Шизофрения приобретенное или врожденное заболевание: Мозг человека, страдающего шизофренией: как проявляется болезнь, и каким образом ученые борются с ней

Знаки раннего предупреждения

Ранние предупреждающие признаки шизофрении часто невозможно обнаружить до подросткового возраста. Индикаторы включают социальную изоляцию, депрессию, трудности с вниманием, подозрительность или враждебность, невыразительный взгляд, трудности со сном, несоблюдение личной гигиены или иррациональные убеждения. ⁶

Шизофрения непредсказуема. Вместо этого у человека есть определенный уровень риска, который определяет, может ли он заболеть или нет. Стресс и злоупотребление наркотиками считаются частыми триггерами у людей из группы риска, что может привести к возникновению психоза. Человек, который считается подверженным риску развития шизофрении, также может быть спровоцирован стрессовыми факторами, такими как потеря, жестокое обращение или травма. Употребление запрещенных наркотиков, особенно каннабиса, амфетаминов, ЛСД или кокаина, также может спровоцировать приступ. ⁷

Причины

Как правило, не существует единственного провоцирующего события, которое приводит к возникновению шизофрении. Начало обычно происходит в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, когда молодые люди переходят к самостоятельным ролям во взрослом возрасте. Они берут на себя больше обязанностей, попадают в новые ситуации (например, поступают в институт — иногда далеко от дома), принимают решения и устанавливают связи, которые будут определять их карьеру и жизненный путь в целом. Если они не научились адекватным навыкам совладания с этими быстрыми изменениями и без поддержки психического здоровья (e.g., консультация в поликлинике колледжа), этот переход может быть чреват суматохой. Подобные ситуации могут спровоцировать начало шизофрении. Это также может побудить человека заняться самолечением с помощью наркотиков или алкоголя, которые также считаются триггерами. ⁸

Так что же происходит в сознании другого человека с шизофренией? Хотя на этот вопрос нет однозначного ответа, нейротрансмиттеры — химические посланники, которые отправляют информацию по мозгу и телу — по-видимому, играют важную роль в развитии симптомов шизофрении. ⁹ Исследования нейровизуализации обнаружили структурные различия в головном мозге и центральной нервной системе людей с шизофренией. ¹⁰ Возможно, сотни генов играют тонкую роль в нарушении самого развития мозга. В мозгу людей с шизофренией также меньше серого вещества, которое играет важную роль в обработке информации, памяти и оценке вознаграждений и последствий. ¹¹ Некоторые из этих изменений мозга происходят во время развития плода, детства, начала шизофрении и рецидива активного психоза.Более длительные рецидивы шизофрении в активной фазе связаны с большей потерей серого вещества. ¹²

Источники статей

1. One Door Mental Health. Доступно по адресу: www.sfnsw.org.au/Mental-Illness/Schizophrenia/Schizophrenia-Causes, по состоянию на 13 мая 2019 г.
2. NHS UK. Обзор шизофрении. Доступно по адресу: https://www.nhs.uk/conditions/schizophrenia/, дата обращения 13 мая 2019 г.
3. Кембриджский университет. Шизофрения, связанная с социальным неравенством.Доступно на: www.cam.ac.uk/research/news/schizophrenia-linked-to-social-inequality По состоянию на 13 мая 2019 г.
4. Национальный институт психического здоровья. Обзор шизофрении. Доступно по адресу: https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia/index.shtml По состоянию на 13 мая 2019 г.
5. Торри, Э. Ф. (2006). Переживание шизофрении: руководство для семей, пациентов и поставщиков (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Коллинз. Лучшие практики лечения шизофрении. Доступно по адресу: https: // commons.lib.jmu.edu/cgi/viewcontent.cgi?referer=https://www.google.com/&httpsredir=1&article=1091&context=edspec201019 По состоянию на 13 мая 2019 г.
6. Справочное руководство. Советы по лечению и преодолению шизофрении. Доступно по адресу: www.helpguide.org/articles/mental-disorders/schizophrenia-signs-and-symptoms.htm По состоянию на 13 мая 2019 г.
7. Mind Org UK. Поддержка шизофрении. Доступно по адресу: hwww.mind.org.uk/media/5523334/understanding_schizophrenia_pdf_2017.pdf Доступно 13 мая 2019 г.
8. Национальный альянс по психическим заболеваниям.Шизофрения. Доступно по адресу: www.nami.org/Learn-More/Mental-Health-Conditions/Schizophrenia По состоянию на 13 мая 2019 г.,
9. UC San Diego Health. Ученый обнаружил химический дисбаланс при шизофрении. Пресс-релиз от 11 сентября 2014 г. Доступно по адресу: https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2014-09-11-nuerochemical-imbalance-identified-schizophrenia.aspx. Доступ 13 мая 2019 г.
10. Клиника Мэйо. Шизофрения. Доступно по адресу: www.mayoclinic.org/diseases-conditions/schizophrenia/symptoms-causes/dxc-20253198 Доступно с 13 мая 2019 г.
11. Журналы прессы Массачусетского технологического института. Журнал когнитивной неврологии. , том 24, выпуск 7 июля 2012 г. стр. 1560-1570 Размещено в Интернете 29 мая 2012 г. Доступно по адресу: https://doi.org/10.1162/jocn_a_00166
12. Университет Айовы. Как шизофрения влияет на мозг. ДЖУД ГУСТАФСОН 10 сентября 2013 г. Доступно по адресу: https://now.uiowa.edu/2013/09/how-schizophrenia-affects-brain. По состоянию на 13 мая 2019 г.

Последнее обновление: 30 сентября 2020 г.

Причины — Шизофрения — NHS

Точные причины шизофрении неизвестны.Исследования показывают, что сочетание физических, генетических, психологических и экологических факторов может повысить вероятность развития этого состояния у человека.

Некоторые люди могут быть предрасположены к шизофрении, и стрессовое или эмоциональное событие в жизни может спровоцировать психотический эпизод. Однако неизвестно, почему у некоторых людей появляются симптомы, а у других — нет.

Повышенный риск

Генетика

Шизофрения, как правило, передается по наследству, но считается, что за это отвечает ни один ген.

Более вероятно, что различные комбинации генов делают людей более уязвимыми для этого заболевания. Однако наличие этих генов не обязательно означает, что у вас разовьется шизофрения.

Доказательства того, что заболевание передается частично по наследству, получены из исследований близнецов. Однояйцевые близнецы имеют одни и те же гены.

У однояйцевых близнецов, если у одного из близнецов развивается шизофрения, у другого близнеца также есть шанс 1 из 2 заболеть шизофренией. Это верно, даже если они выращиваются отдельно.

У неидентичных близнецов с разным генетическим составом, когда один из близнецов заболевает шизофренией, у другого есть только 1 из 8 шансов на развитие этого заболевания.

Хотя это выше, чем в общей популяции, где вероятность составляет примерно 1 из 100, это предполагает, что гены — не единственный фактор, влияющий на развитие шизофрении.

Развитие мозга

Исследования людей с шизофренией показали, что в структуре их мозга есть тонкие различия.

Эти изменения наблюдаются не у всех больных шизофренией и могут возникать у людей, не страдающих психическим заболеванием. Но они предполагают, что отчасти шизофрения может быть заболеванием мозга.

Нейротрансмиттеры

Нейротрансмиттеры — это химические вещества, передающие сообщения между клетками мозга.

Существует связь между нейротрансмиттерами и шизофренией, поскольку известно, что лекарства, изменяющие уровни нейротрансмиттеров в головном мозге, облегчают некоторые симптомы шизофрении.

Исследования показывают, что шизофрения может быть вызвана изменением уровня двух нейромедиаторов: дофамина и серотонина.

Некоторые исследования показывают, что причиной проблемы может быть дисбаланс между двумя.Другие обнаружили, что изменение чувствительности организма к нейромедиаторам является одной из причин шизофрении.

Осложнения при беременности и родах

Исследования показали, что люди, у которых развивается шизофрения, чаще испытывают осложнения до и во время родов, такие как:

• низкий вес при рождении
• преждевременные роды
• недостаток кислорода (асфиксия) во время родов

Возможно, эти вещи неуловимо влияют на развитие мозга.

Триггеры

Триггеры — это факторы, которые могут вызвать шизофрению у людей из группы риска.

К ним относятся:

Стресс

Основными психологическими триггерами шизофрении являются стрессовые жизненные события, такие как:

• тяжелая утрата
• потеря работы или дома
• развод
• конец отношений
• физический, сексуальный или эмоциональное насилие

Подобные переживания, хотя и вызывают стресс, не вызывают шизофрении.Однако они могут вызвать его развитие у кого-то, кто уже уязвим для него.

Злоупотребление наркотиками

Наркотики не вызывают напрямую шизофрению, но исследования показали, что злоупотребление наркотиками увеличивает риск развития шизофрении или аналогичного заболевания.

Некоторые наркотики, особенно каннабис, кокаин, ЛСД или амфетамины, могут вызывать симптомы шизофрении у восприимчивых людей.

Употребление амфетаминов или кокаина может привести к психозу и может вызвать рецидив у людей, выздоравливающих после более раннего эпизода.

Исследования показали, что подростки и молодые люди, регулярно употребляющие каннабис, с большей вероятностью заболеют шизофренией в более зрелом возрасте.

Хотите узнать больше?

Расстройства нервного развития с общими причинными механизмами?

Расстройство гендерной идентичности (GID), недавно переименованное в гендерную дисфорию (GD), является редким заболеванием, характеризующимся несоответствием между гендерной идентичностью и биологическим полом. Клинические данные свидетельствуют о том, что шизофрения у пациентов с РГИ чаще встречается, чем в общей популяции, и что пациенты с РГИ могут иметь черты личности, подобные шизофрении.И наоборот, пациенты с шизофренией могут испытывать изменения в гендерной идентичности и восприятии гендерных ролей. Нейробиологические исследования, включая томографию мозга и исследования соотношения длин пальцев и рукопожатия, показывают, что оба эти расстройства связаны с измененным церебральным половым диморфизмом и изменениями церебральной латерализации. Различные механизмы, такие как инфекция Toxoplasma , снижение уровня нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), неблагоприятные условия в раннем детстве и связь с расстройствами аутистического спектра, могут частично объяснять это совпадение.Обсуждаются последствия этой ассоциации для дальнейших исследований.

1. Введение

Расстройство гендерной идентичности (РГИ) — редкое заболевание, характеризующееся несоответствием между гендерной идентичностью и биологическим полом. Люди с этим заболеванием испытывают дистресс, связанный со своим биологическим полом, и часто выражают желание изменить его гормональными или хирургическими средствами; Проще говоря, они идентифицируют себя как принадлежащие к противоположному полу и ведут себя соответствующим образом.РГИ отличается от нарушений полового развития, таких как хромосомные аномалии или врожденная гиперплазия надпочечников, отсутствием анатомической или физиологической двусмысленности в отношении пола человека; скорее, есть субъективное недовольство им [1, 2]. Центральная роль, которую играет эта неудовлетворенность и дистресс, привела к тому, что это состояние было переименовано в «гендерная дисфория» (GD) в DSM-5, хотя термин «гендерное несоответствие» (GI) также был предложен некоторыми авторами [1].

Были предложены различные теории для объяснения GID / GD и связанных состояний, известных как варианты гендерной идентичности (GIV) [3].У этих людей были обнаружены аномалии генов, связанных с синтезом и действием гонадных гормонов, что позволяет предположить, что GID / GD является нарушением половой дифференцировки мозга, вызванным воздействием измененных уровней гормонов в течение чувствительного периода [2, 3]; однако доказательства такой точки зрения не всегда находили, и она не учитывает пациентов с поздним началом РГИ, у которых в детстве мало симптомов или нет [4]. С другой стороны, GID был концептуализирован как нарушение корковой репрезентации специфических для пола особенностей тела, особенно гениталий [5], но такое предположение не учитывает другие поведенческие изменения, наблюдаемые при этом состоянии.В этой статье я рассматриваю теоретические и исследовательские данные, свидетельствующие о том, что РГИ — это расстройство нервного развития, включающее процессы латерализации мозга и половой дифференциации, что связано с шизофренией. Во-первых, рассматриваются доказательства совпадения симптомов между двумя состояниями; затем выделяются и синтезируются доказательства общих причинных путей и механизмов.

2. Клиническое и феноменологическое совпадение между шизофренией и GID / GD

2.1. Коморбидность между двумя расстройствами

Связь между двумя различными расстройствами может быть определена, если они встречаются на более высоком уровне, чем можно было бы ожидать случайно.Согласно недавним оценкам, распространенность шизофрении составляет примерно от 1 до 8 на 1000 населения [6], а распространенность РГИ еще ниже, оценивается примерно в 1 из 10 000 для РГИ от мужчины к женщине и менее 1 из 25 000 для женщин. от мужчины GID [7]. Следовательно, можно ожидать, что их совпадение будет редким: грубая оценка, полученная путем умножения распространенности, будет меньше 1 на 1 000 000 человек.

Больничные и клинические исследования людей с РГИ выявили, что показатели заболеваемости шизофренией намного превышают как эту оценку, так и распространенность среди населения в целом; однако коморбидные психические заболевания, вероятно, были чрезмерно представлены в таких выборках.Голландский опрос 186 психиатров, оценивающих пациентов с РГИ, показал, что 31 (16,7%) сообщили о приеме пациентов с коморбидными РГИ и психотическими расстройствами, включая шизофрению [8]; однако было невозможно рассчитать процент пациентов с шизофренией на основе данных, предоставленных авторами, и исследование подверглось критике на основании предвзятости ответа, низкой внешней валидности и отсутствия стандартизированных средств подтверждения диагноза. психоз [9]. Во втором голландском исследовании сравнивали 20 пациентов, перенесших операцию по смене пола, и 27 пациентов, у которых это лечение было отложено или отложено; ни один пациент в первой группе не болел шизофренией, а во второй — двое (7.4%) получили этот диагноз, а у трети были зарегистрированы «психотические эпизоды» [10]. Более раннее клиническое исследование дало аналогичные результаты; в выборке из 51 человека с РГИ, направленных на психиатрическое обследование, у 8% была обнаружена шизофрения [11]. Сообщалось о необычной кластеризации у афроамериканок с РГИ в клинике в США; у двоих из этих пяти субъектов (40%) была диагностирована шизофрения, а у третьего было отмечено «шизофренический характер» [12].

Более скромные, но все же значимые результаты были получены в выборках, основанных на популяциях.Недавнее исследование, проведенное в Ирландии, показало, что 8 из 159 пациентов с гендерной дисфорией между мужчинами и женщинами (5%) страдали коморбидной шизофренией, в отличие от ни одного из 59 пациентов с гендерной дисфорией между мужчинами и женщинами [7]. Психиатрическая оценка 230 самонаправленных заявителей на операцию по смене пола в Испании после исключения пациентов с психозом, но без четкого диагноза GD / GID, выявила шесть случаев (2,6%) психоза с равными показателями у мужчин и женщин [13 ]. Хотя эти цифры ниже, чем в исследованиях по направлениям, они, вероятно, будут ближе к истинной распространенности в этой популяции и все же намного выше, чем можно было бы ожидать только случайно.Исследование тайваньских студентов, в ходе которого измерялись симптомы, а не диагнозы, обнаружило сильную корреляцию между симптомами РГИ и шизофрении у студентов мужского пола [14], что также предполагает влияние пола на эту связь.

Взятые вместе, эти исследования предоставляют косвенные доказательства связи между шизофренией и РГИ на основании их более чем случайного совпадения. Однако не все исследования у взрослых или подростков были положительными. Исследование 579 пациентов с РГИ из Японии выявило только один случай шизофрении (0.17%) в группе пациентов, переходящих от женщины к мужчине, что сопоставимо с нижней границей общих популяционных значений [15]; однако другая публикация с участием той же выборки проясняет, что пять субъектов с шизофренией были исключены из первой статьи, что дает скорректированную распространенность 1,02% [16]. Исследование 435 пациентов, посещающих гендерную клинику в Техасе, выявило только четыре (0,92%) случая шизофрении [17]. В выборке из 83 иранских пациентов с РГИ не было зарегистрировано ни одного случая шизофрении [18].

2.2. Убеждения, связанные с изменением пола при шизофрении

Убеждения или идеи, связанные с изменением пола — исторически названные Рихардом фон Краффт-Эбингом metamorphosis paranoica sexis — были зарегистрированы при шизофрении более века. Один из наиболее влиятельных случаев в ранней литературе об этом расстройстве — Даниэль Пауль Шребер, которого Фрейд использовал в качестве основы для своих психодинамических формулировок шизофрении, — испытал странные иллюзии, в которых он верил, что он превратится в женщину, и что это был частью его миссии по искуплению мира [19, 20].Хотя ни в одном исследовании систематически не изучалась распространенность таких бредовых идей при шизофрении, были многочисленные сообщения о случаях пациентов с шизофренией, которые, казалось бы, имели бредовые убеждения, связанные с гендерной идентичностью [21–27]; в некоторых из этих случаев сообщалось об ослаблении [21] или разрешении [27] гендерной дисфории после лечения антипсихотиками, в то время как в других случаях шизофренические симптомы исчезли, а признаки РГИ сохранялись, что свидетельствует об их различии [26]. Эти отчеты предполагают, что существует серая зона между пациентами с шизофренией, пациентами с GID / GD и теми, чья феноменология явно не вписывается ни в одну из категорий.Эта ситуация осложняется тем фактом, что многие исследователи рассматривают эти два диагноза как взаимоисключающие [15], что может привести к недооценке гендерной психопатологии при шизофрении.

2.3. Гендерная идентичность при шизофрении

Не говоря уже о явных иллюзиях смены пола, есть ли более тонкие признаки гендерных нарушений при шизофрении? Ряд более ранних исследований пытались решить эту проблему, хотя они в значительной степени основаны на проективных методах психологической оценки [28].Свидетельства нарушения гендерной роли и гендерной идентичности в этих исследованиях включают искажения или упущения анатомических особенностей при просьбе нарисовать человеческие фигуры [29, 30], снижение удовлетворенности частями тела у пациентов мужского пола с шизофренией [31] и неадекватные ответы на психологические тесты мужественности-женственности [32, 33].

Более недавнее исследование 90 пациентов с шизофренией с использованием опросника половых ролей Бема показало, что и мужчины, и женщины имели культурно приемлемые оценки по женской ролевой шкале и низкие оценки по мужской ролевой шкале [34].Эти данные свидетельствуют о нарушенном или искаженном восприятии гендерной идентичности и роли у пациентов с шизофренией; однако, учитывая значительное влияние культуры на гендерные роли, их необходимо воспроизвести в незападных условиях.

2.4. Шизофренеподобные черты у пациентов с РГИ / GD

Подобным образом некоторые исследователи оценивали шизофренические черты или личностные переменные у людей с расстройством половой идентичности. В двух исследованиях использовались подшкалы Миннесотского многофазного опросника личности (MMPI) для оценки параметров личности у субъектов с РГИ.В первом случае высокие баллы по подшкале женственности были обнаружены у мужчин, обращающихся за операцией по смене пола; однако повышение подшкалы шизофрении было обнаружено только у тех мужчин, которые продолжали жить как мужчины [35]. Во втором случае, транссексуалы, переходящие от женщины к мужчине, получавшие терапию тестостероном в рамках лечения РГИ, показали значительное снижение баллов по подшкале паранойи MMPI-2 [36]. Исследование студентов тайваньских университетов показало, что гендерная дисфория тесно связана с шизоидной личностью у обоих мужчин (OR 4.7; 95% ДИ 2,2–9,9) и женщин (ОШ 3,6; 95% ДИ 2,1–6,3) [37]. Эти данные свидетельствуют о том, что связанные с шизофренией личностные черты могут быть более распространенными у лиц с РГИ, хотя пол и гормональное лечение могут смягчить эту связь.

3. Процессы и механизмы, общие для шизофрении и GID / GD

3.1. Роль пренатальных гормональных факторов в шизофрении и GID / GD

Влиятельная модель GID, кратко упомянутая выше, утверждает, что это состояние возникает из-за расстройства полового развития, которое, в частности, затрагивает мозг, но не затрагивает внутренние и внешние гениталии. [3].Эта теория получила некоторую поддержку в исследованиях изображений мозга, в которых сексуально диморфные области мозга напоминают участки мозга желаемого, а не анатомического пола у субъектов с РГИ [38-40]. Имеются данные о том, что некоторые структуры мозга могут демонстрировать сходные вариации при шизофрении, при этом мужчины демонстрируют «феминизированный» образец, а женщины — «маскулинизированный» образец [41, 42], что позволяет предположить, что сама шизофрения может быть связана с полом. атипичное развитие мозга, возможно, вызванное пренатальным гормональным дисбалансом [43, 44].Тем не менее, существуют важные различия в структуре мозга при этих двух расстройствах: что наиболее важно, толщина коры головного мозга увеличивается у транссексуалов, переходящих от мужчины к женщине [45], в то время как шизофрения неизменно ассоциируется с уменьшением толщины коры головного мозга независимо от пола. [46–48]. Это говорит о том, что даже если оба расстройства связаны с общими путями развития нервной системы, изменения, наблюдаемые при РГИ, менее серьезны и более регионально-специфичны, чем изменения, наблюдаемые при шизофрении.

Помимо прямых доказательств исследований изображений головного мозга, косвенные доказательства влияния пренатальных гормонов могут быть получены путем изучения соотношения длины второй и четвертой цифр (соотношение 2D: 4D) у взрослых; более высокие коэффициенты указывают на более «феминизированный» образец. У людей с РГИ данные об изменении соотношения 2D: 4D были получены в нескольких исследованиях [49–51], хотя некоторые исследователи обнаружили специфическую связь только у мужчин [49] или женщин [50, 51]. Эти изменения, как правило, происходят в направлении самоидентифицированного пола человека, при этом отношение мужчин и женщин более «маскулинизировано», чем у контрольных женщин, а соотношение мужчин и женщин более «феминизировано».Очень похожие изменения в соотношении 2D: 4D были зарегистрированы при шизофрении, более конкретно у пациентов мужского пола, у которых было зарегистрировано обращение нормального полового диморфизма [52, 53]. Подобные аномалии также обнаруживаются при шизотипическом расстройстве, состоянии, которое генетически и клинически связано с шизофренией [54, 55]. Это изменение, особенно у пациентов мужского пола с шизофренией, также было предварительно связано с аномалиями пренатального воздействия тестостерона, механизма, относящегося к РГИ.

3.2. Церебральная латеральность и руки

Помимо указания на половой диморфизм, соотношение длины пальцев также является показателем церебральной латерализации [56]. Изменения церебральной латерализации могут привести к избытку нетипичных паттернов доминирования рук, таких как леворукость или смешанная латеральность. Мета-анализ 40 опубликованных исследований показал, что шизофрения неизменно связана с усилением доминирования атипичных рук, особенно леворукости [57]. Точно так же как мужчины, так и женщины-транссексуалы имеют более высокий уровень неправорукости, чем здоровые люди из контрольной группы [58], и это было зарегистрировано даже у маленьких мальчиков с детскими РГИ [59].Эти находки подтверждают измененный паттерн латерализации [58], предположительно онтогенетического происхождения и, по крайней мере, частично связанный с генами, участвующими в развитии нервной системы [60].

3.3. Инфекция токсоплазмой, гендерная идентичность и шизофрения

Пренатальная или детская инфекция, вызванная паразитом Toxoplasma gondii была определена как фактор риска шизофрении [61, 62]. Хотя доказательства этой инфекции обнаруживаются не у всех пациентов с этим расстройством, она может быть связана с менее благоприятным исходом [63] и более высоким риском суицидального поведения у более молодых пациентов с шизофренией [64].Точные механизмы, участвующие в этой ассоциации, неизвестны, но могут включать повышенный уровень дофамина [61], изменения в развитии мозга [65] или активацию эндогенных ретровирусов [66]. Хотя прямых доказательств связи Toxoplasma с GID нет, есть данные, свидетельствующие о том, что пренатальная инфекция может приводить к «маскулинизации» плода и даже к преобладанию мужских родов у инфицированных матерей [67]. В последующем исследовании семи взрослых пациентов с врожденным токсоплазмозом, у одного пациента мужского пола развился РГИ от мужчины к женщине и была проведена операция по смене пола [68].Следовательно, возможно, что инфекция Toxoplasma может быть общим фактором риска для обоих заболеваний, хотя это предложение необходимо проверить серологически на лицах с РГИ. Связь между инфекцией Toxoplasma и суицидальностью также имеет значение, поскольку суицидальное и самоповреждающее поведение очень часто встречается у людей с РГИ [15, 17].

3.4. Роль нейротрофического фактора мозга

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — это фактор роста нервов, который играет ключевую роль в развитии мозга, а также в поддержании нейрональной пластичности в мозге взрослых.На активность BDNF могут влиять несколько факторов, включая половые гормоны, такие как эстроген и тестостерон [69]. Метаанализ исследований, проведенных с участием пациентов с шизофренией, выявил стойкое умеренное снижение уровней BDNF в крови по сравнению со здоровым контролем [70]. Недавнее исследование обнаружило доказательства снижения уровня BDNF в сыворотке крови у пациентов с РГИ [71]. Авторы этой статьи предположили, что эти изменения могут быть вызваны невзгодами детства [71] или стрессом, связанным со статусом «меньшинства» пациентов [72].Тем не менее, столь же вероятно, что низкие уровни BDNF могут сигнализировать о дефекте или отклонении в нормальном развитии мозга в этой группе пациентов [73] в свете того, что уже известно о роли этой молекулы в половой дифференциации мозга [73]. 74]. Более того, как обсуждается ниже, эти два объяснения не исключают друг друга.

3.5. Роль детской привязанности и детских невзгод

В настоящее время точно установлено, что нарушения привязанности родитель-ребенок, включая тяжелые неблагоприятные переживания, такие как физическое и сексуальное насилие, связаны с повышенным риском шизофрении [75].В основе этой ассоциации могут лежать различные биологические и психологические механизмы, включая сенсибилизацию дофаминовых путей, нарушение умственных способностей и искажения внутренних представлений о себе и других; более того, невзгоды в детстве могут в некоторой степени влиять на развитие мозга [76]. Связь между нарушенной детской привязанностью и РГИ была признана на протяжении десятилетий [77–81] и, к сожалению, в некоторых случаях привела к упрощенным, редукционистским подходам к лечению этого состояния [82].Тем не менее, более недавнее исследование также обнаружило высокий уровень (25%) жестокого обращения в детстве среди транссексуалов, переходящих от мужчины к женщине; пациенты, ранее подвергавшиеся жестокому обращению, испытывали большую неудовлетворенность своим телом и худшее психическое здоровье [83]. Возможно, что, как и в случае шизофрении, жестокое обращение в детстве взаимодействует с лежащей в основе уязвимостью развития, что приводит к формированию симптомов при РГИ / БГ; напротив, связанный с травмой выброс гормонов стресса может снизить уровень BDNF [69], влияя на развитие мозга у детей.

3.6. Связи между аутизмом, шизофренией и GID / GD

Аутизм и связанные с ним состояния, вместе известные как расстройства аутистического спектра (РАС), представляют собой расстройства нервного развития, которые отличаются от шизофрении, но также в значительной степени пересекаются с ней по анатомическим и нейрокогнитивным причинам [84, 85 ]. Эти два состояния также генетически связаны; семейный анамнез шизофрении является фактором риска РАС [86], и были идентифицированы общие генетические локусы уязвимости [87].Как и шизофрения, аутизм связан с аномалиями пренатального воздействия тестостерона, что имеет отношение к патогенезу GID / GD [88, 89]. Исследование людей с РАС выявило отклонения в гендерной типичности, особенно более низкий общий уровень мужественности у обоих полов и более высокий уровень «сорванца» у женщин с РАС [90]. В литературе также описаны лица обоего биологического пола с РАС и коморбидными РГИ / БГ [91, 92]. И наоборот, исследования людей с РГИ выявили высокий уровень аутистических черт [93] и коморбидных РАС [94, 95], хотя некоторые из этих результатов, по-видимому, зависят от пола.Дефицит сочувствия, характерный для РАС, также связан с БГ, особенно у субъектов, которые передаются от женщины к мужчине [96]. Хотя ни одно из этих исследований специально не изучало связи с симптомами или измерениями шизофрении, они предоставляют дополнительные косвенные доказательства этиологической и феноменологической зоны контакта между GID / GD и шизофренией.

4. Предварительный синтез

Начиная с наблюдения, что коморбидность шизофрении и GID / GD выше, чем можно было бы ожидать, видно, что пациенты с одним из состояний могут проявлять симптомы или черты другого.Несколько сходящихся линий доказательств, включая церебральный половой диморфизм, латеральность, пренатальную инфекцию и невзгоды в детстве, предполагают, что оба эти расстройства имеют свои корни в аномальном развитии мозга и что их совпадение может быть объяснено общими факторами риска (такими как инфекция Toxoplasma ) или механизмов (таких как аномальная латерализация и половая дифференциация мозга) через общие биохимические пути, такие как пренатальный гормональный дисбаланс или снижение экспрессии и высвобождения BDNF.Шизофрения также связана с нарушениями образа тела и представлений [97–99], которые могут быть опосредованы лобно-лимбической-височно-париетальной нейронной сетью [100]. Такие процессы будут иметь отношение к альтернативной модели GID, в которой нарушения в представлении изображения тела, включая подавление или искажение карт тела в теменной коре, считаются центральной особенностью [5, 101]. В любом случае существование связи между двумя расстройствами, безусловно, более чем возможно.Еще одна интригующая возможность возникает в результате исследований, показывающих связь между РГИ и социальным когнитивным дефицитом. Некоторые исследователи обнаружили, что люди с РГИ от женщины к мужчине испытывают дефицит сочувствия. Это приводит к трудностям во взаимодействии с людьми своего пола, которые используют сочувствие как предпочтительный способ взаимодействия [93, 96], и может заставить их с большей готовностью идентифицировать себя с мужчинами, которые используют «систематизацию» более заметно, чем сочувствие [96]. ]. Хотя эта возможность возникла в контексте аутистических черт, она также может иметь отношение к шизоидным или шизофреноподобным чертам личности, наблюдаемым у людей с РГИ / БГ [14, 37], и обеспечивает дополнительный путь, по которому уязвимость нервного развития может привести к к развитию этого расстройства.

5. Дальнейшие направления исследований

Предложенное выше предложение можно проверить несколькими способами. Структурные исследования мозга позволяют оценить сходства и различия половых диморфных структур в обеих группах и выявить области пересечения. Функциональная томография головного мозга и нейропсихологическая оценка могут пролить свет на аномалии церебральной латерализации при этих заболеваниях. Клинические исследования могут быть сосредоточены на выявлении телесных и гендерных нарушений у пациентов с шизофренией и их родственников первой степени родства и шизотипических черт у пациентов с РГИ.Вклад индивидуальных факторов риска, таких как инфекция Toxoplasma , можно оценить серологически. Генетические исследования могут изучить связи между гендерной дисфорией, расстройствами шизофренического спектра и связанными с ними состояниями, такими как расстройства аутистического спектра. Согласованность и корреляция между информацией, полученной с помощью этих различных методов, либо прояснили бы связь между шизофренией и РГИ, либо опровергли бы ее.

6. Ограничения предложения

Предложенная модель не лишена недостатков.Во-первых, предполагается, что шизофрения и РГИ являются четко выраженными синдромами, что далеко не так; шизофрения является гетерогенным заболеванием [102], и некоторые из упомянутых выше клинических исследований и исследований маркеров развития выявили различия между РГИ между мужчинами и женщинами и женщинами [7, 49–51]. Во-вторых, РГИ является коморбидным с множеством других психических расстройств, особенно с расстройствами настроения и тревожными расстройствами, с более высокой частотой, чем сообщается для коморбидной шизофрении [7, 13, 16, 18].Неизвестно, являются ли эти расстройства психологическим последствием жизни с РГИ, отражают ли они общие уязвимости, которые необходимо исследовать сами по себе, или пациенты с РГИ имеют неспецифически повышенный риск различных расстройств. В-третьих, нет систематических крупномасштабных исследований гендерных нарушений при шизофрении, шизофренико-подобных или шизотипических черт при РГИ, которые укрепили бы аргументы в пользу ассоциации, предложенной в этой статье. В-четвертых, хотя представленные ранее данные указывают на связь между этими двумя состояниями, они не объясняют больших различий между ними.В-пятых, из-за относительной редкости коморбидных РГИ и шизофрении ни в одном исследовании систематически не изучались различия между пациентами с только РГИ / ГР, только шизофренией и пациентами с обоими состояниями. Наконец, есть доказательства того, что факторы риска шизофрении и GID / GD, помимо тех, которые обсуждались ранее, могут быть разными. Например, такие факторы, как миграция, городское население, акушерские осложнения, употребление каннабиса и вирусная инфекция матери, специфически связаны с шизофренией [6], но не с РГИ.Точно так же антецеденты развития РГИ, такие как кросс-гендерное поведение в раннем детстве и однополые сексуальные фантазии [103], не связаны конкретно с шизофренией. В случае очередности рождения отношения между РГИ и шизофренией кажутся обратными; более ранний порядок рождения связан с шизофренией у мужчин [104], тогда как более поздний порядок рождения связан с РГИ от мужчины к женщине [105, 106]. Эти расхождения предполагают, что эти два состояния могут иметь общие причинные пути, но не перекрываются полностью.

Здесь необходимо сделать еще одно предостережение. Тот факт, что научные данные предполагают связь между РГИ и шизофренией, не следует рассматривать как подразумевающий, что РГИ — это психотическое расстройство, что желание сменить пол является формой шизофренического расстройства мышления [107] или что таких людей нужно лечить с помощью нейролептики. Рассмотрение социальных и политических разногласий, связанных с диагностикой GID, выходит за рамки данной статьи [3, 108]. Исследования в этой области должны проводиться на основе методологически обоснованной науки, а не личных или политических убеждений.

7. Заключение

Имеющиеся доказательства, хотя и ограниченные, позволяют предположить, что и расстройство половой идентичности, и шизофрения являются расстройствами нервного развития и могут иметь общие причинные механизмы и факторы риска. Дальнейшее систематическое исследование этих факторов может по-новому взглянуть не только на эти совершенно разные состояния, но и на механизмы и процессы, вовлеченные в нормальное развитие мозга и половую дифференциацию.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов относительно публикации данной статьи.

Некоторые случаи психоза вызваны микробными агентами? Обзор доказательств

Серые и белые отклонения в мозге при первом эпизоде ​​шизофрении, полученные с помощью изображений с переносом намагниченности | Врожденные пороки | JAMA Psychiatry

Фон Исследования нейровизуализации предполагают, что шизофрения связана с изменениями серого и, возможно, белого вещества. Неясно, присутствуют ли эти изменения в начале болезни или какие структуры мозга поражаются выборочно.Новые методы визуализации, такие как визуализация с переносом намагниченности, могут быть более чувствительны, чем обычная объемная визуализация, к тонким структурным изменениям мозга при шизофрении.

Методы Объемные Т1-взвешенные изображения с высоким разрешением и изображения с переносом намагниченности были получены от 30 пациентов (29 с шизофренией первого эпизода и 1 с шизофреноформными психозами) и 30 пациентов контрольной группы. Изображения были обработаны с использованием морфометрии на основе вокселей, которая позволяет анализировать весь мозг.

Результаты По сравнению с контрольной группой коэффициент передачи намагниченности (показатель потери сигнала, полученный при визуализации с переносом намагниченности) был снижен с двух сторон в медиальной префронтальной коре (справа больше, чем слева), островке (слева больше, чем справа) и белом веществе, включающем пучок uncinatus. (слева больше, чем справа) в группе пациентов. Анализ T1-взвешенных изображений не выявил значительных различий в объеме между пациентами и контрольной группой.

Выводы Аномалии серого и белого вещества присутствуют при шизофрении в начале болезни. Коэффициент передачи намагниченности чувствителен к этим отклонениям, что не может быть объяснено обнаруживаемой атрофией в нашей группе пациентов.

НЕДАВНИЙ ОБЗОР ¹ пришел к выводу, что аномалии головного мозга при магнитно-резонансной томографии (МРТ) часто встречаются в популяциях шизофрении. Частота региональных изменений, выраженная в процентах от рассмотренных исследований, составила 100% для потери объема в верхней височной извилине, 74% для медиальных височных структур, 59% для префронтальных областей, 31% для мозжечка и 80% для увеличения желудочков. . ¹ Современный метаанализ ² также сообщил об увеличении объема желудочков и уменьшении медиальных структур височных долей и объема головного мозга. Совпадающие данные нейровизуализационных, нейропатологических и нейрокогнитивных исследований предполагают, что аномалии лобно-височного, лобно-простриатального, ^{3 -7} и лобно-таламо-мозжечкового ⁸ путей могут объяснять многие клинические проявления шизофрении. Остается неясным, являются ли структурные изменения обратимыми ⁹ или прогрессирующими, по крайней мере, у некоторых пациентов, ¹⁰ , и связаны ли различные клинические и когнитивные фенотипы с характерными аномалиями мозга.

В последнее время внимание было сосредоточено на первом эпизоде ​​шизофрении, при котором обнаруживаемые аномалии головного мозга с большей вероятностью отражают первичный процесс болезни, уменьшая затруднения, такие как воздействие лекарств и хроническое течение. В своем обзоре Shenton et al. ^-1 пришли к выводу, что аномалии, описанные у пациентов с первым эпизодом шизофрении, аналогичны таковым в популяциях хронической шизофрении. Уменьшение объема серого вещества, ^{11 , 12} увеличение объема желудочков, ^{13 , 14} и темпоролимбические аномалии ^{15 , 16} являются наиболее часто встречающимися аномалиями при первом эпизоде ​​шизофрении.Уменьшение объема гиппокампа считается одной из наиболее стойких структурных аномалий при шизофрении и может присутствовать в начале болезни. ¹⁷ Возможно, из-за того, что ранние структурные изменения могут быть незаметными, а пациенты с первым эпизодом шизофрении с большей вероятностью будут иметь различные исходы заболевания, некоторые такие исследования не обнаружили значительных объемных аномалий желудочков и височных долей, ¹⁸ региональных или общих объемов полушария , ¹⁹ и гиппокамп или парагиппокампальная извилина. ^{20 , 21} Хотя визуализация с высоким разрешением продолжает улучшать чувствительность с прогрессивным уменьшением толщины срезов, ограничения объемной МРТ включают отсутствие невропатологической специфичности и низкую чувствительность к тонким невропатологическим изменениям, которые могут не привести к атрофии. При нейровизуализации шизофрении повышенная чувствительность и невропатологическая специфичность визуализации с переносом намагниченности (MTI) дает значительные преимущества.

Впервые описан Wolff and Balaban, ²² MTI основан на взаимодействии протонов, связанных с макромолекулярными структурами, и свободных протонов в тканевой воде.Считается, что в ткани мозга основными макромолекулами в пуле связанных протонов являются белки клеточной мембраны и фосфолипиды серого вещества и миелин в белом веществе. Связанные протоны предпочтительно насыщаются с помощью нерезонансного радиочастотного импульса. Химический обмен или прямая диполярная связь переносят макромолекулярное насыщение от связанных протонов к свободным, вызывая уменьшенную продольную намагниченность, не обнаруживаемую обычным МРТ, поскольку связанные протоны имеют короткое время релаксации в биологических тканях.Снижение интенсивности сигнала зависит от плотности макромолекул. Природа сайтов взаимодействия еще полностью не определена. ²³ Однако креатин-содержащие соединения, по-видимому, участвуют в диполярных взаимодействиях в пространстве в большей степени, чем глутамин / глутамат, N, -ацетиласпартат и лактат, тогда как химическое взаимодействие может быть более важным для последнего. ²⁴ Степень потери сигнала, измеряемая в процентах, представляет собой коэффициент передачи намагниченности (MTR).

Снижение MTR коррелирует с потерей миелина и аксонов в посмертной ткани спинного мозга ²⁵ и головного мозга ²⁶ при рассеянном склерозе, экспериментальном аллергическом энцефалите, ²⁷ токсической демиелинизации, ²⁸ дегенерации Валлера, ²⁹ и экспериментальной Травма головного мозга. ³⁰ Снижение MTR белого вещества in vivo происходит в условиях с потерей миелина или аксонов, например, рассеянным склерозом, ³¹ миелинолиз центрального моста, ³² церебральная ишемия, ³³ системная волчанка, ³⁴ вирус иммунодефицита человека , ³⁵ и черепно-мозговая травма. ³⁶ Аномалии серого вещества изучены менее широко, но считается, что дегенерация Валлера, вызванная отдаленным повреждением аксонов и микроскопическими поражениями, объясняет кортикальное снижение MTR при рассеянном склерозе. ³⁷ Первое исследование по использованию MTI при хронической шизофрении ³⁸ сообщило о широко распространенном корковом снижении MTR, указывающем на незначительные структурные аномалии, которые могут отражать зарегистрированные изменения плотности дендритов. ³⁹

Насколько нам известно, это исследование является первым применением MTI к исследованию пациентов с первым эпизодом шизофрении, которых мы сравнивали со здоровыми добровольцами с помощью MTR, индекса потери сигнала, полученного из MTI.Мы также получили объемные изображения с высоким разрешением для оценки атрофии. Морфометрический анализ на основе вокселей (VBM) использовался для изучения групповых различий с использованием обоих типов изображений, поскольку VBM снижает систематическую ошибку наблюдателя и позволяет проводить анализ всего мозга. Наша гипотеза заключалась в том, что лобно-височные аномалии можно будет обнаружить к тому моменту, когда пациенты впервые окажутся за медицинской помощью. Основываясь на данных о хронической шизофрении, ³⁸ мы также предположили, что MTR будет более чувствительным к этим аномалиям, чем обычная Т1-взвешенная объемная визуализация.

Обследовано 30 пациентов (19 мужчин и 3 левши) со средним возрастом 27,3 года (диапазон 18-47 лет). В зону охвата входили неблагополучные внутренние районы города и богатые пригородные районы Лондона. Пациенты были набраны как можно скорее после первого обращения в службы охраны психического здоровья с шизофреноформным психозом ( DSM-IV ). Диагностические критерии были рассмотрены 2 опытными клиницистами (Э.M.J.) через 1 год после приема на работу для установления диагноза шизофрении. Один пациент был потерян для последующего наблюдения до этого диагностического обзора. Антипсихотические препараты включали оланзапин, рисперидон, сульпирид, галоперидол и зуклопентиксол (19 пациентов использовали атипичные агенты, 6 использовали типичные агенты и 5 не принимали лекарства). Тяжесть симптомов оценивалась с использованием шкалы оценки отрицательных симптомов, шкалы оценки положительных симптомов ⁴⁰ и комплексной психопатологической рейтинговой шкалы. ⁴¹ Мы также определили руки ⁴² и родительский социальный класс ⁴³ и оценили преморбидный IQ с помощью Национального теста чтения для взрослых . ⁴⁴ В таблице 1 приведены демографические и клинические показатели.

Тридцать здоровых добровольцев (18 мужчин и 2 левши) со средним возрастом 28,9 лет (диапазон от 21 до 49 лет) были набраны, чтобы соответствовать группе пациентов по возрасту, полу, ручеству и предполагаемому преморбидному IQ. Исключались контрольные группы, у которых в анамнезе были неврологические или системные заболевания, травмы головы, злоупотребление психоактивными веществами или употребление алкоголя более 240 г / нед.Также были исключены контрольные группы с личным или семейным анамнезом психических заболеваний. Разрешение на проведение исследования было получено от всех соответствующих комитетов по этике исследований. Письменное информированное согласие было получено от всех участников. Нейрорадиолог проверил МРТ головного мозга. Никаких серьезных отклонений не зарегистрировано.

Магнитно-резонансная томография

Участники прошли МРТ с использованием 1.Сканер 5 тесла (Signa; GE Medical Systems, Вокеша, Висконсин) со стандартной квадратурной головной катушкой. Общее время сканирования (включая последовательности, не указанные здесь) составляло 60 минут. Было выполнено предварительное сагиттальное сканирование с локализацией. Объемные корональные изображения высокого разрешения были получены с использованием 3-мерной последовательности T1-взвешенного испорченного градиентного вызванного эхо-сигнала (SPGR), генерирующей 124 смежных 1,5-миллиметровых корональных среза (время эхо-сигнала 4,2 миллисекунды; время повторения 15 миллисекунд; поле зрения 24 см ² ; матрица 256 × 192; угол поворота 20 °).Параметры сбора данных 1,0 × 1,2 × 1,5 мм определялись временными ограничениями сканирования и автоматически восстанавливались сканером до размера вокселя 1,0 × 1,0 × 1,5 мм. Осевые MTI были получены с использованием последовательности MTI на основе двойного спин-эхо (время эхо-сигнала 30/80 миллисекунд; время повторения 1720 миллисекунд; 28 смежных 5-миллиметровых осевых срезов; матрица изображения 256 × 128 пикселей и поле зрения 24 cm ² ) с импульсом насыщения и без него (16 миллисекунд, 23,2 мкТл, приложенный по Хэммингу трехлепестковый синк-импульс, приложенный на 1 кГц от водного резонанса).Параметры получения MTI размером 1 × 2 × 5 мм определялись временными ограничениями сканирования. Сканер автоматически реконструировал изображения до размера вокселя 1 × 1 × 5 мм. Последовательность MTI, подробно описанная Баркером и др. ⁴⁵ , генерирует изображения, взвешенные по плотности протонов и T2, вместе с изображениями, взвешенными по MT. Все эти изображения по своей сути связаны друг с другом и с рассчитанным MTR-изображением, созданным из изображений, взвешенных по протонной плотности и MT-взвешенных изображений. MTR — это индекс потери сигнала в процентах, рассчитываемый для каждого пикселя по следующей формуле:

MTR = [(M _o — M _s ) / M _o ] × 100,

, где M _s и M _o — средние интенсивности сигнала с импульсом насыщения и без него, соответственно.MTR не рассчитывается в вокселях, если значения в исходных изображениях ниже среднего уровня фонового шума. Мы использовали 30-миллисекундный эхо-сигнал для расчета MTR, потому что результирующая карта имеет более высокое отношение сигнал / шум, чем у 80-миллисекундного эхо-сигнала. Типичные значения MTR составляют от 30% до 50% для белого вещества, от 20% до 40% для серого вещества и приближаются к 0% для спинномозговой жидкости. Для нашей последовательности значения MTR составили примерно 40% для белого вещества, 35% для подкоркового серого вещества, 32% для серого вещества коры и 2% для спинномозговой жидкости.

Данные обрабатывались на компьютерной рабочей станции (Sun Ultra; Sun Microsystems Inc, Санта-Клара, Калифорния) с использованием программного обеспечения статистического параметрического картирования SPM99 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Лондон) и работы в среде анализа (MATLAB; The MathWorks Inc, Natick). , Масса), если не указано иное.

Испорченный градиент напомнил эхо

Изображения были переориентированы на аксиальные срезы, параллельные переднезадней комиссуральной оси.Источник был установлен на переднюю комиссуру. Изображения были пространственно нормализованы к стандартному шаблону T1 в SPM99, следуя методу, оптимизирующему точность сегментации для VBM, описанному Good et al. ⁴⁶ Аффинная регистрация (12 нелинейных итераций, средняя нелинейная регуляризация, преобразованная в воксели размером 2 × 2 × 2 мм) позволила получить изотропные воксели с более высоким отношением сигнал / шум, чем исходные изображения. Изображения были перевернуты в неврологическое пространство, а затем сегментированы с использованием коррекции неоднородности интенсивности изображения.Кластерный анализ смешанной модели определяет интенсивности вокселей, соответствующие типам тканей (серое вещество, белое вещество и спинномозговую жидкость), в сочетании с априорными знаниями о пространственном распределении этих тканей, полученными из карт вероятностей. ⁴⁷ Сегменты серого и белого вещества были извлечены для удаления вокселов, не связанных с мозгом, а затем подверглись нелинейной нормализации к шаблону серо-белого изображения в SPM99 с использованием базисных функций 7 × 8 × 7, 12 нелинейных итераций и средней нелинейной регуляризации.Полученные изображения были сегментированы, создав карты серого вещества, белого вещества и спинномозговой жидкости в пространстве Монреальского неврологического института (MNI), исключив воксели, не относящиеся к мозгу. Оптимизированные методы, как описано Good et al, ⁴⁶ , использовались для включения информации из полей деформации с использованием шага модуляции для сохранения объемов внутри вокселей, которые могли быть изменены во время нелинейной нормализации. Значения вокселей в сегментированных изображениях были умножены на детерминанты Якоби, полученные из пространственной нормализации, чтобы обеспечить коррекцию интенсивности для индуцированных региональных объемных изменений.Анализ модулированных данных тестов на региональные различия в абсолютном объеме ткани. Анализ немодулированных данных — это дополнительный тест на региональные различия в концентрации ткани на единицу объема, основанный на различиях в интенсивности изображения. ^{46 -48}

Коэффициент передачи намагниченности

Осевые изображения были получены параллельно переднезадней комиссуральной оси.Пространственная нормализация включала регистрацию T2-взвешенных изображений, которые неявно регистрируются (от получения) в MTR-изображениях, в стандартном пространстве. Эта неотъемлемая совместная регистрация изображения MTR и изображения, взвешенного по T2, позволяет нам применять параметры регистрации, определенные из изображений, взвешенных по T2 (чей контраст соответствует шаблону MNI), к изображениям MTR (для которых нет шаблона). При регистрации использовался модифицированный алгоритм трехмерного совмещения позитронно-эмиссионных томографических изображений, основанный на анатомической информации для выравнивания двух изображений путем вычисления разности наименьших квадратов двух изображений на воксельной основе и итеративного перемещения изображений относительно друг друга, чтобы минимизировать эту функцию стоимости. ^{49 , 50} Т2-взвешенные изображения были зарегистрированы в мозге MNI-T2-взвешенного среднего в SPM99 с использованием аффинных 12-параметрических, трехмерных линейных преобразований посредством двухэтапного процесса. Для каждого участника сначала было обнаружено преобразование между T2-взвешенным изображением и MNI-T2-средневзвешенным мозгом, сохраняющим всю ткань в изображении (паренхима мозга, череп, мышцы и жир скальпа и другие экстракраниальные ткани). Несмотря на достаточную надежность, регистрация потенциально чувствительна к артефактам движения мозга относительно окружающей ткани.Чтобы преодолеть это, преобразование, обратное найденному, было применено к версии мозга со средневзвешенным значением MNI T2, из которой был удален череп. Это преобразовало шаблон MNI с удаленным черепом в собственное пространство изображения конкретного участника, что позволило использовать его в качестве маски для удаления тканей, не относящихся к мозгу, из Т2-взвешенного изображения отдельного участника. Каждое созданное таким образом T2-взвешенное изображение с удаленным черепом затем регистрировалось в T2-взвешенном атласе MNI с удаленным черепом, преобразовывая его в пространство MNI.Поскольку маска и изображения, взвешенные по T2, теперь лишены черепа, эта вторая регистрация намного более надежна. Это окончательное преобразование затем было применено к изображению MTR участника, отображая его в пространстве MNI. Особенности, не относящиеся к мозгу, были удалены путем маскировки с помощью среднего T2-взвешенного MNI мозга с вырезанным черепом. Таким образом, изображения MTR были нормализованы к пространству MNI, но не подвергались деформации или сегментации. Разрешение размера вокселя 1 × 1 × 5 мм поддерживалось для изображений MTR, потому что, в отличие от данных SPGR, передискретизация изображений MTR размером 1 × 1 × 5 мм в изотропный размер вокселя 2 × 2 × 2 мм дала бы только небольшой увеличение отношения сигнал / шум.Чтобы определить, были ли изменения MTR в сером или белом веществе, мы наложили уменьшение MTR у пациентов на пороговые априорные карты вероятности серого и белого вещества, предоставленные SPM99, с использованием функции «фильтрация записи». Пороговое значение 16384 (50% от 32768, интенсивность, представляющая вероятность 1 на изображениях) на карте белого вещества было выбрано для идентификации областей, имеющих более 50% вероятность нахождения в белом веществе, а не в сером. ³⁸

Принимая во внимание размер вокселя и размер структур, внутри которых были предсказаны аномалии, изображения были сглажены до 15 мм (MTR) и 12 мм (SPGR) с использованием гауссовского фильтра на полную ширину и половину максимума для улучшения отношения сигнал-сигнал. коэффициент шума, учитывают межпредметную анатомическую изменчивость и обеспечивают более нормальное распределение данных в соответствии с центральной предельной теоремой.Распределения вероятностей, используемые в SPM99 для воксельного и кластерного анализа, являются приближениями, которые действительны в определенных пределах, особенно в отношении гладкости и количества изображений. Низкое сглаживание (полная ширина – половина максимума <3-кратного размера вокселя) с низким значением df может привести к ошибочным результатам на уровне вокселей. Следовательно, рекомендуется сглаживание в три раза больше размера вокселя. ^{51 , 52} Соответственно, мы выбрали 15-миллиметровое сглаживание полной ширины и полумаксимума для MTR (3-кратный размер вокселя).Эта относительно высокая степень сглаживания также помогла преодолеть проблемы, связанные с многосрезовой природой MTR, что снизило точность восстановления данных в направлении среза во время нормализации. Для данных SPGR мы выбрали 12-миллиметровое сглаживание полной ширины на полувысоте, пространственный масштаб, при котором анализ наиболее чувствителен к различиям в региональном сером веществе. Этот пространственный масштаб также позволяет сравнивать с предыдущими исследованиями на основе вокселей SPM99 при хронической шизофрении. ^{53 -55} Каждый воксель в сглаженных данных представляет локально взвешенную среднюю интенсивность из области окружающих вокселей, определяемой размером сглаживающего ядра.

Групповые сравнения MTR (весь мозг) и SPGR (карты серого и белого вещества) между пациентами с первым эпизодом шизофрении и контрольной группой были выполнены на основе общей линейной модели и теории случайных полей Гаусса ⁵⁶ с использованием 2- образец t тесты для сравнения популяций с 1 сканированием на участника. Пороговые значения для данных MTR и SPGR были установлены на уровне 40% от средней интенсивности изображения для минимизации вокселей с низким отношением сигнал-шум.В анализ были включены только воксели, превышающие этот порог интенсивности (40% от средней интенсивности изображения). Поскольку вычисление средней интенсивности включает все пиксели (очень низкой интенсивности) за пределами головы, значение отсечения 40% от этого значения не должно исключать какие-либо пиксели, которые полностью являются тканью мозга. Эта процедура исключила области шума вне головного мозга или в желудочках. Пропорциональное масштабирование использовалось для нормализации интенсивности изображения на картах серого и белого вещества SPGR. Используя 2 контраста, анализ определил, имеет ли каждый воксель большую или меньшую вероятность изменения, то есть уменьшение или увеличение интересующего параметра у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с контрольной группой.Результирующий набор значений вокселей для каждого контраста составляет статистическую параметрическую карту статистики t .

Это исследование было структурным VBM-анализом, и, следовательно, мы выбрали порог исследования t > 3,24 ( P <0,001, без поправок). Статистическое параметрическое отображение изначально было разработано для анализа функциональных данных, и поправку на множественные сравнения можно считать чрезмерно консервативной в применении к структурным данным. ⁵⁷ Мы проверили параметры нашего анализа, разделив контрольных субъектов на 2 подгруппы, сопоставленные по возрасту, рукам и полу. При пороге t > 3,24 ( P <.001, нескорректированный) не было различий на уровне вокселей в MTR или SPGR (сером и белом веществе) между двумя подгруппами контроля, что позволяет предположить, что этот порог сводит к минимуму ложные срабатывания.

Мы также сообщаем статистику на уровне кластера для MTR. Гистограммы данных в большой интересующей области (ROI), состоящей из одного среза, включающей серое и белое вещество, напоминали распределение Гаусса.Это удовлетворяет предложенным критериям для использования размера кластера для оценки значимости в SPM99, считающимся подходящим только при нормальном распределении данных. ⁴⁷ Этого не было для сегментированных данных серого и белого вещества SPGR. Следовательно, мы использовали только пороговые значения на уровне вокселей для анализа SPGR.

Не было различий по возрасту ( t = 0,96; P = 0,34), полу ( z = 0,81; P =.42), ручность ( z = 0,46; P = 0,64), Национальный тест по чтению для взрослых преморбидный IQ ( t = 1,17; P = 0,27) или социальный класс отца ( z = 0,86; P = 0,39) между пациентами с первым эпизодом шизофрении и контрольной группой с использованием тестов t для непрерывных переменных и тестов Манна-Уитни для категориальных переменных (таблица 1).

Ни модулированные (оптимизированные), ни немодулированные (стандартные) карты серого и белого вещества SPGR, взвешенные по T1, не выявили каких-либо существенных различий между пациентами и контрольной группой для статистики на уровне вокселей при пороговом значении t = 3.24 ( P <0,001, без исправлений). Таким образом, региональная атрофия не была обнаружена, потому что мы не продемонстрировали каких-либо значительных региональных различий в абсолютном объеме ткани или концентрации ткани на единицу объема серого или белого вещества у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с подобранной контрольной группой.

При статистическом пороге исследования t > 3,24 ( P <0,001, нескорректированный), MTR был снижен с двух сторон у пациентов с первым эпизодом шизофрении по сравнению с контрольной группой в островке и прилегающем белом веществе, включающем пучок uncinatus, правая переднемедиальная лобная доля, переходящая в переднюю поясную извилину с двух сторон, правая нижняя и верхняя височные извилины, левый предклинье и левый мозжечок (Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3 и Таблица 2).Используя сегментированную карту белого вещества, мы выяснили, что снижение MTR было преимущественно кортикальным, распространяясь на белое вещество, прилегающее к островку, охватывая пучок единого целого. Чтобы исключить возможность того, что это были случайные результаты (ошибка типа I), был проведен дальнейший анализ с поправкой на множественные сравнения с использованием гауссовских случайных полей ( t > 4,61; P <0,05, исправлено). Снижение MTR в правой медиальной префронтальной коре, левой островковой коре и левом пучке uncinatus пережило эту коррекцию (Таблица 2).У пациентов не наблюдалось увеличения MTR по сравнению с контрольной группой при пороговом значении t > 3,24 ( P <0,001, без коррекции).

Мы провели апостериорное исследование для подтверждения результатов SPM99 с использованием методов ROI на изображениях MTR в собственном пространстве. Прямоугольные области интереса (37,9 мм ² ) были размещены в медиальной префронтальной коре и островке с использованием стандартизованного протокола в выборке из 8 пациентов-правшей мужского пола с первым эпизодом шизофрении и контрольной группы, соответствующей возрасту, ориентации и полу. с помощью программного обеспечения DispImage ⁵⁹ .Срезы с осевой протонной плотностью использовали для определения самого нижнего среза, в котором была видна головка хвостатого отростка. Двусторонние ROI помещали в медиальную префронтальную кору, прилегающую к межполушарной щели, на полпути между фронтальным полюсом и передним краем головки хвостатого тела. Точно так же двусторонние области интереса также были помещены в длинную извилину островка в соседнем срезе. Изображения протонной плотности регистрировались вместе с изображениями MTR во время получения, как описано ранее. Области интереса были автоматически перенесены в зарегистрированный образ MTR с помощью DispImage.Были приняты меры, чтобы избежать эффекта частичного объема. Области интереса были замаскированы для идентификации участников. Снижение MTR было обнаружено с помощью тестов Манна-Уитни в правой префронтальной коре и островке (с обеих сторон), что согласуется с анализом SPM99 (Таблица 3).

Результаты этого исследования позволяют предположить, что аномалии лобно-височной ССО с вовлечением коры и белого вещества уже присутствуют при первом эпизоде ​​шизофрении. Невропатологическая основа кортикальных изменений MTR еще предстоит определить, но различные аномалии могут вызывать снижение MTR за счет уменьшения пула связанных протонов.Хотя считается, что креатин, холин и соединения, родственные N -ацетиласпартату, вносят свой вклад, конкретные молекулы, ответственные за сигнал MTI в сером веществе, еще не определены. Однако сигнал MTI зависит от плотности макромолекул, то есть, в основном, белков клеточной мембраны и фосфолипидов в сером веществе и миелина в белом веществе. Уменьшение MTR в сером веществе, вероятно, связано с уменьшением количества клеток, размером клеток или плотностью дендритов или может отражать аномальную структуру клеточной мембраны.Снижение MTR белого вещества, вероятно, связано с аномалиями миелина или снижением плотности аксонов.

Переднемедиальной префронтальной коре при шизофрении уделялось мало внимания, хотя результаты исследований на животных ⁶⁰ предполагают, что она может иметь значение. Исследования на основе вокселей при хронической шизофрении продемонстрировали уменьшение серого вещества переднемедиальной префронтальной коры в некоторых ^{55 , 61 , 62} , но не во всех ⁵⁴ небольшом количестве исследований.Исследования области интересов были осложнены методологическими различиями, и лишь несколько исследований оценивали подобласти лобных долей. В исследовании ⁶³ пациентов с хронической шизофренией и неокортексом, сегментированным на 48 топографических областей, наибольшие объемные сокращения были в медиальной и орбитопрефронтальной коре, передней поясной извилине, парацингулярной извилине и островке. Передняя префронтальная кора связана с мониторингом самогенерируемой информации и выбором соответствующих исполнительных процессов, играя центральную роль в обеспечении дорсолатерального и вентролатерального префронтального кортикального взаимодействия. ⁶⁴ Нарушение в переднемедиальных префронтальных областях может вносить вклад в некоторые когнитивные нарушения при шизофрении.

Передняя поясная извилина может иметь отношение к нескольким психическим расстройствам, связанным с гиппокампом, орбитофронтальной корой и миндалевидным телом. При шизофрении аномалии передней поясной извилины включают увеличение глутаматергических аксонов, ⁶⁵ аксоспинных синапсов, ⁶⁶ снижение тормозных интернейронов, ⁶⁷ и потерю проекционных нейронов в более глубоких пластинках. ⁶⁸ Уменьшение объема передней поясной извилины было зарегистрировано при первом эпизоде ​​ ¹⁶ и хронической ^{61 , 63} шизофрении. Данные функциональной визуализации предполагают, что кора передней поясной извилины может иметь важное значение для внутреннего мониторинга, необходимого для задействования нисходящих процессов внимания при адаптации к меняющейся среде. ^{69 , 70} Нарушение поясно-полосатых цепей было связано с апатией и отсутствием влечения, ⁷¹ характерные негативные симптомы шизофрении.

Недавние исследования обнаружили уменьшение объема островка при первом эпизоде ​​ ¹⁶ и хронической ^{54 , 61} шизофрении. Исследования функциональной визуализации ^{72 , 73} сообщили о снижении мозгового кровотока в коре островка во время выполнения задач на беглость речи и распознавание памяти. Островок также может играть ключевую роль в когнитивных и эмоциональных процессах, позволяя внутреннее представление внешних событий, ^{74 , 75} и различать внутренние и внешние сенсорные стимулы. ⁷⁶ Нарушение этих процессов может опосредовать некоторые нарушения восприятия при шизофрении.

Аномалии в фасцикулюсе uncinatus повторяют результаты недавнего исследования ⁶¹ пациентов с шизофренией и преимущественно негативными симптомами. Fasciculus uncinatus представляет собой пучок ассоциативных волокон, соединяющих орбитофронтальную, надфронтальную и среднюю лобную извилины с корой головного мозга передней височной доли, и он может играть важную роль при шизофрении.Он содержит латеральный холинергический путь, берущий начало в базальном ядре Мейнерта, и иннервирует лобный, теменный и височный неокортекс. ⁷⁷ Кортикальные холинергические пути являются важными медиаторами в обработке информации, необходимой для познания. ⁷⁸ Аномалии Fasciculus uncinatus могут объяснить снижение постсинаптического связывания префронтальных мускариновых рецепторов, о котором недавно сообщалось при шизофрении. ⁷⁹ Отсоединение правого лобно-височного отдела после травмы правой вентральной лобной доли и нижележащего фасцикулюса uncinatus со временем приводит к нарушению самосознания, что является неотъемлемой частью формулировки и реализации будущих целей. ⁸⁰

Аномалии белого вещества могут иметь значение при шизофрении. Симптомы, похожие на шизофренические, возникают при метахроматической лейкодистрофии, ⁸¹ , а недавние исследования диффузной визуализации сообщили о снижении анизотропии в префронтальном белом веществе ^{82 , 83} и мозолистом теле, ⁸⁴ , что свидетельствует о миелиновых или аксональных аномалиях. При шизофрении сообщалось о дифференциальной экспрессии генов, связанных с миелинизацией, в дорсолатеральной префронтальной коре, апоптозе ⁸⁵ и некрозе олигодендроглиальных клеток и поврежденных миелиновых оболочек в префронтальной коре и хвостатом ядре. ⁸⁶ Миелинизация лобно-височных связей продолжается и в раннем взрослом возрасте. ⁸⁷ Отсроченная или аномальная лобно-височная миелинизация при шизофрении может объяснить появление симптомов в раннем взрослом возрасте.

Атрофии не обнаружено. Наши объемные данные противоречат результатам некоторых исследований, демонстрирующих уменьшение структур медиальной височной доли, особенно гиппокампа, ^{17 , 88 , 89} верхней височной извилины, ⁹⁰ островка, ¹⁶ и префронтальной коры ⁵⁴ при первом эпизоде ​​шизофрении.Это может отражать неоднородность популяций с первым эпизодом шизофрении, которые включают пациентов с различными исходами заболевания. Однако существует значительная разница в интенсивности изображения в небольших структурах медиальной височной доли, а некоторые подкорковые структуры серого вещества имеют интенсивность изображения, аналогичную интенсивности белого вещества, что увеличивает риск неправильной классификации тканей во время сегментации в этих областях. Возможно, этому способствовали эффекты частичного объема, поскольку модель предполагает, что все воксели содержат только 1 тип ткани, а те, которые содержат более 1, могут быть смоделированы неправильно.Соответственно, методы ROI могут быть более чувствительными в таких подкорковых структурах. Однако эти методологические проблемы вряд ли могут объяснить наши выводы по нескольким причинам. Во-первых, процедуры нормализации и сегментации, используемые в SPM99, считаются надежными и точными для объемных T1-взвешенных изображений. ⁴⁷ Во-вторых, при использовании аналогичных методов анализа сообщалось о потерях серого вещества в корковом и подкорковом сером веществе у пациентов с хронической шизофренией и другими состояниями. ^{38 , 55 , 91 -93} В-третьих, мы исключили воксели, не относящиеся к мозгу, и использовали этап модуляции, который позволяет сравнивать абсолютные количества серого вещества. Наконец, несмотря на нормальные результаты объемной визуализации, аномалии MTR были обнаружены в регионах, где объемные дефициты были зарегистрированы в хронических исследованиях и исследованиях первого эпизода.

Несоответствие между ограниченными аномалиями MTR при первом эпизоде ​​шизофрении, описанными здесь, и более широко распространенными аномалиями, ранее сообщенными при хронической шизофрении Foong et al. ³⁸ , заслуживают комментария.Есть 2 возможных объяснения. Первый предполагает, что любые аномалии мозга при шизофрении статичны и что широко распространенные корковые аномалии возникают только у людей с тяжелым хроническим заболеванием. Если эта модель верна, потребуется гораздо большая выборка пациентов с первым эпизодом шизофрении, чем указано в настоящем документе, для обеспечения включения достаточного числа пациентов, которым суждено иметь тяжелое хроническое заболевание. Альтернативой является то, что аномалии мозга прогрессируют, по крайней мере, у некоторых пациентов, и что корковые аномалии распространяются по мере того, как болезнь становится хронической.Это объяснение подтверждается результатами лонгитюдного исследования Thompson et al. ⁹⁴ , сообщающего о прогрессирующей потере серого вещества, распространяющейся от теменных областей, включая височную, дорсолатеральную префронтальную и лобную коры глазного поля в небольшой выборке с детской шизофренией. Продолжаются лонгитюдные исследования, чтобы определить, являются ли аномалии, о которых мы сообщаем, прогрессирующими, и их связь с течением болезни и ответом на лечение.

Следует упомянуть несколько ограничений этого исследования.Существуют потенциальные ограничения в использовании VBM, которые подробно обсуждались в другом месте. ^{46 -48,95} Данные по MTR могут быть подвержены эффектам частичного объема из-за 5-миллиметровых срезов. Однако мы не сегментировали и не искажали данные MTR, что сводит к минимуму риск неправильной классификации тканей. Кроме того, наш апостериорный анализ рентабельности инвестиций в естественное пространство соответствовал анализу SPM99. Мы сообщили о кластерном и воксельном анализе данных MTR. Гистограммы наших выборок данных, включающие серое и белое вещество на данном срезе, напоминали распределение по Гауссу, как ранее было продемонстрировано для хронической шизофрении в отчетном кластерном анализе. ³⁸ Использование размера кластера для оценки значимости в SPM уместно только в том случае, если данные распределены нормально. ⁴⁷ Возможно, что сигнал MTR не может нормально распространяться локально. Анализ перестановок может быть более надежным для кластерного анализа в будущих исследованиях. Большинство пациентов получали нейролептики, и можно утверждать, что наши результаты могут отличаться в популяции, не принимавшей лекарств. Тем не менее, невропатологические исследования, проведенные в основном на животных, мало доказывают, что нейролептики вызывают или усугубляют аномалии мозга при шизофрении, ⁷ , и большинство наших пациентов получали атипичные нейролептики в течение коротких периодов времени, что делает это еще менее вероятным. .Тем не менее, влияние нейролептических препаратов на MTRs не изучалось и может быть причиной путаницы. Мы повторили наш анализ, исключив 5 пациентов без лечения. Снижение MTR было обнаружено в тех же регионах. Мы не анализировали пациентов без лечения отдельно, потому что размера выборки было бы недостаточно для получения значимых результатов df . Наша выборка была относительно небольшой, и, возможно, невозможно обобщить наши результаты на другие группы населения с первым эпизодом шизофрении.

Автор для переписки и оттиски: Мэнни С. Багари, MRCPsych, Box 15, Отдел нейропсихиатрии и исследовательского отделения ЯМР, Институт неврологии, Университетский колледж Лондона, Куин-сквер, Лондон, WC1N 3BG England (электронная почта: m.bagary@ion .ucl.ac.uk).

Отправлено к публикации 2 апреля 2002 г .; окончательная редакция получена 6 февраля 2003 г .; принята к печати 7 февраля 2003 г.

Это исследование было поддержано грантом Wellcome Trust, Лондон.

Мы благодарим членов исследовательского отдела ЯМР Института неврологии Университетского колледжа Лондона за их помощь, а также всех пациентов и добровольцев, принявших участие в исследовании.

Goldthorpe JHHope K Социальная классификация профессий: новый подход и масштаб. Oxford, England Clarendon Press, 1974;

Нельсон HWillison J Национальный тест по чтению для взрослых (NART). 2-й Виндзор, Англия NFER-Nelson1991;

Talairach JTournoux P Копланарный стереотаксический атлас человеческого мозга. Нью-Йорк, Нью-Йорк, издательство Thieme Medical, 1988;