Новое в лечении паркинсонизма: Страница не найдена | M-FARM

Британцы разработали назальный спрей для лечения болезни Паркинсона

Черная субстанция

Wikimedia Commons

Британские ученые разработали назальный спрей для лечения Болезни Паркинсона. В нем препарат леводопа представлен в форме геля, который дольше задерживается на эпителии и лучше всасывается. Такой подход позволяет в четыре раза увеличить концентрацию препарата в мозге по сравнению с внутривенной инъекцией. Исследование опубликовано в Advanced Science.

Болезнь Паркинсона — это нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются структуры экстрапирамидной моторной системы в мозге: в первую очередь черная субстанция. При этом заболевании разрушаются нейроны, производящие нейромедиатор дофамин. Недостаточная выработка дофамина способствует активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга. У пациентов это проявляется в увеличении мышечного тонуса, треморе. Люди становятся скованными и теряют плавность в движениях. Пока эта болезнь остается неизлечимой, но с помощью препаратов удается облегчить ее симптомы.

Для лечения болезни Паркинсона применяют препарат леводопа, а также агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы моноаминоксидазы. Леводопа (L-DOPA) — это левовращающий изомер дигидроксифенилаланина, который образуется в организме и является предшественником дофамина. Сам дофамин для лечения использовать нельзя, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа же проникает в мозг и метаболизируется до дофамина. При использовании препарата в таблетках или инъекциях только малая его часть достигает центральной нервной системы, и терапевтический эффект значительно снижается. В последние годы широко изучались назальные спреи. Такая лекарственная форма имеет существенное преимущество: через артериальную систему носа препарат быстро всасываются и достигает головного мозга. Например, уже разработаны спреи для лечения депрессии и передозировки наркотиками.

Британские ученые во главе с Дэвидом Смитом (David K. Smith) из Университета Йорка создали препарат леводопы в форме назального спрея. Чтобы спрей дольше задерживался в полости носа, его сделали на основе гидрогеля. Для создания геля использовали глутаминамид и бензальдегид в соотношении 1:1. Соединение в малой концентрации нетоксично для организма. Гель во флакончике представляет собой вязкую жидкость, но после впрыскивается в нос он быстро формирует гелевую структуру. Такой гидрогель позволяет лекарству лучше оседать на эпителии и всасываться в больших количествах, чем при применении таблеток.

Исследователи изучили, как лекарство всасывается при доставке его в нос в форме геля и в форме раствора. Для этого они использовали меченые атомы водорода в леводопе, а через десять минут смотрели их распределение по тканям экспериментальных мышей. При использовании геля концентрация вещества в мозгу составила в среднем 0,49 процентов от введенной дозы, а при применении раствора это значение было на уровне 0,16 процентов. Исследователи также измерили концентрацию при внутривенной инъекции, которая также оказалась меньше, чем при использовании геля (0,12 процентов против 0,49 процентов).

Сравнение эффективности разных методов введения леводопы

Wang et al / Advanced Science, 2021

Ученые заключили, что леводопа в форме геля обеспечивает концентрацию активного вещества в мозге в 4 раза больше, чем при венозной инъекции. В будущем они планируют оптимизировать систему с помощью дополнительных компонентов, чтобы увеличить доставку препарата в мозг, а также его период полувыведения.

Разработка лекарства от болезни Паркинсона ведется непрерывно. Недавно ученые из США провели мужчине экспериментальную пересадку стволовых клеток, дифференцированых в предшественники дофаминергических нейронов. Состояние пациента стабилизировалось, но об излечении говорить пока рано.

Анастасия Кузнецова

Ученые нашли ключ к лечению болезни Паркинсона

Доклинические исследования показали, что экспериментальная терапия способна оказывать нейропротекторное воздействие и снижать симптомы заболевания. Ученые считают, что лечение позволит останавливать и даже обращать вспять неизлечимую болезнь. И стать доступным оно может достаточно скоро.

Новая терапевтическая стратегия, о которой рассказывает EurekAlert, использует две биохимических медиатора — простагландин Е1 (PGE1) и простагландин А1 (PGA1), которые повышают уровень дофамина в головном мозге. У пациентов с болезнью Паркинсона уровень дофамина снижается по мере прогрессирования заболевания и постепенно приводит к нарушению моторных функций, ригидности мышц, а также нарушению сна, депрессии и другим следствиям болезни.

Ученые из США и Сингапура обнаружили, что PGE1 и PGA1 положительно влияют на уровень дофамина, когда связываются с белком Nurr1.

Это взаимодействие приводит к заметному увеличению выработки дофамина и одновременно предотвращает гибель нейронов мозга.

В экспериментах на моделях мышей с болезнью Паркинсона активация Nurr1 значительно улучшала их двигательные функции.

Результаты открывают новый путь для создания препаратов, активирующих Nurr1. «В настоящее время существуют методы лечения, которые направлены на повышения уровня дофамина, однако они имеют побочные эффекты и могут лишь устранять симптомы, не замедляя прогрессирование болезни», — прокомментировали авторы.

PGA1 известен своими противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а PGE1 используется в клинической практике. Это означает, что тестирование новой терапии может быть ускорено и экспериментальный препарат быстрее достигнет клинических испытаний.

В настоящий момент ученые разработают над синтетической формой PGE1/PGA1, которая будет активировать Nurr1, тем самым останавливая или обращая вспять развитие болезни Паркинсона.

Другое экспериментальное лечение недавно протестировали на одном пациенте в США. Ему были трансплантированы дофаминовые нейроны, полученные путем перепрограммирования из клеток его кожи. Лечение оказало невероятный эффект и за два года вернуло человека к обычной жизни.

Новое в лечении болезни Паркинсона

Компания «Новартис» сообщила об успешном применении препарата Экселон^® (ривастигмина тартрат) у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. Экселон

® был одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера в 1997 году. В ходе исследования EXPRESS (EXelon in PaRkinson’s disEaSe dementia Study) впервые широкомасштабно оценивалась эффективность и безопасность препарата при лечении деменции у пациентов с болезнью Паркинсона.

У пациентов, принимавших Экселон^®, отмечали статистически значимое улучшение памяти, способности к концентрации внимания, изменение поведения. Как и при болезни Альцгеймера, деменция при болезни Паркинсона развивается, предположительно, в результате холинергического дефицита, который обусловливает снижение передачи сигнала между нервными клетками в головном мозге. Особенно нарушается передача сигналов, зависящая от нейротрансмиттера ацетилхолина.

Экселон^® — препарат, применяемый для лечения болезни Альцгеймера легкой или средней степени тяжести. Он относится к классу ингибиторов холинэстеразы, повышающих нейротрансмиттерную активность в головном мозге. Среди широко известных ингибиторов холинэстеразы Экселон

® является единственным препаратом, который подавляет выработку обоих ферментов, ответственных за разрушение нейротрансмиттера ацетилхолина — ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу. Это дает ему дополнительные преимущества перед препаратами, которые ингибируют только ацетилхолинэстеразу. Экселон^® поддерживает процессы запоминания и мышления, способствует устранению поведенческих нарушений у пациентов. Больные получают возможность лучше адаптироваться в обществе, общаться, самостоятельно принимать пищу и одеваться. Побочные эффекты, проявившиеся при применении препарата Экселон^® в ходе исследования (тошнота, рвота, иногда тремор, который редко становился причиной отмены препарата), носили слабо или умеренно выраженный характер.n

По материалам www.novartis.comrel=»nofollow»> и 
www.reuters.comrel=»nofollow»>

Уникальные методы лечения болезни Паркинсона в Израиле

В последние годы в отделениях неврологии Израиля пристальное внимание обращено на разработку и применение новых революционных методов лечения болезни Паркинсона. Некоторые из методик лечения этого сложного заболевания являются уникальными и проводятся только в израильских клиниках.

Специалисты повторяют снова и снова: чем раньше болезнь Паркинсона будет выявлена, тем больше шансов у пациента на выздоровление. Сложности в диагностике объясняются тем, что очень часто, иногда в течение долгих лет, болезнь протекает без ярко выраженных симптомов, и диагностируется болезнь уже на этапах, когда основная часть клеток мозга погибла.

Методы диагностики болезни Паркинсона, применяемые в Израиле

Часть из новых методик диагностики болезни Паркинсона основывается на стандартных, «рутинных» проверках состояния пациента с подозрением на болезнь, наблюдении за его моторикой и поведением в повседневной жизни.  

Другая часть – это неинвазивные методы исследования, которые достаточно просты при проведении, и есть несколько методик, требующих инвазивного вмешательства – к примеру, инъекция изотопных веществ, требующаяся для обнаружения в головном мозге изменений, характерных для болезни Паркинсона.

Уровень точности новых методик диагностики достаточно высок и приближается к 90%: новые методы практически безошибочно определяют случаи, когда болезнь отсутствует у пациента. Этот факт важен при обследовании пациентов с подозрением на болезнь, важен он и на первых этапах развития заболевания, когда клинические симптомы не проявляются четко.

Что касается лечения болезни Паркинсона

Существуют два основных пути лечения болезни Паркинсона — медикаментозное лечение и оперативное вмешательство, с помощью которого удается воздействовать на патологический участок мозга, который вызывает болезнь.  
В области фармацевтического лечения  «золотым стандартом» до сих пор остается лечение препаратом Левадопа, который помогает избавиться от многих нарушений двигательного аппарата. Но, к сожалению, препарат имеет много побочных эффектов, которые могут проявиться даже спустя годы после его применения.

А вот в области оперативного лечения болезни Паркинсона израильские нейрохирурги произвели настоящую революцию! Израиль является практически единственной страной, в медицинских клиниках которой при лечение болезни Паркинсона применяется неинвазивный метод внутримозгового вмешательства ExAblate Neuro. 

Процедура ExAblate Neuro включает в себя одновременное использование  двух технологий: МРТ и сфокусированной силы ультразвуковых волн, помогает избавиться от дрожания конечностей — основного симптома заболевания. Уникальность процедуры в том, что впервые за долгие годы медикам удалось решить самую важную задачу: каким образом воздействовать на пораженный участок мозга, не задевая при этом здоровые ткани мозга. Посредством МРТ определяется очаг патологии и затем, точно на указанное место направляется пучок ультразвуковых волн, который воздействует на определенный участок мозга, вызывающий дрожание конечностей.

Известный израильский нейрохирург Менаше Заарур впервые провел процедуру ExAblate Neuro  в медицинской клинике «Рамбам» для пациента, страдающего от эссенциального тремора. Сегодня уникальная технология широко применяется и для лечения болезни Паркинсона.

Практически все отделения неврологии крупнейших израильских клиник участвуют сегодня в различных клинических испытаниях, чья цель – поиск новых методик лечения. Среди эффективных методик лечения болезни Паркинсона в клиниках Израиля — методы глубокой стимуляции мозга и новый на сегодняшний день неинвазивный метод внутримозгового вмешательства ExAblate Neuro, проводимый с помощью ультразвуковых волн под точным контролем МРТ.

Компании «Сервье» и «Онкодизайн» начинают доклинические исследования нового препарата для лечения болезни Паркинсона

18/06/2021

• Завершён второй этап сотрудничества: выбрана молекула ингибитора LRRK2-киназы для дальнейшего проведения доклинических исследований
• «Онкодизайн» получила промежуточную выплату в размере 2 млн евро. В общей сложности партнерское соглашение предусматривает до 320 млн евро в рамках поэтапных выплат, а также авторские отчисления
• В ближайшее время будут начаты нормативные токсикологические исследования, а в 2022 году ожидается получение статуса экспериментального лекарственного препарата, что позволит «Сервье» воспользоваться своим эксклюзивным правом в рамках глобального лицензирования
• Также было выбрано несколько молекул в качестве резервных кандидатов доклинической фазы, что позволяет снизить риски в рамках проекта

Париж и Дижон (Франция) – компании «Сервье» и «Онкодизайн» (Oncodesign, ALONC – FR0011766229) объявили о выборе молекулы для проведения доклинических исследований в рамках стратегического сотрудничества по поиску новых методов лечения болезни Паркинсона.

Партнёрское соглашение в области исследований и разработок, заключённое компаниями в марте 2019 года, нацелено на определение ингибиторов LRRK2-киназы на основе патентованной платформы компании «Онкодизайн» Nanocyclix® и исследование их потенциала в терапии пациентов с болезнью Паркинсона. Партнерство основывается на опыте компаний «Сервье» и «Онкодизайн» в области нейродегенеративных заболеваний и макроциклических ингибиторов киназы.

В соответствии с графиком проекта, новый этап сотрудничества нацелен на проведение компанией «Сервье» первых доклинических токсикологических исследований. «Сервье» обладает эксклюзивной глобальной лицензией на эту разработку, которая может быть реализована после получения препаратом-кандидатом статуса экспериментального лекарственного препарата, которое ожидается в 2022 году. Ранее компания «Онкодизайн» получила от «Сервье» 13 миллионов евро в виде авансового платежа, промежуточных платежей и финансирования исследовательской деятельности по этому проекту. В общей сложности по условиям партнерского соглашения компания «Сервье» может выплатить компании «Онкодизайн» до 320 млн евро в рамках поэтапных выплат, а также авторские отчисления от будущих продаж.

Чтобы снизить риски, связанные с реализацией проекта, на этапе оптимизации прототипа исследовательские группы выделили ряд схожих молекул, также имеющих значительный потенциал, но обладающих несколько отличными характеристиками. Таким образом, они могут стать альтернативными кандидатами в случае возникновения сложностей при разработке первой выбранной молекулы.

Ян Хофлак (Jan Hoflack), доктор наук, директор по научной деятельности и глава подразделения биотехнологий компании «Онкодизайн»: «Достижение этой важной вехи подтверждает продуктивность начатого в 2019 году сотрудничества с компанией «Сервье». Мы хотели бы поблагодарить команды, в состав которых входят около тридцати исследователей со стороны обеих компаний, которым вместе удалось достичь этого успеха. Определение этой молекулы в запланированные сроки, несмотря на трудности, связанные с глобальной пандемией COVID-19, отражает наше общее стремление как можно скорее провести все необходимые исследования и начать применять новый лекарственный препарат в реальной клинической практике».

«Выбор данного препарата-кандидата в сотрудничестве с «Сервье» демонстрирует возможности нашей технологии Nanocyclix®, благодаря которой ранее уже был выбран первый ингибитор киназ RIPK2, разработанный «Онкодизайн», —  пояснил Филипп Женн (Philippe Genne), доктор наук, исполнительный директор и основатель компании «Онкодизайн». «Мы гордимся результатами, полученными в сотрудничестве с «Сервье» –самым крупным партнером нашей компании с момента ее создания. Мы уверены, что «Сервье» сможет наилучшим образом использовать значительный потенциал этого проекта».

 Росс Джегго (Ross Jeggo), руководитель направления неврологических и иммуно-воспалительных заболеваний компании «Сервье», добавил: «Наше плодотворное сотрудничество с «Онкодизайн» – это результат синергии опыта и подхода к работе,  которые позволили в короткие сроки определить молекулу для доклинических исследований, а также найти ряд дополнительных молекул. Нашим следующим этапом станет проведение доклинических токсикологических исследований, которые мы планируем начать в ближайшее время. В 2022 году мы рассчитываем провести первое клиническое испытание фазы I. Поиск новых методов терапии болезни Паркинсона является важной частью нашей стратегии, поскольку на данный момент не существует терапии, позволяющей замедлить прогрессирование этого заболевания. Ингибирование LRRK2 является потенциальным механизмом, который может повлиять на прогрессирование заболевания и замедлить его, что даст надежду миллионам пациентов по всему миру». 

---

О болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, вызывающим двигательные нарушения, которым страдают 1% Людей в возрасте от 65 лет и старше. В России численность пациентов с болезнью Паркинсона среди взрослого населения составляет порядка 250 тысяч человек[i]. Клинические симптомы заболевания включают брадикинезию, тремор и скованность движений. БП характеризуется постепенной утратой дофаминергических нейронов и накоплением белка α-синуклеина в головном мозге. Существующие методы лечения предполагают заместительную дофаминергическую терапию, которая компенсирует утрату дофаминергических нейронов, позволяет в некоторой степени снизить выраженность двигательных симптомов у пациентов с БП, но не приводит к остановке или замедлению нейродегенеративного процесса. На данный момент не существует терапии с доказанным нейропротективным или нейрорепаративным действием при БП. Поэтому основной целью исследований в области БП на сегодняшний день является поиск средств, модифицирующих течение болезни.

 О LRRK2 киназной мишени

 Считается, что БП является идиопатическим заболеванием и, соответственно, точная причина его развития не установлена. Мутации в гене LRRK2 связаны с наиболее высоким риском развития наследственной формы БП, кроме того, у пациентов с идиопатической формой болезни отмечается повышенная активность LRRK2. Патологические характеристики и клинические симптомы, наблюдаемые у пациентов с идиопатической и наследственной формой БП с мутациями LRRK2, не различаются. LRRK2 представляет собой мульти доменный белок, проявляющий ГТФ-азную и киназную активность, в котором наблюдаются патогенные мутаций. Подавление активности LRRK2 является потенциальным нейропротективным и изменяющим течение болезни механизмом для реализации в терапии БП.

В мае компании Denali Therapeutics и Biogen опубликовали обнадеживающие результаты клинических исследований фазы I и Ib, которые показали, что ингибирование LRRK2-киназы не приводит к токсическому эффекту ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с БП. Целью проекта, реализуемого «Сервье» в сотрудничестве с «Онкодизайн», является создание как минимум одного лекарственного препарата, который станет основным методом лечения БП.

---

[i] Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона» под редакцией С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина, Издательство Москва, 2018

эффективный метод лечения болезни Паркинсона и других недугов — Forbes Kazakhstan

ФОТО: архив пресс-службы

Болезнь пожилых людей?

Жить с болезнью Альцгеймера непросто. Заболевание развивается постепенно, при его развитии утрачивается способность ясно мыслить, ухудшается память до полной потери, становится сложно выполнять каждодневные обыденные действия вплоть до полной неспособности функционировать и ухаживать за собой. В мире насчитывается 50 млн больных, каждый год фиксируется до 10 млн новых случаев. В основном, конечно, это пожилые люди старше 65 лет, но все чаще с проблемой сталкиваются и люди в работоспособном возрасте.

Болезнь Паркинсона — прогрессирующее хроническое неврологическое заболевание. Вызвано прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов, вырабатывающих дофамин, — прежде всего в чёрной субстанции, а также и в других отделах центральной нервной системы. Ведущими симптомами болезни являются:

· мышечная ригидность;

· гипокинезия;

· тремор;

· постуральная неустойчивость.

Современная медицина пока не может полностью вылечить эти недуги, но существуют эффективные методы, которые позволяют значительно улучшить качество жизни пациентов и замедлить развитие болезни.

Метод «вечные иглы»

Один из методов — акупунктура уха или «вечные иглы», который основан на древних знаниях о теле и его функционировании.

Метод исходит из теории древней акупунктуры которую как 5000 лет назад, так и сейчас с большим успехом используют в современных медицинских технологиях. 

В 2001 году метод обрел научное подтверждение своей эффективности.

Акупунктура — это стимуляция точек организма с целью воздействия на определенный орган или систему человека. Человеческое ухо — один из органов, на котором расположено более 300 точек, с помощью стимуляции которых можно воздействовать на весь организм. При воздействии на точки происходит процесс регенерации клеток головного мозга, а также начинает вырабатываться дофамин, дефицит которого и ведет к развитию болезни Паркинсона, например.

Метод «вечные иглы» — авторская методика немецкого невропатолога Ульриха Верта. Он предложил устанавливать на ушной раковине в определенных точках титановые иглы, которые стимулируют работу головного мозга постоянно, а не только во время сеанса. Таким образом происходит постоянная стимуляция участков мозга, которые отвечают за выработку дофамина.

После имплантации у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдались следующие изменения: значительное улучшение речи, стремительное повышение мобильности как верхних, так и нижних конечностей. Терапия позволяет значительно снизить дозировку лекарственных препаратов.

Эффектом от методики поделилась одна из пациенток: «После вживления имплантов мое состояние улучшилось. Трудно поверить, но изменилось даже мое лицо. До этого я не узнавала себя в зеркале, а после начала лечения снова стала выглядеть, как раньше. Я даже сделала фотографию, чтобы сравнить себя нынешнюю со старым обликом. Улучшилась также моя речь. Я почувствовала себя настолько лучше, что смогла сократить дозировку медикаментов: сначала наполовину, а затем еще на четверть».

С другими отзывами можно ознакомиться по ссылке https://terapiawerth.com/отзывы/.

Метод всколыхнул медицинское сообщество, работу Ульриха Верта активно обсуждали — в основном из-за позитивных результатов, которые продемонстрировало ее применение во время клинических исследований.

Оказалось, что метод благотворно влияет и на другие заболевания: болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, хронические мигрени, астму, эпилепсию, синдром беспокойных ног, а также дегенеративные и наследственные неврологические расстройства.

Как проходит процедура

Сеанс терапии начинается с детального ознакомления с историей болезни, а также беседы с пациентом. Затем врач расписывает индивидуальный план лечения с учетом тех зон, которые необходимо стимулировать.

Процедура проходит под местной анестезией. В качестве имплантов используются иглы из медицинского титана с гладкой поверхностью и максимальной биосовместимостью. Длина игл не превышает 2 мм, а по диаметру они не толще человеческого волоса. Иглы вводятся под кожу специальным аппаратом, при этом контакта с руками нет: игла внедряется непосредственно из стерильной упаковки под действием дезинфицирующего вещества прямо под кожу.

Заживление происходит в течение 2-3 дней. Довольно часто облегчение состояния пациенты ощущают сразу после процедуры.

Лечение проходит амбулаторно на следующий день после имплантации проводится контроль ушной оболочки.

Благодаря работе команды Центра нейро/регенеративной медицины современные методы, основанные на древних знаниях, нашли свое эффективное применение и помогают улучшить качество жизни многих пациентов. Клиника находится на берегу Средиземного моря в живописной Валенсии (Испания). Здесь пациенты могут совместить лечение и отдых. 

Более 15 лет в Terapiawerth успешно применяют методику «вечной иглы» и принимают пациентов со всего мира. С 2001 года через центр прошли более 5000 пациентов. Ушные импланты помогают лучше функционировать, а главное, замедлить развитие тяжелых прогрессирующих заболеваний.

новый метод позволяет восстанавливать мозговые клетки при болезни Паркинсона

В серии клинических испытаний была исследована экспериментальная методика лечения болезни Паркинсона, включающая инновационный подход: введение лекарственного препарата непосредственно в мозг через имплантированные порты. Ведущие исследователи полагают, что это может оказаться революционной терапевтической стратегией при неврологических заболеваниях.

В новой серии исследований, кульминацией которой стали клинические испытания «с открытой маркировкой» (т.е. участники были осведомлены о том, какую именно терапию должны они получать), ученые оценивали эффективность нового лечения, – и метода его транспортировки к мишени, – при болезни Паркинсона.

Большая группа исследователей из различных институтов Великобритании и Канады, включая Бристольский и Кардиффский университеты в Соединенном королевстве, а также Университет Британской Колумбии в Ванкувере (Канада), тщательно спланировали и провели клинические испытания.

В ходе исследований ученые стремились восстановить разрушающиеся дофамин-продуцирующие клетки мозга у пациентов с верифицированным диагнозом «болезнь Паркинсона».
Дофамин является нейротрансмиттером и отвечает за регуляцию контролируемой моторики тела; нарушения его секреции в соответствующих мозговых клетках, измененных или поврежденных, приводят к характерным для болезни Паркинсона моторным симптомам.

Исследовательская группа, осуществлявшая текущие испытания, пыталась реабилитировать указанные специфические клетки путем повышения концентрации т.н. глиального нейротрофического фактора (GDNF), – белка, поддерживающего нейроны в здоровом состоянии.

Отчет о новом методе фармакотерапии и транспорта активного вещества опубликован в «Journal of Parkinson’s Disease».

На начальном этапе было проведено небольшое пилотажное исследование с шестью участниками, – каждый из которых страдает болезнью Паркинсона, – главной целью чего была оценка безопасности нового терапевтического подхода.

Следующим этапом, на котором подключились еще 35 добровольцев с болезнью Паркинсона, стало двойное слепое клиническое испытание, где ни пациенты, ни исследователи не знали о том, в каких случаях применялась экспериментальная терапия, а в каких – плацебо.

Этот этап длился 9 месяцев (40 недель), в течение которых половина участников ежемесячно получала инфузии GDNF; другая же половина представляла собой контрольную группу и получала препарат-плацебо.

На заключительном этапе исследователи провели «открытое» испытание, отталкиваясь от ранее полученных результатов. Добровольцам, принимавшим патогенетическую терапию, продолжили курс лечения сроком еще на 40 недель.

Одновременно с этим, те пациенты, кто ранее получал плацебо, в течение новых 40 недель также стали принимать GDNF.

В отчете сообщается, что «с октября 2013 года по апрель 2016 все пациенты, прошедшие полный курс первоначального лечения (41 человек), были обследованы и отобраны для участия в дополнительных клинических испытаниях».

Чтобы и далее получать лекарство, участники согласились на имплантацию специального транскраниального порта, который позволял осуществлять лечебные инфузии непосредственно в мозг. После имплантаций добровольцы получили в общей сложности 1000 инфузий, производимых каждые четыре недели.

Анализ результатов первого девятимесячного (40-недельного) испытания не выявил каких-либо изменений в мозге тех участников, кто получал плацебо. Напротив, у 100% пациентов, получавших лечение GDNF, отмечались положительные изменения в путамене, – базальном ядре головного мозга, содержащем скопление дофамин-продуцирующих клеток.

«Масштабы улучшения превосходят всё то, что наблюдалось в предыдущих исследованиях, где нейротрофический фактор применялся для лечения болезни Паркинсона и доставлялся хирургическим путем, – отмечает руководитель клинических испытаний Алан Хоун. – Получены убедительные доказательства того, что у нас может появиться средство реактивации и восстановления дофаминовых мозговых клеток, которые постепенно разрушаются при болезни Паркинсона».

К тому моменту, когда половина участников завершила 9-месячный курс лечения, а другая прошла полный 18-месячный курс, исследователи обнаружили, что по сравнению с состоянием до начала испытаний у всех участников редуцировались нарушения моторики, причем степень улучшения варьировала от умеренной до значительной. Кроме того, было установлено, что длительное применение GDNF является безопасным.

Вместе с тем, исследовательский коллектив отмечает, что к концу «испытаний с открытой маркировкой» не отмечалось существенных различий в динамике между той группой, что получила полный курс лечения, и той, где курс был вдвое короче. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, которые позволят в точности установить продолжительность терапевтического курса, при которой достигается максимальный эффект.

Стивен Гилл, соавтор исследования и разработчик инновационного устройства для введения лекарств, вслед за Хоуном также подчеркивает абсолютную безопасность и осуществимость новой терапии, которая может назначаться на длительный период.

«Это значительный прорыв в нашей способности лечить нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, потому что большинство лекарств, которые могли бы работать, не проникают из кровотока в мозг из-за естественного защитного барьера», – говорит Стивен Гилл.

Комментарий Лахта Клиники

На нашем сайте размещены материалы о болезни Паркинсона и синдроме Паркинсона. Сообщения о новом методе, который является уже не теоретической перспективой, а объектом клинических испытаний, появились в специализированных медицинских СМИ по всему миру.
Эта новость безусловно важна и крайне актуальна. Внимательно следим за развитием событий – в надежде на окончательное подтверждение эффективности и безопасности, результатом чего станет международное признание и широкое внедрение революционного подхода.

По материалам сайтов News Medical, Science Daily и Medical News Today

Последние разработки в области лечения болезни Паркинсона

Версия 1. F1000Res. 2020; 9: F1000 факультет Rev-862.

, Концептуализация, Написание — Подготовка оригинального проекта, Написание — Рецензирование и редактирование ^{a, 1, 2} и, Концептуализация, Надзор, Написание — Обзор и Редактирование ^{1, 3}

Thomas B Stoker

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

Роджер А. Баркер

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

Конкурирующие интересы не были обнаружены.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, типичным примером которого является нарушение движений, состоящее из брадикинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной нестабильности.Варианты лечения БП ограничены, и большинство современных подходов основано на восстановлении дофаминергического тонуса в полосатом теле. Однако они не изменяют течение заболевания и не лечат недофамин-зависимые признаки БП, такие как застывание походки, когнитивные нарушения и другие немоторные признаки расстройства, которые часто оказывают наибольшее влияние на качество жизни. . По мере роста понимания патогенеза БП появляются новые терапевтические пути. К ним относятся методы лечения, направленные на контроль симптомов БП без проблемных побочных эффектов, наблюдаемых при доступных в настоящее время лечениях, и методы лечения, направленные на замедление патологии, уменьшение потери нейронов и ослабление течения болезни.В связи с этим проявился большой интерес к перепрофилированию лекарств (использование признанных лекарств по новому показанию), при этом сообщается, что многие лекарства влияют на внутриклеточные процессы, относящиеся к БП. Этот подход предлагает ускоренный путь в клинику, учитывая, что данные о фармакокинетике и безопасности потенциально уже доступны. Что касается более эффективных симптоматических методов лечения, которые также являются регенеративными, генная терапия и лечение на основе клеток начинают проходить клинические испытания, а развитие других нейрохирургических стратегий, таких как более тонкие подходы к глубокой стимуляции мозга, означает, что ландшафт лечения БП, вероятно, будет развиваться. значительно в ближайшие годы.В этом обзоре мы представляем обзор новых терапевтических подходов, которые близки к клиническим испытаниям или уже проходят их.

Ключевые слова: α-синуклеин; глубокая стимуляция мозга; перепрофилирование лекарств; иммунотерапия; генная терапия; нейронная трансплантация; Болезнь Паркинсона

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — это распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательным расстройством, состоящим из брадикинезии, тремора покоя и ригидности, наряду с постуральной нестабильностью, рядом других более тонких двигательных особенностей и многих других недугов. -характеристики двигателя ¹ .Многие из основных моторных свойств являются результатом потери определенной популяции нейронов: дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, которые проецируют аксоны в полосатое тело. ^{2, г. 3} . Таким образом, большинство современных фармакологических подходов к лечению БП направлено на восстановление дофаминергического тонуса в полосатом теле.

Несмотря на то, что современные методы лечения часто эффективны для улучшения двигательной функции, они связаны со значительными побочными эффектами, связанными с доставкой дофамина в внестриарные области, вариабельностью их всасывания и прохождения через гематоэнцефалический барьер, а также с нефизиологическим непрерывным высвобождением дофамин и его влияние на дофаминовые рецепторы в базальных ганглиях ^{4, г. 5} .У пациентов часто возникают когнитивные проблемы, дискинезии, вызванные леводопой, и колебания между включениями и выключениями, которые, по нашим оценкам, происходят в 46%, 56% и 100% случаев, соответственно, через 10 лет после постановки диагноза на основе данных нашего постоянного сообщества. исследование инцидентов в PD ^{6, г. 7} . Все эти факторы в сочетании с некоторыми нейропсихиатрическими особенностями БП оказывают значительное влияние на качество жизни при прогрессировании БП. Многие особенности БП (например, когнитивные нарушения и вегетативная дисфункция) имеют в основном недофаминергическую основу, что является результатом нейродегенерации в других участках центральной нервной системы, а также в кишечной и вегетативной нервных системах. ^{3, г. 8} .Часто именно эти особенности оказывают наиболее пагубное влияние на качество жизни пациентов с БП, однако возможности лечения этих элементов болезни остаются ограниченными.

Леводопа, предшественник дофамина, был впервые разработан для лечения БП в 1960-х годах и продолжает оставаться наиболее эффективным терапевтическим средством для лечения БП в 2020 г. ⁹ . С тех пор использовались и другие дофаминергические препараты, включая ингибиторы метаболизма дофамина, а также агонисты дофаминовых рецепторов, но они, как правило, хуже переносятся и менее эффективны.Таким образом, существует острая потребность в более эффективных методах лечения, в том числе в лечении, изменяющем течение болезни. Однако потребность в соответствующих моделях доклинических заболеваний для тестирования таких агентов и отсутствие надежных биомаркеров для диагностики БП и идентификации продромального заболевания, которые позволили бы начать лечение до того, как произошла значительная потеря нейронов, создают препятствия для открытия лекарств.

Именно на этом фоне появляется ряд новых разработок, которые могут изменить лечение БП в ближайшие годы, и теперь мы обсудим те, которые проходят или скоро будут проходить клинические испытания ( ).

Рисунок 1.

Предполагаемые методы лечения БП, изменяющие болезнь.

Рассматривается все большее количество лекарств из-за их способности влиять на патогенные процессы БП. К ним относятся новые агенты и технологии, такие как методы активной и пассивной иммунизации и РНК-интерференции для ограничения распространения и синтеза α-синуклеина. Кроме того, некоторые препараты, применяемые при других состояниях, представляют интерес для потенциального использования при БП, учитывая их способность влиять на такие пути, как, например, система лизосома – аутофагия, функция митохондрий и нейровоспаление.Сокращения: α-син, α-синуклеин; ASO, антисмысловой олигонуклеотид; GCase, глюкоцереброзидаза; БП — болезнь Паркинсона; РНК, рибонуклеиновая кислота; УДХК, урсодезоксихолевая кислота.

Иммунотерапия

Патологическим признаком БП является наличие аномальных агрегатов α-синуклеина. ¹⁰ . Роль α-синуклеина при БП не ясна, но предполагается, что он играет центральную патогенную роль, о чем свидетельствует тот факт, что мутации или дупликации / троения гена ( SNCA ) вызывают редкие семейные формы БП ¹¹ , в сочетании со многими независимыми исследованиями, показывающими пагубные эффекты манипулирования α-синуклеином на клеточных и животных моделях ^{12, г. 13} .Потенциальные патогенные механизмы α-синуклеина включают дисфункцию везикулярного транспорта, нарушения в системе лизосома – аутофагия, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, например ¹⁴ . Также было высказано предположение, что патологические формы α-синуклеина могут действовать подобно прионам, позволяя патологии распространяться от клетки к клетке, и в настоящее время выявляются «штаммы», лежащие в основе этого. ¹⁵ . Это, в свою очередь, означает, что болезнь следует патологии, которая возникает в результате последовательного поражения ряда анатомических структур.Все это говорит о том, что терапия, направленная на снижение уровня α-синуклеина или распространение токсичных «штаммов», может ограничивать прогрессирование БП. ⁸ .

Одним из экспериментальных подходов к ограничению распространения α-синуклеина является использование антител для нацеливания и разрушения внеклеточного α-синуклеина и, таким образом, предотвращения его «заражения» соседних клеток. Было показано, что методы пассивной и активной иммунизации против α-синуклеина проявляют нейропротекторный эффект на животных моделях, при этом начинают появляться результаты ранних клинических испытаний на людях. ¹⁴ .Другие подходы к снижению уровней α-синуклеина включают методы интерференции антисмысловых олигонуклеотидов и рибонуклеиновой кислоты (РНК) для снижения их синтеза, хотя они остаются на доклинических стадиях и поэтому здесь подробно не обсуждаются. ^{16– 18} .

Было показано, что гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на С-конец агрегированного α-синуклеина (празинезумаб или PRX002, Prothena), снижает уровень свободного α-синуклеина в сыворотке примерно на 97% и хорошо переносится в клинических испытаниях фазы I. ^{19, г. 20} , в настоящее время идет фаза II испытания ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03100149», «term_id»: «NCT03100149»}} NCT03100149).Другое антитело, BIIB054 (Biogen), нацеленное на N-концевую часть α-синуклеина, снижает распространение патологии α-синуклеина и улучшает моторный фенотип в модели PD, включающей инъекцию предварительно сформированных фибрилл α-синуклеином мышам. ²¹ . Было также обнаружено, что это антитело хорошо переносится людьми. ²² и находится на стадии клинического исследования II фазы ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03318523», «term_id»: «NCT03318523»}} NCT03318523).

Компания AFFiRiS подходит к этой проблеме по-другому, исследуя ряд методов лечения, состоящих из фрагментов α-синуклеина или эпитопов, имитирующих α-синуклеин, предназначенных для индукции активного иммунного ответа против α-синуклеина, при этом завершены испытания фазы I ( {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01568099», «term_id»: «NCT01568099»}} NCT01568099 и {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02267434», «term_id»: «NCT02267434»}} NCT02267434).Эти продукты вводились подкожно в ранних испытаниях и, по-видимому, хорошо переносятся. Один из них, AFFITOPE PD01A, вызывал дозозависимый иммунный ответ на сам пептид и на α-синуклеин, и в настоящее время он проходит этап II испытаний. ¹⁴ .

Использование иммунотерапии для ограничения распространения патологии БП является интересным направлением для дальнейшего изучения, но остаются важные вопросы, не в последнюю очередь, в какой степени БП в клинике определяется распространением белка.Кроме того, способность этих антител преодолевать гематоэнцефалический барьер и влиять на гомеостаз α-синуклеина в головном мозге потенциально является препятствием для их использования в клинике. Кроме того, нейропротекторные эффекты таких иммунотерапевтических средств, по-видимому, частично обусловлены внутриклеточными эффектами, и их способность проникать в клетки может влиять на их эффективность. Сконструированные фрагменты (внутритела и нанотела) могут способствовать большему проникновению в центральную нервную систему и проникновению в нее, но они еще не прошли клинические испытания. ²³ .Другая проблема связана с потенциальными последствиями подавления физиологической функции α-синуклеина, распространенного белка, функция которого не полностью изучена. Было показано, что подавление уровней α-синуклеина в некоторых моделях пагубно. ^{24– 27} , и оценка долгосрочной безопасности этого подхода будет иметь большое значение. Именно по этой причине некоторые группы пытались снизить уровень α-синуклеина с помощью лекарственной терапии, включая изменение назначения β-агонистов (см. Ниже).

Перепрофилирование лекарств

Альтернативный подход к ограничению патологии БП и прогрессирования заболевания заключается в использовании лекарств, которые уменьшают патологию альфа-синуклеина или оказывают благотворное влияние на другие процессы, участвующие в БП ( ).В частности, существует большой интерес к перепрофилированию лекарств (использование уже известных лекарств по новому показанию), что потенциально может привести к ускоренному пути в клинику, учитывая, что данные по безопасности и фармакокинетики могут уже быть доступны. Здесь мы обсуждаем некоторые из наиболее многообещающих агентов, рассматриваемых для лечения БП ( ).

Таблица 1.

Клинические испытания предполагаемых модифицирующих болезнь методов лечения болезни Паркинсона.

Препарат / класс	Предлагаемый механизм	Прогресс в исследованиях
Восстановление α-синуклеина
β-агонисты	Уменьшение транскрипции α-синуклеина промоторов и энхансеров SNCA ген 28	Не начато
Нилотиниб	Ингибирование активности тирозинкиназы ABL и усиление аутофагия 34	Безопасный и переносимый, но без клинической пользы во II фазе испытание
Теразозин	Активация PGK1 и HSP90, повышение уровня АТФ и снижение уровня альфа-синуклеина 35	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пациентов, набираемых в настоящее время
Функция митохондрий
Урсодезоксихолик кислота	Восстановление митохондриальной функции	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в настоящее время набор пациентов
N- ацетилцистеин	Антиоксидантный эффект и повышение уровня глутатиона 36	Небольшое открытое исследование фазы II не выявило изменений в индикаторах окислительного повреждения или глутатиона головного мозга уровней 36
Глутатион	Снижение количества активных форм кислорода и уровней свободных радикалов	Двойное слепое испытание завершено, без клинической пользы продемонстрировано по сравнению с плацебо
Нейровоспаление
Азатиоприн	Модуляция профиля периферической иммунной системы	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование собирается начать набор пациентов
Сарграмостим (G-CSF)	Индукция иммунных ответов Treg 37	Плацебо-контролируемое исследование фазы I завершено В целом хорошо переносится, по сообщениям умеренно улучшений в баллах UPDRS, часть III 38
AZD3241	Снижение окислительного стресса и нейровоспаления за счет ингибирование миелопероксидазы	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2а завершено Безопасен и хорошо переносится с пониженным уровнем нигростриального распространение микроглии 39
Другое
Инозин	Повышение уровня уратов	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы остановлено в начале 2018 г., результаты ожидаются
Эксенатид	Активация рецептора GLP-1, приводящая к ингибированию апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижает окислительный стресс и способствует нейрогенезу	Хорошо переносится, улучшения отмечены в UPDRS, часть III баллов в рандомизированном контролируемом исследовании 40 Испытание фазы III в настоящее время готово
Исрадипин	Нейрозащита посредством блокады кальция L-типа каналов в черной субстанции 41	Недавно завершено многоцентровое исследование фазы III, нет улучшение моторики или качества жизни
Деферипрон	Хелатирование железа	Фаза II рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое Испытание завершено, демонстрируя пониженное содержание железа в хвостатое и зубчатое ядро Нет значительной клинической пользы 42

Один из классов, который находится на рассмотрении, но еще не вступил в клинические испытания, — это агонисты β-адренорецепторов, учитывая недавние эпидемиологические и in vitro работа, демонстрирующая связь со сниженным уровнем α-синуклеина и риском БП, который, как считается, опосредован модуляцией SNCA транскрипция ²⁸ .Учитывая, что такие агенты широко используются при лечении обратимой обструкции дыхательных путей и используются уже много лет, их транспортировка в клинику должна быть относительно простой.

Из тех, что прошли клинические испытания, наиболее продвинулся аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) экзенатид, который используется для лечения сахарного диабета второго типа. Этот агент был испытан на пациентах с БП после того, как было обнаружено, что аналогичное соединение (эксендин-4) обладает нейропротекторным действием на клеточных и животных моделях дегенерации нигрального нерва. ^{29– 31} .Было предложено несколько механизмов, опосредующих этот эффект посредством активации рецептора GLP-1, включая ингибирование апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижение окислительного стресса и стимулирование нейрогенеза. ³² . В первоначальном открытом исследовании эксенатид был признан безопасным для пациентов с БП (хотя некоторые испытывали проблемы с потерей веса), и наблюдалось связанное с этим улучшение когнитивных и двигательных функций, которое сохранялось после прекращения лечения. ³³ .За этим последовало двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сообщалось, что применение эксенатида один раз в неделю было связано со снижением моторных показателей по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) по сравнению с группой плацебо. ⁴⁰ . В настоящее время готовится многоцентровое исследование фазы III, в котором участники будут еженедельно получать эксенатид или плацебо ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04232969», «term_id»: «NCT04232969»}} NCT04232969). Пегилированная форма экзенатида (NLY01), обладающая улучшенными фармакокинетическими свойствами, также недавно была отправлена ​​на фазу I испытания на здоровых добровольцах, результаты которой ожидаются ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {» текст «:» NCT03672604 «,» term_id «:» NCT03672604 «}} NCT03672604).

Другой препарат перепрофилирования, который был испытан для лечения болезни Паркинсона, — это нилотиниб. Это ингибитор тирозинкиназы ABL, используемый при лечении хронического миелолейкоза. Активность ABL подавляет активность паркина, который важен для инициации митофагии, и предполагается, что нилотиниб усиливает активность аутофагии, потенциально снижая накопление агрегатов α-синуклеина. ³⁴ . Первоначальное испытание фазы I показало, что препарат хорошо переносится и безопасен, с предварительными сообщениями о положительном влиянии на двигательную и когнитивную функции. ⁴³ .Однако в этом исследовании не было группы плацебо, и некоторые из наблюдаемых клинических эффектов могли быть связаны с исходными различиями между группами и отменой ингибиторов моноаминоксидазы у ряда субъектов. ⁴⁴ . Тем не менее, сейчас нилотиниб перешел в рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ({«type»: «клиническое исследование», «attrs»: {«text»: «NCT03205488», «term_id»: «NCT03205488″}} NCT03205488 и {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT02954978 «,» term_id «:» NCT02954978 «}} NCT02954978), и это, по-видимому, снижает соотношение патогенного олигомерного α-синуклеина к общему количеству α -синуклеин в спинномозговой жидкости (CSF) ⁴⁵ .Однако недавний пресс-релиз исследования NILO-PD показал, что, хотя нилотиниб безопасен и переносится, он не дает никаких клинических преимуществ.

Теразозин, α ₁ -адренергический антагонист, используемый при доброкачественной гипертрофии предстательной железы, недавно появился в качестве предполагаемого средства лечения БП. Было обнаружено, что теразозин активирует фосфоглицераткиназу-1 и белок-шаперон HSP90, который участвует во множественных внутриклеточных стрессовых ответах. ⁴⁶ . Было показано, что он оказывает нейрозащитное действие на нейротоксиновых моделях нигростриатальной дегенерации у беспозвоночных и грызунов, в том числе после отсроченного введения. ³⁵ .Кроме того, теразозин снижает уровень α-синуклеина у трансгенных мышей и в нейронах, полученных от пациентов с LRRK2 PD, связанный с мутацией ³⁵ . Кроме того, ретроспективное эпидемиологическое исследование показало, что люди, принимающие теразозин, имеют сниженный относительный риск БП. ³⁵ . Эти многообещающие результаты привели к быстрому переходу теразозина к рандомизированному плацебо-контролируемому исследованию, в котором будут участвовать 20 пациентов с БП по Хёну и Яру 3 стадии ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT031», «term_id»: «NCT031»}} NCT031).Однако теразозин снижает артериальное давление и может вызывать ортостатическую гипотензию, что является проблемой для многих пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона и может ограничивать его применимость при этом заболевании.

Помимо воздействия на пути выведения α-синуклеина, при БП могут быть полезны препараты, нацеленные на другие внутриклеточные пути. Например, было обнаружено, что урсодезоксихолевая кислота (UCDA), лекарство, используемое для лечения первичного билиарного цирроза, восстанавливает митохондриальную функцию в клетках, полученных от пациентов, несущих ПАРКИН и LRRK2 мутации, а также в моделях БП у беспозвоночных и грызунов ^{47– 49} .UCDA недавно перешел в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II, в котором в настоящее время набирают 30 пациентов с ранней БП ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03840005) «,» term_id «:» NCT03840005 «}} NCT03840005). Ряд других агентов в настоящее время проходят или недавно завершили клинические испытания, которые кратко изложены в .

Достижения в нашем понимании патогенных подтипов БП могут позволить нацелить конкретные патогенные механизмы в подгруппах пациентов с БП.Одна из таких групп — пациенты, несущие GBA1 мутации, обнаруженные примерно у 5% пациентов с так называемой спорадической БП ^{50– 52} . В GBA1 Ген кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, активность которого, как было обнаружено, снижена у пациентов с БП без GBA1 мутации, что делает его интересной терапевтической мишенью для более широкой популяции БП. Эти мутации связаны с дисфункцией системы лизосома-аутофагия, важной для клиренса α-синуклеина. ^{53, г. 54} .Некоторые GBA1 Мутации , как было показано, приводят к неправильной укладке глюкоцереброзидазы, что нарушает ее доставку в лизосомный компартмент, что приводит к нарушениям в процессинге α-синуклеина. ⁵⁴ . Амброксол, исторически использовавшийся в качестве отхаркивающего средства, недавно прошел испытания у пациентов с GBA1 PD, связанный с мутацией, поскольку было показано, что он облегчает повторное сворачивание глюкоцереброзидазы и увеличивает ее активность в клетках человека и трансгенных мышей с последующим снижением уровней α-синуклеина ^{55, г. 56} .Результаты первого открытого клинического исследования амброксола у пациентов с БП и без GBA1 Недавно были опубликованы мутации (AiM-PD), в которых было обнаружено, что препарат хорошо переносится в течение 6 месяцев с соответствующим повышением уровня глюкоцереброзидазы в спинномозговой жидкости. ⁵⁷ .

В качестве альтернативы путь глюкоцереброзидазы может быть направлен на ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы, которые снижают уровни субстратов глюкоцереброзидазы, глюкозилцерамида и глюкозилсфингозина.Такие методы снижения субстрата использовались при болезни Гоше (вызванной двуаллельными мутациями в GBA1 ген), но роль этих субстратов в патогенезе БП оспаривается. ⁵⁸ . Фаза II клинических испытаний ингибитора глюкозилцерамидсинтазы (венглустата) у пациентов с БП с вариант GBA1 в настоящее время находится в стадии разработки (MOVES-PD, {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT020″, «term_id»: «NCT020″}} NCT020).

Нацеленность на недофаминергические нейротрансмиттерные системы

Хотя многие двигательные особенности БП чувствительны к дофамину, для других, таких как замораживание походки и тремор, дофамин дает мало пользы.Теперь понятно, что недостатки в других системах нейротрансмиттеров лежат в основе некоторых из этих особенностей. ⁵⁹ . Таким образом, существует интерес к модулированию их функции для лечения конкретных допаминорезистентных аспектов БП.

Одно новое лекарство, которое недавно было одобрено для использования при болезни Паркинсона, — это сафинамид, препарат, который, как предполагается, обладает мультимодальным действием. Это мощный обратимый ингибитор моноаминоксидазы B, полезный для лечения дофаминергических аспектов БП.Он также модулирует передачу глутамата, что может быть связано с некоторыми немоторными особенностями БП. ^{60, г. 61} . В многоцентровом клиническом исследовании фазы III с участием 669 пациентов с умеренной и поздней стадией БП сафинамид привел к улучшению моторных показателей по шкале UPDRS, сокращению времени отдыха и улучшению показателей депрессии и общения. ⁶² . Сафинамид в настоящее время становится все более доступным для клинического использования, хотя его точная роль еще не определена. В настоящее время он, скорее всего, будет использоваться в качестве дополнения к терапии на основе леводопы, особенно у тех, кто испытывает проблемные дискинезии и колебания.

Кроме того, ингибиторы холинэстеразы ривастигмин и донепезил были испытаны на их способность снижать частоту падений БП с многообещающими предварительными результатами. ^{63, г. 64} . Ингибиторы обратного захвата норадреналина метилфенидат и атомоксетин в настоящее время исследуются на предмет их влияния на баланс и походку при БП в рамках продолжающегося исследования ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02879136», «term_id»: «NCT02879136»}} NCT02879136). Было высказано предположение, что серотонинергические нейроны в ядре дорсального шва вносят вклад в вызванные леводопой дискинезии, а использование агонистов серотонина снижает такие дискинезии на животных моделях. ^{65– 67} .Однако в некоторых клинических исследованиях их использование сопровождалось ухудшением других моторных характеристик БП. ⁶⁸ . Однако прогресс в нашем понимании роли серотонинергической системы в развитии дискинезий, вызванных леводопой, означает, что существует постоянный интерес к модуляции этой системы в качестве терапевтического варианта. ⁶⁹ .

Нейротрофические факторы

Нейротрофические факторы, такие как нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), оказывают благотворное влияние на дофаминергические нейроны в доклинических моделях, и существует большой интерес к разработке нейропротективных методов лечения на основе этих ^{70, г. 71} .

Открытые исследования интрапутаминальной инфузии GDNF показали улучшение моторных показателей UPDRS ^{72, г. 73} , с некоторыми свидетельствами патологического восстановления нигростриатального пути и на изображениях ⁷⁴ . Однако рандомизированные двойные слепые испытания не смогли обобщить эти результаты, включая недавнее исследование в Великобритании. ^{75, 76} . Однако было много дискуссий о том, почему эти открытые и двойные слепые исследования дали такие разные результаты, что привело к семинару в 2019 году, на котором рассматривались эти вопросы; выводы которых были недавно опубликованы ⁷⁷ .Хотя исследования GDNF до сих пор дали неоднозначные результаты, это остается захватывающим экспериментальным подходом, вызывающим постоянный интерес. Различия в результатах этих исследований частично могут быть связаны с участием пациентов с умеренно развитой БП, недостаточным временем последующего наблюдения и сильным эффектом плацебо (который часто наблюдается в клинических исследованиях БП).

Нейрурин, аналог GDNF, также был испытан на пациентах с результатами, аналогичными результатам, наблюдаемым с GDNF, а именно многообещающими открытыми испытаниями, которые не принесли клинической пользы в более крупных исследованиях. ^{78– 81} .Тем не менее, определение наиболее подходящих пациентов, улучшение систем доставки и разработка новых аналогов нейротрофических факторов означает, что этот подход остается направлением интереса и в настоящее время изучается в новом финансируемом ЕС исследовании, посвященном нейротрофическому фактору церебрального дофамина ( CDNF, Herantis Pharma). Недавно в пресс-релизе сообщалось, что средство может быть доставлено без серьезных побочных эффектов, хотя еще слишком рано говорить о том, имеет ли он терапевтический эффект для пациентов.

Регенеративное лечение

Наряду с фармакологическими подходами, описанными выше, существует значительный интерес к использованию клеточной и генной терапии для восстановления функции утраченных дофаминергических нейронов. Целью этих методов лечения является восстановление дофаминергического тонуса более целенаправленным и физиологическим образом, чем это может быть достигнуто с помощью существующих дофаминергических методов лечения. Некоторые из этих подходов сейчас проходят клинические испытания. ⁸² .

Генная терапия может использоваться для повышения уровня дофамина в полосатом теле за счет введения генов, которые опосредуют синтез дофамина.Тирозингидроксилаза (TH) необходима для производства предшественника дофамина леводопа, который, в свою очередь, превращается в дофамин под действием DOPA декарбоксилазы, также называемой декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (AADC). Два генных метода лечения с участием генов, кодирующих эти ферменты, в настоящее время проходят клинические испытания по поводу болезни Паркинсона.

Компания Voyager Therapeutics разработала терапию аденоассоциированным вирусом (AAV), содержащую ген AADC (VY-AADC). Эта терапия вошла в фазу клинических испытаний I, в которой 15 пациентов с поздней стадией БП получают лечение в трех различных дозах.Его вводят в скорлупу, и предварительные отчеты свидетельствуют о том, что лечение хорошо переносится. Эффекты кажутся обнадеживающими, особенно с учетом того, что объем доставленного агента покрывает большую часть целевой структуры (скорлупы) с соответствующим повышением активности фермента. Эти преимущества коррелировали с дозозависимым снижением дозы леводопы. ⁸³ . Рандомизированное испытание фазы II, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством, также продолжается ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03562494», «term_id»: «NCT03562494»}} NCT03562494).

Трицистронный лентивирусный вектор в настоящее время также проходит клинические испытания. Это лечение состоит из генов, кодирующих AADC, TH и GTP циклогидролазу 1 (которая катализирует лимитирующую стадию синтеза тетрагидробиоптерина, кофактора, необходимого для синтеза дофамина и серотонина). Первая итерация этого лечения для включения в исследования, OXB-101 или ProSavin®, была оценена в открытом исследовании фазы I с участием 15 пациентов с прогрессирующей БП. ⁸⁴ . Лечение хорошо переносилось, без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, с улучшением показателей UPDRS в «выключенном» состоянии через 12 месяцев.Однако степень улучшения была недостаточной, чтобы сделать эту терапию конкурентоспособной. Однако улучшенная версия этой генной терапии с большей эффективностью, OXB-102 или AXO-Lenti-PD, в настоящее время проходит клиническое испытание, состоящее из двух частей, в котором безопасность будет оцениваться при нескольких дозах перед переходом к рандомизированному двойному слепому исследованию. ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT03720418», «term_id»: «NCT03720418»}} NCT03720418).

Клеточная терапия предлагает еще один новый подход к целенаправленной замене дофамина для лечения дофамин-зависимых аспектов БП.Клеточная трансплантация вентрального среднего мозга плода человека проводится с 1980-х годов, и хотя в некоторых случаях это было признано эффективным у пациентов, которые могли отказаться от дофаминергических препаратов в течение длительного периода времени, стало ясно, что логистические барьеры в отношении поставок адекватной ткани предотвратит то, что это когда-либо будет полезным лечением само по себе ^{85– 88} . Тем не менее, возобновляемый источник дофаминергических клеток сделал бы клеточную терапию потенциально возможной, если предположить, что она будет иметь устойчивую клиническую пользу для пациентов.

Стволовые клетки представляют собой возобновляемый источник клеток-предшественников дофаминергических нейронов, которые можно прививать пациентам, и в настоящее время проводятся клинические испытания таких продуктов ( ). В то время как противоречивые испытания с участием нейральных стволовых клеток, полученных из партеногенетических стволовых клеток, продолжаются уже несколько лет. ⁸⁹ , новые продукты стволовых клеток, разработанные на основе надежных доклинических данных, сейчас проходят испытания ⁸² . Начато клиническое испытание дофаминергических предшественников, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) (Центр исследования и применения ИПС-клеток, Университет Киото, Япония).В этом исследовании семь пациентов получат двусторонние трансплантаты аллогенных клеток, полученных из ИПСК. В Китае проводятся испытания клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток (ESC) ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03119636», «term_id»: «NCT03119636»}} NCT03119636 ) ⁹⁰ и налажено в США (NYSTEM-PD) и Великобритании / Швеции (исследование STEM-PD). Ожидается, что в ближайшие 2-3 года начнется ряд других испытаний с использованием нейронов, полученных из ESC, а также аллогенных и аутологичных нейронов, полученных из iPSC.

Таблица 2.

Текущие и планируемые испытания нейрональных продуктов, полученных из стволовых клеток человека.

Пробная	Страна	Источник клеток	Количество пациентов	Статус
Центр исследования клеток iPS и приложение	Япония	Аллогенные ИПСК	7	Запущено
NYSTEM-PD	США	ESC (линия клеток H9)	10	Ожидается решение от FDA
Китайская академия наук	Китай	ESC	50	Постоянно
Европейское испытание STEM-PD	Великобритания и Швеция	ESC (линия клеток RC17)	Подлежит подтверждению	В настройке
Fujifilm клеточная динамика международный	США	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В установке
Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.	Китай	Аутологичный ИПС-нейральный ствол клеток	10	В установке
Aspen Neuroscience	USA	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В разработке
Международные стволовые клетки Corporation	Австралия	Партеногенетическое происхождение ESC нервные стволовые клетки	12	в процессе

Достижения в области глубокой стимуляции головного мозга

Глубокая стимуляция головного мозга (DBS) — еще один признанный метод лечения болезни Паркинсона, который полезен при лечении дофамин-зависимых моторных симптомов при побочных эффектах леводопы. становятся особенно проблематичными.DBS включает хирургическую имплантацию электродов, которые стимулируют подкорковые структуры, включая субталамическое ядро ​​и внутренний бледный шар. ^{91– 94} . DBS предлагает значительное улучшение двигательных симптомов и колебаний по сравнению с лучшей медикаментозной терапией у некоторых продвинутых пациентов с БП, но симптомы резистентности к дофамину, кроме тремора (например, нарушение походки и постуральная нестабильность), реагируют плохо ⁹⁵ . В открытом исследовании также было высказано предположение, что DBS полезен для пациентов с ранней БП, с улучшением показателей тремора и снижением развития тремора. de novo тремор ⁹⁶ .Помимо хирургических осложнений, стратегии DBS могут вызывать когнитивные и психоневрологические побочные эффекты, а также речевую дисфункцию. Новые подходы DBS, включая адаптивную DBS, нацеленную на различные регионы, и усовершенствованные методы интраоперационной визуализации обещают улучшить клиническую применимость и снизить влияние побочных эффектов. ⁹⁷ .

Педункулопонтинное ядро ​​недавно было испытано в качестве новой мишени для DBS, особенно для проблем с походкой, наблюдаемых при БП.В то время как в первоначальных испытаниях сообщалось о положительном влиянии на походку и постуральную нестабильность, более строгие последующие испытания были менее обнадеживающими, отчасти из-за вариабельности анатомического определения педункулопонтиального ядра в мозге человека, неоптимальных настроек программирования и небольшого числа пациентов. ^{61, г. 98} . Совсем недавно в предварительных исследованиях стимуляция ретикулярной черной субстанции показала многообещающие эффекты на аксиальные симптомы. ⁹⁹ вместе со стимуляцией базального отдела переднего мозга (с STN) при некоторых когнитивных нарушениях при БП ¹⁰⁰ .В другом пилотном исследовании стимуляция грудного отдела спинного мозга значительно снизила частоту эпизодов обморожения у пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона, испытания продолжаются. ¹⁰¹ .

Существует большой интерес к адаптивной DBS, системе, в которой стимуляция, доставляемая к цели, регулируется в ответ на физиологические сигналы. ⁶¹ . Этот подход теоретически ограничивает побочные эффекты, улучшает клинический ответ и снижает требования к замене батарей и связанные с этим затраты.Требуется дальнейшая работа по определению и проверке надежного сигнала хоста. ¹⁰² , но есть надежда, что такие технологии повысят клиническую применимость DBS в будущем. Неинвазивные методы DBS, включающие использование внешних устройств, доставляющих электрические поля в глубокие структуры, позволят обойтись без нейрохирургии и связанных с ней рисков. ¹⁰³ . Один из таких подходов, который использовался больше для пациентов с эссенциальным тремором, чем PD, включает использование ультразвукового исследования с фокусировкой на магнитно-резонансной томографии для повреждения дискретных структур мозга.Ожидаются отчеты о долгосрочной эффективности этих методов лечения. ¹⁰⁴ .

Заключение

За последние годы в клиническую практику пришло большое количество экспериментальных подходов к лечению БП. Многие предыдущие предполагаемые методы лечения были отброшены на второй план, когда были приняты в клинические испытания, несмотря на то, что они были подкреплены многообещающими доклиническими результатами, подчеркивающими необходимость надежного дизайна испытаний. Более глубокое понимание патогенетических механизмов и анатомической основы симптомов БП открыло возможности для новых методов лечения, и теперь кажется вероятным, что лечение БП значительно изменится в ближайшие годы.

Примечания

[версия 1; экспертная оценка: 2 одобрены]

Заявление о финансировании

Авторы выражают признательность за финансовую поддержку со стороны следующих организаций: Совета по медицинским исследованиям и Института стволовых клеток Wellcome Trust (Кембридж, 203151 / Z / 16 / Z), Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) (NF-SI-0616-10011), Биомедицинский исследовательский центр NIHR (номер ссылки 146281) и Cure Parkinson’s Trust. Выраженные взгляды принадлежат авторам и не обязательно принадлежат NIHR или Министерству здравоохранения и социальной защиты.

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Примечания

Редакционная заметка о процессе проверки

Обзоры факультетов F1000 заказываются членами престижной F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей. Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия.Рецензенты, одобрившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии).

Рецензенты, одобрившие эту статью:

• Fredric P. Manfredsson , Отдел исследования болезни Паркинсона, Отделение нейробиологии, Неврологический институт Барроу, Феникс, Аризона, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Типу З. Азиз , Кафедра клинической неврологии Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

Ссылки

1. Калия Л.В., Ланг А.Е.: Болезнь Паркинсона. Ланцет. 2015; 386 (9996): 896–912. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61393-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Хуот П., Джонстон Т.Х., Коприч Дж. Б. и др. : Фармакология дискинезии, вызванной L-ДОФА, при болезни Паркинсона. Pharmacol Rev. 2013. 65 (1): 171–222. 10.1124 / пр.111.005678 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дженнер П: Агонисты дофамина, селективность рецепторов и индукция дискинезии при болезни Паркинсона. Curr Opin Neurol. 2003; 16 Приложение 1: S3 – S7. 10.1097 / 00019052-200312001-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Уильямс-Грей С.Х., Мейсон С.Л., Эванс Дж. Р. и др. : Исследование болезни Паркинсона CamPaIGN: 10-летняя перспектива в когорте заболеваемости среди населения. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2013. 84 (11): 1258–64. 10.1136 / jnnp-2013-305277 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ким Х.Дж., Мейсон С., Фолтиние Т. и др. : Двигательные осложнения при болезни Паркинсона: 13-летнее наблюдение когорты CamPaIGN. Mov Disord. 2020; 35 (1): 185–90. 10.1002 / mds.27882 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Браак Х., Тредичи К.Д., Рюб У. и др. : Стадия патологии головного мозга, связанной со спорадической болезнью Паркинсона. Neurobiol Aging. 2003. 24 (2): 197–211. 10.1016 / s0197-4580 (02) 00065-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Котзиас Г.К., ван Верт М.Х., Шиффер Л.М.: Ароматические аминокислоты и модификация паркинсонизма. N Engl J Med. 1967. 276 (7): 374–9. 10.1056 / NEJM196702162760703 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Спиллантини М.Г., Шмидт М.Л., Ли В.М. и др. : Альфа-синуклеин в тельцах Леви. Природа. 1997. 388 (6645): 839–40. 10,1038 / 42166 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al.: Мутация гена -синуклеина, выявленная в семьях с болезнью Паркинсона. Наука. 1997. 276 (5321): 2045–7. 10.1126 / science.276.5321.2045 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Джассон Б.И., Дуда Дж.Э., Куинн С.М. и др. : Нейрональная альфа-синуклеинопатия с тяжелым двигательным расстройством у мышей, экспрессирующих человеческий альфа-синуклеин A53T в pubmed. Neuron. 2002. 34 (4): 521–33. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00682-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Сапру М.К., Йейтс Дж. В., Хоган С. и др.: Молчание человеческого альфа-синуклеина in vitro и в головном мозге крысы с использованием лентивирусной РНКи. Exp Neurol. 2006. 198 (2): 382–90. 10.1016 / j.expneurol.2005.12.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Маккормак А.Л., Мак С.К., Хендерсон Дж. М. и др. : Подавление альфа-синуклеина направленной малой интерферирующей РНК в черной субстанции приматов. PLoS One. 2010; 5 (8): e12122. 10.1371 / journal.pone.0012122 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Шенк Д.Б., Коллер М., Несс Д.К. и др.: Первая оценка на людях PRX002, моноклонального антитела против α-синуклеина, на здоровых добровольцах. Mov Disord. 2017; 32 (2): 211–8. 10.1002 / mds.26878 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Янкович Дж., Гудман И., Сафирштейн Б. и др. : Безопасность и переносимость нескольких возрастающих доз PRX002 / RG7935, моноклонального антитела против α-синуклеина, у пациентов с болезнью Паркинсона: рандомизированное клиническое испытание. JAMA Neurol. 2018; 75 (10): 1206–14. 10.1001 / jamaneurol.2018.1487 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 21. Weihofen A, Liu Y, Arndt JW, et al. : Разработка агрегативно-селективного человеческого антитела к α-синуклеину BIIB054, которое улучшает фенотипы болезни на моделях болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2019; 124: 276–88. 10.1016 / j.nbd.2018.10.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 23. Чжоу С., Эмади С., Сиеркс М.Р. и др. : Одноцепочечное внутритело человека Fv блокирует аберрантные клеточные эффекты сверхэкспрессированного альфа-синуклеина. Mol Ther. 2004. 10 (6): 1023–31. 10.1016 / j.ymthe.2004.08.019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Робертсон Д.К., Шмидт О., Нинкина Н. и др. : Потеря развития и устойчивость к токсичности дофаминергических нейронов MPTP в компактной части черной субстанции гамма-синуклеина, альфа-синуклеина и мышей с двойным нуль-мутантом по альфа / гамма-синуклеину. J Neurochem. 2004. 89 (5): 1126–36. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02378.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Горбатюк О.С., Ли С., Наш К. и др.: In vivo РНКи-опосредованное молчание α-синуклеина вызывает нигростриатальную дегенерацию. Mol Ther. 2010. 18 (8): 1450–7. 10.1038 / мт.2010.115 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Бертилссон Г., Патрон С., Захриссон О. и др. : Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослых грызунов и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона. J Neurosci Res. 2008. 86 (2): 326–38. 10.1002 / jnr.21483 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Харкави А., Абуирмейле А., Левер Р. и др. : Стимуляция рецептора глюкагоноподобного пептида 1 устраняет ключевые недостатки в различных моделях болезни Паркинсона на грызунах. J Нейровоспаление. 2008; 5:19. 10.1186 / 1742-2094-5-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Атауда Д, Фолтыние Т: Рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP) как терапевтическая мишень при болезни Паркинсона: механизмы действия. Drug Discov сегодня. 2016; 21 (5): 802–18. 10.1016 / j.drudis.2016.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Авилес-Олмос I, Диксон Дж., Кефалопулу З. и др. : Моторные и когнитивные преимущества сохраняются через 12 месяцев после воздействия экзенатида при болезни Паркинсона. J Parkinsons Dis. 2014. 4 (3): 337–44. 10.3233 / JPD-140364 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Karuppagounder SS, Brahmachari S, Lee Y, et al. : Ингибитор c-Abl, нилотиниб, защищает дофаминергические нейроны в доклинической модели болезни Паркинсона на животных. Научная репутация 2014; 4: 4874.10.1038 / srep04874 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Kosloski LM, Kosmacek EA, Olson KE, et al. : GM-CSF вызывает нейропротекторные и противовоспалительные реакции у мышей, отравленных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. J Neuroimmunol. 2013; 265 (1–2): 1–10. 10.1016 / j.jneuroim.2013.10.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Гендельман Х.Э., Чжан Й., Сантамария П. и др. : Оценка безопасности и иммуномодулирующих эффектов сарграмостима в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы 1 болезни Паркинсона. NPJ Parkinsons Dis. 2017; 3: 10. 10.1038 / s41531-017-0013-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Jucaite A, Svenningsson P, Rinne JO и др. : Влияние ингибитора миелопероксидазы AZD3241 на микроглию: исследование ПЭТ при болезни Паркинсона. Мозг. 2015; 138 (Pt 9): 2687–700. 10.1093 / мозг / awv184 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Илиич Э., Гусман Дж. Н., Сюрмейер DJ: Антагонист каналов L-типа исрадипин оказывает нейропротекторное действие на мышиной модели болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2011; 43 (2): 364–71. 10.1016 / j.nbd.2011.04.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Мартин-Бастида А., Уорд Р.Дж., Ньюбоулд Р. и др. : Хелатирование железа в мозге деферипроном в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 при болезни Паркинсона. Научная репутация 2017; 7 (1): 1398. 10.1038 / s41598-017-01402-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Шварцшильд М.А.: Может ли отмена ингибитора МАО-B, ​​а не польза от нилотиниба, объяснить увеличение метаболита дофамина у субъектов исследования болезни Паркинсона? J Parkinsons Dis. 2017; 7 (1): 79–80. 10.3233 / JPD-160975 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Mortiboys H, Aasly J, Bandmann O: Урсохолановая кислота восстанавливает функцию митохондрий при распространенных формах семейной болезни Паркинсона. Мозг. 2013; 136 (Pt 10): 3038–50. 10.1093 / мозг / awt224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Mortiboys H, Furmston R, Bronstad G и др. : УДХК благотворно влияет на митохондриальную дисфункцию у LRRK2 ^G2019S перевозчиков и in vivo . Неврология. 2015; 85 (10): 846–52. 10.1212 / WNL.0000000000001905 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Абделькадер Н.Ф., Сафар М.М., Салем HA: Урсодезоксихолевая кислота улучшает апоптотический каскад в ротеноновой модели болезни Паркинсона: модуляция митохондриальных нарушений. Mol Neurobiol. 2016; 53 (2): 810–7. 10.1007 / s12035-014-9043-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Bras J, Paisan-Ruiz C, Guerreiro R, et al. : Полный скрининг мутаций глюкоцереброзидазы у пациентов с болезнью Паркинсона из Португалии. Neurobiol Aging. 2009. 30 (9): 1515–7. 10.1016 / j.neurobiolaging.2007.11.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Сидранский Э., Наллс М.А., Ослы Ю.О. и др. : Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N Engl J Med. 2009. 361 (17): 1651–61. 10.1056 / NEJMoa0

1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Fernandes HJR, Hartfield EM, Christian HC, et al. : ER стресс и аутофагические нарушения приводят к повышению внеклеточного альфа-синуклеина в

GBA-N370S Дофаминовые нейроны Паркинсона, производные iPSC. Отчеты о стволовых клетках. 2016; 6 (3): 342–56. 10.1016 / j.stemcr.2016.01.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. McNeill A, Magalhaes J, Shen C и др. : Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы. Мозг. 2014; 137 (Pt 5): 1481–95. 10.1093 / мозг / awu020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Migdalska-Richards A, Daly L, Bezard E, et al. : Эффекты амброксола у трансгенных мышей с глюкоцереброзидазой и альфа-синуклеином. Ann Neurol. 2016; 80 (5): 766–75. 10.1002 / ana.24790 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Gegg ME, Sweet L, Wang BH и др. : Нет доказательств накопления субстрата в головном мозге Паркинсона с GBA мутации. Mov Disord. 2015; 30 (8): 1085–9. 10.1002 / mds.26278 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Качча С., Май Р., Калабрези М. и др. : Сафинамид: от молекулярных мишеней к новому лекарству от болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 67 (7 приложение 2): S18 – S23. 10.1212 / wnl.67.7_suppl_2.s18 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P и др. : Рандомизированное испытание добавления сафинамида к леводопе при болезни Паркинсона с двигательными колебаниями. Mov Disord. 2014. 29 (2): 229–37. 10.1002 / mds.25751 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Хендерсон Э.Дж., лорд С.Р., Броди М.А. и др. : Ривастигмин для стабильности походки у пациентов с болезнью Паркинсона (ReSPonD): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Нейрол. 2016; 15 (3): 249–58. 10.1016 / S1474-4422 (15) 00389-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Ямада Х., Айми Й., Нагатсу И. и др. : Иммуногистохимическое определение производного l-ДОФА дофамина в серотонинергических волокнах полосатого тела и ретикулатной части черной субстанции у крыс с модельной паркинсонической болезнью. Neurosci Res. 2007. 59 (1): 1–7. 10.1016 / j.neures.2007.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Bezard E, Tronci E, Pioli EY, et al. : Изучение антидискинетического эффекта элтопразина на животных моделях дискинезии, вызванной леводопой. Mov Disord. 2013. 28 (8): 1088–96. 10.1002 / mds.25366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Olanow CW, Damier P, Goetz CG, et al. : Многоцентровое открытое исследование саризотана у пациентов с болезнью Паркинсона с дискинезиями, вызванными леводопой (исследование SPLENDID). Clin Neuropharmacol. 2004. 27 (2): 58–62. 10.1097 / 00002826-200403000-00003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Розенблад С., Кирик Д., Дево Б. и др. : Защита и регенерация нигральных дофаминергических нейронов нейтурином или GDNF в модели частичного поражения болезни Паркинсона после введения в полосатое тело или боковой желудочек. Eur J Neurosci. 1999. 11 (5): 1554–66. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00566.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Zhang Z, Miyoshi Y, Lapchak PA, et al. : Дозовый ответ на введение нейротрофического фактора внутрижелудочковой линии глиальных клеток у паркинсонических обезьян. J Pharmacol Exp Ther. 1997. 282 (3): 1396–401. [PubMed] [Google Scholar] 72. Слевин Дж. Т., Герхардт Г. А., Смит С. Д. и др. : Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона путем односторонней интрапутаминальной инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток. J Neurosurg. 2005. 102 (2): 216–22. 10.3171 / jns.2005.102.2.0216 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Патель Н.К., Буннаж М., Плаха П. и др. : Интрапутаменная инфузия нейротрофического фактора, происходящего из линии глиальных клеток, при БП: двухлетнее исследование результатов. Ann Neurol. 2005. 57 (2): 298–302. 10.1002 / ana.20374 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Киркеби А., Баркер Р.А.: Болезнь Паркинсона и факторы роста — достаточно ли хорош GDNF? Nat Rev Neurol. 2019; 15 (6): 312–4. 10.1038 / s41582-019-0180-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Ланг А.Е., Гилл С., Патель Н.К. и др. : Рандомизированное контролируемое исследование инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 2006. 59 (3): 459–66. 10.1002 / ana.20737 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Баркер Р.А., Бьорклунд А., Гаш Д.М. и др. : GDNF и болезнь Паркинсона: что дальше? Резюме недавнего семинара. J Parkinsons Dis. 2020. 10.3233 / JPD-202004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Marks Jr WJ, Ostrem JL, Verhagen L и др.: Безопасность и переносимость интрапутаминальной доставки CERE-120 (аденоассоциированный вирус серотипа 2-нейрурин) пациентам с идиопатической болезнью Паркинсона: открытое исследование фазы I. Ланцет Нейрол. 2008. 7 (5): 400–8. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70065-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Olanow CW, Bartus RT, Baumann TL, et al. : Доставка гена нейрурина в скорлупу и черную субстанцию ​​при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ann Neurol. 2015; 78 (2): 248–57.10.1002 / ana.24436 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Бартус Р.Т., Бауманн Т.Л., Зифферт Дж. И др. : Безопасность / осуществимость воздействия AAV2-нейрурина на черную субстанцию ​​у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврология. 2013. 80 (18): 1698–701. 10.1212 / WNL.0b013e3182904faa [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Баркер Р.А., Пармар М., Студер Л. и др. : Испытания на людях допаминовых нейронов, полученных из стволовых клеток, для лечения болезни Паркинсона: рассвет новой эры. Cell Stem Cell. 2017; 21 (5): 569–73.10.1016 / j.stem.2017.09.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Палфи С., Гурручага Дж. М., Ральф Г.С. и др. : Долгосрочная безопасность и переносимость ProSavin, генной терапии на основе лентивирусных векторов для лечения болезни Паркинсона: открытое испытание фазы 1/2 с увеличением дозы. Ланцет. 2014. 383 (9923): 1138–46. 10.1016 / S0140-6736 (13) 61939-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 85. Линдвалл О., Брундин П., Виднер Х. и др. : Трансплантаты дофаминовых нейронов плода выживают и улучшают двигательную функцию при болезни Паркинсона. Наука. 1990. 247 (4942): 574–7. 10.1126 / science.2105529 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Веннинг Г.К., Один П., Морриш П. и др. : Краткосрочная и долгосрочная выживаемость и функция односторонних интрастриатальных дофаминергических трансплантатов при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 1997. 42 (1): 95–107. 10.1002 / ana.410420115 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Брундин П., Погарелл О., Хагелл П. и др. : Двусторонние трансплантаты хвостатого ядра и скорлупы эмбриональной мезэнцефальной ткани, обработанные лазароидами при болезни Паркинсона. Мозг. 2000; 123 (Pt 7): 1380–90. 10.1093 / мозг / 123.7.1380 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Баркер Р.А., Гётц М., Пармар М.: Новые подходы к восстановлению мозга — от спасения до перепрограммирования. Природа. 2018; 557 (7705): 329–34. 10.1038 / s41586-018-0087-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Баркер Р.А., Пармар М., Киркеби А. и др. : Готовы ли методы лечения болезни Паркинсона на основе стволовых клеток для клиники в 2016 году? J Parkinsons Dis. 2016; 6 (1): 57–63. 10.3233 / JPD-160798 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90.Сираноски Д: В Китае начнутся испытания эмбриональных стволовых клеток. Природа. 2017; 546 (7656): 15–6. 10.1038 / 546015a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Калия СК, Санкар Т., Лозано А.М.: Глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона и других двигательных нарушениях. Curr Opin Neurol. 2013. 26 (4): 374–80. 10.1097 / WCO.0b013e3283632d08 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Окунь М.С.: Глубокая стимуляция мозга — вступление в эру модуляции нейронных сетей человека. N Engl J Med. 2014; 371 (15): 1369–73. 10.1056 / NEJMp1408779 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Уильямс А., Гилл С., Варма Т. и др. : Глубокая стимуляция мозга плюс лучшая медикаментозная терапия по сравнению с одной только лучшей медикаментозной терапией при запущенной болезни Паркинсона (исследование PD SURG): рандомизированное открытое исследование. Ланцет Нейрол. 2010. 9 (6): 581–91. 10.1016 / S1474-4422 (10) 70093-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Грабли Д., Карачи С., Фольгоас Э. и др. : Нарушения походки у паркинсонических обезьян с поражением педункулопонтинного ядра: рассказ о двух системах. J Neurosci. 2013; 33 (29): 11986–93. 10.1523 / JNEUROSCI.1568-13.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Стефани А., Лосано А.М., Пеппе А. и др. : Двусторонняя глубокая стимуляция мозга педункулопонтинных и субталамических ядер при тяжелой болезни Паркинсона. Мозг. 2007. 130 (Pt 6): 1596–607. 10.1093 / мозг / awl346 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Куинн Э.Дж., Блюменфельд З., Велисар А. и др. : Бета-колебания у свободно движущихся пациентов с болезнью Паркинсона ослабляются при глубокой стимуляции мозга. Mov Disord. 2015; 30 (13): 1750–8. 10.1002 / mds.26376 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Гроссман Н., Боно Д., Дедич Н. и др. : Неинвазивная стимуляция глубокого мозга посредством временно мешающих электрических полей. Ячейка. 2017; 169 (6): 1029–1041.e16. 10.1016 / j.cell.2017.05.024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Последние разработки в области лечения болезни Паркинсона

Версия 1. F1000Res. 2020; 9: F1000 факультет Rev-862.

, Концептуализация, Написание — Подготовка оригинального проекта, Написание — Рецензирование и редактирование ^{a, 1, 2} и, Концептуализация, Надзор, Написание — Обзор и Редактирование ^{1, 3}

Thomas B Stoker

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

Роджер А. Баркер

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

¹ Центр восстановления мозга Джона ван Геста, Департамент клинической неврологии, Кембриджский университет, Форви-Сайт, Робинсон-Уэй, Кембридж, CB2 0PY, Великобритания

² Отделение неврологии, Университетская больница Норфолка и Нориджа, Норвич, Великобритания

³ Wellcome Trust — Институт стволовых клеток Совета медицинских исследований, Кембриджский университет, Кембридж, Великобритания

Конкурирующие интересы не были обнаружены.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, типичным примером которого является нарушение движений, состоящее из брадикинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной нестабильности.Варианты лечения БП ограничены, и большинство современных подходов основано на восстановлении дофаминергического тонуса в полосатом теле. Однако они не изменяют течение заболевания и не лечат недофамин-зависимые признаки БП, такие как застывание походки, когнитивные нарушения и другие немоторные признаки расстройства, которые часто оказывают наибольшее влияние на качество жизни. . По мере роста понимания патогенеза БП появляются новые терапевтические пути. К ним относятся методы лечения, направленные на контроль симптомов БП без проблемных побочных эффектов, наблюдаемых при доступных в настоящее время лечениях, и методы лечения, направленные на замедление патологии, уменьшение потери нейронов и ослабление течения болезни.В связи с этим проявился большой интерес к перепрофилированию лекарств (использование признанных лекарств по новому показанию), при этом сообщается, что многие лекарства влияют на внутриклеточные процессы, относящиеся к БП. Этот подход предлагает ускоренный путь в клинику, учитывая, что данные о фармакокинетике и безопасности потенциально уже доступны. Что касается более эффективных симптоматических методов лечения, которые также являются регенеративными, генная терапия и лечение на основе клеток начинают проходить клинические испытания, а развитие других нейрохирургических стратегий, таких как более тонкие подходы к глубокой стимуляции мозга, означает, что ландшафт лечения БП, вероятно, будет развиваться. значительно в ближайшие годы.В этом обзоре мы представляем обзор новых терапевтических подходов, которые близки к клиническим испытаниям или уже проходят их.

Ключевые слова: α-синуклеин; глубокая стимуляция мозга; перепрофилирование лекарств; иммунотерапия; генная терапия; нейронная трансплантация; Болезнь Паркинсона

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — это распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательным расстройством, состоящим из брадикинезии, тремора покоя и ригидности, наряду с постуральной нестабильностью, рядом других более тонких двигательных особенностей и многих других недугов. -характеристики двигателя ¹ .Многие из основных моторных свойств являются результатом потери определенной популяции нейронов: дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, которые проецируют аксоны в полосатое тело. ^{2, г. 3} . Таким образом, большинство современных фармакологических подходов к лечению БП направлено на восстановление дофаминергического тонуса в полосатом теле.

Несмотря на то, что современные методы лечения часто эффективны для улучшения двигательной функции, они связаны со значительными побочными эффектами, связанными с доставкой дофамина в внестриарные области, вариабельностью их всасывания и прохождения через гематоэнцефалический барьер, а также с нефизиологическим непрерывным высвобождением дофамин и его влияние на дофаминовые рецепторы в базальных ганглиях ^{4, г. 5} .У пациентов часто возникают когнитивные проблемы, дискинезии, вызванные леводопой, и колебания между включениями и выключениями, которые, по нашим оценкам, происходят в 46%, 56% и 100% случаев, соответственно, через 10 лет после постановки диагноза на основе данных нашего постоянного сообщества. исследование инцидентов в PD ^{6, г. 7} . Все эти факторы в сочетании с некоторыми нейропсихиатрическими особенностями БП оказывают значительное влияние на качество жизни при прогрессировании БП. Многие особенности БП (например, когнитивные нарушения и вегетативная дисфункция) имеют в основном недофаминергическую основу, что является результатом нейродегенерации в других участках центральной нервной системы, а также в кишечной и вегетативной нервных системах. ^{3, г. 8} .Часто именно эти особенности оказывают наиболее пагубное влияние на качество жизни пациентов с БП, однако возможности лечения этих элементов болезни остаются ограниченными.

Леводопа, предшественник дофамина, был впервые разработан для лечения БП в 1960-х годах и продолжает оставаться наиболее эффективным терапевтическим средством для лечения БП в 2020 г. ⁹ . С тех пор использовались и другие дофаминергические препараты, включая ингибиторы метаболизма дофамина, а также агонисты дофаминовых рецепторов, но они, как правило, хуже переносятся и менее эффективны.Таким образом, существует острая потребность в более эффективных методах лечения, в том числе в лечении, изменяющем течение болезни. Однако потребность в соответствующих моделях доклинических заболеваний для тестирования таких агентов и отсутствие надежных биомаркеров для диагностики БП и идентификации продромального заболевания, которые позволили бы начать лечение до того, как произошла значительная потеря нейронов, создают препятствия для открытия лекарств.

Именно на этом фоне появляется ряд новых разработок, которые могут изменить лечение БП в ближайшие годы, и теперь мы обсудим те, которые проходят или скоро будут проходить клинические испытания ( ).

Рисунок 1.

Предполагаемые методы лечения БП, изменяющие болезнь.

Рассматривается все большее количество лекарств из-за их способности влиять на патогенные процессы БП. К ним относятся новые агенты и технологии, такие как методы активной и пассивной иммунизации и РНК-интерференции для ограничения распространения и синтеза α-синуклеина. Кроме того, некоторые препараты, применяемые при других состояниях, представляют интерес для потенциального использования при БП, учитывая их способность влиять на такие пути, как, например, система лизосома – аутофагия, функция митохондрий и нейровоспаление.Сокращения: α-син, α-синуклеин; ASO, антисмысловой олигонуклеотид; GCase, глюкоцереброзидаза; БП — болезнь Паркинсона; РНК, рибонуклеиновая кислота; УДХК, урсодезоксихолевая кислота.

Иммунотерапия

Патологическим признаком БП является наличие аномальных агрегатов α-синуклеина. ¹⁰ . Роль α-синуклеина при БП не ясна, но предполагается, что он играет центральную патогенную роль, о чем свидетельствует тот факт, что мутации или дупликации / троения гена ( SNCA ) вызывают редкие семейные формы БП ¹¹ , в сочетании со многими независимыми исследованиями, показывающими пагубные эффекты манипулирования α-синуклеином на клеточных и животных моделях ^{12, г. 13} .Потенциальные патогенные механизмы α-синуклеина включают дисфункцию везикулярного транспорта, нарушения в системе лизосома – аутофагия, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, например ¹⁴ . Также было высказано предположение, что патологические формы α-синуклеина могут действовать подобно прионам, позволяя патологии распространяться от клетки к клетке, и в настоящее время выявляются «штаммы», лежащие в основе этого. ¹⁵ . Это, в свою очередь, означает, что болезнь следует патологии, которая возникает в результате последовательного поражения ряда анатомических структур.Все это говорит о том, что терапия, направленная на снижение уровня α-синуклеина или распространение токсичных «штаммов», может ограничивать прогрессирование БП. ⁸ .

Одним из экспериментальных подходов к ограничению распространения α-синуклеина является использование антител для нацеливания и разрушения внеклеточного α-синуклеина и, таким образом, предотвращения его «заражения» соседних клеток. Было показано, что методы пассивной и активной иммунизации против α-синуклеина проявляют нейропротекторный эффект на животных моделях, при этом начинают появляться результаты ранних клинических испытаний на людях. ¹⁴ .Другие подходы к снижению уровней α-синуклеина включают методы интерференции антисмысловых олигонуклеотидов и рибонуклеиновой кислоты (РНК) для снижения их синтеза, хотя они остаются на доклинических стадиях и поэтому здесь подробно не обсуждаются. ^{16– 18} .

Было показано, что гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на С-конец агрегированного α-синуклеина (празинезумаб или PRX002, Prothena), снижает уровень свободного α-синуклеина в сыворотке примерно на 97% и хорошо переносится в клинических испытаниях фазы I. ^{19, г. 20} , в настоящее время идет фаза II испытания ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03100149», «term_id»: «NCT03100149»}} NCT03100149).Другое антитело, BIIB054 (Biogen), нацеленное на N-концевую часть α-синуклеина, снижает распространение патологии α-синуклеина и улучшает моторный фенотип в модели PD, включающей инъекцию предварительно сформированных фибрилл α-синуклеином мышам. ²¹ . Было также обнаружено, что это антитело хорошо переносится людьми. ²² и находится на стадии клинического исследования II фазы ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03318523», «term_id»: «NCT03318523»}} NCT03318523).

Компания AFFiRiS подходит к этой проблеме по-другому, исследуя ряд методов лечения, состоящих из фрагментов α-синуклеина или эпитопов, имитирующих α-синуклеин, предназначенных для индукции активного иммунного ответа против α-синуклеина, при этом завершены испытания фазы I ( {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01568099», «term_id»: «NCT01568099»}} NCT01568099 и {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02267434», «term_id»: «NCT02267434»}} NCT02267434).Эти продукты вводились подкожно в ранних испытаниях и, по-видимому, хорошо переносятся. Один из них, AFFITOPE PD01A, вызывал дозозависимый иммунный ответ на сам пептид и на α-синуклеин, и в настоящее время он проходит этап II испытаний. ¹⁴ .

Использование иммунотерапии для ограничения распространения патологии БП является интересным направлением для дальнейшего изучения, но остаются важные вопросы, не в последнюю очередь, в какой степени БП в клинике определяется распространением белка.Кроме того, способность этих антител преодолевать гематоэнцефалический барьер и влиять на гомеостаз α-синуклеина в головном мозге потенциально является препятствием для их использования в клинике. Кроме того, нейропротекторные эффекты таких иммунотерапевтических средств, по-видимому, частично обусловлены внутриклеточными эффектами, и их способность проникать в клетки может влиять на их эффективность. Сконструированные фрагменты (внутритела и нанотела) могут способствовать большему проникновению в центральную нервную систему и проникновению в нее, но они еще не прошли клинические испытания. ²³ .Другая проблема связана с потенциальными последствиями подавления физиологической функции α-синуклеина, распространенного белка, функция которого не полностью изучена. Было показано, что подавление уровней α-синуклеина в некоторых моделях пагубно. ^{24– 27} , и оценка долгосрочной безопасности этого подхода будет иметь большое значение. Именно по этой причине некоторые группы пытались снизить уровень α-синуклеина с помощью лекарственной терапии, включая изменение назначения β-агонистов (см. Ниже).

Перепрофилирование лекарств

Альтернативный подход к ограничению патологии БП и прогрессирования заболевания заключается в использовании лекарств, которые уменьшают патологию альфа-синуклеина или оказывают благотворное влияние на другие процессы, участвующие в БП ( ).В частности, существует большой интерес к перепрофилированию лекарств (использование уже известных лекарств по новому показанию), что потенциально может привести к ускоренному пути в клинику, учитывая, что данные по безопасности и фармакокинетики могут уже быть доступны. Здесь мы обсуждаем некоторые из наиболее многообещающих агентов, рассматриваемых для лечения БП ( ).

Таблица 1.

Клинические испытания предполагаемых модифицирующих болезнь методов лечения болезни Паркинсона.

Препарат / класс	Предлагаемый механизм	Прогресс в исследованиях
Восстановление α-синуклеина
β-агонисты	Уменьшение транскрипции α-синуклеина промоторов и энхансеров SNCA ген 28	Не начато
Нилотиниб	Ингибирование активности тирозинкиназы ABL и усиление аутофагия 34	Безопасный и переносимый, но без клинической пользы во II фазе испытание
Теразозин	Активация PGK1 и HSP90, повышение уровня АТФ и снижение уровня альфа-синуклеина 35	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пациентов, набираемых в настоящее время
Функция митохондрий
Урсодезоксихолик кислота	Восстановление митохондриальной функции	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в настоящее время набор пациентов
N- ацетилцистеин	Антиоксидантный эффект и повышение уровня глутатиона 36	Небольшое открытое исследование фазы II не выявило изменений в индикаторах окислительного повреждения или глутатиона головного мозга уровней 36
Глутатион	Снижение количества активных форм кислорода и уровней свободных радикалов	Двойное слепое испытание завершено, без клинической пользы продемонстрировано по сравнению с плацебо
Нейровоспаление
Азатиоприн	Модуляция профиля периферической иммунной системы	Одноцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование собирается начать набор пациентов
Сарграмостим (G-CSF)	Индукция иммунных ответов Treg 37	Плацебо-контролируемое исследование фазы I завершено В целом хорошо переносится, по сообщениям умеренно улучшений в баллах UPDRS, часть III 38
AZD3241	Снижение окислительного стресса и нейровоспаления за счет ингибирование миелопероксидазы	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2а завершено Безопасен и хорошо переносится с пониженным уровнем нигростриального распространение микроглии 39
Другое
Инозин	Повышение уровня уратов	Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы остановлено в начале 2018 г., результаты ожидаются
Эксенатид	Активация рецептора GLP-1, приводящая к ингибированию апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижает окислительный стресс и способствует нейрогенезу	Хорошо переносится, улучшения отмечены в UPDRS, часть III баллов в рандомизированном контролируемом исследовании 40 Испытание фазы III в настоящее время готово
Исрадипин	Нейрозащита посредством блокады кальция L-типа каналов в черной субстанции 41	Недавно завершено многоцентровое исследование фазы III, нет улучшение моторики или качества жизни
Деферипрон	Хелатирование железа	Фаза II рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое Испытание завершено, демонстрируя пониженное содержание железа в хвостатое и зубчатое ядро Нет значительной клинической пользы 42

Один из классов, который находится на рассмотрении, но еще не вступил в клинические испытания, — это агонисты β-адренорецепторов, учитывая недавние эпидемиологические и in vitro работа, демонстрирующая связь со сниженным уровнем α-синуклеина и риском БП, который, как считается, опосредован модуляцией SNCA транскрипция ²⁸ .Учитывая, что такие агенты широко используются при лечении обратимой обструкции дыхательных путей и используются уже много лет, их транспортировка в клинику должна быть относительно простой.

Из тех, что прошли клинические испытания, наиболее продвинулся аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) экзенатид, который используется для лечения сахарного диабета второго типа. Этот агент был испытан на пациентах с БП после того, как было обнаружено, что аналогичное соединение (эксендин-4) обладает нейропротекторным действием на клеточных и животных моделях дегенерации нигрального нерва. ^{29– 31} .Было предложено несколько механизмов, опосредующих этот эффект посредством активации рецептора GLP-1, включая ингибирование апоптоза, снижение активации микроглии и нейровоспаления, снижение окислительного стресса и стимулирование нейрогенеза. ³² . В первоначальном открытом исследовании эксенатид был признан безопасным для пациентов с БП (хотя некоторые испытывали проблемы с потерей веса), и наблюдалось связанное с этим улучшение когнитивных и двигательных функций, которое сохранялось после прекращения лечения. ³³ .За этим последовало двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сообщалось, что применение эксенатида один раз в неделю было связано со снижением моторных показателей по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) по сравнению с группой плацебо. ⁴⁰ . В настоящее время готовится многоцентровое исследование фазы III, в котором участники будут еженедельно получать эксенатид или плацебо ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04232969», «term_id»: «NCT04232969»}} NCT04232969). Пегилированная форма экзенатида (NLY01), обладающая улучшенными фармакокинетическими свойствами, также недавно была отправлена ​​на фазу I испытания на здоровых добровольцах, результаты которой ожидаются ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {» текст «:» NCT03672604 «,» term_id «:» NCT03672604 «}} NCT03672604).

Другой препарат перепрофилирования, который был испытан для лечения болезни Паркинсона, — это нилотиниб. Это ингибитор тирозинкиназы ABL, используемый при лечении хронического миелолейкоза. Активность ABL подавляет активность паркина, который важен для инициации митофагии, и предполагается, что нилотиниб усиливает активность аутофагии, потенциально снижая накопление агрегатов α-синуклеина. ³⁴ . Первоначальное испытание фазы I показало, что препарат хорошо переносится и безопасен, с предварительными сообщениями о положительном влиянии на двигательную и когнитивную функции. ⁴³ .Однако в этом исследовании не было группы плацебо, и некоторые из наблюдаемых клинических эффектов могли быть связаны с исходными различиями между группами и отменой ингибиторов моноаминоксидазы у ряда субъектов. ⁴⁴ . Тем не менее, сейчас нилотиниб перешел в рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ({«type»: «клиническое исследование», «attrs»: {«text»: «NCT03205488», «term_id»: «NCT03205488″}} NCT03205488 и {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT02954978 «,» term_id «:» NCT02954978 «}} NCT02954978), и это, по-видимому, снижает соотношение патогенного олигомерного α-синуклеина к общему количеству α -синуклеин в спинномозговой жидкости (CSF) ⁴⁵ .Однако недавний пресс-релиз исследования NILO-PD показал, что, хотя нилотиниб безопасен и переносится, он не дает никаких клинических преимуществ.

Теразозин, α ₁ -адренергический антагонист, используемый при доброкачественной гипертрофии предстательной железы, недавно появился в качестве предполагаемого средства лечения БП. Было обнаружено, что теразозин активирует фосфоглицераткиназу-1 и белок-шаперон HSP90, который участвует во множественных внутриклеточных стрессовых ответах. ⁴⁶ . Было показано, что он оказывает нейрозащитное действие на нейротоксиновых моделях нигростриатальной дегенерации у беспозвоночных и грызунов, в том числе после отсроченного введения. ³⁵ .Кроме того, теразозин снижает уровень α-синуклеина у трансгенных мышей и в нейронах, полученных от пациентов с LRRK2 PD, связанный с мутацией ³⁵ . Кроме того, ретроспективное эпидемиологическое исследование показало, что люди, принимающие теразозин, имеют сниженный относительный риск БП. ³⁵ . Эти многообещающие результаты привели к быстрому переходу теразозина к рандомизированному плацебо-контролируемому исследованию, в котором будут участвовать 20 пациентов с БП по Хёну и Яру 3 стадии ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT031», «term_id»: «NCT031»}} NCT031).Однако теразозин снижает артериальное давление и может вызывать ортостатическую гипотензию, что является проблемой для многих пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона и может ограничивать его применимость при этом заболевании.

Помимо воздействия на пути выведения α-синуклеина, при БП могут быть полезны препараты, нацеленные на другие внутриклеточные пути. Например, было обнаружено, что урсодезоксихолевая кислота (UCDA), лекарство, используемое для лечения первичного билиарного цирроза, восстанавливает митохондриальную функцию в клетках, полученных от пациентов, несущих ПАРКИН и LRRK2 мутации, а также в моделях БП у беспозвоночных и грызунов ^{47– 49} .UCDA недавно перешел в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II, в котором в настоящее время набирают 30 пациентов с ранней БП ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03840005) «,» term_id «:» NCT03840005 «}} NCT03840005). Ряд других агентов в настоящее время проходят или недавно завершили клинические испытания, которые кратко изложены в .

Достижения в нашем понимании патогенных подтипов БП могут позволить нацелить конкретные патогенные механизмы в подгруппах пациентов с БП.Одна из таких групп — пациенты, несущие GBA1 мутации, обнаруженные примерно у 5% пациентов с так называемой спорадической БП ^{50– 52} . В GBA1 Ген кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, активность которого, как было обнаружено, снижена у пациентов с БП без GBA1 мутации, что делает его интересной терапевтической мишенью для более широкой популяции БП. Эти мутации связаны с дисфункцией системы лизосома-аутофагия, важной для клиренса α-синуклеина. ^{53, г. 54} .Некоторые GBA1 Мутации , как было показано, приводят к неправильной укладке глюкоцереброзидазы, что нарушает ее доставку в лизосомный компартмент, что приводит к нарушениям в процессинге α-синуклеина. ⁵⁴ . Амброксол, исторически использовавшийся в качестве отхаркивающего средства, недавно прошел испытания у пациентов с GBA1 PD, связанный с мутацией, поскольку было показано, что он облегчает повторное сворачивание глюкоцереброзидазы и увеличивает ее активность в клетках человека и трансгенных мышей с последующим снижением уровней α-синуклеина ^{55, г. 56} .Результаты первого открытого клинического исследования амброксола у пациентов с БП и без GBA1 Недавно были опубликованы мутации (AiM-PD), в которых было обнаружено, что препарат хорошо переносится в течение 6 месяцев с соответствующим повышением уровня глюкоцереброзидазы в спинномозговой жидкости. ⁵⁷ .

В качестве альтернативы путь глюкоцереброзидазы может быть направлен на ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы, которые снижают уровни субстратов глюкоцереброзидазы, глюкозилцерамида и глюкозилсфингозина.Такие методы снижения субстрата использовались при болезни Гоше (вызванной двуаллельными мутациями в GBA1 ген), но роль этих субстратов в патогенезе БП оспаривается. ⁵⁸ . Фаза II клинических испытаний ингибитора глюкозилцерамидсинтазы (венглустата) у пациентов с БП с вариант GBA1 в настоящее время находится в стадии разработки (MOVES-PD, {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT020″, «term_id»: «NCT020″}} NCT020).

Нацеленность на недофаминергические нейротрансмиттерные системы

Хотя многие двигательные особенности БП чувствительны к дофамину, для других, таких как замораживание походки и тремор, дофамин дает мало пользы.Теперь понятно, что недостатки в других системах нейротрансмиттеров лежат в основе некоторых из этих особенностей. ⁵⁹ . Таким образом, существует интерес к модулированию их функции для лечения конкретных допаминорезистентных аспектов БП.

Одно новое лекарство, которое недавно было одобрено для использования при болезни Паркинсона, — это сафинамид, препарат, который, как предполагается, обладает мультимодальным действием. Это мощный обратимый ингибитор моноаминоксидазы B, полезный для лечения дофаминергических аспектов БП.Он также модулирует передачу глутамата, что может быть связано с некоторыми немоторными особенностями БП. ^{60, г. 61} . В многоцентровом клиническом исследовании фазы III с участием 669 пациентов с умеренной и поздней стадией БП сафинамид привел к улучшению моторных показателей по шкале UPDRS, сокращению времени отдыха и улучшению показателей депрессии и общения. ⁶² . Сафинамид в настоящее время становится все более доступным для клинического использования, хотя его точная роль еще не определена. В настоящее время он, скорее всего, будет использоваться в качестве дополнения к терапии на основе леводопы, особенно у тех, кто испытывает проблемные дискинезии и колебания.

Кроме того, ингибиторы холинэстеразы ривастигмин и донепезил были испытаны на их способность снижать частоту падений БП с многообещающими предварительными результатами. ^{63, г. 64} . Ингибиторы обратного захвата норадреналина метилфенидат и атомоксетин в настоящее время исследуются на предмет их влияния на баланс и походку при БП в рамках продолжающегося исследования ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02879136», «term_id»: «NCT02879136»}} NCT02879136). Было высказано предположение, что серотонинергические нейроны в ядре дорсального шва вносят вклад в вызванные леводопой дискинезии, а использование агонистов серотонина снижает такие дискинезии на животных моделях. ^{65– 67} .Однако в некоторых клинических исследованиях их использование сопровождалось ухудшением других моторных характеристик БП. ⁶⁸ . Однако прогресс в нашем понимании роли серотонинергической системы в развитии дискинезий, вызванных леводопой, означает, что существует постоянный интерес к модуляции этой системы в качестве терапевтического варианта. ⁶⁹ .

Нейротрофические факторы

Нейротрофические факторы, такие как нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), оказывают благотворное влияние на дофаминергические нейроны в доклинических моделях, и существует большой интерес к разработке нейропротективных методов лечения на основе этих ^{70, г. 71} .

Открытые исследования интрапутаминальной инфузии GDNF показали улучшение моторных показателей UPDRS ^{72, г. 73} , с некоторыми свидетельствами патологического восстановления нигростриатального пути и на изображениях ⁷⁴ . Однако рандомизированные двойные слепые испытания не смогли обобщить эти результаты, включая недавнее исследование в Великобритании. ^{75, 76} . Однако было много дискуссий о том, почему эти открытые и двойные слепые исследования дали такие разные результаты, что привело к семинару в 2019 году, на котором рассматривались эти вопросы; выводы которых были недавно опубликованы ⁷⁷ .Хотя исследования GDNF до сих пор дали неоднозначные результаты, это остается захватывающим экспериментальным подходом, вызывающим постоянный интерес. Различия в результатах этих исследований частично могут быть связаны с участием пациентов с умеренно развитой БП, недостаточным временем последующего наблюдения и сильным эффектом плацебо (который часто наблюдается в клинических исследованиях БП).

Нейрурин, аналог GDNF, также был испытан на пациентах с результатами, аналогичными результатам, наблюдаемым с GDNF, а именно многообещающими открытыми испытаниями, которые не принесли клинической пользы в более крупных исследованиях. ^{78– 81} .Тем не менее, определение наиболее подходящих пациентов, улучшение систем доставки и разработка новых аналогов нейротрофических факторов означает, что этот подход остается направлением интереса и в настоящее время изучается в новом финансируемом ЕС исследовании, посвященном нейротрофическому фактору церебрального дофамина ( CDNF, Herantis Pharma). Недавно в пресс-релизе сообщалось, что средство может быть доставлено без серьезных побочных эффектов, хотя еще слишком рано говорить о том, имеет ли он терапевтический эффект для пациентов.

Регенеративное лечение

Наряду с фармакологическими подходами, описанными выше, существует значительный интерес к использованию клеточной и генной терапии для восстановления функции утраченных дофаминергических нейронов. Целью этих методов лечения является восстановление дофаминергического тонуса более целенаправленным и физиологическим образом, чем это может быть достигнуто с помощью существующих дофаминергических методов лечения. Некоторые из этих подходов сейчас проходят клинические испытания. ⁸² .

Генная терапия может использоваться для повышения уровня дофамина в полосатом теле за счет введения генов, которые опосредуют синтез дофамина.Тирозингидроксилаза (TH) необходима для производства предшественника дофамина леводопа, который, в свою очередь, превращается в дофамин под действием DOPA декарбоксилазы, также называемой декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (AADC). Два генных метода лечения с участием генов, кодирующих эти ферменты, в настоящее время проходят клинические испытания по поводу болезни Паркинсона.

Компания Voyager Therapeutics разработала терапию аденоассоциированным вирусом (AAV), содержащую ген AADC (VY-AADC). Эта терапия вошла в фазу клинических испытаний I, в которой 15 пациентов с поздней стадией БП получают лечение в трех различных дозах.Его вводят в скорлупу, и предварительные отчеты свидетельствуют о том, что лечение хорошо переносится. Эффекты кажутся обнадеживающими, особенно с учетом того, что объем доставленного агента покрывает большую часть целевой структуры (скорлупы) с соответствующим повышением активности фермента. Эти преимущества коррелировали с дозозависимым снижением дозы леводопы. ⁸³ . Рандомизированное испытание фазы II, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством, также продолжается ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03562494», «term_id»: «NCT03562494»}} NCT03562494).

Трицистронный лентивирусный вектор в настоящее время также проходит клинические испытания. Это лечение состоит из генов, кодирующих AADC, TH и GTP циклогидролазу 1 (которая катализирует лимитирующую стадию синтеза тетрагидробиоптерина, кофактора, необходимого для синтеза дофамина и серотонина). Первая итерация этого лечения для включения в исследования, OXB-101 или ProSavin®, была оценена в открытом исследовании фазы I с участием 15 пациентов с прогрессирующей БП. ⁸⁴ . Лечение хорошо переносилось, без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, с улучшением показателей UPDRS в «выключенном» состоянии через 12 месяцев.Однако степень улучшения была недостаточной, чтобы сделать эту терапию конкурентоспособной. Однако улучшенная версия этой генной терапии с большей эффективностью, OXB-102 или AXO-Lenti-PD, в настоящее время проходит клиническое испытание, состоящее из двух частей, в котором безопасность будет оцениваться при нескольких дозах перед переходом к рандомизированному двойному слепому исследованию. ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT03720418», «term_id»: «NCT03720418»}} NCT03720418).

Клеточная терапия предлагает еще один новый подход к целенаправленной замене дофамина для лечения дофамин-зависимых аспектов БП.Клеточная трансплантация вентрального среднего мозга плода человека проводится с 1980-х годов, и хотя в некоторых случаях это было признано эффективным у пациентов, которые могли отказаться от дофаминергических препаратов в течение длительного периода времени, стало ясно, что логистические барьеры в отношении поставок адекватной ткани предотвратит то, что это когда-либо будет полезным лечением само по себе ^{85– 88} . Тем не менее, возобновляемый источник дофаминергических клеток сделал бы клеточную терапию потенциально возможной, если предположить, что она будет иметь устойчивую клиническую пользу для пациентов.

Стволовые клетки представляют собой возобновляемый источник клеток-предшественников дофаминергических нейронов, которые можно прививать пациентам, и в настоящее время проводятся клинические испытания таких продуктов ( ). В то время как противоречивые испытания с участием нейральных стволовых клеток, полученных из партеногенетических стволовых клеток, продолжаются уже несколько лет. ⁸⁹ , новые продукты стволовых клеток, разработанные на основе надежных доклинических данных, сейчас проходят испытания ⁸² . Начато клиническое испытание дофаминергических предшественников, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) (Центр исследования и применения ИПС-клеток, Университет Киото, Япония).В этом исследовании семь пациентов получат двусторонние трансплантаты аллогенных клеток, полученных из ИПСК. В Китае проводятся испытания клеток, полученных из эмбриональных стволовых клеток (ESC) ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03119636», «term_id»: «NCT03119636»}} NCT03119636 ) ⁹⁰ и налажено в США (NYSTEM-PD) и Великобритании / Швеции (исследование STEM-PD). Ожидается, что в ближайшие 2-3 года начнется ряд других испытаний с использованием нейронов, полученных из ESC, а также аллогенных и аутологичных нейронов, полученных из iPSC.

Таблица 2.

Текущие и планируемые испытания нейрональных продуктов, полученных из стволовых клеток человека.

Пробная	Страна	Источник клеток	Количество пациентов	Статус
Центр исследования клеток iPS и приложение	Япония	Аллогенные ИПСК	7	Запущено
NYSTEM-PD	США	ESC (линия клеток H9)	10	Ожидается решение от FDA
Китайская академия наук	Китай	ESC	50	Постоянно
Европейское испытание STEM-PD	Великобритания и Швеция	ESC (линия клеток RC17)	Подлежит подтверждению	В настройке
Fujifilm клеточная динамика международный	США	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В установке
Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.	Китай	Аутологичный ИПС-нейральный ствол клеток	10	В установке
Aspen Neuroscience	USA	Аутологичные ИПСК	Подлежит подтверждению	В разработке
Международные стволовые клетки Corporation	Австралия	Партеногенетическое происхождение ESC нервные стволовые клетки	12	в процессе

Достижения в области глубокой стимуляции головного мозга

Глубокая стимуляция головного мозга (DBS) — еще один признанный метод лечения болезни Паркинсона, который полезен при лечении дофамин-зависимых моторных симптомов при побочных эффектах леводопы. становятся особенно проблематичными.DBS включает хирургическую имплантацию электродов, которые стимулируют подкорковые структуры, включая субталамическое ядро ​​и внутренний бледный шар. ^{91– 94} . DBS предлагает значительное улучшение двигательных симптомов и колебаний по сравнению с лучшей медикаментозной терапией у некоторых продвинутых пациентов с БП, но симптомы резистентности к дофамину, кроме тремора (например, нарушение походки и постуральная нестабильность), реагируют плохо ⁹⁵ . В открытом исследовании также было высказано предположение, что DBS полезен для пациентов с ранней БП, с улучшением показателей тремора и снижением развития тремора. de novo тремор ⁹⁶ .Помимо хирургических осложнений, стратегии DBS могут вызывать когнитивные и психоневрологические побочные эффекты, а также речевую дисфункцию. Новые подходы DBS, включая адаптивную DBS, нацеленную на различные регионы, и усовершенствованные методы интраоперационной визуализации обещают улучшить клиническую применимость и снизить влияние побочных эффектов. ⁹⁷ .

Педункулопонтинное ядро ​​недавно было испытано в качестве новой мишени для DBS, особенно для проблем с походкой, наблюдаемых при БП.В то время как в первоначальных испытаниях сообщалось о положительном влиянии на походку и постуральную нестабильность, более строгие последующие испытания были менее обнадеживающими, отчасти из-за вариабельности анатомического определения педункулопонтиального ядра в мозге человека, неоптимальных настроек программирования и небольшого числа пациентов. ^{61, г. 98} . Совсем недавно в предварительных исследованиях стимуляция ретикулярной черной субстанции показала многообещающие эффекты на аксиальные симптомы. ⁹⁹ вместе со стимуляцией базального отдела переднего мозга (с STN) при некоторых когнитивных нарушениях при БП ¹⁰⁰ .В другом пилотном исследовании стимуляция грудного отдела спинного мозга значительно снизила частоту эпизодов обморожения у пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона, испытания продолжаются. ¹⁰¹ .

Существует большой интерес к адаптивной DBS, системе, в которой стимуляция, доставляемая к цели, регулируется в ответ на физиологические сигналы. ⁶¹ . Этот подход теоретически ограничивает побочные эффекты, улучшает клинический ответ и снижает требования к замене батарей и связанные с этим затраты.Требуется дальнейшая работа по определению и проверке надежного сигнала хоста. ¹⁰² , но есть надежда, что такие технологии повысят клиническую применимость DBS в будущем. Неинвазивные методы DBS, включающие использование внешних устройств, доставляющих электрические поля в глубокие структуры, позволят обойтись без нейрохирургии и связанных с ней рисков. ¹⁰³ . Один из таких подходов, который использовался больше для пациентов с эссенциальным тремором, чем PD, включает использование ультразвукового исследования с фокусировкой на магнитно-резонансной томографии для повреждения дискретных структур мозга.Ожидаются отчеты о долгосрочной эффективности этих методов лечения. ¹⁰⁴ .

Заключение

За последние годы в клиническую практику пришло большое количество экспериментальных подходов к лечению БП. Многие предыдущие предполагаемые методы лечения были отброшены на второй план, когда были приняты в клинические испытания, несмотря на то, что они были подкреплены многообещающими доклиническими результатами, подчеркивающими необходимость надежного дизайна испытаний. Более глубокое понимание патогенетических механизмов и анатомической основы симптомов БП открыло возможности для новых методов лечения, и теперь кажется вероятным, что лечение БП значительно изменится в ближайшие годы.

Примечания

[версия 1; экспертная оценка: 2 одобрены]

Заявление о финансировании

Авторы выражают признательность за финансовую поддержку со стороны следующих организаций: Совета по медицинским исследованиям и Института стволовых клеток Wellcome Trust (Кембридж, 203151 / Z / 16 / Z), Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) (NF-SI-0616-10011), Биомедицинский исследовательский центр NIHR (номер ссылки 146281) и Cure Parkinson’s Trust. Выраженные взгляды принадлежат авторам и не обязательно принадлежат NIHR или Министерству здравоохранения и социальной защиты.

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Примечания

Редакционная заметка о процессе проверки

Обзоры факультетов F1000 заказываются членами престижной F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей. Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия.Рецензенты, одобрившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии).

Рецензенты, одобрившие эту статью:

• Fredric P. Manfredsson , Отдел исследования болезни Паркинсона, Отделение нейробиологии, Неврологический институт Барроу, Феникс, Аризона, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Типу З. Азиз , Кафедра клинической неврологии Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

Ссылки

1. Калия Л.В., Ланг А.Е.: Болезнь Паркинсона. Ланцет. 2015; 386 (9996): 896–912. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61393-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Хуот П., Джонстон Т.Х., Коприч Дж. Б. и др. : Фармакология дискинезии, вызванной L-ДОФА, при болезни Паркинсона. Pharmacol Rev. 2013. 65 (1): 171–222. 10.1124 / пр.111.005678 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дженнер П: Агонисты дофамина, селективность рецепторов и индукция дискинезии при болезни Паркинсона. Curr Opin Neurol. 2003; 16 Приложение 1: S3 – S7. 10.1097 / 00019052-200312001-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Уильямс-Грей С.Х., Мейсон С.Л., Эванс Дж. Р. и др. : Исследование болезни Паркинсона CamPaIGN: 10-летняя перспектива в когорте заболеваемости среди населения. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2013. 84 (11): 1258–64. 10.1136 / jnnp-2013-305277 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ким Х.Дж., Мейсон С., Фолтиние Т. и др. : Двигательные осложнения при болезни Паркинсона: 13-летнее наблюдение когорты CamPaIGN. Mov Disord. 2020; 35 (1): 185–90. 10.1002 / mds.27882 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Браак Х., Тредичи К.Д., Рюб У. и др. : Стадия патологии головного мозга, связанной со спорадической болезнью Паркинсона. Neurobiol Aging. 2003. 24 (2): 197–211. 10.1016 / s0197-4580 (02) 00065-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Котзиас Г.К., ван Верт М.Х., Шиффер Л.М.: Ароматические аминокислоты и модификация паркинсонизма. N Engl J Med. 1967. 276 (7): 374–9. 10.1056 / NEJM196702162760703 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Спиллантини М.Г., Шмидт М.Л., Ли В.М. и др. : Альфа-синуклеин в тельцах Леви. Природа. 1997. 388 (6645): 839–40. 10,1038 / 42166 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al.: Мутация гена -синуклеина, выявленная в семьях с болезнью Паркинсона. Наука. 1997. 276 (5321): 2045–7. 10.1126 / science.276.5321.2045 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Джассон Б.И., Дуда Дж.Э., Куинн С.М. и др. : Нейрональная альфа-синуклеинопатия с тяжелым двигательным расстройством у мышей, экспрессирующих человеческий альфа-синуклеин A53T в pubmed. Neuron. 2002. 34 (4): 521–33. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00682-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Сапру М.К., Йейтс Дж. В., Хоган С. и др.: Молчание человеческого альфа-синуклеина in vitro и в головном мозге крысы с использованием лентивирусной РНКи. Exp Neurol. 2006. 198 (2): 382–90. 10.1016 / j.expneurol.2005.12.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Маккормак А.Л., Мак С.К., Хендерсон Дж. М. и др. : Подавление альфа-синуклеина направленной малой интерферирующей РНК в черной субстанции приматов. PLoS One. 2010; 5 (8): e12122. 10.1371 / journal.pone.0012122 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Шенк Д.Б., Коллер М., Несс Д.К. и др.: Первая оценка на людях PRX002, моноклонального антитела против α-синуклеина, на здоровых добровольцах. Mov Disord. 2017; 32 (2): 211–8. 10.1002 / mds.26878 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Янкович Дж., Гудман И., Сафирштейн Б. и др. : Безопасность и переносимость нескольких возрастающих доз PRX002 / RG7935, моноклонального антитела против α-синуклеина, у пациентов с болезнью Паркинсона: рандомизированное клиническое испытание. JAMA Neurol. 2018; 75 (10): 1206–14. 10.1001 / jamaneurol.2018.1487 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 21. Weihofen A, Liu Y, Arndt JW, et al. : Разработка агрегативно-селективного человеческого антитела к α-синуклеину BIIB054, которое улучшает фенотипы болезни на моделях болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2019; 124: 276–88. 10.1016 / j.nbd.2018.10.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 23. Чжоу С., Эмади С., Сиеркс М.Р. и др. : Одноцепочечное внутритело человека Fv блокирует аберрантные клеточные эффекты сверхэкспрессированного альфа-синуклеина. Mol Ther. 2004. 10 (6): 1023–31. 10.1016 / j.ymthe.2004.08.019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Робертсон Д.К., Шмидт О., Нинкина Н. и др. : Потеря развития и устойчивость к токсичности дофаминергических нейронов MPTP в компактной части черной субстанции гамма-синуклеина, альфа-синуклеина и мышей с двойным нуль-мутантом по альфа / гамма-синуклеину. J Neurochem. 2004. 89 (5): 1126–36. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02378.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Горбатюк О.С., Ли С., Наш К. и др.: In vivo РНКи-опосредованное молчание α-синуклеина вызывает нигростриатальную дегенерацию. Mol Ther. 2010. 18 (8): 1450–7. 10.1038 / мт.2010.115 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Бертилссон Г., Патрон С., Захриссон О. и др. : Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослых грызунов и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона. J Neurosci Res. 2008. 86 (2): 326–38. 10.1002 / jnr.21483 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Харкави А., Абуирмейле А., Левер Р. и др. : Стимуляция рецептора глюкагоноподобного пептида 1 устраняет ключевые недостатки в различных моделях болезни Паркинсона на грызунах. J Нейровоспаление. 2008; 5:19. 10.1186 / 1742-2094-5-19 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Атауда Д, Фолтыние Т: Рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP) как терапевтическая мишень при болезни Паркинсона: механизмы действия. Drug Discov сегодня. 2016; 21 (5): 802–18. 10.1016 / j.drudis.2016.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Авилес-Олмос I, Диксон Дж., Кефалопулу З. и др. : Моторные и когнитивные преимущества сохраняются через 12 месяцев после воздействия экзенатида при болезни Паркинсона. J Parkinsons Dis. 2014. 4 (3): 337–44. 10.3233 / JPD-140364 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Karuppagounder SS, Brahmachari S, Lee Y, et al. : Ингибитор c-Abl, нилотиниб, защищает дофаминергические нейроны в доклинической модели болезни Паркинсона на животных. Научная репутация 2014; 4: 4874.10.1038 / srep04874 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Kosloski LM, Kosmacek EA, Olson KE, et al. : GM-CSF вызывает нейропротекторные и противовоспалительные реакции у мышей, отравленных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. J Neuroimmunol. 2013; 265 (1–2): 1–10. 10.1016 / j.jneuroim.2013.10.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Гендельман Х.Э., Чжан Й., Сантамария П. и др. : Оценка безопасности и иммуномодулирующих эффектов сарграмостима в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы 1 болезни Паркинсона. NPJ Parkinsons Dis. 2017; 3: 10. 10.1038 / s41531-017-0013-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Jucaite A, Svenningsson P, Rinne JO и др. : Влияние ингибитора миелопероксидазы AZD3241 на микроглию: исследование ПЭТ при болезни Паркинсона. Мозг. 2015; 138 (Pt 9): 2687–700. 10.1093 / мозг / awv184 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Илиич Э., Гусман Дж. Н., Сюрмейер DJ: Антагонист каналов L-типа исрадипин оказывает нейропротекторное действие на мышиной модели болезни Паркинсона. Neurobiol Dis. 2011; 43 (2): 364–71. 10.1016 / j.nbd.2011.04.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Мартин-Бастида А., Уорд Р.Дж., Ньюбоулд Р. и др. : Хелатирование железа в мозге деферипроном в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 при болезни Паркинсона. Научная репутация 2017; 7 (1): 1398. 10.1038 / s41598-017-01402-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Шварцшильд М.А.: Может ли отмена ингибитора МАО-B, ​​а не польза от нилотиниба, объяснить увеличение метаболита дофамина у субъектов исследования болезни Паркинсона? J Parkinsons Dis. 2017; 7 (1): 79–80. 10.3233 / JPD-160975 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Mortiboys H, Aasly J, Bandmann O: Урсохолановая кислота восстанавливает функцию митохондрий при распространенных формах семейной болезни Паркинсона. Мозг. 2013; 136 (Pt 10): 3038–50. 10.1093 / мозг / awt224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Mortiboys H, Furmston R, Bronstad G и др. : УДХК благотворно влияет на митохондриальную дисфункцию у LRRK2 ^G2019S перевозчиков и in vivo . Неврология. 2015; 85 (10): 846–52. 10.1212 / WNL.0000000000001905 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Абделькадер Н.Ф., Сафар М.М., Салем HA: Урсодезоксихолевая кислота улучшает апоптотический каскад в ротеноновой модели болезни Паркинсона: модуляция митохондриальных нарушений. Mol Neurobiol. 2016; 53 (2): 810–7. 10.1007 / s12035-014-9043-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Bras J, Paisan-Ruiz C, Guerreiro R, et al. : Полный скрининг мутаций глюкоцереброзидазы у пациентов с болезнью Паркинсона из Португалии. Neurobiol Aging. 2009. 30 (9): 1515–7. 10.1016 / j.neurobiolaging.2007.11.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Сидранский Э., Наллс М.А., Ослы Ю.О. и др. : Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N Engl J Med. 2009. 361 (17): 1651–61. 10.1056 / NEJMoa0

1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Fernandes HJR, Hartfield EM, Christian HC, et al. : ER стресс и аутофагические нарушения приводят к повышению внеклеточного альфа-синуклеина в

GBA-N370S Дофаминовые нейроны Паркинсона, производные iPSC. Отчеты о стволовых клетках. 2016; 6 (3): 342–56. 10.1016 / j.stemcr.2016.01.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. McNeill A, Magalhaes J, Shen C и др. : Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы. Мозг. 2014; 137 (Pt 5): 1481–95. 10.1093 / мозг / awu020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Migdalska-Richards A, Daly L, Bezard E, et al. : Эффекты амброксола у трансгенных мышей с глюкоцереброзидазой и альфа-синуклеином. Ann Neurol. 2016; 80 (5): 766–75. 10.1002 / ana.24790 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Gegg ME, Sweet L, Wang BH и др. : Нет доказательств накопления субстрата в головном мозге Паркинсона с GBA мутации. Mov Disord. 2015; 30 (8): 1085–9. 10.1002 / mds.26278 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Качча С., Май Р., Калабрези М. и др. : Сафинамид: от молекулярных мишеней к новому лекарству от болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 67 (7 приложение 2): S18 – S23. 10.1212 / wnl.67.7_suppl_2.s18 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P и др. : Рандомизированное испытание добавления сафинамида к леводопе при болезни Паркинсона с двигательными колебаниями. Mov Disord. 2014. 29 (2): 229–37. 10.1002 / mds.25751 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Хендерсон Э.Дж., лорд С.Р., Броди М.А. и др. : Ривастигмин для стабильности походки у пациентов с болезнью Паркинсона (ReSPonD): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Нейрол. 2016; 15 (3): 249–58. 10.1016 / S1474-4422 (15) 00389-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Ямада Х., Айми Й., Нагатсу И. и др. : Иммуногистохимическое определение производного l-ДОФА дофамина в серотонинергических волокнах полосатого тела и ретикулатной части черной субстанции у крыс с модельной паркинсонической болезнью. Neurosci Res. 2007. 59 (1): 1–7. 10.1016 / j.neures.2007.05.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Bezard E, Tronci E, Pioli EY, et al. : Изучение антидискинетического эффекта элтопразина на животных моделях дискинезии, вызванной леводопой. Mov Disord. 2013. 28 (8): 1088–96. 10.1002 / mds.25366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Olanow CW, Damier P, Goetz CG, et al. : Многоцентровое открытое исследование саризотана у пациентов с болезнью Паркинсона с дискинезиями, вызванными леводопой (исследование SPLENDID). Clin Neuropharmacol. 2004. 27 (2): 58–62. 10.1097 / 00002826-200403000-00003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Розенблад С., Кирик Д., Дево Б. и др. : Защита и регенерация нигральных дофаминергических нейронов нейтурином или GDNF в модели частичного поражения болезни Паркинсона после введения в полосатое тело или боковой желудочек. Eur J Neurosci. 1999. 11 (5): 1554–66. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00566.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Zhang Z, Miyoshi Y, Lapchak PA, et al. : Дозовый ответ на введение нейротрофического фактора внутрижелудочковой линии глиальных клеток у паркинсонических обезьян. J Pharmacol Exp Ther. 1997. 282 (3): 1396–401. [PubMed] [Google Scholar] 72. Слевин Дж. Т., Герхардт Г. А., Смит С. Д. и др. : Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона путем односторонней интрапутаминальной инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток. J Neurosurg. 2005. 102 (2): 216–22. 10.3171 / jns.2005.102.2.0216 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Патель Н.К., Буннаж М., Плаха П. и др. : Интрапутаменная инфузия нейротрофического фактора, происходящего из линии глиальных клеток, при БП: двухлетнее исследование результатов. Ann Neurol. 2005. 57 (2): 298–302. 10.1002 / ana.20374 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Киркеби А., Баркер Р.А.: Болезнь Паркинсона и факторы роста — достаточно ли хорош GDNF? Nat Rev Neurol. 2019; 15 (6): 312–4. 10.1038 / s41582-019-0180-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Ланг А.Е., Гилл С., Патель Н.К. и др. : Рандомизированное контролируемое исследование инфузии нейротрофического фактора, производного от линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 2006. 59 (3): 459–66. 10.1002 / ana.20737 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Баркер Р.А., Бьорклунд А., Гаш Д.М. и др. : GDNF и болезнь Паркинсона: что дальше? Резюме недавнего семинара. J Parkinsons Dis. 2020. 10.3233 / JPD-202004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Marks Jr WJ, Ostrem JL, Verhagen L и др.: Безопасность и переносимость интрапутаминальной доставки CERE-120 (аденоассоциированный вирус серотипа 2-нейрурин) пациентам с идиопатической болезнью Паркинсона: открытое исследование фазы I. Ланцет Нейрол. 2008. 7 (5): 400–8. 10.1016 / S1474-4422 (08) 70065-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Olanow CW, Bartus RT, Baumann TL, et al. : Доставка гена нейрурина в скорлупу и черную субстанцию ​​при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ann Neurol. 2015; 78 (2): 248–57.10.1002 / ana.24436 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Бартус Р.Т., Бауманн Т.Л., Зифферт Дж. И др. : Безопасность / осуществимость воздействия AAV2-нейрурина на черную субстанцию ​​у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврология. 2013. 80 (18): 1698–701. 10.1212 / WNL.0b013e3182904faa [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Баркер Р.А., Пармар М., Студер Л. и др. : Испытания на людях допаминовых нейронов, полученных из стволовых клеток, для лечения болезни Паркинсона: рассвет новой эры. Cell Stem Cell. 2017; 21 (5): 569–73.10.1016 / j.stem.2017.09.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Палфи С., Гурручага Дж. М., Ральф Г.С. и др. : Долгосрочная безопасность и переносимость ProSavin, генной терапии на основе лентивирусных векторов для лечения болезни Паркинсона: открытое испытание фазы 1/2 с увеличением дозы. Ланцет. 2014. 383 (9923): 1138–46. 10.1016 / S0140-6736 (13) 61939-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Рекомендации факультета 85. Линдвалл О., Брундин П., Виднер Х. и др. : Трансплантаты дофаминовых нейронов плода выживают и улучшают двигательную функцию при болезни Паркинсона. Наука. 1990. 247 (4942): 574–7. 10.1126 / science.2105529 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Веннинг Г.К., Один П., Морриш П. и др. : Краткосрочная и долгосрочная выживаемость и функция односторонних интрастриатальных дофаминергических трансплантатов при болезни Паркинсона. Ann Neurol. 1997. 42 (1): 95–107. 10.1002 / ana.410420115 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Брундин П., Погарелл О., Хагелл П. и др. : Двусторонние трансплантаты хвостатого ядра и скорлупы эмбриональной мезэнцефальной ткани, обработанные лазароидами при болезни Паркинсона. Мозг. 2000; 123 (Pt 7): 1380–90. 10.1093 / мозг / 123.7.1380 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Баркер Р.А., Гётц М., Пармар М.: Новые подходы к восстановлению мозга — от спасения до перепрограммирования. Природа. 2018; 557 (7705): 329–34. 10.1038 / s41586-018-0087-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Баркер Р.А., Пармар М., Киркеби А. и др. : Готовы ли методы лечения болезни Паркинсона на основе стволовых клеток для клиники в 2016 году? J Parkinsons Dis. 2016; 6 (1): 57–63. 10.3233 / JPD-160798 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90.Сираноски Д: В Китае начнутся испытания эмбриональных стволовых клеток. Природа. 2017; 546 (7656): 15–6. 10.1038 / 546015a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Калия СК, Санкар Т., Лозано А.М.: Глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона и других двигательных нарушениях. Curr Opin Neurol. 2013. 26 (4): 374–80. 10.1097 / WCO.0b013e3283632d08 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Окунь М.С.: Глубокая стимуляция мозга — вступление в эру модуляции нейронных сетей человека. N Engl J Med. 2014; 371 (15): 1369–73. 10.1056 / NEJMp1408779 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Уильямс А., Гилл С., Варма Т. и др. : Глубокая стимуляция мозга плюс лучшая медикаментозная терапия по сравнению с одной только лучшей медикаментозной терапией при запущенной болезни Паркинсона (исследование PD SURG): рандомизированное открытое исследование. Ланцет Нейрол. 2010. 9 (6): 581–91. 10.1016 / S1474-4422 (10) 70093-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Грабли Д., Карачи С., Фольгоас Э. и др. : Нарушения походки у паркинсонических обезьян с поражением педункулопонтинного ядра: рассказ о двух системах. J Neurosci. 2013; 33 (29): 11986–93. 10.1523 / JNEUROSCI.1568-13.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Стефани А., Лосано А.М., Пеппе А. и др. : Двусторонняя глубокая стимуляция мозга педункулопонтинных и субталамических ядер при тяжелой болезни Паркинсона. Мозг. 2007. 130 (Pt 6): 1596–607. 10.1093 / мозг / awl346 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Куинн Э.Дж., Блюменфельд З., Велисар А. и др. : Бета-колебания у свободно движущихся пациентов с болезнью Паркинсона ослабляются при глубокой стимуляции мозга. Mov Disord. 2015; 30 (13): 1750–8. 10.1002 / mds.26376 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Гроссман Н., Боно Д., Дедич Н. и др. : Неинвазивная стимуляция глубокого мозга посредством временно мешающих электрических полей. Ячейка. 2017; 169 (6): 1029–1041.e16. 10.1016 / j.cell.2017.05.024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Предстоящие клинические испытания

будут проверять новую клеточную терапию болезни Паркинсона на людях

Недавнее одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США позволит исследователям MSK и их сотрудникам начать первое клиническое испытание исследуемой терапии стволовыми клетками, направленной на восстановление потерянных клеток мозга, называемых нейронами, у людей с запущенной болезнью Паркинсона (БП).

«Это большой шаг для области стволовых клеток — наконец-то испытать действительно« готовый »продукт дофаминовых нейронов у пациентов с болезнью Паркинсона», — сказал Лоренц Штудер, доктор медицины, директор Центра биологии стволовых клеток и исследовательского центра MSK. соавтор новой терапии.

Болезнь Паркинсона возникает, когда нейроны, вырабатывающие дофамин, химическое вещество, координирующее движение, перестают работать или умирают, вызывая тремор, медлительность, скованность, а также проблемы с ходьбой и равновесием, среди других симптомов. БП — это пожизненное и прогрессирующее заболевание, симптомы которого медленно ухудшаются с течением времени, и поражает почти 1 миллион человек в Соединенных Штатах и ​​более 6 миллионов человек во всем мире.

За последние 50 лет в области PD был достигнут очень небольшой прогресс. Основным лечением по-прежнему является препарат под названием L-ДОПА, который впервые был использован в 1960-х годах и был революционным в то время. Но это не лекарство, и со временем перестает работать.

«Это испытание — кульминация десятилетия кропотливой совместной работы, основанной на очень строгих научных знаниях. Это важная веха на пути к регенеративному восстановлению мозга », — сказала Вивиан Табар, доктор медицинских наук, заведующая отделением нейрохирургии MSK и следователь предстоящего исследования.«Это настоящая привилегия и очень захватывающая возможность участвовать как в лабораторных исследованиях, так и в реальном хирургическом вмешательстве здесь, в MSK».

Доктор Штудер добавил: «Мы также благодарны за дальновидную поддержку NYSTEM, спонсируемой штатом Нью-Йорк программы стволовых клеток, которая поддержала ранние стадии этого проекта».

В ходе фазы 1 клинического испытания при поддержке BlueRock Therapeutics будет оцениваться безопасность, переносимость и предварительная эффективность новой терапии у 10 пациентов.4 февраля 2021 г. исследование, которое привело к одобрению IND и предстоящему испытанию на людях, было описано доктором. Студер и Табар в двух статьях, опубликованных в журнале Cell Stem Cell .

Исследователи из онкологического центра Memorial Sloan Kettering, включая доктора Штудера, разработали полученные из стволовых клеток дофаминергические нейроны для лечения нейродегенеративных заболеваний, и MSK передала лицензию на эту интеллектуальную собственность BlueRock Therapeutics. MSK имеет институциональные финансовые интересы, связанные с этой интеллектуальной собственностью и BlueRock.Доктор Студер имеет права интеллектуальной собственности и финансовые интересы, связанные с BlueRock. Доктор Табар имеет финансовые интересы, связанные с BlueRock.

новых лекарств, одобренных FDA для лечения болезни Паркинсона

ОБНОВЛЕНИЕ (14 октября 2019 г.): недавно одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения периодов «выключения» болезни Паркинсона — когда симптомы снова появляются между приемами — Нурианц (истрадефиллин) теперь доступен по рецепту.Узнайте больше о Нуринанзе и других лекарствах от болезни Паркинсона.

Сегодня компания Kyowa Kirin, Inc. объявила об одобрении Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) Nourianz (истрадефиллин), нового лекарства от болезни Паркинсона, когда симптомы возвращаются между приемами лекарств. Нурианц принадлежит к классу лекарств, называемых «антагонистами аденозина А2А», которые действуют иначе, чем все доступные в настоящее время лекарства от болезни Паркинсона. Блокируя химический аденозин в мозге, Нурианц усиливает передачу сигналов дофамина, химического вещества мозга, которое снижается при болезни Паркинсона.

Марко Баптиста, доктор философии, директор исследовательских программ Фонда Майкла Дж. Фокса, говорит: «Это одобрение является хорошей новостью для пациентов с болезнью Паркинсона в США, которые теперь получат доступ к новому классу лекарств, нацеленных на рецептор аденозина A2A. «

Нурианц — это пероральный препарат для приема один раз в день, который можно добавить в схему приема лекарств, состоящую из леводопы / карбидопы (например, торговая марка Sinemet или Rytary), чтобы сократить «время простоя». Четыре плацебо-контролируемых клинических исследования, в которых приняли участие более 1000 участников, продемонстрировали значительное сокращение времени «выключения», когда Нурианц был добавлен к леводопе / карбидопе.Общие побочные эффекты могут включать дискинезию (ненормальные, непроизвольные движения), головокружение, запор и другие симптомы.

Утверждение Nourianz пополняет постоянно растущий список методов лечения во время «перерыва». Другие варианты лечения включают ингибиторы СОМТ, такие как Комтан (энтакапон), и ингибиторы МАО-В, такие как Азилект (разагилин) и Ксадаго (сафинамид). А недавно одобренный Inbrija, вдыхаемый леводопа, работает, чтобы быстро обратить вспять время «выключения», которое наступает внезапно или неожиданно. Узнайте больше о лекарствах от болезни Паркинсона.

Если вы переживаете «выходной» период, посоветуйтесь со своим врачом, чтобы выбрать правильное лекарство или комбинацию методов лечения для вас.

новых одобренных лекарств от болезни Паркинсона для сокращения времени отдыха

ОБНОВЛЕНИЕ (14 сентября 2020 г.): Онджентис (опикапон) теперь доступен по рецепту. Прочтите информацию ниже, поговорите со своим врачом и посетите веб-сайт Ongentys, чтобы узнать больше об этом новом лекарстве от болезни Паркинсона.

СШАУправление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) недавно одобрило новый препарат, который работает с леводопой, чтобы уменьшить общее количество ежедневных перерывов, когда симптомы Паркинсона возвращаются. Ongentys (опикапон) от Neurocrine Biosciences усиливает эффект леводопы для лучшего контроля симптомов. Новое лекарство, ингибитор катехол-O-метилтрансферазы (COMT), предотвращает распад леводопы, так что большее количество попадает в мозг и превращается в дофамин. Дофамин — это химическое вещество мозга, которое способствует нормальному движению и снижает его при болезни Паркинсона.

Онджентис принимают один раз в день. Поскольку он работает вместе с леводопой, его необходимо добавлять в схему лечения, содержащую леводопу. (Само по себе это неэффективно.) Возможные преимущества нового препарата включают больше времени без симптомов или с меньшим их количеством. Возможные побочные эффекты могут включать дискинезию (непроизвольные движения), трудности со сном, сонливость, ненормальные сновидения, головокружение, головную боль, низкое кровяное давление, запор, рвоту, сухость во рту, мышечные спазмы или галлюцинации (видение вещей, которых нет).Некоторые возможные осложнения, такие как дискинезия, могут быть связаны с усилением леводопы, а не с прямым эффектом Ongentys.

В нескольких клинических испытаниях, включая два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытания фазы III, исследователи протестировали препарат на более чем 1000 участников с болезнью Паркинсона. По сравнению с плацебо, Ongentys увеличивал время включения (когда симптомы контролировались) примерно на один час в день, и это улучшение длилось не менее одного года. По сравнению с Comtan (энтакапон), доступным в настоящее время ингибитором COMT, Ongentys оказался «не хуже» (не менее эффективным).Ожидается, что Ongentys будет доступен в США по рецепту в конце этого года. Он был одобрен в Европе под торговой маркой Ongentys в 2016 году. Подробнее об Ongentys.

Хотя это новое одобрение предлагает более широкие возможности и свидетельствует о прогрессе, оно также вызывает вопросы. Многие люди задаются вопросом, следует ли им «обновить» свои лекарства или последний препарат является «лучшим». Подробнее о том, о чем следует думать и как поговорить с врачом о недавно одобренных лекарствах, читайте в нашем блоге.

Посмотрите веб-семинар о времени отключения.

Прочтите о СОМТ-ингибиторах и других лекарствах временного отключения.

Исследования болезни Паркинсона и новые методы лечения

Исследования болезни Паркинсона достигли значительного прогресса. Есть очень реальная надежда на то, что причины, генетические или экологические, будут выявлены, и будет понятно точное влияние этих причин на работу мозга.

Исследователи продолжают разрабатывать новые методы лечения болезни Паркинсона, методы лечения, которые дают реальную надежду людям, страдающим этим заболеванием.Некоторые изучаемые в настоящее время методы лечения включают трансплантацию клеток плода, использование стволовых клеток и генную терапию.

Что такое трансплантация фетальных клеток?

Трансплантация фетальных клеток — это процедура, при которой фетальные клетки имплантируются в мозг людей с болезнью Паркинсона для замены продуцирующих дофамин клеток в черной субстанции. Хотя это многообещающее направление исследований, оно является одним из самых противоречивых. Некоторые исследования показали, что трансплантация клеток плода вызвала усиление тяжелых непроизвольных движений (дискинезии) из-за слишком большого количества дофамина в головном мозге.Есть также моральные и этические возражения против использования имплантатов фетальных клеток. В результате изучаются другие методы лечения.

Как стволовые клетки могут помочь людям с болезнью Паркинсона?

Стволовые клетки являются родительскими клетками всех тканей организма. Это означает, что они могут превращаться в клетки любого типа. Есть надежда, что они в конечном итоге смогут превратить эти клетки в определенные типы клеток, такие как нейроны, продуцирующие дофамин, которые можно будет использовать для лечения болезни Паркинсона. Однако есть опасения, что пациенты могут иметь такой же риск увеличения непроизвольных движений, что и пациенты, перенесшие трансплантацию клеток плода.И, как и трансплантация фетальных клеток, терапия стволовыми клетками окружена моральными и этическими противоречиями.

Какие виды генетических исследований проводятся?

Исследователи изучают гены, кодирующие белки, ответственные за производство дофамина. Увеличивая количество дофамина в головном мозге, симптомы Паркинсона можно свести к минимуму, если не предотвратить.

Какие еще методы лечения исследуются?

• Медикаментозное лечение. Исследователи изучают препараты, блокирующие действие глутамата, аминокислоты, разрушающей нервные клетки, а также роль антиоксидантного кофермента Q-10 в замедлении прогрессирования болезни Паркинсона.
• Фактор роста нервной системы. Предварительные исследования показали, что фактор роста нервов (химическое вещество, стимулирующее рост нервов) оживляет спящие клетки, необходимые для выработки дофамина, значительно улучшая симптомы.
• Глубокая стимуляция мозга. Ведутся исследования, чтобы лучше понять, как глубокая стимуляция мозга работает при болезни Паркинсона. Исследователи также изучают усовершенствованные способы стимуляции мозга.

Открытие новых терапевтических средств против болезни Паркинсона

БИР-ШЕВА, Израиль…20 января 2021 г. — Исследователи из Университета Бен-Гуриона в Негеве обнаружили, что белок BMP5 / 7 предлагает многообещающие терапевтические средства, которые могут замедлить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона.

Результаты были опубликованы в престижном журнале клинической неврологии Brain .

Болезнь Паркинсона, которой страдают более одного миллиона человек в США и 10 миллионов человек во всем мире, вызывает тремор и тяжелые двигательные нарушения из-за прогрессирующей дегенерации клеток мозга, продуцирующих дофамин.Считается, что белок «альфа-синуклеин», присутствующий во всем человеческом мозге, неправильно складывается и образует токсичные скопления в этих клетках, что и вызывает заболевание.

Хотя современные методы лечения болезни Паркинсона улучшают симптомы, они неэффективны на поздних стадиях заболевания и, к сожалению, не замедляют или не излечивают болезнь.

Доктор Клод Бродски, доктор медицины, глава лаборатории молекулярной неврологии BGU, обнаружил, что передача сигналов BMP5 / 7 в нейронах значительно снижена в продуцирующих дофамин клетках мозга, что может способствовать развитию болезни Паркинсона.

«Действительно, мы обнаружили, что лечение BMP5 / 7 может на модели мышей с болезнью Паркинсона эффективно предотвращать нарушения движений, вызванные накоплением альфа-синуклеина, и обращать вспять потерю продуцирующих дофамин клеток мозга», — говорит д-р Бродски. «Эти результаты очень многообещающие, поскольку они предполагают, что BMP5 / 7 может замедлить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона. В настоящее время мы сосредотачиваем все наши усилия на приближении нашего открытия к клиническому применению».

BGN Technologies, компания по передаче технологий Университета Бен-Гуриона, подала несколько патентных заявок, касающихся этого революционного открытия.

Доктор Галит Мазуз Перлмутер, старший вице-президент по развитию бизнеса, биофармацевтики компании BGN Technologies, отмечает: «Существует огромная потребность в новых методах лечения болезни Паркинсона, особенно на поздних стадиях болезни. хотя они все еще находятся на ранних стадиях разработки, предложить лекарство-мишень для лечения этого тяжелого состояния. Сейчас мы ищем отраслевого партнера для дальнейшей разработки этого патентованного изобретения ».

###

О BGN Technologies

BGN Technologies — компания по передаче технологий Университета Бен-Гуриона в Негеве.BGN выводит на рынок лабораторные технологические инновации и способствует сотрудничеству в исследованиях и развитию предпринимательства среди исследователей и студентов. На сегодняшний день BGN учредила более 100 стартапов в области биотехнологий, высоких технологий и чистых технологий, а также создала ведущие технологические центры, инкубаторы и ускорители. За последнее десятилетие BGN Technologies сосредоточила свои усилия на создании долгосрочных партнерских отношений с многонациональными корпорациями, такими как Deutsche Telekom, Dell-EMC, PayPal и Lockheed Martin, обеспечивая ценность и рост для BGU, а также региона Негев.Для получения дополнительной информации посетите веб-сайт BGN Technologies.

О компании American Associates, Университет Бен-Гуриона в Негеве

Американские партнеры, Университет Бен-Гуриона в Негеве (AABGU) играет жизненно важную роль в поддержании видения Давида Бен-Гуриона: создание образовательного и исследовательского учреждения мирового уровня в израильской пустыне, развитие сообщества Негева и обмен опытом. Опыт университета как на местном, так и на международном уровне. Мероприятия включают демонстрацию академических достижений BGU и передовых исследований с помощью образовательных программ, мероприятий и информационных сообщений.Основная цель AABGU — поддержать видение Бен-Гуриона и университет, носящий его имя, путем создания сообщества американцев, приверженных делу улучшения мира завтра из самого сердца израильской пустыни сегодня. Для получения дополнительной информации посетите http://www.aabgu.org.

---

---

Заявление об отказе от ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.