Предвестники инсульт: Признаки инсульта: первые симптомы и предвестники

ПОЛИКЛИНИКА №6

Инсульт — это острое нарушение мозгового кровообращения с повреждением ткани мозга и нарушением его функций.

Инсульт развивается в результате нарушения циркуляции крови в одном или более кровеносных сосудов, питающих головной мозг. Когда ограниченный участок головного мозга получает недостаточно кислорода и других питательных веществ или совсем лишается их, мозговая ткань повреждается или даже гибнет.

Чем скорее восстанавливается кровоснабжение, тем больше шансов на полное выздоровление. Однако примерно половина больных, выживших после инсульта, теряют работоспособность на многие недели, месяцы и даже годы.

Различают преходящие (динамические) и стойкие (инсульты) расстройства мозгового кровообращения. Основной особенностью преходящих нарушений мозгового кровотока — полное восстановление всех расстроившихся функций в течение 24 часов.

Основные доказанные факторы риска развития инсульта

1. Неуправляемые

• Пожилой возраст (55% всех инсультов возникает старше 75 лет)

• Мужской пол (инсульт отмечается на 25% чаще, чем у женщин)

• Врожденная патология сосудов

2. Управляемые

• Артериальная гипертензия

• Курение

• Атеросклеротический стеноз сонных артерий

• Сахарный диабет

• Ожирение

• Гиперхолестеринемия

• Низкий уровень физической активности

• Диета, с высоким содержанием соли и жиров

• Злоупотребление алкоголем

3. Кардиоэмболические причины

• Мерцание предсердий

• ИБС

• Сердечная недостаточность

• Инфаркт миокарда

• Митральный стеноз

Примерно, в 85% случаев инсульт развивается вследствие закупорки артерий (кровеносного сосуда), что не позволяет крови достичь определенного отдела мозга. Если нарушенный кровоток не восстановить, и оно продлится в течение нескольких часов, этот отдел мозга погибнет. Таким образом, происходит ишемический инсульт.

15% всех случаев инсультов вызваны разрывом артерии, что приводит к геморрагическому инсульту (кровоизлиянию) в мозг. Разрыв сосуда происходит при высоком АД, либо в результате разрыва аневризмы (врожденная аномалия сосуда).

Признаки (симптомы) инсульта

Обычно инсульт возникает внезапно, но иногда могут быть предвестники: головокружение, кратковременная слабость, шум в голове. После физической или эмоциональной нагрузки, чаще днем, возникают головная боль, покраснение лица, рвота, могут быть судороги, нарушения дыхания, возможна потеря сознания. На стороне, противоположной очагу поражения, развиваются параличи конечностей. Температура тела может повышаться до 38-39 °С. Нередко отмечаются менингеальные симптомы — в частности, больной, лежа на спине, не может приподнять голову и притянуть подбородок к груди. Может быть потеря сознания. Это признаки геморрагического инсульта.

Иногда клиническая картина развивается постепенно: сначала ощущается онемение в руке, затем в щеке, потом нарушается речь и появляются так называемые очаговые симптомы (расстройство речи, паралич в определенной части тела и др.), которые зависят от того, какая область мозга поражена. Это ишемический инсульт, или, иначе, инфаркт мозга.

ПОМНИТЕ!!!

При внезапной головной боли у человека среднего или пожилого возраста, если его состояние хоть немного напоминает описанную выше картину, необходимо срочно вызвать «скорую помощь»!

Предвестники инсульта

Характеризуются внезапностью, резкостью и стой, а также сочетанием одновременно нескольких признаков:

Периодическая слабость одной руки или ноги. При этом вещи, чашки, ложки вдруг начинают падать из рук, становится трудно стоять и ходить.

Нарушение ориентации во времени и пространстве,

кратковременное нарушение речи, потеря памяти.

Нарушение походки, головокружение, потеря равно­весия или координации движений.

Временные нарушения речи или зрения (может не ви­деть полностью или частично один, или даже оба глаза).

Потеря чувствительности кожи лица, руки или ноги (особенно на одной стороне тела), ОНЕМЕНИЕ ПОЛО­ВИНЫ ГУБЫ, ЯЗЫКА.

Спутанность или потеря сознания, внезапный паралич (обычно односторонний), внезапное головокружение или сильная головная боль с тошнотой и рвотой, затруднение глотания указывают на развитие инсульта

Что делать при подозрении на инсульт?

• уложить больного на высокие подушки, чтобы голова была приподнята над уровнем постели примерно на 30°;
• измерить артериальное давление и дать лекарствен­ный препарат, который больной обычно принимает в та­ких случаях, если давление будет повышено;
• открыть форточку или окно, чтобы в помещение по­ступал свежий воздух;
• снять стесняющую одежду, галстук, расстегнуть во­ротник рубашки, тугой ремень или пояс;
• при первых признаках рвоты следует повернуть голо­ву больного на бок, чтобы рвотные массы не попали в ды­хательные пути, подставить под нижнюю челюсть лоток, тщательно очистить полость рта от рвотных масс;
• при затруднении дыхания необходимо провести ис­кусственное дыхание.

Если человек находится без сознания, не следует давать ему есть или пить

Никогда не игнорируйте первые признаки болезни, счи­тая их несущественными или нестоящими внимания. Во­время оказанная помощь поможет не только избежать серьезных осложнений, но порой и спасти жизнь!

Дорога каждая минута! При инсульте наиболее эф­фективное лечение возможно в первые 3 часа с момента нарушения мозгового кровообращения.

СТОП ИНСУЛЬТ

Инсульт – это страшная катастрофа не только для самого человека, но и для всей его семьи. Ведь это только в лучшем случае после этого заболевания останется незначительный дефект речи или небольшие нарушения движений.

Но надежда есть! В большинстве случаев организм предупреждает о надвигающейся катастрофе заранее. А если знаков не было, или Вы их пропустили, то еще не все потеряно: квалифицированная помощь, оказанная впервые 1-1,5 часа от начала заболевания дает шанс восстановиться.

Что такое  инсульт? У кого и когда его нужно подозревать в первую очередь? Какими бывают первые признаки инсульта? Что делать при их возникновении?

Первые признаки инсульта:

• появление выраженной слабости в конечности, из-за которой она не может выполнять свою функцию (подниматься или выдерживать вес тела). Обычно страдают обе конечности с одной стороны – рука и нога;
• появление асимметрии лица, которую можно заметить по кривой улыбке, по опущению угла рта или опущению верхнего века с одной стороны;
• невнятность речи (вы не понимаете, что он говорит), затруднение ее понимания (он не понимает, что вы говорите) или ее несвязность; нарушение координации движений;
• резкое ухудшение зрения;
• внезапную потерю сознания, после которой человека или трудно привести в чувство, или, если он смог все-таки очнуться, возникают указанные выше признаки: асимметрия лица, невозможность движений, проблемы с речью.

Техника распознавания инсульта, названная по первым буквам проверяемого симптома – УДАР:

• У – это улыбка:
      если попросить больного улыбнуться, улыбка будет кривой;
• Д – движение: в
      ответ на просьбу поднять обе руки (или ноги – если человек лежит)
      одновременно, он этого сделать не сможет: одна конечность будет заметно
      отставать или не сможет пошевелиться вообще;
• А – это артикуляция,
      то есть движения речевого аппарата во время произношения слов. Если
      артикуляция нарушена, то речь человека становится смазанной, непонятной,
      при этом губы и язык почти не шевелятся;
• Р – это решение. То
      есть, если вы видите, что симптомы положительные – звоните в «Скорую
      помощь».

Предвестники инсульта

Инсульт редко развивается на «пустом месте». В большинстве своем организм предупреждает человека о надвигающейся катастрофе.

При ишемическом инсульте это выглядит как онемение конечностей, нарушение речи, сильные головные боли, нечеткость зрения или сильное головокружение. Оно длится от нескольких минут до нескольких часов и проходит самостоятельно. В медицине такое состояние называется транзиторная ишемическая атака (ТИА), а в народе называется микроинсульт.

Геморрагический инсульт, особенно такой его вид, как субарахноидальное кровоизлияние, может протекать без каких-либо «предупредительных симптомов». В некоторых случаях предвестниками становятся гипертонические кризы – повышения давления до высоких цифр, которые сопровождаются различными симптомами: головными болями, преходящей слепотой, болями в сердце.

Такие предвестники могут повторяться много раз, а могут быть всего один раз, после чего развивается инсульт. Поэтому, оптимальный вариант – при появлении даже одной ТИА обратиться к врачу-неврологу. Если же вы страдаете артериальной гипертонией и ничего не принимаете, то стоит начать это делать. Особенно быстро нужно предпринимать меры, если давление начало расти или был хоть один гипертонический криз.

Факторы риска инсульта

У каких пациентов малейшее головокружение или головные боли должны расцениваться как предвестники инсульта?
Это люди:

• страдающие гипертонией;
• у которых стало заметно ухудшение памяти, учащение головных болей, частые смены настроения (это признак атеросклероза сосудов головного мозга)
• курящие;
• страдающие ишемической болезнью сердца;
• имеющие лишний вес;
• с варикозной болезнью нижних конечностей;
• страдающие аритмией;
• у которых в крови обнаружен высокий уровень холестерина;
• если женщина принимает противозачаточные препараты.

Что делать при появлении первых признаков инсульта

1. Вызвать «Скорую помощь», описать симптомы заболевания.
2. Открыть форточки, окна, чтобы в помещение поступало больше воздуха.
3. Если больной в сознании, уложить его на спину так, чтобы голова находилась выше туловища примерно на 30 градусов. Ему нужно измерить артериальное давление и, если оно повышено, дать обычно принимаемый им препарат.
4. Если больной без сознания, его также нужно уложить на спину, подложив под голову сложенную простынь или твердую подушку. Голову больного поворачивают на бок, чтобы, если у него начнется рвота, он не захлебнулся рвотными массами. Если во рту есть съемные зубные протезы, их нужно удалить. Никакие препараты для снижения давления человеку без сознания не даются!
5. Обязательно следить за состоянием до приезда «Скорой».

•  

Профилактика инсульта: когда начинать?

опубликовано: | изменено:

Профилактика инсульта: когда начинать?

Что вызывает инсульт и как его можно предотвратить? Об этом расскажет врач-невролог ГУЗ «Городская больница № 2 г. Тулы им. Е. Г. Лазарева» Молибога Нина Николаевна.
    — Многие люди уверены, что инсульты случаются только у пожилых. Это правда?
— Ни для кого не секрет, что молодые люди часто не задумываются о собственном здоровье, активно его разрушая неправильным образом жизни и вредными привычками. Задумываться о собственном здоровье, в большинстве случаев, люди начинают только тогда, когда оно начинает хромать либо потеряно вовсе. Такова уж наша природа – практически каждый нормальный человек всегда думает, что болезнь очень далеко, возможно в глубокой старости, а до этого еще так долго. И, значит, тратить нервы, думая о болезнях и уж, тем более, тратить время на некие действия, позволяющие предотвратить недуг, пока слишком рано.
Учеными давно доказано: заметить предвестники развития таких патологий как инсульт, предупредить развитие подобных патологических состояний, избежать глобально негативных последствий этих заболеваний – можно! Но для этого, следует своевременно уделять внимание мерам профилактики этих недугов, которые заключены в:
— полноценном лечении сосудистых заболеваний, использующем специализированные профилактические препараты;
— коррекции образа жизни и питания;
— лечении системных заболеваний, системы кроветворения;
— лечении сахарного диабета и ожирения.
— Нина Николаевна, какие рекомендации Вы можете дать нашим жителям?
  — Хотелось бы привести пять простых рекомендаций, относимых к разделу профилактики сосудистых заболеваний, в частности, инсульта головного мозга и инфаркта миокарда:
1. Регулярный контроль над показателями артериального давления. Поскольку инсульт, как и инфаркт миокарда, заболевание, часто провоцируемое резкими скачками артериального давления, этот пункт имеет наибольшую актуальность.  Проверяя давление еженедельно, пациенты смогут существенно снизить риск развития этих недугов, и, значит, снизят риск преждевременного расставания с жизнью.
2. Важно избегать ошибок в питании. Инсульт мозга и инфаркт миокарда часто могут быть спровоцированы атеросклерозом сосудов, который, в свою очередь, напрямую связан с нашим питанием, вернее сказать, с употреблением в пищу чрезмерного количества опасных животных жиров, либо транс-жиров. Для предотвращения инсульт/инфаркт-патологий следует отказываться от чрезмерно жирной, острой, соленой, копченой пищи и фастфуда. Предпочтение лучше отдавать нежирному мясу, морепродуктам и овощам.
3. Необходимо следить за количеством сахара в крови. Сахарный диабет, возникающий в результате неправильного питания, зачастую может становиться причиной развития такой сосудистой патологии как инфаркт миокарда и печально известный инсульт. Ведь, длительно существующие, повышенные показатели уровня сахара в крови могут вызывать множественные деструктивные изменения наших кровеносных сосудов.
4. Бросаем курить. Именно эта вредная привычка, в наибольшей степени, негативно влияет на сосуды головного мозга человека. Курение стоит во главе списка факторов риска развития таких патологических состояний, как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда.
5. Следим за собственным весом и получаем адекватные физические нагрузки. Важно сказать, что нормальный вес и умеренные физические нагрузки, поистине, способны творить чудеса. Медики отмечают, что эти параметры существенно снижают риск развития сердечно сосудистых заболеваний. Кроме того, физические упражнения способны значительно поднимать настроение.
— Итак, следует ли здоровому человеку знать о заболеваниях сердечно-сосудистой системы?
— Ответ однозначен – да, конечно следует, ведь именно эти заболевания (наиболее опасные из которых инсульт головного мозга и инфаркт миокарда) часто становятся главными причинами летальных исходов, либо ведущими причинами присвоения пациенту инвалидности. Как показывает практика, знания и информированность – это лучшая профилактика, ведь инсульт достаточно часто успешно предупреждается, если пациенты внимательно относятся к собственному здоровью, знают и обращают внимание на первые, едва заметные предвестники сосудистых проблем и своевременно обращаются за помощью к медикам. Важно также запомнить, что при подозрении на возникновение инсульта или инфаркта миокарда пострадавшим жизненно необходима, строго обязательная срочная госпитализация, которая должна проводиться в первые четыре-шесть часов после появления первичной симптоматики соответствующей одному или обоим из этих недугов.
Главный мой совет всем, независимо от возраста: при первых подозрительных признаках звоните врачу. Своевременное обращение за помощью может спасти вашу жизнь, сохранить вам независимость и трудоспособность на долгие годы.
— Спасибо за  беседу.

По материалам газеты «Комсомольская правда» в Туле»

---

​

ИНСУЛЬТ и COVID-19. Вопросы и ответы. — 13 Ноября 2020

Вот уже 15 лет 29 октября отмечается Всемирный день борьбы с инсультом. Его задачей является привлечение внимания к серьезности данного заболевания и необходимости его скорейшего выявления. В этом году в связи со сложной эпидемиологической ситуацией многих волнуют вопросы взаимосвязи новой коронавирусной инфекции и острого нарушения мозгового кровообращения. На злободневные вопросы отвечает главный внештатный невролог регионального минздрава Сергей Вельмейкин. Правда ли, что коронавирус может вызвать внезапный инсульт?   Коронавирусная инфекция не является фактором риска развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Однако сочетание COVID и инсульта при прочих равных условиях протекает тяжелее, чем каждое из этих заболеваний по отдельности. При госпитализации пациенты с ОНМК и коронавирусом получают специализированную медицинскую помощь с коррекцией на тяжесть вирусной инфекции и спектр принимаемых антивирусных препаратов. Лечение проводят два врача – инфекционист и невролог.  При этом соблюдаются все принципы порядка оказания специализированной медицинской помощи пациентам с инсультом вне зависимости от статуса по COVID (маршрутизация, диагностика, базисное и специализированное патогенетическое лечение, реабилитация и вторичная профилактика).   Помните! Коронавирусная инфекция не вносит дополнительных пунктов в профилактику инсульта, которая была определена врачом, но обязывает соблюдать меры личной противоэпидемической безопасности – использовать маски и перчатки, придерживаться социальной дистанции. Как обычному человеку распознать первые признаки надвигающегося инсульта, какие они – предвестники удара?  Инсульт очень коварен. Его развитие возможно в любом возрасте (чаще все-таки у лиц после 60 лет). Симптомы порой не осознаются пациентом как сигнал для немедленного вызова скорой помощи. Их характер зависит от того, какая область головного мозга оказалась вовлеченной в патологический процесс. Причём проявления инсульта могут быть от безобидных до инвалидизирующих:  внезапное нарушение чувствительности или движений (слабость), особенно на одной стороне тела;  внезапное нарушение речи или затруднение понимания обращенных слов;  внезапное нарушение зрения в одном или обоих глазах, ощущение двоения;  внезапное нарушение походки или потеря равновесия;  внезапное выраженное головокружение;  внезапная сильная головная боль без какой-либо причины.  Все эти симптомы объединяет одно слово – ВНЕЗАПНО. Инсульт развивается ОСТРО и требует НЕМЕДЛЕННОЙ реакции. Даже если симптомы были недооценены сразу и угасли или вовсе исчезли через нескольких часов или суток, необходима НЕМЕДЛЕННАЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ, так как в течение первых 4 недель сохраняется высокий риск повторного удара, который может быть намного тяжелее предыдущего.   Кто имеет высокий риск инсульта?  Факторы риска инсульта определяют степень вероятности его развития. Чем их больше, тем хуже прогноз. Но это не означает, что инсульт неминуем. Необходимо наладить тесное взаимодействие с участковым врачом-терапевтом, который при необходимости направит к неврологу, кардиологу, и четко выполнять его рекомендации, в том числе и по диагностическим процедурам.   Факторы риска инсульта бывают как те, на которые мы можем влиять, так и те, которые от нас не зависят (возраст, пол, раса и т.п.).   К первой же категории относятся:  гипертония;  повышенный уровень «плохого» холестерина;  низкая физическая активность;   ожирение;  курение;  злоупотребление алкоголем;  нездоровое питание;  заболевания сердечно-сосудистой системы;  стрессы;  сахарный диабет.  Действительно ли проблема в том, что многие люди с высоким риском инсульта не проводят его эффективную профилактику?   Эффективная профилактика – это когда все факторы риска максимально взяты под контроль. Причем как самостоятельно, так и с помощью врача – доверьтесь профессионалам. Хотя, к сожалению, 100% гарантии защиты от инсульта никто не даст, но всё же: дисциплинированность пациента, его поведение, направленное на поддержание и укрепление собственного здоровья, регулярное прохождение диспансеризации – всё это снижает риски развития острого нарушения мозгового кровообращения.  Могут ли спровоцировать развитие инсульта психологические проблемы  – тревога, страх, паническая атака, стрессы?  Сами по себе вряд ли, но опосредованно, через вегетативные реакции в виде резкого повышения артериального давления – не исключено. Но это должен быть психотравмирующий фактор, и таких ситуаций нужно стараться избегать. Если же не удаётся, а вы чувствуете, что каждый раз организм острее и острее реагирует на стресс, обращайтесь за помощью к специалисту.

Профилактика инсульта: как распознать и избежать беды

В поликлинике №14 прошел семинар о причинах и профилактике инсульта. Нина Пилипчук, заведующая отделение профилактики, рассказала, что своевременная профилактика инсульта способна предотвратить развитие этой патологии в 80% случаев.

Инсульт – заболевание, связанное с нарушением кровообращения головного мозга. Существует две разновидности болезни: геморрагический и ишемический. В первом случае у больного наблюдается разрыв сосудов головного мозга с последующим кровоизлиянием. При ишемическом инсульте происходит закупорка или спазм кровеносных сосудов.

Причинами инсульта могут стать:

• лишний вес и отсутствие физической нагрузки,
• повышенное артериальное давление,
• сердечно-сосудистые заболевания,
• высокий уровень холестерина в крови,
• сахарный диабет,
• вредные привычки и другое.

По статистике, инсульт поражает курильщиков в два раза чаще, чем не курящих. После полного отказа от сигарет риск становится значительно меньше, то же касается и злоупотребления алкоголем.

Есть несколько первых признаков и симптомов инсульта. При выявлении хотя бы двух проявлений из приведенного перечня необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Признаки приближающегося инсульта:

• сильная и стойкая головная боль без четкой локализации, которая не снимается обезболивающими или уходит под их влиянием только на время,
• головокружения, которые начинаются в состоянии покоя, а при движении усиливаются,
• постоянный или преходящий шум в ушах,
• проблемы с памятью в отношении информации, относящейся к настоящему времени,
• нарушение координации на фоне онемения конечностей – еще один предвестник инсульта,
• снижение качества сна, утомляемость, ухудшение работоспособности.

Как распознать инсульт:

• при поражении мозга, если улыбнуться, то одна половина лица останется бездвижной,
• если поднять руки вперед, то в случае инсульта поднимется только одна рука, а во второй будет очевидна мышечная слабость,  
• сложности с артикуляцией также указывают на нарушение мозгового кровообращения.
• если высунуть язык, то его кончик будет отклоняться в сторону – по направлению к очагу поражения тканей в мозге.

Что делать?

• вызвать скорую помощь,
• положить больного на жесткую поверхность, ноги немного поднять, обеспечивая доступ крови к голове,
• вынуть зубные протезы, если они есть,
• дать доступ свежему воздуху, открыв окно или направив струю вентилятора,
• ослабить одежду, затрудняющую дыхание,
• если началась рвота, положить человека на бок, чтобы эти массы не спровоцировали удушье,
• не давать еду, воду или привычные лекарства, исключение составляют только препараты от гипертонии,
• если есть тонометр, измерить давление. При высоких цифрах попытаться их снизить. Во время приступа организм пытается компенсировать поступление воздуха в мозг, но возникает опасность, что оторвется тромб.

При появлении симптомов, немедленно обращайтесь к врачу, 03.

Поликлиника № 14

Адрес: 2-й Муринский просп., д. 35

Телефон: 550‑22-80, 294‑44-47

Сайт: http://poliklinika14.ru/

Особенности геморрагического инсульта

Особенности геморрагического инсульта

Мозговому кровоизлиянию чаще подвержены люди в возрасте 35-60 лет, страдающие гипертонией, атеросклерозом, болезнями крови, воспалением или аневризмой церебральных сосудов, а также курящие и злоупотребляющие алкоголем, наркоманы.

В отличие от инфаркта мозга, апоплексия развивается резко в течение нескольких часов и преимущественно в дневное время. Ее появление могут спровоцировать стресс или эмоциональное перенапряжение. В ряде случаев начинается заболевание с чувства жара, головной боли, ухудшения зрения, спутанности сознания или его потери, но чаще симптомы-предвестники отсутствуют.

Геморрагический инсульт возникает либо в результате разрыва мозгового сосуда, либо как следствие пропотевания форменных элементов крови через сосудистую стенку в ткань мозга. Этому способствует повышенное системное и внутричерепное давление или гипертонический криз. Таким образом образуется различных размеров кровоизлияние, которое нарушает работу мозга и вызывает ряд неврологических нарушений, зависящих от локализации гематомы.

Клиническая картина

Для заболевания характерны следующие проявления:

• острое, иногда молниеносное начало с резким нарастанием симптоматики;
• внезапное появление головной боли, давления на глаза, тошноты, рвоты, головокружения, слабости;
• возможна потеря сознания или состояние оглушенности. В редких случаях больной может впасть в кому;
• количество очаговых неврологических симптомов зависит от обширности кровоизлияния.

Возможен гемипарез – затруднение движений в руке и ноге с одной стороны тела противоположной полушарию, в котором возникло кровоизлияние, насильственное отведение глазных яблок или паралич глазных мышц, сужение зрачков, шумное с хрипами дыхание, напряжение мышц затылка, судороги, очень сильная головная боль, изменение слуха, зрения, затруднение речи, покраснение лица, повышение температуры, потливость.

Диагностика

Оптимальным методом диагностики геморрагического инсульта является КТ мозга. Она позволяет не только выявить гематому, но и точно определить ее локализацию, размеры, степень смещение мозговых структур. Помимо этого назначают клинический анализ крови и мочи, биохимию крови, коагулограмму. В ряде случаев выполняется любмальная пункция.

Лечение

В остром периоде лечение геморрагического инсульта проводится в специализированном отделении или в реанимации консервативно или хирургически. Позже, когда пациент начинает идти на поправку, в дополнение к лекарственной терапии назначают физиотерапию, кинезиотерапию, рефлексотерапию, которую можно использовать не только для устранения постинсультных осложнений, но и для профилактики повторного эпизода заболевания. Курс рефлексотерапевтических процедур является отличным дополнением к ЛФК, массажу и медикаментозному лечению. Он способствует нормализации питания тканей мозга, восстановлению объема движений, устранению неврологических нарушений. Также рефлексотерапия помогает бороться с основным заболеванием, вызвавшим геморрагический инсульт.

предвестник инсульта и деменции

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на значительные успехи в профилактике и лечении, гипертония (АГ) остается основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире ¹ . Мозг — один из выдающихся «органов-мишеней», для которых высокое кровяное давление особенно разрушительно, что значительно увеличивает бремя болезней ¹ . АГ является самым большим фактором риска инсульта, второй причиной смерти в мире и основной причиной длительной нетрудоспособности ² .АГ также является ведущим фактором риска сосудистых когнитивных нарушений (VCI) ³ , а также болезни Альцгеймера (AD), наиболее частой причины деменции у пожилых людей ³ . Следовательно, АГ участвует в патогенезе двух основных заболеваний головного мозга: инсульта и деменции. В этом кратком обзоре мы сначала рассмотрим роль АГ в изменениях цереброваскулярной структуры и функции, лежащих в основе патологического воздействия АГ на мозг. Затем мы изучим патофизиологические основы этих изменений, сосредоточив внимание на том, как высокое кровяное давление способствует инсульту и когнитивным нарушениям.Наконец, мы обсудим влияние профилактических и терапевтических подходов на смягчение пагубного воздействия АГ на мозг.

ИЗМЕНЕНИЯ В ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЕ, ВЫЗВАННЫЕ ГИПЕРТОНИЕЙ

Адаптивные изменения: гипертрофия и ремоделирование

Устойчивое повышение артериального давления оказывает глубокое влияние на структуру церебральных кровеносных сосудов, вызывая адаптивные изменения, направленные на снижение механической нагрузки на артериальную стенку и защиту микрососуды от пульсирующего напряжения ⁴ .При гипертрофическом ремоделировании среда утолщается и проникает в просвет, что приводит к увеличению площади поперечного сечения среды и соотношению среда / просвет (). Размер гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) увеличивается, и происходит накопление белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген и фибронектин, в стенке сосудов ⁵ . При эвтрофическом ремоделировании гладкомышечные клетки претерпевают перестройку, которая приводит к уменьшению внешнего и внутреннего диаметров, тогда как соотношение медиа / просвет увеличивается, а площадь поперечного сечения не изменяется ().В этом случае изменение размера VSMC незначительно, а уменьшение просвета происходит из-за реорганизации клеточного и бесклеточного материала в сосудистой стенке, сопровождающейся усилением апоптоза во внешних областях кровеносного сосуда ⁵ . Ремоделирование вредит, потому что оно уменьшает просвет сосудов и увеличивает сосудистое сопротивление, и стало потенциальным фактором риска сердечно-сосудистых событий и цереброваскулярных заболеваний ⁶ .

Влияние HTN на кровеносные сосуды головного мозга

HTN вызывает глубокие изменения важнейших регуляторных механизмов мозгового кровообращения, которые в сочетании со структурными изменениями нарушают кровоснабжение головного мозга и увеличивают риск инсульта и деменции.

Давняя АГ вызывает отложение коллагена и фибронектина и фрагментацию эластина, что приводит к увеличению жесткости стенок крупных артерий. Артериальная жесткость является хорошим предиктором инсульта и снижения когнитивных функций и связана с клинически бессимптомными поражениями головного мозга у пациентов с гипертонией ^{3, 7} .

Атеросклероз и заболевание мелких сосудов

АГ является ведущим фактором риска атеросклероза. Увеличение артериального давления на 10 мм рт.Атеросклеротические поражения также наблюдаются в местах турбулентного кровотока, таких как бифуркация сонной артерии и вертебробазилярная система, и реже во внутричерепных артериях (2). Возможный механизм может быть связан со сдвигающим напряжением сосудов в тех участках, что приводит к экспрессии рецепторов врожденного иммунитета на макрофагах / моноцитах и ​​воспалению ⁹ . Атеросклеротические бляшки могут вызвать инсульт, высвобождая фрагменты и приводя к эмболии артерии к артерии, или в результате разрыва и / или кровотечения, приводящего к острой цереброваскулярной окклюзии ().

Ишемические поражения головного мозга, связанные с HTN

HTN вызывает атеросклероз крупных экстракраниальных и внутричерепных артерий, что может привести к серьезным инфарктам. АГ вызывает как микро-, так и макрокровотечение и является основным патогенетическим фактором заболевания мелких сосудов, ответственного за лакунарные инфаркты, поражения белого вещества (лейкоареоз) и микроинфаркты.

HTN также способствует сильно выраженным изменениям в мелких артериях и артериолах, снабжающих глубокое полушарие белое вещество и базальные ганглии, что приводит к состоянию, известному как болезнь мелких сосудов (SVD) ().Восприимчивость этих сосудов к СВД может быть связана с их коротким линейным путем от более крупных сосудов у основания мозга, что делает их более уязвимыми для механических нагрузок, вызываемых HTN ¹⁰ . Наиболее частым патологическим субстратом СВД, связанным с АГ, является артериолосклероз ¹¹ . Патологические признаки артериолосклероза включают потерю гладкомышечных клеток из средней оболочки, отложения фибро-гиалинового материала, сужение просвета и утолщение стенки сосуда (липогиалиноз) ¹¹ (&).При более запущенных поражениях фибриноидный некроз стенки сосуда способствует разрыву сосуда, что приводит к микроскопическим кровоизлияниям или большим кровоизлияниям, обычно в базальных ганглиях или таламусе (). Кроме того, АГ вызывает разрежение капилляров, что также может способствовать ассоциированным поражениям головного мозга в перивентрикулярном белом веществе.

ИЗМЕНЕНИЯ В ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ФУНКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Мозг сильно зависит от адекватной доставки кислорода и глюкозы из системы кровообращения, а снижение церебрального кровотока (CBF) нарушает нейронную функцию и, если оно длительное, вызывает повреждение головного мозга ¹² .Следовательно, механизмы цереброваскулярного контроля гарантируют, что доставка кислорода и глюкозы хорошо согласована с энергетическими потребностями клеточных компонентов мозга. АГ вызывает глубокие изменения этих регуляторных механизмов, которые в сочетании со структурными изменениями, описанными выше, нарушают кровоснабжение головного мозга. Далее мы рассмотрим основные механизмы, регулирующие мозговое кровообращение и их нарушение при гипертонии.

Цереброваскулярная ауторегуляция

Цереброваскулярная ауторегуляция буферизует цереброваскулярные эффекты широких колебаний артериального давления, которые происходят во время повседневной активности.Ауторегуляция позволяет мозгу поддерживать постоянный кровоток при среднем артериальном давлении от 60 до 150 мм рт. Ст. ¹³ . В пределах этого диапазона повышение артериального давления приводит к сужению, а артериальное давление понижается при расширении сосудов головного мозга, резистентных к мозгу, поддерживая относительно постоянную CBF. Церебральная ауторегуляция зависит от внутренней способности VSMC сокращаться при повышении трансмурального давления (миогенный тонус). Миогенный тонус зависит от согласованного действия ионных каналов на мембране VSMC, а также от рецепторов, активируемых растяжением, что приводит к увеличению внутриклеточного Ca ²⁺ или повышению чувствительности Ca ²⁺ сократительного аппарата, что в конечном итоге приводит к фосфорилирование сократительных белков и сужение ¹³ .

Регулирование эндотелиальными клетками

Церебральные эндотелиальные клетки оказывают мощное воздействие на тонус сосудов и регулируют CBF, высвобождая вазодилататоры [оксид азота (NO), простациклин, брадикинин и т. Д.] И вазоконстрикторы [эндотелин-1 (ET-1), эндотелий. -производный коэффициент констриктора и т. д.] ¹⁴ . Вазоактивные факторы, происходящие из эндотелия, участвуют в поддержании CBF в состоянии покоя и могут играть роль в координации вазодилатации интрапаренхимальных артериол с таковой вышележащих пиальных артерий и в местных регулировках кровотока в ответ на механические силы ¹² .Другой важный аспект функции эндотелиальных клеток — регуляция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Церебральные эндотелиальные клетки имеют низкий везцикулярный транспорт и связаны друг с другом плотными контактами, которые препятствуют проникновению гидрофильных веществ в мозг ¹⁵ . Специализированные транспортные белки на мембране эндотелиальных клеток регулируют двунаправленный перенос веществ в паренхиму мозга и из нее ¹⁵ . Целостность ГЭБ жизненно важна для поддержания гомеостаза микросреды головного мозга, что является предпосылкой для нормальной работы мозга.

Функциональная гиперемия

Функциональная гиперемия — это гомеостатический механизм, с помощью которого сосудистая доставка кислорода и глюкозы, а также удаление метаболитов, производимых мозговой деятельностью, связаны с энергетическими потребностями нейронов и глии ¹² . Следовательно, CBF динамически связан с уровнем нейронной активности различных областей мозга. Растущее количество доказательств указывает на то, что нейроны, глия и цереброваскулярные клетки, действуя как единое целое, опосредуют увеличение CBF, продуцируемого нервной активностью ^{12, 16} .Нервная активность вызывает высвобождение вазоактивных медиаторов, таких как NO, простаноиды, окись углерода, метаболиты цитохрома p450, ионы H ⁺ и K ⁺ , которые действуют на разных уровнях сосудистой сети головного мозга, опосредуя гемодинамические изменения, лежащие в основе увеличения CBF. ¹² . Вазодилатация артериол в месте активации сопровождается вазодилатацией вышележащих пиальных артерий, которые снабжают активированную область, и этот скоординированный ответ важен для эффективного увеличения CBF ¹² .

Гипертония и цереброваскулярная дисфункция

HTN оказывает глубокое влияние на все аспекты регуляции CBF (). АГ изменяет цереброваскулярную ауторегуляцию, приводя к сдвигу соотношения давление-поток вправо, так что для поддержания того же уровня церебральной перфузии требуется более высокое давление (). Боковое смещение также может быть связано с уменьшением CBF в состоянии покоя, что приводит к смещению кривой ¹⁷ () вниз. Эти изменения снижают перфузию головного мозга на каждом уровне артериального давления, что ставит под угрозу способность мозга поддерживать адекватный CBF в условиях гипотонии или артериальной окклюзии.Механизмы воздействия АГ на ауторегуляцию до конца не изучены, но, вероятно, включают комбинацию эффектов на миогенный тонус и на изменения механических характеристик церебральных кровеносных сосудов, вызванные ремоделированием и повышением жесткости ^{4, 13} . Эти изменения ауторегуляции особенно вредны для перивентрикулярного белого вещества, которое расположено на границе между различными артериальными территориями ¹⁸ и, как таковое, наиболее подвержено гипоперфузии ().Соответственно, величина ауторегуляторной дисфункции, вызванной гипертензией, коррелирует с тяжестью перивентрикулярного повреждения белого вещества ¹⁹ . Нарушение ауторегуляции, вызванное АГ, также приводит к более серьезным повреждениям головного мозга после артериальной окклюзии на моделях инсульта, что может лежать в основе повышенной восприимчивости к инсульту крупных артерий.

HTN также изменяет функциональную гиперемию и функцию эндотелия. Об ослаблении цереброваскулярных реакций на эндотелий-зависимые вазодилататоры сообщалось в моделях хронической АГ на грызунах ^20–22 .Точно так же функциональная гиперемия, производимая в соматосенсорной коре за счет активации лицевых усов, ослабляется у мышей, получавших медленные прессорные дозы ангиотензина II (AngII), и у крыс со спонтанной гипертензией ^22,23 . Цереброваскулярная дисфункция предшествует АГ, вызванной инфузией медленного прессорного AngII, и сохраняется после повышения артериального давления в конце инфузии ²¹ . Кроме того, дозы AngII, которые не повышают кровяное давление, вызывают цереброваскулярные изменения, сравнимые с теми, которые наблюдаются при дозах ^{21, 24, 25} с медленным прессом, что позволяет предположить, что цереброваскулярные действия AngII не зависят от повышения кровяного давления.

В соответствии с данными на животных моделях, увеличение CBF, вызванное активацией мозга, ослабляется у пациентов с хронической АГ, а цереброваскулярная дисфункция коррелирует с когнитивным дефицитом ²⁶ . Более того, усиление кровотока в сетчатке, вызванное мерцанием света, моделью функциональной гиперемии, притупляется у гипертоников ²⁷ . Прямых доказательств изменения цереброваскулярных эндотелиальных реакций у людей с АГ нет. Но ингибитор синтазы оксида азота L-NAME не снижает кровоток в сетчатке у пациентов с АГ, что согласуется с NO-зависимой эндотелиальной дисфункцией ²⁷ .Эти наблюдения в совокупности указывают на то, что АГ нарушает ключевые механизмы цереброваскулярного контроля, направленные на поддержание энергетического гомеостаза мозга, которые действуют согласованно со структурными изменениями церебральных кровеносных сосудов, описанными ранее, вызывая дисфункцию и повреждение мозга.

Ключевая роль окислительного стресса в цереброваскулярных эффектах HTN

Несколько линий доказательств предполагают, что активные формы кислорода (ROS) являются ключевыми медиаторами цереброваскулярных повреждений, вызываемых HTN.HTN способствует производству ROS в церебральных кровеносных сосудах, а поглотитель ROS противодействует эффектам гипертензии на функциональную гиперемию и эндотелиальную дисфункцию, включая изменения BBB ^{21, 24, 25, 28} . В моделях гипертензии AngII продукция ROS повышена в областях мозга, регулирующих сердечно-сосудистую функцию ²² . Подавление ROS в одной из этих областей, субфорном органе, предотвращает изменения функциональной гиперемии и эндотелий-зависимых ответов, вызванные медленным прессорным введением AngII ²² .В этой модели цереброваскулярная дисфункция включает, помимо прямых сосудистых эффектов циркулирующего AngII, также активацию нейрогуморальных механизмов, ведущих к высвобождению вазопрессина и усилению регуляции ЕТ-1 в церебральных кровеносных сосудах ²² . ET-1, в свою очередь, приводит к продукции ROS в сосудах за счет активации рецепторов эндотелина типа A (ET _A ) ²² . Напротив, цереброваскулярные изменения, вызванные однократным введением более высоких доз AngII, полностью зависят от прямого действия AngII на церебральные кровеносные сосуды, приводящего к окислительному и нитрозативному стрессу ^{24, 25} .Цереброваскулярный эндотелин-1 через рецептор ЕТ _{, А} и АФК также участвует в цереброваскулярных эффектах АГ, вызванных хронической перемежающейся гипоксией, моделью обструктивного апноэ сна ²⁹ . Окислительный стресс также вовлечен в другие сосудистые эффекты АГ, включая ремоделирование сосудов и воспаление ³⁰ . Доказательства роли ROS в повреждении белого вещества, вызванном SVD, наводят на размышления, но ограничены. Повышенные маркеры окислительного стресса были описаны в поражениях белого вещества в исследованиях вскрытия ³¹ .Кроме того, у пациентов с поражениями белого вещества, обнаруженными с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) ³² , сообщалось о пониженных уровнях циркулирующих метаболитов NO, которые, возможно, отражают повышенный окислительный стресс. Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования.

Среди потенциальных источников АФК в кровеносных сосудах головного мозга ⁶ фермент НАДФН-оксидаза играет важную роль в цереброваскулярных эффектах HTN ³³ . Важно отметить, что церебральные кровеносные сосуды обладают большей способностью производить производные НАДФН-оксидазы АФК, чем системные сосуды ³⁴ .Цереброваскулярная дисфункция, индуцированная AngII, не наблюдается у мышей, лишенных Nox2, и ингибирование NADPH отменяет изменения в эндотелий-зависимой вазодилатации и функциональной гиперемии, вызванные AngII ^24,25 . Радикалы, производные от Nox2, также участвуют в ремоделировании сосудов головного мозга, вызванном гипертензией AngII.

ПОВРЕЖДЕНИЯ МОЗГА ПРИ СОСУДИСТЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ

VCI включает широкий спектр когнитивных изменений, вызванных цереброваскулярными факторами и варьирующихся от умеренных когнитивных нарушений, затрагивающих одну когнитивную область, такую ​​как исполнительная функция, до полномасштабной сосудистой деменции, затрагивающей несколько доменов и поражающих несколько областей. повседневная деятельность ³ .Инсульт — основная причина когнитивных нарушений. До 1/3 пациентов, перенесших инсульт, имеют когнитивные нарушения в течение 3 месяцев, а наличие инсульта удваивает риск деменции (постинсультной деменции) ³ . Кроме того, риск VCI увеличивается у пациентов без инсульта в анамнезе, у которых визуализация показывает инфаркты головного мозга (тихие инфаркты) ³ . Единичный инсульт, затрагивающий важную для познания область, такую ​​как таламус или лобная доля, может привести к когнитивным нарушениям (деменция стратегического инфаркта) ³ .VCI и деменция также могут возникать в результате множественных инсультов, разрушающих большие объемы мозговой ткани (мультиинфарктная деменция) ³ . Тем не менее, SVD остается основной причиной VCI, составляющей до 45% случаев деменции ³ . Затем мы рассмотрим невропатологические изменения, вызванные церебральной SVD, которые были связаны с VCI.

Лакунарные инфаркты

Лакунарные инфаркты, небольшие (<20 мм в диаметре) округлые очаги, чаще всего обнаруживаемые в базальных ганглиях, обычно связаны с SVD и являются сильным предиктором VCI ³⁵ .Они были связаны с острой окклюзией мелких перфорирующих церебральных артерий (диаметром 40–200 мкм) из-за патологии ВСД или, что менее вероятно, эмболии вышележащих сосудов ³⁶ . Совсем недавно доказательства нарушения ГЭБ в белом веществе были получены у пациентов с лакунами, что повысило вероятность того, что изменения ГЭБ являются ранними патогенными событиями, которые могут привести к вторичной ишемии и воспалению ³⁶ . Следовательно, в патогенез лакунарных инфарктов, вероятно, вовлечены несколько факторов.

Диффузное повреждение белого вещества

Другое проявление СВД — диффузное повреждение белого вещества или «лейкоареоз», указывающее на снижение плотности белого вещества ^{3, 11} . Высокое систолическое артериальное давление предшествует развитию лейкоареоза, а снижение артериального давления замедляет его прогрессирование ³⁷ . Лейкоареоз, который часто присутствует в перивентрикулярном белом веществе, может быть результатом гипоксии-гипоперфузии. Считается, что перивентрикулярное белое вещество более восприимчиво к гипоперфузии, поскольку оно расположено на границе между отдельными артериальными территориями ¹⁸ ().Подтверждая эту гипотезу, CBF снижается в нормальном перивентрикулярном белом веществе пациентов с лейкоареозом ³⁸ , а индуцируемые гипоксией гены экспрессируются в поражениях белого вещества ³⁹ . Эндотелиальная дисфункция и изменения ГЭБ, вызванные АГ, могут вызывать утечку белков плазмы, что приводит к окислительному стрессу, воспалению и отеку, которые сжимают ткань и способствуют гипоперфузии и демиелинизации ³⁶ . Гипоксия может индуцировать продукцию металлопротеаз в предшественниках олигодендроцитов, способствующих открытию ГЭБ ^{31, 40, 41} .

Микроинфаркты

СВД также ассоциируется с ишемическими поражениями, невидимыми невооруженным глазом (микроинфаркты) ⁴² . Церебральные микроинфаркты — это небольшие инфаркты (<1 мм в диаметре), которые считаются очень распространенными у пожилых людей, хотя их обнаружение in vivo затруднено из-за их небольшого размера ⁴² . По оценкам, 1-2 микроинфаркта при рутинном патологоанатомическом исследовании предполагают наличие сотен микроинфарктов в головном мозге ⁴³ .Микроинфаркты часто встречаются у пациентов с сосудистой или смешанной деменцией, но являются независимым предиктором VCI ⁴² . Количество и расположение микроинфарктов являются основными детерминантами когнитивной дисфункции, корковое расположение более тесно связано с деменцией ⁴² .

Церебральные микрокровоизлияния и макрокровотечения

СВД также вызывает геморрагические проявления. Церебральные микрокровоизлияния — это небольшие периваскулярные кровоизлияния (2–10 мм), которые могут быть обнаружены гистологически при вскрытии или in vivo с помощью чувствительных к железу последовательностей МРТ ⁴⁴ .Микрокровоизлияния, которые наблюдаются у 10–20% пожилых людей часто в сочетании с другими патологиями СВД, являются независимым предиктором когнитивного снижения ⁴⁴ . АГ является основным фактором риска микрокровоизлияний, которые при этом состоянии обычно локализуются в базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга и мозжечке ⁴⁵ . Микрокровоизлияния часто связаны также с церебральной амилоидной ангиопатией, но в этом случае они имеют тенденцию к долевому распределению ⁴⁴ . Хорошо известно, что АГ вызывает большие кровоизлияния в мозг, обычно в базальных ганглиях или таламусе ().Связь между микрокровоизлиянием и кровоизлиянием в мозг не совсем ясна, но микрокровоизлияния связаны с повышенным риском кровоизлияния в мозг ⁴⁶ .

АГРЕГАТ И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

AD и VCI являются, соответственно, первой и второй наиболее частой причиной деменции у пожилых людей ³ . Хотя болезнь традиционно считается отдельными патологиями, все больше данных указывает на то, что AD и VCI имеют общие патогенетические механизмы ¹⁶ . Сосудистые факторы риска, такие как АГ, курение, гиперлипидемия и диабет, также являются факторами риска AD ¹⁶ .В частности, АГ в зрелом возрасте удваивает риск БА в более позднем возрасте и ускоряет прогрессирование деменции ⁴⁷ . До 50% случаев деменции имеют смешанную патологию, включающую как сосудистые (СВД), так и нейродегенеративные поражения (амилоидные бляшки и нейрофибриллярные сплетения) ⁴⁸ . Несколько исследований показали, что поражения, вызванные АГ, и БА могут иметь аддитивный или синергетический эффект и вызывать более серьезные когнитивные нарушения, чем любой из этих процессов по отдельности ¹⁶ .

Несколько патологоанатомических исследований также сообщили о большем атеросклерозе сосудов головного мозга у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой без деменции, что связано с увеличением количества амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков ^{49, 50} .Кроме того, сообщалось о повышенном количестве амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в головном мозге пациентов с гипертонией ⁵¹ . β-амилоид (Aβ), пептид, участвующий в патогенезе AD, повышен в крови пациентов с VCI и потенциально может способствовать сосудистой недостаточности и повреждению белого вещества ^{52, 53} . Кроме того, повышение диастолического артериального давления в среднем возрасте связано с увеличением риска БА и снижением уровня Aβ в плазме спустя десятилетия ⁵⁴ , что позволяет предположить, что сосудистая дисфункция, вызванная HTN, может ингибировать перенос сосудов мозга Aβ в плазму.HTN взаимодействует с Apoε4, способствуя отложению амилоида у здоровых людей, что предполагает взаимодействие между сосудистыми и генетическими факторами в повышении восприимчивости к AD ⁵¹ . Пациенты с АГ и повышенными биомаркерами АД имеют повышенную атрофию серого вещества, что позволяет предположить, что АГ может усугублять повреждение серого вещества в ⁵⁵ АД.

Экспериментальные исследования также подтверждают взаимодействие между HTN и Aβ. В моделях AD на мышах Aβ ослабляет функциональную гиперемию и зависимое от эндотелия расширение сосудов посредством механизмов, включающих производные от NOx2 ROS ^56-58 .Однако, в отличие от AngII, сосудистые эффекты Aβ требуют рецептора скавенджера и «рецептора» Aβ CD36 ⁵⁹ . Возможно, что гипертензия и Aβ оказывают аддитивное или синергетическое патогенное действие на цереброваскулярную функцию. В соответствии с этой гипотезой, отложение Aβ в головном мозге увеличивается у мышей с гипертензией ⁶⁰ , эффект, приписываемый ингибированию периваскулярного и трансваскулярного клиренса Aβ, вторичного по отношению к сосудистой дисфункции и повреждению (). HTN может также способствовать переносу Aβ из крови в мозг через рецептор продвинутых продуктов гликирования (RAGE) ⁶¹ .Церебральная гипоксия-ишемия, которая может возникать при HTN, также может способствовать опосредованному β-секретазой расщеплению β-амилоида от его белка-предшественника и увеличивает нагрузку на мозг Aβ ^{62, 63} .

Взаимодействие между HTN и AD

HTN увеличивает отложение Aβ и может усугубить цереброваскулярную дисфункцию, вызванную Aβ. HTN может ухудшать сосудистый клиренс Aβ и увеличивать его отщепление от белка-предшественника амилоида (APP). Оба эти эффекта могут привести к увеличению концентрации Aβ в паренхиме мозга и кровеносных сосудах, усугубляя сопутствующую сосудистую и синаптическую дисфункцию.

Эти наблюдения в совокупности предполагают, что HTN может способствовать развитию AD через несколько механизмов (). Во-первых, HTN может ухудшить сосудистый клиренс пептида, увеличивая накопление Aβ в головном мозге и сосудах. Во-вторых, HTN может увеличивать отщепление Aβ от белка-предшественника амилоида. Оба эти эффекта могут привести к увеличению концентрации Aβ в паренхиме мозга и кровеносных сосудах, усугубляя сопутствующую сосудистую и синаптическую дисфункцию. Если оставить в стороне предположения, наше понимание АГ и АД у человека далеко не полное, и, следовательно, взаимосвязь между этими двумя состояниями еще менее понятна.Тем не менее, поскольку патологические процессы, лежащие в основе БА, начинаются за десятилетия до их клинического проявления ⁶⁴ , АГ, вероятно, будет проявлять свои эффекты в пресимптоматической фазе заболевания, что подчеркивает необходимость ранней диагностики и терапии.

Лечение АГ и профилактика инсульта и деменции

Национальная образовательная программа по высокому кровяному давлению (NHBPEP) Национального института сердца, легких и крови, представленная более 40 лет назад, привела к значительным успехам в информировании населения и лечении HTN.Эта весьма успешная программа способствовала снижению на 70–80% заболеваемости, связанной с АГ, в основном сердечными приступами и инсультами ¹ . Влияние контроля АГ на частоту инсульта действительно существенно, и на каждые 10 мм рт. Ст. Снижение систолического артериального давления снижает риск инсульта на 1/3 ² .

Влияние лечения АГ на ИКС было труднее оценить ⁶⁵ , и до сих пор ведутся споры о том, приводит ли контроль АГ к лучшему когнитивному результату, например.g., ссылки ^{10, 65} , за исключением профилактики постинсультного слабоумия ³ . Некоторые исследования показали когнитивную пользу от снижения артериального давления, особенно у молодых и пожилых людей, например, PROGRESS, HYVET, SHEP, SYST-EUR, тогда как другие исследования не показали, например, SCOPE, ADVANCE, PRoFESS (см. Ссылку ^{10 , 65} для обзора). Ни один конкретный класс антигипертензивных средств не был последовательно признан более эффективным ³ . Ограничениями всех этих исследований были короткий период наблюдения, низкий уровень заболеваемости деменцией, отсутствие учета совместного лечения и неоднородность когнитивной оценки, среди прочего ^{3, 65} .Несмотря на разногласия, недавнее заявление Американской кардиологической ассоциации настоятельно рекомендует снижение артериального давления у пациентов, перенесших инсульт (класс I, уровень доказательности B), и поощряет лечение более молодых из пожилых людей (класс IIa, уровень доказательности B). ) ³ . Степень снижения артериального давления остается неопределенной, но есть свидетельства того, что более агрессивное снижение может привести к большему улучшению церебральной перфузии ¹⁷ . Порог артериального давления для начала лечения еще не определен.Данные Гонолулуской кардиологической программы / Исследования старения в Азии в Гонолулу показывают, что 17% случаев деменции в пожилом возрасте связаны с уровнями систолического давления в среднем от 120 до 140 мм рт. Ст. ⁶⁶ . Аналогичным образом, прогрессирующее снижение когнитивных функций было зарегистрировано для артериального давления между 120–140 мм рт. Ст. ⁶⁷ , что является аргументом в пользу начала лечения при уровнях артериального давления до гипертонии.

Лечение, направленное на окислительный стресс, долгое время считалось лечением АГ и связанных с ней осложнений ⁶⁸ , но было трудно разработать агенты, которые пересекают ГЭБ и эффективно снижают окислительный стресс в головном мозге ⁶⁹ .Аналогичным образом, эпидемиологические исследования не показали положительного влияния пищевых антиоксидантов на деменцию в пожилом возрасте, например, ref ⁷⁰ . Ингибиторы НАДФН-оксидазы были бы ценными, и существует большой интерес к разработке агентов, которые могут быть использованы при сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях головного мозга ⁶⁹ . С другой стороны, связь между АГ и БА дает ключ к разгадке потенциальных терапевтических вмешательств, которые могут принести пользу обоим заболеваниям. Антагонисты кальциевых каналов и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы увеличивают удаление Aβ из мозга и защищают от когнитивной дисфункции на моделях мышей ^{71, 72} .Система ренин-ангиотензин представляет особый интерес в свете наблюдения, что активность ангиотензинпревращающего фермента увеличивается у пациентов с AD и что этот фермент может разрушать Aβ, но есть много нерешенных проблем ⁷² . Тем не менее, эти доклинические наблюдения повышают возможность использования специфических средств, снижающих артериальное давление, у пациентов с АГ с риском развития БА. Более того, диетические вмешательства и упражнения оказались многообещающими, а также будут полезны в качестве основного или вспомогательного терапевтического подхода ⁷³ .

Выводы

Фактические данные, рассмотренные в этой статье, показывают, что, несмотря на огромные успехи в борьбе с ее влиянием на заболеваемость и смертность, по-прежнему остается одним из наиболее распространенных и разрушительных заболеваний с широкими последствиями для здоровья во всем мире. АГ оказывает глубокое воздействие на мозг и в значительной степени способствует развитию инсульта и слабоумия — широко распространенных заболеваний, которые, по прогнозам, в ближайшие десятилетия окажут еще большее влияние на здоровье населения из-за старения населения.Крупные и мелкие сосуды головного мозга стали ключевыми мишенями для АГ, что привело к патологическому изменению сосудистой стенки, нарушению жизненно важных гемодинамических реакций, регулирующих перфузию головного мозга, и нарушению проницаемости ГЭБ, что привело к серьезным изменениям в микросреде мозга. Хотя оксидативный стресс и воспаление являются важными факторами в патогенезе этих явлений, клеточные и молекулярные основы восприимчивости белого вещества к АГ и другим цереброваскулярным факторам риска полностью не выяснены и представляют собой плодотворную область будущих исследований.Сосудистые изменения, вызванные АГ, не только увеличивают восприимчивость мозга к ишемически-гипоксическим повреждениям в уязвимых областях белого вещества, но также способствуют проявлению невропатологии БА. Осознание того, что АГ оказывает влияние на БА, представляет собой серьезный отход от традиционных взглядов на патогенез БА, болезни, в которой сосудистые факторы, как считалось, не играли роли ¹⁶ . Однако наше понимание взаимодействия АГ и БА в лучшем случае является рудиментарным, и необходимо многое узнать о сосудистой биологии их соответствующих эффектов на сосудистую сеть головного мозга и, как следствие, когнитивных воздействий.В то время как современные подходы к лечению гипертонии резко снизили частоту инсультов и смертность, роль контроля артериального давления в профилактике деменции в пожилом возрасте оценить труднее. Остаются вопросы о пороге артериального давления для начала терапии, продолжительности лечения и снижении артериального давления, необходимом для получения максимальной пользы и снижения рисков. Однако, каким бы ни было влияние на познавательные способности, большие преимущества для общего состояния здоровья, обеспечиваемые контролем артериального давления, оправдывают раннее и агрессивное вмешательство.Немедикаментозные стратегии, основанные на диете и физических упражнениях, могут быть особенно полезны для молодых пациентов, которым предстоит лечение на всю жизнь.

МРТ-тесты с отслеживанием движения выявляют новых предвестников инсульта у людей с общим нарушением сердечного ритма

Инсульт — частое и опасное осложнение фибрилляции предсердий. Но прогнозирование того, кто из примерно шести миллионов американцев с а-фиброзом находится в группе повышенного риска, давно ставит перед врачей задачу сопоставить риск инсульта с серьезными побочными эффектами, вызванными пожизненной терапией варфарином и другими антикоагулянтами.

Теперь исследователи из Джона Хопкинса, выполняющие сложные исследования движения при МРТ-сканировании сердца, обнаружили, что определенные измененные функции в левом предсердии — одной из четырех камер сердца — могут сигнализировать о риске инсульта у людей с а-фибриллятором и, возможно, без него. . Техника визуализации сочетает в себе стандартные МРТ-сканирование с программным обеспечением для отслеживания движения, которое анализирует движение сердечной мышцы.

Сообщая 27 апреля в журнале Американской кардиологической ассоциации , исследователи говорят, что специализированные тесты могут проложить путь к более точным моделям оценки риска и более точному лечению с наиболее высокой вероятностью инсульта.По словам исследователей, в нынешних рекомендациях по оценке риска этот риск недооценивается примерно у 12 процентов людей с фибрилляцией кишечника, которым было бы полезно профилактическое лечение антикоагулянтами. В то же время, добавляют исследователи, предотвращение чрезмерного лечения пациентов из группы низкого риска предотвратит редкие, но часто разрушительные кровотечения в мозг, которые возникают как побочный эффект разжижителей крови.

По словам исследовательских групп, результаты исследования также ставят под сомнение текущую клиническую догму о том, что хаотическое биение верхних камер сердца во время фибрилляции Am12 способствует образованию тромба, который вызывает инсульт.Эта точка зрения, говорит команда, не может объяснить, почему у многих людей с фибрилляцией предсердий никогда не бывает инсульта и почему у многих с фибрилляцией предсердий в анамнезе нет доказательств аномальных ритмов в течение месяца до инсульта.

«Наше исследование предполагает, что определенные особенности верхней левой камеры сердца, которые легко увидеть на МРТ сердца, могут быть тем дымовым пистолетом, который нам нужен, чтобы отличить пациентов с низким риском от пациентов с высоким риском», — говорит ведущий исследователь и специалист по сердечному ритму Хироши Асикага. М.Доктор философии, доцент кафедры медицины и биомедицинской инженерии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.

Исследователи говорят, что именно подавленная функция и измененная анатомия левого предсердия вызывают инсульт, остается неясным, но говорят, что у них есть основания полагать, что эти особенности отражают более вялый кровоток, который приводит к образованию сгустков и провоцирует инсульт.

«Наши наблюдения показывают, что нарушение функции левого предсердия сердца может привести к инсульту независимо от самого нарушения сердечного ритма», — говорит соисследователь Жоао Лима, М.D., профессор медицины и радиологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и директор отделения сердечно-сосудистой визуализации в больнице Джона Хопкинса. «Это означает, что люди с нарушенной функцией в левой верхней части сердца могут подвергаться риску инсульта, с фибрилляцией предсердий или без нее».

«Может быть, когда дело доходит до риска инсульта и инфибрилляции легких, мы все время преследовали не того парня», — говорит Асикага. «Может быть, фибрилляция предсердий сама по себе не настоящая виновница, а дисфункция левого предсердия — настоящий злодей.Это возможность, которую мы должны рассмотреть и рассмотрим в предстоящем исследовании «.

Новые результаты основаны на анализе записей 169 пациентов Джона Хопкинса в возрасте от 49 до 69 лет с фибрилляцией предсердий, которым делали МРТ сердца перед выполнением минимально инвазивной процедуры по сжиганию или удалению небольших участков ткани сердца, которые запускают аберрантный ритм. . Восемнадцать пациентов перенесли незначительный или большой инсульт перед абляцией.

Используя улучшенную визуализацию движения, исследователи сравнили изображения сердец пациентов, перенесших инсульт, с изображениями сердец, не перенесших инсульта, отметив несколько заметных различий.

Во-первых, левое предсердие пациентов, перенесших инсульт, значительно снизило способность выводить кровь в нижнюю часть сердца, в среднем на 35 процентов в минуту у пациентов с инсультом, по сравнению с 46 процентами среди пациентов без инсульта. Кроме того, левое предсердие было больше и расширено у пациентов, перенесших инсульт, средний объем составлял 52 миллилитра на квадратный метр у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению с 44 у пациентов без инсульта. Наконец, левое предсердие пациентов, перенесших инсульт, в целом имело худшую способность растягиваться и отскакивать с каждым ударом сердца, а это означает, что сердечная мышца в этой области сердца не была такой эластичной и не способной выдерживать нагрузку.Взятые вместе, говорят исследователи, эти особенности указывают на то, что пациенты, перенесшие инсульт, имели подавленную функцию и более медленный обмен крови в этой части сердечной мышцы.

Следующим шагом исследовательская группа планирует проверить прогностическую ценность этого подхода к визуализации у пациентов с фибрилляцией предсердий и без них, внимательно следить за ними и отслеживать их риск инсульта с течением времени.

Среди других исследователей Джона Хопкинса, участвовавших в исследовании, были Юко Иноуэ, Абдулла Алисса, Ирфан Хуррам, Котаро Фукумото, Мохаммадали Хабиби, Бхарат Амбеле-Венкатеш, Стефан Циммерман, Саман Назарян, Рональд Бергер и Хью Калкинс.

Работа была поддержана Philips Healthcare, Фондом сердечно-сосудистых исследований Magic That Matters, Мемориальным фондом Уэхара в Японии, Boston Scientific, Фондом Грюнвальда, Фондом Роз и Марвина Х. Вайнеров и семьи и Фондом семьи Кьярамонте.

МРТ-тестов с отслеживанием движения выявляют новые предвестники инсульта у людей с обычным нарушением сердечного ритма — ScienceDaily

Инсульт — частое и опасное осложнение фибрилляции предсердий.Но прогнозирование того, кто из примерно шести миллионов американцев с а-фиброзом находится в группе повышенного риска, давно ставит перед врачей задачу сопоставить риск инсульта с серьезными побочными эффектами, вызванными пожизненной терапией варфарином и другими антикоагулянтами.

Теперь исследователи из Джона Хопкинса, выполняющие сложные исследования движения при МРТ-сканировании сердца, обнаружили, что специфические измененные функции в левом предсердии — одной из четырех камер сердца — могут сигнализировать о риске инсульта у людей с а-фиброзом и, возможно, без него. Это.Техника визуализации сочетает в себе стандартные МРТ-сканирование с программным обеспечением для отслеживания движения, которое анализирует движение сердечной мышцы.

Сообщается от 27 апреля в журнале Американской кардиологической ассоциации , исследователи говорят, что специализированные тесты могут проложить путь к более точным моделям измерения риска и более точной терапии среди с наиболее высокой вероятностью инсульта. По словам исследователей, в нынешних рекомендациях по оценке риска этот риск недооценивается примерно у 12 процентов людей с фибрилляцией кишечника, которым было бы полезно профилактическое лечение антикоагулянтами.В то же время, добавляют исследователи, предотвращение чрезмерного лечения пациентов из группы низкого риска предотвратит редкие, но часто разрушительные кровотечения в мозг, которые возникают как побочный эффект разжижителей крови.

Результаты исследования, по словам исследовательских групп, также ставят под сомнение текущую клиническую догму о том, что хаотическое биение верхних камер сердца во время фибрилляции Am12 способствует образованию тромба, который вызывает инсульт. Эта точка зрения, говорит команда, не может объяснить, почему у многих людей с фибрилляцией предсердий никогда не бывает инсульта и почему у многих с фибрилляцией предсердий в анамнезе нет доказательств аномальных ритмов в течение месяца до инсульта.

«Наше исследование предполагает, что определенные особенности верхней левой камеры сердца, которые легко увидеть на МРТ сердца, могут быть тем« дымящимся пистолетом », который нам нужен, чтобы отличить пациентов с низким риском от пациентов с высоким риском», — говорит ведущий исследователь и специалист по сердечному ритму Хироши Асикага. , Доктор медицинских наук, доцент кафедры медицины и биомедицинской инженерии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.

Исследователи говорят, что именно подавленная функция и измененная анатомия левого предсердия вызывают инсульт, остается неясным, но говорят, что у них есть основания полагать, что эти особенности отражают более вялый кровоток, который приводит к образованию сгустков и провоцирует инсульт.

«Наши наблюдения показывают, что изменение функции левого предсердия сердца может привести к инсульту независимо от самого нарушения сердечного ритма», — говорит соисследователь Жоао Лима, доктор медицины, профессор медицины и радиологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. и директор отделения сердечно-сосудистой визуализации в больнице Джона Хопкинса. «Это означает, что люди с нарушенной функцией в левой верхней части сердца могут подвергаться риску инсульта с фибрилляцией предсердий или без нее.«

«Может быть, когда дело доходит до риска инсульта и инфаркта миокарда, мы все время преследовали не того парня», — говорит Асикага. «Возможно, фибрилляция предсердий сама по себе не является реальной причиной, а дисфункция левого предсердия — настоящий злодей. Это возможность, которую мы должны рассмотреть и будем рассматривать в предстоящем исследовании».

Новые результаты основаны на анализе записей 169 пациентов Джона Хопкинса в возрасте от 49 до 69 с фибрилляцией предсердий, которым делали МРТ сердца перед минимально инвазивной процедурой выжигания или абляции небольших участков ткани сердца, вызывающих срабатывание триггера. аберрантный ритм.Восемнадцать пациентов перенесли незначительный или большой инсульт перед абляцией.

Используя улучшенную визуализацию движения, исследователи сравнили изображения сердец пациентов, перенесших инсульт, с изображениями сердец, не перенесших инсульта, отметив несколько заметных различий.

Во-первых, левое предсердие пациентов, перенесших инсульт, значительно снизило способность выводить кровь в нижнюю часть сердца, в среднем на 35 процентов в минуту у пациентов с инсультом, по сравнению с 46 процентами среди пациентов без инсульта.Кроме того, левое предсердие было больше и более расширено у пациентов, перенесших инсульт, средний объем составлял 52 миллилитра на квадратный метр у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению с 44 у пациентов без инсульта. Наконец, левое предсердие пациентов, перенесших инсульт, в целом имело худшую способность растягиваться и отскакивать с каждым ударом сердца, а это означает, что сердечная мышца в этой области сердца не была такой эластичной и не способной выдерживать напряжение. В совокупности, по словам исследователей, эти особенности указывают на то, что пациенты, перенесшие инсульт, имели подавленную функцию и более медленный обмен крови в этой части сердечной мышцы.

Группа исследователей планирует проверить прогностическую ценность этого метода визуализации у пациентов с фибрилляцией предсердий и без них, внимательно следить за ними и отслеживать риск инсульта с течением времени.

Интерлейкин-1 и инсульт: биомаркер, предвестник повреждения и терапевтическая цель — FullText — Цереброваскулярные заболевания 2011, Vol. 32, № 6

Аннотация

Установлено, что воспаление способствует цереброваскулярным заболеваниям.Факторы риска инсульта включают множество состояний, связанных с хроническим или острым воспалением, а воспалительные изменения в головном мозге после цереброваскулярных событий влияют на исход экспериментальных исследований, данные клинических исследований постоянно растут. Мозг чрезвычайно восприимчив к воспалительной реакции, но резидентная глия, эндотелиальные клетки и нейроны могут вызывать выраженный воспалительный ответ на инфекцию или травму. Недавние открытия подчеркивают важность периферических иммунных клеток и воспалительных молекул при различных заболеваниях центральной нервной системы, включая инсульт.Воспалительный цитокин, интерлейкин-1 (IL-1), играет ключевую роль как в местном, так и в системном воспалении и является ключевым фактором периферических и центральных иммунных ответов на инфекцию или травму. Ингибирование IL-1 имеет положительные эффекты в различных экспериментальных парадигмах острого повреждения головного мозга и является многообещающей клинической мишенью при инсульте. Мы предполагаем, что блокада IL-1 может быть терапевтически полезной при некоторых заболеваниях, которые являются факторами риска инсульта, и уже есть значительные доклинические и клинические доказательства того, что ингибирование IL-1 антагонистом рецептора IL-1 может быть полезным в лечение острого инсульта.

© 2011 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Инсульт является ведущей причиной неврологической инвалидности во всем мире и одной из основных причин смерти. Несмотря на более широкое использование тромболизиса (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, rtPA) при остром ишемическом инсульте, все еще существует большая неудовлетворенная потребность в медицине, поскольку rtPA применим только к ограниченному кругу пациентов. Отсутствие новых методов лечения не из-за недостатка усилий; более сотни возможных методов лечения прошли клинические испытания, но на сегодняшний день безуспешно.Возможные причины такого плохого перевода обсуждались на Круглом столе ученых и представителей индустрии инсульта (STAIR) в 1999 г. [1]. Выполнялось несколько рекомендаций STAIR, в основном клинических. Самые последние руководящие принципы, опубликованные в 2009 году [2], были разработаны в ответ на отказ от средства улавливания свободных радикалов NXY-059. Многие считали, что это многообещающее лечение удовлетворяет всем первоначальным критериям STAIR, однако в клинике оно не показало эффективности. Результатом этого была STAIR VI, и несколько других публикаций подчеркнули необходимость более тщательной проверки доклинических исследований инсульта.Это было подтверждено систематическим обзором и метаанализом доклинических вмешательств, где повышенная экспериментальная строгость показывает более низкую эффективность.

Единственным исключением является антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1Ra), как описано Banwell et al. [3], в 2009 году. Несмотря на опасения по поводу некоторых интерпретаций, сделанных в этой статье [4], поскольку качество эксперимента, как считается, повысилось, повысилась и эффективность IL-1Ra. Таким образом, IL-1 является очень многообещающей мишенью для лечения инсульта.

ИЛ-1 и острое повреждение головного мозга

ИЛ-1 является установленным медиатором воспаления и повреждений при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) в экспериментальных исследованиях.Семейство IL-1 состоит из трех основных лигандов, агонистов IL-1α и IL-1β и эндогенного антагониста IL-1Ra. На сегодняшний день большинство исследований повреждения ЦНС сосредоточено на IL-1β. Недавние данные начали подчеркивать важность IL-1α, включая его роль в качестве ключевого медиатора стерильного воспаления [5], но это относится в основном к периферии. Поэтому, если специально не указано иное, термин IL-1 в этом обзоре используется для обозначения IL-1β.

Ранние сообщения показали, что IL-1 быстро активируется в головном мозге после различных форм экспериментального повреждения мозга, которое связано с множественными воспалительными изменениями [6,7].Внутрицеребровентрикулярная [8] или внутрипаренхимальная [9] инъекция IL-1 грызунам вызывает инфильтрацию нейтрофилов, повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), астроглиоз и неоваскуляризацию. Блокада действия IL-1 с помощью рекомбинантного IL-1Ra снижает повреждение головного мозга при очаговой ишемии головного мозга, травматических и эксайтотоксических повреждениях у грызунов, определяя эндогенный IL-1 как важный медиатор экспериментального повреждения мозга [10]. Роль IL-1 была подтверждена многими последующими исследованиями с использованием трансгенных животных (для большинства членов семейства IL-1 существуют мыши с нокаутом) или путем блокирования продукции и / или действий IL-1.Например, ишемическое повреждение головного мозга заметно снижается у мышей с дефицитом IL-1α / β (- / -) [11,12], селективное антитело к IL-1β снижает ишемическое повреждение после временной окклюзии средней мозговой артерии (MCAo) у крыс [ 13], а ингибиторы каспазы-1 (которые предотвращают процессинг и высвобождение IL-1) уменьшают повреждение головного мозга при очаговой церебральной ишемии [14,15,16]. Точно так же ингибиторы каспазы-1 являются защитными в экспериментальных моделях субарахноидального кровотечения (САК) и предотвращают нейрогенный отек легких после САК [17,18].Ингибирование нейрональной инфламмасомы NLRP1 (которая участвует в процессинге и высвобождении IL-1 посредством активации каспазы-1) улучшает исход после инсульта, травмы или повреждения спинного мозга [19,20,21]. Дальнейшее подтверждение роли IL-1 в инсульте происходит из наблюдений, что полиморфизм генов IL-1 или IL-1Ra связан с измененной восприимчивостью к инсульту, атеросклерозу сонных артерий и внутричерепному кровоизлиянию у людей [22,23,24,25,26 , 27].

Механизмы действия IL-1 при воспалении ЦНС после инсульта

Механизмы действия IL-1 на нейровоспаление в ответ на инсульт сложны.Исследования in vivo и in vitro на животных показывают, что все резидентные клетки мозга и вторгающиеся иммунные клетки, которые участвуют в инсульте, могут продуцировать и / или отвечать на IL-1 (см. [28] для обзора). Некоторые из этих исследований предполагают новые механизмы действия IL-1, которые, возможно, могут происходить независимо от классических рецепторов IL-1 и сигнальных путей, хотя это требует дальнейшего изучения.

IL-1 действует через свой функциональный рецептор 1 типа, IL-1R1, который экспрессируется всеми клетками мозга, за исключением микроглии [29], и рекрутирует дополнительный белок (IL-1RAcP) для передачи сигналов (рис.1). IL-1RAcP увеличивает аффинность связывания IL-1 с IL-1R1 [30,31] и привлекает нижестоящие адаптерные белки, такие как фактор миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) и киназы, ассоциированные с IL-1R (IRAK) [32 , 33]. IL-1RAcP конститутивно экспрессируется по всему мозгу как нейронами, так и астроцитами [34]. Недавно идентифицированная изоформа, IL-1RAcPb, по-видимому, экспрессируется исключительно нейронами [35]. IL-1RAcPb не опосредует канонические ответы IL-1, но модулирует экспрессию нейрональных генов и индуцированные IL-1 нейровоспалительные ответы [35].В нейронах IL-1 вызывает быстрые электрофизиологические и лихорадочные ответы (в течение нескольких минут) зависимым от IL-1R1 и MyD88 образом, который опосредуется активацией церамида и Src независимо от экспрессии генов [36,37,38]. Нейромодулирующий эффект IL-1, по-видимому, сильно зависит от дозы; более низкие концентрации вызывают деполяризацию, а более высокие концентрации вызывают гиперполяризацию и ингибирование синаптической передачи [39]. IL-1 также регулирует фосфорилирование рецептора N-метил- D -аспарагиновой кислоты (NMDA), приток кальция и опосредует эксайтотоксичность [40,41,42].Второй рецептор IL-1 типа 2, IL-1R2, не имеет внутриклеточного домена и, как полагают, действует в первую очередь как растворимый рецептор-ловушка.

Рис. 1

Механизмы и блокада действия ИЛ-1. IL-1 оказывает множественное воздействие на разные типы клеток через IL-1R1 как на периферии, так и на ЦНС. Как ключевые медиаторы воспаления, как IL-1α, так и IL-1β индуцируют экспрессию различных воспалительных цитокинов, молекул адгезии и множества других воспалительных веществ. В мозге в ответ на травму или инфекцию эти процессы приводят к изменению проницаемости ГЭБ, глиальной пролиферации и привлечению резидентных и переносимых кровью воспалительных клеток.Через свои нейрональные действия IL-1 влияет на несколько физиологических процессов, таких как синаптическая пластичность, нейрональная активность или формирование памяти, но также может опосредовать патологические действия, такие как эксайтотоксичность. При заболевании воспалительные и нейрональные реакции, опосредованные IL-1, могут приводить к повреждению нейронов. Было показано, что вмешательства против связывания IL-1 с его рецептором (путем нейтрализации антител, ловушки IL-1 или IL-1RA) или сигнальных каскадов IL-1 обеспечивают нейрозащиту в моделях множественных повреждений головного мозга.Подробную информацию смотрите в тексте.

IL-1 не токсичен напрямую для здоровых нейронов in vitro или in vivo, но, по-видимому, вызывает гибель нейронов косвенно, воздействуя на астроциты и эндотелиальные клетки головного мозга. IL-1 активирует астроциты через IL-1R1 и сигнальные пути классической митоген-активируемой киназы (MAPK) / ядерного фактора-каппа B (NF-ĸB) [43], что приводит к продукции нейротоксических, нейропротекторных и воспалительных медиаторов, включая IL-6, фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и различные хемокины, влияющие на воспаление ЦНС.IL-1 также вызывает астроглиоз, важный клеточный ответ на образование глиальных рубцов [44]. Однако индуцированный ИЛ-1 астроглиоз также сопровождается повышенной активностью астроцитарной матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), которая может индуцировать или способствовать гибели нейронов [45].

Эндотелий головного мозга является основной мишенью для IL-1. IL-1 активирует эндотелиальные клетки мозга посредством связывания с IL-1R1 и активации путей MAPK / NF-ĸB, что приводит к эндотелиальной экспрессии молекулы межклеточной адгезии (ICAM) -1 и молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1 и высвобождению различных хемокины, включая CXCL1, что, в свою очередь, приводит к адгезии / инфильтрации нейтрофилов [46].Внутрицеребровентрикулярное введение ИЛ-1 у мышей вызывает активацию цереброваскулярного эндотелия, что приводит к инфильтрации лейкоцитов, которая ингибируется селективной делецией ИЛ-1R1 в эндотелии [47]. IL-1 также активирует эндотелий головного мозга, вызывая разрушение плотных контактов эндотелия, что приводит к потере целостности ГЭБ [41], что может влиять на рекрутирование нейтрофилов в ткань мозга и последующее повреждение нейронов. IL-1 также является мощным индуктором нейрональных хемокинов, которые могут влиять на локальные ответы микроглии и острый нейровоспалительный ответ [48].Таким образом, IL-1 может опосредовать центральную воспалительную реакцию посредством воздействия на все клетки мозга. Однако вклад каждого клеточного ответа будет варьироваться во времени и пространстве в зависимости от природы / тяжести повреждения и основного воспалительного статуса человека.

Роль IL-1 в системном воспалительном заболевании и сопутствующих заболеваниях при инсульте

У людей несколько, казалось бы, несвязанных «аутовоспалительных» заболеваний, которые проявляются на периферии, можно эффективно лечить нейтрализацией IL-1β или IL-1R1 блокада.К ним относятся подагра, остеоартрит, диабет 2 типа и сердечная недостаточность после инфаркта миокарда [49,50,51]. Системные воспалительные заболевания, характеризующиеся рецидивирующими лихорадками, лейкоцитозом, анемией и повышенным содержанием белков острой фазы, связаны с активностью IL-1 [52]. IL-1 является важным эндогенным пирогеном и вызывает множественные вегетативные реакции, включая активацию симпатической нервной системы и оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), высвобождение вазопрессина и повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений [53,54, 55,56].

Растущее количество данных также указывает на то, что IL-1 играет важную роль в нескольких состояниях, которые являются общими факторами риска цереброваскулярных заболеваний (рис. 2). Основные причинные факторы инсульта включают атеросклероз, гипертонию, диабет, ожирение и инфекции, все из которых, как известно, связаны с хроническим или острым воспалением [57,58]. Ключевая роль инфламмасомы NLRP3, которая опосредует активацию каспазы-1 и процессинг и высвобождение IL-1β, была недавно подтверждена на экспериментальных моделях ожирения и атеросклероза [59,60].Прием пищи с высоким содержанием жиров имеет множество провоспалительных эффектов и является ключевым фактором развития атеросклероза и ожирения. Пальмитат (насыщенная жирная кислота) индуцирует активацию инфламмасомы NLRP3 и нарушает передачу сигналов инсулина в некоторых тканях-мишенях, снижая толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину [61]. Точно так же IL-1 регулирует множественные атерогенные процессы, вызванные кормлением мышей рационами с высоким содержанием жиров. Избирательная потеря передачи сигналов IL-1 снижает количество бляшек и кровяное давление у мышей ApoE — / — × IL-1R1 — / — (двойной нокаут), получавших пищу с высоким содержанием жира [62].

Рис. 2

Роль ИЛ-1 при системных воспалительных заболеваниях и инсульте. Травма, инфекция, диета с высоким содержанием жиров и другие метаболические изменения могут индуцировать экспрессию IL-1α, IL-1β и могут управлять активацией инфламмасом и процессингом / высвобождением IL-1β. Неразрешенное воспаление может привести к хроническим воспалительным заболеваниям, некоторые из которых, такие как атеросклероз, ожирение или диабет, связаны с системными воспалительными изменениями и способствуют развитию инсульта. Хронические воспалительные заболевания связаны с индукцией медиаторов воспаления, воспалением сосудов, активацией различных субпопуляций лейкоцитов и тромбоцитов на периферии.Системное воспаление связано с активацией сосудов и глии, которая активирует и делает мозг восприимчивым к последующему цереброваскулярному событию. После инсульта центральные и периферические ИЛ-1 и другие провоспалительные цитокины способствуют повреждению нейронов и общему исходу. Подробную информацию смотрите в тексте.

Атеросклероз и ожирение являются независимыми факторами риска инсульта, но до недавнего времени было неясно, могут ли одни только эти хронические периферические состояния вызывать воспалительные изменения в головном мозге.Мы подтвердили, что атерогенная диета вызывает активацию микроглии и сосудов в паренхиме головного мозга, что приводит к инфильтрации лейкоцитов в сосудистое сплетение у мышей ApoE — / — (у которых развивается атеросклероз в ответ на питание с высоким содержанием жиров) при отсутствии любая экспериментальная черепно-мозговая травма [63]. Нейровоспалительные изменения также наблюдались у старых, страдающих ожирением и атеросклеротических тучных крыс (которые имеют естественную мутацию рецептора лептина). Кроме того, мы обнаружили усиление воспаления в головном мозге с помощью позитронно-эмиссионной томографии у небольшой группы пациентов с риском инсульта (множественные факторы риска инсульта и хронически повышенный C-реактивный белок; CRP), но без каких-либо неврологических симптомов или травм головного мозга. обнаруживается с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [63].

Вклад IL-1 в вызванное атерогенной диетой воспаление мозга у мышей подтверждается заметным снижением инфильтрации лейкоцитов, активации микроглии и сосудов у мышей ApoE — / — × IL-1R1 — / -, получавших пищу с высоким содержанием жира, по сравнению к IL-1-чувствительному ApoE — / — животных [неопубликов. данные].

Помимо того, что IL-1 вносит свой вклад в хроническое воспалительное заболевание, которое способствует риску инсульта, он также может играть ключевую роль в острых системных воспалительных заболеваниях, таких как инфекция. Экспериментально это подтверждается данными, показывающими, что периферическое введение липополисахарида (ЛПС) или ИЛ-1 усугубляет гибель нейронов и разрушение ГЭБ в ответ на экспериментальный инсульт у мышей, который предотвращается с помощью ИЛ-1Ra [64].Это обострение ишемического повреждения головного мозга предотвращается истощением нейтрофилов или блокадой ММП-9 [64,65]. IL-1 является мощным индуктором активации сосудов, и нейтрофилы также очень чувствительны к IL-1. Системные эффекты IL-1 на усиление распада ГЭБ после инсульта могут быть объяснены повышенным рекрутированием нейтрофилов в ишемическое полушарие, где распад белков плотных контактов стимулируется ММП-9, полученным из нейтрофилов [64,65]. IL-1 также усиливает острофазовые ответы и экспрессию хемокинов CXC после экспериментального инсульта у мышей [64].IL-1, продуцируемый локально периваскулярными макрофагами, влияет на цереброваскулярный эндотелий [66], и наши недавние данные показывают, что тромбоциты являются важным источником IL-1α, который способствует активации сосудов и привлечению нейтрофилов в мозг [67].

Результаты, представленные выше, показывают, что ИЛ-1 периферического происхождения является ключевым фактором нескольких общих факторов риска инсульта, а также вносит непосредственный вклад в острое повреждение головного мозга, которое усугубляется системными воспалительными состояниями.

Инфекция и инсульт: роль IL-1 и других провоспалительных медиаторов?

Инфекции до или после инсульта связаны с плохим исходом у пациентов [57,58]. Существует несколько потенциальных механизмов, посредством которых инфекции могут влиять на исход инсульта, например, усиление циркулирующих воспалительных факторов, коагуляция или микрососудистое повреждение головного мозга. Инфекции связаны с повышенной активацией тромбоцитов и повышенной агрегацией тромбоцитов и лейкоцитов у пациентов с инсультом [68].Известно, что IL-1 и другие провоспалительные факторы, такие как IL-6 и TNF-α, полученные из активированных лейкоцитов, способствуют коагуляции [69,70,71,72,73]. В экспериментальной модели хронической системной инфекции повышенное повреждение головного мозга было связано с повышенной агрегацией тромбоцитов и микрососудистым повреждением [74]. Точно так же грипп является значительным фактором риска неблагоприятных исходов при инсульте у человека, и недавнее экспериментальное исследование продемонстрировало повышенное ишемическое повреждение мозга и микрососудистую экспрессию MMP-9 у мышей с гриппозной инфекцией [75,76,77].Оба этих экспериментальных исследования инфекции выявили провоспалительный хемокин CCL5 (который может быть индуцирован IL-1 или интерфероном-γ) в качестве кандидата в медиаторы системных эффектов инфекции на повреждение головного мозга [74,77].

У пациентов с пневмонией развивается системный цитокиновый ответ и наблюдается повышенная концентрация циркулирующего IL-1 [78,79,80], в то время как стерильное повреждение легких, вызванное пневмонией повреждение легких или устойчивость к пневмококковой инфекции, по-видимому, опосредованы IL-1 в экспериментальные модели грызунов [81,82,83].Повышенные концентрации циркулирующего IL-1Ra также связаны с повышенным уровнем инфекции у пациентов с респираторными заболеваниями [79,84,85] и постинсультными инфекциями [86]. Это может указывать на повышение активности ИЛ-1 и снижение защиты хозяина от инфекционных агентов.

Приведенные выше примеры показывают, что IL-1 и другие системные воспалительные факторы могут способствовать влиянию инфекции на ишемическое повреждение головного мозга. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить конкретную роль перекрестных механизмов ИЛ-1 между острыми и хроническими воспалительными состояниями и цереброваскулярными заболеваниями.

ИЛ-1 и иммуносупрессия, индуцированная инсультом

Острое лечение ИЛ-1 может привести к подавлению определенных периферических иммунных ответов. Пациенты реагируют на введение ИЛ-1 множественными эндокринными изменениями, включая секрецию кортизола [87]. Внутрицеребровентрикулярная инфузия фемтомолярных количеств IL-1 грызунам и приматам или увеличение эндогенного IL-1 в головном мозге активирует ось HPA, увеличивает секрецию кортизола и снижает клеточные иммунные ответы, активность NK-клеток, ответ на митоген, а также а также выработка ИЛ-2 лимфоцитами селезенки и крови.Эти эффекты частично зависят от активности симпатической нервной системы и высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) [88,89]. Кортикостероиды могут иметь важное значение для уравновешивания системных эффектов ИЛ-1, поскольку адреналэктомированные мыши демонстрируют повышенную анорексию и смертность в ответ на ИЛ-1 [90]. Воздействие LPS (действует на Toll-подобный рецептор 4, который разделяет несколько общих сигнальных каскадов с IL-1) вызывает временное невосприимчивое состояние клеток к последующей повторной стимуляции LPS, явление, известное как толерантность к эндотоксину.Это происходит за счет дисрегуляции LPS-индуцированного образования комплекса Toll-подобного рецептора 4-MyD88 и активации IRAK-1 в моноцитах [91]. Острое введение эндотоксина у различных видов животных стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола и высвобождение CRH и вазопрессина (AVP) в портальную кровь гипофиза [92]. Неясно, связаны ли иммуносупрессия и инфекции после инсульта напрямую с изменением активности IL-1. Тем не менее, IL-1Ra отменяет индуцированную инсультом периферическую иммуносупрессию у пациентов [93], а также снижает вызванное инсультом повышение уровня кортизола в крови [Smith and Hopkins, pers.общ.].

Современные вмешательства и новые подходы к ингибированию IL-1 при воспалительных заболеваниях

Многочисленные доклинические исследования предложили систему IL-1 в качестве действительной терапевтической мишени при острых и хронических воспалительных заболеваниях и клиническом инсульте. Текущие стратегии нацелены на экспрессию IL-1 с использованием ингибиторов каспазы-1 / NALP3, высвобождение IL-1 с помощью рилонасепта (также известного как ловушка IL-1, димерный рекомбинантный внеклеточный домен IL-1R1 / IL-1RAcP, слитый с человеческим IgG1), канакинумаб и XOMA052 (человеческие IL-1β-специфические блокирующие антитела) и Anakinra (рекомбинантный негликозилированный человеческий IL-1Ra) (см. обзор [94]).

IL-Ra является наиболее передовым терапевтическим подходом на сегодняшний день, поскольку он используется в клинической практике при ревматоидном артрите и других состояниях и изучался в клинических исследованиях ишемического инсульта и САК. Тем не менее, может возникнуть необходимость в разработке дополнительных подходов к блокированию эффектов IL-1 при острых и хронических заболеваниях. Хотя наши фармакокинетические исследования показали стабильные уровни IL-1Ra в течение нескольких часов после периферической (подкожной или внутривенной) инъекции, проникновение в мозг IL-1RA может быть ограничено, а повторное введение для пролонгированного действия может быть очень дорогостоящим с клинической точки зрения.Более того, IL-1Ra не блокирует все действия IL-1 на клетки мозга, включая глию и нейроны [43,95]. Кроме того, индуцированное IL-1 повреждение мозга у мышей IL-1R1 — / — не блокируется центральным введением IL-1Ra [11], что позволяет предположить возможную экспрессию дополнительных специфичных для мозга рецепторов IL-1, на которые не влияет IL. -1Ra. Недавнее исследование показало, что экспрессия гена IL-1R1 регулируется 7 предполагаемыми новыми промоторами, один из которых может приводить к экспрессии укороченного IL-1R1, который может связывать IL-1 для передачи сигналов [96].Эти новые взгляды на регуляцию экспрессии IL-1R1 могут объяснить более ранние наблюдения независимого от IL-1R1 действия IL-1 при инсульте.

Ряд дополнительных подходов к ингибированию IL-1 находится в стадии разработки. Был разработан низкомолекулярный ингибитор рецепторного комплекса IL-1 (RYTVELA), созданный на основе последовательности IL-1RAcP для блокирования IL-1R1 [97]. Его специфичность в отношении IL-1R1 была продемонстрирована [98], и его потенциальное применение при остром нейровоспалении после инсульта еще предстоит определить.Текущая цель в настоящее время состоит в том, чтобы полностью понять механизм сборки рецепторного комплекса с помощью ЯМР-анализа для разработки новых малых ингибиторов. Действительно, трехмерная структура IL-1, связанного с IL-1R2 и IL-1RAcP, недавно была раскрыта [99], но выяснение механизма сборки IL-1R1 и IL-1RAcP будет иметь решающее значение для разработки будущих терапевтических стратегий.

IL-1Ra: соответствие критериям STAIR

Качество экспериментальных исследований инсульта и интерпретация их результатов были предложены как главный фактор неудач нескольких исследований инсульта [100].Критерии STAIR затрагивают несколько важных вопросов и рекомендуют руководящие принципы, касающиеся доклинической разработки нейропротективных и восстановительных лекарств [1,2]. В свете этих рекомендаций IL-1Ra кажется многообещающей терапевтической мишенью при инсульте.

IL-1Ra обладает преимуществами специфичности, отсутствия опасений по поводу безопасности у пациентов и обширных доклинических исследований [4,101,102]. В небольшом клиническом исследовании инсульта 2 фазы IL-1Ra оказался безопасным. Исследование не имело возможности определить эффективность, но клинические результаты были многообещающими [103].IL-1Ra хорошо зарекомендовал себя для лечения ревматоидного артрита, где он безопасен и хорошо переносится [104]. Периферическое введение (однократный болюс с последующей инфузией) IL-1Ra оказывает нейропротекторное действие у крыс после MCAo, а концентрация IL-1Ra в плазме и спинномозговой жидкости достигает терапевтических концентраций, аналогичных таковым у пациентов с SAH, получавших IL-1Ra [105]. Действительно, фармакокинетические свойства IL-1Ra у пациентов с САК в настоящее время хорошо установлены [106]. IL-1Ra, вводимый крысам подкожно, достигает ткани мозга и оказывает нейропротекторное действие после MCAo [107], а внутривенное введение IL-1Ra приводит к концентрациям в спинномозговой жидкости пациентов с SAH, которые являются нейропротективными у грызунов [108].

Эти трансляционные исследования показывают, что IL-1Ra можно безопасно использовать в клинических условиях с предсказанием хорошей эффективности. Помимо внутривенного и подкожного введения (см. Выше), возможность эффективной аэрозольной доставки человеческого IL-1Ra для уменьшения острого воспаления легких была недавно продемонстрирована на мышах [109].

Недавний метаанализ IL-1Ra в доклинических исследованиях показал снижение объема инфаркта в среднем на 38,2% по 16 опубликованным и одному неопубликованным источникам данных [3].Было заявлено, что до настоящего времени не проводились исследования на животных с гипертонией или диабетом и не проверялась эффективность введения более 3 часов [3]. Мы провели серию экспериментов по изучению эффективности IL-1Ra у коморбидных животных. IL-1Ra, вводимый подкожно при реперфузии пожилым тучным крысам и пожилым худым контрольным, приводит примерно к 50% уменьшению объема инфаркта и разрушению ГЭБ после кратковременной MCAo [110]. Подкожная инъекция IL-1Ra также приводит к уменьшению объема инфаркта на 31% у старых тощих крыс при введении с задержкой на 3 часа [Pradillo, unpubl.данные].

В заключение, IL-1RA представляется многообещающей схемой лечения инсульта, и продолжающиеся исследования направлены на усиление имеющихся данных о его терапевтическом потенциале.

Список литературы

1. Рекомендации по стандартам доклинической разработки нейропротективных и восстановительных препаратов.Инсульт 1999; 30: 2752–2758.
2. Fisher M, Feuerstein G, Howells DW, Hurn PD, Kent TA, Savitz SI, Lo EH: Обновление доклинических рекомендаций круглого стола академической индустрии лечения инсульта. Инсульт 2009; 40: 2244–2250.
3. Banwell V, Sena ES, Macleod MR: систематический обзор и стратифицированный метаанализ эффективности антагониста рецептора интерлейкина-1 в моделях инсульта на животных.J Stroke Cerebrovasc Dis 2009; 18: 269–276.
4. Парри-Джонс А., Бутин Н., Денес А., Макколл Б., Хопкинс С., Аллан С., Тиррелл П. Антагонист рецептора интерлейкина-1 в моделях инсульта на животных: справедливое подведение итогов? J Stroke Cerebrovasc Dis 2010; 19: 512–513.
5. Чен С.Дж., Коно Х., Голенбок Д., Рид Г., Акира С., Рок К.Л.: Идентификация ключевого пути, необходимого для стерильной воспалительной реакции, запускаемой умирающими клетками.Природная медицина 2007; 13: 851–856.
6. Джулиан Д., Лахман Л.Б.: Стимуляция интерлейкином-1 пролиферации астроглии после травмы головного мозга. Наука 1985; 228: 497–499.
7. Woodroofe MN, Sarna GS, Wadhwa M, Hayes GM, Loughlin AJ, Tinker A, Cuzner ML: Обнаружение интерлейкина-1 и интерлейкина-6 в мозге взрослых крыс после механического повреждения микродиализом in vivo: доказательства роли микроглии в производстве цитокинов.J. Neuroimmunol, 1991; 33: 227–236.
8. Quagliarello VJ, Wispelwey B, Long WJ Jr, Scheld WM: Рекомбинантный человеческий интерлейкин-1 вызывает менингит и повреждение гематоэнцефалического барьера у крыс: характеристика и сравнение с фактором некроза опухоли. Дж. Клин Инвест, 1991; 87: 1360–1366.
9. Джулиан Д., Вудворд Дж., Янг Д.Г., Кребс Дж. Ф., Лахман Л.Б.: Интерлейкин-1, введенный в мозг млекопитающих, стимулирует астроглиоз и неоваскуляризацию. J. Neurosci 1988; 8: 2485–2490.
10. Relton JK, Rothwell NJ: Антагонист рецептора интерлейкина-1 ингибирует ишемическое и эксайтотоксическое повреждение нейронов у крысы.Brain Res Bull 1992; 29: 243–246.
11. Touzani O, Boutin H, LeFeuvre R, Parker L, Miller A, Luheshi G, Rothwell N: Интерлейкин-1 влияет на ишемическое повреждение мозга у мышей независимо от рецептора интерлейкина-1 типа i. J Neurosci 2002; 22: 38–43.
12. Boutin H, LeFeuvre RA, Horai R, Asano M, Iwakura Y, Rothwell NJ: Роль IL-1alpha и IL-1beta в ишемическом повреждении головного мозга.J. Neurosci 2001; 21: 5528–5534.
13. Ямасаки Ю., Мацуура Н., Шозухара Х., Онодера Х., Итояма Ю., Когуре К. Интерлейкин-1 как патогенетический медиатор ишемического повреждения мозга у крыс. Инсульт 1995; 26: 676–680.
14. Росс Дж., Бро Д., Гибсон Р. М., Лоддик С. А., Ротвелл, штат Нью-Джерси: селективный непептидный ингибитор каспазы-1, vrt-018858, заметно снижает повреждение мозга, вызванное временной ишемией у крыс.Нейрофармакология 2007; 53: 638–642.
15. Loddick SA, MacKenzie A, Rothwell NJ: Ингибитор ICE, z-vad-dcb ослабляет ишемическое повреждение головного мозга у крыс. Нейроотчет 1996; 7: 1465–1468.
16. Ли Х, Колборн Ф., Сан П., Чжао З., Бучан А.М., Иадекола С. Ингибиторы каспаз уменьшают повреждение нейронов после очаговой, но не глобальной церебральной ишемии у крыс.Инсульт 2000; 31: 176–182.
17. Wu B, Ma Q, Khatibi N, Chen W, Sozen T, Cheng O, Tang J: Ac-yvad-cmk снижает деградацию гематоэнцефалического барьера, ингибируя активацию каспазой-1 интерлейкина-1beta в модели внутримозгового кровоизлияния на мышах. Translational Stroke Res 2010; 1: 57–64.
18. Сузуки Х, Созен Т., Хасегава Ю., Чен В., Чжан Дж. Х. Ингибитор каспазы-1 предотвращает нейрогенный отек легких после субарахноидального кровоизлияния у мышей. Инсульт 2009; 40: 3872–3875.
19. de Rivero Vaccari JP, Lotocki G, Marcillo AE, Dietrich WD, Keane RW: Молекулярная платформа в нейронах регулирует воспаление после повреждения спинного мозга.J Neurosci 2008; 28: 3404–3414.
20. de Rivero Vaccari JP, Lotocki G, Alonso OF, Bramlett HM, Dietrich WD, Keane RW: Терапевтическая нейтрализация инфламмасомы nlrp1 снижает врожденный иммунный ответ и улучшает гистопатологию после черепно-мозговой травмы. J Cereb Blood Flow Metab 2009; 29: 1251–1261.
21. Abulafia DP, de Rivero Vaccari JP, Lozano JD, Lotocki G, Keane RW, Dietrich WD: Ингибирование комплекса инфламмасом снижает воспалительную реакцию после тромбоэмболического инсульта у мышей. J Cereb Blood Flow Metab 2009; 29: 534–544.
22. Worrall BB, Azhar S, Nyquist PA, Ackerman RH, Hamm TL, DeGraba TJ: Полиморфизм гена антагониста рецептора интерлейкина-1 при атеросклерозе сонных артерий.Инсульт 2003; 34: 790–793.
23. Um JY, Moon KS, Lee KM, Yun JM, Cho KH, Moon BS, Kim HM: Ассоциация полиморфизма гена интерлейкина-1 альфа с церебральным инфарктом. Brain Res 2003; 115: 50–54.
24. Дзедзич Т., Словик А., Пера Дж., Щудлик А.: Полиморфизм бета интерлейкина 1 (–511) и риск инсульта из-за болезни мелких сосудов.Цереброваскский дис. 2005; 20: 299–303.
25. Kim H, Hysi PG, Pawlikowska L, Poon A, Burchard EG, Zaroff JG, Sidney S, Ko NU, Achrol AS, Lawton MT, McCulloch CE, Kwok PY, Young WL: общие варианты в гене интерлейкина-1-бета связаны с внутричерепным кровоизлиянием и предрасположенностью к артериовенозной мальформации головного мозга.Цереброваскский Дис. 2009; 27: 176–182.
26. Серипа Д., Добрина А., Маргальоне М., Матера М.Г., Гравина С., Весиле Е., Фацио В.М.: Актуальность полиморфизма интрона-2 антагониста рецептора интерлейкина-1 при ишемическом инсульте. Цереброваскский Дис. 2003; 15: 276–281.
27. Rezaii AA, Hoseinipanah SM, Hajilooi M, Rafiei AR, Shikh N, Haidari M: полиморфизм гена антагониста рецептора интерлейкина-1 и предрасположенность к ишемическому инсульту.Иммунол Инвест 2009; 38: 220–230.
28. Pinteaux E, Trotter P, Simi A: клеточно-специфические и зависимые от концентрации действия интерлейкина-1 при остром воспалении головного мозга. Цитокин 2009; 45: 1–7.
29. Pinteaux E, Parker LC, Rothwell NJ, Luheshi GN: Экспрессия рецепторов интерлейкина-1 и их роль в действиях интерлейкина-1 в мышиных микроглиальных клетках.Журнал Neurochem 2002; 83: 754–763.
30. Greenfeder SA, Nunes P, Kwee L, Labow M, Chizzonite RA, Ju G: Молекулярное клонирование и характеристика второй субъединицы рецепторного комплекса интерлейкина 1. J. Biol Chem. 1995; 270: 13757–13765.
31. Гринфедер С.А., Варнелл Т., Пауэрс Дж., Ломбард-Гиллули К., Шустер Д., Макинтайр К.В., Райан Д.Е., Левин В., Мэдисон В., Джу Джи: Вставка структурного домена интерлейкина (ИЛ) -1 бета придает агонистическую активность Антагонист рецептора ИЛ-1.Влияние на биоактивность ИЛ-1. J. Biol Chem. 1995; 270: 22460–22466.
32. Хуанг Дж., Гао X, Ли С., Цао З .: Для привлечения Ирака к рецепторному комплексу интерлейкина 1 требуется дополнительный белок рецептора интерлейкина 1. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 12829–12832.
33. Volpe F, Clatworthy J, Kaptein A, Maschera B, Griffin AM, Ray K: Дополнительный белок рецептора IL1 отвечает за привлечение киназы, связанной с рецептором интерлейкина-1, в комплекс рецептора IL1 / IL1.FEBS Lett 1997; 419: 41–44.
34. Gabellec MM, Jafarian-Tehrani M, Griffais R, Haour F: Транскрипты вспомогательного белка рецептора интерлейкина-1 в головном мозге и селезенке: кинетика после периферического введения бактериального липополисахарида мышам. Нейроиммуномодуляция 1996; 3: 304–309.
35. Smith DE, Lipsky BP, Russell C, Ketchem RR, Kirchner J, Hensley K, Huang Y, Friedman WJ, Boissonneault V, Plante MM, Rivest S, Sims JE: ограниченная центральной нервной системой изоформа вспомогательного рецептора интерлейкина-1 белок модулирует ответы нейронов на интерлейкин-1.Иммунитет 2009; 30: 817–831.
36. Davis CN, Tabarean I, Gaidarova S, Behrens MM, Bartfai T: IL-1beta индуцирует myd88-зависимую и опосредованную церамидами активацию src в передних гипоталамических нейронах. Журнал Neurochem 2006; 98: 1379–1389.
37. Санчес-Алавес М., Табареан IV, Беренс М.М., Бартфай Т .: Церамид опосредует быструю фазу лихорадочного ответа на IL-1beta.Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2904–2908.
38. Viviani B, Bartesaghi S, Gardoni F, Vezzani A, Behrens MM, Bartfai T, Binaglia M, Corsini E, Di Luca M, Galli CL, Marinovich M: Интерлейкин-1beta усиливает опосредованное рецептором NMDA увеличение внутриклеточного кальция за счет активации src. семейство киназов.J. Neurosci 2003; 23: 8692–8700.
39. Дессон С.Е., Фергюсон А.В.: Интерлейкин 1бета модулирует нейроны субфорных органов крысы в ​​результате активации неселективной катионной проводимости. J. Physiol 2003; 550: 113–122.
40. Sama MA, Mathis DM, Furman JL, Abdul HM, Artiushin IA, Kraner SD, Norris CM: Интерлейкин-1-бета-зависимая передача сигналов между астроцитами и нейронами критически зависит от астроцитарной активности кальциневрина / nfat.J Biol Chem 2008; 283: 21953-21964.
41. Болтон С.Дж., Энтони Д.К., Перри В.Х.: Потеря белков плотного соединения occludin и zonula occludens-1 из эндотелия сосудов головного мозга во время индуцированного нейтрофилами разрушения гематоэнцефалического барьера in vivo. Неврология 1998; 86: 1245–1257.
42. Fogal B, Hewett SJ: Интерлейкин-1бета: мост между воспалением и эксайтотоксичностью? Журнал Neurochem 2008; 106: 1–23.
43. Parker LC, Luheshi GN, Rothwell NJ, Pinteaux E: передача сигналов IL-1 бета в глиальных клетках у мышей дикого типа и мышей с дефицитом IL-1ri. Br J Pharmacol 2002; 136: 312–320.
44. Herx LM, Yong VW: Интерлейкин-1 бета необходим для ранней эволюции реактивного астроглиоза после поражения ЦНС.J Neuropathol Exp Neurol 2001; 60: 961–971.
45. Thornton P, Pinteaux E, Allan SM, Rothwell NJ: Матричная металлопротеиназа-9 и активатор плазминогена урокиназы опосредуют нейротоксичность, индуцированную интерлейкином-1. Mol Cell Neurosci 2008; 37: 135–142.
46. Торнтон П., МакКолл Б.В., Купер Л., Ротвелл Н.Дж., Аллан С.М.: Интерлейкин-1 управляет цереброваскулярным воспалением через независимые от киназной карты пути.Curr Neurovasc Res 2011; 7: 330–340.
47. Ching S, Zhang H, Belevych N, He L, Lai W, Pu XA, Jaeger LB, Chen Q, Quan N: эндотелиальный нокдаун рецептора интерлейкина-1 (IL-1) типа 1 по-разному изменяет ответы ЦНС на IL- 1 в зависимости от пути введения. J. Neurosci 2007; 27: 10476–10486.
48. Tsakiri N, Kimber I, Rothwell NJ, Pinteaux E: Дифференциальные эффекты интерлейкина-1 альфа и бета на синтез интерлейкина-6 и хемокинов в нейронах. Mol Cell Neurosci 2008; 38: 259–265.
49. Динарелло К.А.: Интерлейкин-1 в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний.Кровь 2011; 117: 3720–3732.
50. Dinarello CA: блокирование интерлейкина-1бета при острых и хронических аутовоспалительных заболеваниях. J Intern Med 2011; 269: 16–28.
51. Донат М.Ю., Шелсон С.Е.: Диабет 2 типа как воспалительное заболевание.Nat Rev 2011; 11: 98–107.
52. Dinarello CA: блокирование IL-1 при системном воспалении. J Exp Med 2005; 201: 1355–1359.
53. Rothwell NJ: ЦНС регуляция термогенеза.Crit Rev Neurobiol 1994; 8: 1–10.
54. Такахаши Х., Нишимура М., Сакамото М., Икегаки И., Наканиши Т., Йошимура М.: Влияние интерлейкина-1 бета на кровяное давление, активность симпатических нервов и эндокринные функции гипофиза у анестезированных крыс. Am J Hypertens 1992; 5: 224–229.
55. Niijima A, Hori T, Aou S, Oomura Y: эффекты интерлейкина-1 бета на активность надпочечников, селезенки и почечных симпатических нервов у крыс. Дж. Автономная нервная система 1991; 36: 183–192.
56. Каннан Х., Танака Й., Кунитаке Т., Уэта Й., Хаяшида Й., Ямасита Х. Активация симпатического оттока рекомбинантным человеческим интерлейкином-1 бета у крыс в сознании.Am J Physiol 1996; 270: R479 – R485.
57. McColl BW, Allan SM, Rothwell NJ: Системная инфекция, воспаление и острый ишемический инсульт. Неврология 2009; 158: 1049–1061.
58. Денес А, Торнтон П., Ротвелл Н.Дж., Аллан С.М.: Воспаление и повреждение головного мозга: острая церебральная ишемия, периферическое и центральное воспаление.Иммунитет к поведению мозга 2010; 24: 708–723.
59. Vandanmagsar B, Youm YH, Ravussin A, Galgani JE, Stadler K, Mynatt RL, Ravussin E, Stephens JM, Dixit VD: Инфламмасома nlrp3 провоцирует вызванное ожирением воспаление и инсулинорезистентность. Нат Мед 2011; 17: 179–188.
60. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, Abela GS, Franchi L, Nunez G, Schnurr M, Espevik T, Lien E, Fitzgerald KA, Rock KL, Moore KJ, Wright SD, Hornung V , Latz E: Инфламмасомы Nlrp3 необходимы для атерогенеза и активируются кристаллами холестерина.Природа 2010; 464: 1357–1361.
61. Вен Х, Грис Д., Лей Й, Джа С., Чжан Л., Хуанг М. Т., Брикки В. Дж., Тинг Дж. П.: Индуцированная жирными кислотами активация воспаления nlrp3-asc препятствует передаче сигналов инсулина. Нат Иммунол 2011; 12: 408–415.
62. Чемберлен Дж., Фрэнсис С., Брукс З., Шоу Дж., Грэм Д., Альп Нью-Джерси, Дауэр С., Кроссман Д.К .: Интерлейкин-1 регулирует несколько атерогенных механизмов в ответ на жирное питание.PloS One 2009; 4: e5073.
63. Дрейк С, Бутин Х, Джонс М.С. и др.: Воспаление мозга вызывается сопутствующими заболеваниями и факторами риска инсульта. Иммунитет к поведению мозга 2011; 25: 1113–1122.
64. McColl BW, Rothwell NJ, Allan SM: Системный воспалительный стимул потенцирует острую фазу и хемокиновый ответ CCXC на экспериментальный инсульт и усугубляет повреждение мозга через механизмы, зависимые от интерлейкина-1 и нейтрофилов.J Neurosci 2007; 27: 4403–4412.
65. Макколл Б.В., Ротвелл Н.Дж., Аллан С.М.: Системное воспаление изменяет кинетику разрушения плотных соединений сосудов головного мозга после экспериментального инсульта у мышей. J Neurosci 2008; 28: 9451–9462.
66. Консман Дж. П., Друкарч Б., Ван Дам А. М.: (Пери) сосудистая продукция и действие провоспалительных цитокинов при патологии головного мозга.Clin Sci (Лондон) 2007; 112: 1–25.
67. Thornton P, McColl BW, Greenhalgh A, Denes A, Allan SM, Rothwell NJ: Тромбоцитарный интерлейкин-1альфа вызывает цереброваскулярное воспаление. Кровь 2010; 115: 3632–3639.
68. Zeller JA, Lenz A, Eschenfelder CC, Zunker P, Deuschl G: Взаимодействие тромбоцитов и лейкоцитов и активация тромбоцитов при остром инсульте с предшествующей инфекцией и без нее.Артериосклер Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1519–1523.
69. van der Poll T, Levi M, Hack CE и др.: Удаление интерлейкина 6 ослабляет активацию коагуляции при экспериментальной эндотоксемии у шимпанзе. J Exp Med 1994; 179: 1253–1259.
70. van der Poll T, Levi M, Buller HR, van Deventer SJ, de Boer JP, Hack CE, ten Cate JW: Фибринолитический ответ на фактор некроза опухоли у здоровых субъектов.J Exp Med 1991; 174: 729–732.
71. Dejana E, Breviario F, Erroi A, et al: Модуляция функций эндотелиальных клеток различными молекулярными видами интерлейкина 1. Кровь 1987; 69: 695–699.
72. Шебуски Р.Дж., Килгор К.С.: Роль медиаторов воспаления в тромбообразовании.J. Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 729–735.
73. Jansen PM, Boermeester MA, Fischer E, de Jong IW, van der Poll T., Moldawer LL, Hack CE, Lowry SF: Вклад интерлейкина-1 в активацию коагуляции и фибринолиза, дегрануляцию нейтрофилов и высвобождение фосфолипазы секреторного типа A2 при сепсисе: исследования на нечеловеческих приматах после введения интерлейкина-1 альфа и во время летальной бактериемии.Кровь 1995; 86: 1027–1034.
74. Denes A, Humphreys N, Lane TE, Grencis R, Rothwell N: Хроническая системная инфекция усугубляет ишемическое повреждение головного мозга через ccl5 (регулируется при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и секретируются) -опосредованный провоспалительный ответ у мышей. J Neurosci 2010; 30: 10086–10095.
75. Lanska DJ, Hoffmann RG: Сезонные колебания показателей смертности от инсульта. Неврология 1999; 52: 984–990.
76. Никол К.Л., Нордин Дж., Маллули Дж., Ласк Р., Филлбрандт К., Иване М.: Вакцинация против гриппа и сокращение госпитализаций по поводу сердечных заболеваний и инсульта среди пожилых людей.N Engl J Med 2003; 348: 1322–1332.
77. Мухаммад С., Хаасбах Э., Котчурко М., Стригли А., Кренц А., Риддер Д. А., Фогель А. Б., Марти Х. Х., Аль-Абед И., Планз О., Шванингер М. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, усугубляет исход инсульта. Инсульт 2011; 42: 783–791.
78. Рупп Дж., Коте Х., Мюллер А., Маасс М., Далхофф К.: Несбалансированная секреция IL-1beta и IL-1ra в мононуклеарных клетках, инфицированных Chlamydia pneumoniae , от пациентов с ХОБЛ.Eur Respir J 2003; 22: 274–279.
79. Endeman H, Meijvis SC, Rijkers GT, van Velzen-Blad H, van Moorsel CH, Grutters JC, Biesma DH: Системный цитокиновый ответ у пациентов с внебольничной пневмонией. Eur Respir J 2011; 37: 1431–1438.
80. Calbo E, Alsina M, Rodriguez-Carballeira M, Lite J, Garau J: Влияние времени на системный воспалительный ответ при пневмококковой пневмонии.Eur Respir J 2010; 35: 614–618.
81. Кафка Д., Линг Е., Фельдман Г., Бенхарроч Д., Воронов Е., Гивон-Лави Н., Ивакура Ю., Даган Р., Апте Р. Н., Мизрахи-Небенцаль Ю.: Вклад IL-1 в устойчивость к инфекции Streptococcus pneumoniae . Int Immunol 2008; 20: 1139–1146.
82. Герольд С., Табар Т.С., Янссен Х., Хёгнер К., Кабански М., Леве-Шлоссер П., Альбрехт Дж., Дривер Ф., Вадас И., Сигер В., Штайнмюллер М., Ломейер Дж .: Экссудатные макрофаги уменьшают повреждение легких за счет высвобождения IL-1 антагонист рецепторов при грамотрицательной пневмонии.Am J Resp Crit Care Med 2011; 183: 1380–1390.
83. Gasse P, Mary C, Guenon I, Noulin N, Charron S, Schnyder-Candrian S, Schnyder B, Akira S, Quesniaux VF, Lagente V, Ryffel B, Couillin I. легочное воспаление и фиброз у мышей.Дж. Клин Инвест 2007; 117: 3786–3799.
84. Carrol ED, Payton A, Payne D, Miyajima F, Chaponda M, Mankhambo LA, Banda DL, Molyneux EM, Cox H, Jacobson G, Carr DF, Molyneux ME, Stewart JP, Quinn JP, Hart CA, Ollier WE: The IL1rn Промотор rs4251961 коррелирует с концентрациями антагониста рецептора IL-1 при инфицировании человека и дифференцированно регулируется gata-1.J Immunol 2011; 186: 2329–2335.
85. Бермеджо-Мартин Дж. Ф., Мартин-Лёчес И., Релло Дж. И др.: Дефицит адаптивного иммунитета хозяина при тяжелой пандемической форме гриппа. Crit Care 2010; 14: R167.
86. Танзи П., Каин К., Калил А., Зиерат Д., Савос А., Джи Дж. М., Шибата Д., Хадвин Дж., Картер К., Беккер К.: Постинсультная инфекция: роль IL-1ra? Neurocritic Care; 14: 244–252.
87. Curti BD, Urba WJ, Longo DL, Janik JE, Sharfman WH, Miller LL, Cizza G, Shimizu M, Oppenheim JJ, Alvord WG, Smith JW 2nd: Эндокринные эффекты IL-1 альфа и бета, вводимые в испытании фазы i для пациенты с запущенным раком. J Immunother Emphasis Tumor Immunol 1996; 19: 142–148.
88. Sundar SK, Cierpial MA, Kilts C, Ritchie JC, Weiss JM: Иммуносупрессия, индуцированная IL-1 в мозге, происходит через активацию как оси гипофиз-надпочечник, так и симпатической нервной системы кортикотропин-рилизинг-фактором. J. Neurosci 1990; 10: 3701–3706.
89. Салливан Г.М., Кэнфилд С.М., Ледерман С., Сяо Э., Ферин М., Уордлоу С.Л.: Внутрицеребровентрикулярная инъекция интерлейкина-1 подавляет функцию периферических лимфоцитов у приматов.Нейроиммуномодуляция 1997; 4: 12–18.
90. Gelin JL, Moldawer LL, Iresjo BM, Lundholm KG: Роль надпочечников в реакции острой фазы на интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли альфа. J Surg Res 1993; 54: 70–78.
91. Медведев AE, Lentschat A, Wahl LM, Golenbock DT, Vogel SN: Нарушение регуляции LPS-индуцированного образования комплекса toll-подобного рецептора 4-myd88 и активация киназы 1, связанной с рецептором IL-1, в эндотоксин-толерантных клетках.J Immunol 2002; 169: 5209–5216.
92. Beishuizen A, Thijs LG: Эндотоксин и ось гипоталамо-гипофиз-надпочечники (HPA). Журнал Endotox Res 2003; 9: 3–24.
93. Smith CJ EH, Hoadley ME, Hopkins SJ, Rothwell NJ TP, Udeh CT, Vail A: антагонист рецептора интерлейкина-1 обращает вспять связанную с инсультом периферическую иммунодепрессию.Int J Stroke 2010; 5 (приложение 3): 3–13.
94. Копф М., Бахманн М.Ф., Марсланд Б.Дж.: предотвращение воспаления путем воздействия на цитокиновую среду. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 703–718.
95. Дим Р., Хобом М., Гротч П., Крамер Б., Бахр М.: Интерлейкин-1 бета защищает нейроны через путь akt, опосредованный рецептором интерлейкина-1 (ИЛ-1), и независимое от рецептора ИЛ-1 снижение трансмембранных токов in vivo .Mol Cell Neurosci 2003; 22: 487–500.
96. Li Q, Zhang H, Chen Q, Quan N: существование семи промоторов человеческого IL-1r1. J Inflamm Res 2010; 17–24.
97. Quiniou C, Sapieha P, Lahaie I, Hou X, Brault S, Beauchamp M, Leduc M, Rihakova L, Joyal JS, Nadeau S, Heveker N, Lubell W, Sennlaub F, Gobeil F Jr, Miller G, Pshezhetsky AV, Chemtob S: Разработка нового неконкурентного антагониста рецептора IL-1.J Immunol 2008; 180: 6977–6987.
98. Boutard N, Turcotte S, Beauregard K, Quiniou C, Chemtob S, Lubell WD: Исследование активной вторичной структуры пептида 101.10, аллостерического модулятора рецептора интерлейкина-1, путем позиционного сканирования с использованием бета-аминогамма-лактамов.J Pept Sci 2011; 17: 288–296.
99. Wang D, Zhang S, Li L, Liu X, Mei K, Wang X: структурное понимание сборки и активации IL-1beta с его рецепторами. Nature Immunol 2010; 11: 905–911.
100. Macleod MR, O’Collins T, Howells DW, Donnan GA: Объединение экспериментальных данных на животных показывает влияние дизайна исследования и систематической ошибки публикации.Инсульт 2004; 35: 1203–1208.
101. Аллан С.М., Тиррелл П.Дж., Ротвелл Н.Дж.: Интерлейкин-1 и повреждение нейронов. Nat Rev 2005; 5: 629–640.
102. Rothwell N: Интерлейкин-1 и повреждение нейронов: механизмы, модификации и терапевтический потенциал.Brain Behav Immun 2003; 17: 152–157.
103. Emsley HC, Smith CJ, Georgiou RF, Vail A, Hopkins SJ, Rothwell NJ, Tyrrell PJ: рандомизированное исследование фазы II антагониста рецептора интерлейкина-1 у пациентов с острым инсультом. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1366–1372.
104. Cohen S, Hurd E, Cush J, Schiff M, Weinblatt ME, Moreland LW, Kremer J, Bear MB, Rich WJ, McCabe D: Лечение ревматоидного артрита анакинрой, рекомбинантным антагонистом рецептора интерлейкина-1 человека, в комбинации с метотрексатом : результаты 24-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.Arthritis Rheum 2002; 46: 614–624.
105. Clark SR, McMahon CJ, Gueorguieva I, Rowland M, Scarth S, Georgiou R, Tyrrell PJ, Hopkins SJ, Rothwell NJ: антагонист рецептора интерлейкина-1 проникает в мозг человека в экспериментально терапевтических концентрациях. J Cereb Blood Flow Metab 2008; 28: 387–394.
106. Георгиева И., Кларк С.Р., МакМахон С.Дж., Скарт С., Ротвелл Н.Дж., Тиррелл П.Дж., Хопкинс С.Дж., Роуленд М.: Фармакокинетическое моделирование антагониста рецептора интерлейкина-1 в плазме и спинномозговой жидкости пациентов после субарахноидального кровоизлияния. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 317–325.
107. Greenhalgh AD, Galea J, Denes A, Tyrrell PJ, Rothwell NJ: Быстрое проникновение в мозг антагониста рецептора интерлейкина-1 при церебральной ишемии крыс: фармакокинетика, распределение, защита. Br J Pharmacol 2010; 160: 153–159.
108. Galea J, Ogungbenro K, Hulme S, Greenhalgh A, Aarons L, Scarth S, Hutchinson P, Grainger S, King A, Hopkins SJ, Rothwell N, Tyrrell P: Внутривенное введение анакинры может достичь экспериментально эффективных концентраций в центральной нервной системе в пределах терапевтическое временное окно: результаты исследования диапазона доз.J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 439–447.
109. Ищенко А.М., Николаев Б.П., Котова Т.В., Воробейчиков Е.В., Конусова В.Г., Яковлева Л.Ю. Антагонист рецептора ИЛ-1 в виде аэрозоля при воспалении. J Aerosol Med 2007; 20: 445–459.
110. Pradillo HB, Drake C, Denes A, McColl BW, Rothwell NJ, Allan SM: Эффект антагониста рецептора IL-1 (IL1-Ra), вводимого подкожно после экспериментального инсульта (время реперфузии) у крыс с различными факторами риска инсульта.BRAIN 2011. Барселона, 2011.

---

Автор Контакты

Д-р Адам Денес

Факультет естественных наук, Манчестерский университет

Манчестер, M13 9PT (Великобритания)

Тел. +44 206 0502

Электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 23 августа 2011 г.
Принято: 26 августа 2011 г.
Опубликовано в Интернете: 18 ноября 2011 г.
Дата выпуска: декабрь 2011 г.

Количество страниц для печати: 11
Количество рисунков: 2
Количество столов: 0

ISSN: 1015-9770 (печатный)
eISSN: 1421-9786 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CED

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

— предвестник инсульта и слабоумия.

Гипертония: предвестник инсульта и слабоумия.Форма поиска

Обзор

авторов

дата публикации

опубликовано в

Исследования

ключевых слов

• Головной мозг
• Слабоумие
• Гипертония
• Инсульт

Личность

PubMed Central ID

Идентификатор документа Scopus

Цифровой идентификатор объекта (DOI)

• 10.1161 / ГИПЕРТЕНЗИЯAHA.113.01063

PubMed ID

Дополнительная информация о документе

имеет глобальную частоту цитирования

том

Выпуск

© 2021 Проект VIVO | Условия использования | Работает на VIVO

Интерлейкин-1 и инсульт: биомаркер, предвестник повреждения и терапевтическая мишень

Серповидно-клеточная анемия (SCD) связана с хронической гемолитической анемией и усиленным воспалительным состоянием.Причинная роль воспалительных путей при инсульте, связанном с ВСС, неясна. Таким образом, была подтверждена гипотеза о том, что делеция пула негематопоэтических рецепторов интерлейкина-1 (IL-1R) может быть полезной при SCD. Поскольку потенциальные вредные эффекты передачи сигналов IL-1R при SCD могут быть опосредованы посредством продукции нижестоящего интерлейкина-6 (IL-6), роль негематопоэтического пула IL-6 также была рассмотрена. Трансплантацию костного мозга (BMT) от SCD мышам-реципиентам дикого типа (WT) использовали для получения мышей SCD (Wt, SCDbmt).Для создания мышей с негематопоэтическим дефицитом IL-1R или IL-6 костный мозг SCD трансплантировали реципиентам с дефицитом IL-1R (IL1R — / -, SCDbmt) или дефицитным IL-6 (IL6 — / -, SCDbmt). Анализ крови, ретикулоцитов, растворимого E-селектина (Esel) и IL-6 проводился через 14-15 недель после ТКМ. Ишемический инсульт был вызван фототромбозом средней мозговой артерии (СМА) через 16 недель после ТКМ. Отдельной группе мышей Wt, SCDbmt, после индукции инсульта давали ингибитор IL-1R, анакинру. Через 72 часа после окклюзии СМА ударный объем оценивали путем окрашивания срезов мозга хлоридом 2,3,5-трифенилтетразолия.Фиксированные формалином срезы мозга также окрашивали на макрофаги с помощью MAC3, на активацию эндотелия с помощью ICAM-1 и на потерю целостности гематоэнцефалического барьера (BBB) ​​с помощью окрашивания фибрином (оген). Все мыши SCD, вызванные BMT, были анемичными, и тяжесть анемии не различалась у мышей Wt, SCDbmt, IL1R — / -, SCDbmt и IL6 — / -, SCDbmt. Через три дня после окклюзии СМА ударный объем был значительно снижен у мышей IL1R — / -, SCDbmt по сравнению с мышами Wt, SCDbmt и мышами IL6 — / -, SCDbmt. Уровни sE-sel в плазме были ниже у мышей IL1R — / -, SCDbmt по сравнению с мышами Wt, SCDbmt и IL-6 — / -, SCDbmt.Постинсультное лечение мышей Wt, SCDbmt с анакинрой уменьшало размер удара, инфильтрацию лейкоцитов, экспрессию ICAM-1 и накопление фибрина (огена) по сравнению с мышами, получавшими носитель. Дефицита негематопоэтического IL-1R или лечения антагонистом IL-1R достаточно для защиты от увеличения размера инсульта, связанного с SCD. Эти эффекты дефицита IL1R связаны со снижением активации эндотелия, инфильтрацией лейкоцитов и нарушением гематоэнцефалического барьера и не зависят от негематопоэтической передачи сигналов IL-6.

Изучение системного подхода к повышению качества медицинской помощи пациентам с транзиторной ишемической атакой | Цереброваскулярные заболевания | Открытие сети JAMA

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) — предвестник повторного инсульта и плохих сердечно-сосудистых исходов. Ранняя оценка и целенаправленное лечение значительно снижают риск последующих нежелательных явлений. ^{1 , 2} Кроме того, специализированная клиническая помощь связана с более высокой приверженностью научно обоснованным стратегиям вторичной профилактики инсульта и улучшенными результатами. ³

Bravata et al. ⁴ предоставляют результаты программы повышения качества (QI) на основе протокола быстрой оценки ветеранов, испытывающих новые преходящие неврологические симптомы (ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ). Они подчеркивают, что программа PREVENT была задумана на принципах обучающейся системы здравоохранения (LHS). Многокомпонентное вмешательство PREVENT включало следующие 5 областей: разработка и совместное использование клинических протоколов между участвующими сайтами, предоставление управляемой данными интерактивной и настраиваемой информационной панели на основе данных (центр PREVENT), профессиональное образование для поставщиков медицинских услуг, электронная медицинская карта ( EHR), а также постоянную поддержку QI, включая виртуальную платформу для совместной работы. ⁵ Результаты вмешательства в первую очередь оценивались путем мониторинга соблюдения следующих 7 рекомендуемых в руководствах процессов оказания помощи пациентам с ТИА: антикоагулянтная терапия при фибрилляции предсердий, применение антитромботических препаратов, визуализация головного мозга, визуализация сонной артерии, высокая или умеренная активность статинотерапия, контроль гипертонии и консультация невролога. Предварительно определенный первичный результат представлял собой показатель безотказности, определяемый как доля участников с ТИА, получивших все индивидуально указанные процедуры лечения.Следует отметить, что этот показатель результатов не дает частичного кредита достижению некоторых применимых процессов оказания помощи. Таким образом, был также включен вторичный консолидированный показатель помощи, который описывает долю помощи, которую получили пациенты, на которую они имеют право. Программа была реализована в 6 больницах по делам ветеранов (VA) в виде кластера, и исследователи сравнили результаты между 6 участвующими учреждениями и 36 подобранными неучаствующими больницами VA.

Вмешательство PREVENT проводилось в 3 этапа; тем не менее, эти участки не были рандомизированы для вмешательства, как это было бы в случае классического исследования ступенчатого клина (SWT). ⁶ SWT — это проект, который набирает обороты в исследованиях служб здравоохранения, цель которых состоит в том, чтобы установить эффективность стратегий реализации для научно-обоснованных вмешательств на уровне кластера или группы. Хотя дизайн обеспечивает логистические преимущества (например, поэтапное развертывание на сайтах или кластерах), он не ставит под угрозу научную строгость и, при правильном внедрении, обеспечивает причинно-следственные оценки. Оценка вмешательств QI требует строгости, аналогичной оценке рандомизированных клинических испытаний (РКИ), а обоснование и условия PREVENT подходили для дизайна SWT.Ограничения проекта еще больше усугубляются избирательным характером больниц с 6 VA, где была реализована программа. Хотя логистические, поведенческие, политические и административные проблемы реализации общесистемного вмешательства вполне возможны (даже при поэтапном развертывании), процент отказов 82,4% (28 из 34 приглашенных сайтов отказались участвовать в исследовании Bravata et al. ⁴ ) в любом рандомизированном контролируемом исследовании внесет значительную систематическую ошибку отбора и угрозы внешней валидности. К сожалению, включение согласованных контролей не снимает этой озабоченности, и нельзя исключать возможность остаточного смешения и систематических различий между участвующими и не участвующими сайтами.Эти ограничения не позволяют нам объявить причинно-следственную связь между вмешательством ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ и абсолютным приростом в 17,3% среднего показателя безотказности.

Несмотря на вышеупомянутые ограничения, концепция, дизайн и реализация вмешательства PREVENT ориентируют нас на критически важные области реорганизации системы здравоохранения. Программа является примером работы LHS в сложной крупномасштабной организации здравоохранения. LHS позволяет оптимально использовать данные, полученные как побочный продукт клинической помощи.Эти данные используются для постоянного информирования и улучшения различных аспектов последующего ухода, таких как безопасность, качество, эффективность и ценность. В LHS процесс открытий и инноваций является естественным следствием ухода за пациентами. В основе LHS лежит теория экспериментального обучения. Существенными для этой парадигмы являются два компонента: усвоение и преобразование опыта для достижения обучения. Захватывающая часть итеративного цикла LHS включает в себя сборку, анализ и интерпретацию данных — иногда также называемых афферентной конечностью цикла LHS — за которой следует преобразование, вызванное обратной связью, реализацией изменений и постоянным мониторингом, так называемая эфферентная конечность . ⁷

Bravata et al. ⁴ использовали EHR различными способами для разработки и реализации вмешательства. Во-первых, исследователи опираются на свою предыдущую работу по достоверной идентификации пациентов с ТИА и легким инсультом и используют проверенные электронные показатели качества для этой популяции пациентов. ⁸ Во-вторых, сайты PREVENT имели доступ к широкому спектру инструментов EHR, таких как меню заказов, шаблоны заметок и инструменты идентификации пациентов. И, наконец, веб-панель управления, связанная с EHR, предоставила несколько полезных сводных показателей, которые не только создали цикл обратной связи для заинтересованных сторон программы, но и дали им возможность исследовать гипотезы.Широкое внедрение EHR обещает оцифровку здравоохранения и предоставление быстрых, проверенных и действенных аналитических данных. Однако большинство ЭУЗ в первую очередь разрабатываются и внедряются для поддержки клинических и административных функций, и необходимы значительные ресурсы для извлечения, преобразования и загрузки, чтобы обеспечить действительно значимое использование ЭУЗ. Тем не менее вложения в эти ресурсы являются обязательными для организаций здравоохранения, которые стремятся предоставлять своим пациентам и общинам помощь, основанную на ценностях.Программа PREVENT, похоже, получила пользу от этой инфраструктуры и эффективно использовала ее для разработки и реализации мероприятий.

Несмотря на то, что модель LHS не нова, современная возможность полностью извлечь выгоду из концепций LHS, по крайней мере, частично обусловлена ​​постоянными технологическими достижениями в области больших данных (машинное обучение и искусственный интеллект). На фоне значимого использования EHR, интеграции с внешними потоками данных, извлечения выгоды из Интернета вещей и ресурсного обеспечения технологии блокчейн — все это открывает захватывающие возможности для использования технологии для усиления захватывающего (афферентного) звена итеративного цикла LHS.Однако технические аспекты LHS — лишь часть общей картины; LHS — социотехническая конструкция. Трансформирующая (эфферентная) часть цикла LHS, возможно, ставит более серьезные задачи. Это касается организационной теории, изменения поведения, экономики и политики, а также распространения и внедрения. Истинное стремление организации к осуществлению основанных на фактах изменений и поддержанию гибкости системы для стимулирования дальнейших изменений — дело нетривиальное. Посвященное, целенаправленное, прогрессивное и эффективное руководство имеет решающее значение для создания и продвижения такой организационной культуры. ⁹ Хотя это и не входит в компетенцию исследования Bravata et al, ⁴ , исследователи PREVENT и другие руководители, которые участвуют в создании и использовании моделей LHS, могут предоставить более глубокое понимание проблем, связанных с замыканием эфферентной петли цикла LHS.

Хотя программа PREVENT, возможно, упустила возможность предоставить нам оценки, которые можно однозначно отнести к вмешательству, значительные усилия, затраченные на разработку, внедрение и оценку вмешательства PREVENT, заслуживают похвалы.Программа PREVENT представляет собой пример реорганизации системы здравоохранения, основанной на серьезной фундаментальной работе, которая использует сильные стороны LHS. PREVENT также предоставляет масштабируемую и воспроизводимую модель для других клинических областей в рамках и за пределами цереброваскулярных заболеваний, которые могут быть внедрены в различных системах здравоохранения с целью и направленностью на улучшение показателей здоровья населения.

Опубликован: 8 сентября 2020 г.doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.16123

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2020 Вахиды ФС. Открытая сеть JAMA .

Автор для переписки: Фархаан С. Вахиди, доктор философии, MBBS, магистр здравоохранения, Центр исследований результатов, Хьюстонский методистский исследовательский институт, здание Джози Робертс, офис 4.123, 7550 Greenbriar Dr, Хьюстон, Техас 77030 ([email protected]) .

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

1.Ротвелл PM, Джайлз MF, Чандратева А, и другие; Исследование «Раннее использование существующих стратегий профилактики инсульта» (EXPRESS). Влияние неотложного лечения транзиторной ишемической атаки и малого инсульта на ранний повторный инсульт (исследование EXPRESS): проспективное последовательное сравнение на популяционной основе. Ланцет . 2007; 370 (9596): 1432-1442. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (07) 61448-2 PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Amarenco P, Lavallée ПК, Labreuche J, и другие; TIAregistry.org Следователи. Годовой риск инсульта после транзиторной ишемической атаки или легкого инсульта. N Engl J Med . 2016; 374 (16): 1533-1542. DOI: 10.1056 / NEJMoa1412981 PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Bravata DM, Майерс LJ, Перкинс AJ, и другие. Оценка программы быстрой оценки ветеранов, испытывающих новые преходящие неврологические симптомы (ПРОФИЛАКТИКА) на основе протокола для улучшения качества помощи при транзиторной ишемической атаке: нерандомизированное кластерное испытание. Открытие сети JAMA . 2020; 3 (9): e2015920. DOI: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.15920Google Scholar5.Bravata DM, Майерс LJ, Homoya B, и другие. Программа повышения качества оперативной оценки ветеранов, испытывающих новые преходящие неврологические симптомы (ПРОФИЛАКТИКА) на основе протокола: обоснование и методы. BMC Neurol .