дофамина [61], изменения в развитии мозга [65] или активацию эндогенных ретровирусов [66]. Хотя прямых доказательств связи Toxoplasma с GID нет, есть данные, свидетельствующие о том, что пренатальная инфекция может приводить к «маскулинизации» плода и даже к преобладанию мужских родов у инфицированных матерей [67]. В последующем исследовании семи взрослых пациентов с врожденным токсоплазмозом, у одного пациента мужского пола развился РГИ от мужчины к женщине и была проведена операция по смене пола [68].Следовательно, возможно, что инфекция Toxoplasma может быть общим фактором риска для обоих заболеваний, хотя это предложение необходимо проверить серологически на лицах с РГИ. Связь между инфекцией Toxoplasma и суицидальностью также имеет значение, поскольку суицидальное и самоповреждающее поведение очень часто встречается у людей с РГИ [15, 17].

3.4. Роль нейротрофического фактора мозга

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — это фактор роста нервов, который играет ключевую роль в развитии мозга, а также в поддержании нейрональной пластичности в мозге взрослых.На активность BDNF могут влиять несколько факторов, включая половые гормоны, такие как эстроген и тестостерон [69]. Метаанализ исследований, проведенных с участием пациентов с шизофренией, выявил стойкое умеренное снижение уровней BDNF в крови по сравнению со здоровым контролем [70]. Недавнее исследование обнаружило доказательства снижения уровня BDNF в сыворотке крови у пациентов с РГИ [71]. Авторы этой статьи предположили, что эти изменения могут быть вызваны невзгодами детства [71] или стрессом, связанным со статусом «меньшинства» пациентов [72].Тем не менее, столь же вероятно, что низкие уровни BDNF могут сигнализировать о дефекте или отклонении в нормальном развитии мозга в этой группе пациентов [73] в свете того, что уже известно о роли этой молекулы в половой дифференциации мозга [73]. 74]. Более того, как обсуждается ниже, эти два объяснения не исключают друг друга.

3.5. Роль детской привязанности и детских невзгод

В настоящее время точно установлено, что нарушения привязанности родитель-ребенок, включая тяжелые неблагоприятные переживания, такие как физическое и сексуальное насилие, связаны с повышенным риском шизофрении [75].В основе этой ассоциации могут лежать различные биологические и психологические механизмы, включая сенсибилизацию дофаминовых путей, нарушение умственных способностей и искажения внутренних представлений о себе и других; более того, невзгоды в детстве могут в некоторой степени влиять на развитие мозга [76]. Связь между нарушенной детской привязанностью и РГИ была признана на протяжении десятилетий [77–81] и, к сожалению, в некоторых случаях привела к упрощенным, редукционистским подходам к лечению этого состояния [82].Тем не менее, более недавнее исследование также обнаружило высокий уровень (25%) жестокого обращения в детстве среди транссексуалов, переходящих от мужчины к женщине; пациенты, ранее подвергавшиеся жестокому обращению, испытывали большую неудовлетворенность своим телом и худшее психическое здоровье [83]. Возможно, что, как и в случае шизофрении, жестокое обращение в детстве взаимодействует с лежащей в основе уязвимостью развития, что приводит к формированию симптомов при РГИ / БГ; напротив, связанный с травмой выброс гормонов стресса может снизить уровень BDNF [69], влияя на развитие мозга у детей.

3.6. Связи между аутизмом, шизофренией и GID / GD

Аутизм и связанные с ним состояния, вместе известные как расстройства аутистического спектра (РАС), представляют собой расстройства нервного развития, которые отличаются от шизофрении, но также в значительной степени пересекаются с ней по анатомическим и нейрокогнитивным причинам [84, 85 ]. Эти два состояния также генетически связаны; семейный анамнез шизофрении является фактором риска РАС [86], и были идентифицированы общие генетические локусы уязвимости [87].Как и шизофрения, аутизм связан с аномалиями пренатального воздействия тестостерона, что имеет отношение к патогенезу GID / GD [88, 89]. Исследование людей с РАС выявило отклонения в гендерной типичности, особенно более низкий общий уровень мужественности у обоих полов и более высокий уровень «сорванца» у женщин с РАС [90]. В литературе также описаны лица обоего биологического пола с РАС и коморбидными РГИ / БГ [91, 92]. И наоборот, исследования людей с РГИ выявили высокий уровень аутистических черт [93] и коморбидных РАС [94, 95], хотя некоторые из этих результатов, по-видимому, зависят от пола.Дефицит сочувствия, характерный для РАС, также связан с БГ, особенно у субъектов, которые передаются от женщины к мужчине [96]. Хотя ни одно из этих исследований специально не изучало связи с симптомами или измерениями шизофрении, они предоставляют дополнительные косвенные доказательства этиологической и феноменологической зоны контакта между GID / GD и шизофренией.

4. Предварительный синтез

Начиная с наблюдения, что коморбидность шизофрении и GID / GD выше, чем можно было бы ожидать, видно, что пациенты с одним из состояний могут проявлять симптомы или черты другого.Несколько сходящихся линий доказательств, включая церебральный половой диморфизм, латеральность, пренатальную инфекцию и невзгоды в детстве, предполагают, что оба эти расстройства имеют свои корни в аномальном развитии мозга и что их совпадение может быть объяснено общими факторами риска (такими как инфекция Toxoplasma ) или механизмов (таких как аномальная латерализация и половая дифференциация мозга) через общие биохимические пути, такие как пренатальный гормональный дисбаланс или снижение экспрессии и высвобождения BDNF.Шизофрения также связана с нарушениями образа тела и представлений [97–99], которые могут быть опосредованы лобно-лимбической-височно-париетальной нейронной сетью [100]. Такие процессы будут иметь отношение к альтернативной модели GID, в которой нарушения в представлении изображения тела, включая подавление или искажение карт тела в теменной коре, считаются центральной особенностью [5, 101]. В любом случае существование связи между двумя расстройствами, безусловно, более чем возможно.Еще одна интригующая возможность возникает в результате исследований, показывающих связь между РГИ и социальным когнитивным дефицитом. Некоторые исследователи обнаружили, что люди с РГИ от женщины к мужчине испытывают дефицит сочувствия. Это приводит к трудностям во взаимодействии с людьми своего пола, которые используют сочувствие как предпочтительный способ взаимодействия [93, 96], и может заставить их с большей готовностью идентифицировать себя с мужчинами, которые используют «систематизацию» более заметно, чем сочувствие [96]. ]. Хотя эта возможность возникла в контексте аутистических черт, она также может иметь отношение к шизоидным или шизофреноподобным чертам личности, наблюдаемым у людей с РГИ / БГ [14, 37], и обеспечивает дополнительный путь, по которому уязвимость нервного развития может привести к к развитию этого расстройства.

5. Дальнейшие направления исследований

Предложенное выше предложение можно проверить несколькими способами. Структурные исследования мозга позволяют оценить сходства и различия половых диморфных структур в обеих группах и выявить области пересечения. Функциональная томография головного мозга и нейропсихологическая оценка могут пролить свет на аномалии церебральной латерализации при этих заболеваниях. Клинические исследования могут быть сосредоточены на выявлении телесных и гендерных нарушений у пациентов с шизофренией и их родственников первой степени родства и шизотипических черт у пациентов с РГИ.Вклад индивидуальных факторов риска, таких как инфекция Toxoplasma , можно оценить серологически. Генетические исследования могут изучить связи между гендерной дисфорией, расстройствами шизофренического спектра и связанными с ними состояниями, такими как расстройства аутистического спектра. Согласованность и корреляция между информацией, полученной с помощью этих различных методов, либо прояснили бы связь между шизофренией и РГИ, либо опровергли бы ее.

6. Ограничения предложения

Предложенная модель не лишена недостатков.Во-первых, предполагается, что шизофрения и РГИ являются четко выраженными синдромами, что далеко не так; шизофрения является гетерогенным заболеванием [102], и некоторые из упомянутых выше клинических исследований и исследований маркеров развития выявили различия между РГИ между мужчинами и женщинами и женщинами [7, 49–51]. Во-вторых, РГИ является коморбидным с множеством других психических расстройств, особенно с расстройствами настроения и тревожными расстройствами, с более высокой частотой, чем сообщается для коморбидной шизофрении [7, 13, 16, 18].Неизвестно, являются ли эти расстройства психологическим последствием жизни с РГИ, отражают ли они общие уязвимости, которые необходимо исследовать сами по себе, или пациенты с РГИ имеют неспецифически повышенный риск различных расстройств. В-третьих, нет систематических крупномасштабных исследований гендерных нарушений при шизофрении, шизофренико-подобных или шизотипических черт при РГИ, которые укрепили бы аргументы в пользу ассоциации, предложенной в этой статье. В-четвертых, хотя представленные ранее данные указывают на связь между этими двумя состояниями, они не объясняют больших различий между ними.В-пятых, из-за относительной редкости коморбидных РГИ и шизофрении ни в одном исследовании систематически не изучались различия между пациентами с только РГИ / ГР, только шизофренией и пациентами с обоими состояниями. Наконец, есть доказательства того, что факторы риска шизофрении и GID / GD, помимо тех, которые обсуждались ранее, могут быть разными. Например, такие факторы, как миграция, городское население, акушерские осложнения, употребление каннабиса и вирусная инфекция матери, специфически связаны с шизофренией [6], но не с РГИ.Точно так же антецеденты развития РГИ, такие как кросс-гендерное поведение в раннем детстве и однополые сексуальные фантазии [103], не связаны конкретно с шизофренией. В случае очередности рождения отношения между РГИ и шизофренией кажутся обратными; более ранний порядок рождения связан с шизофренией у мужчин [104], тогда как более поздний порядок рождения связан с РГИ от мужчины к женщине [105, 106]. Эти расхождения предполагают, что эти два состояния могут иметь общие причинные пути, но не перекрываются полностью.

Здесь необходимо сделать еще одно предостережение. Тот факт, что научные данные предполагают связь между РГИ и шизофренией, не следует рассматривать как подразумевающий, что РГИ — это психотическое расстройство, что желание сменить пол является формой шизофренического расстройства мышления [107] или что таких людей нужно лечить с помощью нейролептики. Рассмотрение социальных и политических разногласий, связанных с диагностикой GID, выходит за рамки данной статьи [3, 108]. Исследования в этой области должны проводиться на основе методологически обоснованной науки, а не личных или политических убеждений.

7. Заключение

Имеющиеся доказательства, хотя и ограниченные, позволяют предположить, что и расстройство половой идентичности, и шизофрения являются расстройствами нервного развития и могут иметь общие причинные механизмы и факторы риска. Дальнейшее систематическое исследование этих факторов может по-новому взглянуть не только на эти совершенно разные состояния, но и на механизмы и процессы, вовлеченные в нормальное развитие мозга и половую дифференциацию.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов относительно публикации данной статьи.

Некоторые случаи психоза вызваны микробными агентами? Обзор доказательств

  • 1

    Noll R. Исторический обзор: теории аутоинтоксикации и очаговой инфекции раннего слабоумия. World J Biol Psychiatry 2004; 5 : 66–72.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 2

    Ирландия WW. Рецензия на: о невменяемости после острых и хронических инфекционных заболеваний. J Mental Sci 1904; 50 : 772–773.

    Артикул Google Scholar

  • 3

    Scull A. Сумасшедший дом: трагическая история мегаломании и современной медицины . Издательство Йельского университета: Нью-Хейвен, 2005.

    Google Scholar

  • 4

    Нолл Р. Инфекционные психические заболевания, хирургические решения: Баярд Тейлор Холмс, раннее слабоумие и лабораторные исследования в Америке начала 20-го века. Часть 2. Hist Psychiatry 2006; 17 : 299–311.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 5

    Althaus J. О психозах после гриппа. J Mental Sci 1893; 39 : 163–176.

    Артикул Google Scholar

  • 6

    Menninger KA. Обратимая шизофрения: исследование последствий шизофреноидного делирия и других постгриппозных синдромов. Am J Psychiatry 1922; 1 : 573–588.

    Артикул Google Scholar

  • 7

    Козар З. Бадания над токсоплазмоза wsrod umyslowo chorych. Bull Inst Mar Trop Med Gdansk 1953; 5 : 146–173 (Резюме на английском языке: Исследования токсоплазмоза среди психически больных. Bull Inst Mar Trop Med Gdansk 1953; 5: 142–145.

    CAS Google Scholar

  • 8

    Войтеховская М, Войтеховский М, Петру М.Некоторые проблемы паразитологии у душевнобольных (на чехословацком языке). Casopis Lekaru Ceskych 1956; 95 : 559–566.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 9

    Морозов В.М. К проблеме вирусной этиологии шизофрении. J Neuropath Psychiat, Корсаков 1954; 54 : 732–734.

    CAS Google Scholar

  • 10

    Rimon R, Halonen P.Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, и депрессивное заболевание. Dis Nerv Sys 1969; 30 : 338–340.

    CAS Google Scholar

  • 11

    Crow TJ, Ferrier IN, Johnstone EC, Macmillan JF, Owens DGC, Parry RP et al . Характеристики пациентов с шизофренией или неврологическим расстройством и вирусоподобными агентами в спинномозговой жидкости. Lancet 1979; 1 : 842–844.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 12

    Чакон С, Монро М, Харпер I.Вирусная инфекция и психические расстройства. Acta Psychiat Scand 1975; 51 : 101–103.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 13

    Торри Э. Ф., Петерсон MR. Медленные и скрытые вирусы при шизофрении. Lancet 1973; 2 : 22–24.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 14

    Torrey EF, Yolken RH, Winfrey CJ.Антитела к цитомегаловирусу в спинномозговой жидкости больных шизофренией, обнаруженные с помощью иммуноферментного анализа. Science 1982; 216 : 892–894.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 15

    Морозов П.В. (ред.). Исследования вирусной гипотезы психических расстройств . Каргер: Базель, 1983.

    Google Scholar

  • 16

    Торри Э.Ф.Функциональные психозы и вирусные энцефалиты. Integr Psychiatry 1986; 4 : 224–236.

    Google Scholar

  • 17

    Little JT, Сандерленд T. Психоз вторичный по отношению к энцефалиту и энцефалопатиям. Semin Clin Neuropsychiatry 1998; 3 : 4–11.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18

    Карофф С.Н., Манн С.К., Глиатто М.Ф., Салливан К.А., Кэмпбелл ЕС.Психиатрические проявления острого вирусного энцефалита. Psych Annals 2001; 31 : 193–204.

    Артикул Google Scholar

  • 19

    Торри Э. Ф., Миллер Дж., Ролингс Р., Йолкен Р. Х. Сезонность родов при шизофрении и биполярном расстройстве: обзор литературы. Schizophr Res 1997; 28 : 1–38.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 20

    Eaton WW, Mortensen PB, Frydenberg M.Акушерские факторы, урбанизация и психоз. Schizophr Res 2000; 43 : 117–123.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 21

    Pedersen CB, Mortensen PB. Доказательства зависимости «доза-реакция» между урбанизмом во время воспитания и риском шизофрении. Arch Gen Psychiatry 2001; 58 : 1039–1046.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 22

    Мортенсен ПБ, Педерсен С.Б., Вестергард Т., Вольфарт Дж., Эвальд Х., Морс О и др. .Влияние семейного анамнеза, места и времени рождения на риск шизофрении. N Engl J Med 1999; 340 : 603–608.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 23

    Харрисон Г., Фускакис Д., Расмуссен Ф., Тайнелиус П., Сипос А., Ганнелл Д. Связь между психотическим расстройством и местом рождения в городе не опосредована акушерскими осложнениями или социально-экономическим положением в детстве: когортное исследование. Psychol Med 2003; 33 : 723–731.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 24

    Браун А.С., Коэн П., Гринвальд С., Сассер Э. Неэффективный психоз после внутриутробного заражения краснухой. Am J Psychiatry 2000; 157 : 438–443.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 25

    Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, Schaefer CA, Wyatt RJ, Bresnahan MA et al .Серологические доказательства пренатального гриппа в этиологии шизофрении. Arch Gen Psychiatry 2004; 61 : 774–780.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 26

    Buka SL, Tsuang MT, Torrey EF, Klebanoff MA, Bernstein D, Yolken RH. Материнские инфекции и последующий психоз у потомства. Arch Gen Psychiatry 2001; 58 : 1032–1037.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 27

    Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry Jr CP, Liu L, Babulas VP, Susser ES.Воздействие токсоплазмоза на мать и риск шизофрении у взрослого потомства. Am J Psychiatry 2005; 162 : 767–773.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 28

    Мортенсен ПБ, Норгаард-Педерсен Б., Уолтофт Б.Л., Соренсен Т., Хугард Д., Торри Э.Ф. и др. . Toxoplasma gondii как фактор риска ранней шизофрении: анализ образцов крови на фильтровальной бумаге, взятых при рождении. Biol Psychiatry 2007; 61 : 688–693.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 29

    Абрахо А.Л., Фокачча Р., Гаттаз ВФ. Детский менингит увеличивает риск развития шизофрении у взрослых. World J Biol Psychiatry 2005; 6 (Дополнение 2): 44–48.

    Артикул Google Scholar

  • 30

    Гилбоди С., Льюис С., Лайтфут Т.Генетический полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и психические расстройства: обзор HuGE. Am J Epidemiol 2007; 165 : 1–13.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 31

    Холдейн JBS. Скорость мутации генов человека. Hereditas 1948; 35 (Дополнение): 267–273.

    Google Scholar

  • 32

    Burgner D, Jamieson SE, Blackwell JM.Генетическая предрасположенность к инфекционным заболеваниям: большой — красивый, а крупный — еще лучше. Lancet Infect Dis 2006; 6 : 653–663.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 33

    Джонс Дж. Л., Крушон-Моран Д., Уилсон М., Маккуиллан Дж., Навин Т., Маколи Дж. Б.. Toxoplasma gondii Инфекция в Соединенных Штатах: распространенность и факторы риска. Am J Epidemiol 2001; 154 : 357–365.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 34

    Джексон MH, Hutchison WM. Распространенность и источник инфекции Toxoplasma в окружающей среде. Adv Parasitol 1989; 28 : 55–105.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 35

    Beverley JKA, Fleck DG, Kwantes W, Ludlam GB.Половозрастное распределение различных заболеваний с особым акцентом на токсоплазматическую лимфаденопатию. J Hyg (Camb) 1976; 76 : 215–228.

    CAS Статья Google Scholar

  • 36

    Баннистер Б. Токсоплазмоз 1976–80: обзор лабораторных отчетов в Центр по надзору за инфекционными заболеваниями. J Infect 1982; 5 : 301–306.

    Артикул Google Scholar

  • 37

    Tizard IR, Fish NA, Quinn JP.Некоторые наблюдения по эпидемиологии токсоплазмоза в Канаде. J Hyg (Camb) 1976; 77 : 11–21.

    CAS Статья Google Scholar

  • 38

    Ades AE, Parker S, Gilbert R, Tookey PA, Berry T, Hjelm M и др. . Распространенность антител к токсоплазме у матерей на основе анонимного серологического обследования новорожденных: географический анализ. Epidemiol Infect 1993; 110 : 127–133.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 39

    Lutjen S, Soltek S, Virna S, Deckert M, Schluter D.Связанные статьи, регуляция специфических для Toxoplasma gondii- ответов CD8-Т-клеток клетками CD4T, специфичная для органов и стадий заболевания. Infect Immun 2006; 74 : 5790–5801.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 40

    Тато К.М., Мейсон Н., Артис Д., Шапира С., Каамано Дж. К., Лещ Дж. Х. и др. . Противоположные роли членов семейства NF-kappaB в регуляции пролиферации NK-клеток и продукции IFN-гамма. Int Immunol 2006; 18 : 505–513.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 41

    Lang C, Algner M, Beinert N, Gross U, Luder CG. Разнообразные механизмы, используемые Toxoplasma gondii для ингибирования IFN-гамма-индуцированной экспрессии гена класса II главного комплекса гистосовместимости. Микробы заражают 2006; 8 : 1994–2005.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 42

    Schluter D, Kwok LY, Lutjen S, Soltek S, Hoffmann S, Korner H и др. .И лимфотоксин-альфа, и TNF имеют решающее значение для контроля Toxoplasma gondii в центральной нервной системе. Дж. Иммунол 2003; 170 : 6172–6182.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 43

    Kasper L, Courret N, Darche S, Luangsay S, Mennechet F, Minns L et al . Toxoplasma gondii и иммунитет слизистых оболочек. Int J Parasitol 2004; 34 : 401–409.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 44

    Яровинский Ф, Канцлер Х, Хиени С, Коффман Р.Л., Шер А. Распознавание Toll-подобных рецепторов регулирует иммунодоминирование в ответе противомикробных CD4 + Т-клеток. Иммунитет 2006; 25 : 655–664.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 45

    Хан И.А., Томас С.И., Моретто М.М., Ли Ф.С., Ислам С.А., Комб С. и др. .CCR5 необходим для доставки NK-клеток и выживания хозяина после инфицирования Toxoplasma gondii . PLoS Pathog 2006; 2 : e49.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 46

    Buzoni-Gatel D, Werts C. Toxoplasma gondii и подрыв иммунной системы. Trends Parasitol 2006; 22 : 448–452.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 47

    de Moura L, Bahia-Oliveira LMG, Wada MY, Jones JL, Tuboi SH, Carmo EH и др. .Водный токсоплазмоз, Бразилия, от поля к гену. Emerg Infect Dis 2006; 12 : 326–329.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 48

    Крамер В. Границы неврологической диагностики приобретенного токсоплазмоза. Psychiatr Neurol Neurochir 1966; 69 : 43–64.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49

    Estran C, Brenier-Pinchart MP, Pelletier L, Cesbron-Delauw MF, Pelloux H. Toxoplasma gondii в астроцитах человека in vitro : интерлейкин (ИЛ) -12 и ИЛ-10 не влияют на цистогенез. J Parasitol 2006; 92 : 1108–1110.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 50

    Торри Э. Ф., Бартко Дж. Дж., Лун З-Р, Йолкен Р. Х. Антитела к Toxoplasma gondii у больных шизофренией: метаанализ. Schizophr Bull 2007; 33 : 729–736.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 51

    Нибур Д.В., Милликен А.М., Коуэн Д.Н., Йолкен Р., Ли Й., Вебер Н.С. Избранные инфекционные агенты и риск шизофрении среди военнослужащих США. Am J Psychiatry 2008; 165 : 99–106.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 52

    Саейдж Дж. П., Коллер С., Бойл Дж. П., Джером М. Э., Уайт М. В., Бутройд Дж. Toxoplasma кооптирует экспрессию гена хозяина путем инъекции гомолога полиморфной киназы. Nature 2007; 445 : 324–327.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 53

    Тейлор С., Барраган А., Су С., Фукс Б., Фентресс С.Дж., Тан К. и др. . Секретируемая серин-треониновая киназа определяет вирулентность эукариотического патогена Toxoplasma gondii . Наука 2006; 314 : 1776–1780.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 54

    Webster JP, Lamberton PH, Donnelly CA, Torrey EF. Паразиты как возбудители аффективных расстройств человека? Влияние антипсихотических, стабилизирующих настроение и противопаразитарных препаратов на способность Toxoplasma gondii изменять поведение хозяина. Proc Biol Sci 2006; 273 : 1023–1030.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 55

    Ерели К., ИК Балчоглу, Озбилгин А.Является ли Toxoplasma gondii потенциальным риском дорожно-транспортных происшествий в Турции? Forensic Sci Int 2006; 163 : 34–37.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 56

    Flegr J, Havlicek J, Kodym P, Maly M, Smalhel Z. Повышенный риск дорожно-транспортных происшествий у субъектов с латентным токсоплазмозом: ретроспективное исследование случай-контроль. BMC Infect Dis 2002; 2 : 11–16.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 57

    Mohammed AK, Magnusson O, Maehlen J, Fonnum F, Norrby E, Schultzberg M et al . Поведенческий дефицит и истощение запасов серотонина у взрослых крыс после временной носовой вирусной инфекции у младенцев. Neuroscience 1990; 35 : 355–363.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 58

    Carruthers VB, Suzuki Y.Влияние инфекции Toxoplasma gondii на мозг. Schizophr Bull 2007; 33 : 745–751.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 59

    Радке Дж. Р., Бенке М. С., Макки А. Дж., Радке Дж. Б., Роос Д. С., Белый МВ. Транскриптом Toxoplasma gondii . BMC Biol 2005; 3 : 26.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 60

    Czub S, Koutsilieri E, Sopper S, Czub M, Stahl-Hennig C, Müller JG и др. .Усиление патологии центральной нервной системы при раннем инфицировании вирусом иммунодефицита обезьян допаминергическими препаратами. Acta Neuropathol 2001; 101 : 85–91.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 61

    Ashdown H, Dumont Y, Ng M, Poole S, Boksa P, Luheshi GN. Роль цитокинов в опосредовании эффектов пренатальной инфекции на плод: последствия для шизофрении. Mol Psychiatry 2006; 11 : 47–55.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 62

    Hanshaw JB. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: пятнадцатилетняя перспектива. J Infect Dis 1971; 123 : 555–561.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 63

    Hurme M, Helminen M. На устойчивость к цитомегаловирусной инфекции человека может влиять генетический полиморфизм генов фактора некроза опухоли альфа и генов антагонистов рецепторов интерлейкина-1. Scand J Infect Dis 1998; 30 : 447–449.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 64

    Schwab SG, Mondabon S, Knapp M, Albus M, Hallmayer J, Borrmann-Hassenbach M и др. . Ассоциация полиморфизма гена фактора некроза опухоли альфа-G308A с шизофренией. Schizophr Res 2003; 65 : 19–25.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 65

    Boin F, Zanardini R, Pioli R, Altamira CA, Maes M, Gennarelli M.Связь между полиморфизмом гена фактора некроза опухоли альфа -G308A и шизофренией. Mol Psychiatry 2001; 6 : 79–82.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 66

    Riedel M, Krönig H, Schwarz MJ. Отсутствует связь между полиморфизмом G308A гена фактора некроза опухоли альфа и шизофренией. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002; 252 : 232–234.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 67

    Hurme M, Haanpaa M, Nurmikko T., Wang XY, Virta M, Pessi T и др. . Полиморфизм гена IL-10 и герпесвирусные инфекции. J Med Virol 2003; 70 (Дополнение 1): S48 – S50.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 68

    Chiavetto LB, Boin F, Zanardini R, Popoli M, Michelato A, Bignotti S и др. .Ассоциация промоторных полиморфных гаплотипов гена интерлейкина-10 и шизофрении. Biol Psychiatry 2002; 51 : 480–484.

    CAS Статья Google Scholar

  • 69

    Hanshaw JB, Scheiner AP, Moxley AW, Gaev L, Abel V, Scheiner B. Неудача в школе и глухота после «тихой» врожденной цитомегаловирусной инфекции. N Engl J Med 1976; 295 : 468–470.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 70

    Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB, Mach M, Britt WJ.Внутриутробная передача цитомегаловируса младенцам от женщин с преконцептивным иммунитетом. N Engl J Med 2001; 344 : 1366–1371.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 71

    Духовни М., Каплан Л., Сибер Г. Цитомегаловирусная инфекция нервной системы взрослых. Ann Neurol 1979; 5 : 458–461.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 72

    Дикерсон Ф., Киркпатрик Б., Бороноу Дж., Столлингс С., Оригони А., Йолкен Р.Дефицитная шизофрения: связь с сывороточными антителами к цитомегаловирусу. Schizophr Bull 2006; 32 : 396–400.

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 73

    Hoff AL, DeLisi LE, Yolken RH. Связь вирусной инфекции с прогрессирующей МРТ и нейропсихологическими изменениями в последующем 10-летнем исследовании первого эпизода шизофрении (аннотация). Neuropsychopharmacology 2004; 29 (Дополнение 1): S164.

    Google Scholar

  • 74

    Hanshaw JB. Цитомегаловирус. В: Remington JS, Klein JO (ред.). Инфекционные болезни плода и новорожденного . Сондерс: Филадельфия, 1976, стр. 127.

    Google Scholar

  • 75

    Локенсгард Дж. Р., Чиран MC-J, Ху С, Геккер Дж., Петерсон П. К.. Ответы глиальных клеток на герпесвирусные инфекции: роль в защите и иммунопатогенезе. J Infect Dis 2002; 186 (Дополнение 2): S171 – S179.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 76

    Ротшильд Д.М., О’Грейди М., Веккер Л. Воздействие неонатального цитомегаловируса снижает предымпульсное торможение у взрослых крыс: последствия для шизофрении. J Neurosci Res 1999; 57 : 429–434.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 77

    Yolken RH, Torrey EF.Вирусы, шизофрения и биполярное расстройство. Clin Microbiol Rev 1995; 8 : 131–145.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 78

    Торри Э.Ф., Левеке М.Ф., Шварц М.Дж., Мюллер Н., Бахманн С., Шредер Дж. и др. . Цитомегаловирус и шизофрения. Наркотики для ЦНС 2006; 20 : 879–885.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 79

    Leweke FM, Gerth CW, Koethe D, Klosterkotter J, Ruslanova I, Krivogorsky B et al .Антитела к инфекционным агентам у лиц с недавно начавшейся шизофренией. евро Arch Psychiatr Clin Neurosci 2004; 254 : 4–8.

    Артикул Google Scholar

  • 80

    Moises HW, Rüger R, Reynolds GP, Fleckenstein B. ДНК цитомегаловируса человека в височной коре головного мозга больного шизофренией. евро Arch Psychiatr Neurol Sci 1988; 238 : 110–113.

    CAS Google Scholar

  • 81

    Джонс-Брандо Л., Торри Э. Ф., Йолкен Р. Х.Лекарства, используемые для лечения шизофрении и биполярного расстройства, подавляют репликацию Toxoplasma gondii . Schizophr Res 2003; 62 : 237–244.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 82

    Дикерсон Ф. Б., Боронов Дж. Дж., Столлингс С. Р., Оригони А. Е., Йолкен Р. Х. Уменьшение симптомов валацикловиром у лиц с шизофренией, серопозитивных на цитомегаловирус. Am J Psychiatry 2003; 160 : 2234–2236.

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 83

    Мюллер Н., Ридель М., Шеппах С., Брандштаттер Б., Сокуллу С., Крампе К. и др. . Благоприятные антипсихотические эффекты дополнительной терапии целекоксибом по сравнению с одним рисперидоном при шизофрении. Am J Psychiatry 2002; 159 : 1029–1034.

    Артикул Google Scholar

  • 84

    Martelius TJ, Wolff H, Bruggeman CA, Hockerstedt KA, Lautenschlager IT.Индукция циклооксигеназы-2 путем острого отторжения аллотрансплантата печени и цитомегаловирусной инфекции у крыс. Transpl Int 2002; 15 : 610–614.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 85

    Zhu H, Cong JP, Yu D, Bresnahan WA, Shenk TE. Ингибирование циклооксигеназы 2 блокирует репликацию цитомегаловируса человека. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 : 3932–3937.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 86

    Dickerson MC, Johnston J, Delea TE, White A, Andrews E. Причинная роль язвенной болезни половых органов как фактора риска передачи вируса иммунодефицита человека. Применение критериев Брэдфорд Хилла. Sex Transm Dis 1996; 23 : 429–440.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 87

    Yolken RH, Torrey EF.Инфекционные агенты и взаимодействия генов с окружающей средой в этиопатогенезе шизофрении. Clin Neurosci Res 2006; 6 : 97–109.

    CAS Статья Google Scholar

  • 88

    Джонс-Брандо Л., Д’Анджело Дж., Познер Г. Х., Йолкен Р. In vitro Ингибирование Toxoplasma gondii четырьмя новыми производными артемизинина. Противомикробные агенты Chemother 2006; 50 : 4206–4208.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • Серые и белые отклонения в мозге при первом эпизоде ​​шизофрении, полученные с помощью изображений с переносом намагниченности | Врожденные пороки | JAMA Psychiatry

    Фон Исследования нейровизуализации предполагают, что шизофрения связана с изменениями серого и, возможно, белого вещества. Неясно, присутствуют ли эти изменения в начале болезни или какие структуры мозга поражаются выборочно.Новые методы визуализации, такие как визуализация с переносом намагниченности, могут быть более чувствительны, чем обычная объемная визуализация, к тонким структурным изменениям мозга при шизофрении.

    Методы Объемные Т1-взвешенные изображения с высоким разрешением и изображения с переносом намагниченности были получены от 30 пациентов (29 с шизофренией первого эпизода и 1 с шизофреноформными психозами) и 30 пациентов контрольной группы. Изображения были обработаны с использованием морфометрии на основе вокселей, которая позволяет анализировать весь мозг.

    Результаты По сравнению с контрольной группой коэффициент передачи намагниченности (показатель потери сигнала, полученный при визуализации с переносом намагниченности) был снижен с двух сторон в медиальной префронтальной коре (справа больше, чем слева), островке (слева больше, чем справа) и белом веществе, включающем пучок uncinatus. (слева больше, чем справа) в группе пациентов. Анализ T1-взвешенных изображений не выявил значительных различий в объеме между пациентами и контрольной группой.

    Выводы Аномалии серого и белого вещества присутствуют при шизофрении в начале болезни. Коэффициент передачи намагниченности чувствителен к этим отклонениям, что не может быть объяснено обнаруживаемой атрофией в нашей группе пациентов.

    НЕДАВНИЙ ОБЗОР 1 пришел к выводу, что аномалии головного мозга при магнитно-резонансной томографии (МРТ) часто встречаются в популяциях шизофрении. Частота региональных изменений, выраженная в процентах от рассмотренных исследований, составила 100% для потери объема в верхней височной извилине, 74% для медиальных височных структур, 59% для префронтальных областей, 31% для мозжечка и 80% для увеличения желудочков. . 1 Современный метаанализ 2 также сообщил об увеличении объема желудочков и уменьшении медиальных структур височных долей и объема головного мозга. Совпадающие данные нейровизуализационных, нейропатологических и нейрокогнитивных исследований предполагают, что аномалии лобно-височного, лобно-простриатального, 3 -7 и лобно-таламо-мозжечкового 8 путей могут объяснять многие клинические проявления шизофрении. Остается неясным, являются ли структурные изменения обратимыми 9 или прогрессирующими, по крайней мере, у некоторых пациентов, 10 , и связаны ли различные клинические и когнитивные фенотипы с характерными аномалиями мозга.

    В последнее время внимание было сосредоточено на первом эпизоде ​​шизофрении, при котором обнаруживаемые аномалии головного мозга с большей вероятностью отражают первичный процесс болезни, уменьшая затруднения, такие как воздействие лекарств и хроническое течение. В своем обзоре Shenton et al. -1 пришли к выводу, что аномалии, описанные у пациентов с первым эпизодом шизофрении, аналогичны таковым в популяциях хронической шизофрении. Уменьшение объема серого вещества, 11 , 12 увеличение объема желудочков, 13 , 14 и темпоролимбические аномалии 15 , 16 являются наиболее часто встречающимися аномалиями при первом эпизоде ​​шизофрении.Уменьшение объема гиппокампа считается одной из наиболее стойких структурных аномалий при шизофрении и может присутствовать в начале болезни. 17 Возможно, из-за того, что ранние структурные изменения могут быть незаметными, а пациенты с первым эпизодом шизофрении с большей вероятностью будут иметь различные исходы заболевания, некоторые такие исследования не обнаружили значительных объемных аномалий желудочков и височных долей, 18 региональных или общих объемов полушария , 19 и гиппокамп или парагиппокампальная извилина. 20 , 21 Хотя визуализация с высоким разрешением продолжает улучшать чувствительность с прогрессивным уменьшением толщины срезов, ограничения объемной МРТ включают отсутствие невропатологической специфичности и низкую чувствительность к тонким невропатологическим изменениям, которые могут не привести к атрофии. При нейровизуализации шизофрении повышенная чувствительность и невропатологическая специфичность визуализации с переносом намагниченности (MTI) дает значительные преимущества.

    Впервые описан Wolff and Balaban, 22 MTI основан на взаимодействии протонов, связанных с макромолекулярными структурами, и свободных протонов в тканевой воде.Считается, что в ткани мозга основными макромолекулами в пуле связанных протонов являются белки клеточной мембраны и фосфолипиды серого вещества и миелин в белом веществе. Связанные протоны предпочтительно насыщаются с помощью нерезонансного радиочастотного импульса. Химический обмен или прямая диполярная связь переносят макромолекулярное насыщение от связанных протонов к свободным, вызывая уменьшенную продольную намагниченность, не обнаруживаемую обычным МРТ, поскольку связанные протоны имеют короткое время релаксации в биологических тканях.Снижение интенсивности сигнала зависит от плотности макромолекул. Природа сайтов взаимодействия еще полностью не определена. 23 Однако креатин-содержащие соединения, по-видимому, участвуют в диполярных взаимодействиях в пространстве в большей степени, чем глутамин / глутамат, N, -ацетиласпартат и лактат, тогда как химическое взаимодействие может быть более важным для последнего. 24 Степень потери сигнала, измеряемая в процентах, представляет собой коэффициент передачи намагниченности (MTR).

    Снижение MTR коррелирует с потерей миелина и аксонов в посмертной ткани спинного мозга 25 и головного мозга 26 при рассеянном склерозе, экспериментальном аллергическом энцефалите, 27 токсической демиелинизации, 28 дегенерации Валлера, 29 и экспериментальной Травма головного мозга. 30 Снижение MTR белого вещества in vivo происходит в условиях с потерей миелина или аксонов, например, рассеянным склерозом, 31 миелинолиз центрального моста, 32 церебральная ишемия, 33 системная волчанка, 34 вирус иммунодефицита человека , 35 и черепно-мозговая травма. 36 Аномалии серого вещества изучены менее широко, но считается, что дегенерация Валлера, вызванная отдаленным повреждением аксонов и микроскопическими поражениями, объясняет кортикальное снижение MTR при рассеянном склерозе. 37 Первое исследование по использованию MTI при хронической шизофрении 38 сообщило о широко распространенном корковом снижении MTR, указывающем на незначительные структурные аномалии, которые могут отражать зарегистрированные изменения плотности дендритов. 39

    Насколько нам известно, это исследование является первым применением MTI к исследованию пациентов с первым эпизодом шизофрении, которых мы сравнивали со здоровыми добровольцами с помощью MTR, индекса потери сигнала, полученного из MTI.Мы также получили объемные изображения с высоким разрешением для оценки атрофии. Морфометрический анализ на основе вокселей (VBM) использовался для изучения групповых различий с использованием обоих типов изображений, поскольку VBM снижает систематическую ошибку наблюдателя и позволяет проводить анализ всего мозга. Наша гипотеза заключалась в том, что лобно-височные аномалии можно будет обнаружить к тому моменту, когда пациенты впервые окажутся за медицинской помощью. Основываясь на данных о хронической шизофрении, 38 мы также предположили, что MTR будет более чувствительным к этим аномалиям, чем обычная Т1-взвешенная объемная визуализация.

    Обследовано 30 пациентов (19 мужчин и 3 левши) со средним возрастом 27,3 года (диапазон 18-47 лет). В зону охвата входили неблагополучные внутренние районы города и богатые пригородные районы Лондона. Пациенты были набраны как можно скорее после первого обращения в службы охраны психического здоровья с шизофреноформным психозом ( DSM-IV ). Диагностические критерии были рассмотрены 2 опытными клиницистами (Э.M.J.) через 1 год после приема на работу для установления диагноза шизофрении. Один пациент был потерян для последующего наблюдения до этого диагностического обзора. Антипсихотические препараты включали оланзапин, рисперидон, сульпирид, галоперидол и зуклопентиксол (19 пациентов использовали атипичные агенты, 6 использовали типичные агенты и 5 не принимали лекарства). Тяжесть симптомов оценивалась с использованием шкалы оценки отрицательных симптомов, шкалы оценки положительных симптомов 40 и комплексной психопатологической рейтинговой шкалы. 41 Мы также определили руки 42 и родительский социальный класс 43 и оценили преморбидный IQ с помощью Национального теста чтения для взрослых . 44 В таблице 1 приведены демографические и клинические показатели.

    Тридцать здоровых добровольцев (18 мужчин и 2 левши) со средним возрастом 28,9 лет (диапазон от 21 до 49 лет) были набраны, чтобы соответствовать группе пациентов по возрасту, полу, ручеству и предполагаемому преморбидному IQ. Исключались контрольные группы, у которых в анамнезе были неврологические или системные заболевания, травмы головы, злоупотребление психоактивными веществами или употребление алкоголя более 240 г / нед.Также были исключены контрольные группы с личным или семейным анамнезом психических заболеваний. Разрешение на проведение исследования было получено от всех соответствующих комитетов по этике исследований. Письменное информированное согласие было получено от всех участников. Нейрорадиолог проверил МРТ головного мозга. Никаких серьезных отклонений не зарегистрировано.

    Магнитно-резонансная томография

    Участники прошли МРТ с использованием 1.Сканер 5 тесла (Signa; GE Medical Systems, Вокеша, Висконсин) со стандартной квадратурной головной катушкой. Общее время сканирования (включая последовательности, не указанные здесь) составляло 60 минут. Было выполнено предварительное сагиттальное сканирование с локализацией. Объемные корональные изображения высокого разрешения были получены с использованием 3-мерной последовательности T1-взвешенного испорченного градиентного вызванного эхо-сигнала (SPGR), генерирующей 124 смежных 1,5-миллиметровых корональных среза (время эхо-сигнала 4,2 миллисекунды; время повторения 15 миллисекунд; поле зрения 24 см 2 ; матрица 256 × 192; угол поворота 20 °).Параметры сбора данных 1,0 × 1,2 × 1,5 мм определялись временными ограничениями сканирования и автоматически восстанавливались сканером до размера вокселя 1,0 × 1,0 × 1,5 мм. Осевые MTI были получены с использованием последовательности MTI на основе двойного спин-эхо (время эхо-сигнала 30/80 миллисекунд; время повторения 1720 миллисекунд; 28 смежных 5-миллиметровых осевых срезов; матрица изображения 256 × 128 пикселей и поле зрения 24 cm 2 ) с импульсом насыщения и без него (16 миллисекунд, 23,2 мкТл, приложенный по Хэммингу трехлепестковый синк-импульс, приложенный на 1 кГц от водного резонанса).Параметры получения MTI размером 1 × 2 × 5 мм определялись временными ограничениями сканирования. Сканер автоматически реконструировал изображения до размера вокселя 1 × 1 × 5 мм. Последовательность MTI, подробно описанная Баркером и др. 45 , генерирует изображения, взвешенные по плотности протонов и T2, вместе с изображениями, взвешенными по MT. Все эти изображения по своей сути связаны друг с другом и с рассчитанным MTR-изображением, созданным из изображений, взвешенных по протонной плотности и MT-взвешенных изображений. MTR — это индекс потери сигнала в процентах, рассчитываемый для каждого пикселя по следующей формуле:

    MTR = [(M o — M s ) / M o ] × 100,

    , где M s и M o — средние интенсивности сигнала с импульсом насыщения и без него, соответственно.MTR не рассчитывается в вокселях, если значения в исходных изображениях ниже среднего уровня фонового шума. Мы использовали 30-миллисекундный эхо-сигнал для расчета MTR, потому что результирующая карта имеет более высокое отношение сигнал / шум, чем у 80-миллисекундного эхо-сигнала. Типичные значения MTR составляют от 30% до 50% для белого вещества, от 20% до 40% для серого вещества и приближаются к 0% для спинномозговой жидкости. Для нашей последовательности значения MTR составили примерно 40% для белого вещества, 35% для подкоркового серого вещества, 32% для серого вещества коры и 2% для спинномозговой жидкости.

    Данные обрабатывались на компьютерной рабочей станции (Sun Ultra; Sun Microsystems Inc, Санта-Клара, Калифорния) с использованием программного обеспечения статистического параметрического картирования SPM99 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Лондон) и работы в среде анализа (MATLAB; The MathWorks Inc, Natick). , Масса), если не указано иное.

    Испорченный градиент напомнил эхо

    Изображения были переориентированы на аксиальные срезы, параллельные переднезадней комиссуральной оси.Источник был установлен на переднюю комиссуру. Изображения были пространственно нормализованы к стандартному шаблону T1 в SPM99, следуя методу, оптимизирующему точность сегментации для VBM, описанному Good et al. 46 Аффинная регистрация (12 нелинейных итераций, средняя нелинейная регуляризация, преобразованная в воксели размером 2 × 2 × 2 мм) позволила получить изотропные воксели с более высоким отношением сигнал / шум, чем исходные изображения. Изображения были перевернуты в неврологическое пространство, а затем сегментированы с использованием коррекции неоднородности интенсивности изображения.Кластерный анализ смешанной модели определяет интенсивности вокселей, соответствующие типам тканей (серое вещество, белое вещество и спинномозговую жидкость), в сочетании с априорными знаниями о пространственном распределении этих тканей, полученными из карт вероятностей. 47 Сегменты серого и белого вещества были извлечены для удаления вокселов, не связанных с мозгом, а затем подверглись нелинейной нормализации к шаблону серо-белого изображения в SPM99 с использованием базисных функций 7 × 8 × 7, 12 нелинейных итераций и средней нелинейной регуляризации.Полученные изображения были сегментированы, создав карты серого вещества, белого вещества и спинномозговой жидкости в пространстве Монреальского неврологического института (MNI), исключив воксели, не относящиеся к мозгу. Оптимизированные методы, как описано Good et al, 46 , использовались для включения информации из полей деформации с использованием шага модуляции для сохранения объемов внутри вокселей, которые могли быть изменены во время нелинейной нормализации. Значения вокселей в сегментированных изображениях были умножены на детерминанты Якоби, полученные из пространственной нормализации, чтобы обеспечить коррекцию интенсивности для индуцированных региональных объемных изменений.Анализ модулированных данных тестов на региональные различия в абсолютном объеме ткани. Анализ немодулированных данных — это дополнительный тест на региональные различия в концентрации ткани на единицу объема, основанный на различиях в интенсивности изображения. 46 -48

    Коэффициент передачи намагниченности

    Осевые изображения были получены параллельно переднезадней комиссуральной оси.Пространственная нормализация включала регистрацию T2-взвешенных изображений, которые неявно регистрируются (от получения) в MTR-изображениях, в стандартном пространстве. Эта неотъемлемая совместная регистрация изображения MTR и изображения, взвешенного по T2, позволяет нам применять параметры регистрации, определенные из изображений, взвешенных по T2 (чей контраст соответствует шаблону MNI), к изображениям MTR (для которых нет шаблона). При регистрации использовался модифицированный алгоритм трехмерного совмещения позитронно-эмиссионных томографических изображений, основанный на анатомической информации для выравнивания двух изображений путем вычисления разности наименьших квадратов двух изображений на воксельной основе и итеративного перемещения изображений относительно друг друга, чтобы минимизировать эту функцию стоимости. 49 , 50 Т2-взвешенные изображения были зарегистрированы в мозге MNI-T2-взвешенного среднего в SPM99 с использованием аффинных 12-параметрических, трехмерных линейных преобразований посредством двухэтапного процесса. Для каждого участника сначала было обнаружено преобразование между T2-взвешенным изображением и MNI-T2-средневзвешенным мозгом, сохраняющим всю ткань в изображении (паренхима мозга, череп, мышцы и жир скальпа и другие экстракраниальные ткани). Несмотря на достаточную надежность, регистрация потенциально чувствительна к артефактам движения мозга относительно окружающей ткани.Чтобы преодолеть это, преобразование, обратное найденному, было применено к версии мозга со средневзвешенным значением MNI T2, из которой был удален череп. Это преобразовало шаблон MNI с удаленным черепом в собственное пространство изображения конкретного участника, что позволило использовать его в качестве маски для удаления тканей, не относящихся к мозгу, из Т2-взвешенного изображения отдельного участника. Каждое созданное таким образом T2-взвешенное изображение с удаленным черепом затем регистрировалось в T2-взвешенном атласе MNI с удаленным черепом, преобразовывая его в пространство MNI.Поскольку маска и изображения, взвешенные по T2, теперь лишены черепа, эта вторая регистрация намного более надежна. Это окончательное преобразование затем было применено к изображению MTR участника, отображая его в пространстве MNI. Особенности, не относящиеся к мозгу, были удалены путем маскировки с помощью среднего T2-взвешенного MNI мозга с вырезанным черепом. Таким образом, изображения MTR были нормализованы к пространству MNI, но не подвергались деформации или сегментации. Разрешение размера вокселя 1 × 1 × 5 мм поддерживалось для изображений MTR, потому что, в отличие от данных SPGR, передискретизация изображений MTR размером 1 × 1 × 5 мм в изотропный размер вокселя 2 × 2 × 2 мм дала бы только небольшой увеличение отношения сигнал / шум.Чтобы определить, были ли изменения MTR в сером или белом веществе, мы наложили уменьшение MTR у пациентов на пороговые априорные карты вероятности серого и белого вещества, предоставленные SPM99, с использованием функции «фильтрация записи». Пороговое значение 16384 (50% от 32768, интенсивность, представляющая вероятность 1 на изображениях) на карте белого вещества было выбрано для идентификации областей, имеющих более 50% вероятность нахождения в белом веществе, а не в сером. 38

    Принимая во внимание размер вокселя и размер структур, внутри которых были предсказаны аномалии, изображения были сглажены до 15 мм (MTR) и 12 мм (SPGR) с использованием гауссовского фильтра на полную ширину и половину максимума для улучшения отношения сигнал-сигнал. коэффициент шума, учитывают межпредметную анатомическую изменчивость и обеспечивают более нормальное распределение данных в соответствии с центральной предельной теоремой.Распределения вероятностей, используемые в SPM99 для воксельного и кластерного анализа, являются приближениями, которые действительны в определенных пределах, особенно в отношении гладкости и количества изображений. Низкое сглаживание (полная ширина – половина максимума <3-кратного размера вокселя) с низким значением df может привести к ошибочным результатам на уровне вокселей. Следовательно, рекомендуется сглаживание в три раза больше размера вокселя. 51 , 52 Соответственно, мы выбрали 15-миллиметровое сглаживание полной ширины и полумаксимума для MTR (3-кратный размер вокселя).Эта относительно высокая степень сглаживания также помогла преодолеть проблемы, связанные с многосрезовой природой MTR, что снизило точность восстановления данных в направлении среза во время нормализации. Для данных SPGR мы выбрали 12-миллиметровое сглаживание полной ширины на полувысоте, пространственный масштаб, при котором анализ наиболее чувствителен к различиям в региональном сером веществе. Этот пространственный масштаб также позволяет сравнивать с предыдущими исследованиями на основе вокселей SPM99 при хронической шизофрении. 53 -55 Каждый воксель в сглаженных данных представляет локально взвешенную среднюю интенсивность из области окружающих вокселей, определяемой размером сглаживающего ядра.

    Групповые сравнения MTR (весь мозг) и SPGR (карты серого и белого вещества) между пациентами с первым эпизодом шизофрении и контрольной группой были выполнены на основе общей линейной модели и теории случайных полей Гаусса 56 с использованием 2- образец t тесты для сравнения популяций с 1 сканированием на участника. Пороговые значения для данных MTR и SPGR были установлены на уровне 40% от средней интенсивности изображения для минимизации вокселей с низким отношением сигнал-шум.В анализ были включены только воксели, превышающие этот порог интенсивности (40% от средней интенсивности изображения). Поскольку вычисление средней интенсивности включает все пиксели (очень низкой интенсивности) за пределами головы, значение отсечения 40% от этого значения не должно исключать какие-либо пиксели, которые полностью являются тканью мозга. Эта процедура исключила области шума вне головного мозга или в желудочках. Пропорциональное масштабирование использовалось для нормализации интенсивности изображения на картах серого и белого вещества SPGR. Используя 2 контраста, анализ определил, имеет ли каждый воксель большую или меньшую вероятность изменения, то есть уменьшение или увеличение интересующего параметра у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с контрольной группой.Результирующий набор значений вокселей для каждого контраста составляет статистическую параметрическую карту статистики t .

    Это исследование было структурным VBM-анализом, и, следовательно, мы выбрали порог исследования t > 3,24 ( P <0,001, без поправок). Статистическое параметрическое отображение изначально было разработано для анализа функциональных данных, и поправку на множественные сравнения можно считать чрезмерно консервативной в применении к структурным данным. 57 Мы проверили параметры нашего анализа, разделив контрольных субъектов на 2 подгруппы, сопоставленные по возрасту, рукам и полу. При пороге t > 3,24 ( P <.001, нескорректированный) не было различий на уровне вокселей в MTR или SPGR (сером и белом веществе) между двумя подгруппами контроля, что позволяет предположить, что этот порог сводит к минимуму ложные срабатывания.

    Мы также сообщаем статистику на уровне кластера для MTR. Гистограммы данных в большой интересующей области (ROI), состоящей из одного среза, включающей серое и белое вещество, напоминали распределение Гаусса.Это удовлетворяет предложенным критериям для использования размера кластера для оценки значимости в SPM99, считающимся подходящим только при нормальном распределении данных. 47 Этого не было для сегментированных данных серого и белого вещества SPGR. Следовательно, мы использовали только пороговые значения на уровне вокселей для анализа SPGR.

    Не было различий по возрасту ( t = 0,96; P = 0,34), полу ( z = 0,81; P =.42), ручность ( z = 0,46; P = 0,64), Национальный тест по чтению для взрослых преморбидный IQ ( t = 1,17; P = 0,27) или социальный класс отца ( z = 0,86; P = 0,39) между пациентами с первым эпизодом шизофрении и контрольной группой с использованием тестов t для непрерывных переменных и тестов Манна-Уитни для категориальных переменных (таблица 1).

    Ни модулированные (оптимизированные), ни немодулированные (стандартные) карты серого и белого вещества SPGR, взвешенные по T1, не выявили каких-либо существенных различий между пациентами и контрольной группой для статистики на уровне вокселей при пороговом значении t = 3.24 ( P <0,001, без исправлений). Таким образом, региональная атрофия не была обнаружена, потому что мы не продемонстрировали каких-либо значительных региональных различий в абсолютном объеме ткани или концентрации ткани на единицу объема серого или белого вещества у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с подобранной контрольной группой.

    При статистическом пороге исследования t > 3,24 ( P <0,001, нескорректированный), MTR был снижен с двух сторон у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с контрольной группой в островке и прилегающем белом веществе, включающем пучок uncinatus, правая переднемедиальная лобная доля, переходящая в переднюю поясную извилину с двух сторон, правая нижняя и верхняя височные извилины, левый предклинье и левый мозжечок (Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3 и Таблица 2).Используя сегментированную карту белого вещества, мы выяснили, что снижение MTR было преимущественно кортикальным, распространяясь на белое вещество, прилегающее к островку, охватывая пучок единого целого. Чтобы исключить возможность того, что это были случайные результаты (ошибка типа I), был проведен дальнейший анализ с поправкой на множественные сравнения с использованием гауссовских случайных полей ( t > 4,61; P <0,05, исправлено). Снижение MTR в правой медиальной префронтальной коре, левой островковой коре и левом пучке uncinatus пережило эту коррекцию (Таблица 2).У пациентов не наблюдалось увеличения MTR по сравнению с контрольной группой при пороговом значении t > 3,24 ( P <0,001, без коррекции).

    Мы провели апостериорное исследование для подтверждения результатов SPM99 с использованием методов ROI на изображениях MTR в собственном пространстве. Прямоугольные области интереса (37,9 мм 2 ) были размещены в медиальной префронтальной коре и островке с использованием стандартизованного протокола в выборке из 8 пациентов-правшей мужского пола с первым эпизодом шизофрении и контрольной группы, соответствующей возрасту, ориентации и полу. с помощью программного обеспечения DispImage 59 .Срезы с осевой протонной плотностью использовали для определения самого нижнего среза, в котором была видна головка хвостатого отростка. Двусторонние ROI помещали в медиальную префронтальную кору, прилегающую к межполушарной щели, на полпути между фронтальным полюсом и передним краем головки хвостатого тела. Точно так же двусторонние области интереса также были помещены в длинную извилину островка в соседнем срезе. Изображения протонной плотности регистрировались вместе с изображениями MTR во время получения, как описано ранее. Области интереса были автоматически перенесены в зарегистрированный образ MTR с помощью DispImage.Были приняты меры, чтобы избежать эффекта частичного объема. Области интереса были замаскированы для идентификации участников. Снижение MTR было обнаружено с помощью тестов Манна-Уитни в правой префронтальной коре и островке (с обеих сторон), что согласуется с анализом SPM99 (Таблица 3).

    Результаты этого исследования позволяют предположить, что аномалии лобно-височной ССО с вовлечением коры и белого вещества уже присутствуют при первом эпизоде ​​шизофрении. Невропатологическая основа кортикальных изменений MTR еще предстоит определить, но различные аномалии могут вызывать снижение MTR за счет уменьшения пула связанных протонов.Хотя считается, что креатин, холин и соединения, родственные N -ацетиласпартату, вносят свой вклад, конкретные молекулы, ответственные за сигнал MTI в сером веществе, еще не определены. Однако сигнал MTI зависит от плотности макромолекул, то есть, в основном, белков клеточной мембраны и фосфолипидов в сером веществе и миелина в белом веществе. Уменьшение MTR в сером веществе, вероятно, связано с уменьшением количества клеток, размером клеток или плотностью дендритов или может отражать аномальную структуру клеточной мембраны.Снижение MTR белого вещества, вероятно, связано с аномалиями миелина или снижением плотности аксонов.

    Переднемедиальной префронтальной коре при шизофрении уделялось мало внимания, хотя результаты исследований на животных 60 предполагают, что она может иметь значение. Исследования на основе вокселей при хронической шизофрении продемонстрировали уменьшение серого вещества переднемедиальной префронтальной коры в некоторых 55 , 61 , 62 , но не во всех 54 небольшом количестве исследований.Исследования области интересов были осложнены методологическими различиями, и лишь несколько исследований оценивали подобласти лобных долей. В исследовании 63 пациентов с хронической шизофренией и неокортексом, сегментированным на 48 топографических областей, наибольшие объемные сокращения были в медиальной и орбитопрефронтальной коре, передней поясной извилине, парацингулярной извилине и островке. Передняя префронтальная кора связана с мониторингом самогенерируемой информации и выбором соответствующих исполнительных процессов, играя центральную роль в обеспечении дорсолатерального и вентролатерального префронтального кортикального взаимодействия. 64 Нарушение в переднемедиальных префронтальных областях может вносить вклад в некоторые когнитивные нарушения при шизофрении.

    Передняя поясная извилина может иметь отношение к нескольким психическим расстройствам, связанным с гиппокампом, орбитофронтальной корой и миндалевидным телом. При шизофрении аномалии передней поясной извилины включают увеличение глутаматергических аксонов, 65 аксоспинных синапсов, 66 снижение тормозных интернейронов, 67 и потерю проекционных нейронов в более глубоких пластинках. 68 Уменьшение объема передней поясной извилины было зарегистрировано при первом эпизоде ​​ 16 и хронической 61 , 63 шизофрении. Данные функциональной визуализации предполагают, что кора передней поясной извилины может иметь важное значение для внутреннего мониторинга, необходимого для задействования нисходящих процессов внимания при адаптации к меняющейся среде. 69 , 70 Нарушение поясно-полосатых цепей было связано с апатией и отсутствием влечения, 71 характерные негативные симптомы шизофрении.

    Недавние исследования обнаружили уменьшение объема островка при первом эпизоде ​​ 16 и хронической 54 , 61 шизофрении. Исследования функциональной визуализации 72 , 73 сообщили о снижении мозгового кровотока в коре островка во время выполнения задач на беглость речи и распознавание памяти. Островок также может играть ключевую роль в когнитивных и эмоциональных процессах, позволяя внутреннее представление внешних событий, 74 , 75 и различать внутренние и внешние сенсорные стимулы. 76 Нарушение этих процессов может опосредовать некоторые нарушения восприятия при шизофрении.

    Аномалии в фасцикулюсе uncinatus повторяют результаты недавнего исследования 61 пациентов с шизофренией и преимущественно негативными симптомами. Fasciculus uncinatus представляет собой пучок ассоциативных волокон, соединяющих орбитофронтальную, надфронтальную и среднюю лобную извилины с корой головного мозга передней височной доли, и он может играть важную роль при шизофрении.Он содержит латеральный холинергический путь, берущий начало в базальном ядре Мейнерта, и иннервирует лобный, теменный и височный неокортекс. 77 Кортикальные холинергические пути являются важными медиаторами в обработке информации, необходимой для познания. 78 Аномалии Fasciculus uncinatus могут объяснить снижение постсинаптического связывания префронтальных мускариновых рецепторов, о котором недавно сообщалось при шизофрении. 79 Отсоединение правого лобно-височного отдела после травмы правой вентральной лобной доли и нижележащего фасцикулюса uncinatus со временем приводит к нарушению самосознания, что является неотъемлемой частью формулировки и реализации будущих целей. 80

    Аномалии белого вещества могут иметь значение при шизофрении. Симптомы, похожие на шизофренические, возникают при метахроматической лейкодистрофии, 81 , а недавние исследования диффузной визуализации сообщили о снижении анизотропии в префронтальном белом веществе 82 , 83 и мозолистом теле, 84 , что свидетельствует о миелиновых или аксональных аномалиях. При шизофрении сообщалось о дифференциальной экспрессии генов, связанных с миелинизацией, в дорсолатеральной префронтальной коре, апоптозе 85 и некрозе олигодендроглиальных клеток и поврежденных миелиновых оболочек в префронтальной коре и хвостатом ядре. 86 Миелинизация лобно-височных связей продолжается и в раннем взрослом возрасте. 87 Отсроченная или аномальная лобно-височная миелинизация при шизофрении может объяснить появление симптомов в раннем взрослом возрасте.

    Атрофии не обнаружено. Наши объемные данные противоречат результатам некоторых исследований, демонстрирующих уменьшение структур медиальной височной доли, особенно гиппокампа, 17 , 88 , 89 верхней височной извилины, 90 островка, 16 и префронтальной коры 54 при первом эпизоде ​​шизофрении.Это может отражать неоднородность популяций с первым эпизодом шизофрении, которые включают пациентов с различными исходами заболевания. Однако существует значительная разница в интенсивности изображения в небольших структурах медиальной височной доли, а некоторые подкорковые структуры серого вещества имеют интенсивность изображения, аналогичную интенсивности белого вещества, что увеличивает риск неправильной классификации тканей во время сегментации в этих областях. Возможно, этому способствовали эффекты частичного объема, поскольку модель предполагает, что все воксели содержат только 1 тип ткани, а те, которые содержат более 1, могут быть смоделированы неправильно.Соответственно, методы ROI могут быть более чувствительными в таких подкорковых структурах. Однако эти методологические проблемы вряд ли могут объяснить наши выводы по нескольким причинам. Во-первых, процедуры нормализации и сегментации, используемые в SPM99, считаются надежными и точными для объемных T1-взвешенных изображений. 47 Во-вторых, при использовании аналогичных методов анализа сообщалось о потерях серого вещества в корковом и подкорковом сером веществе у пациентов с хронической шизофренией и другими состояниями. 38 , 55 , 91 -93 В-третьих, мы исключили воксели, не относящиеся к мозгу, и использовали этап модуляции, который позволяет сравнивать абсолютные количества серого вещества. Наконец, несмотря на нормальные результаты объемной визуализации, аномалии MTR были обнаружены в регионах, где объемные дефициты были зарегистрированы в хронических исследованиях и исследованиях первого эпизода.

    Несоответствие между ограниченными аномалиями MTR при первом эпизоде ​​шизофрении, описанными здесь, и более широко распространенными аномалиями, ранее сообщенными при хронической шизофрении Foong et al. 38 , заслуживают комментария.Есть 2 возможных объяснения. Первый предполагает, что любые аномалии мозга при шизофрении статичны и что широко распространенные корковые аномалии возникают только у людей с тяжелым хроническим заболеванием. Если эта модель верна, потребуется гораздо большая выборка пациентов с первым эпизодом шизофрении, чем указано в настоящем документе, для обеспечения включения достаточного числа пациентов, которым суждено иметь тяжелое хроническое заболевание. Альтернативой является то, что аномалии мозга прогрессируют, по крайней мере, у некоторых пациентов, и что корковые аномалии распространяются по мере того, как болезнь становится хронической.Это объяснение подтверждается результатами лонгитюдного исследования Thompson et al. 94 , сообщающего о прогрессирующей потере серого вещества, распространяющейся от теменных областей, включая височную, дорсолатеральную префронтальную и лобную коры глазного поля в небольшой выборке с детской шизофренией. Продолжаются лонгитюдные исследования, чтобы определить, являются ли аномалии, о которых мы сообщаем, прогрессирующими, и их связь с течением болезни и ответом на лечение.

    Следует упомянуть несколько ограничений этого исследования.Существуют потенциальные ограничения в использовании VBM, которые подробно обсуждались в другом месте. 46 -48,95 Данные по MTR могут быть подвержены эффектам частичного объема из-за 5-миллиметровых срезов. Однако мы не сегментировали и не искажали данные MTR, что сводит к минимуму риск неправильной классификации тканей. Кроме того, наш апостериорный анализ рентабельности инвестиций в естественное пространство соответствовал анализу SPM99. Мы сообщили о кластерном и воксельном анализе данных MTR. Гистограммы наших выборок данных, включающие серое и белое вещество на данном срезе, напоминали распределение по Гауссу, как ранее было продемонстрировано для хронической шизофрении в отчетном кластерном анализе. 38 Использование размера кластера для оценки значимости в SPM уместно только в том случае, если данные распределены нормально. 47 Возможно, что сигнал MTR не может нормально распространяться локально. Анализ перестановок может быть более надежным для кластерного анализа в будущих исследованиях. Большинство пациентов получали нейролептики, и можно утверждать, что наши результаты могут отличаться в популяции, не принимавшей лекарств. Тем не менее, невропатологические исследования, проведенные в основном на животных, мало доказывают, что нейролептики вызывают или усугубляют аномалии мозга при шизофрении, 7 , и большинство наших пациентов получали атипичные нейролептики в течение коротких периодов времени, что делает это еще менее вероятным. .Тем не менее, влияние нейролептических препаратов на MTRs не изучалось и может быть причиной путаницы. Мы повторили наш анализ, исключив 5 пациентов без лечения. Снижение MTR было обнаружено в тех же регионах. Мы не анализировали пациентов без лечения отдельно, потому что размера выборки было бы недостаточно для получения значимых результатов df . Наша выборка была относительно небольшой, и, возможно, невозможно обобщить наши результаты на другие группы населения с первым эпизодом шизофрении.

    Автор для переписки и оттиски: Мэнни С. Багари, MRCPsych, Box 15, Отдел нейропсихиатрии и исследовательского отделения ЯМР, Институт неврологии, Университетский колледж Лондона, Куин-сквер, Лондон, WC1N 3BG England (электронная почта: m.bagary@ion .ucl.ac.uk).

    Отправлено к публикации 2 апреля 2002 г .; окончательная редакция получена 6 февраля 2003 г .; принята к печати 7 февраля 2003 г.

    Это исследование было поддержано грантом Wellcome Trust, Лондон.

    Мы благодарим членов исследовательского отдела ЯМР Института неврологии Университетского колледжа Лондона за их помощь, а также всех пациентов и добровольцев, принявших участие в исследовании.

    1.Shenton MEDickey CCFrumin MMcCarley RW Обзор результатов МРТ при шизофрении. Schizophr Res. 2001; 491-52PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Wright ICRabe-Hesketh SWoodruff PWRДэвид ASMurray Юань ET Мета-анализ региональных объемов мозга при шизофрении. Am J Psychiatry. 2000; 15716-25PubMedGoogle Scholar3.Wright ICSharma Теллисон ZRMcGuire П.К.Фристон KJBrammer MJMurray Юань ET Надрегиональные системы мозга и невропатология шизофрении. Cereb Cortex. 1999; 9366-378PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Buchsbaum MSHaier Р.Дж.Поткин SGNuechterlein KBracha HSKatz MLohr JWu JLottenberg SJerabek П.А. Фронтостриатальное нарушение мозгового обмена у шизофреников, никогда не принимавших лекарственные препараты. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49935-942PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Фристон KJFrith CD Шизофрения: синдром отключения? Clin Neurosci. 1995; 389-97PubMedGoogle Scholar7.Harrison P Невропатология шизофрении: критический обзор данных и их интерпретация. Мозг. 1999; 122 (пт 4) 593-624PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Andreason NCArndt SSwayze VCizado TFlaum МО’Лири DEhardt JCYuh WT Таламические аномалии при шизофрении визуализируются посредством усреднения магнитно-резонансных изображений. Наука. 1994; 266294-298PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Puri BKHutton SBSaeed NOatridge AHajnal Дж. В. Дункан Л.Чапман MJBarnes TRBydder GMJoyce EM Серийное продольное количественное МРТ-исследование церебральных изменений при первом эпизоде ​​шизофрении с использованием сегментации изображения и регистрации субвокселей. Psychiatry Res. 2001; 106141-150PubMedGoogle ScholarCrossref 10.DeLisi LETew WXie SHoff ALSakuma М.Кушнер MLee GShedlack KSmith AMGrimson R Проспективное последующее исследование морфологии мозга и когнитивных функций у пациентов с первым эпизодом шизофрении: предварительные результаты. Biol Psychiatry. 1995; 38349-360PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Lim KOTew В.Кушнер MChow К. Мацумото BDeLisi LE Дефицит объема серого вещества коры головного мозга у пациентов с первым эпизодом шизофрении. Am J Psychiatry. 1996; 1531548-1553PubMedGoogle Scholar12.Zipursky RBLambe EKKapur С.К.Микулис DJ Дефицит объема серого вещества головного мозга при первом эпизоде ​​психоза. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55540-546PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Lieberman JAJody DAlvir ЖМАштари MLevy Д.Л.Богертс BDegreef GMayerhoff DICooper T Морфология мозга, дофамин и нарушения отслеживания глаз при первом эпизоде ​​шизофрении: распространенность и клинические корреляты. Arch Gen Psychiatry. 1993; 50357-368PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Barr WBAshtari MBilder MDegreef Г.Либерман J Морфометрическое сравнение головного мозга при первом эпизоде ​​шизофрении и височной эпилепсии. Br J Психиатрия. 1997; 170515-519PubMedGoogle ScholarCrossref 15. Гур РЕТУРЕЦКИЙ BICowell П.Е.инкельман CMaany В.Гроссман РИАрнольд SEBilker WBGur RC Снижение темпоролимбического объема при шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57769-775PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Crespo-Facorro BKim JAndreasen Унтер-офицер DSBockholt HJMagnotta V Аномалии коры островка при шизофрении: исследование структурной магнитно-резонансной томографии пациентов с первым эпизодом. Schizophr Res. 2000; 4635-43PubMedGoogle ScholarCrossref 18.DeLisi Лестрицке PRiordan HHolan VBoccio А.Кушнер MMcClelland Джван Эйл Онанд А. Время морфологических изменений мозга при шизофрении и их связь с клиническим исходом. Biol Psychiatry. 1992; 31241-254PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Bilder RMWu HBogerts BDegreef Гаштари Мальвир JMSnyder П.Дж.Либерман JA Отсутствие региональной асимметрии объема полушария при первом эпизоде ​​шизофрении. Am J Psychiatry. 1994; 1511437-1447PubMedGoogle Scholar20.Razi KGreene К.П.Сакума MGe СКушнер MDeLisi LE Уменьшение парагиппокампальной извилины и гиппокампа у пациентов с хронической шизофренией. Br J Психиатрия. 1999; 174512-519PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Laakso MPTiihonen JSyvalahti EVilkman HLaakso AAlakare BRakkolainen VSalokangas РККойвисто EHietala J Морфометрическое МРТ-исследование гиппокампа при первом эпизоде ​​нейролептической шизофрении. Schizophr Res. 2001; 503-7PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Wolff SDBalaban RS Контраст переноса намагниченности (MTC) и релаксация протонов воды в тканях in vivo. Magn Reson Med. 1989; 10135-144PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Mottershead JPThornton АОЛеменс MScaravilli FНьюкомб JCuzner MLBarker GJTofts PSParker GJMOrdidge Р.Дж.Миллер DHMcDonald WI Корреляция плотности аксонов спинного мозга с посмертными измерениями ЯМР при рассеянном склерозе и контроле [аннотация]. Proc Int Soc Magn Reson Med. 1998; 6T2163Google Scholar26.van Waesberghe JHKamphorst WDe Groot CJvan Walderveen MACastelijns Дж.А.Равид RLycklama в Nijeholt Джван дер Валк П.Полман CHThompson AJBarkhof F Потеря аксонов в очагах рассеянного склероза: данные магнитно-резонансной томографии о субстратах инвалидности. Ann Neurol. 1999; 46747-754PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Dousset В.Гроссман RIRamer К.Н.Шналл MDYoung ЛХГонсалес-Скарано FLavi Экоэн JA Экспериментальный аллергический энцефаломиелит и рассеянный склероз: характеристика поражения с помощью визуализации с переносом намагниченности. Радиология. 1992; 182483-491PubMedGoogle Scholar28.Deloire-Grassin MSBrochet BQuesson BDelalande CDousset VCanioni PPetry KG Оценка ремиелинизации головного мозга крысы in vivo с помощью визуализации с переносом намагниченности. J Neurol Sci. 2000; 17810-16PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Lexa Ф.Дж.Гроссман Р.И.Розенквист AC MR дегенерации Валлерова в зрительной системе кошек: характеристика по скорости передачи намагниченности с гистопатологической корреляцией. AJNR Am J Neuroradiol. 1994; 15201-212PubMedGoogle Scholar30.Kimura HMeaney DFMcGowan Дж. К. Гроссман Р.И.Ленкинский RERoss DTMcIntosh TKGennarelli ТАСмит DH Визуализация переноса намагниченности диффузного повреждения аксонов после экспериментального повреждения головного мозга у свиньи: характеристика по коэффициенту передачи намагниченности с гистопатологической корреляцией. J Comput Assist Tomogr. 1996; 20540-546PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Газ ABarker GJKidd DThorpe JWMacManus DBrennan ATofts PSThompson AJMcDonald WIMiller DH Корреляция коэффициента передачи намагниченности и клинической инвалидности при рассеянном склерозе. Ann Neurol. 1994; 3662-67PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Silver NCBarker GJMacManus DCThorpe JWHoward RMiller DH Пониженный коэффициент передачи намагниченности из-за демиелинизации: случай миелинолиза центрального моста. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996; 61208-209PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Kado HKimura HTsuchida TYonekura YTokime Токурики YItoh H Аномальные коэффициенты передачи намагниченности в нормальном белом веществе на обычных МРТ-изображениях пациентов с окклюзионным цереброваскулярным заболеванием. AJNR Am J Neuroradiol. 2001; 22922-927PubMedGoogle Scholar34.Bosma GPRood MJZwinderman AHHuizinga TWvan Buchem М.А. Доказательства повреждения центральной нервной системы у пациентов с нервно-психиатрической системной красной волчанкой, продемонстрированные визуализацией с переносом намагниченности. Arthritis Rheum. 2000; 4348-54PubMedGoogle ScholarCrossref 35.Ernst TChang LWitt MWalot IAronow HLeonido-Yee MSinger E Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и поражения белого вещества, связанные с вирусом иммунодефицита человека, при СПИДе: МРТ с переносом намагниченности. Радиология. 1999; 210539-543PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Sinson GBagley LJCecil KMTorchia MMcGowan Я.Ленкински Ремчинтош Т.К.Гроссман RI Визуализация переноса намагниченности и протонная МРТ-спектроскопия в оценке аксонального повреждения: корреляция с клиническим исходом после черепно-мозговой травмы. AJNR Am J Neuroradiol. 2001; 22143-151PubMedGoogle Scholar37.Cercignani MBozzali MIannucci GComi GFilippi M Коэффициент передачи намагниченности и средний коэффициент диффузии нормального белого и серого вещества у пациентов с рассеянным склерозом. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001; 70311-317PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Foong JSymms MRBarker GJMaier MWoermann FGMiller DHRon MA Невропатологические аномалии при шизофрении: данные визуализации с переносом намагниченности. Мозг. 2001; 124882-892PubMedGoogle ScholarCrossref 39.Selemon Л.Д.Голдман-Ракич PS Гипотеза редуцированного нейропиля: схемная модель шизофрении. Biol Psychiatry. 1999; 4517-25PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Andreason N Методы оценки положительных и отрицательных симптомов при шизофрении: положительные и отрицательные симптомы и синдромы. Андреасон Нед. Современные проблемы фармакопсихиатрии. 24 Базель, Швейцария S Karger AG1990; 73-85Google Scholar 41.Асберг Монтгомеры SAPerris CSchalling DSedvall G Комплексная психопатологическая рейтинговая шкала. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1978; 2715-27PubMedGoogle ScholarCrossref 43.

    Goldthorpe JHHope K Социальная классификация профессий: новый подход и масштаб. Oxford, England Clarendon Press, 1974;

    44.

    Нельсон HWillison J Национальный тест по чтению для взрослых (NART). 2-й Виндзор, Англия NFER-Nelson1991;

    45 Баркер GJTofts ПСГасс A Последовательность с чередованием для точного и воспроизводимого клинического измерения коэффициента передачи намагниченности. Магнитно-резонансная томография. 1996; 14403-411PubMedGoogle ScholarCrossref 46. Хорошо CDJohnsrude ISAshburner Дж. Хенсон Р.Н.Фристон KJFrackowiak RS Морфометрическое исследование старения 465 нормальных взрослых людей на основе вокселей. Нейроизображение. 2001; 14 (пт 1) 21-36PubMedGoogle ScholarCrossref 49.Symms MBarker Голмс A Быстрая автоматизированная система для обнаружения серийных изменений транзиторной ишемической атаки с использованием регистрации и вычитания трехмерных изображений [аннотация]. Proc Int Soc Magn Reons Med. 1997; 5584Google Scholar50.Woods RCherry SMazziotta J Быстрый автоматизированный алгоритм выравнивания и пересечения изображений ПЭТ. J Comput Assist Tomogr. 1992; 16620-633PubMedGoogle ScholarCrossref 51.Friston К.Дж.Холмс APoline JBPrice CJFrith CD Обнаружение активаций в ПЭТ и фМРТ: уровни логического вывода и мощности. Нейроизображение. 1996; 4 (пт 1) 223-235PubMedGoogle ScholarCrossref 52.Stoeckael JPoline JBMalandain Гаяче NDarcourt J Ограничения плавности и степеней свободы при использовании SPM99 [аннотация]. Hum Brain Mapp. 2001; 14suppl11365Google Scholar53.Wright ICMcGuire PKPoline JBTravere JMMurray RMFrith CDFrackowiak RSFriston KJ Метод на основе вокселей для статистического анализа плотности серого и белого вещества применительно к шизофрении. Нейроизображение. 1995; 2244–252PubMedGoogle ScholarCrossref 54.Wright ICEllison ZRSharma TFriston KJMurray RMMcGuire П.К. Картирование изменений серого вещества при шизофрении. Schizophr Res. 1999; 351-14PubMedGoogle ScholarCrossref 55.Wilke MKaufmann CGrabner APutz BWetter TCAuer DP Изменения серого вещества и корреляты тяжести заболевания при шизофрении: исследование статистического параметрического картирования. Нейроизображение. 2001; 13814-824PubMedGoogle ScholarCrossref 56.Poline JBWorsley KJEvans ACFriston KJ Комбинирование пространственной протяженности и максимальной интенсивности для проверки активации функциональной визуализации. Нейроизображение. 1997; 583-96PubMedGoogle ScholarCrossref 57.Sowell Э.Р.Томпсон PMHolmes CJBatth RJernigan TLToga AW Локализация возрастных изменений в структуре мозга в период между детством и юностью с помощью статистического параметрического картирования. Нейроизображение. 1999; 9 (пт 1) 587-597PubMedGoogle ScholarCrossref 58.

    Talairach JTournoux P Копланарный стереотаксический атлас человеческого мозга. Нью-Йорк, Нью-Йорк, издательство Thieme Medical, 1988;

    59.Ламмер DL DispImage: средство отображения и анализа медицинских изображений. Рив Нейрорадиол. 1992; 5489-495Google Scholar60.Yee BK Цитотоксическое поражение медиальной префронтальной коры устраняет эффект угасания частичного подкрепления, ослабляет предымпульсное торможение акустического испуганного рефлекса и вызывает преходящую гиперлокомоцию, сохраняя при этом память спонтанного распознавания объектов у крыс. Неврология. 2000; 95675-689PubMedGoogle ScholarCrossref 61.Sigmundsson Утенок JMaier М.Уильямс SBullmore EGreenwood К.Фукуда RRon MToone B. Структурные аномалии в лобных, височных и лимбических областях и взаимосвязанные тракты белого вещества у больных шизофренией с выраженными негативными симптомами. Am J Psychiatry. 2001; 158234-243PubMedGoogle ScholarCrossref 62.Hulshoff Pol HESchnack HGMandl RCvan Haren NEKoning HCollins DLEvans ACKahn RS Очаговые изменения плотности серого вещества при шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 2001; 581118-1125PubMedGoogle ScholarCrossref 63.Goldstein JMGoodman JMSeidman LJKennedy DNMakris NLee HTourville ICaviness VSFaraone SVTsuang MT Корковые аномалии при шизофрении, выявленные с помощью структурной магнитно-резонансной томографии. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56537-547PubMedGoogle ScholarCrossref 64.Fletcher PCHenson RN Лобные доли и память человека: выводы из функциональной нейровизуализации. Мозг. 2001; 124 (пт 5) 849-881PubMedGoogle ScholarCrossref 65.Benes FMVincent SLAlsterberg GBird EDSanGiovanni JP Повышенное связывание рецептора GABAA в поверхностных слоях поясной коры у шизофреников. J Neurosci. 1992; 12924-929PubMedGoogle Scholar66.Aganova Е.А.Уранова Н.А. Морфометрический анализ синаптических контактов в передней лимбической коре при эндогенных психозах. Neurosci Behav Physiol. 1992; 2259-65PubMedGoogle ScholarCrossref 67.Benes FMMcSparren JBird EDSanGiovanni JPVincent Дефицит SL в малых интернейронах префронтальной и поясной коры шизофренических и шизоаффективных пациентов. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48996-1001PubMedGoogle ScholarCrossref 68.Benes FMVincent SLTodtenkopf M Плотность пирамидных и непирамидных нейронов в передней поясной коре головного мозга больных шизофренией и биполярным расстройством. Biol Psychiatry. 2001; 50395-406PubMedGoogle ScholarCrossref 69.Bunge SAOchsner KNDesmond JEGlover Г.Х.Габриэли JD Префронтальные области, участвующие в хранении информации в уме и вне ее. Мозг. 2001; 1242074-2086PubMedGoogle ScholarCrossref 70.van Veen В.Коэн JDBotvinick MMStenger VACarter CS Передняя поясная корка, мониторинг конфликтов и уровни обработки. Нейроизображение. 2001; 141302-1308PubMedGoogle ScholarCrossref 72.Curtis В.А.Булмор ETBrammer MIWrigth ICWilliams SCMorris RGSharma TSMurray RMMcGuire П.К. Ослабленная фронтальная активация при выполнении задач на беглость речи у пациентов с шизофренией. Am J Psychiatry. 1998; 1551056-1063PubMedGoogle Scholar73.Crespo-Facorro BWiser AKAndreasen Унтер-офицер DSWatkins GLPonto LLHichwa RD Нейронные основы новой и хорошо усвоенной памяти распознавания при шизофрении: исследование позитронно-эмиссионной томографии. Hum Brain Mapp. 2001; 12219-231PubMedGoogle ScholarCrossref 74. Августин JR Схема и функциональные аспекты островной доли у приматов, включая человека. Brain Res Brain Res Rev. 1996; 22229-244PubMedGoogle ScholarCrossref 75.Cancelliere А.Е.Кертес Локализация поражения в приобретенном дефиците эмоционального выражения и понимания. Brain Cogn. 1990; 13133-147PubMedGoogle ScholarCrossref 76.Mesulam MMufson E Insula обезьяны Старого Света, II: эфферентный корковый выход и комментарии по функциям. J Comp Neurol. 1982; 21238-52PubMedGoogle ScholarCrossref 77.Selden Н.Р.Гительман Д.Р.Саламон-Мураяма NParrish TBMesulam М.М. Траектории холинергических путей в полушариях головного мозга человека. Мозг. 1998; 121 (пт 12) 2249-2257PubMedGoogle ScholarCrossref 78.Mesulam М.М. Поведенческая нейроанатомия холинергической иннервации в коре головного мозга приматов. EXS. 1989; 571-11PubMedGoogle Scholar79.Crook JMTomaskovic-Crook Е.Кополов DLDean B Низкое связывание мускариновых рецепторов в префронтальной коре головного мозга у субъектов с шизофренией: исследование зон Бродмана 8, 9, 10 и 46 и эффекты лечения нейролептическими препаратами. Am J Psychiatry. 2001; 158918- 925PubMedGoogle ScholarCrossref 80.Levine BBlack СЕКабеза RSinden MMcintosh ARToth JPTulving EStuss DT Эпизодическая память и личность в случае изолированной ретроградной амнезии. Мозг. 1998; 121 (пт 10) 1951- 1973PubMedGoogle ScholarCrossref 81.Hyde TMZiegler JCWeinberger DR Психиатрические нарушения при метахроматической лейкодистрофии: понимание нейробиологии психоза. Arch Neurol. 1992; 49401-406PubMedGoogle ScholarCrossref 82.Buchsbaum MSTang CYPeled С.Гудбьяртссон HLu DHazlett EADownhill JHaznedar MFallon JHAtlas Анизотропия диффузии белого вещества SW MRI и скорость метаболизма PET при шизофрении. Нейроотчет. 1998; 9425-430PubMedGoogle ScholarCrossref 83.Lim KOHedehus М.М.оселей Mde Crespigny А.Салливан Е.П.фефербаум Нарушение целостности тракта белого вещества при шизофрении по данным визуализации тензора диффузии. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56367-374PubMedGoogle ScholarCrossref 84.Foong JMaier MDark ABarker GJMiller DHRon MA Невропатологические аномалии мозолистого тела при шизофрении: исследование с использованием тензорной диффузии. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000; 68242- 244PubMedGoogle ScholarCrossref 85.Hakak YWalker JRLi CWong WHDavis KLBuxbaum JDHaroutunian В.Финберг Полногеномный анализ экспрессии выявил нарушение регуляции генов, связанных с миелинизацией, при хронической шизофрении. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 984746-4751PubMedGoogle ScholarCrossref 86.Uranova Норловская Д.В.ихрева ОЗимина И.Коломеец Н.В.остриков В.Рачманова V Электронная микроскопия олигодендроглии при тяжелых психических заболеваниях. Brain Res Bull. 2001; 55597-561PubMedGoogle ScholarCrossref 88.Bilder RMBogerts Баштари MWu HAlvir JMJody Дрейтер GBell Либерман JA. Уменьшение объема переднего гиппокампа предсказывает дисфункцию лобных долей при первом эпизоде ​​шизофрении. Schizophr Res. 1995; 1747-58PubMedGoogle ScholarCrossref 89.Кополов Д.В.елакулис DMcGorry PMallard Карина Юнг ARees SJackson GRehn ABrewer WPantelis C Нейробиологические данные при ранней фазе шизофрении. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31157-165PubMedGoogle ScholarCrossref 90.Hirayasu YShenton MESalisbury DFDickey CCFischer И.А.Аццони П.Кислер ТАракаки HKwon JSAnderson Джергелун-Тодд DTohen MMcCarley RW Объемы МРТ нижней левой височной доли у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с психотическими пациентами с первым эпизодом аффективного расстройства и здоровыми людьми. Am J Psychiatry. 1998; 1551384-1391PubMedGoogle Scholar91.Rosen HJGorno-Tempini MLGoldman WPPerry RJSchuff NWeiner MFeiwell Р.Крамер JHMiller Б.Л. Паттерны атрофии головного мозга при лобно-височной деменции и семантической деменции. Неврология. 2002; 58198-208PubMedGoogle ScholarCrossref 92.Ananth HPopescu ICritchley HDGood CDFrackowiak RSDolan RJ Корковые и подкорковые аномалии серого вещества при шизофрении, определяемые с помощью структурной магнитно-резонансной томографии с оптимизированной объемной морфометрией на основе вокселей.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *